JP2016098232A - Dll3モジュレーター及び使用方法 - Google Patents
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- A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
- A61K51/1096—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies radioimmunotoxins, i.e. conjugates being structurally as defined in A61K51/1093, and including a radioactive nucleus for use in radiotherapeutic applications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/16—Peri-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3023—Lung
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- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/35—Valency
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- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
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- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
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- C07K2317/77—Internalization into the cell
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- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
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- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
Abstract
Description
関連出願の相互参照
本願は、2012年2月24日に出願された米国仮特許出願第61/603,173号明細書、及び2012年10月29日に出願された米国仮特許出願第61/719,803号明細書からの優先権を主張し、これらの仮特許出願の各々は、全体として参照により本明細書に援用される。
本願は、EFS−WebからASCII形式で提出された配列表を含み、これは本明細書によって全体として参照により援用される。2013年2月19日に作成された前記ASCIIコピーは名称が11200.0013−00304_SL.txtであり、サイズが381,637バイトである。
a.前記対象から組織試料を採取する工程;
b.組織試料を少なくとも1つのDLL3モジュレーターと接触させる工程;及び
c.試料と会合したDLL3モジュレーターを検出又は定量化する工程
を含む方法を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
単離DLL3モジュレーター。
(項目2)
前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、項目1に記載の単離DLL3モジュレーター。
(項目3)
前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、項目2に記載の単離DLL3モジュレーター。
(項目4)
前記モノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択される、項目3に記載の単離DLL3モジュレーター。
(項目5)
前記モノクローナル抗体又はその免疫反応性断片が、DLL3タンパク質N末端ドメイン又はDSLドメインに結合する、項目3又は4に記載の単離DLL3モジュレーター。
(項目6)
前記抗体又はその免疫反応性断片が、3つの相補性決定領域を有する軽鎖可変領域と、3つの相補性決定領域を有する重鎖可変領域とを含み、前記重鎖及び軽鎖相補性決定領域が、図11A又は図11Bに示される少なくとも1つの相補性決定領域を含む、項目2〜5のいずれかに記載の単離DLL3抗体モジュレーター。
(項目7)
SC16.3、SC16.4、SC16.5、SC16.7、SC16.8、SC16.10、SC16.11、SC16.13、SC16.15、SC16.18、SC16.19、SC16.20、SC16.21、SC16.22、SC16.23、SC16.25、SC16.26、SC16.29、SC16.30、SC16.31、SC16.34、SC16.35、SC16.36、SC16.38、SC16.39、SC16.41、SC16.42、SC16.45、SC16.47、SC16.49、SC16.50、SC16.52、SC16.55、SC16.56、SC16.57、SC16.58、SC16.61、SC16.62、SC16.63、SC16.65、SC16.67、SC16.68、SC16.72、SC16.73、SC16.78、SC16.79、SC16.80、SC16.81、SC16.84、SC16.88、SC16.101、SC16.103、SC16.104、SC16.105、SC16.106、SC16.107、SC16.108、SC16.109、SC16.110、SC16.111、SC16.113、SC16.114、SC16.115、SC16.116、SC16.117、SC16.118、SC16.120、SC16.121、SC16.122、SC16.123、SC16.124、SC16.125、SC16.126、SC16.129、SC16.130、SC16.131、SC16.132、SC16.133、SC16.134、SC16.135、SC16.136、SC16.137、SC16.138、SC16.139、SC16.140、SC16.141、SC16.142、SC16.143、SC16.144、SC16.147、SC16.148、SC16.149及びSC16.150からなる群から選択される参照抗体と、DLL3タンパク質との結合について競合する、項目2〜5のいずれかに記載の単離DLL3抗体モジュレーターであって、前記DLL3抗体モジュレーターと前記DLL3タンパク質との結合が少なくとも30%阻害される、単離DLL3抗体モジュレーター。
(項目8)
前記抗体がインターナライズ抗体を含む、項目2〜7のいずれかに記載の単離DLL3モジュレーター。
(項目9)
前記抗体が細胞傷害剤をさらに含む、項目2〜8のいずれかに記載の単離DLL3モジュレーター。
(項目10)
項目1〜8に記載の抗体又はその免疫反応性断片のアミノ酸重鎖可変領域又はアミノ酸軽鎖可変領域をコードする核酸。
(項目11)
項目10に記載の核酸を含む宿主細胞。
(項目12)
式:
M−[L−D]n
の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
a)MがDLL3モジュレーターを含み;
b)Lが任意選択のリンカーを含み;
c)Dが抗増殖剤であり;及び
d)nが約1〜約20の整数である、
抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目13)
前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含み、前記抗体又はその免疫反応性断片が、3つの相補性決定領域を有する軽鎖可変領域と、3つの相補性決定領域を有する重鎖可変領域とを含み、前記重鎖及び軽鎖相補性決定領域が、図11A又は図11Bに示される少なくとも1つの相補性決定領域を含む、項目12に記載の抗体薬コンジュゲート。
(項目14)
前記DLL3モジュレーターがインターナライズ抗体を含む、項目12又は13に記載の抗体薬コンジュゲート。
(項目15)
医薬に使用される、項目1〜9のいずれかに記載の単離DLL3モジュレーター又は項目12若しくは14に記載の抗体薬コンジュゲート。
(項目16)
患者における癌の治療用の、項目1〜9のいずれかに記載の単離DLL3モジュレーター又は項目12若しくは14に記載の抗体薬コンジュゲートであって、前記癌が、副腎癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される、単離DLL3モジュレーター又は抗体薬コンジュゲート。
(項目17)
必要とする対象における小細胞肺癌の治療用医薬を製造するためのDLL3モジュレーターの使用。
(項目18)
前記DLL3モジュレーターがモノクローナル抗体を含む、項目17に記載の医薬。
(項目19)
前記DLL3モジュレーターがDLL3タンパク質N末端ドメイン又はDSLドメインと結合する、項目17又は18のいずれかに記載の医薬。
(項目20)
前記DLL3モジュレーターが細胞傷害剤を含む、項目17〜19のいずれかに記載の医薬。
本発明は多くの異なる形で具体化され得るが、本明細書には、本発明の原理を例証するその具体的な例示的実施形態を開示する。本発明は例示される具体的な実施形態に限定されないことが強調されなければならない。さらに、本明細書で使用される節見出しはいずれも、あくまでも編成のためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。最後に、本開示の目的上、識別する配列受託番号は全て、特に注記されない限り、NCBI参照配列(RefSeq)データベース及び/又はNCBI GenBank(登録商標)アーカイブ配列データベースに見出され得る。
初めにC.エレガンス(C.elegans)及びショウジョウバエ属(Drosophila)で同定され、続いて無脊椎動物から脊椎動物に至るまで進化的に保存されていることが示されたNotchシグナル伝達経路は、正常な胚発生、成体組織の恒常性、及び幹細胞維持を含む一連の基礎的な生物学的過程に関与している(D’Souza et al.,2010;Liu et al.,2010)。Notchシグナル伝達は、様々な細胞型にとって、特異化、パターン形成及び形態形成の間に必須である。しばしば、これは側方抑制の機構を介して起こり、ここではNotchリガンド(複数可)を発現する細胞が既定の細胞運命をとり、しかしながら隣接細胞では、この運命がNotchシグナル伝達の刺激によって抑制される(Sternberg,1988,Cabrera 1990)。Notchシグナル伝達により媒介されるこの二値的な(binary)細胞運命選択は、発生中の神経系(de la Pompa et al.,1997)、造血系及び免疫系(Bigas and Espinosoa,2012;Hoyne et al,2011;Nagase et al.,2011)、腸(Fre et al.,2005;Fre et al.,2009)、膵内分泌部(Apelqvist et al.,1999;Jensen et al.,2000)、下垂体(Raetzman et al.,2004)、及び散在神経内分泌系(Ito et al.,2000;Schonhoff et al,2004)を含む多くの組織で役割を果たすことが分かっている。この二値切り換えを実行するための一般化された機構は、Notchが役割を果たす発生系は多岐にわたるにも関わらず、保存されていると見られる−規定の細胞運命選択が塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス(bHLH)タンパク質として知られる転写調節因子により決定される細胞では、Notchシグナル伝達により、Notch応答性遺伝子のあるクラスの活性化が生じ、これが次にはbHLHタンパク質の活性を抑制する(Ball,2004)。このような二値的決定は、Notchシグナル伝達による増殖の誘起又はその阻害、及び自己複製の惹起又はその阻害を可能にする発生及びシグナル伝達のキューのより広い文脈において行われる。
al.,2010)、下垂体における神経内分泌細胞型の相対比の指定(specifying the relative ratios of neuroendocrine cell types in the pituitary)(Dutta et
al.,2011)において起こり、肺内の細胞が神経内分泌表現型をとるか又は非神経内分泌表現型をとるかの決定に関与している可能性がある(Chen et al.,1997;Ito et al.,2000;Sriuranpong et al.,2002)。従って、多くの組織において、Notchシグナル伝達の抑制が神経内分泌表現型と関係していることは明らかである。
Chen,2010、上掲を参照)。神経内分泌特徴を有する腫瘍は広範な原発部位にまれに生じ、その網羅的な分類は依然として問題であるが(Yao et al.,2008;Klimstra et al.,2010;Kloeppel,2011)、4つの主要なタイプに分類され得る:低悪性度の良性カルチノイド、悪性挙動を伴う低悪性度の高分化型神経内分泌腫瘍、混合性の神経内分泌及び上皮特徴を有する腫瘍、及び高悪性度の低分化型神経内分泌癌。これらの分類のうち、小細胞肺癌(SCLC)及び非小細胞肺癌(NSCLC)のサブセットを含む低分化型神経内分泌癌は、予後不良の癌タイプである。SCLCは気管支原性で、一部には肺神経内分泌細胞から生じることが仮定されてきた(Galluzzo and Bocchetta,2011)。神経内分泌表現型を有するこれらの腫瘍の各々について具体的な細胞の出所が何であれ、Notchシグナル伝達の抑制が、Notch経路遺伝子それ自体における直接的な傷害によるにしろ、或いはNotchシグナル伝達を抑制する他の遺伝子の活性化によるにしろ、これらの腫瘍の神経内分泌表現型の獲得をもたらし得るものと予測し得る。ひいては、Notch経路の摂動をもたらす遺伝子が、神経内分泌表現型を有する腫瘍の治療、特に現在臨床転帰が不良である適応の治療標的をもたらし得る。
上記で言及したとおり、意外にも、異常な(遺伝子型及び/又は表現型の)DLL3発現が様々な腫瘍原性細胞亜集団と関連付けられることが発見された。この点において本発明は、かかる細胞、特に腫瘍不滅化細胞を標的化して、それにより新生物性障害の治療、管理又は予防を促進するのに特に有用であり得るDLL3モジュレーターを提供する。従って、好ましい実施形態において、有利には、本教示に従い(表現型又は遺伝子型の)DLL3決定因子のモジュレーターを使用して腫瘍開始細胞頻度を低減し、それにより増殖性障害の治療又は管理を促進し得る。
いずれの場合も、本発明は、数多くのDLL3関連悪性腫瘍のうちのいずれか一つを含めた様々な障害の診断、セラグノーシス、治療及び/又は予防のための、DLL3アンタゴニストを含むDLL3モジュレーターの使用に関する。本開示のモジュレーターは、単独で、又は化学療法剤若しくは免疫療法剤(例えば、治療用抗体)又は生物学的反応修飾物質などの多種多様な抗癌化合物と併せて使用され得る。他の選択された実施形態では、2つ以上の個別のDLL3モジュレーターを組み合わせて使用して抗新生物効果の増強を提供してもよく、又はそれらを使用して多重特異性コンストラクトを作製してもよい。
A.抗体モジュレーター
1.概要
これまでに言及したとおり、本発明の特に好ましい実施形態は、DLL3タンパク質のアイソフォームの1つ以上のドメイン、及び場合により他のDLLファミリーメンバーと優先的に会合する抗体の形態のDLL3モジュレーターを含む。当業者は、例えば、Abbas et al.,Cellular and Molecular Immunology,6th ed.,W.B.Saunders Company(2010)又はMurphey et al.,Janeway’s Immunobiology,8th ed.,Garland Science(2011)(この各々が全体として参照により本明細書に援用される)に示されるような抗体に関する十分に開発された知識ベースを認識している。
a.ポリクローナル抗体
ウサギ、マウス、ラット等を含めた様々な宿主動物におけるポリクローナル抗体の産生は、当該技術分野において周知である。一部の実施形態では、動物を出血させるか又は犠牲にすることにより、ポリクローナル抗DLL3抗体含有血清が採取される。血清は動物から採取した形態で研究目的に用いてもよく、或いは抗DLL3抗体を部分的に又は完全に精製して、免疫グロブリン画分又は均一な抗体調製物を提供してもよい。
加えて、本発明は、モノクローナル抗体の使用を企図する。当該技術分野において公知のとおり、用語「モノクローナル抗体」(又はmAb)は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体が、少量存在する可能性のある突然変異(例えば天然に存在する突然変異)を除いて同一である。特定の実施形態では、かかるモノクローナル抗体は、抗原と結合又は会合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、ここで抗原結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含む過程によって得られたものである。
別の実施形態において、本発明の抗体は、少なくとも2つの異なる種又はタイプの抗体から共有結合的につなぎ合わされたタンパク質セグメントに由来するキメラ抗体を含み得る。当該技術分野において公知のとおり、用語「キメラ」抗体は、所望の生物学的活性を呈する限りにおいて重鎖及び/又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来する又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、並びにかかる抗体の断片の対応する配列と同一又は相同である一方、鎖(複数可)の残りの部分が、別の種に由来する又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、並びにかかる抗体の断片の対応する配列と同一又は相同であるコンストラクトに関する(米国特許第4,816,567号明細書;Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))。
CDRグラフト化抗体と類似しているのが、「ヒト化」抗体である。本明細書で使用されるとき、「ヒト化」形態の非ヒト(例えばマウス)抗体は、1つ以上の非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含むキメラ抗体である。一実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン(レシピエント又はアクセプター抗体)であって、レシピエントのCDR由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び/又は能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)、例えば、マウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類のCDR由来の残基に置き換えられているものである。特定の好ましい実施形態では、ヒト免疫グロブリンの可変ドメインにおける1つ以上のFRの残基が、ドナー抗体由来の対応する非ヒト残基に置き換えられ、グラフト化CDR(複数可)の適切な三次元配置の維持及びそれによる親和性の向上が促進される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体には見られない残基を含んでもよく、それにより例えば、抗体性能がさらに改良され得る。
別の実施形態において、抗体は完全ヒト抗体を含み得る。用語「ヒト抗体」は、ヒトにより産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体及び/又はヒト抗体の作製技法のいずれかを用いて作製されている抗体を指す。
モジュレーター産生細胞(例えば、ハイブリドーマ、酵母コロニー等)は、どのように得られるにしろ、選択され、クローニングされ、さらに、望ましい特性、例えば、ロバストな成長、高い抗体産生、及び以下でさらに詳細に考察するとおり、望ましい抗体特性についてスクリーニングされ得る。ハイブリドーマはインビボで同系動物において、免疫系が欠損している動物、例えばヌードマウスにおいて、又は細胞培養物においてインビトロで拡大させることができる。ハイブリドーマ及び/又はコロニー(その各々が個別の抗体種を産生する)の選択、クローニング及び拡大方法は、当業者に周知である。
1.概要
供給源が完成すると、所望のDLL3モジュレーターをコードするDNAを、従来の手順を用いて(例えば、抗体重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより)、容易に単離し、配列決定し得る。モジュレーターが抗体である場合、単離及びサブクローニングされたハイブリドーマ細胞(又はファージ又は酵母由来コロニー)が、かかるDNAの好ましい供給源として働き得る。必要であれば、本明細書に記載されるとおり核酸をさらに操作して、融合タンパク質を含む作用物質、又はキメラ、ヒト化若しくは完全ヒト抗体を作製してもよい。より詳細には、単離されたDNA(これは修飾されていてもよい)を使用して、抗体製造のため定常及び可変領域配列をクローニングすることができる。
Manual,3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(2000);Ausubel et al.,Short Protocols in Molecular Biology:A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology,Wiley,John & Sons,Inc.(2002)に示されるものなど)組換え産生されてもよく、ここでは単離及びサブクローニングされたハイブリドーマ細胞(又はファージ又は酵母由来コロニー)が、核酸分子の好ましい供給源として働く。
指摘されるとおり、本発明はさらに、特定のハイブリダイゼーション条件下で他の核酸とハイブリダイズする核酸を提供する。より具体的には、本発明は、中程度又は高度なストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下で(例えば、以下に定義するとおりの)、本発明の核酸分子とハイブリダイズする核酸分子を包含する。核酸をハイブリダイズする方法は、当該技術分野において周知である。周知のとおり、中程度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、5×塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム(SSC)、0.5%SDS、1.0mM EDTA(pH8.0)を含有する予洗溶液、約50%ホルムアミド、6×SSCのハイブリダイゼーション緩衝液、及びハイブリダイゼーション温度55℃(又は他の同様のハイブリダイゼーション溶液(約50%ホルムアミドを含有するものなど)で、ハイブリダイゼーション温度42℃)、且つ、0.5×SSC、0.1%SDS中60℃の洗浄条件を含む。比較として、高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でのハイブリダイゼーションは、6×SSC、45℃での洗浄と、続く0.1×SSC、0.2%SDS中68℃での1回以上の洗浄を含む。さらに、当業者は、ハイブリダイゼーション条件及び/又は洗浄条件を操作することにより、互いに少なくとも65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸が典型的には互いにハイブリダイズしたまま留まるように、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーを増加又は低下させることができる。
組換え発現、すなわちRNAの、又はRNA及びタンパク質/ペプチドの産生の様々なプロセスは、Berger and Kimmel,Guide to Molecular Cloning Techniques,Methods in Enzymology volume 152 Academic Press,Inc.,San Diego,Calif.;Sambrook et al.,Molecular Cloning−A Laboratory Manual(3rd Ed.),Vol.1−3,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.,(2000);及びCurrent Protocols in Molecular Biology,F.M.Ausubel et al.,eds.,Current Protocols,Greene Publishing Associates,Inc.とJohn Wiley & Sons,Inc.との合弁事業,(2006年増補版)に説明されるとおり、周知されている。
加えて、本モジュレーターは、当該技術分野で公知の技法を用いて化学的に合成されてもよい(例えば、Creighton,1983,Proteins:Structures and Molecular Principles,W.H.Freeman & Co.,N.Y.、及びHunkapiller,M.,et al.,1984,Nature 310:105−111を参照のこと)。さらに、必要であれば、非古典的アミノ酸又は化学的アミノ酸類似体(共通アミノ酸のD−異性体、2,4−ジアミノ酪酸、a−アミノイソ酪酸、4−アミノ酪酸など)を、置換又は付加としてポリペプチド配列に導入することができる。
他の実施形態においてモジュレーターは、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖配列などの組換え分子についてトランスジェニックな、且つ所望の化合物を回収可能な形態で産生する哺乳動物又は植物を生成することによって遺伝子導入により作製されてもよい。これには、例えば、ヤギ、雌ウシ、又は他の哺乳類の乳中におけるタンパク質モジュレーター(例えば抗体)の産生、及びそこからの回収が含まれる。例えば、米国特許第5,827,690号明細書、同第5,756,687号明細書、同第5,750,172号明細書、及び同第5,741,957号明細書を参照のこと。一部の実施形態では、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒトトランスジェニック動物が免疫されて、抗体が産生される。
本発明のモジュレーターは、組換え発現によるか又は開示される技法のうち任意の他の技法によって産生された後、免疫グロブリン又はタンパク質の精製について当該技術分野で公知の任意の方法により精製されてもよい。この点において、本モジュレーターは「単離されている」ものであってよく、これは、それがその天然の環境の成分から同定され、且つ分離及び/又は回収されていることを意味する。その天然の環境の夾雑物成分とは、ポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨げる材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性の溶質を挙げることができる。ポリペプチドの天然環境の少なくとも1つの成分が存在しないため、単離モジュレーターには、組換え細胞内のインサイチューでのモジュレーターが含まれる。
どのような生成及び産生方法が選択されるにせよ、本発明のモジュレーターは、標的決定因子(例えば抗原)との反応、結合、組み合わせ、複合体化、連結、付着、接合、相互作用又は他の形の会合を行い、それにより所望の結果を提供する。モジュレーターが抗体又はその断片、コンストラクト若しくは誘導体を含む場合、かかる会合は、抗体上で発現する1つ以上の「結合部位」又は「結合成分」を介してもよく、ここで結合部位は、目的の標的分子又は抗原との選択的な結合に関与するポリペプチドの領域を含む。結合ドメインは少なくとも1つの結合部位を含む(例えば、インタクトなIgG抗体は2つの結合ドメインと2つの結合部位とを有する)。例示的結合ドメインとしては、抗体可変ドメイン、リガンドの受容体結合ドメイン、受容体のリガンド結合ドメイン又は酵素的ドメインが挙げられる。
上記のとおり、用語「抗体」は、少なくとも、ポリクローナル抗体、マルチクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフト化抗体、ヒト化及び霊長類化抗体、ヒト抗体、組換え産生抗体、細胞内抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、一価抗体、多価抗体、抗イディオタイプ抗体、並びに合成抗体を包含するように意図される。
本発明の実施にどの形態のモジュレーター(例えばキメラ、ヒト化等)が選択されるかに関係なく、本明細書の教示に従いその免疫反応性断片が用いられ得ることは理解される。「抗体断片」は、インタクトな抗体の少なくとも一部分を含む。本明細書で使用されるとき、抗体分子の「断片」という用語には、抗体の抗原結合断片が含まれ、用語「抗原結合断片」は、選択された抗原又はその免疫原性決定因子と免疫特異的に結合又は反応するか、又は断片が得られた元のインタクトな抗体と特異的抗原結合について競合する免疫グロブリン又は抗体のポリペプチド断片を指す。
本発明は、さらに、1つ以上の修飾を含む免疫反応性モジュレーター誘導体及び抗原結合分子を含む。
一実施形態において、本発明のモジュレーターは一価又は多価(例えば、二価、三価等)であってよい。本明細書で使用されるとき、用語「価数」は、抗体に関連する潜在的な標的結合部位の数を指す。各標的結合部位が、1つの標的分子又は標的分子上の特定の位置若しくは座位と特異的に結合する。抗体が一価である場合、分子の各結合部位は、単一の抗原位置又はエピトープに特異的に結合する。抗体が2つ以上の標的結合部位を含む(多価である)場合、各標的結合部位は同じ又は異なる分子と特異的に結合し得る(例えば、異なるリガンド若しくは異なる抗原と結合しても、又は同じ抗原上の異なるエピトープ若しくは位置と結合してもよい)。例えば、米国特許出願公開第2009/0130105号明細書を参照のこと。いずれの場合も、結合部位の少なくとも1つは、DLL3アイソフォームに関連するエピトープ、モチーフ又はドメインを含む。
上記の本開示のモジュレーター(例えば、Fc−DLL3又は抗DLL3抗体)の可変又は結合領域に対する様々な修飾、置換、付加又は欠失に加え、当業者は、本発明の選択された実施形態が、定常領域(すなわちFc領域)の置換又は修飾もまた含み得ることを理解する。より詳細には、本発明のDLL3モジュレーターは、とりわけ1つ以上のさらなるアミノ酸残基置換、突然変異及び/又は修飾を含んでもよく、それにより、限定はされないが:薬物動態の変化、血清中半減期の増加、結合親和性の増加、免疫原性の低減、産生の増加、Fc受容体(FcR)に対するFcリガンド結合の変化、「ADCC」(抗体依存細胞媒介性細胞傷害)又は「CDC」(補体依存性細胞傷害)活性の増強又は低減、グリコシル化及び/又はジスルフィド結合の変化及び結合特異性の修飾を含めた、好ましい特性を有する化合物がもたらされることが企図される。これに関して、有利には、これらのFc変異体を使用して、本開示のモジュレーターの有効な抗新生物特性を増強し得ることは理解される。
さらに他の実施形態は、1つ以上の工学的に改変されたグリコフォーム、すなわち、タンパク質(例えばFcドメイン)に共有結合的に結合する改変したグリコシル化パターン又は改変した炭水化物組成を含むDLL3モジュレーターを含む。例えば、Shields,R.L.et al.(2002)J.Biol.Chem.277:26733−26740を参照のこと。グリコフォームの工学的改変は、限定はされないが、エフェクター機能の増強又は低減、標的に対するモジュレーターの親和性の増加又はモジュレーターの産生の促進を含め、様々な目的に有用であり得る。エフェクター機能の低減が望ましい特定の実施形態では、分子が非グリコシル化形態を発現するように工学的に改変され得る。1つ以上の可変領域フレームワークグリコシル化部位の除去によって当該の部位におけるグリコシル化をなくすことのできる置換が周知されている(例えば米国特許第5,714,350号明細書及び同第6,350,861号明細書を参照)。逆に、1つ以上のさらなるグリコシル化部位で工学的に改変することにより、エフェクター機能の増強又は結合の向上がFc含有分子に付与され得る。
モジュレーターは、例えば、既知の保護基/ブロック基、タンパク質分解切断、抗体分子又は他の細胞性リガンドとの連結等によるグリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、誘導体化により、産生中又は産生後に差次的に修飾してもよい。多数の化学修飾のいずれかが、限定はされないが、臭化シアン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、V8プロテアーゼ、NaBH4、アセチル化、ホルミル化、酸化、還元、ツニカマイシンの存在下での代謝合成等による特異的な化学的切断を含めた公知の技法によって実行され得る。
モジュレーターがどのように得られようとも、又は上記の形態のうちどれをとろうとも、本開示のモジュレーターの様々な実施形態は、特定の特性を呈し得る。選択された実施形態では、抗体産生細胞(例えば、ハイブリドーマ又は酵母コロニー)が選択され、クローニングされ、さらに、例えばロバストな成長、高いモジュレーター産生、及び以下でさらに詳細に考察するとおりの、望ましいモジュレーター特性を含めた好適な特性についてスクリーニングされ得る。別の場合には、モジュレーターの特性は、動物接種用の特定の抗原(例えば、特異的DLL3アイソフォーム)又は標的抗原の免疫反応性断片を選択することによって付与され、又は影響を受け得る。さらに他の実施形態において、選択されたモジュレーターを上記に記載したとおり工学的に改変することにより、親和性又は薬物動態などの免疫化学的特性を増強又は改良してもよい。
特定の実施形態では、モジュレーターは「中和」抗体又はその誘導体若しくは断片を含む。すなわち、本発明は、特異的なドメイン、モチーフ又はエピトープと結合してDLL3の生物学的活性を遮断、低減又は阻害することが可能な抗体分子を含み得る。より一般的には、用語「中和抗体」は、標的分子又はリガンドに結合し又はそれと相互作用して、標的分子と受容体又は基質などの結合パートナーとの結合又は会合を防ぎ、それにより本来それらの分子の相互作用によって生じる生物学的反応を妨害する抗体を指す。
発現したDLL3タンパク質の実質的な部分が腫瘍原性細胞表面と会合したまま留まり、それにより本開示のモジュレーターの局在化及びインターナリゼーションが可能となるというエビデンスがある。好ましい実施形態では、かかるモジュレーターが、インターナライズされると細胞を死滅させる細胞傷害性部分などの抗癌剤と会合され、又はコンジュゲートされ得る。特に好ましい実施形態では、モジュレーターはインターナライズ抗体薬コンジュゲートを含む。
他の実施形態において、抗体は、枯渇抗体又はその誘導体若しくは断片を含む。用語「枯渇」抗体は、好ましくは細胞表面上又はその近傍の抗原と結合又は会合し、且つ細胞の死滅又は除去を(例えば、CDC、ADCC又は細胞傷害剤の導入により)誘導し、促進し又は発生させる抗体を指す。一部の実施形態では、選択された枯渇抗体は細胞傷害剤と会合又はコンジュゲートされる。
本開示の抗DLL3抗体モジュレーターは、選択された標的又はその断片により提示される個別のエピトープ又は免疫原性決定因子と会合し、又は結合することがさらに理解される。特定の実施形態では、エピトープ又は免疫原性決定因子は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基、又はスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面基(surface groupings)を含み、特定の実施形態では、特異的な三次元構造特性、及び/又は特異的な電荷特性を有し得る。従って、本明細書で使用されるとき、用語「エピトープ」は、免疫グロブリン又はT細胞受容体と特異的に結合するか又は他の形で分子と相互作用することができる任意のタンパク質決定因子を含む。特定の実施形態では、抗体は、それがタンパク質の複合混合物及び/又は巨大分子中のその標的抗原を優先的に認識するとき、抗原と特異的に結合する(又は免疫特異的に結合又は反応する)と言われる。好ましい実施形態において、抗体は、平衡解離定数(KD)が10−6M以下又は10−7M以下であるとき、より好ましくは平衡解離定数が10−8M以下であるとき、及びさらにより好ましくは解離定数が10−9M以下であるとき、抗原と特異的に結合すると言われる。
Structure−based Antibody Profiling:ASAP)としても知られるモディフィケーション支援プロファイリング(Modification−Assisted Profiling:MAP)が、同じ抗原を標的とする多数のモノクローナル抗体(mAb)を、化学的又は酵素的に修飾された抗原表面に対する各抗体の結合プロファイルの類似性によって分類する方法を提供する(米国特許出願公開第2004/0101920号明細書、本明細書で全体として参照により具体的に援用される)。各カテゴリーが、別のカテゴリーによって表されるエピトープと明確に異なるか、或いは部分的に重複しているユニークなエピトープを反映し得る。この技法により、遺伝的に同一の抗体を高速でふるい分けすることが可能となり、従って遺伝的に異なる抗体に集中して特徴付けを行うことができる。MAPを使用して、本発明のhDLL3抗体モジュレーターを、異なるエピトープに結合する抗体グループに分別し得ることは理解される。
本開示の抗体は、エピトープ特異性に加え、例えば結合親和性などの物理的特性を用いて特徴付けられ得る。これに関して、本発明は、1つ以上のDLL3アイソフォーム、又は汎抗体の場合にはDLLファミリーの2つ以上のメンバーに対して高結合親和性を有する抗体の使用をさらに包含する。
A.概要
本発明のモジュレーターは、本明細書の教示により生成され、及び/又は作製及び選択された後、薬学的に活性な若しくは診断用の部分又は生体適合性修飾物質と(例えば、共有結合的又は非共有結合的に)連結、融合、コンジュゲートされ、又は他の形でそれと会合され得る。本明細書で使用されるとき、用語「コンジュゲート」又は「モジュレーターコンジュゲート」又は「抗体コンジュゲート」は、広義に用いられ、会合方法を問わず、本開示のモジュレーターと会合された任意の生物学的に活性な又は検出可能な分子又は薬物を意味すると考えられる。この点において、かかるコンジュゲートが、本開示のモジュレーターに加えて、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、インビボで活性薬剤に代謝されるプロドラッグ、ポリマー、核酸分子、小分子、結合剤、模倣剤、合成薬物、無機分子、有機分子及び放射性同位元素を含み得ることは理解される。さらに、上記に指摘したとおり、選択されたコンジュゲートはモジュレーターと共有結合的に又は非共有結合的に会合され、又は連結され、且つ少なくとも一部には、コンジュゲーションを生じさせるために用いられる方法に応じて、種々の化学量論的モル比を呈し得る。
上記のペプチドリンカー又はスペーサーに加えて、本開示のモジュレーターを薬学的に活性な若しくは診断用の部分又は生体適合性修飾物質と会合するために、いくつかの他の種類又はタイプのリンカーを使用し得ることは理解される。一部の実施形態では、リンカーは細胞内条件下で切断され、従ってリンカーの切断により、細胞内環境において抗体から薬物単位が放出される。さらに他の実施形態において、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解により放出される。
et al.,1995,Bioorg−Med−Chem.3(10):1299−1304)、又は3’−N−アミド類似体(Lau et al.,1995,Bioorg−Med−Chem.3(10):1305−12)である。さらに他の実施形態では、リンカー単位は切断可能でなく、薬物は抗体分解により放出される(全体としてあらゆる目的から参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第2005/0238649号明細書を参照のこと)。
式中、アスタリスクは細胞傷害剤との結合点を示し、CBAは細胞結合剤/モジュレーターであり、L1はリンカーであり、Aは、L1を細胞結合剤と連結する連結基であり、L2は共有結合であるか、又は−OC(=O)−と一緒になって自己犠牲リンカー(self−immolative linker)を形成し、及びL1又はL2は切断可能なリンカーである。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、及び−NHC(=O)NH−。
を形成し、式中、アスタリスクは薬物又は細胞傷害剤位置との結合点を示し、波線はリンカーL1との結合点を示し、Yは−N(H)−、−O−、−C(=O)N(H)−又は−C(=O)O−であり、及びnは0〜3である。フェニレン環は、場合により本明細書に記載されるとおりの1、2又は3個の置換基で置換されている。一実施形態において、フェニレン基は、場合によりハロ、NO2、R又はORで置換されている。
式中、L*は、リンカーの残りの部分が活性化した形態である。これらの基は、活性化の部位を保護されている化合物と分離するという利点を有する。上記に記載したとおり、フェニレン基は場合により置換されてもよい。
式中、アスタリスク、波線、Y、及びnは上記に定義するとおりである。各フェニレン環は、場合により本明細書に記載されるとおりの1、2又は3個の置換基で置換されている。一実施形態において、Y置換基を有するフェニレン環は場合により置換されており、Y置換基を有しないフェニレン環は置換されていない。一実施形態において、Y置換基を有するフェニレン環は置換されておらず、Y置換基を有しないフェニレン環は場合により置換されている。
式中、アスタリスク、波線、Y、及びnは上記に定義するとおりであり、EはO、S又はNRであり、DはN、CH、又はCRであり、及びFはN、CH、又はCRである。
−Phe−Lys−、−Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−、−Val−Cit−、−Phe−Cit−、−Leu−Cit−、−Ile−Cit−、−Phe−Arg−及び−Trp−Cit−(式中、Citはシトルリンである)。
−Phe−Lys−、−Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−、及び−Val−Cit−。
Arg:Z、Mtr、Tos;
Asn:Trt、Xan;
Asp:Bzl、t−Bu;
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt;
Glu:Bzl、t−Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z、Alloc;
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。
式中、アスタリスクは、選択された細胞傷害性部分との結合点を示し、波線は、リンカーL1の残りの部分との結合点又はAとの結合点を示す。好ましくは、波線は、Aとの結合点を示す。Lysアミノ酸の側鎖は、上記に記載したとおり、例えばBoc、Fmoc、又はAllocで保護されていてもよい。
式中、アスタリスク及び波線は上記に定義するとおりである。
式中、アスタリスク及び波線は上記に定義するとおりである。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−C(=O)NHC(=O)−、−S−、−S−S−、−CH2C(=O)−、及び=N−NH−。
式中、アスタリスクは、N10位との結合点を示し、波線は、L1との結合点を示し、nは0〜3であり、Yは共有結合基又は官能基であり、及びEは、例えば酵素作用又は光による活性化が可能な基であり、それにより自己犠牲単位を生成する。フェニレン環は、場合により、本明細書に記載されるとおりの1、2又は3個の置換基によってさらに置換される。一実施形態において、フェニレン基は、場合により、ハロ、NO2、R又はORによってさらに置換される。好ましくはnは0又は1であり、最も好ましくは0である。
式中、アスタリスクは、N10位との結合点を示し、E*はEの活性化形態であり、及びYは上記に記載したとおりである。これらの基は、活性化の部位を保護されている化合物と分離するという利点を有する。上記に記載したとおり、フェニレン基は場合によりさらに置換されていてもよい。
−C(=O)−、−NH−、−O−、−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)NH、−C(=O)NHC(=O)−、及び−S−。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、及び−NHC(=O)NH−。
式中、アスタリスクはL1との結合点を示し、波線は細胞結合剤との結合点を示し、及びnは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
式中、アスタリスクはL1との結合点を示し、波線は細胞結合剤との結合点を示し、及びnは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
式中、アスタリスクはL1との結合点を示し、波線は細胞結合剤との結合点を示し、nは0又は1であり、及びmは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、及びmは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、及び最も好ましくは4又は8である。別の実施形態において、mは10〜30、及び好ましくは20〜30である。或いは、mは0〜50である。この実施形態において、mは好ましくは10〜40であり、及びnは1である。
式中、アスタリスクはL1との結合点を示し、波線は細胞結合剤との結合点を示し、nは0又は1であり、及びmは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、及びmは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、及び最も好ましくは4又は8である。別の実施形態において、mは10〜30、及び好ましくは20〜30である。或いは、mは0〜50である。この実施形態において、mは好ましくは10〜40であり、及びnは1である。
式中、波線は、前出のとおり細胞結合剤との結合点を示し、及びアスタリスクはA基の残りの部分との結合を示す。
式中、波線は細胞結合剤との結合点を示し、及びアスタリスクはA基の残りの部分との結合を示す。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)NH、−C(=O)NHC(=O)−、−S−、−S−S−、−CH2C(=O)−、−C(=O)CH2−、=N−NH−及び−NH−N=。
式中波線は、細胞結合剤との結合点又はA基の残りの部分との結合のうちの一方を示し、アスタリスクは、細胞結合剤との結合点又はA基の残りの部分との結合のうちの他方を示す。
Antibodies For Cancer Detection And Therapy,Baldwin et al.(eds.),pp.303−16(Academic Press 1985)、及びThorpe et al.,1982,Immunol.Rev.62:119を参照のこと。好ましい実施形態において、治療用部分又は細胞傷害剤とコンジュゲートされるDLL3モジュレーターは、細胞表面に会合したDLL3分子と結合すると、細胞によってインターナライズされ、それにより治療ペイロードを送達し得る。
選択された実施形態において、本発明のモジュレーターは、モジュレーター特性を所望のとおりに調整し、変化させ、改善し、又は抑えるために用いられ得る生体適合性修飾物質とコンジュゲートされるか、又は他の形で会合され得る。例えば、比較的高分子量のポリマー分子、例えば市販のポリエチレングリコール(PEG)又は同様の生体適合性ポリマーを結合させることにより、インビボ半減期が増加した抗体又は融合コンストラクトを生成することができる。当業者は、抗体に特定の特性が付与されるように(例えば半減期を個別に適合させてもよい)選択することのできる多くの異なる分子量及び分子配置のPEGを入手し得ることを理解する。PEGはモジュレーター又は抗体断片若しくは誘導体と、PEGと前記抗体又は抗体断片のN末端又はC末端との部位特異的コンジュゲーションによるか、或いはリジン残基に存在するε−アミノ基を介するかして、多官能性リンカーを伴い又は伴わず結合することができる。生物学的活性の損失が最小限となる直鎖状又は分枝状ポリマー誘導体化が用いられてもよい。SDS−PAGE及び質量分析法によりコンジュゲーションの程度を詳しくモニタして、PEG分子と抗体分子との最適なコンジュゲーションを確実にすることができる。未反応のPEGは、例えばサイズ排除又はイオン交換クロマトグラフィーにより抗体−PEGコンジュゲートと分離することができる。同じようにして、抗体又は抗体断片のインビボ安定性を高めるため、又はインビボ半減期を延ばすため、本開示のモジュレーターをアルブミンとコンジュゲートすることができる。これらの技法は当該技術分野において周知であり、例えば、国際公開第93/15199号パンフレット、国際公開第93/15200号パンフレット、及び国際公開第01/77137号パンフレット;及び欧州特許第0 413、622号明細書を参照のこと。他の生体適合性コンジュゲートが当業者に明らかであり、本明細書の教示に従い容易に同定され得る。
他の好ましい実施形態では、本発明のモジュレーター、又はその断片若しくは誘導体は、例えば、生体分子(例えば、ペプチド又はヌクレオチド)、小分子、フルオロフォア、又は放射性同位元素であってもよい診断剤又は検出可能な薬剤、マーカー又はレポーターとコンジュゲートされる。標識されたモジュレーターは、過剰増殖性障害の展開又は進行のモニタリングに、又は本開示のモジュレーターを含む特定の治療の有効性を判断するため(すなわちセラグノスティクス)、若しくは今後の治療コースを決定するための臨床試験手順の一環として、有用であり得る。かかるマーカー又はレポーターはまた、選択されたモジュレーターの精製、モジュレーター解析(例えば、エピトープ結合又は抗体ビニング)、TICの分離若しくは単離において、又は前臨床手順若しくは毒性研究においても有用であり得る。
これまでに言及したとおり、モジュレーター又はその断片若しくは誘導体はまた、「治療用部分」又は「薬物」、例えば抗増殖剤又は抗癌剤、例えば限定はされないが、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗血管新生剤、デバルキング剤、化学療法剤、放射線療法及び放射線療法剤、標的抗癌剤、BRM、治療用抗体、癌ワクチン、サイトカイン、ホルモン療法、放射線療法及び抗転移剤及び免疫療法剤とコンジュゲート、連結若しくは融合され、又は他の形で会合されてもよい。
式中:
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の二重結合の任意選択の存在を示し;
R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R及びCORから独立して選択され、場合によりハロ又はジハロからさらに選択され;
式中、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから独立して選択され;
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され;
R10は、上記に記載したとおり、モジュレーター又はその断片若しくは誘導体と連結されたリンカーであり;
Qは、O、S及びNHから独立して選択され;
R11は、Hであるか、或いはRであるか、或いはQがOである場合、SO3M(式中、Mは金属カチオンである)であり;
R及びR’は、各々、場合により置換されているC1〜12アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基及びC5〜20アリール基から独立して選択され、場合により、基NRR’に関して、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されている4員、5員、6員又は7員複素環式環を形成し;及び
式中、R2”、R6”、R7”、R9”、X”、Q”及びR11”は、それぞれR2、R6、R7、R9、X、Q及びR11により定義されるとおりであり、及びRCはキャップ基である。
一実施形態において、C1とC2との間、及びC2とC3との間に二重結合は存在しない。
一実施形態において、R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R及びCORから独立して選択され、場合によりハロ又はジハロからさらに選択される。
式中、アスタリスクは結合点を示す。
ハロ、ヒドロキシル、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アシルアミド、アミノカルボニルオキシ、ウレイド、ニトロ、シアノ及びチオエーテル。
一実施形態において、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、R6は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn−及びハロから独立して選択される。
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、化合物は二量体であり、ここで各単量体のR8基は、一緒になって単量体を連結する式X−R”−Xを有する二量体架橋を形成する。
一実施形態において、R9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn−及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、Rは、場合により置換されているC1〜12アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基及びC5〜20アリール基から独立して選択される。これらの基は、各々、以下の置換基の節に定義される。
R”はC3〜12アルキレン基であり、その鎖は、1つ以上のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe及び/又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジン(これらの環は場合により置換されている)によって遮断されていてもよい。
一実施形態において,Xは、O、S、又はN(H)から選択される。
好ましくは、上記に記載されるような適合性のあるリンカーは、DLL3モジュレーター(CBA/Ab/M)を、PBD薬物部分Dと共有結合(複数可)によってR10位(すなわちN10)で結合する。リンカーは二官能基又は多官能基部分であり、これを使用して1つ以上の薬物部分(D)とモジュレーター(好ましくは抗体)とを連結し、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を形成することができる。リンカー(L)は、細胞の外部、すなわち細胞外で安定であってもよく、又は酵素活性、加水分解、若しくは他の代謝条件により切断可能であってもよい。抗体−薬物コンジュゲート(ADC)は、薬物部分との結合及び抗体との結合について反応性の官能基を有するリンカーを使用して好都合に調製することができる。抗体(Ab)のシステインチオール、又はアミン、例えばN末端又はアミノ酸側鎖、例えばリジンは、リンカー又はスペーサー試薬、PBD薬物部分(D)又は薬物−リンカー試薬(D−L)の官能基と結合を形成することができる。
であり、式中、アスタリスクはN10位との結合点を示し、CBAは細胞結合剤/モジュレーターであり、L1はリンカーであり、Aは、L1を細胞結合剤と連結する連結基であり、L2は共有結合であるか、又は−OC(=O)−と一緒になって自己犠牲リンカーを形成し、及びL1又はL2は切断可能なリンカーである。
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZ。
であり、式中、アスタリスクはN10位との結合点を示し、G2は末端基であり、L3は共有結合又は切断可能なリンカーL1であり、L2は共有結合であるか又はOC(=O)と一緒になって自己犠牲リンカーを形成する。
であり、式中、アスタリスクはL3との結合点を示し、nは0〜6であり、及びG4は、OH、OR、SH、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、NH2、NHR、NRR’、NO2、及びハロから選択される。基OH、SH、NH2及びNHRは保護されている。一実施形態において、nは1〜6であり、好ましくはnは5である。一実施形態において、G4は、OR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、及びNRR’である。一実施形態において、G4は、OR、SR、及びNRR’である。好ましくはG4は、OR及びNRR’から選択され、最も好ましくはG4はORである。最も好ましくはG4はOMeである。
であり、式中、アスタリスクはL3との結合点を示し、n及びG4は上記に定義するとおりである。
であり、式中、アスタリスクはL3との結合点を示し、nは0又は1であり、mは0〜50であり、及びG4は、OH、OR、SH、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、NH2、NHR、NRR’、NO2、及びハロから選択される。好ましい実施形態において、nは1であり、及びmは0〜10、1〜2、好ましくは4〜8であり、最も好ましくは4又は8である。別の実施形態において、nは1であり、mは10〜50、好ましくは20〜40である。基OH、SH、NH2及びNHRは保護されている。一実施形態において、G4は、OR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、及びNRR’である。一実施形態において、G4は、OR、SR、及びNRR’である。好ましくはG4は、OR及びNRR’から選択され、最も好ましくはG4はORである。好ましくはG4はOMeである。
であり、式中、アスタリスクはL3との結合点を示し、n、m及びG4は、上記に定義するとおりである。
であり、式中、nは1〜20であり、mは0〜6であり、G4は、OH、OR、SH、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、NH2、NHR、NRR’、NO2、及びハロから選択される。一実施形態において、nは1〜10である。別の実施形態において、nは10〜50、好ましくは20〜40である。一実施形態において、nは1である。一実施形態において、mは1である。基OH、SH、NH2及びNHRは保護されている。一実施形態において、G4は、OR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、及びNRR’である。一実施形態において、G4は、OR、SR、及びNRR’である。好ましくはG4は、OR及びNRR’から選択され、最も好ましくはG4はORである。好ましくはG4はOMeである。
であり、式中、アスタリスクはL3との結合点を示し、n、m及びG4は、上記に定義するとおりである。
式中、CBAは細胞結合剤/モジュレーターであり、nは0又は1である。L1は前に定義したとおりであり、RE及びRE”は、各々、H又はRDから独立して選択される。
式中、CBAは細胞結合剤/モジュレーターであり、L1は前に定義したとおりであり、Ar1及びAr2は、各々独立して、場合により置換されているC5〜20アリールであり、nは0又は1である。
A.診断法
さらに他の実施形態において、本発明は、増殖性障害を検出、診断又はモニタリングするためのインビトロ又はインビボ方法、及び患者の細胞をスクリーニングしてCSCを含む腫瘍原性細胞を同定する方法を提供する。かかる方法は、患者又は患者から採取した試料を(すなわちインビボ又はインビトロのいずれかで)本明細書に記載されるとおりのモジュレーターと接触させる工程、及び試料中の結合した又は遊離した標的分子に対するモジュレーターの会合の存在若しくは非存在、又は会合のレベルを検出する工程を含む、癌を有する個体を、治療のため同定する工程又は癌の進行をモニタリングする工程を含む。特に好ましい実施形態では、モジュレーターは、本明細書に記載されるとおりの検出可能標識又はレポーター分子を含む。
特定の実施形態では、モジュレーターを使用して、抗原(例えば、その遺伝子型又は表現型成分)との相互作用により腫瘍原性細胞又はその子孫の機能又は活性を改変する化合物又は作用物質(例えば薬物)をスクリーニング又は同定することもできる。かかる化合物及び作用物質は、例えば、増殖性障害の治療についてスクリーニングされる薬物候補であり得る。一実施形態において、システム又は方法には、DLL3を含む腫瘍原性細胞及び化合物又は作用物質(例えば薬物)が含まれ、ここで細胞と化合物又は作用物質とは互いに接触している。かかる実施形態において、対象細胞は本開示のモジュレーターを使用して同定、モニタリング及び/又は濃縮されたものであってもよい。
A.製剤化及び投与経路
本発明の組成物は、あらゆる任意選択のコンジュゲート、意図される送達方法、治療又はモニタリングされる疾患及び多数の他の変数と共に、モジュレーターの形態に応じて、当該技術分野で認められている技法を用いて所望のとおりに製剤化され得る。一部の実施形態では、本発明の治療組成物は、ニートで又は最小量の追加成分と共に投与されてもよく、一方、他では、場合により当該技術分野において周知の賦形剤及び助剤を含む好適な薬学的に許容可能な担体を含有するように製剤化されてもよい(例えば、Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,20th ed.(2003);Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th ed.,Lippencott Williams and Wilkins(2004);Kibbe et al.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,3rd ed.,Pharmaceutical Press(2000)を参照のこと)。媒体、補助剤、及び希釈剤を含む様々な薬学的に許容可能な担体が、多数の商業的供給元から容易に入手可能である。さらに、例えば、pH調整剤及び緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤などの、薬学的に許容可能な補助物質の組み合わせもまた利用可能である。特定の非限定的な例示的担体には、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせが含まれる。
20th Ed.Mack Publishing(2000)に説明される。非経口投与に好適な製剤は、水溶性形態の活性化合物、例えば水溶性塩の水溶液を含む。加えて、油性注射懸濁液に適したものとしての活性化合物の懸濁液が投与され得る。好適な脂溶性溶媒又は媒体としては、脂肪油、例えば、ヘキシル置換ポリ(ラクチド)、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリドが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質であって、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び/又はデキストランが含まれる物質を含有し得る。場合により、懸濁液は安定剤も含有し得る。リポソームもまた、細胞への送達のための薬剤の封入に用いられ得る。
同様に、詳細な投薬量レジメン、すなわち、用量、タイミング及び反復は、個々の個体及び当該個体の病歴、並びに経験的な考慮事項、例えば薬物動態(例えば、半減期、クリアランス速度等)に依存する。投与の頻度は、治療の過程にわたって決定及び調整されてもよく、増殖性細胞又は腫瘍原性細胞の数を減少させること、かかる新生物性細胞の減少を維持すること、新生物性細胞の増殖を低減すること、又は転移の発生を遅延させることに基づく。他の実施形態では、投与される投薬量を調整又は減弱して、潜在的な副作用及び/又は毒性が管理され得る。或いは、本治療組成物の持続的連続放出性製剤が適切であり得る。
併用療法は、望ましくない新生物性細胞増殖の低下又は阻害、癌の発生の低下、癌の再発の低下又は予防、又は癌の伝播又は転移の低下又は予防において特に有用であり得る。そのような場合、本発明のモジュレーターは、本来であれば腫瘍塊を支持して不滅にするCSCを除去することにより増感剤又は化学増感剤として機能し、それにより現在の標準治療デバルキング剤又は抗癌剤のより有効な使用を可能にし得る。すなわち、本開示のモジュレーターは、特定の実施形態では、別の投与治療剤の作用様式を強化する増強効果(例えば、相加的又は相乗的な性質の)を提供し得る。本発明の文脈では「併用療法」は、広義に解釈されるものとし、単に、特異的な手法及び非特異的な手法の両方を含め、モジュレーターと、限定はされないが、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗血管新生剤、デバルキング剤、化学療法剤、放射線療法及び放射線療法剤、標的抗癌剤(モノクローナル抗体及び小分子実体の両方を含む)、BRM、治療用抗体、癌ワクチン、サイトカイン、ホルモン療法、放射線療法及び抗転移剤及び免疫療法剤を含む1つ以上の抗癌剤との投与を指すに過ぎない。
用語「抗癌剤」又は「抗増殖剤」は、癌などの細胞増殖性障害の治療に使用することができ、且つ、限定はされないが、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗血管新生剤、デバルキング剤、化学療法剤、放射線療法及び放射線療法剤、標的抗癌剤、BRM、治療用抗体、癌ワクチン、サイトカイン、ホルモン療法、放射線療法及び抗転移剤及び免疫療法剤を含む任意の薬剤を意味する。上記に考察したとおり選択された実施形態において、かかる抗癌剤はコンジュゲートを含んでもよく、投与前にモジュレーターと会合され得ることは理解される。特定の実施形態では、本開示の抗癌剤はDLL3モジュレーターに連結され、本明細書に示されるとおりのADCを提供する。
本発明はまた、モジュレーターと放射線療法(すなわち、例えば、ガンマ線照射、X線、紫外線照射、マイクロ波、電子放射などの、腫瘍細胞内で限局的にDNA損傷を誘導する任意の機構)との併用も提供する。放射性同位元素を腫瘍細胞に指向性送達することを用いた併用療法もまた企図され、標的抗癌剤又は他の標的化手段と連係して用いられ得る。典型的には、放射線療法は、約1〜約2週間の期間にわたってパルス投与される。放射線療法は、約6〜7週間にわたり頭頸部癌を有する対象に投与されてもよい。場合により、放射線療法は、単一用量として、又は複数回の逐次用量として投与されてもよい。
本発明のモジュレーターを使用して任意のDLL3関連障害の発生又は再発を診断、治療又は阻害し得ることは理解される。従って、単独で投与されるにしろ、又は抗癌剤若しくは放射線療法と組み合わせて投与されるにしろ、本発明のモジュレーターは、概して、良性又は悪性腫瘍(例えば、副腎癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌及び子宮癌;肉腫;膠芽腫;及び様々な頭頸部腫瘍);白血病及びリンパ性悪性腫瘍;他の障害、例えばニューロン、グリア、アストロサイト、視床下部並びに他の腺、マクロファージ、上皮、間質及び胞胚腔の障害;及び炎症性、血管新生、免疫性の障害並びに病原体により引き起こされる障害を含み得る患者又は対象における新生物性病態の治療に特に有用である。特に、治療の主要な標的は、固形腫瘍を含む新生物性病態であるが、血液系悪性腫瘍は本発明の範囲内である。好ましくは、治療される「対象」又は「患者」はヒトであるが、しかしながら本明細書で使用されるとき、これらの用語は明示的に任意の哺乳類種を含むものと考えられる。
DLL3モジュレーターの1つ以上の用量が入った1つ以上の容器を含む医薬品パック及びキットもまた提供される。特定の実施形態では、単位投薬量が提供され、ここで単位投薬量は、例えば抗DLL3抗体を含む所定量の組成物を、1つ以上のさらなる薬剤を伴い又は伴わずに含有する。他の実施形態に関して、かかる単位投薬量は、注射用の使い捨てプレフィルドシリンジに供給される。さらに他の実施形態において、単位投薬量中に含まれる組成物は、食塩水、ショ糖など;バッファ、例えばリン酸塩などを含むか;及び/又は安定且つ有効なpH範囲内に製剤化され得る。或いは、特定の実施形態では、組成物は凍結乾燥粉末として提供されてもよく、これは、適切な液体、例えば滅菌水を加えると再構成され得る。特定の好ましい実施形態において、組成物は、限定はされないが、ショ糖及びアルギニンを含めた、タンパク質凝集を抑える1つ以上の物質を含む。容器(複数可)上の、又は容器(複数可)と関連付けられた任意のラベルに、封入されている組成物が選択の疾患病態の診断又は治療に使用されることが指示される。
本発明の他の好ましい実施形態はまた、フローサイトメトリー、蛍光活性化細胞選別(FACS)、磁気活性化細胞選別(MACS)又はレーザーによる区分などの方法による腫瘍開始細胞の集団又は亜集団の同定、モニタリング、単離、区分又は濃縮に有用な手段として、本開示のモジュレーターの特性も利用する。当業者は、癌幹細胞を含むTICの特徴付け及び操作のため、いくつかの適合性のある技法でモジュレーターを使用し得ることを理解する(例えば、米国特許出願第12/686,359号明細書、同第12/669,136号明細書及び同第12/757,649号明細書(この各々が全体として参照により本明細書に援用される)を参照)。
本明細書において別段定義しない限り、本発明に関連して使用される科学技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有するものとする。さらに、文脈上特に必要でない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。より具体的には、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上特に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「タンパク質(a protein)」との言及には複数のタンパク質が含まれ;「細胞(a cell)」との言及には細胞の混合物が含まれるなどする。加えて、本明細書及び添付の特許請求の範囲に提供される範囲は、両方の端点及びそれらの端点間にある全ての点を含む。従って、2.0〜3.0の範囲には、2.0、3.0、及び2.0と3.0との間にある全ての点が含まれる。
Manual,3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(2000);Ausubel et al.,Short Protocols in Molecular Biology:A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology,Wiley,John & Sons,Inc.(2002);Harlow and Lane Using Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1998);及びColigan et al.,Short Protocols in Protein Science,Wiley,John & Sons,Inc.(2003)を参照のこと。酵素反応及び精製技法は、製造者の仕様に従い、当該技術分野で一般に達成されるとおり、又は本明細書に記載されるとおり実施される。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、並びに医薬品化学及び薬化学との関連で使用される命名法、並びにそれらの実験手順及び技術は、当該技術分野で周知され、よく用いられるものである。さらに、本明細書で使用される任意の節見出しは、あくまでも編成のためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書の中で開示又は引用される参考文献又は資料は全て、以下に具体的に示すものを含め、限定なしに全体として参照により本明細書に援用される。
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本明細書における開示及び実施例に加えて、本発明は、以下に具体的に示す選択された実施形態に関する。
1.単離DLL3モジュレーター。
2.DLL3モジュレーターがDLL3アンタゴニストを含む、請求項1に記載の単離DLL3モジュレーター。
3.DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項1に記載の単離DLL3モジュレーター。
4.抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項3に記載の単離DLL3モジュレーター。
5.モノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択される、請求項4に記載の単離DLL3モジュレーター。
6.前記モノクローナル抗体が中和抗体を含む、請求項4に記載の単離DLL3モジュレーター。
7.前記モノクローナル抗体が枯渇抗体を含む、請求項4に記載の単離DLL3モジュレーター。
8.前記モノクローナル抗体がインターナライズ抗体を含む、請求項4に記載の単離DLL3モジュレーター。
9.前記モノクローナル抗体が細胞傷害剤をさらに含む、請求項8に記載の単離DLL3モジュレーター。
10.前記モノクローナル抗体が、3つの相補性決定領域を有する軽鎖可変領域と、3つの相補性決定領域を有する重鎖可変領域とを含み、重鎖及び軽鎖相補性決定領域が、図11A及び図11Bに示される少なくとも1つの相補性決定領域を含む、請求項4に記載の単離DLL3モジュレーター。
11.前記モノクローナル抗体が軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128、配列番号130、配列番号132、配列番号134、配列番号136、配列番号138、配列番号140、配列番号142、配列番号144、配列番号146、配列番号148、配列番号150、配列番号152、配列番号154、配列番号156、配列番号158、配列番号160、配列番号162、配列番号164、配列番号166、配列番号168、配列番号170、配列番号172、配列番号174、配列番号176、配列番号178、配列番号180、配列番号182、配列番号184、配列番号186、配列番号188、配列番号190、配列番号192、配列番号194、配列番号196、配列番号198、配列番号200及び配列番号202に示されるとおりのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記重鎖可変領域が、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127、配列番号129、配列番号131、配列番号133、配列番号135、配列番号137、配列番号139、配列番号141、配列番号143、配列番号145、配列番号147、配列番号149、配列番号151、配列番号153、配列番号155、配列番号157、配列番号159、配列番号161、配列番号163、配列番号165、配列番号167、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号175、配列番号177、配列番号179、配列番号181、配列番号183、配列番号185、配列番号187、配列番号189、配列番号191、配列番号193、配列番号195、配列番号197、配列番号199、配列番号201及び配列番号203に示されるとおりのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の単離DLL3モジュレーター。
12.請求項11に示される重鎖又は軽鎖可変領域のうちのいずれか一つ由来のCDRを含む単離DLL3モジュレーター。
13.競合抗体を含む単離DLL3モジュレーターであって、前記競合抗体が、請求項10又は11に記載の単離DLL3モジュレーターとDLL3との結合を少なくとも約40%阻害する、単離DLL3モジュレーター。
14.請求項11に記載のアミノ酸重鎖可変領域又はアミノ酸軽鎖可変領域をコードする核酸。
15.請求項14に記載の核酸を含むベクター。
16.配列番号3に示されるとおりのアミノ酸配列又はその断片を含む、請求項1に記載の単離DLL3モジュレーター。
17.DLL3モジュレーターが、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分をさらに含む、請求項16に記載の単離DLL3モジュレーター。
18.前記モジュレーターが、それを必要とする対象に投与したとき腫瘍開始細胞の頻度を低減する、請求項1に記載の単離DLL3モジュレーター。
19.頻度の低減が、腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーのフローサイトメトリー分析を用いて決定される、請求項18に記載の単離DLL3モジュレーター。
20.頻度の低減が、腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーの免疫組織化学的検出を用いて決定される、請求項18に記載の単離DLL3モジュレーター。
21.前記腫瘍開始細胞が腫瘍不滅化細胞を含む、請求項18に記載の単離DLL3モジュレーター。
22.細胞傷害剤をさらに含む、請求項1に記載の単離DLL3モジュレーター。
23.請求項1に記載の単離DLL3モジュレーターを含む医薬組成物。
24.前記単離DLL3モジュレーターがモノクローナル抗体を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
25.前記モノクローナル抗体がヒト化抗体を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
26.前記ヒト化抗体が細胞傷害剤を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
27.前記細胞傷害剤がピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項26に記載の医薬組成物。
28.DLL3モジュレーターの治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、DLL3関連障害の治療方法。
29.前記DLL3モジュレーターがDLL3アンタゴニストを含む、請求項28に記載の方法。
30.前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項28に記載の方法。
31.抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項30に記載の方法。
32.モノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
33.前記モノクローナル抗体が軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128、配列番号130、配列番号132、配列番号134、配列番号136、配列番号138、配列番号140、配列番号142、配列番号144、配列番号146、配列番号148、配列番号150、配列番号152、配列番号154、配列番号156、配列番号158、配列番号160、配列番号162、配列番号164、配列番号166、配列番号168、配列番号170、配列番号172、配列番号174、配列番号176、配列番号178、配列番号180、配列番号182、配列番号184、配列番号186、配列番号188、配列番号190、配列番号192、配列番号194、配列番号196、配列番号198、配列番号200及び配列番号202に示されるとおりのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記重鎖可変領域が、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127、配列番号129、配列番号131、配列番号133、配列番号135、配列番号137、配列番号139、配列番号141、配列番号143、配列番号145、配列番号147、配列番号149、配列番号151、配列番号153、配列番号155、配列番号157、配列番号159、配列番号161、配列番号163、配列番号165、配列番号167、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号175、配列番号177、配列番号179、配列番号181、配列番号183、配列番号185、配列番号187、配列番号189、配列番号191、配列番号193、配列番号195、配列番号197、配列番号199、配列番号201及び配列番号203に示されるとおりのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項32に記載の方法。
34.前記モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項33に記載の方法。
35.前記モノクローナル抗体が中和抗体を含む、請求項31に記載の方法。
36.前記モノクローナル抗体がインターナライズ抗体を含む、請求項31に記載の方法。
37.前記インターナライズ抗体が細胞傷害剤を含む、請求項36に記載の方法。
38.前記細胞傷害剤がピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項37に記載の方法。
39.前記DLL3関連障害が新生物性障害を含む、請求項38に記載の方法。
40.前記新生物性障害が、神経内分泌特徴を呈する腫瘍を含む、請求項39に記載の方法。
41.前記神経内分泌特徴を呈する腫瘍が、神経内分泌腫瘍を含む、請求項40に記載の方法。
42.前記新生物性障害が血液系悪性腫瘍を含む、請求項39に記載の方法。
43.前記血液系悪性腫瘍が白血病又はリンパ腫を含む、請求項42に記載の方法。
44.前記新生物性障害に罹患している対象が、腫瘍開始細胞を含む腫瘍を呈する、請求項39に記載の方法。
45.前記対象における腫瘍開始細胞の頻度を低減する工程をさらに含む、請求項44に記載の方法。
46.頻度の低減が、腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーのフローサイトメトリー分析、又は腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーの免疫組織化学的検出を用いて決定される、請求項45に記載の方法。
47.頻度の低減が、インビトロ又はインビボ限界希釈解析法を用いて決定される、請求項45に記載の方法。
48.頻度の低減が、免疫不全マウスへのヒト生腫瘍細胞の移植を含むインビボ限界希釈解析法を用いて決定される、請求項47に記載の方法。
49.インビボ限界希釈解析法を用いて決定される頻度の低減が、ポアソン分布統計を用いた腫瘍開始細胞頻度の定量化を含む、請求項48に記載の方法。
50.頻度の低減が、インビトロコロニー支持条件へのヒト生腫瘍細胞の限界希釈堆積法を含むインビトロ限界希釈解析法を用いて決定される、請求項47に記載の方法。
51.インビトロ限界希釈解析法を用いて決定される頻度の低減が、ポアソン分布統計を用いた腫瘍開始細胞頻度の定量化を含む、請求項50に記載の方法。
52.抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項28に記載の方法。
53.前記DLL3モジュレーターが、配列番号20〜203のうちいずれか一つ由来の1つ以上のCDRを含む、請求項28に記載の方法。
54.前記DLL3モジュレーターが汎DLLモジュレーターを含む、請求項28に記載の方法。
55.必要とする対象において腫瘍開始細胞の頻度を低減する方法であって、前記対象にDLL3モジュレーターを投与する工程を含む方法。
56.腫瘍開始細胞が腫瘍不滅化細胞を含む、請求項55に記載の方法。
57.前記腫瘍不滅化細胞がCD324+又はCD46+細胞である、請求項56に記載の方法。
58.前記DLL3モジュレーターが抗体を含む、請求項55に記載の方法。
59.前記抗体がモノクローナル抗体を含む、請求項58に記載の方法。
60.前記モノクローナル抗体が細胞傷害剤をさらに含む、請求項59に記載の方法。
61.対象が、副腎癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される新生物性障害に罹患している、請求項55に記載の方法。
62.腫瘍開始細胞の頻度が少なくとも10%低減される、請求項55に記載の方法。
63.頻度の低減が、腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーのフローサイトメトリー分析、又は腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーの免疫組織化学的検出を用いて決定される、請求項55に記載の方法。
64.血液系悪性腫瘍に罹患している対象を治療する方法であって、前記対象にDLL3モジュレーターを投与する工程を含む方法。
65.前記DLL3モジュレーターがモノクローナル抗体を含む、請求項64に記載の方法。
66.抗癌剤による治療のため対象における腫瘍を感作する方法であって、前記対象にDLL3モジュレーターを投与する工程を含む方法。
67.前記DLL3モジュレーターが抗体を含む、請求項66に記載の方法。
68.前記腫瘍が固形腫瘍である、請求項66に記載の方法。
69.前記抗癌剤が化学療法剤を含む、請求項66に記載の方法。
70.前記抗癌剤が免疫療法剤を含む、請求項66に記載の方法。
71.必要とする対象において増殖性障害を診断する方法であって、
a.前記対象から組織試料を採取する工程;
b.組織試料を少なくとも1つのDLL3モジュレーターと接触させる工程;及び
c.試料と会合したDLL3モジュレーターを検出又は定量化する工程
を含む方法。
72.DLL3モジュレーターがモノクローナル抗体を含む、請求項71に記載の方法。73.前記抗体がレポーターと作動可能に会合される、請求項72に記載の方法。
74.DLL3関連障害の診断又は治療に有用な製品であって、DLL3モジュレーターを含む容器と、前記DLL3モジュレーターを使用したDLL3関連障害の治療又は診断についての説明資料とを含む製品。
75.前記DLL3モジュレーターがモノクローナル抗体である、請求項74に記載の製品。
76.前記容器が判読可能なプレートを含む、請求項74に記載の製品。
77.新生物性障害に罹患している対象を治療する方法であって、少なくとも1つのインターナライズDLL3モジュレーターの治療有効量を投与する工程を含む方法.
78.前記DLL3モジュレーターが抗体を含む、請求項77に記載の方法。
79.前記抗体がモノクローナル抗体を含む、請求項78に記載の方法。
80.前記モノクローナル抗体が細胞傷害剤をさらに含む、請求項79に記載の方法。
81.抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項80に記載の方法。
82.新生物性障害に罹患している対象を治療する方法であって、少なくとも1つの中和DLL3モジュレーターの治療有効量を投与する工程を含む方法。
83.前記DLL3モジュレーターが抗体を含む、請求項82に記載の方法。
84.前記抗体がモノクローナル抗体を含む、請求項83に記載の方法。
85.前記モノクローナル抗体がヒト化抗体を含む、請求項84に記載の方法。
86.前記ヒト化抗体が細胞傷害剤をさらに含む、請求項85に記載の方法。
87.新生物性障害が、神経内分泌特徴を呈する腫瘍を含む、請求項82に記載の方法。88.腫瘍開始細胞の集団を同定し、単離し、区分し又は濃縮する方法であって、前記腫瘍開始細胞をDLL3モジュレーターと接触させる工程を含む方法。
89.前記DLL3モジュレーターが抗体を含む、請求項88に記載の方法。
90.ヒト化抗体を含むDLL3モジュレーターであって、前記ヒト化抗体が軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号204、配列番号206、配列番号208、配列番号210及び配列番号212に示されるとおりのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記重鎖可変領域が、配列番号205、配列番号207、配列番号209、配列番号211及び配列番号213に示されるとおりのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、DLL3モジュレーター。
91.必要とする対象における転移を阻害又は予防する方法であって、DLL3モジュレーターの薬学的に有効な量を投与する工程を含む方法。
92.前記DLL3モジュレーターの投与前又は投与後に前記対象がデバルキング手技を受ける、請求項91に記載の方法。
93.前記デバルキング手技が、少なくとも1つの抗癌剤の投与を含む、請求項92に記載の方法。
94.必要とする対象に対する維持療法の実施方法であって、DLL3モジュレーターの薬学的に有効な量を投与する工程を含む方法。
95.前記対象が、前記DLL3モジュレーターの投与前に新生物性障害の治療を受けた、請求項94に記載の方法。
96.増殖性障害に罹患している対象において腫瘍開始細胞を枯渇させる方法であって、DLL3モジュレーターを投与する工程を含む方法。
97.必要とする対象においてインビボでDLL3関連障害を診断、検出又はモニタする方法であって、DLL3モジュレーターを投与する工程を含む方法。
98.必要とする対象においてDLL3関連障害を診断、検出又はモニタする方法であって、循環腫瘍細胞をDLL3モジュレーターと接触させる工程を含む方法。
99.前記接触させる工程がインビボで行われる、請求項98に記載の方法。
100.前記接触させる工程がインビトロで行われる、請求項98に記載の方法。
101.必要とする患者における神経内分泌特徴を呈する腫瘍の治療方法であって、DLL3モジュレーターの治療有効量を投与する工程を含む方法。
102.神経内分泌特徴を呈する前記腫瘍が神経内分泌腫瘍である、請求項101に記載の方法。
103.SC16.3、SC16.4、SC16.5、SC16.7、SC16.8、SC16.10、SC16.11、SC16.13、SC16.15、SC16.18、SC16.19、SC16.20、SC16.21、SC16.22、SC16.23、SC16.25、SC16.26、SC16.29、SC16.30、SC16.31、SC16.34、SC16.35、SC16.36、SC16.38、SC16.39、SC16.41、SC16.42、SC16.45、SC16.47、SC16.49、SC16.50、SC16.52、SC16.55、SC16.56、SC16.57、SC16.58、SC16.61、SC16.62、SC16.63、SC16.65、SC16.67、SC16.68、SC16.72、SC16.73、SC16.78、SC16.79、SC16.80、SC16.81、SC16.84、SC16.88、SC16.101、SC16.103、SC16.104、SC16.105、SC16.106、SC16.107、SC16.108、SC16.109、SC16.110、SC16.111、SC16.113、SC16.114、SC16.115、SC16.116、SC16.117、SC16.118、SC16.120、SC16.121、SC16.122、SC16.123、SC16.124、SC16.125、SC16.126、SC16.129、SC16.130、SC16.131、SC16.132、SC16.133、SC16.134、SC16.135、SC16.136、SC16.137、SC16.138、SC16.139、SC16.140、SC16.141、SC16.142、SC16.143、SC16.144、SC16.147、SC16.148、SC16.149及びSC16.150からなる群から選択される抗体に由来するDLL3モジュレーター。
104.DLL3のEGF1ドメインに関連するエピトープと結合する単離DLL3モジュレーター。
105.前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項104に記載のDLL3モジュレーター。
106.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項105に記載のDLL3モジュレーター。
107.前記DLL3モジュレーターがADCを含む、請求項106に記載のDLL3モジュレーター。
108.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項107に記載のDLL3モジュレーター。
109.リンカーをさらに含む、請求項108に記載のDLL3モジュレーター。
110.DLL3のEGF2ドメインに関連するエピトープと結合する単離DLL3モジュレーター。
111.前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項110に記載のDLL3モジュレーター。
112.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項111に記載のDLL3モジュレーター。
113.前記DLL3モジュレーターがADCを含む、請求項112に記載のDLL3モジュレーター。
114.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項113に記載のDLL3モジュレーター。
115.リンカーをさらに含む、請求項114に記載のDLL3モジュレーター。
116.DLL3のEGF3ドメインに関連するエピトープと結合する単離DLL3モジュレーター。
117.前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項116に記載のDLL3モジュレーター。
118.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項117に記載のDLL3モジュレーター。
119.前記DLL3モジュレーターがADCを含む、請求項118に記載のDLL3モジュレーター。
120.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項119に記載のDLL3モジュレーター。
121.リンカーをさらに含む、請求項120に記載のDLL3モジュレーター。
122.DLL3のEGF4ドメインに関連するエピトープと結合する単離DLL3モジュレーター。
123.前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項122に記載のDLL3モジュレーター。
124.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項123に記載のDLL3モジュレーター。
125.前記DLL3モジュレーターがADCを含む、請求項124に記載のDLL3モジュレーター。
126.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項125に記載のDLL3モジュレーター。
127.リンカーをさらに含む、請求項126に記載のDLL3モジュレーター。
128.DLL3のEGF5ドメインに関連するエピトープと結合する単離DLL3モジュレーター。
129.前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項128に記載のDLL3モジュレーター。
130.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項129に記載のDLL3モジュレーター。
131.前記DLL3モジュレーターがADCを含む、請求項130に記載のDLL3モジュレーター。
132.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項131に記載のDLL3モジュレーター。
133.リンカーをさらに含む、請求項132に記載のDLL3モジュレーター。
134.DLL3のEGF6ドメインに関連するエピトープと結合する単離DLL3モジュレーター。
135.前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項134に記載のDLL3モジュレーター。
136.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項135に記載のDLL3モジュレーター。
137.前記DLL3モジュレーターがADCを含む、請求項136に記載のDLL3モジュレーター。
138.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項137に記載のDLL3モジュレーター。
139.リンカーをさらに含む、請求項138に記載のDLL3モジュレーター。
140.DLL3のDSLドメインに関連するエピトープと結合する単離DLL3モジュレーター。
141.前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項140に記載のDLL3モジュレーター。
142.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項141に記載のDLL3モジュレーター。
143.前記DLL3モジュレーターがADCを含む、請求項142に記載のDLL3モジュレーター。
144.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項143に記載のDLL3モジュレーター。
145.リンカーをさらに含む、請求項144に記載のDLL3モジュレーター。
146.DLL3のN末端ドメインに関連するエピトープと結合する単離DLL3モジュレーター。
147.前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項146に記載のDLL3モジュレーター。
148.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項147に記載のDLL3モジュレーター。
149.前記DLL3モジュレーターがADCを含む、請求項148に記載のDLL3モジュレーター。
150.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項149に記載のDLL3モジュレーター。
151.リンカーをさらに含む、請求項150に記載のDLL3モジュレーター。
152.ビンA、ビンB、ビンC、ビンD、ビンE、ビンF、ビンG、ビンH及びビンIからなる群から選択されるビンにある単離DLL3モジュレーター。
153.SC16.3、SC16.4、SC16.5、SC16.7、SC16.8、SC16.10、SC16.11、SC16.13、SC16.15、SC16.18、SC16.19、SC16.20、SC16.21、SC16.22、SC16.23、SC16.25、SC16.26、SC16.29、SC16.30、SC16.31、SC16.34、SC16.35、SC16.36、SC16.38、SC16.39、SC16.41、SC16.42、SC16.45、SC16.47、SC16.49、SC16.50、SC16.52、SC16.55、SC16.56、SC16.57、SC16.58、SC16.61、SC16.62、SC16.63、SC16.65、SC16.67、SC16.68、SC16.72、SC16.73、SC16.78、SC16.79、SC16.80、SC16.81、SC16.84、SC16.88、SC16.101、SC16.103、SC16.104、SC16.105、SC16.106、SC16.107、SC16.108、SC16.109、SC16.110、SC16.111、SC16.113、SC16.114、SC16.115、SC16.116、SC16.117、SC16.118、SC16.120、SC16.121、SC16.122、SC16.123、SC16.124、SC16.125、SC16.126、SC16.129、SC16.130、SC16.131、SC16.132、SC16.133、SC16.134、SC16.135、SC16.136、SC16.137、SC16.138、SC16.139、SC16.140、SC16.141、SC16.142、SC16.143、SC16.144、SC16.147、SC16.148、SC16.149及びSC16.150からなる群から選択される参照抗体により定義されるビンにある単離DLL3モジュレーター。
154.式:
M−[L−D]n
の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
a)MがDLL3モジュレーターを含み;
b)Lが任意選択のリンカーを含み;
c)Dが抗増殖剤であり;及び
d)nが約1〜約20の整数である、抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
155.前記DLL3モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項154に記載の抗体薬コンジュゲート。
156.前記抗体がモノクローナル抗体を含む、請求項155に記載の抗体薬コンジュゲート。
157.前記抗体が、SC16.3、SC16.4、SC16.5、SC16.7、SC16.8、SC16.10、SC16.11、SC16.13、SC16.15、SC16.18、SC16.19、SC16.20、SC16.21、SC16.22、SC16.23、SC16.25、SC16.26、SC16.29、SC16.30、SC16.31、SC16.34、SC16.35、SC16.36、SC16.38、SC16.39、SC16.41、SC16.42、SC16.45、SC16.47、SC16.49、SC16.50、SC16.52、SC16.55、SC16.56、SC16.57、SC16.58、SC16.61、SC16.62、SC16.63、SC16.65、SC16.67、SC16.68、SC16.72、SC16.73、SC16.78、SC16.79、SC16.80、SC16.81、SC16.84、SC16.88、SC16.101、SC16.103、SC16.104、SC16.105、SC16.106、SC16.107、SC16.108、SC16.109、SC16.110、SC16.111、SC16.113、SC16.114、SC16.115、SC16.116、SC16.117、SC16.118、SC16.120、SC16.121、SC16.122、SC16.123、SC16.124、SC16.125、SC16.126、SC16.129、SC16.130、SC16.131、SC16.132、SC16.133、SC16.134、SC16.135、SC16.136、SC16.137、SC16.138、SC16.139、SC16.140、SC16.141、SC16.142、SC16.143、SC16.144、SC16.147、SC16.148、SC16.149及びSC16.150からなる群から選択される抗体に由来する、請求項156に記載の抗体薬コンジュゲート。
158.前記抗体がヒト化抗体である、請求項157に記載の抗体薬コンジュゲート。
159.前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項154に記載の抗体薬コンジュゲート。
160.前記切断可能なリンカーがペプチジルリンカーを含む、請求項159に記載の抗体薬コンジュゲート。
161.前記抗増殖剤が細胞傷害剤を含む、請求項154に記載の抗体薬コンジュゲート。
162.前記細胞傷害剤がピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項161に記載の抗体薬コンジュゲート。
163.前記ピロロベンゾジアゼピンがピロロベンゾジアゼピン二量体を含む、請求項162に記載の抗体薬コンジュゲート。
164.配列番号20〜203のうちいずれか一つ由来のCDRを含むDLL3モジュレーター。
165.前記モジュレーターが、配列番号20〜203のうちいずれか一つ由来のCDRを複数含む、請求項164に記載のDLL3モジュレーター。
166.SC16.3、SC16.4、SC16.5、SC16.7、SC16.8、SC16.10、SC16.11、SC16.13、SC16.15、SC16.18、SC16.19、SC16.20、SC16.21、SC16.22、SC16.23、SC16.25、SC16.26、SC16.29、SC16.30、SC16.31、SC16.34、SC16.35、SC16.36、SC16.38、SC16.39、SC16.41、SC16.42、SC16.45、SC16.47、SC16.49、SC16.50、SC16.52、SC16.55、SC16.56、SC16.57、SC16.58、SC16.61、SC16.62、SC16.63、SC16.65、SC16.67、SC16.68、SC16.72、SC16.73、SC16.78、SC16.79、SC16.80、SC16.81、SC16.84、SC16.88、SC16.101、SC16.103、SC16.104、SC16.105、SC16.106、SC16.107、SC16.108、SC16.109、SC16.110、SC16.111、SC16.113、SC16.114、SC16.115、SC16.116、SC16.117、SC16.118、SC16.120、SC16.121、SC16.122、SC16.123、SC16.124、SC16.125、SC16.126、SC16.129、SC16.130、SC16.131、SC16.132、SC16.133、SC16.134、SC16.135、SC16.136、SC16.137、SC16.138、SC16.139、SC16.140、SC16.141、SC16.142、SC16.143、SC16.144、SC16.147、SC16.148、SC16.149及びSC16.150からなる群から選択される参照抗体と、DLL3タンパク質との結合について競合するDLL3抗体モジュレーターであって、DLL3抗体モジュレーターとDLL3タンパク質との結合が少なくとも30%阻害される、DLL3抗体モジュレーター。
167.アミノ酸Q93、P94、G95、A96及びP97を含むDLL3タンパク質エピトープ(配列番号9)と結合するDLL3モジュレーター。
168.アミノ酸G203、R205及びP206を含むDLL3タンパク質エピトープ(配列番号10)と結合するDLL3モジュレーター。
神経内分泌特徴を有する選択された腫瘍におけるマーカー発現の分析
散在内分泌系から生じる神経内分泌腫瘍(NET)はまれであり、10万人に2〜5人の発生率であるが、極めて侵襲的である。神経内分泌腫瘍は、副腎、腎臓、尿生殖路(膀胱、前立腺、卵巣、子宮頸部、及び子宮内膜)、膵臓、胃腸管(胃及び結腸)、甲状腺(甲状腺髄様癌)、及び肺(小細胞肺癌、大細胞神経内分泌癌、及びカルチノイド)に起こる。これらの腫瘍は、カルチノイド症候群として知られる衰弱性の症状を引き起こし得るセロトニン及び/又はクロモグラニンAを含む数種のホルモンを分泌し得る。これらの腫瘍は、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE、γエノラーゼとしても知られる、遺伝子記号=ENO2)、CD56/NCAM1、及びシナプトフィジンなどの免疫組織化学的マーカーが陽性であることにより示され得る。NETの治療において伝統的な化学療法が奏効したことはなく、転移拡散に起因する死亡が一般的な転帰である。残念ながら、ほとんどの場合、外科手術が唯一の可能性のある治癒的処置であり、但し、早期発見後、および腫瘍転移前に行われることが条件である。これに関連して、神経内分泌特徴を含む腫瘍に関連する新規治療標的を同定する研究を行った。
神経内分泌特徴を有する選択されたNTX腫瘍における遺伝子発現のマイクロアレイ及びRT−PCR解析
SOLiD全トランスクリプトームデータが存在するものに加え、上記のNTXバンクにおいてさらなるNETを同定することを目的に、マイクロアレイ解析を用いて大規模な一組のNTX株を調べた。具体的には、46個のNTX株における全腫瘍に由来するか又は2個の正常組織に由来する2〜6μgの全RNA試料を、ヒトゲノムの19,380個の遺伝子に対して設計された29,187個のプローブを含むOneArray(登録商標)マイクロアレイプラットフォーム(Phalanx Biotech Group)を使用して解析した。より具体的には、結腸直腸癌(CR)、黒色腫(SK)、腎癌(KD)、肺癌(LU)、卵巣癌(OV)、子宮内膜癌(EM)、乳癌(BR)、肝癌(LIV)、又は膵癌(PA)を含む46個の患者由来全NTX腫瘍からRNA試料を(実施例1に記載されるとおり)得た。正常結腸直腸組織(NormCR)及び正常膵臓組織(NormPA)を対照として使用した。さらにより具体的には、肺腫瘍を小細胞肺癌(SCLC)、扁平上皮癌(SCC)、又は大細胞神経内分泌癌(LCNEC)にさらに細分類した。製造者のプロトコルを使用してRNA試料をトリプケートで実行し、各試料の対象遺伝子について得られた強度計測値を正規化及び変換する業界の標準的な手法を用いて、得られたデータを分析した。hclust.2と呼ばれるR/BioConductorパッケージスイートの不偏ピアソンスピアマン階層クラスタリングアルゴリズムを使用して、これらの48個の試料の標準マイクロアレイ樹状図を作成した。当該技術分野において公知のとおり、R/BioConductorは、学術研究、金融及び製薬業界でデータ解析に広く使われているオープンソースの統計プログラミング言語である。概して、遺伝子発現パターン、発現強度等に基づき腫瘍を並べてクラスタリングした。
神経内分泌特徴を有する腫瘍におけるDLL3のRT−PCR分析
生成されたSOLiD及びマイクロアレイデータを確認し、分析をさらなるNTX試料に拡張するため、様々なNTX株、一次生検及び正常組織由来のRNA試料を使用して、DLL3 mRNA発現をqRT−PCRにより分析した。この分析もまた、Applied Biosystems 7900HT機(Life Technologies)を使用して、実質的に以上に記載したとおりに、但しDLL3検出について最適化して実施した。DLL3発現は正常組織における平均発現に対して示し、内在性対照遺伝子ALAS1の発現に対して正規化する。図7に認められるとおり、遺伝子発現のqRT−PCR調査から、NET集団では正常組織と比べてDLL3 mRNAが1千万倍超上昇することが示された。この実施例では、サンプリングした腫瘍は、前に試験したものに加えてさらなるSCLC NTX株を含み、また一次生検(p0)に由来するいくつかのRNA試料も含む。まとめると、これらのデータは、神経内分泌特徴を呈する腫瘍でDLL3遺伝子発現が劇的に上方調節されること、及び一次生検試料で同じパターンが認められることを考えると、この観察された上方制御は、マウスでヒト腫瘍を成長させることのアーチファクトではないことを実証している。
様々な腫瘍標本におけるDLL3 mRNA及びタンパク質の発現
DLL3発現の分析をより幅広い腫瘍標本に拡張するため、TissueScan(商標)qPCR(Origene Technologies)384ウェルアレイにおいて、実質的に前出の実施例に記載されるとおりTaqman qRT−PCRを実施した。このアレイは、18種の異なる固形腫瘍型の間の遺伝子発現の比較を可能にし、各腫瘍型につき、及び正常な隣接組織からの、複数の患者由来試料とする。
選択されたNTX腫瘍株の細胞表面上でのNOTCH受容体及びDelta様リガンドの発現
上記の実施例1及び2からの観察をさらに拡張するため、クラスターC及びDに見出されるいくつかのNTX腫瘍(KDY66、OV26、LU64;図6A)並びにSOLiD配列決定法又はqRT−PCRにより高いDLL3発現を有すると決定されたSCLC腫瘍(LU73、図4及び図7)から単離した細胞を、様々なNotch受容体及び他のDLLファミリーメンバーのタンパク質発現レベルを決定するため、フローサイトメトリーを使用して分析した。概して、製造者の指示どおりFACSCanto II(BD Biosciences)を使用して、フローサイトメトリーベースのタンパク質発現データを作成した。図9のデータは、ヒストグラムプロットとして表示した個々の腫瘍細胞を示し、ここではアイソタイプ対照抗体のバックグラウンド染色が灰色の塗り潰されたヒストグラムで示され、市販の抗体を使用して決定するときの目的のタンパク質発現が黒色の太線で表示される。
抗DLL3モジュレーターの生成
組換えヒトDLL3−Fc又はヒトDLL3−His(各々、図1Cに示すDLL3の成熟ECDを含む;配列番号3)を2つの別個の免疫化キャンペーンで接種することにより、マウス抗体の形態のDLL3モジュレーターを本明細書の教示に従い作製した。これに関して、3系統のマウス(Balb/c、CD−1及びFVB)にヒト組換えDLL3を接種して、ハイブリドーマ分泌高親和性マウスモノクローナル抗体モジュレーターを提供した。
450でプレートを分析した。
マウスDLL3モジュレーターの配列決定
上記に基づき、配列決定及びさらなる分析のため、固定化したヒトDLL3又はh293−hDLL3細胞と見かけ上高い親和性で結合する複数の例示的な個別のモノクローナル抗体を選択した。図11A及び図11Bに表形式で示されるとおり、実施例6で作成した選択されたモノクローナル抗体由来の軽鎖可変領域(図11A)及び重鎖可変領域(図11B)の配列分析から、多くが新規の相補性決定領域を有し、多くの場合に新規VDJ配列を示したことが確認された。図11A及び図11Bに示される相補性決定領域は、Chothia et al.(上掲)に従い定義されることに留意されたい。
DLL3モジュレーターのヒト化
上記で言及したとおり、実施例7からのマウス抗体のうち5つを、相補性決定領域(CDR)グラフティングを用いてヒト化した。機能性のヒト生殖系列遺伝子に関する配列及び構造の類似度に基づき、重鎖及び軽鎖のヒトフレームワークを選択した。これに関して、構造の類似度は、Chothia et al.(上掲)に記載されるとおりマウスのカノニカルなCDR構造を、同じカノニカルな構造を有するヒト候補と比較することにより評価した。
DLL3モジュレーターの特性
様々な方法を使用して、上記のとおり生成された選択のDLL3モジュレーターの結合及び免疫化学的特性を分析した。具体的には、親和性、動態学、ビニング、結合位置並びにヒト、カニクイザル、ラット及びマウス抗原認識に関する交差反応性の点で(すなわち、実施例6からの細胞及びコンストラクトを使用して)、フローサイトメトリーを含む当該技術分野で認められている方法により、複数の抗体モジュレーターを特徴付けた。ForteBio RED(ForteBio,Inc.)でのバイオレイヤー干渉法分析又はBiacore 2000を使用した表面プラズモン共鳴を、各々製造者の指示に従い用いて、選択されたモジュレーターの親和性及び速度定数kon及びkoffを計測した。
DLL3モジュレーターのドメイン及びエピトープマッピング
本開示のDLL3抗体モジュレーターが会合し、又は結合するエピトープを特徴付け、且つその位置を決めるため、Cochran et al.,2004(上掲)により記載されるプロトコルの改良版を用いてドメインレベルエピトープマッピングを実施した。簡潔に言えば、特異的なアミノ酸配列を含むDLL3の個々のドメインを酵母の表面上に発現させて、各DLL3抗体による結合をフローサイトメトリーにより決定した。
488コンジュゲートストレプトアビジン、及びAlexa 647コンジュゲートヤギ抗マウス(いずれもLife Technologies)を各1μg/mLで添加し、ヒト化又はキメラ抗体については、Alexa 647コンジュゲートストレプトアビジン(Life Technologies)及びR−フィコエリトリンコンジュゲートヤギ抗ヒト(Jackson Immunoresearch)を各1μg/mLで添加した。氷上で20分間インキュベートした後、細胞をPBSAで2回洗浄し、FACS Canto IIで分析した。DLL3−DLL1キメラと結合した抗体が、N末端領域+DSLとの結合を表すものとした。特定のEGF様ドメインに存在するエピトープと特異的に結合した抗体が、そのそれぞれのドメインとの結合を表すものとした(図14A)。
細胞表面上のDLL3のフローサイトメトリーベースの検出及び腫瘍におけるDLL3の免疫組織化学染色
本開示のモジュレーターの免疫特異的な性質を確認するため、フローサイトメトリーを使用して例示的なSC16抗体モジュレーターを試験し、表面上にDLL3タンパク質を発現する工学的に改変された293細胞株を選択的に認識するその能力を決定した。これに関して、DLL3を発現する細胞は、実施例6に実質的に示すとおり生成し、選択されたモジュレーターに曝露して、本明細書に記載されるとおりフローサイトメトリーによって調べた。アイソタイプ染色及びフルオレセンス・マイナス・ワン(FMO)対照を用いて染色特異性を確認した。図15に示すSC16.56モジュレーターについての代表的なデータにより実証されるとおり、SC16抗体の一部(例えば、SC16.56)は、293−hDLL3細胞(図15B)及び293−mDLL3細胞(図15C)の強い染色をもたらしたが、DLL3を発現しない親293細胞(図15A)では染色はなかった。これらのデータは、本開示のモジュレーターがヒトDLL3を、及びSC16.56の場合にはマウスDLL3も同様に免疫特異的に認識することを、フローサイトメトリーによって実証している。
DLL3モジュレーターは細胞傷害剤の送達を促進する
本発明のDLL3抗体モジュレーターが生細胞への細胞傷害剤の送達を媒介できるかどうかを決定するため、無作為に選択したDLL3抗体モジュレーターを使用してインビトロ細胞死滅アッセイを実施した。
DLL3抗体−薬物コンジュゲートの調製
サポリンによる上記の結果に基づき、及び本発明の多用途性をさらに実証するため、共有結合的に連結した細胞傷害剤を使用して抗DLL3抗体薬コンジュゲート(DLL3−ADC)を調製した。より具体的には、本明細書に記載されるとおりの、又は下掲の参考文献にあるリンカーと、本開示のモジュレーターに共有結合した選択されたピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体とを含むDLL3−ADCを調製した(例えば、米国特許出願公開第2011/0256157号明細書及び同第2012/0078028号明細書及び米国特許第6,214,345号明細書(この各々が全体として参照により本明細書に援用される)を参照のこと)。
抗DLL3抗体−薬物コンジュゲート媒介毒性の特異性
抗DLL3抗体−薬物コンジュゲートによる毒性が内因性DLL3を発現する細胞に特異的であることを実証するため、内因性DLL3発現を有することが知られる腫瘍細胞が、ショートヘアピンRNA(shRNA)を使用してDLL3 mRNA及びタンパク質の発現をノックダウンすることによりDLL3発現を抑制すると、インビトロでもはやSC16−ADCによっては死滅しないことを示す実験を行った。
コンジュゲート型DLL3モジュレーターは腫瘍成長を抑制する
上記の結果に基づき、本発明のコンジュゲート型DLL3モジュレーターがインビボでDLL3発現ヒト腫瘍の成長を縮小及び抑制することを実証する研究を行った。これに関して、複数の選別されたマウス抗体モジュレーターをPBD細胞傷害剤と共有結合させて、得られたADCを試験することにより、免疫不全マウスにおいてヒトNTX腫瘍成長を抑制するそれらの能力を実証した。
ヒト化DLL3−ADCモジュレーターは腫瘍成長を抑制する
DLL3−ADC2によってもたらされる目覚ましい結果を考慮して、インビボでの各種腫瘍(卵巣癌、肺癌及び腎癌を含む)の治療における例示的ヒト化ADCモジュレーターの有効性を実証するさらなる実験を実施した。具体的には、選択されたヒト化抗DLL3抗体(上記の実施例8に記載したとおり生成したhSC16.13、hSC16.15、hSC16.34及びhSC16.56)を、上記に記載したとおりの2つの個別のPBD細胞傷害剤(ADC1及びADC2)と(リンカー単位を介して)コンジュゲートし、対照と共に、前の実施例に示されるとおりNTX腫瘍を移植した免疫不全マウスに投与した。各試験につき、腫瘍が800mm3を超えるか、又はマウスが病気になるまで、対照動物の腫瘍容積及びマウス体重をモニタリングした。これらの実験の結果を図20A〜図20Fに提供する。
DLL3抗体−薬物コンジュゲートによる癌幹細胞頻度の低減
前出の実施例に示されるとおり、本開示のモジュレーターは、特にADC型の腫瘍成長の抑制に極めて有効である。さらに、上記に実証されるとおり、DLL3発現は、一般に薬物抵抗性であるとともに、腫瘍再発及び転移を刺激することで知られる癌幹細胞と関連付けられる。従って、DLL3−ADCによる治療がNTX株の再発可能性を低減することを実証するため、hSC16.13−ADC1(図21ではSC16−ADCと表示される)による治療後の小細胞肺癌腫瘍における腫瘍開始細胞(TIC)の頻度を決定するインビボ限界希釈アッセイ(LDA)を実施した。
Claims (33)
- 抗DLL3抗体を含む、抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩であって、前記抗DLL3抗体が、細胞傷害剤とコンジュゲート、連結又は他の形で会合されている、抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗体薬コンジュゲートが腫瘍抑制性である、請求項1に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体が腫瘍開始細胞に特異的に結合する、請求項1に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗体薬コンジュゲートが、式M−[L−D]nを含み、式中:
Mは、前記抗DLL3抗体を含み、ここで前記抗DLL3抗体は、配列番号3または4に示されるDLL3タンパク質のDSLドメイン内のエピトープに特異的に結合し;
Lは、任意選択のリンカーを含み;
Dは、前記細胞傷害剤を含み;そして
nは、1〜20の整数である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記細胞傷害剤が、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、アウリスタチン、メイタンシノイド、カリケアマイシン又は放射性同位元素である、請求項4に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- Dが、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)である、請求項5に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗体薬コンジュゲートが、式M−[L−D]nを含み、式中:
Mは、前記抗DLL3抗体を含み;
Lは、リンカーを含み;
Dは、前記細胞傷害剤を含み、ここで前記細胞傷害剤はピロロベンゾジアゼピン(PBD)である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。 - Dが、式AC:
のピロロベンゾジアゼピンであり、式中:
点線は、二重結合の任意選択の存在を示し、提供された環において前記点線のうちの一方のみが二重結合であることができ;
R 2 は、H、OH、=O、=CH 2 、CN、R、OR、=CH−R D 、=C(R D ) 2 、O−SO 2 −R、CO 2 R、COR及びハロから選択され、式中、R D は、R、CO 2 R、COR、CHO、CO 2 H、及びハロから選択され;
R 6 及びR 9 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR’、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから各々独立して選択され;
R 7 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR’、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから選択され;
R 10 は、前記抗DLL3抗体と連結されたリンカーであり;
Qは、O、S及びNHから選択され;
R 11 は、Hであるか、或いはRであるか、或いはQがOである場合、SO 3 Mであるかのいずれかであり、式中、Mは金属カチオンであり;
R及びR’は、各々、場合により置換されているC 1〜12 アルキル基、C 3〜20 ヘテロシクリル基及びC 5〜20 アリール基から独立して選択され、場合により、基NRR’に関して、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されている4員、5員、6員又は7員の複素環式環を形成し;
Xは、O、S、又はN(H)から選択され;
R 2” 、R 6” 、R 7” 、R 9” 及びX”は、それぞれR 2 、R 6 、R 7 、R 9 及びXにより定義されるとおりであり、及び
R”はC 3〜12 アルキレン基であり、前記基は、1つ以上のヘテロ原子、1つ以上の環、又は1つ以上のヘテロ原子と1つ以上の環との両方によって場合により遮断されている鎖を含み、ここで、場合による前記1つ以上の環が場合により置換されている、請求項6若しくは7に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式中、
R 2 がRであり、ここでRがC 5−20 アリール基であり;
R 6 及びR 9 がHであり;
R 7 がORであり、ここでRがC 1 アルキルであり;
QがOであり、ここでR 11 がHであり;並びに/或いは
X及びX”がOである、請求項8に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記抗DLL3抗体が、配列番号3または4に示されるDLL3タンパク質のDSLドメイン内のエピトープに特異的に結合する、請求項7〜9のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体がアミノ酸G203、R205およびP206を含むエピトープ(配列番号10)に特異的に結合する、請求項4〜10のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体がインターナライズ抗体である、請求項4〜11のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体がモノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフト化抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、霊長類化抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、一価抗体、多価抗体、抗イディオタイプ抗体、ダイアボディ、Fab断片、F(ab’) 2 断片、Fv断片及びScFv断片又はそれらの免疫反応性断片からなる群から選択される、請求項4〜12のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体がキメラ抗体、CDRグラフト化抗体、ヒト化抗体又はヒト化抗体である、請求項13に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体が、配列番号60に示される軽鎖可変領域及び配列番号61に示される重鎖可変領域を含む抗体と、ヒトDLL3タンパク質との結合について競合する、請求項4〜14のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体が、配列番号60に示される軽鎖可変領域の3つのCDR及び配列番号61に示される重鎖可変領域の3つのCDRを含む、請求項15に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体が、CDR−L1について配列番号60の残基24〜34、CDR−L2について配列番号60の残基50〜56、CDR−L3について配列番号60の残基89〜97、CDR−H1について配列番号61の残基31〜35、CDR−H2について配列番号61の残基50〜65及びCDR−H3について配列番号61の残基95〜102を含み、ここで前記残基が、Kabatにしたがって付番される、請求項16に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体が、配列番号210に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号211に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項15〜17のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体が、配列番号84に示される軽鎖可変領域及び配列番号85に示される重鎖可変領域を含む抗体と、ヒトDLL3タンパク質との結合について競合する、請求項4〜14のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体が、配列番号84に示される軽鎖可変領域の3つのCDR及び配列番号85に示される重鎖可変領域の3つのCDRとを含む、請求項19に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体が、CDR−L1について配列番号84の残基24〜34、CDR−L2について配列番号84の残基50〜56、CDR−L3について配列番号84の残基89〜97、CDR−H1について配列番号85の残基31〜35、CDR−H2について配列番号85の残基50〜65及びCDR−H3について配列番号85の残基95〜102を含み、ここで前記残基が、Kabatにしたがって付番される、請求項20に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記抗DLL3抗体が、配列番号212に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号213に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記リンカーLが、切断可能なリンカーを含む、請求項4〜22のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記切断可能なリンカーがジペプチドである、請求項23に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記ジペプチドが、Phe−Lys、Val−Ala、Val−Lys、Ala−Lys、Val−Cit、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Phe−Arg又はTrp−Citである、請求項24に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記ジペプチドが、Val−Alaである、請求項25に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
- 構造:
を含む請求項23に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中:
CBAは細胞結合剤であり、前記細胞結合剤は抗DLL3抗体Mであり;
A、L 1 及びL 2 は前記リンカーLの構成要素であり;
Aは、L 1 を前記細胞結合剤(CBA)と連結する連結基であり;
L 1 は、任意選択の切断可能なリンカーであり;
L 2 は、共有結合であるか、又は−OC(=O)−基と一緒になって自己犠牲リンカーを形成し、及び
前記リンカーLは、アスタリスク( * )の位置でピロロベンゾジアゼピン(PBD)に結合しており;
ここで、場合によって、部分:
は、構造:
を含み、式中、波線は、Aへの直接的な、又はAにさらに連結しているL 1 の残りの部分への、前記構造の結合点を示す、抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
- 癌を治療するための、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、神経内分泌腫瘍を含む、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、小細胞肺癌、前立腺癌、甲状腺癌又は大細胞神経内分泌癌である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 抗DLL3抗体を含む抗体薬コンジュゲートを含む医薬組成物であって、対象における腫瘍開始細胞頻度を低減するための、医薬組成物。
- 前記抗体薬コンジュゲートが請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲートを含む、請求項32に記載の医薬組成物。
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