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MEMOI RE DESCR IPTI F déposé a l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION formée par
SANDOZ S. A. pour Nouveaux dérivés de la désoxyuridine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments Invention de : Herfried GRIENGL et Erich WANEK
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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la désoxyuridine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments, en particulier pour combattre les virus de l'herpès.
L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I
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dans laquelle R-j et R ? représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un halogène, CHF2 ou CF3, R4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor, X représente un atome d'oxygène ou un groupe imino, et
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n signifie 0 ou 1, le radical glucidique au cycle pyrimidine un radical a ou & , sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide.
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule 1 et leurs sels a) on fait réagir un composé de formule II
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avec un composé de formule III
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b) on substitue le groupe R3'dans la chaîne latérale d'un composé de formule la
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par un groupe R3,
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dans les formules Ia, II et III R., , , et n ayant les significations données plus haut,
RR5 représentant un halogène ou un groupe acyloxy, R3'représentant un groupe hydroxy sous forme libre ou protégée, et tout groupe hydroxy présent dans le radical glucidique pouvant être sous forme protégée, et, le cas échéant, on élimine tout groupe protecteur présent dans le composé ainsi obtenu,
et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide.
Le procédé a) peut par exemple être effectué en transformant le composé de formule II selon les méthodes connues en dérivé triméthylsilylé et en faisant réagir ce dernier avec un composé de formule III dont les groupes hydroxy sont protégés, dans un solvant comme un hydrocarbure halogéné ou l'acétonitrile.
Selon le procédé b) un composé de formule la
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sous forme protégée ou non protégée peut être dissous dans un solvant inerte sous les conditions de réaction, par exemple un (alkyl inférieur) amide d'un acide carboxylique tel que le diméthylformamide.
La transformation de Rozen un atome d'halogène peut être effectuée avec un composé de formule la dont les groupes OH dans le radical glucidique sont sous forme libre ou sous forme protégée.
Lorsque R3 représente un atome d'halogène, la réaction peut être effectuée selon les méthodes d'halogénation habituelles, par exemple en utilisant du tétrachlorure de carbone ou du N-bromosuccinimide. Lorsque R3 représente CHF2 ou CF3, la réaction peut être réalisée selon les méthodes de fluoration habituelles, par exemple à partir d'un composé de formule la après oxydation en aldéhyde avec du trifluorure de dialkyl-soufre, ou après oxydation en acide carboxylique avec du tétrafluorure de soufre.
Comme exemples de groupes protecteurs on peut citer ceux habituellement utilisés dans les réactions de ce type tels que les groupes p-toluoyle, benzyle, p-nitrobenzoyle et triméthylsilyle. Ils peuvent être introduits et éliminés selon les procédés habituels.
Les sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles à partir des formes libres et vice versa.
Comme indiqué plus haut, le radical glucidique dans les composés de formule 1 et la peut avoir la configuration a ou .
Pour des raisons de simplicité, les composés sont représentés dans la formule 1 sous la forme ze
Le groupe pyrimidine dans les composés de formule 1 et la peut exister sous les formes tautomères
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suivantes :
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L'invention n'est pas limitée à une forme tautomère particulière, mais comprend toutes les formes tautomères des composés.
Les composés de formule 1 et la peuvent aussi exister sous formes d'isomères optiques ou de mélanges d'isomères que l'on peut séparer selon les méthodes habituelles. L'invention comprend toutes les formes isomères et leurs mélanges, les composés étant présents sous cette dernière forme, sauf indication contraire.
Les groupes alkyle inférieurs contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone.
Les produits de départ de formule la sont aussi nouveaux et font partie de l'invention. Ils peuvent être préparésdemanièreanalogueau----- procédé a), par réaction d'un composé de formule IIa
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dans laquelle R, R , R ', X et n ont les significations données plus haut, avec un composé de formule III.
Les composés de formule II, lia et III sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue aux procédés connus, par exemple comme illustré dans les exemples ci-après.
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Les produits finals et les intermédiaires peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Les composés de formules 1 se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés comme médicaments. En particulier, ils exercent une action antivirale, comme il ressort de leur activité contre les de l'herpès.
Cette activité peut être démontrée in vitro et in vivo, par exemple par la réduction des effets cytopathogènes (ECP) de divers virus, par exemple l'herpès simplex 1 et II lors d'essais in vitro à des concentrations comprises entre environ 0, 003 pg/ml et environ 300 pg/ml et lors d'essais in vivo chez la souris et le cobaye en utilisant des modèles d'infection systémique, topique et encéphalique [voir H. E. Renis et coll. dans J. Med. Chem. 16 (7) 754 (1973)]. Grâce à cette propriété, les composés de formule 1 peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents chimiothérapeutiques, en particulier comme agents pour combattre les maladies et les infections provoquées par l'herpès.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 200 et 1200 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune de 50 à 600 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme libre ou, lorsque le composé est suffisamment sous forme d'un'sel d'acide chimiothérapeutiquement acceptable, spécialement lorsque X représente un groupe imino ; ces sels ont le même
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ordre d'activité que les formes libres. Les sels appropriés comprennent le chlorhydrate, 1'hydrogéno-
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fumarate et le naphtalene-1, 5-disulfonat.
L'invention a aussi pour objet les composés de formule 1 sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme agents chimiothérapeutîques, spécialement comme agents antiviraux tout particulièrement pour combattre les virus de l'herpès.
L'invention concerne également un médicament contenant, à titre de principe actif, un composé de formule I sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
En tant que médicaments, les composés peuvent être asso- ciés à des diluants ou véhicules habituels acceptables du point de vue chimiothérapeutique, et être administrés sous forme de comprimés, de capsules ou sous forme de solutions. De telles compositions font aussi partie de l'invention.
Comme exemples de significations particulières
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des substituants R, , , , X et n, on peut citer les R, R = a) H b) un groupe alkyle inférieur, de préférence un groupe méthyle ou éthyle
R3 = a) un halogène b) le chlore, le brome ou l'iode
X = un atome d'oxygène n = 1
R4 = a) H, OH, F b) H, OH, spécialement H et leurs combinaisons.
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Des groupes de composés particuliers de formule I sont par exemple ceux a) dans lesquels Rl et R2 représentent l'hydrogène,
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R3 représente un halogène, R4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor, X représente un atome d'oxygène ou un groupe imino et n signifie 1 ; b) dans lesquels Ri et R2 ont les significations données ci-dessus, R3 représente un halogène, X représente un atome d'oxygène, R4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor et n signifie 1.
Un composé particulièrement préféré est la
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1- -D-érythro-pentofurannosyl) éthyl) 4-dione sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide.
Dans les exemples suivants qui illustrent l'invention, les températures sont exprimées en degrés Celsius.
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Exemple 1 1- -D-érythro-pentofurannosyl) éthyl) 4-dione (Procédé b) On dissout 200mg de 1- -D-érythropentofurannosyl) 2,4-dione et 400 mg de triphénylphosphine dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 0,2 ml de tétrachlorure de carbone et 0,2 ml de pyridine anhydre et on laisse reposer pendant une heure à la température ambiante. On élimine ensuite le solvant sous vide avec addition de l-butanol, et on chromatographie sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol = 9/1), ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 166-167 (après cristallisation dans
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du méthanol absolu).
Exemple 2 1- (2-désoxy-a-D-érythro-pentofurannosyl)-5- (2-chloro- éthyl)- (lH, 3H)-pyrimidine-2, 4-dione (Procédé b)
On dissout 1,5 g de 1- (2-désoxy) -3, 5-di-0- p-toluoyl-a-D-érythro-pentofurannosyl)-5- (2-hydroxyéthyl (lH, 3H)-pyrimidine-2, 4-dione dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 2,3 g de triphény1phosphine, 1 ml de tétrachlorure de carbone anhydre et 0,5 ml de pyridine anhydre et on chauffe à 700 pendant 10 minutes. On élimine ensuite le solvant sous 0,1 bar et on chromatographie le sirop restant sur gel de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle = 2/1).
On obtient 0,5 g de 1- (2-désoxy-3, 5-di-0-p-to1uoy1-a-D- érythro-pentofurannosyl)-5- (2-chloroéthyl)-(1H,3H)pyrimidine-2, 4-dione sous forme de cristaux incolores (F = 142-144 ). Pour éliminer les groupes p-toluoyle, on dissout le composé dans 10 ml d'éthanol absolu et on fait réagir avec 1, 5 ml d'une solution 1N d'éthanolate de sodium dans de l'éthanol, on laisse reposer pendant 15 minutes à la température ambiante et on fait réagir avec 1, 5 ml d'acide acétique 1N. On---------------- élimine ensuite le solvant sous vide et on traite le sirop restant par un mélange d'éther et d'eau.
On chromatographie la phase aqueuse sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol = 9/1), ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores.
F = 140-142 (après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme).
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Exemple 3 1- -D-érythro-pentofurannosyl)-5- éthyl) b)
On dissout 1,14 g de 1- (2-désoxy- -D- érythro-pentofurannosyl)-5- (2-hydroxyéthyl)-(1H,3H)pyrimidine-2, 4-dione dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 2,3 g de triphénylphosphine et 1, 2 9 de N-bromosuccinimide et on laisse reposer le mélange pendant 90 minutes à la température ambiante.
On élimine le solvant sous vide et on évapore à nouveau après avoir ajouté du n-butanol. On obtient un sirop jaune qui, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme, donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 161-163 .
Exemple 4 1-(2-désoxy-α-D-érythro-pentofurannosyl)-5-(2-bromo- éthyl) - (lH, 3H) -pyrimidine-2, 4-dione (Procédé b)
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 3 on fait réagir 380 mg de 1- (2-désoxy-a-D-érythro- pentofurannosyl)-5- (2-hydroxyéthyl)-(1H,3H)-pyrimidine- 2,4-dione, ce qui donne le composé du titre. F = 131-133 (après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme).
Exemple 5 1- (2-désoxy-ss-D-érylthro-pentofurannosyl)-5-(2-iodoéthyl)- (lH, 3H)-pyrimidine-2, 4-dione (Procédé b)
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On dissout 550 mg de 1- -D-érythropentofurannosyl)-5- 2,4-dione et 1,1 g de triphénylphosphine dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 550 g de N-bromosuccinimide et 3,3 g d'iodure de tétrabutylammonium et on laisse reposer pendant 90 minutes à la
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température ambiante. On élimine ensuite le solvant sous vide, après addition de n-butanol, et on chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant : chloroforme/ méthanol = 9/1), ce qui donne le composé du titre.
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0 F = 160-161 .
Exemple 6 1- (2-désoxy-ss-D-érythro-pentofurannosyl)-5-(2-chloro- éthyl)-(1H,3H)-pyrimidine-2, 4-dione (Procédé a)
On met en suspension 480 mg de 5- (2-chloroéthyl) racile dans de l'héxaméthyldisilazane, on fait réagir avec 0,3 ml de triméthylchlorosilane et on chauffe au reflux pendant 3 heures. On élimine ensuite lesmatières volatilessous vide et on évapore 2 fois après addition de xylène anhydre. On dissout le sirop restant dans 30 ml de chloroforme anhydre et on fait réagir à la température ambiante avec 1,2 g de chlorure de 3,5-di- 0-p-toluoyl-2-désoxy-D-érythro-pentofurannosyle puis avec 0, 5 ml d'ester triméthylsilylique de l'acide trifluorméthanesulfonique.
On laisse reposer le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante puis on l'agite avec 1,5 ml de KHC03 aqueux, saturé et froid. Par concentration de la phase organique sous vide on obtient un sirop qui est chromatographié sur gel de silice (éluant : toluène/ acétate d'éthyle = 4/1), ce qui donne la 1- (2-désoxy-
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3, -D-érythro-pentofurannosyl)-5- chloroéthyl) 4-dione (F = 167-169 ).
5-di-0-p-toluoyl-L'élimination des groupes p-toluoyle est effectuée de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2. On obtient
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ainsi la 1- -D-érythro-pentofurannosyl) 5- 4-dione sous forme de cristaux incolores. F = 165-1660 (après cristallisation dans l'eau).
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Exemple 7 1- ( -D-arabinofurannosyl)-5- (2-chloroéthy1)- (lH, 3H)- pyrimidine-2,4-dione (Procédé b)
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On dissout 400 mg de 1- -D-arabinofurannosyl)-5- 4- dione dans 10 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 0,7 g de triphénylphosphine, 0,3 ml de tétrachlorure de carbone et 0,3 ml de pyridine et on laisse reposer le mélange pendant 1 heure 1/2 à la température ambiante. Après addition de l-butanol on évapore le mélange à siccité dans um évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu sirupeux sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol = 8/1). Par concentration des fractions appropriées, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores.
F = 182-183 (après cristallisation dans l'éthanol).
Exemple 8
1- (ss-D-arabinofurannosyl)-5-(2-bromoéthyl)-(1H,3H)- pyrimidine-2, 4-dione
On dissout 320 mg de l- ( -D-arabinofurannosyl)-
5-(2-hydroxyéthyl)-(1H,3H)-pyrimidine-2,4-dione dans 5 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec
650 mg de triphénylphosphine et 300 mg de N-bromo- succinimide et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 heure 1/2. Après addition de 5 ml de l-butanol, on concentre le mélange à siccité dans un évaporateur rotatif et le résidu sirupeux est chromatographie sur gel de silice (éluant : chloroforme/ méthanol = 6/1). Par concentration des fractions on obtient le composé du titre sous forme de cristaux in- colores. F = 166-167 (après cristallisation dans un mélange d'acétone et de chloroforme).
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Exemple 9 1- chloroéthyl) 4-dione On dissout 200 mg de 1- ss-D-arabinofurannosyl) pyrimidine-2,4-dione dans 5 ml de diméthylformamide anhydre et on fait réagir avec 300 mg de triphénylphosphine et 0,3 ml d'un mélange 1 : 1 de pyridine anhydre et de tétrachlorure de carbone. On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante, on ajoute 10 ml de l-butanol et on concentre le mélange à siccité avec le vide de la pompe à huile. On chromatographie ensuite le résidu sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol = 9/1).
Par concentration des fractions, on obtient le composé du titre sous forme d'une poudre incolore fortement hygroscopique.
Exemple 10
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4-amino-5- -3-érythropentofurannosyl)
3,12 g de 4-amino-5-(2-hydroxyéthyl)- 1H-pyrimidine-2-one sont silylés de manière analogue à
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celle décrite à l'exemple 6 et on fait réagir avec 7, 76 de chlorure de 2-désoxy-3, 5-di-0-p-toluoyl-D-érythropentofurannosyle. Après avoir agité le mélange avec 100 ml de KHC03 aqueux saturé, on élimine le chloroforme sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol = 9/1), ce qui
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donne la 4-amino-l- êrythro-pentofurannosy1)-5- H-pyrimidine- 2-one. Pendant 2 heures à la température ambiante on agite 1,4 g de ce mélange anomère dans 20 ml de
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diméthylformamide avec 1,4 g de triphénylphosphine, 0,6 ml de tétrachlorure de carbone anhydre et 0,6 ml de pyridine anhydre.
Après addition de 10 ml de l-butanol on élimine les solvants sous vide et on mélange le résidu avec 20 ml de méthanol et 5 ml d'une solution IN de méthanolate de sodium méthanolique. Lorsque la réaction est terminée on neutralise le mélange avec de l'acide acétique 1N et on évapore sous vide. Par traitement du résidu avec 30 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de méthanol on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 1740 (après cristallisation dans l'eau).
Les produits de départ peuvent être préparés par exemple comme suit : A) 1- (2-désoxy-B-D-érythro-pentofurannosyl)-5- (2-hydroxy- éthyl)- (lH, 3H)-pyrimidine-2, 4-dione (pour les exemples 1, 3,5)
On met en suspension 10,5 g de 5- (2-hydroxy- éthyl)-uracile dans 60 ml d'héxaméthyldisilazane, on fait réagir avec 3 ml de triméthylchlorosilane et on chauffe au reflux pendant 2 heures. On élimine toutes les matières volatiles sous vide et on évapore 2 fois après addition de xylène anhydre. On dissout le sirop restant dans 400 ml de chloroforme anhydre et on fait réagir à la température ambiante avec 26,2 g de chlorure de 3, 5-di-0-p-tolyl-2-désoxy-D-érythro-pentofurannosyle puis avec l'ester triméthylsilylique de l'acide trifluorométhane-sulfonique.
On laisse ensuite reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on l'agite avec 100 ml de KHC03 aqueux saturé. Par concentration de la phase organique sous vide on obtient un sirop jaune
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qui, par cristallisation, éthy1) -D-21-désoxyuridine (F = 176-178 ). On élimine les groupes p-to1uoy1e de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, ce
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qui donne, après cristallisation dans l'ethanol dans un r2frigérateur, la 1- (2-désoxy--D-érythropentofurannosy1)-5- 2, 4-dione sous forme de cristaux incolores. F=160-1610.
B) 1- pentofurannosy1)-5- (2-hydroxyéthy1)- (lH, 3H)-pyrimidine-pyrimidine-2, 4-dione (pour l'exemple 2)
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple A) et en utilisant le 5- (2-hydroxy- 2thy1) -uraci1e et le chlorure de 3, 5-di-O-p-toluoyl-2- désoxy-D-ribofurannosy1e, on obtient le composé du titre après cristallisation fractionnée dans l'éthanol.
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C) 1- hydroxyéthyl)- 4-dione (pour (2-désoxy-a-D-érythro-pentofurannosyl)-5- (2-l'exemple 4)
Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore après élimination des groupes toluoyle comme décrit à l'exemple 2 et chromatographie sur gel de silice (éluant :
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chloroforme/méthanol = 3/1).
D) 5- 4-dione (pour l'exemple 6)
On dissout 0,5 g de 5-(2-hydroxyéthyl)- (lH, 3H)-pyrimidine-2, 4-dione dans 20 ml de dimethylformamide anhydre et on ajoute 2,5 g de triphenylphosphine, 30 ml de tétrachlorure de carbone et 1 ml de
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pyridine. On laisse reposer la solution pendant 1 heure 1/2 0 à 80 , on la concentre et on reprend le résidu huileux dans un mélange 9/1 de chloroforme et de méthanol, ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 260-262 (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle).
E) -D-arabinofurannosyl) -5- (2-hydroxyéthyl) - (lH, 3H) - pyrimidine-2, 4-dione (pour les exemples 7 et 8)
On dissout 5 g de 2,3, 5-tri-0-benzyl-1-0-p- nitrobenzoyl-D-arabinose dans 80 ml de dichlorométhane anhydre, qui a été saturé 1 heure plus tôt à 00 avec du HC1. On agite pendant 2 heures à 0 en faisant encore passer du HC1 et on élimine l'acide p-nitrobenzofque qui a précipité. On concentre le filtrat à siccité et on laisse le résidu huileux dans l'évaporateur rotatif pendant encore 2 heures sous une pression de 0,0013 bar.
On dissout le résidu dans du dichlorométhane anhydre, et on fait réagir avec un sirop contenant du 5- (2- hydroxyéthyl)-uracile silylé exempt d'hexaméthylsilazane [préparé à partir de 2,93 g de 5- (2-hydroxyéthyl} -uracile, de manière analogue à celle décrite à l'exemple A)] et on agite pendant 2 jours à la température ambiante en présence de 10 g de tamis moléculaire (4A ). Après filtration et lavage du tamis moléculaire, on agite le filtrat avec du KHC03 aqueux, saturé et froid, on lave la phase aqueuse une fois avec du dichlorométhane et on concentre les phases organiques combinées dans un évaporateur rotatif, ce qui donne un sirop partiellement cristallin.
On met en suspension 1 g de PdC12 dans 150 ml de méthanol et on l'hydrogène dans un appareil
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de Parr , sous une pression de 4 atmosphères, pendant environ 30 minutes). A cette suspension on ajoute le sirop mentionné plus haut dissous dans 100 ml de méthanol et le mélange est hydrogéné pendant la nuit sous une pression de 4 atmosphères avec H se forme un précipité cristallin blanc dans le ballon d'hydrogénation, le reste du produit étant en solution. On filtre le précipité et le palladium, on dissout le produit dans de l'eau, on élimine le palladium par filtration, on concentre le filtrat dans un évaporateur et on recristallise dans de l'eau. Le résidu méthanolique de l'hydrogénation est neutralisé sur échangeur d'ions Merck II (fortement basique), filtré sur du charbon actif et concentré.
Le résidu cristallin est recristallisé dans de l'eau, ce qui donne le du titre sous forme d'aiguilles incolores. F = 212-215 .
F) 1- hydroxyéthyl) 4-dione (pour l'exemple 9) On silyle 3, 1 g de 5- de manière analogue à celle décrite à l'exemple A) et après traitement ultérieur on fait réagir avec 4 g de bromure de 3-0-acétyl-5-0-benzoyl-2-désoxy-2-fluoro-Darabinofurannosyle dans du dichlorométhane anhydre. Après 14 jours on soumet le mélange au traitement ultérieur par addition de quelques ml de méthanol, on filtre et on sépare sur colonne (éluant : chloroforme/méthanol=9/1). Après élimination des groupes protecteurs (voir exemple 2), on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 177-178 .
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SPECTRES RMN KH = Proton non dternin5 reste désoxyribose KH-1'a, KS-l'B = proton en position du reste désoxyribose, les constantes de couplage et le déplacement chimique du proton permettant de déterminer l'anomère. Appareil RMN : Brucker WH-90, 90 MN Ex. 1 Spectres 2, 10 (t, 2H, KH) 2H, CH2CH2CI, 7 Hz) ; 3, 4-3, 9 (m, 5H, gH2CI, 4 (m, 1H, KH) ; 5, (t, 1H, J = 5, 1 1H, J = 4, 3 Hz, y-OH) ; 6, 17 (t, 1H, J = 6, 7 Hz, KH-1'0) ; 7, 83 (a, 1H, H-6) ; 11, 4 0 r, 1H, NH).
Ex. 2 1, 8-2, 7 (m, 2H, KH) ; 2, 66 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2CI) ; 3, 43 (d, 2H, KH) ; 3, 69 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2CI) ; 4, 1-4 2H, KH) ; 4, J = 5, 7 Hz, 5'-OH) ; 5, 30 (d, 1H, J 3, 1 ; 6, 10 (doubled, 7, 4 Hz, KH-l'a) ; 7, (s, 1H, H-6) ; 10, 9 (1 r, 1H, NH).
Ex. 3 2, 14 (t, 2H, KH) ; 2, 79 (t, 2H, J = 7, 9 Hz, CH2CH2Br) ; 3, 5-4, 0 (m, 5H, CH2CH2Br, KH) ; 4, 29 (d, 1H, KH) ; 4, 76 (lr, 2H, 3'-OH, 5'-OH) ; 6, 20 (t, 1H, J = 6, 7 Hz, KH-1'0) ; 7. 85 (s, 1H, H-6) ; 11, 4 (s, 1H, NH).
Ex. 4 1, 7-2, 5 (m, 2H, KH) ; 2, 71 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2Br) ; 3, 3- 3, 5 (m, 2H, KH) ; 3, 53 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2Br) ; 4. 0-4. 3 (m, 2H, KH) ; 4. 80 (t, 1H, J = 5, 1 Hz, 5'-OH) ; 5, 27 (d, 1H, J = 3, 2 Hz, 3'-OH) ; 6, 07 (double J = 7, 5 Hz, KH-l'a) ; 7, 82 (s, 1H, H-6) ; 11, 32 (s, 1H, NH).
Ex. 5 2, 06 (t, 2H, KH) ; 2, 72 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2J) ; 3. 4-3, 9 (m, 5H, CH2CH2J, KH) ; 4. 21 (1 KH) ; 4, 99 (t, 1H, J =2. 5 Hz, 5'-OH) ; 5, 20 (d, 1H, J = 4 Hz, 3'-OH) ; 6, 13 (t, 1H, J = 6, 5 Hz, KH-1'0) ; 7, 77 (s, 1H, H-6) ; 11, 35 (a, 1H, NH).
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EMI19.1
Ex. 7 2, 66 (t, 2H, J = 7, et KH) ; 0 ( 1H, J= 4 Hz, 5'-OH) ; 5. 6 (je Id, J. Hz, 2H, ; 6, 1H, J = 5, 4 Hz, KH-1'0) ; 7, 67 (a, 1H, H-6) ; 11, 32 (a, 1H, NH).
Ex. 8 2, (t, 2H, J = 7, Hz, et KH) ; J, 2H, KH) ; 4, 2-5, 7 ( 5'-OH) ; 6. 01 (d, 1H, J = 4, 5 Hz, KH-1'0) ; 7, 66 (a, 1H, H-6) ; 11, 32 (s, 1H, NH).
Ex. 9 27 7 Hz, CH2CH2CI) ; 3, 5-4, 25 (m, 7H, CH2CI et KH) ; 4, 25 (dt, 1H, H-3', 4 Hz) ; 5, 05 (dt, 1H, H-2', JH-2'-F 6. (dd, Hz, = 1 Hz) 7 (s, 1H, H-6) ; 11, 55 (s, 1H, NH).
Ex. l0 2, 0 (m, 2H, KH) ; 2, 8 (t, 2H, J = 7 Hz, ; 3, 5-3, 9 (m, 5H, CHC KH) ; 4, 2 (1 r 8, 1H, KH) ; 5, 2 (1 rs, 2H, 2 OH) ; 6, 2 (t, 1H, J = 7 Hz, KH-1'0) ; 7, ) ; 7, 8 (s, 1H, H-6).
Ex. A 2, 1 (t, 2H, KH) ; 2, 3 (t, 2H, gH2CH2OH) 7 (m, 4H, CH2CH20H, KH) ; 3, 7-3, 85 (m, 1H, KH) ; 4,. 4 (m, 1H, KH) ; 4, 54 (t, 1H, J = 5 Hz, CHCHOH) 5 Hz, 5'. 5, 23 (d, 1H, J = 4, Hz, 3'-OH) ; 6, 16 (t, 1H, J = 7 Hz, KH-1'0) ; 7, 68 (s, 1H, H-6) ; 11-11, 5 (l r 1H, NH).
Ex. B 2, 1-2, 4 (m, lOH, KH) ; J, (t, 2H, J = 8 Hz, CH2CH20H) 7 (m, 3H, KH, CHCHOH) ; 5, 02 (m, 1H, KH) ; 5. 56 (d, 1H, KH) ; 6, 23 (doub 5, SHz, ; 7. ; 7, 66 (s, 1H, H-6) ; 7, 78-7, 98 (m, 4H, to ; 11, 32 (a, 1H, NH).
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Ex. C 1. 7-2, 5 2H, KH) J = 7 (m, 2H, KH) ; 4, 1 (m, 2H, KH) 4, 5 (1 ra, 1H, OH) ; 4, 8 (l 1H, OH) ; (1 rt, 1H, OH) ; 7, 71 (s, lH, H-6) ; 11, 0 (lra, NH).
Ex. D 2, Hz, CHCH-Ct) ; 3, 2H, J Hz, CH2Cl) ; 7, J = 7 H-6) ; 10, 16 e 10, 34 (21 r 1, chaque 1H, 2NH).
Ex. E 36 6, 3 Hz, 2H, CH2CH2OH) 8 (m, 5H, CH2CH20H, KH) ; 3, 85-4, 2H, KH) ; 4, 46 (t, J = 5, 4 Hz, lHv CH CH QH) ; 1H, CHCHOH) 5, 00 (t, J = 5, 4 Hz, 1H, 5'-OH) ; 5, 45 (2d, J = 5 2H, 2'-OH, 3'-OH) ; 6, 01 (d, J = 4, 5 Hz, 1H, KH-1'0) ; 7, 54 (s, 1H, H-6) ; 11, 95 (a, 1H, NH).
Ex. F 2, (t, 2H, J = 7 Hz, CH-CH-OH) ; 3, (m, 5H, CHOH, KH) ; 4, 25 (1 r dt, 1H, J'-F ' ''' ' ' CHOH) ; 5, 05 (dt, 1H, J. . - 51, 1 Hz, = 4 Hz, H-2') ; 5, 1 (m, 1H, 5'-OH) ; = 4 Hz, 3'-OH) ; 6, (dd, 1H, O-r-F 'H-H ''' (s, 1H, H-6) ; 11, NH). lu