JP2015527318A - 抗cd22を含む免疫複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、点線はC1とC2の間又はC2とC3の間での二重結合の任意の存在を示し、
R2はH、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R及びCORから独立して選択され、任意でさらにハロ又はジハロから選択され、その際、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから独立して選択され;
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され;
Qは、O、S及びNHから独立して選択され;
R11はH、又はRのいずれかであり、又はQがOである場合、SO3Mであり、Mが金属カチオンであり;
R及びR’はそれぞれ独立して、任意で置換されたC1−8アルキル基、C3−8ヘテロシクリル基及びC5−20アリール基から選択され、任意でNRR’基に関連して、R及びR’はそれらが結合する窒素原子と一緒に任意で置換された4、5、6又は7員環の複素環を形成し;
R12、R16、R19及びR17はそれぞれR2、R6、R9及びR7について定義されたとおりであり;
R”は、C3−12アルキレン基であり、1以上のヘテロ原子及び/又は任意で置換される芳香族環によって鎖が中断されてもよく;
X及びX’は独立してO、S及びN(H)から選択される。
から選択される構造を有し、式中、RE及びRE”はそれぞれ独立してH又はRDから選択され、その際、RDはR、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、任意で置換されたC5−20アリールから選択され、nは0又は1である。
式中、横波線はリンカーに対する共有結合部位を示し、RV1及びRV2は独立してH、メチル、エチル、フェニル、フルオロ置換されたフェニル及びC5−6ヘテロシクリルから選択され、nは0又は1である。
を有する。一部の実施形態では、pは1〜3の範囲である。
を含み、式中、CBAは抗体(Ab)を表す。一部の実施形態では、RL1及びRL2はそれぞれ独立してH及びメチルから選択され、又はそれらが結合する炭素と一緒にシクロプロピレン基を形成する。一部の実施形態では、Yは単結合、(a1)及び(a2):
から選択され、式中、Nは基がPBD部分のN10に結合する場所を示す。
を含み、式中、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、任意で置換されたC5−20アリールである。一部の実施形態では、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、任意で置換されたフェニル、フラニル、チオフェニル及びピリジルから選択される。
を含み、式中、RV1及びRV2はそれぞれ独立してH、メチル、エチル、任意で置換されたフェニル及びC5−6ヘテロシクリルから選択される。一部の実施形態では、RV1及びRV2はそれぞれ独立してH、フェニル及び4−フルオロフェニルから選択される。
から選択される式を有する免疫複合体が提供され、式中、Abは、(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(vi)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む抗体であり、pは1〜3の範囲である。
を有し、式中、Abは、(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む抗体であり、pは1〜3の範囲である。一部の実施形態では、抗体は配列番号7のVH配列と配列番号8のVL配列を含む。一部の実施形態では、抗体は配列番号26の重鎖と配列番号23の軽鎖を含む。
本明細書の目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下で定義されるようなヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン(VL)のフレームワーク又は重鎖可変ドメイン(VH)のフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同一アミノ酸配列を含んでもよいし、又はそれはアミノ酸配列の変化を含んでもよい。一部の実施形態では、アミノ酸の変化の数は10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下又は2以下である。一部の実施形態では、VLアクセプターヒトフレームワークは、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
割合X/Yの100倍
その際、Xは配列比較プログラムALIGN−2によってA及びBのそのプログラムの配列比較にて同一の一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、YはBにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと同等ではない場合、Bに対するAの%アミノ酸配列同一性はAに対するBの%アミノ酸配列同一性と同等ではないことが十分に理解されるであろう。別段具体的に言及されない限り、本明細書で使用される%アミノ酸配列同一性の値のすべてはALIGN−2コンピュータプログラムを用いて直前の段落で記載されたように得られる。
(i) 飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)及びメチルシクロヘキサン(C7);
(ii)不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)及びメチルシクロヘキセン(C7);並びに
(iii)飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)
に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
(i)N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(たとえば、3−ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロール又は3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
(ii)O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
(iii)S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
(iv)O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7);
(v)O3:トリオキサン(C6);
(vi)N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
(vii)N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルフォリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
(viii)N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルフォリン(C6);
(ix)N2O1:オキサジアジン(C6);
(x)O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6);並びに、
(xi)N1O1S1:オキサチアジン(C6)
に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
(i)N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
(ii)O1:フラン(オキソール)(C5);
(iii)S1:チオフェン(チオール)(C5);
(iv)N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6);
(v)N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
(vi)N3O1:オキサトリアゾール(C5);
(vii)N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
(viii)N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(たとえば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
(ix)N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);並びに
(x)N4:テトラゾール(C5)
に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
(i)ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(たとえば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンズオキサゾール(N1O1)、ベンズイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)に由来するC9(縮合環を2つ伴う);
(ii)クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)に由来するC10(縮合環を2つ伴う);
(iii)ベンゾジアゼピン(N2)に由来するC11(縮合環を2つ伴う);
(iv)カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)に由来するC13(縮合環を3つ伴う);及び、
(v)アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)に由来するC14(縮合環を3つ伴う)
が挙げられるが、これらに限定されない。
のような環状構造を形成し得る。
一態様では、本発明は部分的に、CD22に結合する抗体及びそのような抗体を含む免疫複合体に基づく。本発明の抗体及び免疫複合体は、たとえば、CD22陽性の癌の診断又は治療に有用である。
一部の実施形態では、CD22に結合する単離された抗体が提供される。CD22は、分化の成熟段階でB細胞表面に発現される135kDaのB細胞に限定されたシアロ糖タンパク質である。CD22は、たとえば、非ホジキンリンパ腫のような種々のリンパ腫を含むB細胞に関連する種々の疾病及び癌にて発現される。
抗CD22抗体が「配列番号28のアミノ酸20〜240の範囲内でエピトープに結合する」かどうかを判定するには、N末端及びC末端の欠失を伴うCD22ポリペプチドをCHO細胞で発現させ、切り詰めたポリペプチドに対する抗体の結合を以前記載されたようなFACSによって調べる。たとえば、US2008/0050310を参照のこと。CHO細胞にて発現された完全長のCD22への結合に比べた切り詰めたポリペプチドに対する抗体の結合の実質的な低下(≧70%の低下)又は消失は抗体がその切り詰めたポリペプチドに結合しないことを示している。
一部の実施形態では、本発明は、(a)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番12及び15〜22から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される少なくとも1、2、3、4、5又は6のHVRを含む抗CD22抗体又は免疫複合体を提供する。一部の実施形態では、本発明は、(a)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番15のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される少なくとも1、2、3、4、5又は6のHVRを含む抗CD22抗体又は免疫複合体を提供する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM、及び任意で≧10−13M(たとえば、10−8M以下、たとえば、10−8M〜10−13M、たとえば、10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は抗体断片である。抗体断片には、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFvの断片、及び以下で記載される他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudsonら、Nat.Med.9:129−134(2003)を参照のこと。scFv断片の概説については、たとえば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg及びMoore編、(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照のこと;また、WO93/16185;並びに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、生体内での長い半減期を有するFab及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照のこと。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体はキメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、たとえば、米国特許第4,816,567号;及びMorrisonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984)に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒトの可変領域(たとえば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサルのような非ヒト霊長類に由来する可変領域)及びヒトの定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体にはその抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は当該技術で既知の種々の技法を用いて産生することができる。ヒト抗体は、van Dijk及びvan de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)並びにLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)にて一般に記載されている。
抗体のコンビナトリアルライブラリを所望の活性(単数)又は活性(複数)でスクリーニングすることによって抗体が単離され得る。たとえば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を持つ抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングする種々の方法が当該技術で既知である。そのような方法は、たとえば、Hoogenboomら、in Methods in Molecular Biology、178:1−37(O’Brienら編、Human Press,Totowa,NJ,2001)にて概説されており、さらに、たとえば、McCaffertyら、Nature 348:552−554;Clacksonら、Nature 352:624−628(1991);Marksら、J.Mol.Biol.222:581−597(1992);Marks及びBradbury,in Methods in Molecular Biology、248:161−175(Lo編、Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhuら、J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004);Leeら、J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA、101(34):12467−12472(2004);並びにLeeら、J.Immunol.Methods、284(1−2):119−132(2004)にて記載されている。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は多重特異性抗体、たとえば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位について結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、結合特異性の一方がCD22のためのものであり、他方は任意の他の抗原のためのものである。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体はCD22の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を用いてCD22を発現する細胞に細胞傷害剤を局在化させ得る。二重特異性抗体を完全長の抗体又は抗体断片として調製することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。たとえば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物特性を改善することが望ましい可能性がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適当な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製され得る。そのような修飾には、たとえば、抗体のアミノ酸配列の範囲内での残基からの欠失、及び/又は挿入及び/又は置換が挙げられる。最終産物が所望の特性、たとえば、抗原結合を持つという条件で、欠失、挿入及び置換の任意の組み合わせを行って最終構築物に達することができる。
ある特定の実施形態では、1以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換型変異誘発のための対象部位にはHVR及びFRが含まれる。保存的置換は「好ましい置換」の見出しのもとで表1に示す。さらに大きな変化は、「例となる置換」の見出しのもとで表1に提供され、より下の方には、アミノ酸側鎖のクラスに関して記載される。アミノ酸置換が対象抗体に導入され、所望の活性、たとえば、保持された/改善された抗原結合、低下した免疫原性、又は改善されたADCC若しくはCDCについて生成物がスクリーニングされ得る。
側鎖の一般的な特性に従ってアミノ酸をグループ分けしてもよい。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は抗体がグリコシル化される程度を増やす又は減らすように変更される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、1以上のグリコシル化部位が作られる又は取り外されるようにアミノ酸配列を変更することによって簡便に達成され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体のFc領域に1以上のアミノ酸修飾が導入されてもよく、それによってFc領域の変異体を生成する。Fc領域の変異体は、1以上のアミノ酸の位置にてアミノ酸修飾(たとえば、置換)を含むヒトFc領域配列(たとえば、ヒトのIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含み得る。
ある特定の実施形態では、抗体の1以上の残基がシステイン残基で置換されるシステイン操作した抗体、たとえば、「チオMAb」を作ることが望ましい可能性がある。特定の実施形態では、置換された残基は抗体のアクセス可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれによって抗体のアクセス可能な部位に位置づけされ、それを用いて、たとえば、薬剤部分又はリンカー/薬剤部分のような他の部分に抗体を結合させ、さらに本明細書で記載されるような免疫複合体を作り得る。ある特定の実施形態では、以下の残基:軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)の任意の1以上がシステインによって置換され得る。抗CD22抗体の非限定の例となるシステイン操作した重鎖及び軽鎖を図3(配列番号25〜27)に示す。システイン操作した抗体は、たとえば、米国特許第7,521,541号に記載されたように生成され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体はさらに、当該技術で既知であり、容易に利用可能である追加の非タンパク質様部分を含有するように修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、酸化プロリプロピレン/酸化エチレンコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(たとえば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水におけるその溶解性のために製造において利点を有し得る。ポリマーはどの分子量であってもよく、分枝鎖又は非分枝鎖であってもよい。抗体に連結されるポリマーの数は変化してもよく、1を超えるポリマーが連結されるのであれば、それらは同一分子又は異なる分子であることができる。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又は種類は、改善される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下等で治療に使用されるかどうかを含むが、これらに限定されない検討に基づいて決定することができる。
たとえば、米国特許第4,816,567号に記載されたような組換え法及び組成物を用いて抗体を作製し得る。一実施形態では、本明細書で記載される抗CD22抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又はVHを含むアミノ酸配列(たとえば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む1以上のベクター(たとえば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態では、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクターと抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(たとえば、それらで形質転換されている)。一実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、たとえば、チャイニーズハムスターの卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(たとえば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態では、抗CD22抗体を作製する方法が提供され、該方法は、抗体の発現に好適な条件下で上記で提供されたような抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することと、任意で宿主細胞(又は宿主細胞の培養培地)から抗体を回収することとを含む。
当該技術で既知の種々のアッセイによってその物理的な/化学的な特性及び/又は生物活性について、本明細書で提供される抗CD22抗体が特定され、スクリーニングされ、特性評価され得る。
本発明はまた、たとえば、化学療法剤若しくは化学療法薬、増殖阻害剤、毒素(たとえば、細菌、真菌、植物又は動物起源のタンパク質毒素、酵素活性毒素)、又は放射性同位元素(すなわち、放射性複合体)のような1以上の細胞傷害剤に結合された本明細書の抗CD22抗体を含む免疫複合体も提供する。
抗体/薬剤の複合体(ADC)化合物の例となる実施形態は、腫瘍細胞を標的とする抗体(Ab)と、薬剤部分(D)とAbをDに連結するリンカー部分(L)とを含む。一部の実施形態では、抗体は、たとえば、リジン及び/又はシステインのような1以上のアミノ酸残基を介してリンカー部分(L)に連結される。
Ab−(L−D)p (I)
を有し、式中、pは1〜約20である。一部の実施形態では、抗体に結合され得る薬剤部分の数は遊離のシステイン残基の数によって限定される。一部の実施形態では、本明細書で記載される方法によって、遊離のシステイン残基が抗体のアミノ酸配列に導入される。式Iの例となるADCには、1、2、3又は4の操作されたシステインアミノ酸を有する抗体が挙げられるが、これらに限定されない(Lyon, R.ら、(2012) Methods in Enzym. 502:123−138)。一部の実施形態では、1以上の遊離のシステイン残基が操作を使用することなく抗体にすでに存在しており、その場合、既存の遊離のシステイン残基を用いて薬剤に抗体を結合し得る。一部の実施形態では、1以上の遊離のシステイン残基を生成するために、抗体の結合に先立って、抗体を還元状態に曝露する。
「リンカー」(L)は、式Iの抗体/薬剤の複合体(ADC)を形成するために1以上の薬剤部分(D)を抗体(Ab)に連結するのに使用することができる二官能性又は多官能性の部分である。一部の実施形態では、抗体/薬剤の複合体(ADC)は、薬剤及び抗体に共有結合するための反応性官能基を有するリンカーを用いて調製することができる。たとえば、一部の実施形態では、抗体(Ab)のシステインチオールがリンカー又は薬剤/リンカーの中間体の反応性官能基と結合を形成してADCを作製することができる。
−Aa−Ww−Yy− (II)
を有し、式中、Aは「ストレッチャー単位」であり、aは0〜1の整数であり、Wは「アミノ酸単位」であり、wは0〜12の整数であり、Yは「スペーサー単位」であり、yは0、1又は2である。式IIのリンカーを含むADCは、式I(A):Ab−(Aa−Ww−Yy−D)pを有し、式中、Ab、D及びpは式Iについて上記で定義したとおりである。そのようなリンカーの例となる実施形態は、参照によって明らかに本明細書に組み入れられる米国特許第7,498,298号に記載されている。
を有し、式中、Qは−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロ、又は−シアノであり、mは0〜4の整数であり、Xは1以上の追加のスペーサー単位であってもよく又は存在しなくてもよく、pは1〜約20の範囲である。一部の実施形態では、pは1〜10、1〜7、1〜5又は1〜4の範囲である。非限定の例となるXスペーサー単位には
が挙げられ、式中、R1及びR2は独立してH及びC1−C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R1及びR2はそれぞれ−CH3である。
式中、R1及びR2は独立してH及びC1−C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R1及びR2はそれぞれ−CH3である。
式中、nは0〜12である。一部の実施形態では、nは2〜10である。一部の実施形態では、nは4〜8である。
一部の実施形態では、ADCはピロロベンゾジアゼピン(PBD)を含む。一部の実施形態では、PBD二量体は特定のDNA配列を認識し、それに結合する。天然の産物アントラマイシン、PBDは1965年に初めて報告された(Leimgruberら、(1965) J. Am. Chem. Soc., 87:5793−5795; Leimgruberら、(1965) J. Am. Chem. Soc., 87:5791−5793)。それ以来、天然に存在する及び類似体である多数のPBDが報告されている(Thurstonら、(1994) Chem. Rev. 1994, 433−465 including dimers of the tricyclic PBD scaffold (US 6884799; US 7049311; US 7067511; US 7265105; US 7511032; US 7528126; US 7557099)。特定の理論によって束縛されることを意図するものではないが、二量体構造がB形態のDNAの小溝との等らせん性に適する三次元形状を付与し、結合部位でのぴったりした嵌合を導くと考えられる。(Kohn, In Antibiotics III. Springer−Verlag, New York, pp. 3−11 (1975); Hurley及びNeedham−VanDevanter, (1986) Acc. Chem. Res., 19:230−237)。C2アリール置換基を持つ二量体PBD化合物は、細胞傷害剤として有用であることが示されている(Hartleyら、(2010) Cancer Res. 70(17):6849−6858; Antonow (2010) J. Med. Chem. 53(7):2927−2941; Howardら、(2009) Bioorganic and Med. Chem. Letters 19(22):6463−6466)。
のもの及びその塩及び溶媒和物であり;
式中、波線はリンカーへの共有結合部位を示し;
点線は、C1とC2又はC2とC3の間での二重結合の任意の存在を示し;
R2は独立してH、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R及びCORから選択され、任意でさらにハロ又はジハロから選択され、RDは独立してR、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから選択され;
R6及びR9は独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
R7は独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
Qは独立してO、S及びNHから選択され;
R11はH若しくはRのいずれかであり、又は、QがOである場合、SO3Mであり、Mは金属カチオンであり;
R及びR’はそれぞれ、任意で置換されたC1−12アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基及びC5−20アリール基から独立して選択され、任意でNRR’の基と関連して、R及びR’はそれらが連結される窒素原子と一緒に任意で置換された4、5、6又は7員環の複素環の環を形成し;
R12、R16、R19及びR17はそれぞれR2、R6、R9及びR7について定義されたとおりであり;
R”はC3−12アルキレン基であり、その鎖は、1以上のヘテロ原子、たとえば、O、S、N(H)、NMe及び/又は芳香族環、たとえば、ベンゼン又はピリジンによって中断されてもよく、その環は任意で置換され;
X及びX’は独立してO、S及びN(H)から選択される。
式中、RE及びRE”はそれぞれ独立してH又はRDから選択され、RDは上記のとおりに定義され、
式中、nは0又は1である。
式中、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、任意で置換されたC5−20アリールであり、その際、Ar1及びAr2は同一であってもよいし、異なっていてもよく、
式中、nは0又は1である。
式中、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、任意で置換されたC5−20アリールであり、その際、Ar1及びAr2は同一であってもよいし、異なっていてもよく、
式中、nは0又は1である。
のもの及びその塩及び溶媒和物であり、式中、
波線はリンカーへの共有結合を示し;
OHに接続される波線はS又はRの配置を示し;
RV1及びRV2は独立してH、メチル、エチル、及びフェニル(フェニルは特に4位にてフルオロによって任意で置換されてもよい)及びC5−6ヘテロシクリルから選択され、その際、RV1及びRV2は同一であってもよいし、異なっていてもよく、
nは0又は1である。
式中、
Xは、CH2(n=1〜5)、N、又はOであり;
Z及びZ’は独立してOR及びNR2から選択され、その際、Rは1〜5の炭素原子を含有する1級、2級又は3級アルキル鎖であり;
R1、R’1、R2及びR’2はそれぞれ独立してH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5−20アリール(置換されたアリールを含む)、C5−20ヘテロアリール基、−NH2、−NHMe、−OH、及び−SHから選択され、その際、一部の実施形態では、アルキル、アルケニル及びアルキニルの鎖は5までの炭素原子を含み;
R3及びR’3は独立してH、OR、NHR、及びNR2から選択され、その際、Rは1〜5の炭素原子を含有する1級、2級又は3級アルキル鎖であり;
R4及びR’4は独立してH、Me、及びOMeから選択され;
R5はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5−20アリール(ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリルによって置換されたアリールを含む)及びC5−20ヘテロアリール基から選択され、その際、一部の実施形態では、アルキル、アルケニル及びアルキニルの鎖は5までの炭素原子を含み;
R11は、H、C1−C8アルキル、又は保護基(たとえば、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)、又はバリン−シトルリン−PABのような自壊型単位を含む部分)であり;
R12は、H、C1−C8アルキル、又は保護基であり;
その際、R1、R’1、R2、R’2、R5、若しくはR12のうちの1つの水素又はA環の間の−OCH2CH2(X)nCH2CH2O−スペーサーの水素はADCのリンカーに接続される結合によって置き換えられる。
及びその塩及び溶媒和物の構造を有し、式中、
点線は、C1とC2又はC2とC3の間での二重結合の任意の存在を示し;
R2は独立してH、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R及びCORから選択され、任意でさらにハロ又はジハロから選択され;その際、RDは独立してR、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから選択され;
R6及びR9は独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
R7は独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
Yは、単結合及び式a1又はa2の基から選択され;
その際、Nは基がPBD部分のN10に結合する場所を示し;
RL1及びRL2は独立してH及びメチルから選択され、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピレン基を形成し;
CBAは抗体を表し;
Qは独立してO、S及びNHから選択され;
R11はH、又はRのいずれかであり、又は、QがOである場合、SO3Mであり、その際、Mは金属カチオンであり;
R及びR’はそれぞれ独立して、任意で置換されたC1−12アルキル基、C3−20ヘテロシクリル基及びC5−20アリール基から選択され、任意でNRR’基に関連して、R及びR’はそれらが連結される窒素原子と一緒に任意で置換された4、5、6又は7員環の複素環の環を形成し;
その際、R12、R16、R19及びR17はそれぞれ、R2、R6、R9及びR7について定義されたとおりであり;
R”は、C3−12アルキレン基であり、その鎖は、1以上のヘテロ原子、たとえば、O、S、N(H)、NMe及び/又は芳香族環、たとえば、その環が任意で置換されるベンゼン又はピリジンによって中断されてもよく;
X及びX’は独立して、O、S及びN(H)から選択される。
を含み、一部の実施形態では、ADCは構造:
を含み、
式中、CBAは抗体であり、nは0又は1である。Y、RL1及びRL2は以前定義されたとおりであり、RE及びRE ”は独立してH又はRDから選択される。
nは0であり;
nは1であり;
REはHであり;
REはRDであり、その際、RDは任意で置換されたアルキルであり;
REはRDであり、その際、RDはメチルであり;
RL1及びRL2はHであり;
RL1及びRL2はMeである。
を含み、一部の実施形態では、ADCは構造:
を含み、式中、CBAは抗体であり、nは0又は1である。Y、RL1及びRL2は以前定義されたとおりであり、Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、任意で置換されたC5−20アリールである。Ar1及びAr2は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
を含み、一部の実施形態では、ADCは構造:
を含み、式中、CBAは抗体であり、nは0又は1である。Y、RL1及びRL2は以前定義されたとおりであり、RV1及びRV2はそれぞれ独立してH、メチル、エチル及びフェニル(フェニルは一部の実施形態では、4位にてフルオロによって任意で置換されてもよい)及びC5−6ヘテロシクリルから選択される。RV1及びRV2は同一であってもよいし、異なっていてもよい。一部の実施形態では、RV1及びRV2は独立してH、フェニル及び4−フルオロフェニルから選択され得る。
を有し、式中、nは0〜12である。一部の実施形態では、nは2〜10である。一部の実施形態では、nは4〜8である。一部の実施形態では、nは4、5、6、7及び8から選択される。
薬剤負荷は、式Iの分子における抗体当たりの薬剤部分の平均数pによって表される。薬剤負荷は抗体当たり1〜20の薬剤部分(D)の範囲であり得る。式IのADCは1〜20の範囲の薬剤部分と結合された抗体の集合を含む。結合反応に由来するADCの調製における抗体当たりの薬剤部分の平均数は、たとえば、質量分析法、ELISAアッセイ及びHPLCのような従来の手段によって特徴づけられ得る。pという点でADCの定量的な分布も決定され得る。場合によっては、pが他の薬剤負荷を伴うADCに由来するある特定の値である均質なADCの分離、精製及び特性評価は、たとえば、逆相HPLC又は電気泳動のような手段によって達成され得る。
式IのADCは、(1)共有結合を介してAb−Lを形成するための抗体の求核基の二価リンカー試薬との反応、その後の薬剤部分Dとの反応;及び(2)共有結合を介してD−Lを形成するための薬剤部分の求核基の二価リンカー試薬との反応、その後の抗体の求核基との反応を含む、当業者に既知の有機化学の反応、条件及び試薬を用いた幾つかの経路によって調製され得る。後者の経路を介して式IのADCを調製する例となる方法は参照によって明らかに本明細書に組み入れられるUS7498298にて記載されている。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗CD22抗体のいずれかは生物試料におけるCD22の存在を検出するのに有用である。用語「検出すること」は本明細書で使用されるとき、定量的な又は定性的な検出を包含する。「生物試料」は、たとえば、細胞又は組織(リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、侵攻性NHL、再発した侵攻性NHL、再発した緩慢型NHL、難治性NHL、難治性緩慢型NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ性リンパ腫、白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されないB細胞疾病及び/又はB細胞増殖性疾病を有する又は有することが疑われる対象からの組織を含む、癌性リンパ組織又は癌の可能性があるリンパ組織を含む生検材料)を含む。
本明細書で記載されるような抗CD22抗体又は免疫複合体の医薬製剤は、凍結乾燥した製剤又は水溶液の形態で、1以上の任意の薬学上許容可能なキャリア(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))と共に所望の程度の純度を有するそのような抗体又は免疫複合体を混合することによって調製される。薬学上許容可能なキャリアは一般に、採用される投与量及び濃度にてレシピエントに非毒性であり、それには、たとえば、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(たとえば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコール又はベンジルアルコール;メチルパラベン又はプロピルパラベンのようなアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;たとえば、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンのようなタンパク質;たとえば、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー;たとえば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンのようなアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の糖類;EDTAのようなキレート剤;たとえば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールのような糖類;たとえば、ナトリウムのような塩形成性の対イオン;金属錯体(たとえば、Zn−タンパク質錯体);及び/又は非イオン性界面活性剤、たとえば、ポリエチレングリコール(PEG)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で例となる薬学上許容可能なキャリアにはさらに、間質薬物分散剤、たとえば、可溶性で中性で活性のあるヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)たとえば、ヒトの可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、たとえば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International社)が挙げられる。rHuPH20を含む、ある特定の例となるsHASEGPs及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号にて記載されている。一態様では、sHASEGPは、たとえば、1以上の追加のコンドロイチナーゼのようなグリコサミノグリカナーゼと併用される。
本明細書で提供される抗CD22抗体又は免疫複合体は、方法、たとえば、治療方法で使用され得る。
を有するPBD二量体を含み、式中、nは0又は1である。一部の実施形態では、PBD二量体は、たとえば、図4Aに示す免疫複合体のようなプロテアーゼ切断可能リンカーを介して抗体に共有結合する。一部の実施形態では、PBD二量体は、たとえば、図4B及び4Cに示す免疫複合体のようなジスルフィドリンカーを介して抗体に共有結合する。一部の実施形態では、ピロロベンゾジアゼピン細胞傷害性部分を含む免疫複合体はマントル細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を治療するのに有用である。
を有するPBD二量体から選択される細胞傷害剤を含み、式中、nは0又は1である。一部の実施形態では、抗CD79b免疫複合体は、たとえば、米国特許第8、088、378B2号に記載されたチオhuMA79bv28HCA118C−MC−val−cit−PAB−MMAE免疫複合体;チオhuMA79bv28HCS400C−MC−val−cit−PAB−MMAE免疫複合体、チオhuMA79bv28LCV205C−MC−val−cit−PAB−MMAE免疫複合体、チオhuMA79bv28HCA118C−MC−val−cit−PAB−PNU−159682、チオhuMA79bv28HCA118C−MC−アセタール−PNU−159682、チオhuMA79bv28HCA118C−MC−val−cit−PAB−PBD、チオhuMA79bv28HCS400C−MC−val−cit−PAB−PNU−159682、チオhuMA79bv28HCS400C−MC−アセタール−PNU−159682、チオhuMA79bv28HCS400C−MC−val−cit−PAB−PBD、チオhuMA79bv28LCV205C−MC−val−cit−PAB−PNU−159682、チオhuMA79bv28LCV205C−MC−アセタール−PNU−159682、及びチオhuMA79bv28LCV205C−MC−val−cit−PAB−PBDから選択される。チオhuMA79bv28HCA118Cの重鎖及び軽鎖をそれぞれ配列番号40及び41に示す。チオhuMA79bv28HCS400Cの重鎖及び軽鎖をそれぞれ配列番号43及び41に示す。チオhuMA79bv28LCV205Cの重鎖及び軽鎖をそれぞれ配列番号42及び44に示す。特異的な抗体の配列は別として、抗CD79b免疫複合体の構造は、本明細書及びUS2008/0050310にて記載された抗CD22免疫複合体の構造に類似する。PNU−159682を含む非限定の例となる免疫複合体は構造:Ab−MC−アセタール−PNU−159682
有する。
本発明の別の態様では、上述された疾病の治療、予防及び/又は診断に有用な方法を含む製造物品が提供される。製造物品は、容器及び容器についての又は容器に関連するラベル又は添付文書を含む。好適な容器には、たとえば、ビン、バイアル、注射器、IV溶液バッグ等が挙げられる。容器は、たとえば、ガラス又はプラスチックのような種々の素材から形成され得る。容器は、それ自体である組成物又は疾病を治療する、予防する及び/又は診断するのに有効な別の組成物と組み合わせられる組成物を保持するが、滅菌のアクセスポートを有してもよい(たとえば、容器は皮下注射針によって穴開け可能なストッパーを有する静脈溶液バッグ又はバイアルであってもよい)。組成物における少なくとも1つの活性剤は本発明の抗体又は免疫複合体である。ラベル又は添付文書は、組成物が選択した状態を治療するのに使用されることを指示する。さらに、製造物品は、(a)組成物が本発明の抗体又は免疫複合体を含む、その中に含有される組成物を伴った第1の容器と、(b)組成物がさらに細胞傷害剤又はさもなければ治療剤を含むその中に含有される組成物を伴った第2の容器を含み得る。本発明のこの実施形態における製造物品はさらに特定の状態を治療するのに組成物を使用することができることを指示する添付文書を含み得る。代わりに又はさらに、製造物品はさらに、たとえば、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液又はデキストロース溶液のような薬学上許容可能な緩衝液を含む第2(又は第3)の容器を含み得る。それはさらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及び注射器を含む、商業的な立場及びユーザーの立場から望ましい他の物資を含み得る。
以下は本発明の方法及び組成物の実施例である。上記で提供された一般な記載を前提として種々の他の実施形態が実践され得ることが理解される。
ヒト化変異体hu10F4v1及びhu10F4v3を含む抗CD22抗体10F4及びある特定の変異体は、たとえば、US2008/0050310に記載されている。抗体10F4、hu10F4v1及びhu10F4v3はそれぞれ配列番号9、10及び11の重鎖HVR(それぞれ、HVR H1、HVR H2及びHVR H3)を含む。抗体10F4及び10F4v1はそれぞれ配列番号12、13及び14の軽鎖HVR(それぞれHVR L1、HVR L2及びHVR L3)を含む。hu10F4v3は配列番号15、13及び14の軽鎖HVR(それぞれHVR L1、HVR L2及びHVR L3)を含み、その際、hu10F4v3のHVR L1は10F4及び10F4v1のHVR L1に比べて単一のアミノ酸変化(N28V)を含む。ヒトCD22に対する3つの抗体の結合親和性は似ている(1.4nM〜2.3nMの範囲)ことが分かった。ある特定のさらなるアミノ酸置換はhu10F4v1のHVR L1で行ったが、それを配列番号16〜22に示す。それらHVR L1配列のそれぞれを含む抗体は、hu10F4v1の結合親和性から2倍未満で変化するヒトCD22への結合親和性を有した。たとえば、US2008/0050310を参照のこと。
結合に先立って、ジチオスレイトール(DTT)によって抗体を還元してチオ抗体の操作されたシステインからブロッキング基(たとえば、システイン)を取り除いた。この工程は抗体の鎖間ジスルフィド結合も還元する。還元した抗体を精製して放出されたブロッキング基を取り除き、デヒドロ−アスコルビン酸(dhAA)を用いて鎖間ジスルフィドを再酸化した。次いでインタクトな抗体を薬剤/リンカー部分MC−val−cit−PAB−PBD(「val−cit」は本明細書では「vc」とも呼ぶ)と化学結合させて、抗体の操作したシステイン残基への薬剤/リンカー部分の結合を可能にした。過剰なN−アセチルシステインを加えて遊離の薬剤/リンカー部分と反応させることによって結合反応を止め、ADCを精製した。ADCについての薬剤負荷(抗体当たりの薬剤部分の平均数)は以下の実施例で示すように約1.7〜約1.9の範囲だった。10F4v3−PBDは図4A(p=薬剤負荷)に示す構造を有する。
結合に先立って、ジチオスレイトール(DTT)によって抗体を還元してチオ抗体の操作されたシステインからブロッキング基(たとえば、システイン)を取り除いた。この工程は抗体の鎖間ジスルフィド結合も還元する。還元した抗体を精製して放出されたブロッキング基を取り除き、デヒドロ−アスコルビン酸(dhAA)を用いて鎖間ジスルフィドを再酸化した。次いでインタクトな抗体を薬剤/リンカー部分MC−val−cit−PAB−MMAE(「val−cit」は本明細書では「vc」とも呼ぶ)と化学結合させて、抗体の操作したシステイン残基への薬剤/リンカー部分の結合を可能にした。過剰なN−アセチルシステインを加えて遊離の薬剤/リンカー部分と反応させることによって結合反応を止め、ADCを精製した。ADCについての薬剤負荷(抗体当たりの薬剤部分の平均数)は以下の実施例で示すように約2であると決定した。チオHu抗−CD22 10F4v3HCA118C−MC−val−cit−PAB−MMAEは、たとえば、US2008/0050310に記載されている。
チオHu抗−CD22 10F4v3HC A118C−ジスルフィドメチル−PBD(「10F4v3−SSMe−PBD」)
結合に先立って、ジチオスレイトール(DTT)によって抗体を還元してチオ抗体の操作されたシステインからブロッキング基(たとえば、システイン)を取り除いた。この工程は抗体の鎖間ジスルフィド結合も還元する。還元した抗体を精製して放出されたブロッキング基を取り除き、デヒドロ−アスコルビン酸(dhAA)を用いて鎖間ジスルフィドを再酸化した。
チオHu抗−CD22 10F4v3HCA118CのPBDとの複合体の有効性を調べるために、WSU−DLCL2腫瘍(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株)のマウス異種移植モデルにおける複合体化された抗体の効果を調べた。
PBDとのチオHu抗−CD22 10F4v3HCA118Cの複合体(「10F4v3−PBD」)の有効性を調べるために、Granta−519腫瘍(ヒトのマントル細胞リンパ腫細胞株)のマウス異種移植モデルにおける複合体化された抗体の効果を調べた。
チオHu抗−CD22 10F4v3HCA118CのPBDとの複合体の有効性を調べるために、SuDHL4−luc腫瘍(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株)のマウス異種移植モデルにおける複合体化された抗体の効果を調べた。
SuDHL4−luc腫瘍(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株)のマウス異種移植モデルにて種々の用量レベルにおける10F4v3−PBDの有効性を調べた。
Bjab−luc腫瘍(バーキットリンパ腫細胞株)のマウス異種移植モデルにて種々の用量レベルにおける10F4v3−PBDの有効性を調べた。
チオHu抗−CD22 10F4v3HCA118CのPBDとの複合体の有効性を調べるために、WSU−DLCL2腫瘍(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株)のマウス異種移植モデルにおける複合体化された抗体の効果を調べた。
(a)塩化(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチレンピロリジニウム(3)
(i)(S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−メチレンピロリジン−1,2−カルボキシレート(2)
カルボン酸(1)(10.92g,48ミリモル,1当量)の撹拌されたDMF(270mL)溶液に炭酸カリウム(19.92g,14ミリモル,3当量)を加えた。得られた白色の懸濁液を室温で30分間撹拌し、その時点でヨードメタン(21.48g,9.5mL,151ミリモル,3.15当量)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。減圧下での回転蒸発によってDMFを取り除いて黄色の残留物を得、それを酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発によって酢酸エチルを取り除いて黄色の油として粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(85%n−ヘキサン/15%酢酸エチル)によって粗生成物を精製して無色の油として生成物を得た(既知の化合物F、Manfreら、J. Org. Chem. 1992, 57, 2060−2065)。
4Mの塩酸のジオキサン(63mL,254.4ミリモル,4.5当量)溶液をBoc保護したC環断片(2)(13.67g,56.6ミリモル,1当量)に室温で加えた。CO2の遊離及びBoc基の取り外しを示す発泡が認められた。白色の固形物として生成物が沈殿し、追加のジオキサンを加えて撹拌を円滑にした。反応混合物を1時間撹拌し、次いでエーテルで希釈した。沈殿した生成物を真空濾過で回収し、追加のエーテルで洗浄した。風乾によって白色の粉末として所望の生成物を得た(9.42g,94%)(P Herdwijnら、Canadian Journal of Chemistry. 1982, 60, 2903−7)。
(i)(S)−(4,4’−(ペンタン−1,5−ジイルビス(オキシ))ビス(5−メトキシ−2−ニトロ−4,1−フェニレン))ビス(((S)−2−(メトキシカルバモイル)−4−メチレンピロリジン−1−イル)メタノン)(5)
触媒量の無水DMF(0.5mL)を塩化オキサリル(9.1g,6.25mL,71.7ミリモル,3当量)と二量体コア(4)(11.82g,23.9ミリモル,1当量)の撹拌した無水DCM(180mL)懸濁液に室温で加えた。DMFの添加の後、激しい発泡が認められ、塩化カルシウムの乾燥管を装着した丸底フラスコにて反応混合物を18時間撹拌した。得られた透明な溶液を減圧下で蒸発させ、固形物をエーテルで粉砕した。固形生成物を真空濾過によって回収し、追加のエーテルで洗浄し、40℃にて真空で1.5時間乾燥させた。次いでドライアイス/アセトニトリル槽の助けを借りて温度を−40〜−50℃の間で維持して、TEA(12.08g,119.6ミリモル,5当量)と無水DCM(110mL)におけるC環(3)(9.35g,52.6ミリモル,2.2当量)の懸濁液にこの固形物を少しずつ加えた。反応混合物を−40℃で1時間撹拌し、次いで室温に温め、この時点でLCMSは出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を追加のDCMで希釈し、塩酸水溶液(1M,2×200mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×250mL)、水(250mL)、ブライン(250mL)で順次洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。減圧下で回転蒸発によってDCMを取り除き、黄色の泡状物として生成物を得た(13.94g、79%)。分析データ:RT 3.95分;MS(ES+)m/z(相対強度)741([M+1]+,100)。
0℃(氷槽)にて窒素雰囲気下で無水THF(10mL)中のエーテル(5)(1.05g,142ミリモル,1当量)溶液に固形の水素化ホウ素リチウム(0.093g,4.3ミリモル,3当量)を一気に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に温め、その時点で橙色のゴムの沈殿が認められた。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌し、次いで氷槽で冷却し、水(20mL)で処理して黄色の懸濁液を得た。塩酸を慎重に(激しい発泡)発泡が止まるまで加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し(4×50mL)、合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。減圧下での回転蒸発によって酢酸エチルを取り除いて黄色の泡状物として生成物を得た(0.96g、99%)。12.4g規模で反応を繰り返して11.06gの生成物を得た。分析データ:RT 3.37分;MS(ES+)m/z(相対強度)685([M+H]+.,100)。
アルゴン雰囲気下でのビス−ニトロアルコール(6)(7.94g,11.6ミリモル,1当量)と塩化tert−ブチルジメチルシリル(4.54g,30.15ミリモル,2.6当量)とイミダゾール(4.1g,60.3ミリモル,5.2当量)の無水DMF(100mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、DCMで抽出した(4×100mL)。合わせた抽出物を水(200mL)、飽和ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(50%酢酸エチル/50%n−ヘキサンを10%増分にて100%酢酸エチル)によって精製し、黄色の泡状物として生成物を得た(10.0g、94%)。分析データ:RT 4.57分;MS(ES+)m/z(相対強度)913([M+H]+.,100)。
酢酸エチル/エタノール(80mL/150mL)中の亜鉛粉(29.56g,0.45mol,40当量)と化合物(7)(10.34g,11.32ミリモル,1当量)の混合物に蟻酸溶液(5%v/v,15mL)を一気に加えた。12℃の発熱が認められた。15分後、酢酸エチル(過剰)で洗浄するセライトを介して反応混合物を濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム(3×150mL)、水(200mL)、飽和ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)による精製によって白色の泡状物として生成物を得た(8.09g、84%)。分析データ:RT 4.43分;MS(ES+)m/z(相対強度)853([M+H]+.,100)。
ビス−アニリン(8)(6.02g,7.1ミリモル,1当量)とジ−t−ブチル−ジカルボネート(1.54g,7.1ミリモル,1当量)の無水THF(50mL)溶液を16時間還流にて加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(40%酢酸エチル/60%n−ヘキサンから60%酢酸エチル/40%n−ヘキサンから100%酢酸エチル)によって精製して白色泡状物として生成物を得た(3.22g、48%)。分析データ:RT 4.27分;MS(ES+)m/z(相対強度)953([M+H]+.,100),MS(ES−)m/z(相対強度)951([M−H])−,100)。
Jonesら、J.Am.Chem.Soc.,2006,128,6526−6527に従って化合物10を調製した。
モノ−Boc保護ビス−アニリン(9)(1.05g,1.1ミリモル,1.0当量)とトリホスゲン(0.117g,0.4ミリモル,0.36当量)の撹拌された無水THF(10mL)溶液に室温にてアルゴン雰囲気下でトリエチルアミン(0.25g,0.34mL,2.42ミリモル,2.2当量)を加えた。反応混合物を40℃に加熱し、5分後、試料をメタノールで処理し、メチルカルバメートとしてLCMSによって分析した。分析データ:RT 4.37分;MS(ES+)m/z(相対強度)1011([M+H]+.,100)。
AcOH/H2O(3/1/)(8mL)を化合物(11)(0.37g,0.32ミリモル,1当量)のTHF(2mL)溶液に加え、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液によって反応混合物のpHをpH8に合わせた。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出物を飽和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ(1%増分におけるクロロホルム/メタノールの0%から5%の勾配溶出)による残留物の精製によって白色の泡状物として生成物を得た(0.24g、81%)。分析データ:RT 3.08分;MS(ES+)m/z(相対強度)938([M+H]+,100),MS(ES−)m/z(相対強度)936([M−H])−,100)。
−78℃(ドライアイス/アセトン)の温度にてアルゴン雰囲気下で、DMSO(79mg,72μL,1.0ミリモル,4.4当量)のDCM(5mL)溶液を塩化オキサリル(62mg,42μL,0.49ミリモル,2.15当量)のDCM(5mL)溶液に一滴ずつ加えた。溶液を−78℃で15分間撹拌した。化合物(12)(0.214g,0.23ミリモル,1.0当量)のDCM(6mL)溶液を一滴ずつ加え、混合物を−78℃で45分間撹拌した。トリエチルアミン(0.23g,0.32mL,2.28ミリモル,10当量)を加え、5分後、反応混合物を室温にした。飽和NH4Cl溶液(15mL)で反応混合物を処理し、有機部分を分離し、1Mのクエン酸溶液(3×50mL)、飽和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、浅黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製によって白色の泡状物として生成物を得た(68mg、32%)。分析データ:RT 2.90分;MS(ES+)m/z(相対強度)933([M+H]+.,50),MS(ES−)m/z(相対強度y)935([M−H])−,55)。
95%のトリフルオロ酢酸の冷却溶液(氷槽)(1mL)を、氷槽で冷却しておいた化合物13に加えた。LCMSによって完全であることが示された時、溶液を0℃で15分間撹拌した。氷と飽和NaHCO3溶液の混合物に反応混合物を一滴ずつ加え、トリフルオロ酢酸溶液を中和した。混合物をDCM(4×50mL)で抽出し、合わせた抽出物を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて白色の泡状物を得た(26mg、96%)。分析データ:RT 2.72分;MS(ES+)m/z(相対強度)816([M+H]+,70),MS(ES−)m/z(相対強度)814([M−H])−,40)。
(a)(R)−2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)プロパン−1−オール(18)
(i)(R)−メチル 2−(アセチルチオ)プロパノエート(16)
チオ酢酸(1.99g,1.86mL,26.1ミリモル,1.1当量)を炭酸セシウム(7.73g,23.72ミリモル,1.0当量)の無水DMF(40mL)懸濁液に加えた。30分後、(S)−メチル 2−クロロプロパノエート(15)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(150mL)と水(150mL)の間で分配し、水を分離し、ジエチルエーテルのさらなる部分(150mL)で洗浄した。合わせた有機部分を水(6×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ(10%酢酸エチル/90%n−ヘキサン)による精製によって無色の油として生成物を得た(3.01g、82%)。分析データ:RT 2.25分;MS(ES+)m/z(相対強度)163([M+H]+.,10),185([M+Na]+,65);[α]t d=[+141]17.8°C d(c,2.26CHCl3)
アルゴン雰囲気下で還流にて、チオアセテート(16)(0.57g3.54ミリモル,1.0当量)の無水THF(10mL)溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.54g,14.15ミリモル,4.0当量)の無水THF(20mL)懸濁液に一滴ずつ加えた。1時間後、反応混合物を0℃に冷却し、30℃未満の温度を維持して発泡が止まるまで2MのHClを一滴ずつ加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、次いでTHF(40mL)で洗浄するセライトを介して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに再溶解し、乾燥させた(MgSO4)。減圧下でのDCMの蒸発に続いて、残留物のカラムクロマトグラフィ(60%n−ヘキサン/40%酢酸エチル)によって浅黄色の油として生成物を得た(0.193g、58%)。分析データ:[α]t d=[−22]17.2°C d(c,0.972CHCl3)。
アルゴン雰囲気下にて0℃で、塩化スルフリル(DCM中で1M,2.0mL,2.0ミリモル,1.1当量)を2−メルカプトピリジン(0.2g,1.81ミリモル,1.0当量)の無水DCM(5mL)溶液に一滴ずつ加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下でDCMを蒸発させて黄色の固形物を得た。固形物を無水DCM(10mL)に懸濁し、(R)−2−メルカプトプロパン−1−オール(17)(0.18g,1.95ミリモル,1.08当量)の無水DCM(5mL)溶液を一滴ずつ加えた。アルゴン雰囲気下で混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて黄色のゴムを得た。ゴムを水に再溶解し、水酸化アンモニウム溶液で溶液を塩基性化し、DCMで抽出し(3×50mL)、合わせた抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ(80%n−ヘキサン/20%酢酸エチルを5%増分で60%n−ヘキサン/40%酢酸エチルへ)による精製によって無色の油として生成物を得た(0.213g、59%)。分析データ:RT 2.43分;MS(ES+)m/z(相対強度)202([M+H]+,50);[α]t d=[+273]26.2°C d(c,0.28CHCl3)
(i)tert−ブチル ((R)−2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)プロピル) ((S)−(ペンタン−1,5−ジイルビス(オキシ))ビス(2−((S)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−メチレンピロリジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−5,1−フェニレン))ジカルバメート(19)
アルゴン雰囲気下、室温にてトリエチルアミン(0.28g,0.39mL,2.8ミリモル,2.2当量)をモノ−Boc保護したビス−アニリン(9)(1.21g,1.27ミリモル,1.0当量)とトリホスゲン(0.136g,0.46ミリモル,0.36当量)の撹拌された無水THF(15mL)溶液に加えた。反応混合物を40℃に加熱し、5分後、メタノールで試料を処理して、カルバミン酸メチルとしてLCMSによって分析した。分析データ:RT 4.30分;MS(ES+)m/z(相対強度)1011([M+H]+,100)。
酢酸/H2O(3/1,16mL)をビス−シリルエーテル(19)(0.72g,0.61ミリモル,1当量)のTHF(4mL)溶液に加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液で反応混合物のpHをpH8に合わせた。混合物を酢酸エチル(4×150mL)で抽出し、合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液(2×150mL)、水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製によって白色の泡状物として生成物を得た(0.56g、96%)。分析データ:RT 3.15分;MS(ES+)m/z(相対強度)953([M+H]+,100);[α]t d=[−13.5]26°C d(c,0.22CHCl3)。
アルゴン雰囲気下にて−40℃でDMSO(91mg,83μL,1.16ミリモル,4.4当量)の無水DCM(5mL)溶液を塩化オキサリル(DCM中で2.0M,318μL,0.635ミリモル,2.4当量)の無水DCM(5mL)溶液に一滴ずつ加えた。溶液を−40℃で15分間撹拌した。ビス−アルコール(20)(0.252g,0.26ミリモル,1当量)の無水DCM(10mL)溶液を一滴ずつ加え、得られた混合物を−40℃で45分間撹拌した。この時間の間に温度は−25℃に達するようにした。温度を−35℃に下げ、トリエチルアミン(0.27g,0.36mL,2.6ミリモル,10当量)を一滴ずつ加えた。5分後、温度は室温に達した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、1Mのクエン酸溶液で抽出し(3×150mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(150mL)、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて黄色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ(クロロホルム/メタノールを0.5%の増分で0%から2%)による精製によって白色の泡状物として生成物を得た(0.137g、53%)。分析データ:RT 3.17分;MS(ES+)m/z(相対強度)948([M+H]+.,100);[α]t d=[+170]26°C d(c,0.25CHCl3)
95%トリフルオロ酢酸(8.5mL)の冷却溶液(氷槽)を氷槽で冷却しておいた化合物(21)(0.221g,0.23ミリモル,1当量)に加えた。LCMSによって完全であることが示された時、溶液を0℃で25分間撹拌した。氷と重炭酸ナトリウム飽和溶液(200mL)の混合物に反応混合物を一滴ずつ加え、トリフルオロ酢酸溶液を中和した。混合物をDCM(4×75mL)で抽出し、合わせた抽出物を水(100mL)、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ(クロロホルム/メタノールを1%の増分で0%から3%)による精製によって白色の泡状物として生成物を得た(0.192g、99%)。分析データ:RT 3.00分;MS(ES+)m/z(相対強度)830([M+H]+.,75);[α]t d=[+444]22°C d(c,0.26CHCl3)。
Claims (45)
- 細胞傷害剤に共有結合するCD22を結合する抗体を含む免疫複合体であって、前記抗体が配列番号28のアミノ酸20〜240の範囲内でのエピトープを結合し、前記細胞傷害剤がピロロベンゾジアゼピンである免疫複合体。
- 前記抗体が、(i)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3及び(iii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2を含む請求項1に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2及び(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む請求項1又は2に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、(a)(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号12及び15〜22から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、又は(b)(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む請求項1に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、(a)(i)配列番号12及び15〜22から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(iii)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は(b)(i)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(iii)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む請求項1〜3のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、(a)配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は(b)配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は(c)(a)にあるようなVH配列と(b)にあるようなVL配列を含む請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 配列番号7のアミノ酸配列を有するVH配列を含む請求項6に記載の免疫複合体。
- 配列番号6のアミノ酸配列を有するVL配列又は配列番号8のアミノ酸配列を有するVL配列を含む請求項6に記載の免疫複合体。
- 細胞傷害剤に共有結合するCD22を結合する抗体を含む免疫複合体であって、前記抗体が、(a)配列番号7のアミノ酸配列を有するVH配列と配列番号8のアミノ酸配列を有するVL配列とを含み、前記細胞傷害剤がピロロベンゾジアゼピンである免疫複合体。
- 前記抗体が、IgG1抗体、IgG2a抗体又はIgG2b抗体である請求項1〜9のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記免疫複合体が、式Ab−(L−D)pを有し、式中
(a)Abは前記抗体であり;
(b)Lはリンカーであり;
(c)Dは前記細胞傷害剤であり;
(d)pは1〜8の範囲である請求項1〜10のいずれか1項に記載の免疫複合体。 - Dが式A:
のピロロベンゾジアゼピンであり、式中、
波線は前記リンカーに対する共有結合部位を示し;
点線はC1とC2の間又はC2とC3の間での二重結合の任意の存在を示し;
R2はH、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R及びCORから独立して選択され、任意でさらにハロ又はジハロから選択され、その際、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから独立して選択され;
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され;
Qは、O、S及びNHから独立して選択され;
R11はH、又はRのいずれかであり、又は、QがOである場合、SO3Mであり、Mが金属カチオンであり;
R及びR’はそれぞれ独立して、任意で置換されたC1−12アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基及びC5−20アリール基から選択され、任意でNRR’基に関連して、R及びR’はそれらが結合する窒素原子と一緒に任意で置換された4、5、6又は7員環の複素環を形成し;
R12、R16、R19及びR17はそれぞれR2、R6、R9及びR7について定義されたとおりであり;
R”は、C3−12アルキレン基であり、1以上のヘテロ原子及び/又は任意で置換される芳香族環によってその鎖が中断されてもよく;
X及びX’は独立してO、S及びN(H)から選択される請求項11に記載の免疫複合体。 - 前記リンカーがプロテアーゼによって切断可能である請求項11〜15のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- リンカーが、val−citジペプチド又はPhe−Lysジペプチドを含む請求項16に記載の免疫複合体。
- pが1〜3の範囲である請求項11〜18のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- Ar1及びAr2がそれぞれ独立して、任意で置換されたフェニル、フラニル、チオフェニル及びピリジルから選択される請求項23に記載の免疫複合体。
- RV1及びRV2がそれぞれ独立してH、フェニル及び4−フルオロフェニルから選択される請求項25に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、配列番号7のVH配列と配列番号8のVL配列を含む請求項27又は28に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、配列番号26の重鎖と配列番号23の軽鎖を含む請求項29に記載の免疫複合体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である上記請求項のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体である上記請求項のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、CD22を結合する抗体断片である上記請求項のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体がヒトCD22を結合する上記請求項のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- ヒトCD22が配列番号28又は配列番号29の配列を有する請求項34に記載の免疫複合体。
- 上記請求項のいずれか1項に記載の免疫複合体と薬学上許容可能なキャリアとを含む医薬製剤。
- さらに追加の治療剤を含む請求項36に記載の医薬製剤。
- CD22陽性のがんを有する個体を治療する方法であって、有効量の請求項1〜35のいずれか1項に記載の免疫複合体を前記個体に投与することを含む方法。
- 前記CD22陽性のがんが、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、侵攻性NHL、再発した侵攻性NHL、再発した緩慢型NHL、難治性NHL、難治性緩慢型NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ性リンパ腫、白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫から選択される請求項38に記載の方法。
- さらに、追加の治療剤を前記個体に投与することを含む請求項39に記載の方法。
- 前記追加の治療剤がCD79bを結合する抗体を含む請求項40に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が細胞傷害剤に共有結合するCD79bを結合する抗体を含む免疫複合体である請求項41に記載の方法。
- CD22陽性細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞の表面におけるCD22への免疫複合体の結合を許容する条件下で請求項1〜35のいずれか1項に記載の免疫複合体に前記細胞を曝露し、それによって細胞の増殖を阻害することを含む方法。
- 前記細胞が腫瘍性B細胞である請求項43に記載の方法。
- 前記細胞がリンパ腫細胞である請求項44に記載の方法。
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