JP2009536617A - タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なチアゾール、イミダゾール、およびピラゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物及び種々の障害の治療における該組成物の使用方法にも関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法にも関する。
疾患に関連する酵素及びそのほかの生体分子の構造をより良く理解することによって近年、新しい治療剤の探索が大いに助けられている。鋭意研究の対象となっている酵素の重要なクラスの1つはタンパク質キナーゼである。
Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995 Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576−596 Knighton et al., Science 1991, 253, 407−414 Hiles et al., Cell 1992, 70, 419−429 Kunz et al., Cell 1993, 73, 585−596 Garcia−Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352−2361 Thomas and Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1997, 13, 513 Lawrence and Niu, Pharmacol. Ther. 1998, 77, 81 Tatosyan and Mizenina, Biochemistry (Moscow) 2000, 65, 49−58 Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717 Tatosyan et al. Biochemistry (Moscow) 2000, 65, 49−58 Soriano et al., Cell 1992, 69, 551 Soriano et al., Cell 1991, 64, 693 Takayanagi et al., J. Clin. Invest. 1999, 104, 137 Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717 Klein et al., EMBO J. 1999, 18, 5019 Klein et al., Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 6427 Talamonti et al., J. Clin. Invest. 1993, 91, 53 Lutz et al., Biochem. Biophys. Res. 1998 243, 503 Rosen et al., J. Biol. Chem. 1986, 261, 13754 Bolen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 2251 Masaki et al., Hepatology 1998, 27, 1257 Biscardi et al., Adv. Cancer Res. 1999, 76, 61 Lynch et al., Leukemia 1993, 7, 1416 Wiener et al., Clin. Cancer Res., 1999, 5, 2164 Staley et al., Cell Growth Diff. 1997, 8, 269 Straus et al., Cell 1992, 70, 585 Chan et al., Ann. Rev. Immunol. 1994, 12, 555 Weiss et al., Cell 1994, 76, 263 Hanke et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 695 Van Oers at al., Immunity 1996, 5, 429 Molina et al., Nature, 1992, 357, 161 Hanke et al., Inflammation Res. 1995, 44, 357 Lowell et al., J. Leukoc. Biol., 1999, 65, 313 Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717
本発明の化合物、及び薬学的に許容可能なその組成物は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。一部の実施態様では、これらの化合物は、Srcファミリータンパク質キナーゼの阻害剤として、一部の実施態様では、Lckタンパク質キナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、本明細書で定義されるような式I、又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
本発明は、式I:
R4は、H、C1〜6脂肪族、C3〜6シクロ脂肪族、ハロ(C1〜4脂肪族)、3〜8員のヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、N(H)R”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、C(O)NH2、C(O)NHR”、C(O)NR”2、OC(O)R”、OC(O)NH2、OC(O)NHR”、OC(O)N(R”)2、N(H)C(O)R”、N(R”)C(O)R”、N(H)CO2R”、N(R”)CO2R”、N(H)CO2H、N(R”)CO2H、N(H)CONH2、N(H)C(O)N(H)R”、N(H)C(O)N(R”)2、SO2NH2、SO2N(H)R”、SO2N(R”)2、N(H)SO2R”、N(R”)SO2R”、P(O)R’、P(O2)R’、P(O)R’2又はP(O)OR’2であり;
R”は、非置換のC1〜6脂肪族若しくはハロC1〜4脂肪族であり、又は2つのR”基は、それらが結合する原子と一緒になって、独立してO、N及びSから選択される0〜1のヘテロ原子を有する非置換の3〜8員の非芳香族の単環式環を形成し;
T1は、鎖の0〜3のメチレン単位が任意で、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−又は−SO2−によって置換されたC1〜6脂肪族鎖であり、T1は0〜2個のJtによって任意で置換され;
R5は、O、N及びSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族の環であり;各R5は0〜5個のJ5によって任意で置換され;
J5は、H、C1〜6脂肪族、C3〜6シクロ脂肪族、ハロ(C1〜4脂肪族)、3〜8員のヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、C(O)H、C(O)R’、CO2H、CO2R’、C(O)NH2、C(O)N(H)R’、C(O)NR’2、OC(O)R’、OC(O)NH2、OC(O)N(H)R’、OC(O)NR’2、N(H)C(O)R’、N(R’)C(O)R’、N(H)CO2R’、N(R’)CO2R’、N(H)CO2H、N(R’)CO2H、N(H)CONH2、N(H)C(O)N(H)R’、N(H)C(O)NR’2、SO2NH2、SO2N(H)R’、SO2NR’2、N(H)SO2R’、N(R’)SO2R’、P(O)R’、PO2R’、P(O)R’2、又はP(O)(OR’)2であり;
Rは、H又は非置換のC1〜6脂肪族であり;
R’は、非置換のC1〜6脂肪族若しくは非置換のC1〜4のハロ脂肪族;又は2つのR’基は、それらが結合する原子と一緒に非置換の3〜8員の、独立してO、N及びSから選択される0〜1個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式の環を形成し;
J1は、M1又は−Y1−M1であり;
各Y1は独立して、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−又は−SO2−の0〜3個の存在によって任意で置き換えられる非置換のC1〜6脂肪族であり;
各M1は、独立して、H、C1〜6脂肪族、C3〜8のシクロ脂肪族、ハロ(C1〜4の脂肪)、−O(ハロC1〜4の脂肪)、3〜8員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ハロ、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、N(H(R’、N(R’)2、C(O)H、C(O)R’、CO2H、CO2R’、C(O)NH2、C(O)N(H)R’、C(O)NR’2、OC(O)R’、OC(O)NH2、OC(O)N(H(R’、OC(O)NR’2、N(H)C(O)R’、N(R’)C(O)R’、N(H)CO2R’、N(R’)CO2R’、N(H)CO2H、N(R’)CO2H、N(H)C(O)NH2、N(H)C(O)N(H)R’、N(H)C(O)NR’2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、NR’SO2R’、P(O)R’、PO2R’、P(O)R’2又はP(O)(OR’)2であり;
R4、J5及びM1は独立して且つ任意で、0〜5個のJで置換され;
JT及びJは独立して、H、ハロ、C1〜6脂肪族、C3〜6のシクロ脂肪族、NO2、CN、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、COH、−C(O)(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)N(H)(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族),又はハロ(C1〜4 脂肪族)であり、
Pは、0〜4である。
DMSO:ジメチルスルホキシド
DCM:ジクロロメタン
THF:テトラヒドロフラン
ATP:アデノシン3リン酸
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
NMR:核磁気共鳴
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
LCMS:液体クロマトグラフィ質量分析
Rt:保持時間
TBABr3:テトラブチルアンモニウムトリブロミド
本発明の実施態様の1つは、式IIの化合物:
環
環
環
環
本発明の化合物は一般に、以下の一般的スキーム及び後に続く調製用の実施例で示されるもののような方法によって調製してもよい。特に特定しない限り、環A、T1、R1、R4、R5、RA及びpは本明細書で定義されたどおりである。
(i)NaH、THF、還流、次いでEtOCOOEt、(ii)デス・マーチンペルヨージナン、ピリジン、DCM、(iii)R2CHO、NH4OAc、AcOH、65℃、(iv)NH4OH、MeOH、80℃。
(i)LDA、THF、次いでMeCOOtBu、(ii)a)ブレデレック(Bredereck)試薬、THF、還流、b)H2NNH2.H2O、EtOH、還流、(iii)R2X、NaH、DMF、(iv)TFA、DCM、(v)COIm2、DMF、次いでNH3gas
上記スキーム3は、化合物6−c(式Iの化合物、式中、環Aはピラゾリルであり、T1、R1、R4、R5及びpは本明細書で記載されたとおりである)を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。中間体1−cから式6−cの化合物を調製することができる。中間体1−cを塩基及びtert−ブチルアセテートで処理することにより誘導体2−cの形成が達成される。2−cのブレデレック試薬との反応、それに続くヒドラジンによる環化によって中間体3−cを生じ、アルキルハロゲン化合物R1Xによってそれをアルキル化して式4−cの化合物を得ることができる。反応は種々のアルキルハロゲン化合物R1Xの影響を受け易い。tert−ブチルエステル4−cの鹸化によって化合物5−cが導かれる。最終的にスキーム1の工程(iv)に従って誘導体6−cが調製された。
b)得られた化合物をヒドラジンにより環化させて式3−c(式中、R1、R4、T1、R5及びpはクレーム1に従って定義される)の化合物を形成する工程を含む。
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である化合物及び組成物を提供する。一部の実施態様では、タンパク質キナーゼは、Srcキナーゼファミリーである。一部の実施態様では、Lckである。
不活性な稀釈剤に加えて、経口組成物は、たとえば、加湿剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤及び香料のようなアジュバントも含むことができる。
カラム:ACE C8カラム、4.6x150mm
勾配:0〜100%のアセトニトリル+メタノール60:40(20mMトリス−リン酸)
流速:1.5mL/分
検出:225nm
質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化による単一MSモードで操作されるMicroMass Quattro Micro質量分析計にて分析する。クロマトグラフィを用いて試料を質量分析計に導入する。
−20℃にてn−ブチルリチウム(2.5M、7.9mL、19.76ミリモル)をジ−イソ−プロピルアミン(3.29mL、23.24ミリモル)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に加えた。反応混合物を−20℃にて窒素のもとで15分間撹拌し、次いで混合物を−78℃に冷却した。tert−ブチルアセテート(2.64mL、19.67ミリモル)を加え、混合物を−78℃で20分間撹拌した。エチル4−フェノキシベンゾエート(2.17g、8.94ミリモル)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液をさらにこれに加え、得られた混合物を−78℃で50分間撹拌した。NH4Clの飽和溶液を加え、全体をEtOAcで抽出した。有機物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中8%のEt2Oで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって残留物を精製し、無色の油として標題の化合物(1.53g、収率55%)を得た。MS (ES+) m/e =313. 1H NMR (CDCl3)δH 1.47 (9H, s), 3.88 (2Hs), 7.02(2H,d), 7.10 (2H, d), 7.24 (1H, t), 7.43 (2H, t), 7.94 (2H, d)。
テトラヒドロフラン中のtert−ブチル3−オキソ−3−(4−フェノキシフェニル)プロパノエート(559mg、1.80ミリモル)に、ブレデレックの試薬(1.18mL、5.70ミリモル)を加えた。還流にて窒素のもとで反応混合物を6時間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、EtOH(5mL)に溶解した。ヒドラジン一水和物(79μL、1.63ミリモル)を加え、反応混合物を還流で16時間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解し、水、NaHCO3の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中40%のEtOAcで溶出する)によって残留物を精製し、標題の化合物(264mg、収率48%)を得た。MS (ES+) m/e =337. 1H NMR (CDCl3)δH 1.52 (9H, s), 7.04 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.16 (1H, t), 7.38 (2H, t), 7.66 (2H, d), 7.95 (1H, s), 10.90 (1H, br s)。
tert−ブチル3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(156mg、0.46ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、鉱物油(20.8μg、0.52ミリモル)中60%の水素化ナトリウムを加えた。気体の放出が止まった後(約5分)、ヨウ化シクロペンチル(59μL、0.51ミリモル)を一滴ずつ加え、混合物を室温にて16時間撹拌した。EtOAcを加え、粗混合物をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。水性相をさらにEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル/DCMで溶出する)によって残留物を精製し、白色の固形物(0.131g、収率69%)として標題の化合物を得た。MS (ES+) m/e =405. 1H NMR (CDCl3) δH 1.51 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-2.00(2H,m), 2.02-2.13(2H,m), 2.18-2.30(2H,m), 4.71 (1H, quint.), 7.06 (4H, d), 7.12 (1H, t), 7.35 (2H, t), 7.76 (2H, d), 7.95 (1H, s)。
I−2
トリフルオロ酢酸(5mL)をtert−ブチル1−シクロペンチル−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(129mg、0.32ミリモル)のジクロロメタン(5mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、DCMで3回共蒸発させた。
窒素のもとでの還流冷却器、撹拌棒を備えた三口フラスコにて、トルエン(40mL)中の4’−フェノキシアセトフェノン(10g、47.1ミリモル)を還流で一滴ずつ、水素化ナトリウム(鉱物油における60%分散液;4.71g、0.12ミリモル)のジメチルカーボネート(10.6g、0.12ミリモル)とトルエン(20mL)の懸濁液に加えた。反応物を30分間熟成することによって固形の塊を生じ、それに酢酸(5mL)水(25mL)溶液を加えた。EtOAc(30mL)を加え、有機物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。EtOAc/石油エーテル(3/20)で溶出するシリカパッドに残留物を通し、次いで濃縮した。石油エーテルを加え、密度の低い層を静かに捨て、黄色の油としてケトエステル(11.7g、92%)を得たが、静置して固化した。MS (ES+) m/e =271. 1H NMR: (CDCl3)3.87 (3H, s), 3.99 (2H, s), 7.02 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.25 (1H, t), 7.45 (2H, t), 7.94 (2H, d)。
塩化シクロペンタンカルボニル(5.46g、41.1ミリモル)のTHF(60mL)溶液にアンモニアを30秒間吹き込んだ。10分後、生成した塩化アンモニウムをろ過し、ろ液を濃縮した。次いで、EtOAcと水を加え、層を分離し、さらなる部分のEtOAcで再抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、透明な油としてのアミド(4.46g、96%)を得た。上記のアミド(2.60g、23.0ミリモル)をTHF(60mL)に溶解し、窒素のもとでローソン試薬(4.52g、11.18ミリモル)を加えた。混合物を70℃で加熱した。90分後、トルエン(30mL)を加え、加熱を一晩継続した。反応混合物を濃縮し、EtOAcと水の間で区分した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(EtOAc/石油エーテル、1/1で溶出する)によって残留物を精製して、チオアミド(2.44g、82%)を得た。
1H NMR: (DMSO) 1.45-1.88 (8H, m), 2.90 (1H, quin), 9.13 (1H, br s), 9.32 (1H, br s)。
0℃にてCH2Cl2(20mL)中のトリ臭化テトラブチルアンモニウム(1.22g、2.53ミリモル)をケトエステル(652mg、2.41ミリモル)に加えた。5分後、氷槽を外し、反応物を加熱して還流した。3時間後、NaHCO3の飽和水溶液で反応物を洗浄し、次いで濃縮した。この残留物に、エタノール(12mL)中のシクロペンタンカルボチオアミド(276mg、2.14ミリモル)を加え、60℃で30分間加熱した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(EtOAc/石油エーテル、1/3で溶出する)によって残留物を直接精製してチアゾール(360mg、44%)を得た。
MS (ES+) m/e = 380. 1HNMR:(CDCl3) 1.70-1.95(6H,m), 2.20-2.29(2H,m), 3.45-3.55(1H,m), 7.05-7.09(4H,m), 7.17 (1H, t), 7.39 (2H, t), 7.78 (2H, d)。
密閉容器におけるメタノール性アンモニア(7M、10mL)にメチル2−シクロペンチル−4−(4−フェノキシフェニル)チアゾール−5−カルボキシレート(265mg、0.70ミリモル)を懸濁し、次いで油槽にて90℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(EtOAc/PE、1/1で溶出する)によって精製して、白色の固形物としてアミノチアゾール(56mg、22%)を得た。MS (ES+) m/e =365. 1H NMR: (DMSO) 1.62-1.71 (2H, m), 1.72-1.85(4H,m), 2.08-2.20(2H,m), 3.46 (1H, quin), 7.02-7.10(4H,m), 7.18 (1H, t), 7.42 (2H, t), 7.60-7.78(4H,m)。
分光学的アッセイを用いてヒトSrcキナーゼの阻害剤として化合物を評価した。
Src阻害アッセイ
25mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、250μMのNADH、3mMのピルビン酸ホスホエノール、60μg/mLのピルビン酸キナーゼ、21μg/mLの乳酸脱水素酵素、113μMのATP及び28nMのSrcから成るアッセイ緩衝液溶液を調製した。96穴プレートにて60μLのこの溶液に、DMSO中の試験化合物ストック溶液2μLを加え、混合物を30℃にて10分間平衡化した。25mMのHEPES(pH7.5)にて調製した10mg/mLのポリGlu、Tyr(4:1)5μLを添加することによって酵素反応を開始した。Src及びATPの最終アッセイ濃度はそれぞれ、25nM及び100nMだった。Molecular Devices Spectramax プレートリーダー (Sunnyvale, CA)を用いて、30℃にて10分間にわたる340nMでの吸収の変化の比率(NADHの化学量論的消費に相当する)から初速度データを割り出した。各Kiの決定については、0〜7.5μMの試験化合物濃度範囲に及ぶ8つのデータ点を2つ一組で得た。Ki値は、Prismソフトウエアパッケージ(Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA)を用いて非線形回帰により初速度データから算出した。
分光学的アッセイを用いてヒトLckキナーゼの阻害剤として化合物を評価した。
Lck阻害アッセイ
25mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、250μMのNADH、3mMのピルビン酸ホスホエノール、43μg/mLのピルビン酸キナーゼ、14μg/mLの乳酸脱水素酵素、560μMのATP及び67nMのLckから成るアッセイ緩衝液溶液を調製した。96穴プレートにて60μLのこの溶液に、DMSO中の試験化合物ストック溶液2μLを加え、混合物を30℃にて10分間平衡化した。25mMのHEPES(pH7.5)にて調製した15mg/mLのポリGlu、Tyr(4:1)5μLを添加することによって酵素反応を開始した。Lck及びATPの最終アッセイ濃度はそれぞれ、60nM及び500nMだった。Molecular Devices Spectramax プレートリーダー (Sunnyvale, CA)を用いて、30℃にて10分間にわたる340nMでの吸収の変化の比率(NADHの化学量論的消費に相当する)から初速度データを割り出した。各Kiの決定については、0〜7.5μMの試験化合物濃度範囲に及ぶ8つのデータ点を2つ一組で得る。Ki値は、Prismソフトウエアパッケージ(Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA)を用いて非線形回帰により初速度データから算出する。
Claims (38)
- 式I:
R1は、任意で0〜4個のJ1によって置換された3〜7員の単環式シクロアルキルであり;環
R4は、H、C1〜6脂肪族、C3〜6シクロ脂肪族、ハロ(C1〜4脂肪族)、3〜8員のヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、NR”2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OC(O)R”、OC(O)NH2、OC(O)N(H)R”、OC(O)NR”2、N(H)C(O)R”、N(R”)C(O)R”、N(H)CO2R”、N(R”)CO2R”、N(H)CO2H、N(R”)CO2H、N(H)CONH2、N(H)C(O)N(H)R”、N(H)CONR”2、SO2NH2、SO2N(H)R”、SO2NR”2、N(H)SO2R”、N(R”)SO2R”、P(O)R’、PO2R’、P(O)R’2、又はP(O)(OR’)2であり;
R”は、非置換のC1〜6脂肪族若しくはC1〜4ハロ脂肪族であり;又は2つのR”基は、それらが結合する原子と一緒になって、独立してO、N及びSから選択される0〜1個のヘテロ原子を有する非置換の3〜8員の非芳香族の単環式環を形成し;
T1は、鎖の0〜3個のメチレン単位が任意で、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−又は−SO2−によって置換されたC1〜6脂肪族鎖であり、各T1は0〜2個のJTによって任意で置換され;
R5は、O、N及びSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族の環であり;各R5は0〜5個のJ5によって任意で置換され;
J5は、H、C1〜6脂肪族、C3〜6シクロ脂肪族、ハロ(C1〜4脂肪族)、3〜8員のヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、N(H)R’、NR’2、C(O)H、C(O)R’、CO2H、CO2R’、C(O)NH2、C(O)N(H)R’、C(O)NR’2、OC(O)R’、OC(O)NH2、OC(O)NHR’、OC(O)N(R’)2、N(H)C(O)R’、N(R’)C(O)R’、N(H)CO2R’、N(R’)CO2R’、N(H)CO2H、N(R’)CO2H、N(H)CONH2、N(H)C(O)NHR’、N(H)CON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2NR’2、N(H)SO2R’、N(R’)SO2R’、P(O)R’、PO2R’、P(O)R’2、又はP(O)(OR’)2であり;
Rは、H又は非置換のC1〜6脂肪族であり;
R’は、非置換のC1〜6脂肪族若しくは非置換のC1〜4ハロ脂肪族であり;又は2つのR’基は、それらが結合する原子と一緒に、独立してO、N及びSから選択される0〜1個のヘテロ原子を有する非置換の3〜8員の非芳香族単環式の環を形成し;
J1は、M1又は−Y1−M1であり;
各Y1は独立して、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−又は−SO2−の0〜3個の出現によって任意で置換される非置換のC1〜6脂肪族であり;
各M1は、独立して、H、C1〜6脂肪族、C3〜8シクロ脂肪族、ハロ(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、3〜8員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ハロ、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、N(H)R’、NR’2、C(O)H、C(O)R’、CO2H、CO2R’、C(O)NH2、C(O)NHR’、C(O)NR’2、OC(O)R’、OC(O)NH2、OC(O)NHR’、OC(O)N(R’)2、N(H)C(O)R’、N(R’)C(O)R’、N(H)CO2R’、N(R’)CO2R’、N(H)CO2H、N(R’)CO2H、N(H)C(O)NH2、N(H)C(O)N(H)R’、N(H)C(O)NR’2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、NR’SO2R’、P(O)R’、PO2R’、P(O)R’2又はP(OOR’2であり;
各R4、J5及びM1は独立して且つ任意で、0〜5個のJで置換され;
各JT及びJは独立して、H、ハロ、C1〜6脂肪族、C3〜6シクロ脂肪族、NO2、CN、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、COH、−C(O)(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、CONH(C1〜4脂肪族)、CON(C1〜4脂肪族)2、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、又はハロ(C1〜4脂肪族)であり、
pは、0〜4である)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R1が5員又は6員のシクロアルキル環である、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が、H、ハロ、C1〜6脂肪族、C3〜6環状脂肪族、NO2、CN、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、COH、−CO(C1〜4脂肪族)、CONH2、CONH(C1〜4脂肪族)、CON(C1〜4脂肪族)2、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)又はハロ(C1〜4脂肪族)である、請求項4〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- T1が、O、N、S、−C(O)N(R)−又は−N(R)C(O)−である、請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- T1がOである、請求項8に記載の化合物。
- RがHである、請求項8に記載の化合物。
- R5が任意で置換されたインドールである、請求項4〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、任意で置換された6員のアリール環又はヘテロアリール環である、請求項4〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、任意で置換されたフェニルである、請求項12に記載の化合物。
- J5が、H、ハロ、C1〜6脂肪族、C3〜6環状脂肪族、NO2、CN、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、COH、−CO(C1〜4脂肪族)、CONH2、CONH(C1〜4脂肪族)、CON(C1〜4脂肪族)2、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)又はハロ(C1〜4脂肪族)である、請求項4〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む、組成物。
- 生体試料においてタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料を
(a)請求項18に記載の組成物又は
(b)請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物
と接触させる工程を含む、方法。 - 前記タンパク質キナーゼがLckである、請求項19に記載の方法。
- 患者において自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患又は神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、又はホルモン関連疾患を治療する方法であって、
(a)請求項18に記載の組成物又は
(b)請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物
を該患者に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患若しくは過剰増殖性疾患、又は免疫媒介性疾患である請求項21に記載の方法。
- 請求項21又は請求項22に記載の方法であって、該方法は、化学療法剤若しくは抗増殖剤、アルツハイマー病の治療、パーキンソン病の治療、多発性硬化症(MS)を治療するための薬剤、喘息の治療、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療剤を前記患者に投与する工程を含み、ここで、
a)該追加の治療剤が治療される疾患に対して適当であり;
b)該記追加の治療剤が単一投与形態として前記組成物と一緒に、又は複数投与形態の一部として前記組成物とは別々に投与される、
方法。 - 喘息、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応陰性の脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬関節炎及びレイター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎及びそのほかの湿疹様皮膚炎、皮脂性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱型天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限域春季カタル、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物性アレルギー、多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、ハシモト甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過剰IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群及び特発性血小板減少性紫斑病、血管形成術後の再狭窄、腫瘍、アテローム硬化症、全身性エリテマトーデス、同種移植片拒絶(たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植後の急性及び慢性の同種移植片拒絶を含むが、これらに限定されない)、又は慢性の移植片対宿主障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に
(a)請求項18に記載の組成物又は
(b)請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物
を投与する工程を含む、方法。 - 前記患者に
(a)請求項18に記載の組成物又は
(b)請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、自己免疫疾患、アレルギー、関節リウマチ又は白血病を治療する方法。 - 前記患者に
(c)請求項18に記載の組成物又は
(d)請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、高カルシウム血症、再狭窄、骨粗鬆症、変形性関節症、骨転移の症候性治療、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、移植片対宿主疾患、T細胞媒介性の過敏疾患、ハシモト甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、慢性閉塞性肺疾患、接触性皮膚炎、癌、パジェット病、喘息、虚血性若しくは再潅流性の傷害、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、又はアレルギー性鼻炎を治療する方法。 - 埋め込み型用具を被覆するための組成物であって、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物及び該埋め込み型用具を被覆するための好適なキャリアを含む、組成物。
- 請求項18に記載の組成物で被覆される埋め込み型用具。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2017504634A (ja) * | 2014-01-29 | 2017-02-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Btk阻害剤としてのピラゾール化合物 |
JP2017514914A (ja) * | 2014-05-07 | 2017-06-08 | 北京▲賽▼林泰医▲藥▼技▲術▼有限公司 | ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤 |
Families Citing this family (19)
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---|---|---|---|---|
CA2648923A1 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles, imidazoles, and pyrazoles useful as inhibitors of protein kinases |
BRPI1016172A2 (pt) * | 2009-04-24 | 2016-04-19 | Tibotec Pharm Ltd | éteres diarílicos |
US8759366B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as SYK inhibitors |
WO2011075560A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as syk inhibitors |
EP2707357B1 (en) | 2011-05-10 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors |
RU2013154412A (ru) | 2011-05-10 | 2015-06-20 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc |
WO2012154518A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors |
CN104203940B (zh) | 2011-12-28 | 2017-01-18 | 爱尔兰詹森科学公司 | 作为hcv抑制剂的杂双环衍生物 |
GEP201606597B (en) | 2012-11-02 | 2017-01-10 | Pfizer | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
CN103848810A (zh) * | 2012-11-30 | 2014-06-11 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
WO2014151620A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 5-thiazolecarboxamide dervatives and their use as btk inhibitors |
WO2014152114A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaromatic compounds as btk inhibitors |
AU2014324595B2 (en) * | 2013-09-30 | 2018-12-20 | Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd | Substituted nicotinimide inhibitors of BTK and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease |
CA2929747C (en) | 2013-12-13 | 2018-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2016008411A1 (en) * | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Beigene, Ltd. | 5-amino-4-carbamoyl-pyrazole compounds as selective and irreversible t790m over wt-egfr kinase inhibitors and use thereof |
CN108368086B (zh) | 2015-12-16 | 2021-01-08 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 可用于治疗自身免疫疾病的二吡唑基衍生物 |
JP6916185B2 (ja) | 2016-01-13 | 2021-08-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Btk阻害剤としてのイソキノロン類 |
CN113454066B (zh) * | 2019-02-25 | 2024-02-09 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 制备6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺的工艺 |
WO2022012550A1 (en) * | 2020-07-13 | 2022-01-20 | Henan Normal University | Substituted 1h-imidazo [1, 2-b] pyrazole-3-carboxamide as bruton's tyrosine kinase inhibitors |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000509035A (ja) * | 1996-04-24 | 2000-07-18 | セルテック セラピューティックス リミテッド | プロテインチロシンキナーゼp56ickの選択的インヒビターとして有用な5―アミノピラゾール化合物 |
WO2005123671A1 (ja) * | 2004-06-22 | 2005-12-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | ピロール誘導体 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6288061B1 (en) * | 1997-12-26 | 2001-09-11 | Welfide Corporation | Imidazole derivatives |
IL154817A0 (en) * | 2000-09-15 | 2003-10-31 | Vertex Pharma | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
WO2002064136A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators |
PL1651612T3 (pl) * | 2003-07-22 | 2012-09-28 | Astex Therapeutics Ltd | Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3) |
FR2881426B1 (fr) * | 2005-02-03 | 2007-03-30 | Aventis Pharma Sa | Pyrolles et imidazoles substitues, compositions les contenant, procede de frabrication et utilisation |
CA2648923A1 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles, imidazoles, and pyrazoles useful as inhibitors of protein kinases |
-
2007
- 2007-04-11 CA CA002648923A patent/CA2648923A1/en not_active Abandoned
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2012
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000509035A (ja) * | 1996-04-24 | 2000-07-18 | セルテック セラピューティックス リミテッド | プロテインチロシンキナーゼp56ickの選択的インヒビターとして有用な5―アミノピラゾール化合物 |
WO2005123671A1 (ja) * | 2004-06-22 | 2005-12-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | ピロール誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5009004201; PARANG,K.: EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS V15 N9, 2005, P1183-1207, ASHLEY PUBLICATIONS * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015524480A (ja) * | 2012-08-10 | 2015-08-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ブルトン型チロシンキナーゼ(btk)阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 |
JP2017504634A (ja) * | 2014-01-29 | 2017-02-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Btk阻害剤としてのピラゾール化合物 |
JP2017514914A (ja) * | 2014-05-07 | 2017-06-08 | 北京▲賽▼林泰医▲藥▼技▲術▼有限公司 | ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤 |
US10112922B2 (en) | 2014-05-07 | 2018-10-30 | Centaurus Biopharma Co., Ltd. | Inhibitor of bruton's tyrosine kinase |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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