JP2015129094A

JP2015129094A - アリールアミノピラゾール誘導体

Info

Publication number: JP2015129094A
Application number: JP2012093400A
Authority: JP
Inventors: 良浩堀内; Yoshihiro Horiuchi; 仁志須田; Hitoshi Suda; 潔人澤村; Kiyoto Sawamura
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2012-04-16
Filing date: 2012-04-16
Publication date: 2015-07-16
Also published as: WO2013157511A1

Abstract

【課題】式（１）で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩を提供する。【解決手段】式（１）で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基等であり；Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基であり；Ｒ５は、水酸基、アミノカルボニル基、フッ素原子またはメチルスルホニル基である。］【選択図】なし

Description

本発明は、医薬として有用なアリールアミノピラゾール誘導体、またはその薬理学上許容される塩に関する。より詳しくは、アリールアミノピラゾール誘導体、またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。該化合物を含有するグルココルチコイドが関与する病態の治療剤または予防剤、または11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１酵素（以下に11βHSD1と記す）阻害剤に関する。

グルココルチコイドは末梢での糖代謝やアミノ酸代謝を調節する。ヒトにおいて、グル
ココルチコイドは副腎で産生されるほかに、脂肪や肝臓などの末梢組織でも代謝が行われ
る。11βHSD1は不活性型コルチゾンを活性型コルチゾールに変換する酵素であり、主に脂肪や肝臓に発現することから、11βHSD1は脂肪や肝臓でのグルココルチコイド活性化に関与すると考えられている。コルチゾールは脂肪細胞への脂肪蓄積促進作用や肝臓での糖新生促進作用を有することから、11βHSD1は末梢での糖・脂質代謝を調節することによって、全身の恒常性維持に寄与しているものと考えられる。その一方で、ヒトにおいてはインスリン抵抗性患者で脂肪組織11βHSD1が有意に活性上昇しており、11βHSD1活性は皮下脂肪より内臓脂肪で顕著に高い。また、11βHSD1遺伝子欠損マウスは高脂肪食負荷時に内臓脂肪蓄積、糖・脂質代謝異常の発症が抑制され、さらに脂肪細胞特異的11βHSD1過剰発現マウスは顕著な内臓脂肪型肥満、糖・脂質代謝異常を呈する。これらの知見から、ヒトおよびマウスにおいて、11βHSD1の過剰な活性化が内臓脂肪蓄積・メタボリックシンドロームの発症と深く関連していることが示唆されている（非特許文献１及び２）。すなわち、本酵素の活性を阻害することにより、肝臓における糖新生の抑制、脂肪細胞での脂肪蓄積の抑制、さらには全身の糖・脂質代謝の改善という効果が期待されている。

糖代謝の改善については、膵臓β細胞の11βHSD1活性がインスリン分泌の低下に寄与する可能性や、ヒト筋肉細胞において11βHSD1活性が筋肉細胞の糖取込み低下に関与している可能性が報告されていることから、11βHSD1阻害剤は直接的に高血糖を是正できると考えられる。
また、11βHSD1は海馬を含む中枢神経系においても発現している。グルココルチコイドが過剰な疾患であるクッシング病の患者や合成グルココルチコイドの一種であるデキサメタゾンを投与された患者はうつ症状を呈することが知られている。また、グルココルチコイド受容体の拮抗薬がうつ病や躁うつ病に対して奏功することも知られており、うつ病ならびに躁うつ病の病態発現に中枢神経系におけるグルココルチコイドが深く関与していることが示唆されている（非特許文献３及び４）。中枢神経系における活性型グルココルチコイドの産生は、11βHSD１が担っていることから、11βHSD1阻害薬がうつ病および躁うつ病の治療に有効性を示すことが期待されている。

さらには、グルココルチコイドを長期にわたって投与されたマウスは、アルツハイマー型認知症との関連が強く示唆されているアミロイドβたんぱく質の沈着を起こすこと、11βHSD1遺伝子欠損マウスは、加齢に伴う認知機能低下が抑制され認知保持能の亢進が認められることなどから、認知機能の調節にも11βHSD1が深く関与していることが示唆されている（非特許文献５〜７）。これらの知見は11βHSD1阻害薬がアルツハイマー型認知症をはじめとする種々の認知症の治療薬として有用であることを示唆している。11βHSD1は、免疫細胞で機能することなども示されており、11βHSD1阻害剤は免疫機能の異常に起因する疾患の治療効果も期待されている。

種々の11βHSD1阻害剤が報告されており、例えば特許文献１には下記、

［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、それぞれ独立して置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚで表される基を表す。Ｒｗは、置換されてもよいアルキレン基等を表す。Ｒｘは、単結合、酸素原子等を表す。Ｒｙは、単結合、または置換されてもよいアルキレン基を表す。Ｒｚは、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ_Ｃは置換されていてもよいアルキル基等を表す。Ｒ_Ｄは水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ_Ｅは水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。Ｒ_Ｆは下記式（Ｇ１）：

から選ばれ、１つの水素原子が結合手となった基を表し、これらの基はさらに置換されていてもよい。］で表される化合物が開示されている。しかしながら、Ｒ_ＡまたはＲ_Ｂとして、アリール基またはヘテロアリール基を持つことは全く開示されていないことから、本発明とは構造が異なる。

また、特許文献２には下記式

［式中、ｎは独立して、０、１または２であり、Ｒ^１は水素原子、またはＣ_１−４アルキル基（該アルキル基は、非置換またはヒドロキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されている。）であり、Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、アリール、アリールメチル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル等であり、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子等であり、Ｒ^４は水素原子またはＣ_１−４アルキル基であり、Ｒ^４は水素原子またはアルキルを表し、Ｒ^５は（ＣＨ_２）_ｎアリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_４−９シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１１ビシクロアルキルまたは（ＣＨ_２）_ｎＣ_{１０−１４}トリシクロアルキル等である。］で表される化合物が開示されている。

国際公開第２００９／０２０１３７号パンフレット国際公開第２００５／０１６８７７号パンフレット

最新医学、62巻、83−90頁、2007年 Stimson et al., Minerva Endocrinology, 32, 141 (2007) Schatzberg et al., European Journal of Pharmacology., 583, 358 (2008) Herbert et al., Journal of Neuroendocrinology., 18, 393 (2006) Yau et al., Proceedings of the National Academy of Sciences., 98, 4716 (2001) Green et al., Journal of Neuroscience, 26(35),9047(2006) Yau et al.,The Journal of Neuroscience, 27(39), 10487(2007)

現在、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、認知症、認知障害、緑内障、網膜症、痴呆症、アルツハイマー症、骨粗しょう症、免疫障害、メタボリックシンドローム、鬱、心血管疾患、神経変性疾患などの疾患の予防および／または治療できる治療薬として、11βHSD1阻害作用を有し医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。

これまでに11βHSD1阻害剤として、後述の式（１）で表されるアリールアミノピラゾール誘導体（本発明化合物と称する場合もある。）は全く製造されておらず、その阻害活性については全く知られていなかった。そこで、本発明者らは上記課題を達成するために、これら誘導体について鋭意検討した結果、アリールアミノピラゾール誘導体に強い11βHSD1阻害活性を示すことを見出した。更には、該誘導体に、11βHSD1阻害活性に加えて代謝安定性、溶解度、薬物動態、組織移行性（例えば、脂肪組織や中枢神経系組織）などの薬物として必要な性質のバランスに優れた誘導体群を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下の通りである。

項１：式（１）で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。

［式中、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、または置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基であり；
Ｒ^５は、水酸基、アミノカルボニル基、フッ素原子またはメチルスルホニル基である。］

項２：Ｒ^１における置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、および置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基の置換基が、
（１）重水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）シアノ基、
（５）複素環基、
（６）Ｃ_３−７シクロアルキル基、
（７）Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ基、
（８）Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、
（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ_１−４アルコキシ、または
ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｆ）アミノ（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｇ）４員〜７員の環状アミノなどで置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｄ）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、または
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（１０）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、または
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル基（該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、
（ｅ）Ｃ_１−４アルキル、または
（ｆ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（１２）Ｃ_６−１０アリール基（該アリールは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（１３）５員〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該へテロアリールは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、または
（１４）Ｃ_１−４アルキルスルホニル基
からなる群から選択される基である、項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項３：Ｒ^１が、Ｃ_６−１０アリール基（該アリール基は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ_３−７シクロアルキル基、
（３）Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｃ）アミノ（該アミノは、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）４員〜７員の環状アミノなどで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、または
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（５）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）である、項１または項２に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項４：Ｒ^１が、Ｃ_６−１０アリール基（該アリール基は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ_１−４アルキル（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子、で置換されていてもよい。）、および
（３）Ｃ_１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）である、項３に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項５：Ｒ^１が、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ_３−７シクロアルキル基、
（３）Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｃ）アミノ（該アミノは、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）４員〜７員の環状アミノなどで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、または
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（５）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基からなる群から選択される同種または異種の少なくとも１以上の置換基で置換されていてもよい。）である、項２に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項６：Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ａ）〜（ｄ）

で表されるいずれか一つの基である、項５に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項７：Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ａ）

で表される基である、項６に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項８：Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ａ１）

で表される基である、項７に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項９：Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ｂ）

項１０：Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ｃ）

項１１：Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ｄ）

項１２：Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基、（該基は、
（１）１〜５個のハロゲン原子、
（２）Ｃ_３−６シクロアルキル、または
（３）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）である、項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項１３：Ｒ^２が、メチル基またはエチル基である、項１２に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項１４：Ｒ^３が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、または
（２）Ｃ_１−６アルキル基、（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、または
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）である、項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項１５：Ｒ^３が、水素原子、塩素原子、フッ素原子またはメチル基である、項１〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項１６：Ｒ^４が、
（１）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、または
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（２）Ｃ_３−６シクロアルキル基である、項１〜項１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項１７：Ｒ^４が、メチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、またはエチル基である、項１６に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項１８：Ｒ^５が、水酸基である、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項１９：Ｒ^５が、アミノカルボニル基である、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

項２０：以下の化合物群：
4-クロロ-5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-5-{メチル[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-5-[(3-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-{メチル[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル](メチル)アミノ}-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-5-[(3-フルオロ-5-メチル-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-5-[(4-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-1-エチル-5-[(4-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2-フルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2-フルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-4-フルオロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、および
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-4-フルオロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
から選択される化合物である項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。

項２１：項１〜項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。

項２２：項１〜項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するII 型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療剤。

項２３：II 型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療剤を製造するための、項１〜項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の使用。

項２４：項１〜項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の有効量を投与することを含む、II 型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療方法。

式（１）で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩は、11βHSD1阻害剤として有用である。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。

本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、または塩素原子である。

「Ｃ_１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキル基」である。「Ｃ_１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。

「Ｃ_３−７シクロアルキル基」は、炭素数３〜７個を有し、環状の飽和または不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_３−６シクロアルキル基」である。「Ｃ_３−７シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ_６アリール基」（フェニル）である。「Ｃ_６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。

前記「Ｃ_６−１０アリール基」には、「Ｃ_６アリール」と５員〜７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環、または５員〜７員のシクロアルキル環（シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン）と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

但し、縮環するＣ_６−１０アリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式

で表される「Ｃ_６−１０アリール基」の場合には、「基」が４−、５−、６−、または７−位で結合することを意味する。

「Ｃ_７−１４アラルキル基」とは、「Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル基」を意味し、前記「Ｃ_１−４アルキル基」に前記「Ｃ_６−１０アリール基」が置換した基を意味する。このうち好ましくは、「Ｃ_７−１０アラルキル基」（Ｃ_６アリールＣ_１−４アルキル基）である。「Ｃ_７−１６アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。

該アラルキルにおけるＣ_１−６アルキル部分は、アルキル部分の１の炭素上で炭素数２〜３個からなる環を形成してもよい。具体例としては、例えば、下記群

で表される基等が挙げられる。

「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１２員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基は、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（シクロヘキシルなど）とが縮環したものを含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。

前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式

のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式

で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。但し、芳香環と非芳香族環（ピペリジンなど）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式

で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。「ヘテロアリール基」は、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基が好ましく、５員もしくは６員の単環式の芳香族基が更に好ましい。

「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する３員〜７員の複素環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、1-ピロリジノ基などの概念は包含されない。

前記「複素環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「複素環基」と６員の芳香族炭化水素または６員のヘテロアリールが縮合した二環式の１１もしくは１２員の「複素環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。「複素環基」は、飽和複素環基が好ましく、５員もしくは６員の飽和複素環基が好ましい。

「Ｃ_１−６アルコキシ基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルコキシ基」である。「Ｃ_１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールチオ基」の「Ｃ_６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ_６−１０アリール」と同義である。「Ｃ_６−１０アリールチオ基」の具体的としては、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキルスルホニル基」である。「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ_３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ_３−６シクロアルキル」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールスルホニル基」の「Ｃ_６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ_６−１０アリール」と同義である。具体例としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル等が挙げられる。

「Ｃ_３−７シクロアルコキシ基」の「Ｃ_３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ_３−７シクロアルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_３−６シクロアルコキシ基」である。「Ｃ_３−７シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ_６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ_６−１０アリール」と同義である。「Ｃ_６アリールオキシ」（フェニルオキシ）が好ましい。「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。

「Ｃ_７−１４アラルキルオキシ基」（Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキルオキシ基）の「Ｃ_７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ_７−１４アラルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_７−１０アラルキルオキシ基」（「フェニルＣ_１−４アルキル基」）などが挙げられる。「Ｃ_７−１４アラルキルオキシ基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。

「５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基」の「５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール」部分は、前記と同義である。「Ｃ_６アリールオキシ」（フェニルオキシ）が好ましい。「５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基」の具体的としては、ピリジルオキシ等が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ_１−４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ_３−６シクロアルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル等が挙げられる。

「Ｃ_７−１４アラルキルオキシカルボニル基」の「Ｃ_７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ_７−１４アラルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_７−１０アラルキルオキシカルボニル基」などが挙げられる。「Ｃ_７−１４アラルキルオキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル等が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ_１−４アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ_３−６シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル等が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ_１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−４アルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシなどが挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ_３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ_３−６シクロアルキル基」と同義である。

「４員〜７員の環状アミノ基」は、４員〜７員からなる環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜７員であり、更に好ましくは５員もしくは６員である。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、２−ピロリドン−１−イル等が挙げられる。該環は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシで置換されてもよいＣ₆アリールなどで置換されてもよい。尚、該基には、部分不飽和を含む環である環状アミノ基も含まれる。

「４員〜７員の環状アミノ基」は、６員の芳香族炭化水素と５員もしくは６員の複素環と縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。

「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」における置換基としては、例えば
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ基（該アルコキシは、
（ｃ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｃ２）ヒドロキシ、
（ｃ３）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、
（ｃ５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｃ６）モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、または
（ｃ７）４員〜７員の環状アミノで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ_３−７シクロアルコキシ基（該シクロアルコキシは、
（ｄ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｄ２）ヒドロキシ、
（ｄ３）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ４）Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ５）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、
（ｄ６）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｄ７）アミノ、または
（ｄ８）モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基、
（ｆ）Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基、
（ｇ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（該アルキルは、前記（ｃ１）〜（ｃ７）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル基（該シクロアルキルは、前記（ｄ１）〜（ｄ８）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、
（ｊ）Ｃ_３−６シクロアルコキシカルボニル基（該シクロアルコキシは、前記（ｄ１）〜（ｄ８）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｋ）Ｃ_３−７シクロアルキル基、
（ｌ）置換されていてもよいアミノ基、
（ｍ）カルボキシ基、
（ｎ）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（ｏ）Ｃ_１−４アルキルスルホニル基（該アルキルは、前記（ｄ１）〜（ｄ７）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｐ）Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル基（該シクロアルキルは、前記（ｄ１）〜（ｄ８）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｑ）Ｃ_６−１０アリールオキシ（該アリールは、
（ｑ１）ハロゲン原子、
（ｑ２）Ｃ_１−４アルキル、または
（ｑ３）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｒ）Ｃ_７−１４アラルキルオキシ、
（ｓ）５員〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールオキシ、
（ｔ）Ｃ_６−１０アリールチオ（該アリールは、ハロゲン原子、またはＣ_１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｕ）Ｃ_６−１０アリールスルホニル（該アリールは、
（ｕ１）ハロゲン原子、
（ｕ２）Ｃ_１−４アルキル、または
（ｕ３）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｖ）重水素原子などが挙げられる。

「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」の好適な置換基としては、例えば、
（ａ２）１〜５個のハロゲン原子（より好ましくは１〜３個のハロゲン原子）、
（ｂ２）Ｃ_３−７シクロアルキル基（アルキルまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｃ２）Ｃ_１−４アルコキシ基（１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である。

「置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基」における置換基としては、前記（ａ）〜（ｕ）、およびＣ_１−４アルキル基（該アルキルは、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシル、またはハロゲン原子で置換されてもよい。）などが挙げられる。

「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基」、および「置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」における置換基としては、例えば
（ａ３）ハロゲン原子、
（ｂ３）水酸基、
（ｃ３）ニトロ基、
（ｄ３）シアノ基、
（ｅ３）複素環基、
（ｆ３）Ｃ_３−７シクロアルキル基、
（ｇ３）Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ基、
（ｈ３）Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は、
（ｈ３０１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｈ３０２）ヒドロキシ、
（ｈ３０３）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、
（ｈ３０４）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ_１−４アルコキシ、または
ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｈ３０５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｈ３０６）Ｃ_１−４アルキルスルホニル、
（ｈ３０７）Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル、
（ｈ３０８）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、
（ｈ３０９）Ｃ_７−１４アラルキルオキシカルボニル、
（ｈ３１０）カルボキシル、
（ｈ３１１）アミノ（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｈ３１２）４員〜７員の環状アミノ、
（ｈ３１３）モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、または
（ｈ３１４）４員〜７員の環状アミノカルボニルなどで置換されていてもよい。）、
（ｉ３）Ｃ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、
（ｉ３１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉ３２）ヒドロキシ、
（ｉ３３）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｉ３４）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、
（ｉ３５）カルボキシル、
（ｉ３６）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、
（ｉ３７）モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｉ３８）４員〜７員の環状アミノカルボニル、または
（ｉ３９）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ３）Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル基、
（ｋ３）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（該アルキルは、
（ｋ３１）ヒドロキシ、
（ｋ３２）１〜３個のハロゲン原子、
（ｋ３３）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｋ３４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、または
（ｋ３５）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｌ３）Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル基（該シクロアルキルは、
（ｌ３１）ヒドロキシ、
（ｌ３２）１〜３個のハロゲン原子、
（ｌ３３）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｌ３４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、
（ｌ３５）Ｃ_１−４アルキル、または
（ｌ３６）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｍ３）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、
（ｎ３）Ｃ_３−６シクロアルコキシカルボニル基、
（ｏ３）カルボキシ基、
（ｐ３）アミノ基（該アミノは、
（ｐ３１）Ｃ_１−６アルキル、
（ｐ３２）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｐ３３）Ｃ_１−４アルキルカルボニル、
（ｐ３４）Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、および
（ｐ３５）Ｃ_１−６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。（ｐ３１）および(ｐ３３)は、前記（ｋ３１）〜（ｋ３５）からなる群から選択される基で更に置換されていてもよく、（ｐ３２）および（ｐ３４）は、前記（ｌ３１）〜（ｌ３６）からなる群から選択される基で更に置換されていてもよい。）、
（ｑ３）４員〜７員の環状アミノ基、
（ｒ３）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（ｐ３１）〜（ｐ３５）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｓ３）４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
（ｔ３）アミノスルホニル基（該アミノは、前記（ｐ３１）および（ｐ３２）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｕ３）４員〜７員の環状アミノスルホニル基、
（ｖ３）Ｃ_６−１０アリール基（該アリールは、
（ｖ３１）ハロゲン原子、
（ｖ３２）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｖ３３）Ｃ_１−４アルキル、または
（ｖ３４）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｗ３）５員〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該へテロアリールは、
（ｗ３１）ハロゲン原子、
（ｗ３２）Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｗ３３）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｘ３）Ｃ_１−４アルキルスルホニル基、または
（ｙ３）Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル基等が挙げられる。

「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基」、および置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式へテロアリール基の好適な置換基としては、例えば、
（ａ４）ハロゲン原子、
（ｂ４）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、
（ｂ４１）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｂ４２）Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ４）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｄ４）Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、
（ｄ４１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｄ４２）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ４３）アミノ（該アミノは、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ４４）４員〜７員の環状アミノで置換されていてもよい。）、および
（ｅ４）Ｃ_１−６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基である。

「置換されていてもよい複素環基」の置換基としては、例えば、前記（ｃ）〜（ｕ）からなる群から選択される基、およびＣ_1-4アルキル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい。）などが挙げられる。

「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基、モノ−もしくはジ−置換されているアミノ基、および置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基を意味する。

「モノ−もしくはジ−置換されているアミノ基」の置換基としては、
（ａ６）Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、
（ａ６１）ヒドロキシ、
（ａ６２）１〜３個のハロゲン原子、
（ａ６３）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ａ６４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、または
（ａ６５）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｂ６）Ｃ_３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、
（ｂ６１）ヒドロキシ、
（ｂ６２）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ６３）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｂ６４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、
（ｂ６５）Ｃ_１−４アルキル、または
（ｂ６６）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ６）Ｃ_１−４アルキルカルボニル（該アルキルは、
（ｃ６１）ヒドロキシ、
（ｃ６２）１〜３個のハロゲン原子、
（ｃ６３）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ６４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、または
（ｃ６５）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｄ６）Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル（該シクロアルキルは、
（ｂ６１）ヒドロキシ、
（ｂ６２）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ６３）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｂ６４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、
（ｂ６５）Ｃ_１−４アルキル、または
（ｂ６６）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、および
（ｅ６）Ｃ_１−６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が挙げられる。

「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基」における置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同じである。

「置換されていてもよいアミノカルボニル基」における「置換されていてもよいアミノ」は、前記「置換されていてもよいアミノ」と同義である。すなわち、アミノカルボニル基、モノ−もしくはジ−置換されているアミノカルボニル基、および置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基を意味し、モノ−もしくはジ−置換されているアミノ及び４員〜７員の環状アミノカルボニル部分は、前掲と同じである。

「アミノスルホニル基」におけるアミノは、前記（ｐ３１）および（ｐ３２）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されてもよく、該アミノ部分は前掲と同じである。

「４員〜７員の環状アミノスルホニル基」における４員〜７員の環状アミノ部分は、前掲と同じである。

式（１）で表される化合物の定義における、好ましい態様について更に説明する。

「Ｒ^１」としては、Ｃ_６−１０アリール基または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該アリールおよびヘテロアリール基は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ_３−７シクロアルキル基、
（３）Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｃ）アミノ（該アミノは、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）４員〜７員の環状アミノなどで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、または
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（５）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）が好ましい。

「Ｒ^１」としては、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の置換基は、前記と同じである。）が好ましい。

「Ｒ^１」おける５員もしくは６員の単環式へテロアリール基としては、下記（ａ）〜（ｄ）

で表されるいずれか一つの基が好ましい。

「Ｒ^１」おける５員もしくは６員の単環式へテロアリール基としては、下記（ａ）

で表される基が好ましく、下記（ａ１）

で表される基が更に好ましい。

「Ｒ^２」としては、Ｃ_１−６アルキル基、（該基は、
（１）１〜５個のハロゲン原子、
（２）Ｃ_３−６シクロアルキル、または
（３）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）が好ましく、メチル基またはエチル基がより一層好ましい。

「Ｒ^３」としては、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、または
（２）Ｃ_１−６アルキル基、（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、または
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）が好ましく、水素原子、塩素原子、またはメチル基がより一層好ましい。

「Ｒ^４」としては、
（１）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、または
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（２）Ｃ_３−６シクロアルキル基が好ましく、メチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、またはエチル基がより一層好ましい。

「Ｒ^５」としては、水酸基またはアミノカルボニル基が好ましい。

本発明において、下記式（２）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、前記項１と同じであり、
Ｒ^６ａ〜Ｒ^６ｄは、各々独立して、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ_３−７シクロアルキル基、
（３）Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｃ）アミノ（該アミノは、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）４員〜７員の環状アミノなどで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、または
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（５）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基である。］

本発明において、式（２）で表される化合物の各定義の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における各定義の好ましい態様と同じである。

本発明において、式（１）及び式（２）で表される化合物は、下記群から選択されるいずれか一つの化合物が好ましい。
4-クロロ-5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-5-{メチル[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-5-[(3-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-{メチル[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル](メチル)アミノ}-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-5-[(3-フルオロ-5-メチル-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-5-[(4-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-1-エチル-5-[(4-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2-フルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2-フルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-4-フルオロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、および
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-4-フルオロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド。

以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。

製造法１：
式（１）で表される化合物は、例えば、次の方法により合成することができる。

式（１）で表される化合物のうち、式（ｓ−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。（ここでは、アセチルアミド誘導体について記載するが、これは例えばプロピオン酸アミド誘導体等のアルキルカルボニルアミド誘導体についても同様に実施することができる。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記記載と同義である。Ｒ^ａはＣ_１−８アルキル基（メチル基、エチル基、オクチル基等）やベンジル基等を表す。）

工程（Ａ−１）：
アミン化合物（ｓ−１）またはその塩に対して、例えばアセチルクロリド等の酸ハロゲン化物を用いてアミド化合物（ｓ−２）を製造する工程である。また、アミン化合物（ｓ−１）またはその塩と酢酸を用いてアミド化合物（ｓ−２）を製造することもできる。さらにはアミン化合物（ｓ−１）またはその塩と無水酢酸を用いてアミド化合物（ｓ−２）を製造することもできる。
カルボキシル基の活性化方法としては、例えばカルボキシ基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル、または酸アジドに変換する方法、または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

酸ハロゲン化物法を用いるときは、酢酸のようなカルボン酸に対して、例えばオギザリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて調製されたアセチルクロリドのような酸ハロゲン化物に対して、塩基の存在下でアミン化合物（ｓ−1）またはその塩と反応させ、化合物（ｓ−２）を得ることができる。ここで、塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、または四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常-80℃から加熱還流温度で行われ、通常-20℃から室温である。反応時間は、通常10分間から48時間である。

混合酸無水物法を用いる場合、例えば酢酸のようなカルボン酸に対して、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、アミン化合物（ｓ−１）またはその塩と反応させ、化合物（ｓ−２）に導くことができる。酸ハロゲン化物としては、例えばメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、またはｔ−ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンまたは、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、-80℃から加熱還流温度で行われ、通常-20℃から氷冷温度である。反応時間は、通常30分間から48時間である。

縮合剤により酢酸のようなカルボン酸またはその塩とアミン化合物（ｓ−１）またはその塩を、塩基存在下または非存在下に反応させ、化合物（ｓ−２）を製造することもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）22巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの組合せ、N,N'-ビス（2-オキソ-３-オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、O-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウムテトラヒドロボレイト(TBTU)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェイト (HBTU)、または（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には酸ハロゲン化物法を用いるときと同じ溶媒か、さらにN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類が挙げられる。反応は、通常-10℃から加熱還流温度で行われる。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常0.5時間から48時間である。

工程（Ａ−２）：
本工程は、化合物（ｓ−２）に塩基を加えた後、シュウ酸ジアルキル（ＣＯ_２Ｒ^a）_２を作用させることより、ケトエステル化合物（ｓ−３）を製造する工程である。
ここで、塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、または水素化カリウム等の水素化金属、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド、リチウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミド等の金属アミンが挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテルまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等が挙げられる。
反応温度は-78℃から加熱還流温度で実施できるが通常-78℃から室温であり、反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常0.5時間から48時間である。当該工程は化合物（ＣＯ_２Ｒ^a）_２に塩基を加えた後、化合物（ｓ−２）を作用させることより、ケトエステル化合物（ｓ−３）を製造することもできる。また、塩基に対して化合物（ｓ−２）と（ＣＯ_２Ｒ^a）_２を同時に加えてケトエステル化合物（ｓ−３）を製造すること、または化合物（ｓ−２）と（ＣＯ_２Ｒ^１）_２の混合物に対して塩基を加えてケトエステル化合物（ｓ−３）を製造することもできる。

工程（Ａ−３）：ローソン試薬または５硫化２燐のようなチオ化剤の存在下に、ケトエステル化合物（ｓ−３）に対してヒドラジンＲ⁴ＮＨＮＨ_２またはその塩を用いてピラゾールエステル化合物（ｓ−４）を製造する工程である。ローソン試薬または５硫化２燐はケトエステル化合物（ｓ−３）に対して、通常1から3当量用いて行われる。ヒドラジンＲ⁴ＮＨＮＨ_２またはその塩は通常1から2当量用いて行われる。反応温度は通常、室温から加熱還流温度であり、反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常2時間から48時間である。反応溶媒としてはピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン等を単独または混合系を用いるか、もしくはこれらに加えて、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテルまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒などを加えて用いることができる。

工程（Ａ−４）：ピラゾールエステル化合物（ｓ−４）のエステル基の脱保護により、ピラゾールカルボン酸化合物（ｓ−５）を製造する工程である。
本工程を実施するには、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．）（１９８１年）に記載されている方法が挙げられる。
具体的には、例えば以下のような方法で実施される。アルカリ加水分解、または酸加水分解によってピラゾールカルボン酸化合物（ｓ−５）へと導くことができる。すなわち、例えば、アルカリ加水分解の場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、水とともに、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒の共存または非共存下において、通常、室温から加熱還流温度の範囲で、0.5時間から48時間反応させることにより、ピラゾールカルボン酸化合物（ｓ−５）の化合物を得ることができる。

工程（Ａ−５）：ピラゾールカルボン酸化合物（ｓ−５）とアダマンチルアミン化合物（ｓ−６）とのアミド化により目的物のアミド化合物（ｓ−７）を製造する工程である。工程（Ａ−１）の方法と同様の方法で製造することができる。

製造法２：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^ａは、前記記載と同義である。Ｒ^ｂはハロゲン原子を表す。）

工程（Ａ−６）：
化合物（ｓ−８）のピラゾール環４位に基：Ｒ^ｂを導入し、化合物（ｓ−９）を製造する方法である。
化合物（ｓ−８）に、例えば、N-クロロスクシイミド、N-ブロモスクシイミド、N-ヨードスクシイミド、塩素、臭素、ヨウ素、塩化ヨウ素、塩化スルフリル、SELECTFLUOR（登録商標）、1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート) 、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、N-フルオロ-O-ベンゼンジスルホンイミド、1-フルオロピリジニウムトリフラート、または1-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウムテトラフルオロボレート等のハロゲン化剤を、酸の存在下または非存在下に加えることで、4位にハロゲン原子を導入することができる。酸としては、例えば、塩化水素または臭化水素などのハロゲン化水素、または酢酸またはプロピオン酸などの有機酸等が挙げられる。溶媒は反応に不活性な溶媒であれば用いることができ、例えば酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、または四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテルまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常-10℃から加熱還流温度で行われる。反応時間は、通常0.5時間から48時間である。
このようにして得られた化合物（ｓ−９）は、製造法１の工程（Ａ−４）、（Ａ−５）と同様にして対応するアミド化合物（ｓ−７）を製造することができる。

製造法３：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^ｂは、前記記載と同義である。）
アミド体（ｓ−１０）のピラゾール環４位にハロゲン原子（Ｒ^ｂ）を導入し、化合物（ｓ−１１）を製造する方法である。ハロゲン原子の導入は製造法２と同様にして実施することができる。

製造法４：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、前記記載と同義である。Ｒ^ｃはアルキル、シアノ等を表す。Mtlは亜鉛、マグネシウム、マンガンを含む金属種等を表す。）

工程（Ａ−８）：
化合物（ｓ−９）に対して有機金属化合物（ｓ−１２）を金属触媒存在下で反応させることにより化合物（ｓ−１３）を製造する方法である。
本工程を実施するには、パラジウムリエージェントアンドカタリスツ(palladium reagents and catalysts、ジロウツジ著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．）（２００４年）に記載されている方法等が挙げられる。

例えば、有機亜鉛試薬を用いる方法では、Ｒ^ｂはハロゲンであり、好ましくは臭素、ヨウ素、塩素があげられる。有機金属化合物（ｓ−１２）として、メチルジンククロリドのようなアルキル亜鉛ハライド、ジメチルジンクのようなジアルキル亜鉛、ジンクシアニドのような金属シアン等が挙げられ、これらは通常、化合物（ｓ−９）に対して１当量から１０当量が用いられる。金属触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム[Pd(PPh₃)₄], ビス（トリtert-ブチルホスフィン）パラジウム[Pd(PtBu₃)₂], 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) [PdCl₂(dppf)], ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム [Pd(dba)₂], ビス（トリ-o-トリルホスフィン）ジクロロパラジウムPdCl₂[P(o-tol)₃]₂]等が挙げられ、これらは通常、化合物（ｓ−９）に対して０．００１当量から１当量が用いられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテルまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。反応温度は、通常室温から加熱還流温度で行われる。反応時間は、通常0.5時間から48時間である。
このようにして製造された化合物（ｓ−１３）は製造法１の工程（Ａ−４）、（Ａ−５）と同様にして対応するアミド化合物（ｓ−７）を製造することができる。

製造法５：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記記載と同義である。）
工程（Ａ−９）：
化合物（ｓ−１１）に対して有機金属化合物（ｓ−１２）を金属触媒存在下で反応させることにより化合物（ｓ−１４）を製造する方法である。Ｒ^ｃ導入は製造法４と同様に実施にして実施することができる。

製造法６：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^ａは、前記記載と同義である。Ｒ^ｄはベンジル等の脱離基である。Ｘはハロゲン、ホウ素等を表す。ＨｅｔＡｒは置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。）

工程（Ａ−１０）：
化合物（ｓ−１５）から基：Ｒ^ｄを脱離して、化合物（ｓ−１６）を製造する方法である。例えば、Ｒ^ｄがベンジル基（該基、前掲の（ａ３）〜（ｙ３）から選ばれる基で置換されていてもよい。）である場合、例えば、パラジウム―カーボン、水酸化パラジウム、またはニッケル等の金属触媒の存在下、必要ならば例えば塩化水素、ギ酸アンモニウム等を添加して、水素ガス雰囲気下で化合物（ｓ−１５）を反応させることにより、化合物（ｓ−１６）を製造することができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、またはブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、酢酸等の有機酸、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
工程（Ａ−１１）：

化合物（ｓ−１６）とハロゲン化ヘテロアリール化合物（ｓ−１７）との反応により化合物（ｓ−１８）を製造する方法である。例えば、化合物（ｓ−１６）に対して、塩基を作用させた後、ハロゲン化へテロアリール化合物（ｓ−１７）として２-クロロピリジンを加えることにより、当該化合物（ｓ−１８）を製造することができる。ここで、塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、または水素化カリウム等の水素化金属、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミド等の金属アミンが挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテルまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。反応温度は、通常氷冷温度から加熱還流温度で行われる。反応時間は、通常0.5時間から24時間である。

または、例えば、化合物（ｓ−１６）に対して、塩基と金属触媒存在下にホウ素酸へテロアリールやハロゲン化へテロアリールであるヘテロアリール化合物（ｓ−１７）を作用させることより、化合物（ｓ−１８）を製造することができる。ここで、塩基としては、例えば、ナトリウム t-ブトキシド、カリウム t-ブトキシド、炭酸セシウム、またはリチウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げられる。金属触媒としては例えば、ビス（トリスtert−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリスo−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリスo−トリルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム（アセトニトリル）、ビス（トリスo−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、（1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）ジクロロパラジウム、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン) (3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロライドなどの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、パラジウムリエージェントアンドカタリスツ(palladium reagents and catalysts、ジロウツジ著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．）（２００４年）のテーブル１．１からテーブル１．１７に記載されている配位子から適切なもの（例えばBINAP）を選択して使用することもできる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常室温から加熱還流温度で行われる。反応時間は、通常30分間から48時間である。なお、このように金属触媒存在下に反応を行う場合、ここに記載するハロゲン化へテロアリールやホウ素酸へテロアリールに限られず、ハロゲン化アリールやホウ素酸アリールを用いて同様に実施することもできる。
このようにして製造された化合物（ｓ−１８）は製造法１の工程（Ａ−４）、（Ａ−５）と同様にして対応するアミド化合物（ｓ−７）を製造することができる。

製造法７：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＨｅｔＡｒは、前記記載と同義である。）
工程（Ａ−１２）：
化合物（ｓ−１９）とハロゲン化ヘテロアリール化合物（ｓ−１７）とを反応させることにより、アミド化合物（ｓ−７）を製造する方法である。ヘテロアリールの導入は製造法６と同様にして実施することができる。

上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、またはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、またはベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。

また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照）によって行うことができる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合、本発明は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。

本発明化合物において、アダマンタン上の２つの置換基の立体配置は、文献（C. D. Jones, M. Kaselj, etal. J. Org. Chem. 63:2758-2760, 1998）を参考に、下記様式をＥまたはＺ相対配置と定義する。

本発明には、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、あらゆる態様の結晶形のものも包含している。式（２）で表される化合物も同様である。

本明細書における「式（１）で表される化合物（式（１）の化合物）のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（１）の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（１）の化合物に変化する化合物、胃酸等
により加水分解を起こして式（１）の化合物に変化する化合物のことを意味する。

「薬理学上許容される塩」としては、例えば、カリウム塩またはナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩および、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、またはパモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］との塩等が挙げられる。

本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明化合物およびその薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。

本発明化合物は、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化症、脳動脈硬化症、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、骨粗しょう症、免疫障害、メタボリックシンドローム、心血管疾患、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）、NAFLD（非アルコール性脂肪肝）、緑内障、網膜症、痴呆症、認知障害、うつ、不安、躁うつ、神経変性疾患、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、Pick病、Creutzfeldt-Jakob病、Kraepelin病、Parkinson病、Huntington舞踏病、Hallervorden-Spats病、脊髄小脳変性症、進行性ミオクロヌスてんかん、進行性核上麻痺、粘性水腫、副甲状腺疾患、Wilson病、肝疾患、低血糖症、癌の遠隔症候、***、慢性脳循環不全症、脳出血、脳梗塞、脳塞栓、くも膜下出血、慢性硬膜下出血、仮性球麻痺、大動脈弓症候群、Binswanger病、動静脈奇形-閉塞性血栓性動脈炎、低酸素症、無酸素症、正常圧水頭症、Wernicke-Korsakoff症候群、ペラグラ、Marchiafava-Bignami病、ビタミンB12欠乏症、脳腫瘍、開放性及び閉鎖性頭部外傷、バンチー症候群、熱発作、感染症、細菌性髄膜炎、真菌性髄膜炎、脳炎、進行性多巣性白質脳症、Behcet症候群、Kuru、梅毒、多発性硬化症、筋ジストロフィー症、Whipple病、収容所症候群、播種性紅斑性狼瘡、心停止、エイズ脳症、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、慢性アルコール中毒を伴う認知症、金属、有機化合物、一酸化炭素、毒物もしくは薬物による障害、随伴する症状または周辺症状として行動心理学的症候が随伴する症状または周辺症状として伴う認知障害、うつ病性障害、双極性障害、大うつ病性障害、気分変調性障害、季節的情動障害、不安障害、恐怖症、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、社会的恐怖症、回避的人格異常、心身症、他の疾患（統合失調症、認知症など）に伴ううつ症状または不安症状、神経性食欲不良、摂食行動の障害、睡眠障害、統合失調症、薬物依存症、群発性頭痛、片頭痛、慢性発作片頭痛、血管障害に関係した頭痛、パーキンソン病の痴呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病などの疾患の予防または/および治療できる治療薬として有用である。

本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（
例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的
）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル
剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物とし
ては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エ
アロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて
調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含
有することができる。

本発明化合物を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）、上限として、５０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。

本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

なお、糖尿病治療剤としてはインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤（例、シタグリプチンまたはそのリン酸塩、ビルダグリプチン、アログリプチンまたはその安息香酸塩、デナグリプチンまたはそのトシル酸塩等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血症剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

併用薬剤は、好ましくはＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、DPP-IV阻害剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。例えば、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。

また、本発明化合物またはその薬理学上許容される塩は、その作用の増強を目的として、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、睡眠導入剤、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、気分障害治療薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ＣＯＸ-2阻害薬、ＰＰＡＲγ作動薬、ＬＴＢ4拮抗薬、ムスカリンＭ1受容体作動薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ニコチン受容体作動薬、5-ＨＴ4受容体作動薬、5-ＨＴ6受容体拮抗薬、ＰＤＥ4阻害薬、Ａβ凝集阻害薬、ＢＡＣＥ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬あるいはモジュレーター、ＧＳＫ-3β阻害薬、ＮＧＦ受容体作動薬、Ａβ抗体、ヒト免疫グロブリン、Ａβワクチン、神経保護薬、Ｄｉｍｅｂｏｎなどの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることもできる。

本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。

以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。

実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：N,N-ジメチルホルムアミド
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｂｕ：ブチル基
Ｂｎ：ベンジル基
NaBH(OAc)₃：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＷＳＣ・ＨＣｌ：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾカルボキシレート
ＢＩＮＡＰ：2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボキル基
Ｍ:モル濃度 mol/L
tert- またはｔ−：ターシャリー
rac- : ラセミ

参考例１：(E)-４-アミノ-1-アダマンタンカルボキサミド

工程(i)：
室温の1,1'-カルボニルジイミダゾール（70g）とTHF（170ｍL）の混合物に対して、化合物Ｉ（70ｇ）のTHF（250ｍL）の混合液を滴下した。滴下終了後、50℃で3時間撹拌した。室温にまで放冷した反応液を氷冷したアンモニア水(200mL)に滴下した。室温で30分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。氷冷した残渣に濃塩酸（80mL）を加え、pH1〜2とした。氷冷温度で、15-20分間撹拌後、固体をろ取し、１Ｍ塩酸（50mL）で洗浄し、減圧乾燥した。ろ液に塩化ナトリウムを加えて飽和溶液として、クロロホルム（250mＬで５回）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮、乾燥し、固体を得た。ろ取した固体とあわせて、化合物ＩＩ（133.4ｇ）を得た。

工程(ii)：
氷冷した化合物ＩＩ (60 g)とジクロロメタン（1500mL）の混合物に(S)-フェニルエチルアミン(39.4g)を加えた。10分間撹拌後、NaBH(OAc)₃ (101g)を加え、室温まで昇温しながら終夜攪拌した。氷冷した反応混合物に水(150mL)と2Ｍ NaOH(300mL)を加え、ｐＨ 9-10程度に調整した。この混合液をセライトろ過し、ケーキをクロロホルム(200mL)で洗浄した。ろ液をクロロホルムで分液抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、表題化合物III（133g、E/Z＝約2.6/1）を得た。

工程(iii)：
工程(ii)のようにして得られた化合物III（1311ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム/メタノール＝100/1から10/1）で精製し、化合物ＩＶ（618ｇ）を得た。

工程(iv)：
化合物ＩＶ（618ｇ）、10％パラジウム-カーボン（122g、50%ウェット）およびメタノール（15L）の混合物を水素雰囲気下（4-5kg/cm²）に室温で74時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した（10L、2回）。ろ液を濃縮し、固体として表題化合物Ｖ（371.8ｇ）を得た。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 1.27 (m, 2H), 1.65-1.85(m, 9H), 1.99(m, 2H), 2.70(br, 2H), 2.82(brs, 1H), 6.66(brs, 1H), 6.93(brs, 1H)

参考例２： N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド

工程(i)：
氷冷した化合物I（３．００ｇ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（８ｍＬ）の混合物にノシルクロライド（６．０２ｇ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応溶液に１．２M塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物II（４．５６ｇ）を得た。

工程(ii)：
氷冷した化合物II（０．６９ｇ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、２−メトキシエタノール（０．７１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．４７ｇ）の混合物に、ＤＩＡＤ（７００μＬ）を滴下した。滴下終了後、室温で６日間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物III（１．６０ｇ）を得た。

工程(iii)：
化合物III（１．６０ｇ）、ＤＭＦ（１６ｍＬ）、メルカプト酢酸（２００μＬ）および水酸化リチウム１水和物（０．６７ｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物IV（２４３．４ｍｇ）を得た。

工程(iv):
化合物IV（２４３．４ｍｇ）と無水酢酸（５ｍＬ）の混合物を４０℃で５時間加熱攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層にトルエンを加えて減圧濃縮した後、表題化合物V（０．２８ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃)δ 1.84 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H)

参考例３： N-メチル-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル]アセトアミド

工程(i)：
化合物I（２．１３ｇ）に無水酢酸（３０ｍＬ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II（２．８０ｇ）を得た。

工程(ii)：
工程(i)のようにして得られた化合物II（３．４８ｇ）およびＤＭＦ（３５ｍＬ）の混合物を氷冷後、水素化ナトリウム（０．９０ｇ）を加えた。３０分間攪拌後に、ヨードメタン（１．２ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温で４日間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表題化合物III（２．６９ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃)δ 2.00 (br, 3H), 3.37 (s, 3H), 7.77 (br, 2H), 8.64 (s, 1H)

参考例４： N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド

工程(i)：
室温の化合物I（４．５３ｇ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１３．２１ｇ）および１０％Ｐｄ−カーボン（２．０４ｇ、５３％水分）の混合物を０．２ＭＰａの水素雰囲気下に終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物II（６．０７ｇ）を得た。

工程(ii)：
氷冷した化合物II（６．０７ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３．５ｇ）を加えた。３０分間攪拌後、ヨードメタン（４．５ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、化合物III（２．１４ｇ）を得た。

工程(iii)：
室温の化合物III（２．１４ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、４M塩酸-１，４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣にジクロロメタン（６０ｍＬ）、アセチルクロライド（０．９ｍＬ）を加え、氷冷した。これにトリエチルアミン（４．５ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、表題化合物IV（０．９７ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1.95, 1.26 (s, 3H), 3.19, 3.35 (s, 3H), 3.88, 3.92 (s, 3H), 7.33-7.96 (m, 2H)

参考例５：エチル 4-[メチル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2,4-ジオキソブタノエイト

工程(i)：
氷冷した化合物I（２．１７ｇ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．２ｍＬ）の混合物に、アセチルクロライド（１．９ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製し、化合物II（２．８２ｇ）を得た。

工程(ii)：
氷冷した化合物II（２．８２ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．１７ｇ）を加えた。３０分間攪拌後、ヨードメタン（１．６ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応溶液にｔＢｕＯＨを加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣にシュウ酸ジエチル（６．８ｇ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を氷冷した後、カリウム tert-ブトキシド（４．４ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／５→０／１）で精製し、表題化合物III（２．７１ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃)δ 1.31 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 13.54 (brs, 1H)

参考例６： N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド

工程(i)：
氷冷した化合物I（４．９３ｇ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２１ｍＬ）の混合物に、アセチルクロライド（４．３ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応溶液にメタノールとアミンシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製し、化合物II（６．０８ｇ）を得た。
工程(ii)：

氷冷した化合物II（３．０５ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．３５ｇ）を加えた。３０分間攪拌後、ヨードメタン（２ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、化合物III（３．０８ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃)δ 2.00 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.04 (m, 1H), 7.33 (m, 1H)

参考例７：4-ジフルオロメチルブロモベンゼン

化合物I（191ｍｇ）、ジクロロエタン（５ｍＬ）、DeoxoFluor（0.22ｍL；登録商標、アルドリッチ製品）、三フッ化水素・トリエチルアミン（0.17ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷した反応混合物に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、表題化合物II（183ｍｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃)δ 6.61 (t, 1H, J = 56.2 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.0 Hz)

参考例８：エチル 1-イソプロピル-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート

工程(i)：
氷冷した化合物I（４８．２９ｇ）に、無水酢酸（１４０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物にトルエンを加えて減圧濃縮することを３回繰り返し、化合物II（７１．９６ｇ）を得た。

工程(ii)：
氷冷したカリウム tert-ブトキシド（９２ｇ）とＴＨＦ（８００ｍＬ）との混合物に、化合物II（７１．９６ｇ）とシュウ酸ジエチル（１２６ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物III（８２．５６ｇ）を得た。

工程(iii)：
化合物III（１．０１ｇ）、ピリジン（１０ｍＬ）、Ｎ−イソプロピルヒドラジン１塩酸塩（０．４６ｇ）とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（３．１ｇ）の混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物IV（２８９．１ｍｇ）を得た。

工程(iv):
化合物IV（２８９．１ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−カーボン（０．７５ｇ、６０％水分）の混合物を水素雰囲気下（４ａｔｍ）に室温で３日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表題化合物V（１９５ｍｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.38 (m, 3H), 1.49 (m, 6H), 2.87 (m, 3H), 3.27 (brs, 1H), 4.24-4.41 (m, 3H), 6.01 (s, 1H)

参考例９：エチル 4-クロロ-1-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート

化合物I（６．１４ｇ；実施例４５の化合物V）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にN-クロロスクシンイミド（５．００ｇ）を加え、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、化合物II（５．５０ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.40 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.25 (brs, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.21 (m, 2H)

参考例１０：エチル 1,4-ジメチル-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート

工程(i)：
氷冷した化合物I（４８．２２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、無水プロピオン酸（２００ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、５０℃で４日間攪拌した。氷冷した反応溶液に６M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II（６６．４８ｇ）を得た。

工程(ii)：
氷冷したカリウム tert-ブトキシド（８４ｇ）とＴＨＦ（６００ｍＬ）との混合物に、化合物II（６６．４８ｇ）とシュウ酸ジエチル（１１０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物III（８１．６２ｇ）を得た。

工程(iii)：
氷冷した化合物III（４０．００ｇ）とピリジン（４００ｍＬ）の混合物に、Ｎ−メチルヒドラジン（９．１ｍｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１００．４８ｇ）を加えた。混合物を６０℃で終夜攪拌した。室温の反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、1.2M塩酸で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物IV（１９．１７ｇ）を得た。

工程(iv):
化合物IV（１９．１７ｇ）、メタノール（１９０ｍＬ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−カーボン（１０．５６ｇ、６０％水分）の混合物を水素雰囲気下（４ａｔｍ）に室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、表題化合物V（８．３８ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.40 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.77 (m, 3H) 2.86 (brs, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.38 (m, 2H)

参考例１１：
エチル 5-[ベンジル(メチル)アミノ]-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート

工程(i):
化合物I（50g）、酢酸(0.4mL)、硫酸マグネシウム(10g)およびアセトン(375mL)の混合物を加熱還流下に2時間攪拌した。室温の反応混合物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物II（65.1g）を得た。

工程(ii)：
氷冷した化合物II(12g)、水素化ナトリウム(3.34g)およびDMF(400mL)の混合物に１−ブロモ−２−ジフルオロエタン(6.7mL)を加えた後、室温で2日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２)で精製し、化合物III(16.1g)を得た。

工程(iii)：
化合物III(16.1g)および塩酸-メタノール溶液(5-10% 塩酸, 160mL)の混合物を45℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、化合物IV(11.3g)を得た。

工程(iv)：
化合物IV(9.57g)、化合物V(13.5g；実施例42の化合物III）、Lawsson試薬(41.7g)、THF（247ｍL）およびピリジン(13mL)の混合物を60℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、1M塩酸、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)で精製し、表題化合物VI(3.76 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1.38-1.41 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.37-4.45 (m, 4H), 6.24 (tt, J = 55.9, 4.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H)

参考例１２：エチル 5-[ベンジル(メチル)アミノ]-1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート

参考例11と同様の製造法により、参考例12を製造した。

¹H-NMR (CDCl₃)δ 1.39 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.35-4.43 (m, 4H), 4.79 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 5H)

参考例１３：エチル 1-エチル-4-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレイト

参考例１０と同様の製造法により、参考例１３を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1.38-1.44 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.78 (brs, 4H), 4.14 (m, 2H), 4.39 (m, 2H)

実施例１
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[メチル(フェニル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

工程(i)：
氷冷したカリウム tert-ブトキシド（３．３８ｇ）とＴＨＦ（３６ｍＬ）の混合物に、化合物I（２．０ｇ）およびシュウ酸ジエチル（４．１ｇ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応溶液に1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物II（３．１０ｇ）を得た。

工程(ii)：
化合物II（３．１０ｇ）、ピリジン（４０ｍＬ）、Ｎ−メチルヒドラジン（０．７２ｍｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１０．０ｇ）の混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応混合物に1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水
で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物III（２．５７ｇ）を得た。

工程(iii):
化合物III（１.０５ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）および２M水酸化リチウム（４ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。濃縮後、1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、化合物IVを得た。

工程(iv)：
工程(iii)で得られた化合物IV（１３９．４ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、化合物V（０．１２ｇ、参考文献ＷＯ2009020137）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．３ｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応溶液に２M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。成績体を逆相系クロマトグラフィー（溶出溶媒：０．０５％ＴＦＡ-水／０．０３５％ＴＦＡ-アセトニトリル＝８５／１５から５／９５）で精製し、表題化合物VI（１５３．４９ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃)δ 1.47 (s, 1H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 4H), 1.87-1.94 (m, 4H), 2.20-2.24 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.20 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.64 (ｍ, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.24 (m, 2H)

実施例２〜実施例２２：
実施例１と同様の製造方法により実施例２から実施例２２を製造した。

実施例２３：4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[メチル(4-メチルフェニル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

工程(i):
室温の化合物I（０．５０ｇ；実施例３の合成中間体）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２７ｇ）を加え、終夜攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物II（０．５１ｇ）を得た。

工程(ii)：
室温の化合物II（２７０．４ｍｇ）、エタノール（８ｍＬ）および２M水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）の混合物を５日間攪拌した。減圧濃縮し、化合物IIIを得た。

工程(iii)：
工程(ii)で得られた化合物III、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、化合物IV（０．２１ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３５ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．３５ｇ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応溶液に２M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。成績体を逆相系クロマトグラフィー（溶出溶媒：０．０５％ＴＦＡ-水／０．０３５％ＴＦＡ-アセトニトリル＝８０／２０から５／９５）で精製し、表題化合物V（２５７．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃)δ 1.42 (s, 1H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 8H), 2.20-2.27 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.22 (brs, 1H), 6.49 (m, 2H), 7.05-7.07 (ｍ, 3H)

実施例２４〜３４：
実施例２３と同様の製造方法により、実施例２４から実施例３４を製造した。

実施例３５：4-クロロ-5-[(5-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

化合物I（４０．２ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１７．１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．０５％ＴＦＡ-水／０．０３５％ＴＦＡ-アセトニトリル＝８５／１５から５／９５）で精製し、表題化合物II（３９．３ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃)δ 1.41 (s, 1H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 8H), 2.23 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.22 (brs, 1H), 6.29 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 8.10 (m, 1H)

実施例３６〜実施例４４：
実施例３５と同様の製造方法により実施例３６から実施例４４を製造した。

実施例４５： N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[メチル(2-ピリジニル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

工程(i)：
氷冷した化合物I（２５．４２ｇ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（３６．９２ｇ）の混合物に、無水酢酸（２７．５６ｇ）を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮によりＴＨＦを除去後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を1.2M塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物II（３３．７６ｇ）を得た。

工程(ii)：
氷冷したカリウム tert-ブトキシド（２６．１ｇ）とＴＨＦ（２５０ｍＬ）との混合物に、化合物II（３３．７６ｇ）とシュウ酸ジエチル（３４．６２ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III（７７．６９ｇ）を得た。

工程(iii)：
化合物III（２０．０７ｇ）、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、Ｎ−メチルヒドラジン（４．４ｍｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（３３．３７ｇ）の混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物IV（８．０９ｇ）を得た。

工程(iv):
化合物IV（８．０９ｇ）、メタノール（１４０ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−カーボン（９．３９ｇ、６０％水分）の混合物を、水素雰囲気下（４ａｔｍ）に室温で４日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、化合物V（３．３３ｇ）を得た。

工程(v)：
氷冷した化合物V（５２９．９ｍｇ）、２−クロロピリジン（１ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加えた。その後、９０℃で終夜攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／５）で精製し、化合物VI（２２１ｍｇ）を得た。

工程(vi)：
化合物VI（５９．６ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ）、２M水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得た。この残渣、ＤＭＦ（５ｍＬ）、化合物VII（５０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１００ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物に２M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。成績体を逆相系クロマトグラフィー（溶出溶媒：０．０５％ＴＦＡ-水／０．０３５％ＴＦＡ-アセトニトリル＝９９／１から５／９５）で精製し、表題化合物VIII（７３．５７ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃)δ 1.45 (s, 1H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 8H) 2.21-2.24 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.20 (brs, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 8.24 (m, 1H)

実施例４６〜実施例７７：
実施例４５と同様の製造方法により実施例４６から実施例７７を製造した。

実施例７８〜実施例８９：
参考例９を用いて実施例４５と同様の製造方法により実施例７８から実施例８９を製造した。

実施例９０〜実施例９１：
参考例１０を用いて実施例４５と同様の製造方法により実施例９０から実施例９１を製造した。

実施例９２：N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-{メチル[4-(トリフルオロメチルl)-2-ピリジニル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

工程(i)：
化合物I（０．５ｇ；実施例４５の化合物V）、メタノール(８ｍＬ)および２M水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ）の混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物IIを得た。

工程(ii)：
工程(i)で得られた化合物II、ＤＭＦ(２０ｍＬ)、化合物III(０．５ｇ)、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．９５ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ(１．０２ｇ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物に２M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルでリパルプ洗浄し、化合物IV（３３２．７ｍｇ）を得た。

工程(iii)：
化合物IV（０．１０ｇ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、２−クロロ−４−トリフルオロピリジン（０．０８ｇ）および水素化ナトリウム（５１ｍｇ）の混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物V（６９．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃)δ 1.42 (s, 1H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 8H), 2.24 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.21 (brs, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 8.39 (m, 1H)

実施例９３：5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-メチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

工程(i)：
化合物I（200 ｍｇ；実施例４５の化合物V）、N,N-ジメチルホルムアミド（4 ｍＬ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（278 ｍｇ）、Xhantphos（170 ｍｇ；4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン）、炭酸セシウム（657 ｍｇ）および２，４−ジクロロピリジン（221 mg）の混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルでケーキを洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物II（56 mｇ）を得た。

工程(ii)：
化合物II（56 mg）、エタノール（3mL）および2M水酸化ナトリウム水溶液（0.2 ｍＬ）の混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にクエン酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III(61 ｍｇ)を得た。

工程(iii)：
化合物III（61 ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、1-クロロ-2-メチルピリジニウムヨージド（５５ｍｇ）、化合物IV（３６ｍｇ）およびトリエチルアミン（７５μＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物Ｖ（３３ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃)δ 1.84-1.98 (m, 11H), 2.26 (ddd, 3H, J = 13.8, 7.6, 3.0 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 1H), 6.32 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.68 (s, 1H), 6.77-6.78 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 5.5 Hz)

実施例９４〜１２１：
実施例９３と同様の製造方法により実施例９４から実施例１２１を製造した。

実施例１２２：
4-クロロ-5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

工程(i)：
化合物I（200ｍｇ）、トルエン（5ｍＬ）、酢酸パラジウム（46ｍｇ）、rac-BINAP（126ｍｇ）、炭酸セシウム（493ｍｇ）および２,４−ジクロロピリジン（224mg）の混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルでケーキを洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物II（70mｇ）を得た。

工程（ii）：
化合物II（70ｍｇ）、N-クロロスクシンイミド(33ｍｇ)およびＴＨＦ（3ｍＬ）の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物III（42mｇ）を得た。

工程（iii）
工程（ii）のようにして得られた化合物III（322 mg）、エタノール（4mL）および2M水酸化ナトリウム水溶液（1 ｍＬ）の混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にクエン酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IV(45 ｍｇ)を得た。

工程(iv)：
化合物IV（45ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、1-クロロ-2-メチルピリジニウムヨージド（37ｍｇ）、化合物V（24 ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.051ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物VI（39ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃)δ 1.41 (t, 3H, J = 6.3 Hz), 1.55-1.57 (m, 3H), 1.77-1.89 (m, 6H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 3H), 3.37-3.39 (m, 3H), 3.90-4.03 (m, 2H), 4.19-4.30 (m, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 5.5, 1.6 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 5.4 Hz)

実施例１２３〜１２６：
実施例１２２と同様の製造方法により、実施例１２３から実施例１２６を製造した。

実施例１２７〜１３２：
参考例１０または１３を用いて、実施例９３と同様の製造方法により、実施例１２７から実施例１３２を製造した。

実施例１３３：
5-[(4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

工程(i)：
化合物I（７３８．２ｍｇ；実施例１０の合成中間体）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．５０ｇ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物II（０．８６ｇ）を得た。

工程(ii)：
窒素雰囲気下の化合物II（０．８６ｇ）、ＴＨＦ（１８ｍＬ）およびＰｄ（ｔ-Ｂｕ_３Ｐ）_２（０．１５ｇ）の混合物に、メチルジンククロライド-ヘキサン溶液（７ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下した。室温で終夜攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物III（０．２０ｇ）を得た。

工程(iii):
化合物III（１０２．９ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ）および２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．２ｍＬ）の混合物を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、化合物 IVを得た。

工程(vii)：
工程(iii)で得られた化合物IV、ＤＭＦ（５ｍＬ）、化合物Ｖ（７５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１３ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．１３ｇ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応溶液に２M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。成績体を逆相系クロマトグラフィー（溶出溶媒：０．０５％ＴＦＡ-水／０．０３５％ＴＦＡ-アセトニトリル＝８０／２０から５／９５）で精製し、表題化合物VI（１０７．０３ｍｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃)δ 1.45 (s, 1H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 8H), 2.11 (s, 3H), 2.21-2.24 (m, 3H), 3.22(s, 3H), 3.60(s, 3H),4.21 (brs, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.19 (brs, 1H)

実施例１３４：
実施例１３３と同様の製造方法により実施例１３４を製造した。

実施例１３５：
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-5-[メチル(4-メチルフェニル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

工程(i)：
化合物I（３．５０ｇ）の無水プロピオン酸（１０．０ｇ）溶液を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物にメタノール（３０ｍＬ）と２M水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物II（４．９８ｇ）を得た。

工程(ii)：
氷冷したカリウム tert-ブトキシド（６．８３ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、化合物II（４．９８ｇ）およびシュウ酸ジエチル（８．３０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応溶液に1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III（７．６２ｇ）を得た。

工程(iii)：
化合物III（７．６２ｇ）、ＴＨＦ（１３３ｍＬ）、ピリジン（７ｍＬ）、Ｎ−メチルヒドラジン（１．６ｍＬ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１２ｇ）の混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物IV（３．５８ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（１０１ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ）、２M水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ）の混合物を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、化合物Vを得た。

工程(v)：
工程(iv)で得られた化合物V、ＤＭＦ（５ｍＬ）、化合物ＶＩＩ（７５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１３ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．１３ｇ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物に２M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。成績固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物V（１０７ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃)δ 1.42 (s, 1H), 1.54-1.58(m, 2H), 1.79-1.96 (m, 8H), 2.01 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.21 (brs, 1H), 6.46(m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.20 (brs, 1H)

実施例１３６：
実施例１３５と同様の製造方法により実施例１３６を製造した。

実施例１３７：
5-[(5-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

化合物I（６０．２ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２．２ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。この反応溶液に２Ｍメチルジンククロライド‐ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を滴下し、ついでＰｄ（^ｔＢｕ_３Ｐ）_２（２６．７ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒：０．０５％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡアセトニトリル＝８６／１４→５／９５）し、表題化合物II（１６．５ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃)δ 1.43 (s, 1H), 1.55-1.57 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 8H), 2.12 (s, 3H), 2.23 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.19 (brs, 1H), 6.14 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 8.10 (m, 1H)

実施例１３８：
5-[(4,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

工程(i)：
化合物I（４６４．８ｍｇ；実施例１１２の合成中間体）、スルホラン（５ｍＬ）、フッ化カリウム（１.７１ｇ）および１８−クラウン−６（０．８１ｇ）の混合物を１８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物Iと化合物IIの混合物（８８．４ｍｇ）を得た。

工程(ii)：
工程(i)で得られた化合物Iと化合物IIの混合物(８８．４ｍｇ)、エタノール（１０ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し化合物III（８７．７ｍｇ）を得た。

工程(iii)：
工程(ii)で得られた化合物III（８７．７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、化合物IV（７７ｍｇ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド（０．１５ｇ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた固体を逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：０．０５％ＴＦＡ水／０．０５％ＭｅＯＨ＝８７／１３から５／９５）で精製し、表題化合物V（４７．７ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃)δ 1.40-1.43 (m, 4H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 8H), 2.24 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 4.20 (brs, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 8.13 (m, 1H)

実施例１３９：
実施例１３８と同様の製造方法により、実施例１３９を製造した。

実施例１４０
5-[(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ]-1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

化合物I（６０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．０５％ＴＦＡ-水／０．０３５％ＴＦＡ-アセトニトリル＝８２／１８から５／９５）で精製し、表題化合物II（２５．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.40 (s, 1H), 1.46 (m, 3H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 8H), 2.23 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.19 (brs, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.16 (m, 1H)

実施例１４１
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-4-フルオロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

工程(i)：
氷冷した化合物Ｉ（２．５３ｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、Selectfluor（登録商標、アルドリッチ製品、４．０５ｇ）を加えた後、室温で2時間撹拌した。Selectfluor（６５０ｍｇ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物II（１．２６ｇ）を得た。

工程（ii）：
化合物ＩＩ（１．２６ｇ）、メタノール（２０ｍL）、２０％パラジウム-カーボン（６００ｍｇ、４０％水分）の混合物を水素雰囲気下（4 atm）に室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物 III（６９８ｍｇ）を得た。

工程（iii）
化合物III（402ｍｇ）、トルエン（６ｍＬ）、酢酸パラジウム（１２５ｍｇ）、rac-BINAP（３４９ｍｇ）、炭酸セシウム（１．２１ｇ）および２，４−ジクロロピリジン（304mg)の混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物IV（１７３ mｇ）を得た。

工程(iv)：
化合物IV（１７３ mg）、エタノール（5ｍL）および2M水酸化ナトリウム水溶液（0.53 ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物V(１７１ｍｇ)をえた。

工程(v)：
化合物V（171ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、1-クロロ-2-メチルピリジニウムヨージド（202 ｍｇ）、化合物VI（３６ｍｇ）およびトリエチルアミン（７５μＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物VII（212 ｍｇ）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.40 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.56-1.59 (m, 3H), 1.81-1.84 (m, 6H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.92 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.22-4.23 (m, 1H), 6.37 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 5.4, 1.7 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 5.4 Hz)

実施例１４１と同様の方法で実施例１４２を製造した。

上記実施例化合物に加えて、下記表に例示される１〜５１の化合物も本発明に包含される。

試験例１：培養ヒト脂肪細胞のコルチゾン還元活性に対する阻害活性試験：
４８穴細胞培養プレートに正常ヒト前駆脂肪細胞（ＨＰｒＡＤ−ｖｉｓ、Ｃａｍｂｒｅｘ社製）を播種し、キット添付のプロトコールに従って分化誘導を行った。分化誘導９−１１日目の細胞の培地を、１００ｎＭ［１，２−３Ｈ］コルチゾン（１μＣｉ／ウェル、室町薬品社製）、０．５％ＤＭＳＯ、被検化合物（被験物質添加区、被験物質無添加区についてはＤＭＳＯのみ）を含む０．２ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地（ギブコ社製）に交換した。３７℃で３時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で０．１ｍｌの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、５，０００ｒｐｍ×１分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル（上層）を分離した。酢酸エチル１０μｌを薄層クロマトグラフィー用アルミプレート（シリカゲル６０オングストローム、メルク社、以下ＴＬＣプレート）上にスポットした。密閉容器にクロロホルム／メタノール（９０：１０、ｖ／ｖ）の展開溶媒を入れてＴＬＣプレートを展開した後、ＴＬＣプレートを室温で乾燥した。乾燥されたＴＬＣプレートにイメージングプレート（ＴＲ−２０４０、富士フィルム社）を１６時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザー（ＢＡＳ２５００、富士フィルム社）で分析し、ＴＬＣプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の［３Ｈ］放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。

（阻害活性（％））＝１００×（（被験物質無添加区）−（被験物質添加区））／（（被験物質無添加区）−（バックグラウンド区））

ＩＣ₅₀値は、阻害活性が５０％付近の値を示す２点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ₅₀値は、通常０．０１−１０００ｎＭの範囲に存在する。下記の本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ₅₀値を測定した。
その結果を表１８に示す。

表１８の試験結果より、本化合物群は標的臓器であるヒト脂肪細胞において１１βＨＳＤ１活性を阻害し、コルチゾール産生を抑制することが期待される。

試験例２：マウス脂肪初代培養細胞のコルチゾン還元活性に対する阻害活性試験：
９〜１１週齢のＩＣＲ系雄マウス（日本エスエルシー社）１０匹分の腸間膜および睾丸周囲に付着した脂肪組織（以下、内臓脂肪組織と記す。）を、リン酸緩衝液（０．２０ｇ／ＬＫＣｌ、０．２０ｇ／ＬＫＨ2ＰＯ4、８．００ｇ／ＬＮａＣｌ、２．１６ｇ／ＬＮａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ、１００ユニット／ｍｌペニシリン（ギブコ社）、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ギブコ社）、２５０ｎｇ／ｍｌアンフォテリシン（ギブコ社））約１００ｍｌに浸し、室温で洗浄した。
上記で摘出された内臓脂肪組識を、コラゲナーゼ（タイプII、シグマ社）、ペニシリン（ギブコ社）、ストレプトマイシン（ギブコ社）及びアンフォテリシン（ギブコ社）をそれぞれ終濃度１ｍｇ／ｍｌ、１００ユニット／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ及び２５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地（４．５ｇ／ＬＤ−グルコース及び５８４ｍｇ／ＬＬ−グルタミン含有、ギブコ社）約５０ｍｌ中でハサミを用いて約５ｍｍ角に細断した。次いで、これを３７℃で３０分間振とう（約１７０ｒｐｍ）し、ナイロンメッシュ（８０Ｓ［目の大きさが２５０μｍ］、三紳工業社）で濾過し、濾液（細胞懸濁液）を回収した。当該濾液を室温で１８００ｒｐｍ、５分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を得た。この沈査を、ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳと記す。）（ギブコ社）、アスコルビン酸（和光純薬工業社）、ペニシリン（ギブコ社）、ストレプトマイシン（ギブコ社）及びアンフォテリシン（ギブコ社）をそれぞれ終濃度１０％、２００μＭ、１００ユニット／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ及び２５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地（４．５ｇ／ＬＤ−グルコース及び５８４ｍｇ／ＬＬ−グルタミン含有、ギブコ社、以下、ＦＢＳ含有培地と記すこともある。）３０ｍｌに懸濁し、懸濁液をナイロンメッシュ（４２０Ｓ［目の大きさが２５μｍ］、三紳工業社）で濾過した。濾液を回収し、室温で１８００ｒｐｍ、５分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を再度ＦＢＳ含有培地３０ｍｌに懸濁した。当該懸濁液について、遠心分離、液層除去、ＦＢＳ含有培地に懸濁するという操作を更に２回、前記と同様に行い、懸濁液９０ｍｌを調製した。当該懸濁液を細胞培養用フラスコ（接着細胞用Ｔ１５０、岩城硝子社）に３０ｍｌずつ分注し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。培養開始５〜６時間後に培地を除き、フラスコの器壁を１５ｍｌの前記リン酸緩衝液で洗浄した。洗液を除き、当該洗浄操作を再度行った後、リン酸緩衝液を除き、３０ｍｌのＦＢＳ含有培地をフラスコに添加し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。培養開始１日あるいは２日後に培地を除き、１５ｍｌのリン酸緩衝液でフラスコの器壁を１回洗浄した後、当該フラスコにトリプシン−エチレンジアミン四酢酸（以下、トリプシン−ＥＤＴＡと記す。）溶液（０．０５%トリプシン、０．５３ｍＭＥＤＴＡ・４Ｎａ、ギブコ社）を細胞が浸る程度に添加し、３７℃で５分放置した。これに、ＦＢＳ含有培地をトリプシン−ＥＤＴＡ溶液の約１０倍量添加し、細胞懸濁液を得た。

細胞懸濁液中の細胞数を血球計算盤を用いて測定し、１．４×１０⁵細胞／ｍｌになるようにＦＢＳ含有培地を加えることにより当該細胞懸濁液を希釈した。このようにして得られた希釈液を４８穴プレート（接着細胞培養用、岩城硝子社）に１ウェルあたり３００μｌずつ分注し、５％ＣＯ2存在下、３７℃にて１〜２日間培養した。４８穴プレートの各ウェルから培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン（シグマ社）、０．２５μＭデキサメサゾン（和光純薬工業社）、０．５ｍＭ３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（シグマ社）及び５μＭ１５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2（Ｃａｙｍａｎ社）を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加して５％ＣＯ2存在下、３７℃にて３日間培養した。次いで、各ウェルの培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン及び５μＭ１５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加し、２日間培養した。更に各ウェルの培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン及び５μＭ１５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加し、２日間培養した。

上記のとおり分化誘導を行った脂肪細胞の培地を、１００ｎＭ［１，２−３Ｈ］コルチゾン（１μＣｉ／ウェル、室町薬品社）、０．５％ＤＭＳＯ、被検化合物（被験物質添加区、被験物質無添加区についてはＤＭＳＯのみ）を含む０．２ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地（ギブコ社）に交換した。３７℃で３時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で０．１ｍｌの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、５，０００ｒｐｍ×１分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル（上層）を分離した。酢酸エチル１０μｌを薄層クロマトグラフィー用アルミプレート（シリカゲル６０オングストローム、メルク社、以下ＴＬＣプレート）上にスポットした。密閉容器にクロロホルム／メタノール（９０：１０、ｖ／ｖ）の展開溶媒を入れてＴＬＣプレートを展開した後、ＴＬＣプレートを室温で乾燥した。乾燥されたＴＬＣプレートにイメージングプレート（ＴＲ−２０４０、富士フィルム社）を１６時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザー（ＢＡＳ２５００、富士フィルム社）で分析し、ＴＬＣプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の［３Ｈ］放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。
（阻害活性（％））＝１００×（（被験物質無添加区）−（被験物質添加区））／（（被験物質無添加区）−（バックグラウンド区））

ＩＣ₅₀値は、阻害活性が５０％付近の値を示す２点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のマウス脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ₅₀値は、通常０．０１−１０００ｎＭの範囲に存在する。下記の本発明化合物のマウス脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ₅₀値を測定した。その結果を表１９に示す。

試験例３：糖尿病／肥満モデルマウスへの１１βＨＳＤ１阻害剤の投与
実施例記載の方法で得ることが出来る１１βＨＳＤ１阻害剤の糖尿病／肥満モデルマウスに対する薬理評価は、以下の方法により行うことができる。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア社）に高脂肪食（Ｄ−１２４９２、リサーチダイエット社）を２週間から８ヶ月間負荷すると、高血糖、高インスリン、耐糖能異常、および肥満が誘導される。このようにして作製した糖尿病／肥満モデルマウスに対して、１ｋｇ体重あたり０．１−１００ｍｇの１１βＨＳＤ１阻害剤を、０．５％メチルセルロース♯４００溶液（ナカライテスク社製）を溶媒として、１日１回あるいは２回経口ゾンデを用いて投与する。投与１−８週間後に被験マウスの静脈血を採取し、血清あるいは血漿中に含まれる糖、インスリンの濃度を測定する。経口糖負荷試験を実施する際には、１８時間以上絶食したマウスに２０−３０％グルコース溶液を１ｋｇ体重あたり１０ｍＬの用量で経口投与し、投与１５分から３時間まで経時的に尾静脈から採血する。血液中に含まれる糖、インスリン濃度の経時変化から、曲線下面積値（ＡＵＣ）を計算する。対照群として、前記１１βＨＳＤ１阻害剤を含むメチルセルロース溶液の代わりにメチルセルロース溶液のみを投与した群についても同様な試験を行う。供試化合物投与群における血糖値、インスリン値、ＡＵＣ値が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が糖尿病改善作用、インスリン抵抗性改善作用を有することが判定できる。

また、投与期間中の被験マウスの体重を測定し、供試化合物投与群における体重が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が抗肥満作用を有することが判定できる。
さらに、投与終了後の被験マウスの内臓脂肪、具体的には腸間膜脂肪、副睾丸周囲脂肪、後腹膜脂肪、の重量を測定する。供試化合物投与群における各脂肪重量が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が内臓脂肪蓄積抑制作用、または内臓脂肪減少作用を有することが判定できる。

試験例４：マウス尾懸垂試験
１１βＨＳＤ１阻害剤の抗うつ作用に対する薬理評価は、以下の方法により行うことができる。
25-35gの雄性Crlj:CD1(ICR)マウス(日本チャールズリバー)を用いた尾懸垂試験において、マウスの尾を吊り下げ、逆さ釣り状態における6分間の逃避行動(もがき反応)時間を測定する。
逃避行動の減少は、行動的絶望状態を意味しており、うつ症状と類似している。そこで本発明化合物を試験前に単回あるいは複数回投与し、試験中の逃避行動時間を測定することにより抗うつ作用（うつ病、躁うつ病）を評価する。

試験例５：マウス物体認識試験における認知機能増強作用
13-15gのSlc:ddYマウス（雄性、日本エスエルシー）を用いた新奇物体認識試験において、第一試行（トレーニング）と第二試行（テスト）の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められ、２４時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。そこで本発明化合物を第一試行前に投与し、第二試行における記憶増強作用を評価する。

本発明化合物は、11βHSD１阻害薬として有用である。

Claims

式（１）で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。

［式中、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、または置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基であり；
Ｒ^５は、水酸基、アミノカルボニル基、フッ素原子またはメチルスルホニル基である。］
Ｒ^１における置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、および置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基の置換基が、
（１）重水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）シアノ基、
（５）複素環基、
（６）Ｃ_３−７シクロアルキル基、
（７）Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ基、
（８）Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、
（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ_１−４アルコキシ、または
ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｆ）アミノ（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｇ）４員〜７員の環状アミノなどで置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｄ）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、または
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（１０）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、または
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル基（該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、
（ｅ）Ｃ_１−４アルキル、または
（ｆ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（１２）Ｃ_６−１０アリール基（該アリールは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（１３）５員〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該へテロアリールは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、または
（１４）Ｃ_１−４アルキルスルホニル基
からなる群から選択される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^１が、Ｃ_６−１０アリール基（該アリール基は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ_３−７シクロアルキル基、
（３）Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｃ）アミノ（該アミノは、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）４員〜７員の環状アミノなどで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、または
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（５）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^１が、Ｃ_６−１０アリール基（該アリール基は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ_１−４アルキル（該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子、で置換されていてもよい。）、および
（３）Ｃ_１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）である、請求項３に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^１が、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ_３−７シクロアルキル基、
（３）Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｃ）アミノ（該アミノは、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）４員〜７員の環状アミノなどで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、または
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（５）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基からなる群から選択される同種または異種の少なくとも１以上の置換基で置換されていてもよい。）である、請求項２に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ａ）〜（ｄ）

で表されるいずれか一つの基である、請求項５に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ａ）

で表される基である、請求項６に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ａ１）

で表される基である、請求項７に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ｂ）

で表される基である、請求項６に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ｃ）

で表される基である、請求項６に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^１における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記（ｄ）

で表される基である、請求項６に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基、（該基は、
（１）１〜５個のハロゲン原子、
（２）Ｃ_３−６シクロアルキル、または
（３）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）である、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^２が、メチル基またはエチル基である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^３が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、または
（２）Ｃ_１−６アルキル基、（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、または
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）である、請求項１〜請求項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^３が、水素原子、塩素原子、フッ素原子またはメチル基である、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
：Ｒ^４が、
（１）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、または
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（２）Ｃ_３−６シクロアルキル基である、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^４が、メチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、またはエチル基である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^５が、水酸基である、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Ｒ^５が、アミノカルボニル基である、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
：以下の化合物群：
4-クロロ-5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-5-{メチル[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-5-[(3-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-{メチル[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル](メチル)アミノ}-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-5-[(3-フルオロ-5-メチル-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-エチル-5-[(4-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
4-クロロ-1-エチル-5-[(4-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2-フルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-(2-フルオロエチル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
5-[(4-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-4-フルオロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、および
5-[(5-クロロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]-1-エチル-4-フルオロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
から選択される化合物である請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するII 型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療剤。
II 型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療剤を製造するための、請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の使用。
請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の有効量を投与することを含む、II 型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療方法。