JP2010180177A - 環状アミノピラゾールアミド誘導体 - Google Patents
環状アミノピラゾールアミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010180177A JP2010180177A JP2009026663A JP2009026663A JP2010180177A JP 2010180177 A JP2010180177 A JP 2010180177A JP 2009026663 A JP2009026663 A JP 2009026663A JP 2009026663 A JP2009026663 A JP 2009026663A JP 2010180177 A JP2010180177 A JP 2010180177A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- group
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C[n]1nc(C(N)=O)c(Cl)c1N1[C@](CN(*)C(N**)=O)CCC1 Chemical compound C[n]1nc(C(N)=O)c(Cl)c1N1[C@](CN(*)C(N**)=O)CCC1 0.000 description 2
- HLUDCCSYMUVEJH-UHFFFAOYSA-N OC(C1)(C2)C3(C4)C1CC4CC2C3 Chemical compound OC(C1)(C2)C3(C4)C1CC4CC2C3 HLUDCCSYMUVEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N OC1(CC(C2)C3)CC3CC2C1 Chemical compound OC1(CC(C2)C3)CC3CC2C1 VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
【課題】糖尿病等の疾患の予防および/または治療薬として有用な11βHSD1阻害剤の提供。
【解決手段】式（１）：
(ＲＡはアルキル基等、ＲＢはハロゲン原子等、ＲＣは水酸基等、ＲＤは式（２）：
で表される基、環ＡはＣ２−７、Ｎからなる環、ＲＱは、アルキル基等、ｎは０〜３、Ｒｗは単結合等、Ｒｘは−ＮＲ1ＣＯ−等、Ｒｙは単結合等、Ｒｚはアリール基等、Ｒ1は水素原子等を表す。)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【選択図】なし
【解決手段】式（１）：
(ＲＡはアルキル基等、ＲＢはハロゲン原子等、ＲＣは水酸基等、ＲＤは式（２）：
で表される基、環ＡはＣ２−７、Ｎからなる環、ＲＱは、アルキル基等、ｎは０〜３、Ｒｗは単結合等、Ｒｘは−ＮＲ1ＣＯ−等、Ｒｙは単結合等、Ｒｚはアリール基等、Ｒ1は水素原子等を表す。)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬として有用なピラゾールアミド化合物に関する。より詳しくは、グルココルチコイドが関与する病態の治療剤または予防剤、もしくは11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１酵素（以下に11βHSD1と記す）阻害剤または11βHSD1調整剤として有効なピラゾールアミド化合物に関する。更に11βHSD1阻害剤または11βHSD1調整剤として有効なピラゾールアミド化合物を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。
グルココルチコイドは末梢での糖代謝やアミノ酸代謝を調節する。ヒトにおいて、グルココルチコイドは副腎で産生されるほかに、脂肪や肝臓などの末梢組織でも代謝が行われる。11βHSD1は不活性型コルチゾンを活性型コルチゾールに変換する酵素であり、主に脂肪や肝臓に発現することから、11βHSD1は脂肪や肝臓でのグルココルチコイド活性化に関与すると考えられている。コルチゾールは脂肪細胞への脂肪蓄積促進作用や肝臓での糖新生促進作用を有することから、11βHSD1は末梢での糖・脂質代謝を調節することによって、全身の恒常性維持に寄与しているものと考えられる。その一方で、ヒトにおいてはインスリン抵抗性患者で脂肪組織11βHSD1が有意に活性上昇しており、11βHSD1活性は皮下脂肪より内臓脂肪で顕著に高い。また、11βHSD1遺伝子欠損マウスは高脂肪食負荷時に内臓脂肪蓄積、糖・脂質代謝異常の発症が抑制され、さらに脂肪細胞特異的11βHSD1過剰発現マウスは顕著な内臓脂肪型肥満、糖・脂質代謝異常を呈する。これらの知見から、ヒトおよびマウスにおいて、11βHSD1の過剰な活性化が内臓脂肪蓄積・メタボリックシンドロームの発症と深く関連していることが示唆されている。すなわち、本酵素の活性を阻害することにより、肝臓における糖新生の抑制、脂肪細胞での脂肪蓄積の抑制、さらには全身の糖・脂質代謝の改善という効果が期待される。
糖代謝の改善については、膵臓β細胞の11βHSD1活性がインスリン分泌の低下に寄与する可能性や、ヒト筋肉細胞において11βHSD1活性が筋肉細胞の糖取込み低下に関与している可能性が報告されていることから、11βHSD1阻害剤は直接的に高血糖を是正できる可能性がある。
他に11βHSD1は、神経細胞、免疫細胞で機能することなども示されており、11βHSD1阻害剤はこれらの異常に起因する疾患の治療効果も期待される。
糖代謝の改善については、膵臓β細胞の11βHSD1活性がインスリン分泌の低下に寄与する可能性や、ヒト筋肉細胞において11βHSD1活性が筋肉細胞の糖取込み低下に関与している可能性が報告されていることから、11βHSD1阻害剤は直接的に高血糖を是正できる可能性がある。
他に11βHSD1は、神経細胞、免疫細胞で機能することなども示されており、11βHSD1阻害剤はこれらの異常に起因する疾患の治療効果も期待される。
種々の11βHSD1阻害剤が報告されており、例えば特許文献１ではピラゾール環を有する誘導体が、特許文献２ではアミド誘導体が報告されている。特許文献３にはピロリジル基で置換された安息香酸アミドが、特許文献４にはピペリジル基で置換された安息香酸アミドが報告されている。また、特許文献５では、ピペラジノ基で置換されたピラゾール環を有する誘導体がステアリン酸ＣｏＡ脱飽和酵素阻害剤として報告されている。
現在、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、認知障害、緑内障、網膜症、痴呆症、アルツハイマー症、骨粗しょう症、免疫障害、シンドロームＸ、鬱、心血管疾患、神経変性疾患などの疾患の予防または/および治療できる治療薬として、１１βＨＳＤ１阻害作用を有し医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
これまでに11βHSD1阻害剤として、１位にアルキル基等を有し、５位に環状アミノ基を有するピラゾール−３−カルボン酸アダマンチルアミド誘導体は全く製造されておらず、その阻害活性については全く知られていなかった。そこで、本発明者らは上記課題を解決するために、鋭意検討した結果、これら誘導体の５位環状アミノ基の置換基部分に、アリール基またはヘテロアリール基を有する、スルホンアミド基、アミド基、またはウレア基を導入することにより、ピラゾール−３−カルボン酸アダマンチルアミド誘導体が11βHSD1阻害活性を示すことを見出した。さらには、例えば、このようなスルホンアミド基、アミド基、ウレア基を有するアルキル基が５位環状アミノ基の置換基である場合等に、より優れた11βHSD1阻害活性を示すことを見出した。加えて、これら誘導体から、阻害活性に加えて代謝安定性、薬物動態、類縁酵素との阻害選択性などの薬物として必要な性質のバランスに優れた誘導体が存在することを見出した。
すなわち、５−環状アミノピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体、またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある。）が優れた11βHSD1阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は：
〔１〕
式（１）：
〔１〕
式（１）：
ＲＡは、アルキル基を表し、
ＲＢは、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基を表し、
ＲＣは、水酸基または-ＣＯＮＨ２基を表し、
ＲＤは、式（２）：
環Ａは、２から７の炭素原子と１つの窒素原子からなる環を表し、
ＲＱは、アルキル基を表し、
ｎは、０〜３を表し、
Ｒｗは単結合、またはアルキレン基を表し
Ｒｘは−ＮＲ1ＣＯ−、−ＮＲ1ＳＯ２−、または−ＮＲ1ＣＯＮＲ2−を表し、
Ｒｙは単結合、置換されていてもよいアルキレン基、アルケニレン基またはシクロアルキレン基を表し、
Ｒｚは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、
Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいシクロアルキル基を表す。］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２〕
ＲＤが下記式（G1）から（G8）：
〔３〕
Ｒｚが、置換されていてもよいヘテロアリール基を表す、〔１〕または〔２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４〕
置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール基が、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、またはピラジニルである、〔３〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５〕
Ｒｚが置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいチエニルである、〔１〕または〔２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔６〕
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７〕
Ｒ１がシクロプロピルである、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔８〕
Ｒ２が水素原子である、〔６〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔９〕
Ｒ１が、水素原子である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１０〕
Ｒ２がメチルまたはエチルである、〔９〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１１〕
Ｒ２がシクロプロピルである、〔９〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１２〕
ＲＡがメチルである、〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１３〕
ＲＢが塩素原子、フッ素原子またはメチルである、〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１４〕
ＲＢが塩素原子またはメチルである、〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１５〕
ＲＢが、塩素原子である、〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１６〕
ＲＢが、メチルである、〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１７〕
ＲＣが、水酸基である、〔１〕〜〔１６〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１８〕
ＲＣが、ＣＯＮＨ２基である、〔１〕〜〔１６〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１９〕
Ｒｗが、単結合またはメチレン基である、〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２０〕
Ｒｙが、単結合またはメチレン基である、〔１〕〜〔１９〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２１〕
ＲＤが、（G1）である、〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２２〕
Ｒ３が水素である、〔２１〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２３〕
Ｒｗがメチレンである、〔２２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２４〕
Ｒｘが−ＮＨＳＯ２−である、〔２３〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２５〕
Ｒｙが単結合である、〔２４〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２６〕
Ｒｙがメチレンである、〔２４〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２７〕
Ｒｘが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒｙがメチレンである、〔２３〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２８〕
Ｒｗが単結合であり、Ｒｘが−ＮＲ１ＣＯＮＨ−であり、Ｒ１が、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒｙがメチレンである、〔２２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２９〕
ＲＤが、（G3）であり、Ｒｗが単結合である、〔１〕〜〔２０〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３０〕
Ｒｘが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒｙがメチレンである、〔２９〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３１〕
Ｒｘが−ＮＨＳＯ２−であり、Ｒｙが単結合またはメチレンである、〔２９〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３２〕
Ｒｘが−ＮＲ１ＣＯＮＨ−であり、Ｒ１がメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒｙが単結合またはメチレンである、〔２９〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３３〕
Ｒｘが−ＮＨＣＯＮＲ２−であり、Ｒ２がメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒｙが単結合またはメチレンである、〔２９〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３４〕
ＲＤが、（G5）であり、Ｒｗがメチレンであり、Ｒｘが−ＮＲ１ＣＯ−であり、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒｙが単結合である、〔１〕〜〔２０〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３５〕
〔１〕〜〔３４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔３６〕
〔１〕〜〔３４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するII 型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、シンドロームＸ、鬱、心血管疾患、またはアテローム性動脈硬化の治療剤、
〔３７〕
〔１〕〜〔３４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病、インスリン抵抗性、またはII 型糖尿病の治療剤、
〔３８〕
〔１〕〜〔３４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化またはアテローム性動脈硬化の治療剤、
〔３９〕
〔１〕〜〔３４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するシンドロームＸの治療剤、
〔４０〕
〔１〕〜〔３４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する肥満の治療剤、
〔４１〕
〔１〕〜〔３４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する認知障害、痴呆症、アルツハイマー症または鬱の治療剤、
〔４２〕
〔１〕〜〔３４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する脂質代謝異常症の治療剤、または
〔４３〕
〔１〕〜〔３４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する高血圧の治療剤に関する。
本発明化合物は、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、認知障害、緑内障、網膜症、痴呆症、アルツハイマー症、骨粗しょう症、免疫障害、シンドロームＸ、鬱、心血管疾患、神経変性疾患などの疾患の予防または/および治療薬として有用である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子または塩素原子が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピルなどが挙げられる。
「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１から５のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペンチルオキシ、２，２−ジメチルプロポキシ等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピルなどが挙げられる。
「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１から５のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペンチルオキシ、２，２−ジメチルプロポキシ等が挙げられる。
「アルキレン基」としては、例えば、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキレン基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが挙げられる。
「アルケニレン基」としては、例えば、炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝のアルケニレン基等が挙げられ、具体的には、例えば、ビニレンなどが挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３から８のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル等が挙げられる。
シクロアルキル基は、任意の置換可能部位に２重結合を有してもよい。
「シクロアルキレン基」としては、例えば、炭素数３〜８のシクロアルカン等が挙げられる。炭素数３〜８のシクロアルカンとしては、具体的には例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、またはシクロオクタン等が挙げられる。
「アルケニレン基」としては、例えば、炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝のアルケニレン基等が挙げられ、具体的には、例えば、ビニレンなどが挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３から８のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル等が挙げられる。
シクロアルキル基は、任意の置換可能部位に２重結合を有してもよい。
「シクロアルキレン基」としては、例えば、炭素数３〜８のシクロアルカン等が挙げられる。炭素数３〜８のシクロアルカンとしては、具体的には例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、またはシクロオクタン等が挙げられる。
「アルキル基」および「アルキレン基」の置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シクロアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルコキシ基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」の置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルコキシ基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」の置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルコキシ基等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリール基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、またはインデニル等が挙げられる。好ましいアリール基としては、例えばフェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１乃至４個）を含む５乃至１０員、単環または多環式の基等が挙げられる。具体的には例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピラジル、トリアジニル、テトラゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、シンノリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノロニルまたはイソキノロニル等が挙げられる。好ましくは、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個から３個含む５乃至６員の基等が挙げられ、具体的には、例えばチエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、またはピラジニルなどが挙げられる。
「置換アリール基」および「置換へテロアリール基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アルコキシ基で置換されたアルコキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホニル基、アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基等が挙げられる。
好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、アルキル基、アルコキシ基、またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基等が挙げられる。さらに好ましい置換基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基等が挙げられる。
また、置換アリール基における置換基には、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどのＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基も挙げられる。
好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、アルキル基、アルコキシ基、またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基等が挙げられる。さらに好ましい置換基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基等が挙げられる。
また、置換アリール基における置換基には、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどのＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基も挙げられる。
Ｒｙとして好ましいシクロアルキレン基としては、例えば下記式：
また、式（１）のアダマンチル基が結合する窒素原子と置換基Rcとが、Ｅの立体配置を有するものが、より好ましい。
環Ａとしては、例えば２から７の炭素原子と１つの窒素原子からなる環等を表し、好ましくは、例えばピペリジル、ピロリジルまたはアジリジル等を表す。
「薬学上許容される塩」としては、例えば、カリウム塩またはナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩；および、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、またはパモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］との塩等が挙げられる。
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、またはパモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］との塩等が挙げられる。
本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明化合物およびその薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
また、本発明化合物およびその薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、これを医薬として用いるにあたり、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは点滴剤、筋肉内注射、皮下注射、鼻腔内服剤、目薬、坐剤、経皮投与剤（軟膏、クリーム、ローション等））として投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。
これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、適宜矯味矯臭剤を用いることもできる。
これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、適宜矯味矯臭剤を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形剤；および軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩；などの無機系賦形剤を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；および、上記澱粉誘導体などを挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
経口投与用には、賦形剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤の他に、造粒結合剤と一緒に用いてよい。また、滑沢剤は、しばしば錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい（この結合に好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる）。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤または染料と一緒に、そして必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤も、希釈剤と共に組み合わせることができる。該希釈剤としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物が挙げられる。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中に５−５０００ｐｐｍ、好ましくは２５−５０００ｐｐｍの濃度で好都合に含まれる。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤または染料と一緒に、そして必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤も、希釈剤と共に組み合わせることができる。該希釈剤としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物が挙げられる。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中に５−５０００ｐｐｍ、好ましくは２５−５０００ｐｐｍの濃度で好都合に含まれる。
非経口投与用（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）には、通常、活性成分の滅菌注射用溶液を製造する。本発明化合物のゴマ油、ラッカセイ油、または水性プロピレングリコール溶液などを用いることができる。それら水溶液は、必要ならば、適切なｐＨに調整されたり、緩衝されたり、液体希釈剤で等張されてもよい。この水溶液は、静脈内注射用に用いることもできる。また油状溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射用に用いることもできる。無菌条件下でのこれら全ての溶液の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって行われる。
鼻腔内投与または吸入による投与には、本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、患者が絞り出すもしくはポンプで放出するポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧式容器もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー状態として、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って、供給される。加圧式エアゾルの場合、投与単位は、計量された一定量を供給するバルブを与えることによって決定ができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を入れることができる。
吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有して製剤化されうる。
また、本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤または停留浣腸剤などの肛門用組成物を用いて製剤化できる。
吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有して製剤化されうる。
また、本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤または停留浣腸剤などの肛門用組成物を用いて製剤化できる。
本発明化合物またはその薬学上許容される塩を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ ｍｇ（好ましくは１ ｍｇ）、上限として、５０００ ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤（例、シタグリプチンまたはそのリン酸塩、ビルダグリプチン、アログリプチンまたはその安息香酸塩、デナグリプチンまたはそのトシル酸塩等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血症剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
併用薬剤は、好ましくはＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、DPP-IV阻害剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。例えば、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
本発明によって得られる一般式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示す化合物を挙げることができる。
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
式（１）で表される化合物は、例えば、次の方法により合成することができる。
製造法
製造法
式（１）で表される化合物のうち、式（A-11）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲW、ＲX、ＲYおよびＲZは、前記記載と同義である。ＲEはメチル、エチル等を表す。ＲFは水素原子または低級アルキル基である。Zはベンジルオキシカルボニル基を表す。Ｘはハロゲン原子等の脱離基を表す。）
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲW、ＲX、ＲYおよびＲZは、前記記載と同義である。ＲEはメチル、エチル等を表す。ＲFは水素原子または低級アルキル基である。Zはベンジルオキシカルボニル基を表す。Ｘはハロゲン原子等の脱離基を表す。）
工程１：
本工程は、環状アミン（A-1）からチオセミカルバジド（A-2）を製造する工程である。
不活性溶媒中、通常−10℃から50℃で0.5時間から48時間、必要ならば塩基を添加し、アミン（A-1）またはその塩と1,1’-チオカルボニルジイミダゾールまたはチオホスゲンを反応させる。続いて、通常−10℃から加熱還流温度で0.5時間から8時間ヒドラジンまたはヒドラジン1水和物を反応させる。その結果、チオセミカルバジド（A-2）を製造することができる。塩基としては例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、またはピリジン等の含窒素有機塩基類が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または１,２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、ジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
本工程は、環状アミン（A-1）からチオセミカルバジド（A-2）を製造する工程である。
不活性溶媒中、通常−10℃から50℃で0.5時間から48時間、必要ならば塩基を添加し、アミン（A-1）またはその塩と1,1’-チオカルボニルジイミダゾールまたはチオホスゲンを反応させる。続いて、通常−10℃から加熱還流温度で0.5時間から8時間ヒドラジンまたはヒドラジン1水和物を反応させる。その結果、チオセミカルバジド（A-2）を製造することができる。塩基としては例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、またはピリジン等の含窒素有機塩基類が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または１,２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、ジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
または、不活性溶媒中、通常−４０℃から５０℃で、0.5時間から24時間、アミン（A-1）またはその塩とアリール ハロチオノホルメートを塩基存在下に反応させる。取得物のチオカーバメイトに対して、通常−１０℃から加熱還流温度で0.5時間から24時間ヒドラジンまたはヒドラジン１水和物を不活性溶媒中で反応させる。その結果、チオセミカルバジド（A-2）を得ることができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または１,２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類から適宜なものを加えることができる。アリール ハロチオノホルメートとしては、例えばフェニルチオノクロロフォルメートまたは4-クロロフェニルチオノクロロフォルメート等が挙げられる。
工程２：
不活性溶媒中、通常−10℃から加熱還流温度で0.5時間から48時間、チオセミカルバジド（A-2）とエステル（A-3）と反応させることで、化合物（A-4）を製造することができる。この時、必要に応じて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類を加えることができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、メタノール、エタノール、または２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、または1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
なお、本工程において、化合物（Ａ−５）が得られる場合もある。
不活性溶媒中、通常−10℃から加熱還流温度で0.5時間から48時間、チオセミカルバジド（A-2）とエステル（A-3）と反応させることで、化合物（A-4）を製造することができる。この時、必要に応じて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類を加えることができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、メタノール、エタノール、または２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、または1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
なお、本工程において、化合物（Ａ−５）が得られる場合もある。
工程３：
不活性溶媒中または無溶媒で、通常−10℃から加熱還流温度で0.5時間から48時間、化合物（A-4）を、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ピリジニウム パラ−トルエンスルホナートまたはトリフルオロ酢酸等の有機酸、または塩化水素、硫酸、または臭化水素等の鉱酸で処理することで、ピラゾール（A-5）を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、メタノール、エタノール、または２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、反応条件下で安定なものを用いることができる。
不活性溶媒中または無溶媒で、通常−10℃から加熱還流温度で0.5時間から48時間、化合物（A-4）を、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ピリジニウム パラ−トルエンスルホナートまたはトリフルオロ酢酸等の有機酸、または塩化水素、硫酸、または臭化水素等の鉱酸で処理することで、ピラゾール（A-5）を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、メタノール、エタノール、または２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、反応条件下で安定なものを用いることができる。
工程４：
本工程は、化合物（A-4）を単離または精製することなしにピラゾール（A-5）を製造する工程である。
工程２の反応系または工程２の反応系を減圧濃縮した残渣に対して、−10℃から加熱還流温度で0.5〜48時間、工程3で示す酸を使用することで、ピラゾール（A-5）を製造することができる。ここで、工程3で示す酸を加えた後、反応系から溶媒を除しながら反応を実施してもピラゾール（A-5）を製造することができる。酸を加えるときに、必要ならば、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、メタノール、エタノール、または２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等の中から反応条件下で安定なものを添加することができる。
本工程は、化合物（A-4）を単離または精製することなしにピラゾール（A-5）を製造する工程である。
工程２の反応系または工程２の反応系を減圧濃縮した残渣に対して、−10℃から加熱還流温度で0.5〜48時間、工程3で示す酸を使用することで、ピラゾール（A-5）を製造することができる。ここで、工程3で示す酸を加えた後、反応系から溶媒を除しながら反応を実施してもピラゾール（A-5）を製造することができる。酸を加えるときに、必要ならば、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、メタノール、エタノール、または２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等の中から反応条件下で安定なものを添加することができる。
工程５：
本工程は、−78℃から加熱還流温度で化合物（A-5）に塩基を加えた後、沃化メチル、沃化エチルまたは臭化イソプロピルのようなアルキルハライドまたは硫酸ジアルキル等のアルキル化剤を作用させることより、式（A-6）を製造する工程である。
ここで、塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化リチウム、または水素化カリウム等の水素化金属、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、リチウムターシャリーブトキシド、またはカリウムターシャリーブトキシド等の金属アルコキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等が挙げられる。
本工程は、−78℃から加熱還流温度で化合物（A-5）に塩基を加えた後、沃化メチル、沃化エチルまたは臭化イソプロピルのようなアルキルハライドまたは硫酸ジアルキル等のアルキル化剤を作用させることより、式（A-6）を製造する工程である。
ここで、塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化リチウム、または水素化カリウム等の水素化金属、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、リチウムターシャリーブトキシド、またはカリウムターシャリーブトキシド等の金属アルコキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等が挙げられる。
工程６：本工程は、化合物（A-6）においてRBがハロゲン原子の場合、水素原子をハロゲン原子に変換し、化合物（A-7）を製造する工程である。RBが低級アルキル基または水素原子の場合、化合物（A-6）と化合物（A-7）は同一であるから、本工程を省略して、工程７を実施することができる。
化合物（A-6）に、例えば、N-クロロスクシイミド、N-ブロモスクシイミド、塩素、臭素、ヨウ素、塩化ヨウ素、塩化スルフリル、SELECTFLUOR（登録商標）、1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート) 、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、N-フルオロ-O-ベンゼンジスルホンイミド 、1-フルオロピリジニウムトリフラート 、または1-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウム テトラフルオロボレート等のハロゲン化剤を、酸の存在下または非存在下に加えることで、RFの水素原子をハロゲン原子に変換することができる。酸としては、例えば、塩化水素または臭化水素などのハロゲン化水素、または酢酸またはプロピオン酸などの有機酸等が挙げられる。また、酸のかわりに塩基を用いて反応を実施することもできる。この場合、塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は反応に不活性な溶媒であれば用いることができ、例えば酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、または四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は、通常-10℃から加熱還流温度で行われる。反応時間は、通常0.5時間から48時間である。
化合物（A-6）に、例えば、N-クロロスクシイミド、N-ブロモスクシイミド、塩素、臭素、ヨウ素、塩化ヨウ素、塩化スルフリル、SELECTFLUOR（登録商標）、1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート) 、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、N-フルオロ-O-ベンゼンジスルホンイミド 、1-フルオロピリジニウムトリフラート 、または1-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウム テトラフルオロボレート等のハロゲン化剤を、酸の存在下または非存在下に加えることで、RFの水素原子をハロゲン原子に変換することができる。酸としては、例えば、塩化水素または臭化水素などのハロゲン化水素、または酢酸またはプロピオン酸などの有機酸等が挙げられる。また、酸のかわりに塩基を用いて反応を実施することもできる。この場合、塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は反応に不活性な溶媒であれば用いることができ、例えば酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、または四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は、通常-10℃から加熱還流温度で行われる。反応時間は、通常0.5時間から48時間である。
工程7：
本工程は、化合物（A-7）のエステル基の脱保護により、カルボン酸化合物（A-8）を製造する工程である。本工程を実施するには、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）に記載されている方法が挙げられる。
具体的には、例えば以下のような方法で実施される。
REが例えばメチル基、エチル基等の場合、アルカリ加水分解、または酸加水分解によってカルボン酸へと導くことができる。すなわち、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、水中、または例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、またはブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒中、通常、室温から加熱還流温度の温度範囲で、0.5時間から48時間反応させることにより、化合物（A-8）を得ることができる。
本工程は、化合物（A-7）のエステル基の脱保護により、カルボン酸化合物（A-8）を製造する工程である。本工程を実施するには、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）に記載されている方法が挙げられる。
具体的には、例えば以下のような方法で実施される。
REが例えばメチル基、エチル基等の場合、アルカリ加水分解、または酸加水分解によってカルボン酸へと導くことができる。すなわち、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、水中、または例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、またはブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒中、通常、室温から加熱還流温度の温度範囲で、0.5時間から48時間反応させることにより、化合物（A-8）を得ることができる。
工程８：
本工程は、化合物（A-8）のカルボキシル基を活性化した後、アダマンチルアミン（A-12）またはその塩と反応させて化合物（A-9）を製造する工程である。
カルボキシ基の活性化方法としては、例えばカルボキシ基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル、または酸アジドに変換する方法、または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
本工程は、化合物（A-8）のカルボキシル基を活性化した後、アダマンチルアミン（A-12）またはその塩と反応させて化合物（A-9）を製造する工程である。
カルボキシ基の活性化方法としては、例えばカルボキシ基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル、または酸アジドに変換する方法、または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
酸ハロゲン化物法を用いるときは、化合物（A-8）と、例えばオギザリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でアダマンチルアミン（A-12）またはその塩と反応させ、化合物（A-9）を得ることができる。ここで、塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、または四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は、−80℃から加熱還流温度で行われ、通常−20℃から氷冷温度である。反応時間は、10分間から48時間である。
混合酸無水物法を用いる場合、化合物（A-8）を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、アダマンチルアミン（A-12）またはその塩と反応させ、化合物（A-9）に導くことができる。酸ハロゲン化物としては、例えばメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、またはｔ−ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンまたは、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、−80℃から加熱還流温度で行われ、通常-20℃から氷冷温である。反応時間は、30分間から48時間である。
縮合剤により化合物（A-8）とアダマンチルアミン（A-12）またはその塩を、塩基存在下または非存在下に反応させ、化合物（A-9）を製造することもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）22巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2,2’-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの組合せ、N,N’-ビス（2-オキソ-３-オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、O-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム テトラヒドロボレイト(TBTU)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト (HBTU)、または（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には酸ハロゲン化物法を用いるときと同じ溶媒か、さらにN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類が挙げられる。反応は、通常−10℃から加熱還流温度で行われる。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常0.5時間から48時間である。
工程９：
本工程は、化合物（A-9）のZ基すなわちベンジルオキシカルボニル基を脱保護し、化合物（A-10）を製造する工程である。不活性溶媒中、通常常温から50℃で0.5時間から24時間、例えばパラジウム／炭素存在下で化合物（A-9）に水素を作用させることにより、化合物（A-10）を製造することができる。水素は常圧でも加圧してもよい。ここで不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンまたは、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノールまたは2−プロパノール等のアルコール類、水、またはそれらの混合物が挙げられる。また、水素のかわりに蟻酸アンモニウムを用いることもできる。
本工程は、化合物（A-9）のZ基すなわちベンジルオキシカルボニル基を脱保護し、化合物（A-10）を製造する工程である。不活性溶媒中、通常常温から50℃で0.5時間から24時間、例えばパラジウム／炭素存在下で化合物（A-9）に水素を作用させることにより、化合物（A-10）を製造することができる。水素は常圧でも加圧してもよい。ここで不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンまたは、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノールまたは2−プロパノール等のアルコール類、水、またはそれらの混合物が挙げられる。また、水素のかわりに蟻酸アンモニウムを用いることもできる。
工程１０：
化合物（A-10）の脱保護されたアミンに対して、アシル化、スルホニル化またはウレア化を実施し、化合物（A-11）を製造する方法である。
アシル化は、酸ハライドまたはカルボン酸化合物を用いて、工程８に記載の方法と同様の方法で実施し、アミド誘導体として化合物（A-11）を製造することができる。
スルホニル化は、アリールスルホニルハライド等のスルホニルハライドを用いて、工程８に記載の酸ハロゲン化物を用いた方法と同様の方法で実施し、スルホンアミド誘導体として化合物（A-11）を製造することができる。
ウレア化は、通常−10℃から加熱還流温度で、不活性溶媒中または無溶媒で、化合物（A-10）とイソシアネート類を、塩基存在下または非存在下で反応させることにより、化合物(A-11)を製造することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、これらの混合溶媒、またはこれらの溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
化合物（A-10）の脱保護されたアミンに対して、アシル化、スルホニル化またはウレア化を実施し、化合物（A-11）を製造する方法である。
アシル化は、酸ハライドまたはカルボン酸化合物を用いて、工程８に記載の方法と同様の方法で実施し、アミド誘導体として化合物（A-11）を製造することができる。
スルホニル化は、アリールスルホニルハライド等のスルホニルハライドを用いて、工程８に記載の酸ハロゲン化物を用いた方法と同様の方法で実施し、スルホンアミド誘導体として化合物（A-11）を製造することができる。
ウレア化は、通常−10℃から加熱還流温度で、不活性溶媒中または無溶媒で、化合物（A-10）とイソシアネート類を、塩基存在下または非存在下で反応させることにより、化合物(A-11)を製造することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、これらの混合溶媒、またはこれらの溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
また、化合物（A-10）および1級アミンまたは2級アミンまたはそれらの塩から化合物（A-11）を製造することもできる。不活性溶媒中、通常−10℃から30℃で0.5時間から6時間、上記のアミンと、例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、またはホスゲン等を反応させる。続いて、通常−10℃から加熱還流温度で0.5時間から8時間、化合物（A-10）を反応させる（順は化合物（A-10）、アミンの順でもよい）。その結果、化合物（A-11）を製造することができる。
また、塩基存在下、不活性溶媒中の1級アミンまたは2級アミンまたはその塩と、パラニトロフェニルクロロフォルメートまたはトリクロロメチルクロロフォルメートとを通常−10℃から30℃で反応させた後、化合物（A-10）を加え通常−10℃から加熱還流温度で反応させることで化合物（A-11）を製造することもできる（順は化合物（A-10）、アミンの順でもよい）。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
また、塩基存在下、不活性溶媒中の1級アミンまたは2級アミンまたはその塩と、パラニトロフェニルクロロフォルメートまたはトリクロロメチルクロロフォルメートとを通常−10℃から30℃で反応させた後、化合物（A-10）を加え通常−10℃から加熱還流温度で反応させることで化合物（A-11）を製造することもできる（順は化合物（A-10）、アミンの順でもよい）。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
ここで不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、これらの混合溶媒、またはこれらの溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、またはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、またはベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照）によって行うことができる。
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照）によって行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、エナンチオマー、面不斉体、軸不斉体などの光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合、本発明は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合、本発明は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。
本発明化合物において、アダマンタン上の２つの置換基の立体配置は、参考文献（C. D. Jones, M. Kaselj, etal. J. Org. Chem. 63:2758-2760, 1998）に従ってＺ又はＥ相対配置と定義する。
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
THF：テトラヒドロフラン
NaBH(OAc)3：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
(Boc)2O：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Pd(OH)2：水酸化パラジウム
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
WSCI・HCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩
HOBt・H2O：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
NMP：1-メチル-2-ピロリジノン
NCS:N-クロロスクシンイミド
NBS：N-ブロモスクシンイミド
Me：メチル
Et：エチル
Boc：tert-ブトキシカルボニル
CbzまたはZ：ベンジルオキシカルボニル
ｔBu：tert-ブチル
TFA：トリフルオロ酢酸
MeZnCl:メチルジンククロリド
Pd-C:パラジウム−カーボン
Ｎ：規定（例として２NHClは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（mol/L）（例：２Ｍメチルアミンは２mol/Lメチルアミン溶液を示す。）
ｔＲ：保持時間（分）
obsMS[M+1]： 観測されたプロトン分子
min：分
v/v：volume/volume比
atm：気圧
THF：テトラヒドロフラン
NaBH(OAc)3：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
(Boc)2O：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Pd(OH)2：水酸化パラジウム
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
WSCI・HCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩
HOBt・H2O：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
NMP：1-メチル-2-ピロリジノン
NCS:N-クロロスクシンイミド
NBS：N-ブロモスクシンイミド
Me：メチル
Et：エチル
Boc：tert-ブトキシカルボニル
CbzまたはZ：ベンジルオキシカルボニル
ｔBu：tert-ブチル
TFA：トリフルオロ酢酸
MeZnCl:メチルジンククロリド
Pd-C:パラジウム−カーボン
Ｎ：規定（例として２NHClは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（mol/L）（例：２Ｍメチルアミンは２mol/Lメチルアミン溶液を示す。）
ｔＲ：保持時間（分）
obsMS[M+1]： 観測されたプロトン分子
min：分
v/v：volume/volume比
atm：気圧
逆相分取精製は、例えば以下の条件で実施した。
分取装置：Gilson HPLC System
Column：YMC CombiPrep ODS-A 50×20 minI.D.
溶媒：CH3CN(containing 0.035% TFA)、water(containing 0.05% TFA)
流速：35mL/min
Gradient Condition：linear gradient from 1:99(v/v)CH3CN/water to 95:5(v/v)CH3CN/water within 13min
UV検出：220nm, 254nm
分取装置：Gilson HPLC System
Column：YMC CombiPrep ODS-A 50×20 minI.D.
溶媒：CH3CN(containing 0.035% TFA)、water(containing 0.05% TFA)
流速：35mL/min
Gradient Condition：linear gradient from 1:99(v/v)CH3CN/water to 95:5(v/v)CH3CN/water within 13min
UV検出：220nm, 254nm
化合物同定のLCMS分析条件は以下の通りである。
測定法ＳＡ：
検出機器: APIシリーズ用Agilent 1100 シリーズ(applied Biosystems社製)
HPLC ：API150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Column： YMC CombiScreen ODS-A(S-5μｍ, 12nm, 4.6x50mm)
Solvent: A液：0.05％TFA/H2O, B液：0.035％TFA/ CH3CN
Gradient Condition： 0.0-1.0 min A 90%, 1.0-4.7min Linear gradient from A 90% to 1%, 4.7-5.7min A 1%, 5.7-6.1min Linear gradient from A 1% to 90%, 6.1-7.1min A 90%, 7.1-7.2min Linear gradient from A 90% to 100%
Flow rate： 3.5mL/min
UV： 220nm
測定法ＳＡ：
検出機器: APIシリーズ用Agilent 1100 シリーズ(applied Biosystems社製)
HPLC ：API150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Column： YMC CombiScreen ODS-A(S-5μｍ, 12nm, 4.6x50mm)
Solvent: A液：0.05％TFA/H2O, B液：0.035％TFA/ CH3CN
Gradient Condition： 0.0-1.0 min A 90%, 1.0-4.7min Linear gradient from A 90% to 1%, 4.7-5.7min A 1%, 5.7-6.1min Linear gradient from A 1% to 90%, 6.1-7.1min A 90%, 7.1-7.2min Linear gradient from A 90% to 100%
Flow rate： 3.5mL/min
UV： 220nm
測定法ＳＢ：
検出機器： LCMS/MS API2000 (applied Biosystems社製)
Column： Phenomenex Gemini C18 4.6x50mm, 5 micron
Solvent: A液：0.05％TFA/H2O, B液：CH3CN
Gradient Condition： 0-0.01min B 10%, 0.01-1.5min Linear gradient from B 10% to 30%, 1.5-3.0min Linear gradient from B 30% to 90%, 3.0-4.0min B 90%, 4.0-5.0min B 90% to 10%,
Flow rate：1.2mL/min
UV： 220nm, 260nm
検出機器： LCMS/MS API2000 (applied Biosystems社製)
Column： Phenomenex Gemini C18 4.6x50mm, 5 micron
Solvent: A液：0.05％TFA/H2O, B液：CH3CN
Gradient Condition： 0-0.01min B 10%, 0.01-1.5min Linear gradient from B 10% to 30%, 1.5-3.0min Linear gradient from B 30% to 90%, 3.0-4.0min B 90%, 4.0-5.0min B 90% to 10%,
Flow rate：1.2mL/min
UV： 220nm, 260nm
測定法ＳC：
検出機器: APIシリーズ用Agilent 1100 シリーズ(applied Biosystems社製)
HPLC ：API150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Column： YMC CombiScreen ODS-A(S-5μｍ, 12nm, 4.6x50mm)
Solvent: A液：0.05％TFA/H2O, B液：0.035％TFA/ CH3CN
Gradient Condition： 0.0-1.0 min A 99%, 1.0-4.7min Linear gradient from A 99% to 1%, 4.7-5.7min A 1%, 5.7-6.1min Linear gradient from A 1% to 99%, 6.1-7.1min A 99%, 7.1-7.2min Linear gradient from A 99% to 100%
Flow rate： 3.5mL/min
UV： 220nm
測定法ＳD：
検出機器： LCMS/MS API2000 (applied Biosystems社製)
Column： Phenomenex Gemini C18 4.6x50mm, 5 micron
Solvent: A液：10 mM Ammonium Acetate in water, B液：CH3CN
Gradient Condition： 0-0.01min B 10%, 0.01-1.5min Linear gradient from B 10% to 30%, 1.5-3.0min Linear gradient from B 30% to 90%, 3.0-4.0min B 90%, 4.0-5.0min B 90% to 10%,
Flow rate：1.2mL/min
UV： 220nm, 260nm
検出機器: APIシリーズ用Agilent 1100 シリーズ(applied Biosystems社製)
HPLC ：API150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Column： YMC CombiScreen ODS-A(S-5μｍ, 12nm, 4.6x50mm)
Solvent: A液：0.05％TFA/H2O, B液：0.035％TFA/ CH3CN
Gradient Condition： 0.0-1.0 min A 99%, 1.0-4.7min Linear gradient from A 99% to 1%, 4.7-5.7min A 1%, 5.7-6.1min Linear gradient from A 1% to 99%, 6.1-7.1min A 99%, 7.1-7.2min Linear gradient from A 99% to 100%
Flow rate： 3.5mL/min
UV： 220nm
測定法ＳD：
検出機器： LCMS/MS API2000 (applied Biosystems社製)
Column： Phenomenex Gemini C18 4.6x50mm, 5 micron
Solvent: A液：10 mM Ammonium Acetate in water, B液：CH3CN
Gradient Condition： 0-0.01min B 10%, 0.01-1.5min Linear gradient from B 10% to 30%, 1.5-3.0min Linear gradient from B 30% to 90%, 3.0-4.0min B 90%, 4.0-5.0min B 90% to 10%,
Flow rate：1.2mL/min
UV： 220nm, 260nm
参考例１
（E）-メチル 4-アミノアダマンタン-1-カルボキシレート
（E）-メチル 4-アミノアダマンタン-1-カルボキシレート
工程(i)：
化合物I（４０．０ｇ）（参考文献：The Journal of Organic Chemistry 1983年、48号、1099頁）のメタノール（５００ｍL）溶液に、チオニルクロリド（２２．７ｍL）を加えた。3時間加熱還流後、減圧濃縮し、飽和重曹水と酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物II（４４．０ｇ）を得た。
工程（ii）：
化合物II（５５．４ｇ）をジクロロメタン（１．２５Ｌ）に溶解させ、(Ｒ)-(+)-1-フェニルエチルアミン（３２．２ｇ）、NaBH(OAc)3（８２．０ｇ）、酢酸（１０ｍL）を加えて、室温で終夜攪拌した。６Ｎ塩酸で処理した後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９８／２）で精製し、化合物III（７３．６ｇ）を得た。
化合物I（４０．０ｇ）（参考文献：The Journal of Organic Chemistry 1983年、48号、1099頁）のメタノール（５００ｍL）溶液に、チオニルクロリド（２２．７ｍL）を加えた。3時間加熱還流後、減圧濃縮し、飽和重曹水と酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物II（４４．０ｇ）を得た。
工程（ii）：
化合物II（５５．４ｇ）をジクロロメタン（１．２５Ｌ）に溶解させ、(Ｒ)-(+)-1-フェニルエチルアミン（３２．２ｇ）、NaBH(OAc)3（８２．０ｇ）、酢酸（１０ｍL）を加えて、室温で終夜攪拌した。６Ｎ塩酸で処理した後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９８／２）で精製し、化合物III（７３．６ｇ）を得た。
工程（iii）：
化合物III（６０．６ｇ）をキラルカラム（CHIRALCEL OJ-H, 0.46cmI.D.×25cmL, n-ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン=95/5/0.1, 流速1.0mL/min）を用いて分取し、化合物IV（３０．２ｇ）得た。
工程（iv）：
化合物IV（１５．０ｇ）の酢酸（１５０ｍL）溶液に、１０％水酸化パラジウム（１０．０ｇ）、を加え、水素雰囲気下（３atm）９時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、表題化合物V（１１．５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.38-1.53(m, 4H), 1.62-1.72(m, 2H), 1.78-2.01(m, 7H), 2.13(m, 1H), 2.94(m, 1H), 3.69(m, 3H)
化合物III（６０．６ｇ）をキラルカラム（CHIRALCEL OJ-H, 0.46cmI.D.×25cmL, n-ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン=95/5/0.1, 流速1.0mL/min）を用いて分取し、化合物IV（３０．２ｇ）得た。
工程（iv）：
化合物IV（１５．０ｇ）の酢酸（１５０ｍL）溶液に、１０％水酸化パラジウム（１０．０ｇ）、を加え、水素雰囲気下（３atm）９時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、表題化合物V（１１．５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.38-1.53(m, 4H), 1.62-1.72(m, 2H), 1.78-2.01(m, 7H), 2.13(m, 1H), 2.94(m, 1H), 3.69(m, 3H)
参考例２
(E)-4-アミノ-1-アダマンタンカルボキサミド 塩酸塩
(E)-4-アミノ-1-アダマンタンカルボキサミド 塩酸塩
工程(i)：
氷冷した化合物I（０．１５ｇ）、飽和重曹水(５mL)およびＴＨＦ(５mL)の混合液に、 (Ｂｏｃ)2Ｏ(１８８ｍg)を加え、４時間攪拌した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（２ｍL）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。その後５０℃から６０℃で５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に飽和クエン酸水を加え、ｐＨを約４として得られた固体を濾取し、減圧乾燥し、化合物II（０．１６ｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（０．１６ｇ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ）、塩化アンモニウム（８７ｍｇ）、WSCI・HCl（２０８ｍｇ）、 HOBt・H2O（１６６ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を終夜撹拌した。飽和クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、化合物IIIを得た。
氷冷した化合物I（０．１５ｇ）、飽和重曹水(５mL)およびＴＨＦ(５mL)の混合液に、 (Ｂｏｃ)2Ｏ(１８８ｍg)を加え、４時間攪拌した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（２ｍL）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。その後５０℃から６０℃で５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に飽和クエン酸水を加え、ｐＨを約４として得られた固体を濾取し、減圧乾燥し、化合物II（０．１６ｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（０．１６ｇ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ）、塩化アンモニウム（８７ｍｇ）、WSCI・HCl（２０８ｍｇ）、 HOBt・H2O（１６６ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を終夜撹拌した。飽和クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、化合物IIIを得た。
工程(iii)：
工程(ii)で得られた化合物IIIに１５％塩酸−エタノール（１０ｍＬ）を加えた。室温で５時間放置後、減圧濃縮し、化合物IV（０．１２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.44-1.47(m, 2H), 1.70-1.76(m, 2H), 1.80-1.86(m, 4H), 1.90(s, 1H), 1.95-1.98(m, 2H), 2.04(bs, 2H), 3.25(bs, 1H), 6.78(bs, 1H), 7.02(bs, 1H), 8.17(s, 3H)
工程(ii)で得られた化合物IIIに１５％塩酸−エタノール（１０ｍＬ）を加えた。室温で５時間放置後、減圧濃縮し、化合物IV（０．１２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.44-1.47(m, 2H), 1.70-1.76(m, 2H), 1.80-1.86(m, 4H), 1.90(s, 1H), 1.95-1.98(m, 2H), 2.04(bs, 2H), 3.25(bs, 1H), 6.78(bs, 1H), 7.02(bs, 1H), 8.17(s, 3H)
参考例３
(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール 塩酸塩
(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール 塩酸塩
工程(i)：
5-ヒドロキシ-2-アダマンタノン（１０．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍL）溶液に、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン（７．２ｇ）、NaBH(OAc)3（１９ｇ）、酢酸（２ｍL）を加え、室温で４時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、低極性成分として化合物II（５．９ｇ）を、高極性成分として化合物III（４．２ｇ）を得た。
工程（ii）：
化合物II（５．９ｇ）を酢酸（８０ｍL）に溶解させ、水酸化パラジウム（３．０ｇ）を加え、水素雰囲気下（３atm）８時間半攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過後、濾液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍL）と飽和重曹水（５０ｍL）に溶解させ、(Boc)2O（４．７ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製した。これをクロロホルム（１００ｍL）に溶解し、４Ｎ塩酸-ジオキサン（２０ｍL）を加え、室温で3時間攪拌した。減圧濃縮し、トルエン共沸し、化合物IV（４．９ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.35-1.39(m,2H), 1.59-1.69(m,7H), 1.86-1.90(m,2H), 2.01(m,1H), 2.06-2.12(m,2H), 4.50(bs,1H), 8.07(bs,3H)
5-ヒドロキシ-2-アダマンタノン（１０．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍL）溶液に、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン（７．２ｇ）、NaBH(OAc)3（１９ｇ）、酢酸（２ｍL）を加え、室温で４時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、低極性成分として化合物II（５．９ｇ）を、高極性成分として化合物III（４．２ｇ）を得た。
工程（ii）：
化合物II（５．９ｇ）を酢酸（８０ｍL）に溶解させ、水酸化パラジウム（３．０ｇ）を加え、水素雰囲気下（３atm）８時間半攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過後、濾液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍL）と飽和重曹水（５０ｍL）に溶解させ、(Boc)2O（４．７ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製した。これをクロロホルム（１００ｍL）に溶解し、４Ｎ塩酸-ジオキサン（２０ｍL）を加え、室温で3時間攪拌した。減圧濃縮し、トルエン共沸し、化合物IV（４．９ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.35-1.39(m,2H), 1.59-1.69(m,7H), 1.86-1.90(m,2H), 2.01(m,1H), 2.06-2.12(m,2H), 4.50(bs,1H), 8.07(bs,3H)
参考例４
5-[4-(アミノメチル)-1-ピペリジニル]-4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
5-[4-(アミノメチル)-1-ピペリジニル]-4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
工程(i)：
氷冷した化合物I（７６．４ｇ）、重曹（４４．９ｇ）、水（４５０mL）およびＴＨＦ（４５０mL）の混合溶液に、ＣｂｚＣｌ（７３．０ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、ジエチルエーテルとヘキサンを加えて得られた固体を濾取、乾燥し、化合物ＩＩ（１１７ｇ）を得た。
工程(ii)：
氷冷した化合物ＩＩ（９７．１ｇ）のジオキサン（２５０mL）溶液に、４Ｎ塩酸‐ジオキサン溶液（２５０ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物ＩＩＩ（７９．２ｇ）を得た。
氷冷した化合物I（７６．４ｇ）、重曹（４４．９ｇ）、水（４５０mL）およびＴＨＦ（４５０mL）の混合溶液に、ＣｂｚＣｌ（７３．０ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、ジエチルエーテルとヘキサンを加えて得られた固体を濾取、乾燥し、化合物ＩＩ（１１７ｇ）を得た。
工程(ii)：
氷冷した化合物ＩＩ（９７．１ｇ）のジオキサン（２５０mL）溶液に、４Ｎ塩酸‐ジオキサン溶液（２５０ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物ＩＩＩ（７９．２ｇ）を得た。
工程（iii）：
氷冷した１，１'−チオカルボニルジイミダゾール（５７．４ｇ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）混合溶液に、化合物ＩＩＩ（７９．２ｇ）を加えたのち、室温で６時間攪拌した。反応液を氷冷したのち、ヒドラジン１水和物（３８．９ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、食塩水を加えた。得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄し、化合物IV（６７．０ｇ）を得た。
工程（iv）：
化合物IV（３０．０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１４．３ｇ）、９５％エタノール（４００ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物にエチルブロモピルベート（１４．３ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸（４００ｍＬ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで溶媒を除きながら、１３０℃（油浴温度）で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/2）で精製し、化合物V（１９．１ｇ）を得た。
氷冷した１，１'−チオカルボニルジイミダゾール（５７．４ｇ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）混合溶液に、化合物ＩＩＩ（７９．２ｇ）を加えたのち、室温で６時間攪拌した。反応液を氷冷したのち、ヒドラジン１水和物（３８．９ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、食塩水を加えた。得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄し、化合物IV（６７．０ｇ）を得た。
工程（iv）：
化合物IV（３０．０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１４．３ｇ）、９５％エタノール（４００ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物にエチルブロモピルベート（１４．３ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸（４００ｍＬ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで溶媒を除きながら、１３０℃（油浴温度）で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/2）で精製し、化合物V（１９．１ｇ）を得た。
工程（v）：
−５℃の化合物V（１９．１ｇ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液に、ナトリウム tert−ブトキシド（６．１７ｇ）を加え、１時間攪拌した。−５℃にてヨウ化メチル（４．３１ｍＬ）を滴下し、３時間攪拌した。反応溶液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/2）で精製し、化合物ＶＩ（１０．９ｇ）を得た。
工程（vi）：
化合物ＶＩ（１０．９ｇ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（４．０３ｇ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）で精製し、化合物ＶＩＩ（８．０９ｇ）を得た。
−５℃の化合物V（１９．１ｇ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液に、ナトリウム tert−ブトキシド（６．１７ｇ）を加え、１時間攪拌した。−５℃にてヨウ化メチル（４．３１ｍＬ）を滴下し、３時間攪拌した。反応溶液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/2）で精製し、化合物ＶＩ（１０．９ｇ）を得た。
工程（vi）：
化合物ＶＩ（１０．９ｇ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（４．０３ｇ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）で精製し、化合物ＶＩＩ（８．０９ｇ）を得た。
工程（vii）：
化合物ＶＩＩ（８．０９ｇ）のエタノール（９０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（２７．９ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。減圧濃縮後、塩酸水でｐＨ４に調整した後、得られた固体を濾取、乾燥し、化合物ＶＩＩＩを得た（７．５７ｇ）。なお、化合物ＶＩＩＩのメチル基の位置は、Ｘ線結晶解析により決定した。
工程（viii）：
化合物ＶＩＩＩ（７．５７ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）に（Ｅ）-４-アミノアダマンタン-１-オール（３．７３ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５．３５ｇ）、ＨＯＢｔ（３．７７ｇ）およびトリエチルアミン（７．７８ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた固体をエーテルで洗浄し、化合物IX（６．８５ｇ）を得た。
化合物ＶＩＩ（８．０９ｇ）のエタノール（９０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（２７．９ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。減圧濃縮後、塩酸水でｐＨ４に調整した後、得られた固体を濾取、乾燥し、化合物ＶＩＩＩを得た（７．５７ｇ）。なお、化合物ＶＩＩＩのメチル基の位置は、Ｘ線結晶解析により決定した。
工程（viii）：
化合物ＶＩＩＩ（７．５７ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）に（Ｅ）-４-アミノアダマンタン-１-オール（３．７３ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５．３５ｇ）、ＨＯＢｔ（３．７７ｇ）およびトリエチルアミン（７．７８ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた固体をエーテルで洗浄し、化合物IX（６．８５ｇ）を得た。
工程（ix）：
化合物IX（６．８５ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合溶液に１０％Ｐｄ-Ｃ（５０％ウェット、０．６８５ｇ）を加え、室温常圧の水素雰囲気下で１時間攪拌した。固体をセライトろ別後、ろ液を減圧濃縮し、化合物X（５．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.14-1.27(m,2H), 1.25-1.36(m,1H), 1.33-1.42(m,2H), 1.57-1.65(m,4H), 1.65-1.80(m,6H), 2.01(s,3H), 2.43-2.48(m,2H), 3.01-3.18(m,4H), 3.67(s,3H), 3.84-3.89(m,1H), 4.44(bs,1H), 7.36(d,J=7.3Hz,1H)
化合物IX（６．８５ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合溶液に１０％Ｐｄ-Ｃ（５０％ウェット、０．６８５ｇ）を加え、室温常圧の水素雰囲気下で１時間攪拌した。固体をセライトろ別後、ろ液を減圧濃縮し、化合物X（５．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.14-1.27(m,2H), 1.25-1.36(m,1H), 1.33-1.42(m,2H), 1.57-1.65(m,4H), 1.65-1.80(m,6H), 2.01(s,3H), 2.43-2.48(m,2H), 3.01-3.18(m,4H), 3.67(s,3H), 3.84-3.89(m,1H), 4.44(bs,1H), 7.36(d,J=7.3Hz,1H)
参考例５
4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[(3R)-3-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[(3R)-3-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
工程(i)：
氷冷した化合物I（２５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３３．６ｇ）、THF（２５０ｍL）、および水（２００ｍL）の混合液に、ベンジルオキシカルボニルクロリド（２２．６ｍL）を滴下した。1時間攪拌後、室温に昇温し終夜攪拌した。減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から２／１）で精製し、化合物ＩＩ（６１．６７ｇ）を得た。
工程（ii）：
氷冷した化合物ＩＩのDMF（５００ｍL）溶液に、水素化ナトリウム（１０．０４ｇ）を少しずつ加えた。溶液を室温で1時間攪拌した後、再び氷冷した。ヨウ化メチル（１４．３ｍL）を滴下後、1時間撹拌し、次いで室温で終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製した。得られたオイルをジオキサン（１５０ｍL）に溶解したのち、４N塩酸‐ジオキサン（１７５ｍL）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮し、化合物III（４７．７０ｇ）を得た。
氷冷した化合物I（２５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３３．６ｇ）、THF（２５０ｍL）、および水（２００ｍL）の混合液に、ベンジルオキシカルボニルクロリド（２２．６ｍL）を滴下した。1時間攪拌後、室温に昇温し終夜攪拌した。減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から２／１）で精製し、化合物ＩＩ（６１．６７ｇ）を得た。
工程（ii）：
氷冷した化合物ＩＩのDMF（５００ｍL）溶液に、水素化ナトリウム（１０．０４ｇ）を少しずつ加えた。溶液を室温で1時間攪拌した後、再び氷冷した。ヨウ化メチル（１４．３ｍL）を滴下後、1時間撹拌し、次いで室温で終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製した。得られたオイルをジオキサン（１５０ｍL）に溶解したのち、４N塩酸‐ジオキサン（１７５ｍL）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮し、化合物III（４７．７０ｇ）を得た。
工程（iii）：
化合物III（４７．６５ｇ）、1,1'−チオカルボニルジイミダゾール（３６．３９ｇ）およびＴＨＦ（２００ｍL）の混合液に、トリエチルアミン（３６．３ｍL）を室温で滴下した。5時間攪拌後、ヒドラジン1水和物（３４ｍL）を滴下し、終夜攪拌した。減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物IV（６０．３７g）を得た。
工程（iv）
化合物IV（６０．３７g）、炭酸水素ナトリウム（３２．７６ｇ）およびエタノール（９５％、５００ｍL）の混合液にエチルブロモピルベート（２９．４ｍL）を室温で滴下した後、８０℃で２．５時間攪拌した。減圧濃縮し、酢酸（３５０ｍL）を加え、１３０℃（油浴温度）で終夜攪拌した。減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物V（３１．３９ｇ）を得た。
化合物III（４７．６５ｇ）、1,1'−チオカルボニルジイミダゾール（３６．３９ｇ）およびＴＨＦ（２００ｍL）の混合液に、トリエチルアミン（３６．３ｍL）を室温で滴下した。5時間攪拌後、ヒドラジン1水和物（３４ｍL）を滴下し、終夜攪拌した。減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物IV（６０．３７g）を得た。
工程（iv）
化合物IV（６０．３７g）、炭酸水素ナトリウム（３２．７６ｇ）およびエタノール（９５％、５００ｍL）の混合液にエチルブロモピルベート（２９．４ｍL）を室温で滴下した後、８０℃で２．５時間攪拌した。減圧濃縮し、酢酸（３５０ｍL）を加え、１３０℃（油浴温度）で終夜攪拌した。減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物V（３１．３９ｇ）を得た。
工程（v）：
氷冷した化合物V（２４．９９ｇ）のTHF（３００ｍL）溶液に、ナトリウム ターシャリーブトキシド（７．７４ｇ）を少しずつ加えたのち、１時間攪拌した。次にヨウ化メチル（５．０１ｍL）を滴下し、１時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１から１／２）で精製し、化合物VI（１９．５９ｇ）を得た。
工程（vi）：
室温の化合物VI（７．５０ｇ）のDMF(１００ｍL)溶液に、ＮＣＳ（２．８６ｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から１／１）で精製し、化合物VII（６．６８ｇ）を得た。
氷冷した化合物V（２４．９９ｇ）のTHF（３００ｍL）溶液に、ナトリウム ターシャリーブトキシド（７．７４ｇ）を少しずつ加えたのち、１時間攪拌した。次にヨウ化メチル（５．０１ｍL）を滴下し、１時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１から１／２）で精製し、化合物VI（１９．５９ｇ）を得た。
工程（vi）：
室温の化合物VI（７．５０ｇ）のDMF(１００ｍL)溶液に、ＮＣＳ（２．８６ｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から１／１）で精製し、化合物VII（６．６８ｇ）を得た。
工程（vii）：
室温の化合物VII（６．６８ｇ）のエタノール（８０ｍL）溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（２４ｍL）を加えたのち、５０℃で１時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣を水に溶かし、１N 塩酸でｐH１として、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られたオイルにDMF（１５０ｍL）、(E)−４−アミノアダマンタン−１−オール（３．０９ｇ）、WSC・HCl（４．６０ｇ）、HOBt（３．２４ｇ）およびトリエチルアミン（６．７ｍL）を加え、終夜攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物VIII（６．２７ｇ）を得た。
工程（viii）：
化合物VIII（６．２７ｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウエット、６００ｍｇ）およびメタノール（６０ｍL）を、常圧常温の水素雰囲気下で５時間攪拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮することで、表題化合物IX（４．７３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.36-1.39(m, 2H), 1.61-1.63(m, 4H), 1.69-1.77(m, 4H), 2.02-2.11(m, 4H), 2.29-2.34(m, 1H), 2.57(s, 3H), 3.15-3.16(m, 1H), 3.24-3.30(m, 1H), 3.40-3.44(m, 2H), 3.58-3.62(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.79-3.82(m, 1H), 3.86-3.88(m, 1H), 4.46(s, 1H), 7.38-7.40(m, 1H).
室温の化合物VII（６．６８ｇ）のエタノール（８０ｍL）溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（２４ｍL）を加えたのち、５０℃で１時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣を水に溶かし、１N 塩酸でｐH１として、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られたオイルにDMF（１５０ｍL）、(E)−４−アミノアダマンタン−１−オール（３．０９ｇ）、WSC・HCl（４．６０ｇ）、HOBt（３．２４ｇ）およびトリエチルアミン（６．７ｍL）を加え、終夜攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物VIII（６．２７ｇ）を得た。
工程（viii）：
化合物VIII（６．２７ｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウエット、６００ｍｇ）およびメタノール（６０ｍL）を、常圧常温の水素雰囲気下で５時間攪拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮することで、表題化合物IX（４．７３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.36-1.39(m, 2H), 1.61-1.63(m, 4H), 1.69-1.77(m, 4H), 2.02-2.11(m, 4H), 2.29-2.34(m, 1H), 2.57(s, 3H), 3.15-3.16(m, 1H), 3.24-3.30(m, 1H), 3.40-3.44(m, 2H), 3.58-3.62(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.79-3.82(m, 1H), 3.86-3.88(m, 1H), 4.46(s, 1H), 7.38-7.40(m, 1H).
δ参考例６
5-[4-(アミノメチル)-1-ピペリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
5-[4-(アミノメチル)-1-ピペリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
工程(i)：
加熱還流下の臭化銅（ＩＩ）（１９４ｇ）、酢酸メチル（５００ｍＬ）混合物に、化合物I（４１．４１ｇ）のクロロホルム（５００ｍＬ）を滴下し、２１時間加熱還流した。セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、化合物II（６１．３０ｇ）を得た。
工程(ii)：
室温で、化合物VIII（２８．３０g）、炭酸水素ナトリウム（２３．０ｇ）とエタノール（９５％、３５０ｍL）の混合物に、化合物II（１７．８９ｇ）を滴下後、８０℃で５時間攪拌した。酢酸（３５０ｍL）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で溶媒を除きながら１３０℃（油浴温度）で終夜攪拌した。減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物III（１７．０９ｇ）を得た。
加熱還流下の臭化銅（ＩＩ）（１９４ｇ）、酢酸メチル（５００ｍＬ）混合物に、化合物I（４１．４１ｇ）のクロロホルム（５００ｍＬ）を滴下し、２１時間加熱還流した。セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、化合物II（６１．３０ｇ）を得た。
工程(ii)：
室温で、化合物VIII（２８．３０g）、炭酸水素ナトリウム（２３．０ｇ）とエタノール（９５％、３５０ｍL）の混合物に、化合物II（１７．８９ｇ）を滴下後、８０℃で５時間攪拌した。酢酸（３５０ｍL）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で溶媒を除きながら１３０℃（油浴温度）で終夜攪拌した。減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物III（１７．０９ｇ）を得た。
工程(iii)：
氷冷した化合物III（１７．０９ｇ）のTHF（２００ｍL）溶液に、ナトリウム ターシャリーブトキシド（４．７３ｇ）を加え、１時間攪拌した。ついでヨウ化メチル（３．０ｍL）のＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／０から７／３）で精製し、化合物IV（１３．８９ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（１３．８９ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、５０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物V（１１．４６ｇ）を得た。
氷冷した化合物III（１７．０９ｇ）のTHF（２００ｍL）溶液に、ナトリウム ターシャリーブトキシド（４．７３ｇ）を加え、１時間攪拌した。ついでヨウ化メチル（３．０ｍL）のＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／０から７／３）で精製し、化合物IV（１３．８９ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（１３．８９ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、５０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物V（１１．４６ｇ）を得た。
工程(v)：
化合物V（６．４６ｇ）、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（３．５ｇ）、トリエチルアミン（１５ｍＬ）、WSCI・HCl（４．３５ｇ）、 HOBt・H2O（３．８１ｇ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）の混合液を室温で終夜撹拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物VI（５．２６ｇ）を得た。
工程(vi)：
化合物VI（５．２６ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット、３．０ｇ）を加え、水素雰囲気下（４ａｔｍ）で１０時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物VII（３．８１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.44-1.47(m,2H), 1.74 (m,2H), 1.83(m,4H), 1.90(m,1H), 1.98-2.06(m,4H), 3.24(bs,1H), 6.27(br,2H), 6.79(bs,1H), 8.29(br,2H)
化合物V（６．４６ｇ）、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（３．５ｇ）、トリエチルアミン（１５ｍＬ）、WSCI・HCl（４．３５ｇ）、 HOBt・H2O（３．８１ｇ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）の混合液を室温で終夜撹拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物VI（５．２６ｇ）を得た。
工程(vi)：
化合物VI（５．２６ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット、３．０ｇ）を加え、水素雰囲気下（４ａｔｍ）で１０時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物VII（３．８１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.44-1.47(m,2H), 1.74 (m,2H), 1.83(m,4H), 1.90(m,1H), 1.98-2.06(m,4H), 3.24(bs,1H), 6.27(br,2H), 6.79(bs,1H), 8.29(br,2H)
参考例７
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-5-[(3S)-3-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-5-[(3S)-3-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
工程(i)：
化合物I（１．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、 ＮＢＳ（０．５ｇ）を加え、60℃で４時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物II（１．０３ｇ）を得た。
工程(ii)：
窒素雰囲気下の化合物II（１．０３ｇ）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（２８ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、２．０ＭのＭｅＺｎＣｌ−ＴＨＦ溶液（５．５ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物III（１８５ｍｇ）を得た。
化合物I（１．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、 ＮＢＳ（０．５ｇ）を加え、60℃で４時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物II（１．０３ｇ）を得た。
工程(ii)：
窒素雰囲気下の化合物II（１．０３ｇ）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（２８ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、２．０ＭのＭｅＺｎＣｌ−ＴＨＦ溶液（５．５ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物III（１８５ｍｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（１８５ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物IV（１３０ｍｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（１３０ｍｇ）、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（１１７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ）、WSCI・HCl（１３４ｍｇ）、 HOBt・H2O（９５ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合液を終夜撹拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物V（１６９ｍｇ）を得た。
化合物III（１８５ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物IV（１３０ｍｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（１３０ｍｇ）、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（１１７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ）、WSCI・HCl（１３４ｍｇ）、 HOBt・H2O（９５ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合液を終夜撹拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物V（１６９ｍｇ）を得た。
工程(v)：
化合物V（１６９ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ,５０％wet）を加え４ａｔｍの水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮し表題化合物VI（５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ 1.51-1.56(m, 2H), 1.77-1.81(m, 4H), 1.86-1.92(m, 4H), 2.12-2.18(m, 5H), 2.28-2.30(m, 3H), 2.85-2.87(m, 2H), 2.96-2.99(m, 2H), 3.30-3.32(m, 6H), 3.72-3.75(m, 3H), 4.04(m, 1H)
化合物V（１６９ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ,５０％wet）を加え４ａｔｍの水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮し表題化合物VI（５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ 1.51-1.56(m, 2H), 1.77-1.81(m, 4H), 1.86-1.92(m, 4H), 2.12-2.18(m, 5H), 2.28-2.30(m, 3H), 2.85-2.87(m, 2H), 2.96-2.99(m, 2H), 3.30-3.32(m, 6H), 3.72-3.75(m, 3H), 4.04(m, 1H)
参考例８
5-[(3R)-3-アミノ-1-ピロリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
5-[(3R)-3-アミノ-1-ピロリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
工程(i)：
化合物I（１．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、 ＮＢＳ（０．５２ｇ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物II（０．６７ｇ）を得た。
工程(ii)：
窒素雰囲気下の化合物II（０．６７ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（１９ｍｇ）を加え、２．０ＭのＭｅＺｎＣｌ−ＴＨＦ溶液（３．７ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物III（２７４ｍｇ）を得た。
化合物I（１．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、 ＮＢＳ（０．５２ｇ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物II（０．６７ｇ）を得た。
工程(ii)：
窒素雰囲気下の化合物II（０．６７ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（１９ｍｇ）を加え、２．０ＭのＭｅＺｎＣｌ−ＴＨＦ溶液（３．７ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物III（２７４ｍｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（２７４ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物IV（２３０ｍｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（２３０ｍｇ）、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（２１５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７２ｍＬ）、WSCI・HCl（２４８ｍｇ）、 HOBt・H2O（１７２ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合液を終夜撹拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物V（３４７ｍｇ）を得た。
化合物III（２７４ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物IV（２３０ｍｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（２３０ｍｇ）、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（２１５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７２ｍＬ）、WSCI・HCl（２４８ｍｇ）、 HOBt・H2O（１７２ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合液を終夜撹拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物V（３４７ｍｇ）を得た。
工程(v)：
化合物V（３４７ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ、５０％wet）を加え４ａｔｍの水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮し表題化合物VI（８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ 1.53-1.57(m, 2H), 1.77-1.82(m, 4H), 1.85-1.93(m, 4H), 2.11-2.17(m, 4H), 2.22-2.28(m, 3H), 2.86(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.28-3.32(m, 4H), 3.72-3.75(m, 3H), 4.04(m, 1H)
化合物V（３４７ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ、５０％wet）を加え４ａｔｍの水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮し表題化合物VI（８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ 1.53-1.57(m, 2H), 1.77-1.82(m, 4H), 1.85-1.93(m, 4H), 2.11-2.17(m, 4H), 2.22-2.28(m, 3H), 2.86(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.28-3.32(m, 4H), 3.72-3.75(m, 3H), 4.04(m, 1H)
参考例９
5-(4-アミノ-4-メチル-1-ピペリジニル)-4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
5-(4-アミノ-4-メチル-1-ピペリジニル)-4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
工程(i)：
氷冷下の化合物I（１００．２８ｇ）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）の混合液に、 （Ｂｏｃ）２Ｏ（１５７．２８ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温にて終夜攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１．２Ｎ塩酸水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物II（１７７．６５ｇ）を得た。
工程(ii)：
−７８℃の化合物II（７５．１５ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、２．０Ｍリチウム ジイソプロピルアミド−ＴＨＦ溶液（２２５ｍＬ）を１．５時間かけて滴下し、同温度で３０分間攪拌した。−７８℃でヨウ化メチル（９０ｇ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を７５分間で滴下し、同温で４時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９）で精製し、化合物III（１７．９５ｇ）を得た。
氷冷下の化合物I（１００．２８ｇ）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）の混合液に、 （Ｂｏｃ）２Ｏ（１５７．２８ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温にて終夜攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１．２Ｎ塩酸水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物II（１７７．６５ｇ）を得た。
工程(ii)：
−７８℃の化合物II（７５．１５ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、２．０Ｍリチウム ジイソプロピルアミド−ＴＨＦ溶液（２２５ｍＬ）を１．５時間かけて滴下し、同温度で３０分間攪拌した。−７８℃でヨウ化メチル（９０ｇ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を７５分間で滴下し、同温で４時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９）で精製し、化合物III（１７．９５ｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（１７．９５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、４０℃で攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物IV（１６．０１ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（１６．０１ｇ）、ベンジルアルコール（７０ｍＬ）、トリエチルアミン（２８ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ，２８ｍＬ）とトルエン（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物Vとベンジルアルコールの混合物（３６．７４ｇ）を得た。
化合物III（１７．９５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、４０℃で攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物IV（１６．０１ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（１６．０１ｇ）、ベンジルアルコール（７０ｍＬ）、トリエチルアミン（２８ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ，２８ｍＬ）とトルエン（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物Vとベンジルアルコールの混合物（３６．７４ｇ）を得た。
工程(v)：
化合物Vとベンジルアルコールの混合物（３６．７４ｇ）にクロロホルム（１００ｍＬ）、および４Ｎ塩化水素-ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、ベンジルアルコールを含むジエチルエーテルを除去し、化合物VI（７．２１ｇ）を得た。
工程(vi)：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１，１'−チオカルボニルジイミダゾール（６．３ｇ）に、化合物VI（７．２１ｇ）を加え、続いてトリエチルアミン（２４ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。ヒドラジン１水和物（２０ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し化合物VII（１０．３８ｇ）を得た。
化合物Vとベンジルアルコールの混合物（３６．７４ｇ）にクロロホルム（１００ｍＬ）、および４Ｎ塩化水素-ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、ベンジルアルコールを含むジエチルエーテルを除去し、化合物VI（７．２１ｇ）を得た。
工程(vi)：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１，１'−チオカルボニルジイミダゾール（６．３ｇ）に、化合物VI（７．２１ｇ）を加え、続いてトリエチルアミン（２４ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。ヒドラジン１水和物（２０ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し化合物VII（１０．３８ｇ）を得た。
工程(vii)：
化合物VII（１０．３８ｇ）、炭酸水素ナトリウム（６．５ｇ）、９５％エタノール（関東化学製、２００ｍＬ）の混合溶液にエチルブロモピルベート（４．５ｍＬ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。酢酸（１５０ｍＬ）を加え、Dean-Stark装置を取り付け、溶媒を除きながら、１３０℃（油浴温度）で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１から１／１）で精製し、化合物VIII（３．５３ｇ）を得た。
工程(viii)：
氷冷した化合物VIII（２．４８ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ナトリウム tert−ブトキシド（０．６２ｇ）を加え、同温度で１．５時間攪拌した。氷冷下、ヨウ化メチル（０．４３ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）で精製し、化合物IX（１．３３ｇ）を得た。
化合物VII（１０．３８ｇ）、炭酸水素ナトリウム（６．５ｇ）、９５％エタノール（関東化学製、２００ｍＬ）の混合溶液にエチルブロモピルベート（４．５ｍＬ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。酢酸（１５０ｍＬ）を加え、Dean-Stark装置を取り付け、溶媒を除きながら、１３０℃（油浴温度）で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１から１／１）で精製し、化合物VIII（３．５３ｇ）を得た。
工程(viii)：
氷冷した化合物VIII（２．４８ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ナトリウム tert−ブトキシド（０．６２ｇ）を加え、同温度で１．５時間攪拌した。氷冷下、ヨウ化メチル（０．４３ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）で精製し、化合物IX（１．３３ｇ）を得た。
工程(ix)：
化合物IX（１．３３ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（０．５０ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）で精製し、化合物X（１．２０ｇ）を得た。
工程(x)：
化合物X（１．２０ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を加え、４０℃にて３０分間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物XI（１．１９ｇ）を得た。
化合物IX（１．３３ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（０．５０ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）で精製し、化合物X（１．２０ｇ）を得た。
工程(x)：
化合物X（１．２０ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を加え、４０℃にて３０分間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物XI（１．１９ｇ）を得た。
工程(xi)：
化合物XI（１．１９ｇ）、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（０．８ｇ）、トリエチルアミン（８ｍＬ）、WSCI・HCl（２．１７ｇ）、 HOBt・H2O（１．６２ｇ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合液を終夜撹拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ水酸化リチウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物XII（１．５２ｇ）を得た。
工程(xii)：
化合物XII（１．５２ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット、０．３０ｇ）を加え、室温常圧の水素雰囲気下で４．５時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物XIII（１．１３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.28(s,3H), 1.37 (m,2H), 1.60-1.76(m,12H), 2.01(m,3H), 3.13(m,4H), 3.69(s,3H), 3.86(m,1H), 4.45(m,1H), 6.90(br,2H) , 7.37(m,1H)
化合物XI（１．１９ｇ）、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（０．８ｇ）、トリエチルアミン（８ｍＬ）、WSCI・HCl（２．１７ｇ）、 HOBt・H2O（１．６２ｇ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合液を終夜撹拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ水酸化リチウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物XII（１．５２ｇ）を得た。
工程(xii)：
化合物XII（１．５２ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット、０．３０ｇ）を加え、室温常圧の水素雰囲気下で４．５時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物XIII（１．１３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.28(s,3H), 1.37 (m,2H), 1.60-1.76(m,12H), 2.01(m,3H), 3.13(m,4H), 3.69(s,3H), 3.86(m,1H), 4.45(m,1H), 6.90(br,2H) , 7.37(m,1H)
上記参考例と同様に参考例１０〜１９の化合物を合成した。
参考例１０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.51-1.56(m, 2H), 1.73-1.84(m, 8H), 1.90-1.93(m, 3H), 2.17-2.31(m, 5H), 2.95-3.02(m, 1H), 3.31-3.37(m, 1H), 3.43-3.47(m, 1H), 3.50-3.54(m, 1H), 3.69-3.76(m, 4H), 4.17-4.19(m, 1H), 7.00-7.03(m, 1H)
参考例１１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.87-1.93(m, 3H), 1.97-2.06(m, 3H), 2.18-2.30(m, 6H), 2.47(s, 3H), 2.54-2.61(m, 1H), 2.65-2.69(m, 1H), 3.11-3.17(m, 1H), 3.33-3.38(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.01-4.04(m, 1H), 4.17-4.19(m, 1H), 7.03-7.05(m, 1H).
参考例１２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.30-1.45(m,2H), 1.50-1.58(m,2H), 1.73-1.86(m,7H), 1.86-1.96(m,4H), 2.15-2.25(m,3H), 2.56(s,3H), 2.64-2.70(m, 2H), 3.00-3.10(m,2H), 3.26-3.35(m,2H), 3.71(s,3H), 4.15-4.21(m,1H), 7.01(d,J=8.0Hz,1H)
参考例１３
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.33-1.43(m,2H), 1.57-1.65(m,4H), 1.66-1.80(m,6H), 2.01(s,3H), 2.08-2.20(m,1H), 3.02-3.08(m,1H), 3.20-3.33(m,1H), 3.36-3.48(m,1H), 3.58-3.68(m,1H), 3.71(s,3H), 3.84-3.90(m,1H), 4.35-4.90(m,2H), 7.37(d,J=7.6Hz,1H)
参考例１４
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.15-1.25(m,1H), 1.33-1.42(m,2H), 1.50-1.64(m,1H), 1.58-1.65(m,4H), 1.66-1.86(m,6H), 2.01(s, 3H), 2.81-2.84(m,2H), 2.94-3.02(m,2H), 3.10-3.15(m,1H), 3.69(s,3H), 3.84-3.90(m,1H), 4.45(bs,1H), 7.38(d,J=7.3Hz,1H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.51-1.56(m, 2H), 1.73-1.84(m, 8H), 1.90-1.93(m, 3H), 2.17-2.31(m, 5H), 2.95-3.02(m, 1H), 3.31-3.37(m, 1H), 3.43-3.47(m, 1H), 3.50-3.54(m, 1H), 3.69-3.76(m, 4H), 4.17-4.19(m, 1H), 7.00-7.03(m, 1H)
参考例１１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.87-1.93(m, 3H), 1.97-2.06(m, 3H), 2.18-2.30(m, 6H), 2.47(s, 3H), 2.54-2.61(m, 1H), 2.65-2.69(m, 1H), 3.11-3.17(m, 1H), 3.33-3.38(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.01-4.04(m, 1H), 4.17-4.19(m, 1H), 7.03-7.05(m, 1H).
参考例１２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.30-1.45(m,2H), 1.50-1.58(m,2H), 1.73-1.86(m,7H), 1.86-1.96(m,4H), 2.15-2.25(m,3H), 2.56(s,3H), 2.64-2.70(m, 2H), 3.00-3.10(m,2H), 3.26-3.35(m,2H), 3.71(s,3H), 4.15-4.21(m,1H), 7.01(d,J=8.0Hz,1H)
参考例１３
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.33-1.43(m,2H), 1.57-1.65(m,4H), 1.66-1.80(m,6H), 2.01(s,3H), 2.08-2.20(m,1H), 3.02-3.08(m,1H), 3.20-3.33(m,1H), 3.36-3.48(m,1H), 3.58-3.68(m,1H), 3.71(s,3H), 3.84-3.90(m,1H), 4.35-4.90(m,2H), 7.37(d,J=7.6Hz,1H)
参考例１４
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.15-1.25(m,1H), 1.33-1.42(m,2H), 1.50-1.64(m,1H), 1.58-1.65(m,4H), 1.66-1.86(m,6H), 2.01(s, 3H), 2.81-2.84(m,2H), 2.94-3.02(m,2H), 3.10-3.15(m,1H), 3.69(s,3H), 3.84-3.90(m,1H), 4.45(bs,1H), 7.38(d,J=7.3Hz,1H)
参考例１５
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.33-1.42(m,2H), 1.57-1.65(m,4H), 1.65-1.80(m,4H), 1.88-1.98(m,3H), 1.98-2.25(m,3H), 2.08-2.20(m,1H), 2.76-2.86(m,2H), 2.95-3.06(m,1H), 3.13-3.16(m,1H), 3.16-3.30(m,3H), 3.74(s,3H), 3.84-3.90(m,1H), 3.90-4.00(m,1H), 4.46(s,1H), 7.37(d,J=7.3Hz,1H), 8.57(bs,1H)
参考例１６
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.34-1.42(m,2H), 1.58-1.65(m,4H), 1.66-179(m,4H), 1.95-1.98(m,3H), 1.98-2.05(m,3H), 2.07-2.18(m,1H), 2.67-2.74(m,2H), 2.94-3.08(m,1H), 3.13-3.17(m,1H), 3.74(s,3H), 3.85-3.94(m,1H), 3.87-3.97(m,1H), 4.46(s,1H), 7.40(d,J=7.6Hz,1H), 7.94(bs,2H)
参考例１７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.48-1.53(m, 2H), 1.73-1.80(m, 8H), 1.85-1.91(m, 2H), 2.05-2.20(m, 7H), 2.68(s, 3H), 3.06(m, 1H), 3.16-3.22(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.12(m, 1H), 6.99(m, 1H)
参考例１８
1H-NMR(CD3OD)δ 1.42(m, 1H), 1.52-1.58(m, 2H), 1.70-1.92(m, 12H), 2.02(m, 1H), 2.12-2.18(m, 3H), 3.04-3.18(m, 5H), 3.77(w, 3H), 4.05(s, 1H)
参考例１９
1H-NMR(CD3OD)δ 1.51-1.58(m, 2H), 1.75-1.92(m, 8H), 2.12-2.16(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.35(m, 1H), 3.09(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.74(2, 3H), 4.04(m, 1H)
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.33-1.42(m,2H), 1.57-1.65(m,4H), 1.65-1.80(m,4H), 1.88-1.98(m,3H), 1.98-2.25(m,3H), 2.08-2.20(m,1H), 2.76-2.86(m,2H), 2.95-3.06(m,1H), 3.13-3.16(m,1H), 3.16-3.30(m,3H), 3.74(s,3H), 3.84-3.90(m,1H), 3.90-4.00(m,1H), 4.46(s,1H), 7.37(d,J=7.3Hz,1H), 8.57(bs,1H)
参考例１６
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.34-1.42(m,2H), 1.58-1.65(m,4H), 1.66-179(m,4H), 1.95-1.98(m,3H), 1.98-2.05(m,3H), 2.07-2.18(m,1H), 2.67-2.74(m,2H), 2.94-3.08(m,1H), 3.13-3.17(m,1H), 3.74(s,3H), 3.85-3.94(m,1H), 3.87-3.97(m,1H), 4.46(s,1H), 7.40(d,J=7.6Hz,1H), 7.94(bs,2H)
参考例１７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.48-1.53(m, 2H), 1.73-1.80(m, 8H), 1.85-1.91(m, 2H), 2.05-2.20(m, 7H), 2.68(s, 3H), 3.06(m, 1H), 3.16-3.22(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.12(m, 1H), 6.99(m, 1H)
参考例１８
1H-NMR(CD3OD)δ 1.42(m, 1H), 1.52-1.58(m, 2H), 1.70-1.92(m, 12H), 2.02(m, 1H), 2.12-2.18(m, 3H), 3.04-3.18(m, 5H), 3.77(w, 3H), 4.05(s, 1H)
参考例１９
1H-NMR(CD3OD)δ 1.51-1.58(m, 2H), 1.75-1.92(m, 8H), 2.12-2.16(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.35(m, 1H), 3.09(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.74(2, 3H), 4.04(m, 1H)
参考例２０
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.35-1.42(m,2H), 1.58-1.65(m,4H), 1.65-1.76(m,5H), 1.98-2.05(m,3H), 2.05-2.16(m,1H), 2.95-3.01(m,1H), 3.17-3.25(m,1H), 3.30-3.41(m,2H), 3.54-3.63(m,1H), 3.67(s,3H), 3.84-3.91(m,1H), 3.99(bs,1H), 4.45(bs,1H), 7.19(d,J=7.6Hz,1H)
参考例２１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.16(t,J=7.3Hz,3H), 1.47-1.58(,2H), 1.75-1.96(m,9H), 2.15-2.28(m,4H), 2.31(s,3H), 2.62-2.77(m,2H), 3.00-3.07(m,1H), 3.20-3.27(m,1H), 3.30-3.37(m,1H),3.37-3.44(m,1H), 3.45-3.53(m,1H), 3.70(s,3H), 4.14-4.20(m,1H), 7.17(d,J=8.3Hz,1H)
参考例２２
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.37(m,2H), 1.60-1.89 (m,9H), 2.01(m,3H), 2.17(m,1H), 2.41(s,3H), 3.17-3.48(m,5H), 3.71(s,3H), 3.87(m,1H), 4.45(br,1H) , 7.18(m,1H) , 7.37(m,1H)
参考例２３
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.37(m,4H), 1.60-1.88 (m,11H), 2.01(m,3H), 2.29(s,3H), 2.43(m,1H), 3.09(m,4H), 3.67(s,3H), 3.87(m,1H), 4.45(br,1H) ,7.36(m,1H)
参考例２４
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.20(m,1H), 1.37 (m,2H), 1.55-1.89(m,12H), 2.01(m,3H), 2.31(s,3H), 2.58(m,1H), 2.84(m,1H), 3.00(m,2H), 3.23(m,1H) , 3.68(s,3H) , 3.87(m,1H) , 4.45(br,1H) , 7.37(m,1H)
参考例２５
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.35-1.86(m,15H), 2.01 (m,3H), 2.88(m,1H), 3.06-3.17(m,4H), 3.68(s,3H), 3.86(m,1H), 4.45(br,1H),4.81(bs,1H), 7.37(m,1H)
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.35-1.42(m,2H), 1.58-1.65(m,4H), 1.65-1.76(m,5H), 1.98-2.05(m,3H), 2.05-2.16(m,1H), 2.95-3.01(m,1H), 3.17-3.25(m,1H), 3.30-3.41(m,2H), 3.54-3.63(m,1H), 3.67(s,3H), 3.84-3.91(m,1H), 3.99(bs,1H), 4.45(bs,1H), 7.19(d,J=7.6Hz,1H)
参考例２１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.16(t,J=7.3Hz,3H), 1.47-1.58(,2H), 1.75-1.96(m,9H), 2.15-2.28(m,4H), 2.31(s,3H), 2.62-2.77(m,2H), 3.00-3.07(m,1H), 3.20-3.27(m,1H), 3.30-3.37(m,1H),3.37-3.44(m,1H), 3.45-3.53(m,1H), 3.70(s,3H), 4.14-4.20(m,1H), 7.17(d,J=8.3Hz,1H)
参考例２２
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.37(m,2H), 1.60-1.89 (m,9H), 2.01(m,3H), 2.17(m,1H), 2.41(s,3H), 3.17-3.48(m,5H), 3.71(s,3H), 3.87(m,1H), 4.45(br,1H) , 7.18(m,1H) , 7.37(m,1H)
参考例２３
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.37(m,4H), 1.60-1.88 (m,11H), 2.01(m,3H), 2.29(s,3H), 2.43(m,1H), 3.09(m,4H), 3.67(s,3H), 3.87(m,1H), 4.45(br,1H) ,7.36(m,1H)
参考例２４
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.20(m,1H), 1.37 (m,2H), 1.55-1.89(m,12H), 2.01(m,3H), 2.31(s,3H), 2.58(m,1H), 2.84(m,1H), 3.00(m,2H), 3.23(m,1H) , 3.68(s,3H) , 3.87(m,1H) , 4.45(br,1H) , 7.37(m,1H)
参考例２５
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.35-1.86(m,15H), 2.01 (m,3H), 2.88(m,1H), 3.06-3.17(m,4H), 3.68(s,3H), 3.86(m,1H), 4.45(br,1H),4.81(bs,1H), 7.37(m,1H)
参考例２６
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.38(m,2H), 1.61-2.13 (m,16H), 2.71(m,2H), 2.99(m,1H), 3.73(s,3H), 3.90(m,2H), 4.46(br,1H), 7.38(m,1H), 7.78(br,2H)
参考例２７
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.40(m,2H), 1.61-2.22 (m,19H), 2.643(m,1H), 2.93(m,1H), 3.26(m,1H), 3.68(m,4H), 3.88(m,1H), 7.23(m,1H), 7.88(br,2H)
参考例２８
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.35-1.45(m,4H), 1.58-1.65(m,4H), 1.65-1.75(m,4H), 1.75-1.85(m,2H), 1.96-2.04(m,3H), 2.21(s,3H), 2.74-2.82(m,1H), 2.97-3.05(m,4H), 3.63(s,3H), 3.83-3.90(m,1H), 4.45(bs,1H), 7.21(d,J=7.8Hz,1H)
参考例２９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.70(m, 7H), 1.77-1.79(m, 4H), 1.84-1.99(m, 6H), 2.20(br, 3H), 2.35(s, 3H), 2.48-2.54(m, 3H), 3.04-3.16(m, 4H), 3.68(s, 3H), 4.14-4.16(m, 1H), 7.16-7.18(m, 1H)
参考例３０
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.45-1.49(m, 2H), 1.75(bs, 2H), 1.84-1.97(m, 11H), 2.25-2.34(m, 1H), 3.25-3.28(m, 2H), 3.40-3.46(m, 2H), 3.56-3.60(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.82-3.86(m, 1H), 3.91-3.93(m, 1H), 6.75(br, 1H), 7.02(br, 1H), 7.44-7.46(m, 1H)
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.38(m,2H), 1.61-2.13 (m,16H), 2.71(m,2H), 2.99(m,1H), 3.73(s,3H), 3.90(m,2H), 4.46(br,1H), 7.38(m,1H), 7.78(br,2H)
参考例２７
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.40(m,2H), 1.61-2.22 (m,19H), 2.643(m,1H), 2.93(m,1H), 3.26(m,1H), 3.68(m,4H), 3.88(m,1H), 7.23(m,1H), 7.88(br,2H)
参考例２８
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.35-1.45(m,4H), 1.58-1.65(m,4H), 1.65-1.75(m,4H), 1.75-1.85(m,2H), 1.96-2.04(m,3H), 2.21(s,3H), 2.74-2.82(m,1H), 2.97-3.05(m,4H), 3.63(s,3H), 3.83-3.90(m,1H), 4.45(bs,1H), 7.21(d,J=7.8Hz,1H)
参考例２９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.70(m, 7H), 1.77-1.79(m, 4H), 1.84-1.99(m, 6H), 2.20(br, 3H), 2.35(s, 3H), 2.48-2.54(m, 3H), 3.04-3.16(m, 4H), 3.68(s, 3H), 4.14-4.16(m, 1H), 7.16-7.18(m, 1H)
参考例３０
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.45-1.49(m, 2H), 1.75(bs, 2H), 1.84-1.97(m, 11H), 2.25-2.34(m, 1H), 3.25-3.28(m, 2H), 3.40-3.46(m, 2H), 3.56-3.60(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.82-3.86(m, 1H), 3.91-3.93(m, 1H), 6.75(br, 1H), 7.02(br, 1H), 7.44-7.46(m, 1H)
参考例３１
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.22-1.33(m, 2H), 1.46-1.50(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.74-1.78(m, 7H), 1.83-1.87(m, 3H), 1.89-1.93(m, 3H), 2.22(s, 3H), 2.74-2.76(m, 2H), 2.97-3.02(m, 4H), 3.63(s, 3H), 3.89-3.91(m, 1H), 6.74(bs, 1H), 7.01(bs, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.84(br, 2H)
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.22-1.33(m, 2H), 1.46-1.50(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.74-1.78(m, 7H), 1.83-1.87(m, 3H), 1.89-1.93(m, 3H), 2.22(s, 3H), 2.74-2.76(m, 2H), 2.97-3.02(m, 4H), 3.63(s, 3H), 3.89-3.91(m, 1H), 6.74(bs, 1H), 7.01(bs, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.84(br, 2H)
参考例３２
エチル 5-[(3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-ピロリジニル]-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
エチル 5-[(3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-ピロリジニル]-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3)δ 1.39(t,J=7.1Hz,3H), 1.83-1.95(m,1H), 2.30-2.41(m,1H), 3.18-3.23(m,1H), 3.23-3.32(m,1H), 3.33-3.42(m,1H), 3.50-3.58(m,1H), 3.74(s,3H), 4.36-4.46(m,1H), 4.40(q,J=7.1Hz,2H), 4.95-5.05(m,1H), 5.11(s,2H), 7.32-7.42(m,5H)
参考例３３
2-メチル-2-プロパニル (3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](エチル)アミノ}-1-ピロリジンカルボキシレート
2-メチル-2-プロパニル (3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](エチル)アミノ}-1-ピロリジンカルボキシレート
1H-NMR(CDCl3)δ 1.15(t,J=7.0Hz,3H), 1.45(s,9H), 1.90-2.10(m,2H), 3.08-3.35(m,4H), 3.41-3.65(m,2H), 4.50-4.70(,1H), 5.15(s,2H), 7.30-7.38(m,5H)
参考例３４
(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール
工程(i)：
化合物I（２９．９ｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット、５．０ｇ）およびメタノール（２００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（４atm）で終夜攪拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にＴＨＦ（２００ｍｌ）、飽和重曹水（１００ｍｌ）を加えたのち、氷冷下でＣｂｚＣｌ（２２．４ｇ）を滴下後 、室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/３）で精製し、化合物IIを得た（１３．７ｇ）。
工程(ii)：
化合物II、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット、３．０ｇ）およびメタノール（２００ｍＬ）の混合液を、水素雰囲気下（４atm）で終夜攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物IIIを得た（７．８ｇ）。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.22-1.25(m, 2H), 1.56-1.63(m, 5H), 1.82-1.85(m, 2H), 1.89-1.93(m, 3H), 2.48-2.50(m, 4H), 2.94(m, 1H), 4.23(bs, 2H)
(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール
化合物I（２９．９ｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット、５．０ｇ）およびメタノール（２００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（４atm）で終夜攪拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にＴＨＦ（２００ｍｌ）、飽和重曹水（１００ｍｌ）を加えたのち、氷冷下でＣｂｚＣｌ（２２．４ｇ）を滴下後 、室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/３）で精製し、化合物IIを得た（１３．７ｇ）。
工程(ii)：
化合物II、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット、３．０ｇ）およびメタノール（２００ｍＬ）の混合液を、水素雰囲気下（４atm）で終夜攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物IIIを得た（７．８ｇ）。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.22-1.25(m, 2H), 1.56-1.63(m, 5H), 1.82-1.85(m, 2H), 1.89-1.93(m, 3H), 2.48-2.50(m, 4H), 2.94(m, 1H), 4.23(bs, 2H)
実施例１
4-クロロ-5-(4-{[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル}-1-ピペリジニル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
4-クロロ-5-(4-{[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル}-1-ピペリジニル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
化合物I（３０．０ｍｇ）、トリエチルアミン（１９．８μＬ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液に、室温にて２−フルオロベンゾイルクロリド（１２．７μＬ）を加え、終夜攪拌した。反応溶液にアンモニア水溶液を加え、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム/メタノール＝９/１）で精製し、表題化合物II（３３．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.37-1.50(m,2H), 1.49-1.62(m,3H), 1.65-197(m,10H), 2.14-2.25(m,3H), 3.02-3.10(m,2H), 3.18-3.36(2H), 3.44-3.49(m,2H), 3.72(s,3H),4.16-4.22(m,1H), 6.80-6.90(m,1H), 7.01(d,J=8.1Hz,1H), 7.12-7.16(m,1H), 7.26-7.30(m,1H), 7.44-7.54(m,1H), 8.06-8.15(m,1H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.37-1.50(m,2H), 1.49-1.62(m,3H), 1.65-197(m,10H), 2.14-2.25(m,3H), 3.02-3.10(m,2H), 3.18-3.36(2H), 3.44-3.49(m,2H), 3.72(s,3H),4.16-4.22(m,1H), 6.80-6.90(m,1H), 7.01(d,J=8.1Hz,1H), 7.12-7.16(m,1H), 7.26-7.30(m,1H), 7.44-7.54(m,1H), 8.06-8.15(m,1H)
実施例１と同様の方法で実施例２〜４の化合物を合成した。
実施例２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.36-1.48(m,2H), 1.49-1.57(m,3H), 1.74-1.94(m,10H), 2.14-2.23(m,3H), 3.00-3.08(m,2H), 3.24-3.35(m,2H), 3.40-3.47(m,2H), 3.71(s,3H), 4.14-4.22(m,1H), 6.42(t,J=5.8Hz,1H), 7.01(d,J=8.1Hz, 1H), 7.18-7.22(m,1H), 7.37-7.45(m,1H), 7.48-7.57(m,2H)
実施例３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.35-1.48(m,2H), 1.48-1.57(m,2H), 1.65-1.95(m,11H), 2.14-2.24(m,3H), 3.01-309(m,2H), 3.23-3.34(m,2H), 3.38-3.46(m,2H), 3.71(s,3H), 4.14-4.20(m,1H), 6.38(t,J=6.1Hz, 1H), 7.02(d,J=8.0Hz, 1H), 7.07-7.15(m,2H), 7.77-784(m,2H)
実施例４
1H-NMR(CDCl3)δ 1.22-1.34(m,2H), 1.46-1.72(m,5H), 1.75-1.87(m,6H), 1.87-1.96(m,2H), 2.15-2.25(m,3H), 2.97-3.34(m,2H), 3.16-3.22(m,2H), 3.20-3.38(m,2H), 3.57(s,2H), 3.68(s,3H), 4.15-4.21(m,1H), 5.49(t,J=6.6Hz,1H), 7.02(d,J=6.6Hz,1H), 7.03-7.08(m,2H), 7.21-7.26(m,2H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.36-1.48(m,2H), 1.49-1.57(m,3H), 1.74-1.94(m,10H), 2.14-2.23(m,3H), 3.00-3.08(m,2H), 3.24-3.35(m,2H), 3.40-3.47(m,2H), 3.71(s,3H), 4.14-4.22(m,1H), 6.42(t,J=5.8Hz,1H), 7.01(d,J=8.1Hz, 1H), 7.18-7.22(m,1H), 7.37-7.45(m,1H), 7.48-7.57(m,2H)
実施例３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.35-1.48(m,2H), 1.48-1.57(m,2H), 1.65-1.95(m,11H), 2.14-2.24(m,3H), 3.01-309(m,2H), 3.23-3.34(m,2H), 3.38-3.46(m,2H), 3.71(s,3H), 4.14-4.20(m,1H), 6.38(t,J=6.1Hz, 1H), 7.02(d,J=8.0Hz, 1H), 7.07-7.15(m,2H), 7.77-784(m,2H)
実施例４
1H-NMR(CDCl3)δ 1.22-1.34(m,2H), 1.46-1.72(m,5H), 1.75-1.87(m,6H), 1.87-1.96(m,2H), 2.15-2.25(m,3H), 2.97-3.34(m,2H), 3.16-3.22(m,2H), 3.20-3.38(m,2H), 3.57(s,2H), 3.68(s,3H), 4.15-4.21(m,1H), 5.49(t,J=6.6Hz,1H), 7.02(d,J=6.6Hz,1H), 7.03-7.08(m,2H), 7.21-7.26(m,2H)
実施例５
4-クロロ-5-[4-({[(2-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-1-ピペリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
4-クロロ-5-[4-({[(2-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-1-ピペリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
化合物I（３０．０ｍｇ）、トリエチルアミン（１９．８μＬ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液に、室温にて２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２０．８ｍｇ）を加え、終夜攪拌した。反応溶液にアンモニア水溶液を加え、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム/メタノール＝９/１）で精製し、表題化合物II（３９．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.25-1.38(m,2H), 1.48-1.57(m,2H), 1.57-1.74(m,3H), 1.74-1.85(m,6H), 1.88-1.96(m,2H), 2.14-2.24(m,3H), 2.93-2.97(m,2H), 2.98-3.05(m,2H), 3.20-3.30(m,2H), 3.69(s,3H), 4.16-4.22(m,1H), 4.92(t,J=6.3Hz, 1H), 7.00(d,J=8.1Hz,1H), 7.20-7.26(m,1H), 7.28-7.34(m,1H), 7.56-7.65(m,1H), 7.89-7.94(m,1H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.25-1.38(m,2H), 1.48-1.57(m,2H), 1.57-1.74(m,3H), 1.74-1.85(m,6H), 1.88-1.96(m,2H), 2.14-2.24(m,3H), 2.93-2.97(m,2H), 2.98-3.05(m,2H), 3.20-3.30(m,2H), 3.69(s,3H), 4.16-4.22(m,1H), 4.92(t,J=6.3Hz, 1H), 7.00(d,J=8.1Hz,1H), 7.20-7.26(m,1H), 7.28-7.34(m,1H), 7.56-7.65(m,1H), 7.89-7.94(m,1H)
実施例５と同様の方法で実施例６〜８の化合物を合成した。
実施例６
1H-NMR(CDCl3)δ 1.23-1.37(m,2H), 1.48-1.57(m,2H), 1.57-1.68(m,1H), 1.68-1.85(m,8H), 1.87-1.96(m,2H), 2.14-2.25(m3H), 2.89-2.96(m,2H), 2.96-3.36(m,2H), 3.18-3.30(m2H), 3.69(s,3H), 4.14-4.22(m,1H), 5.08(t,J=6.4Hz,1H), 7.02(d,J=8.1Hz,1H), 7.27-7.33(m,1H), 7.49-7.56(m,1H), 7.56-7.62(m,1H), 7.65-7.70(m,1H)
実施例７
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.13-1.26(m,2H), 1.32-1.42(m,2H), 1.42-1.52(m,1H), 1.58-1.65(m,4H), 1.65-1.80(m,6H), 1.98-2.02(m,3H), 2.65-2.70(m,2H), 2.99-3.10(m,4H), 3.65(s,3H), 3.84-3.90(m,1H), 4.44(s,1H), 7.35(d,J=7.6Hz,1H), 7.41-7.47(m,2H), 7.73(bs,1H), 7.82-7.88(m,2H)
実施例８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.24-1.34(m,2H), 1.47-1.70(m,3H), 1.74-1.85(m,8H), 1.86-1.95(m,2H), 2.14-2.25(m,3H), 2.90-2.98(m,2H), 2.98-3.06(m,2H), 3.21-3.31(m,2H), 3.69(s,3H), 4.15-4.20(m,1H), 4.24(s,2H), 4.27-4.33(m,1H), 7.00(d,J=8.0Hz,1H), 7.05-7.14(m,2H), 7.35-7.42(m,2H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.23-1.37(m,2H), 1.48-1.57(m,2H), 1.57-1.68(m,1H), 1.68-1.85(m,8H), 1.87-1.96(m,2H), 2.14-2.25(m3H), 2.89-2.96(m,2H), 2.96-3.36(m,2H), 3.18-3.30(m2H), 3.69(s,3H), 4.14-4.22(m,1H), 5.08(t,J=6.4Hz,1H), 7.02(d,J=8.1Hz,1H), 7.27-7.33(m,1H), 7.49-7.56(m,1H), 7.56-7.62(m,1H), 7.65-7.70(m,1H)
実施例７
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.13-1.26(m,2H), 1.32-1.42(m,2H), 1.42-1.52(m,1H), 1.58-1.65(m,4H), 1.65-1.80(m,6H), 1.98-2.02(m,3H), 2.65-2.70(m,2H), 2.99-3.10(m,4H), 3.65(s,3H), 3.84-3.90(m,1H), 4.44(s,1H), 7.35(d,J=7.6Hz,1H), 7.41-7.47(m,2H), 7.73(bs,1H), 7.82-7.88(m,2H)
実施例８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.24-1.34(m,2H), 1.47-1.70(m,3H), 1.74-1.85(m,8H), 1.86-1.95(m,2H), 2.14-2.25(m,3H), 2.90-2.98(m,2H), 2.98-3.06(m,2H), 3.21-3.31(m,2H), 3.69(s,3H), 4.15-4.20(m,1H), 4.24(s,2H), 4.27-4.33(m,1H), 7.00(d,J=8.0Hz,1H), 7.05-7.14(m,2H), 7.35-7.42(m,2H)
実施例９
4-クロロ-5-[4-({[(3-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル]アミノ}メチル)-1-ピペリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
4-クロロ-5-[4-({[(3-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル]アミノ}メチル)-1-ピペリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
1H-NMR(CDCl3)δ 1.22-1.34(m,2H), 1.49-1.86(m,11H), 1.89-1.96(m,2H), 2.15-2.28(m,3H), 2.98-3.07(m,2H), 3.12-3.17(m,2H), 3.22-3.30(m,2H), 3.28(s,3H), 3.69(s,3H), 4.17-4.22(m,1H), 4.47(t,J=6.1Hz,1H), 6.97-7.10(m,4H), 7.36-7.45(m,1H)
実施例９と同様の方法で実施例１０〜１１の化合物を合成した。
実施例１０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.47-1.57(m,3H), 1.75-1.85(m,6H), 1.88-1.95(m,2H), 2.02-2.10(m,2H), 2.16-2.25(m,4H), 2.88(s,3H), 3.04-3.10(m,2H), 3.30-3.38(m,2H), 3.71(s,3H), 3.85-3.91(m,1H), 4.16-4.23(m,1H), 4.27-4.33(m,1H), 4.48(s,2H), 6.98-7.07(m,3H), 7.20-7.28(m,2H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.47-1.57(m,3H), 1.75-1.85(m,6H), 1.88-1.95(m,2H), 2.02-2.10(m,2H), 2.16-2.25(m,4H), 2.88(s,3H), 3.04-3.10(m,2H), 3.30-3.38(m,2H), 3.71(s,3H), 3.85-3.91(m,1H), 4.16-4.23(m,1H), 4.27-4.33(m,1H), 4.48(s,2H), 6.98-7.07(m,3H), 7.20-7.28(m,2H)
実施例１１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.15-1.58(m,2H), 1.75-1.85(m,6H), 1.89-1.96(m,2H), 2.17-2.24(m,3H), 2.26-2.38(m,1H), 2.52(s,1H), 2.88(s,3H), 3.07-3.13(m,1H), 3.29-3.36(m,1H), 3.38-3.44(m,1H), 3.45-3.48(m,1H), 3.60-3.66(m,1H), 3.70(s,3H), 4.16-4.21(m,1H), 4.47(s,2H), 4.50-4.58(m,1H), 4.72(d,J=7.1Hz,1H), 6.96-7.06(m,3H), 7.19-7.26(m,2H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.15-1.58(m,2H), 1.75-1.85(m,6H), 1.89-1.96(m,2H), 2.17-2.24(m,3H), 2.26-2.38(m,1H), 2.52(s,1H), 2.88(s,3H), 3.07-3.13(m,1H), 3.29-3.36(m,1H), 3.38-3.44(m,1H), 3.45-3.48(m,1H), 3.60-3.66(m,1H), 3.70(s,3H), 4.16-4.21(m,1H), 4.47(s,2H), 4.50-4.58(m,1H), 4.72(d,J=7.1Hz,1H), 6.96-7.06(m,3H), 7.19-7.26(m,2H)
実施例１２
4-クロロ-5-[4-({[(4-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル]アミノ}メチル)-1-ピペリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
4-クロロ-5-[4-({[(4-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル]アミノ}メチル)-1-ピペリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
1H-NMR(CDCl3)δ 1.24-1.37(m,2H), 1.48-1.58(m,2H), 1.58-1.86(m,9H), 1.88-1.96(m,2H), 2.15-2.25(m,3H), 2.89(s,3H), 2.98-3.06(m,2H), 3.18-3.24(m,2H), 3.22-3.32(m,2H), 3.70(s,3H), 4.16-4.22(m,1H), 4.48(s,2H), 4.48-4.54(m,2H), 6.95-7.06(m,3H), 7.20-7.25(m,2H)
実施例１２と同様の方法で実施例１３の化合物を合成した。
実施例１と同様の方法で実施例１４〜１７の化合物を合成した。
実施例１４
1H-NMR(CDCl3)δ 1.08-1.30(m,2H), 1.43-1.60(m,4H), 1.60-1.74(m,2H), 1.73-1.87(m4H), 1.87-1.98(m,3H), 2.14-2.26(m,3H), 2.93-3.11(m,2H), 3.08-3.16(m,3H), 3.18-3.44(m,2H), 3.47-3.57(m,2H), 3.65-3.73(m,3H), 4.15-4.23(m,1H), 6.96-7.08(m,1H), 7.58-7.68(m,1H), 7.76-7.83(m,1H), 8.53-8.56(m,1H)
実施例１５
1H-NMR(CDCl3)δ 1.36-1.46(m,2H), 1.50-1.60(m,2H), 1.73-1.86(m,9H), 1.86-1.95(m,2H), 2.14-2.25(m,3H), 3.02-3.19(m,2H), 3.13(s,3H), 3.26-3.35(m,2H), 3.36-3.41(m,2H), 3.70(s,3H), 4.15-4.20(m,1H), 6.84(s,1H), 7.02(d,J=8.0Hz,1H), 7.61(d,J=8.6Hz,1H), 8.29(dd,J=2.4,8.6Hz,1H), 8.54(d,J=2.4Hz,1H)
実施例１６
1H-NMR(CDCl3)δ 1.40-1.60(m,4H), 1.70-1.88(m,11H), 2.14-2.26(m,3H), 2.90-3.19(m,5H), 3.19-3.58(m,4H), 3.62-3.78(m,3H), 4.14-4.22(m,1H), 6.96-7.07(m,1H), 7.30-7.44(m,4H)
実施例１７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.18-1.44(m,4H), 1.45-1.88(m,9H), 1.88-1.97(m,2H), 2.14-2.26(m,3H), 2.95-3.07(m,5H), 3.20-3.40(m,4H), 3.67-3.75(m,5H), 4.15-4.22(m,1H), 6.97-7.06(m,3H), 7.19-7.25(m,2H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.08-1.30(m,2H), 1.43-1.60(m,4H), 1.60-1.74(m,2H), 1.73-1.87(m4H), 1.87-1.98(m,3H), 2.14-2.26(m,3H), 2.93-3.11(m,2H), 3.08-3.16(m,3H), 3.18-3.44(m,2H), 3.47-3.57(m,2H), 3.65-3.73(m,3H), 4.15-4.23(m,1H), 6.96-7.08(m,1H), 7.58-7.68(m,1H), 7.76-7.83(m,1H), 8.53-8.56(m,1H)
実施例１５
1H-NMR(CDCl3)δ 1.36-1.46(m,2H), 1.50-1.60(m,2H), 1.73-1.86(m,9H), 1.86-1.95(m,2H), 2.14-2.25(m,3H), 3.02-3.19(m,2H), 3.13(s,3H), 3.26-3.35(m,2H), 3.36-3.41(m,2H), 3.70(s,3H), 4.15-4.20(m,1H), 6.84(s,1H), 7.02(d,J=8.0Hz,1H), 7.61(d,J=8.6Hz,1H), 8.29(dd,J=2.4,8.6Hz,1H), 8.54(d,J=2.4Hz,1H)
実施例１６
1H-NMR(CDCl3)δ 1.40-1.60(m,4H), 1.70-1.88(m,11H), 2.14-2.26(m,3H), 2.90-3.19(m,5H), 3.19-3.58(m,4H), 3.62-3.78(m,3H), 4.14-4.22(m,1H), 6.96-7.07(m,1H), 7.30-7.44(m,4H)
実施例１７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.18-1.44(m,4H), 1.45-1.88(m,9H), 1.88-1.97(m,2H), 2.14-2.26(m,3H), 2.95-3.07(m,5H), 3.20-3.40(m,4H), 3.67-3.75(m,5H), 4.15-4.22(m,1H), 6.97-7.06(m,3H), 7.19-7.25(m,2H)
実施例９と同様の方法で実施例１８〜２１の化合物を合成した。
実施例１８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.37-1.49(m,2H), 1.50-1.58(m,2H), 1.60-1.68(m,3H), 1.73-1.87(m,6H), 1.82-1.97(m,2H), 2.15-2.25(m,3H), 3.00-3.10(m,3H), 3.10(s,3H), 3.25-3.27(m,2H), 3.33-3.40(m,2H), 3.71(s,3H), 4.14-4.24(m,1H), 6.56-6.66(m,1H), 6.90-7.16(m,4H), 8.15(t,J=7.8Hz,1H)
実施例１９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.36-1.48(m,2H), 1.50-1.59(m,2H), 1.74-1.87(m,9H), 1.87-1.96(m,2H), 2.15-2.26(m,3H), 3.08(s,3H), 3.02-3.10(m,2H), 3.25-3.35(m,2H), 3.33-3.48(m,2H), 3.70(s,3H), 4.15-4.21(m,1H), 6.41(s,1H), 6.70-6.78(m,1H), 6.99-7.06(m,2H), 7.19-7.26(m,1H), 7.34-7.42(m,1H)
実施例２０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.34-1.50(m,2H), 1.50-1.58(m,2H), 1.72-1.86(m,9H), 1.86-1.94(m,2H), 2.14-2.25(m,2H), 3.00-3.10(m,2H), 3.07(s,3H), 3.23-3.35(m,2H), 3.32-3.38(m,2H), 3.70(s,3H), 4.14-4.21(m,1H), 4.77(s,1H), 6.34(s,1H), 6.94-7.06(m,4H)
実施例２１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.30-1.44(m,2H), 1.49-1.58(m,2H), 1.74-1.85(m,9H), 1.87-1.95(m,2H), 2.15-2.24(m,3H), 2.92(s,3H), 3.00-3.18(m,2H), 3.22-3.33(m,4H), 3.70(s,3H), 4.15-4.22(m,1H), 4.40(d,J=5.4Hz,2H), 4.67(d,J=5.4Hz,1H), 6.98-7.05(m,3H), 7.26-7.31(m,2H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.37-1.49(m,2H), 1.50-1.58(m,2H), 1.60-1.68(m,3H), 1.73-1.87(m,6H), 1.82-1.97(m,2H), 2.15-2.25(m,3H), 3.00-3.10(m,3H), 3.10(s,3H), 3.25-3.27(m,2H), 3.33-3.40(m,2H), 3.71(s,3H), 4.14-4.24(m,1H), 6.56-6.66(m,1H), 6.90-7.16(m,4H), 8.15(t,J=7.8Hz,1H)
実施例１９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.36-1.48(m,2H), 1.50-1.59(m,2H), 1.74-1.87(m,9H), 1.87-1.96(m,2H), 2.15-2.26(m,3H), 3.08(s,3H), 3.02-3.10(m,2H), 3.25-3.35(m,2H), 3.33-3.48(m,2H), 3.70(s,3H), 4.15-4.21(m,1H), 6.41(s,1H), 6.70-6.78(m,1H), 6.99-7.06(m,2H), 7.19-7.26(m,1H), 7.34-7.42(m,1H)
実施例２０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.34-1.50(m,2H), 1.50-1.58(m,2H), 1.72-1.86(m,9H), 1.86-1.94(m,2H), 2.14-2.25(m,2H), 3.00-3.10(m,2H), 3.07(s,3H), 3.23-3.35(m,2H), 3.32-3.38(m,2H), 3.70(s,3H), 4.14-4.21(m,1H), 4.77(s,1H), 6.34(s,1H), 6.94-7.06(m,4H)
実施例２１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.30-1.44(m,2H), 1.49-1.58(m,2H), 1.74-1.85(m,9H), 1.87-1.95(m,2H), 2.15-2.24(m,3H), 2.92(s,3H), 3.00-3.18(m,2H), 3.22-3.33(m,4H), 3.70(s,3H), 4.15-4.22(m,1H), 4.40(d,J=5.4Hz,2H), 4.67(d,J=5.4Hz,1H), 6.98-7.05(m,3H), 7.26-7.31(m,2H)
実施例５と同様の方法で実施例２２〜２３の化合物を合成した。
実施例２２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.30-1.42(m,2H), 1.50-1.60(m,2H), 1.67-1.89(m,9H), 1.88-1.97(m,2H), 2.14-2.25(m,3H), 2.75(s,3H), 2.88-2.95(m,2H), 3.02-3.12(m,2H), 3.24-3.36(m,2H), 3.72(s,3H), 4.15-4.23(m,1H), 7.01(d,J=8.0Hz,1H), 7.23(t,J=8.6Hz,2H), 7.78-7.85(m,2H)
実施例２３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.20-1.33(m,2H), 1.50-1.86(m,11H), 1.86-1.96(m,2H), 2.16-2.27(m,3H), 2.76(s,3H), 2.24-2.88(m,2H), 2.97-3.52(m,2H), 3.20-3.30(m,2H), 3.68(s,3H), 4.14-4.21(m,1H), 4.22(s,2H), 7.00(d,J=7.8Hz,1H), 7.09(t,J=8.6Hz,2H), 7.34-7.42(m,2H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.30-1.42(m,2H), 1.50-1.60(m,2H), 1.67-1.89(m,9H), 1.88-1.97(m,2H), 2.14-2.25(m,3H), 2.75(s,3H), 2.88-2.95(m,2H), 3.02-3.12(m,2H), 3.24-3.36(m,2H), 3.72(s,3H), 4.15-4.23(m,1H), 7.01(d,J=8.0Hz,1H), 7.23(t,J=8.6Hz,2H), 7.78-7.85(m,2H)
実施例２３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.20-1.33(m,2H), 1.50-1.86(m,11H), 1.86-1.96(m,2H), 2.16-2.27(m,3H), 2.76(s,3H), 2.24-2.88(m,2H), 2.97-3.52(m,2H), 3.20-3.30(m,2H), 3.68(s,3H), 4.14-4.21(m,1H), 4.22(s,2H), 7.00(d,J=7.8Hz,1H), 7.09(t,J=8.6Hz,2H), 7.34-7.42(m,2H)
実施例２４
4-クロロ-5-[(3R)-3-{[(4-フルオロフェニル)カルバモイル](メチル)アミノ}-1-ピロリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
4-クロロ-5-[(3R)-3-{[(4-フルオロフェニル)カルバモイル](メチル)アミノ}-1-ピロリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
工程(i)：
化合物I（２０ｍｇ）のTHF（１ｍL）溶液に、室温でトリエチルアミン（１４μL）および４−フルオロフェニルイソシアネート（11μL）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物II（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.57(m, 3H), 1.79-1.85(m, 6H), 1.90-1.94(m, 2H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.19-2.36(m, 4H), 3.07(s, 3H), 3.21-3.26(m, 1H), 3.36-3.49(m, 2H), 3.51-3.57(m, 1H), 3.75(s, 3H), 4.18-4.20(m, 1H), 5.19-5.31(m, 1H), 6.38(s, 1H), 6.97-7.05(m, 3H), 7.31-7.36(m, 2H)
化合物I（２０ｍｇ）のTHF（１ｍL）溶液に、室温でトリエチルアミン（１４μL）および４−フルオロフェニルイソシアネート（11μL）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物II（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.57(m, 3H), 1.79-1.85(m, 6H), 1.90-1.94(m, 2H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.19-2.36(m, 4H), 3.07(s, 3H), 3.21-3.26(m, 1H), 3.36-3.49(m, 2H), 3.51-3.57(m, 1H), 3.75(s, 3H), 4.18-4.20(m, 1H), 5.19-5.31(m, 1H), 6.38(s, 1H), 6.97-7.05(m, 3H), 7.31-7.36(m, 2H)
実施例１、５、９、１２または２４と同様の方法で実施例２５〜６８の化合物を合成した。
実施例２５
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.63-1.74(m, 6H), 1.77-1.83(m, 2H), 1.91-1.94(m, 2H), 2.14-2.22(m, 5H), 3.13-3.17(m, 2H), 3.37-3.44(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.18-4.23(m, 2H), 6.70-6.75(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.11-7.16(m, 1H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.46-7.51(m, 1H), 8.09-8.13(m, 1H)
実施例２６
1H-NMR(CDCl3) δ 1.50-1.61(m, 9H), 1.77-1.81(m, 2H), 1.89-1.92(m, 4H), 2.16-2.20(m, 3H), 3.00-3.03(m, 2H), 3.20-3.26(m, 2H), 3.33-3.40(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.15-4.17(m, 1H), 4.83-4.85(m, 1H), 6.97-6.99(m, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.57-7.63(m, 1H), 7.92-7.96(m, 1H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.63-1.74(m, 6H), 1.77-1.83(m, 2H), 1.91-1.94(m, 2H), 2.14-2.22(m, 5H), 3.13-3.17(m, 2H), 3.37-3.44(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.18-4.23(m, 2H), 6.70-6.75(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.11-7.16(m, 1H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.46-7.51(m, 1H), 8.09-8.13(m, 1H)
実施例２６
1H-NMR(CDCl3) δ 1.50-1.61(m, 9H), 1.77-1.81(m, 2H), 1.89-1.92(m, 4H), 2.16-2.20(m, 3H), 3.00-3.03(m, 2H), 3.20-3.26(m, 2H), 3.33-3.40(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.15-4.17(m, 1H), 4.83-4.85(m, 1H), 6.97-6.99(m, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.57-7.63(m, 1H), 7.92-7.96(m, 1H)
実施例２７
1H-NMR(CDCl3) δ 1.47-1.54(m, 3H), 1.77-1.81(m, 6H), 1.87-1.95(m, 3H), 2.17-2.29(m, 4H), 3.03-3.07(m, 1H), 3.25-3.38(m, 2H), 3.42-3.46(m, 1H), 3.70(s, 3H), 4.09-4.12(m, 1H), 4.15-4.17(m, 1H), 5.19-5.21(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.57-7.63(m, 1H), 7.91-7.95(m, 1H)
実施例２８
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.54(m, 3H), 1.67(bs, 4H), 1.78-1.84(m, 3H), 1.88-1.93(m, 2H), 2.17-2.30(m, 4H), 2.92-2.95(m, 1H), 3.21-3.30(m, 2H), 3.53-3.57(m, 3H), 3.58(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.53-4.60(m, 1H), 5.77-5.79(m, 1H), 6.79-6.80(m, 1H), 6.82-6.86(m, 2H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.28-7.30(m, 1H).
実施例２９
1H-NMR(CDCl3) δ 1.48-1.54(m, 3H), 1.78-1.85(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.17-2.31(m, 4H), 2.91-2.95(m, 1H), 3.21-3.27(m, 2H), 3.53-3.56(m, 3H), 3.58(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.53-4.59(m, 1H), 5.71-5.73(m, 1H), 6.88-6.90(m, 2H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.15-7.18(m, 2H).
実施例３０
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.54(m, 3H), 1.70-1.82(m, 6H), 1.90-1.92(m, 3H), 2.20-2.30(m, 4H), 2.95-2.98(m, 1H), 3.25-3.28(m, 2H), 3.54-3.58(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.66-3.75(m, 2H), 4.16-4.17(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.82-5.84(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.27-7.29(m, 2H), 7.33-7.35(m, 1H), 7.40-7.42(m, 1H)
実施例３１
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.55(m, 3H), 1.78-1.85(m, 6H), 1.87-1.92(m, 3H), 2.17-2.20(m, 3H), 2.24-2.33(m, 1H), 2.97-3.00(m, 1H), 3.27-3.31(m, 2H), 3.55-3.59(m, 3H), 3.63(s, 3H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.53-4.60(m, 1H), 5.79-5.81(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.15-7.16(m, 1H), 7.27-7.32(m, 3H).
1H-NMR(CDCl3) δ 1.47-1.54(m, 3H), 1.77-1.81(m, 6H), 1.87-1.95(m, 3H), 2.17-2.29(m, 4H), 3.03-3.07(m, 1H), 3.25-3.38(m, 2H), 3.42-3.46(m, 1H), 3.70(s, 3H), 4.09-4.12(m, 1H), 4.15-4.17(m, 1H), 5.19-5.21(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.57-7.63(m, 1H), 7.91-7.95(m, 1H)
実施例２８
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.54(m, 3H), 1.67(bs, 4H), 1.78-1.84(m, 3H), 1.88-1.93(m, 2H), 2.17-2.30(m, 4H), 2.92-2.95(m, 1H), 3.21-3.30(m, 2H), 3.53-3.57(m, 3H), 3.58(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.53-4.60(m, 1H), 5.77-5.79(m, 1H), 6.79-6.80(m, 1H), 6.82-6.86(m, 2H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.28-7.30(m, 1H).
実施例２９
1H-NMR(CDCl3) δ 1.48-1.54(m, 3H), 1.78-1.85(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.17-2.31(m, 4H), 2.91-2.95(m, 1H), 3.21-3.27(m, 2H), 3.53-3.56(m, 3H), 3.58(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.53-4.59(m, 1H), 5.71-5.73(m, 1H), 6.88-6.90(m, 2H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.15-7.18(m, 2H).
実施例３０
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.54(m, 3H), 1.70-1.82(m, 6H), 1.90-1.92(m, 3H), 2.20-2.30(m, 4H), 2.95-2.98(m, 1H), 3.25-3.28(m, 2H), 3.54-3.58(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.66-3.75(m, 2H), 4.16-4.17(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.82-5.84(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.27-7.29(m, 2H), 7.33-7.35(m, 1H), 7.40-7.42(m, 1H)
実施例３１
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.55(m, 3H), 1.78-1.85(m, 6H), 1.87-1.92(m, 3H), 2.17-2.20(m, 3H), 2.24-2.33(m, 1H), 2.97-3.00(m, 1H), 3.27-3.31(m, 2H), 3.55-3.59(m, 3H), 3.63(s, 3H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.53-4.60(m, 1H), 5.79-5.81(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.15-7.16(m, 1H), 7.27-7.32(m, 3H).
実施例３２
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.86-1.93(m, 3H), 2.18-2.22(m, 3H), 2.25-2.34(m, 1H), 3.06-3.10(m, 1H), 3.27-3.38(m, 2H), 3.48-3.52(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.87-3.90(m, 1H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.26(s, 2H), 4.42-4.44(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.29-7.52(m, 4H).
実施例３３
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.55(m, 3H), 1.77-1.82(m, 6), 1.87-1.93(m, 3H), 2.17-2.28(m, 4H), 3.06-3.09(m, 1H), 3.24-3.35(m, 2H), 3.44-3.48(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.86-3.87(m, 1H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.55-4.58(m, 3H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.32-7.34(m, 2H), 7.43-7.45(m, 1H), 7.58-7.60(m, 1H).
実施例３４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.56(m, 3H), 1.78-1.92(m, 9H), 2.20-2.30(m, 4H), 3.02-3.04(m, 1H), 3.32-3.36(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.57-3.61(m, 1H), 3.66(s, 3H), 4.18(bs, 1H), 4.57(bs, 1H), 5.89(bs, 1H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.08-7.17(m, 2H).
実施例３５
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.54(m, 2H), 1.76-1.82(m, 7H), 1.89-1.95(m, 3H), 2.16-2.20(m, 3H), 2.24-2.33(m, 1H), 3.02-3.05(m, 1H), 3.26-3.36(m, 2H), 3.55-3.59(m, 1H), 3.63(s, 2H), 3.66(s, 3H), 4.15-4.17(m, 1H), 4.56-4.58(m, 1H), 6.01-6.03(m, 1H), 6.89-6.95(m, 2H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.23-7.30(m, 1H).
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.86-1.93(m, 3H), 2.18-2.22(m, 3H), 2.25-2.34(m, 1H), 3.06-3.10(m, 1H), 3.27-3.38(m, 2H), 3.48-3.52(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.87-3.90(m, 1H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.26(s, 2H), 4.42-4.44(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.29-7.52(m, 4H).
実施例３３
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.55(m, 3H), 1.77-1.82(m, 6), 1.87-1.93(m, 3H), 2.17-2.28(m, 4H), 3.06-3.09(m, 1H), 3.24-3.35(m, 2H), 3.44-3.48(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.86-3.87(m, 1H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.55-4.58(m, 3H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.32-7.34(m, 2H), 7.43-7.45(m, 1H), 7.58-7.60(m, 1H).
実施例３４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.56(m, 3H), 1.78-1.92(m, 9H), 2.20-2.30(m, 4H), 3.02-3.04(m, 1H), 3.32-3.36(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.57-3.61(m, 1H), 3.66(s, 3H), 4.18(bs, 1H), 4.57(bs, 1H), 5.89(bs, 1H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.08-7.17(m, 2H).
実施例３５
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.54(m, 2H), 1.76-1.82(m, 7H), 1.89-1.95(m, 3H), 2.16-2.20(m, 3H), 2.24-2.33(m, 1H), 3.02-3.05(m, 1H), 3.26-3.36(m, 2H), 3.55-3.59(m, 1H), 3.63(s, 2H), 3.66(s, 3H), 4.15-4.17(m, 1H), 4.56-4.58(m, 1H), 6.01-6.03(m, 1H), 6.89-6.95(m, 2H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.23-7.30(m, 1H).
実施例３６
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.54(m, 2H), 1.76-1.94(m, 10H), 2.13-2.21(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.46(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.28-3.39(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.71(s,3H), 4.15(m, 1H), 4.81(m, 1H), 7.08-7.17(m, 3H), 7.29(m,1H), 7.49(m, 1H), 8.13(m, 1H)
実施例３７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.53(m, 2H), 1.72-1.93(m, 10H), 2.12-2.20(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.49(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.30-3.42(m, 2H), 3.62(m, 1H), 3.70(s, 3H), 4.14(m, 1H), 4.76(m, 1H), 6.35(m, 1H), 7.16-7.20(m, 2H), 7.43-7.50(m, 3H)
実施例３８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.46-1.53(m, 2H), 1.72-1.93(m, 10H), 2.14-2.22(m, 3H), 2.31(s,3 H), 2.48(m, 1H), 3.11(m, 1H), 3.28-3.40(m, 2H), 3.62(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.12(m, 1H), 4.75'm, 1H), 6.27(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.75-7.79(m, 2H), 8.08-8.13(m, 2H)
実施例３９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.43-1.47(m, 3H), 1.68-1.86(m, 10H), 2.10-2.12(m, 3H), 2.15(s, 3H), 2.89(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.08-3.12(m, 2H), 3.59(s, 3H), 4.01-4.08(m, 2H), 5.01(m, 1H), 7.06(m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.88(m, 1H
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.54(m, 2H), 1.76-1.94(m, 10H), 2.13-2.21(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.46(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.28-3.39(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.71(s,3H), 4.15(m, 1H), 4.81(m, 1H), 7.08-7.17(m, 3H), 7.29(m,1H), 7.49(m, 1H), 8.13(m, 1H)
実施例３７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.53(m, 2H), 1.72-1.93(m, 10H), 2.12-2.20(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.49(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.30-3.42(m, 2H), 3.62(m, 1H), 3.70(s, 3H), 4.14(m, 1H), 4.76(m, 1H), 6.35(m, 1H), 7.16-7.20(m, 2H), 7.43-7.50(m, 3H)
実施例３８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.46-1.53(m, 2H), 1.72-1.93(m, 10H), 2.14-2.22(m, 3H), 2.31(s,3 H), 2.48(m, 1H), 3.11(m, 1H), 3.28-3.40(m, 2H), 3.62(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.12(m, 1H), 4.75'm, 1H), 6.27(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.75-7.79(m, 2H), 8.08-8.13(m, 2H)
実施例３９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.43-1.47(m, 3H), 1.68-1.86(m, 10H), 2.10-2.12(m, 3H), 2.15(s, 3H), 2.89(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.08-3.12(m, 2H), 3.59(s, 3H), 4.01-4.08(m, 2H), 5.01(m, 1H), 7.06(m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.88(m, 1H
実施例４０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.48(m, 2H), 1.68-1.85(m, 9H), 2.08-2.12(m, 4H), 2.17(s, 4H), 2.88(m, 1H), 3.08(m, 1H). 3.19(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.94(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.99(m, 1H), 7.09)m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.63(m, 1H)
実施例４１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.46(m, 2H), 1.69-1.85(m, 9H), 2.10-2.13(m, 4H), 2.18(s, 4H), 2.88(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.12-3.26(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.90(m, 1H), 4.08(m, 1H), 5.15(m, 1H), 7.08-7.15(m, 3H), 7.83-7.84(m, 2H)
実施例４２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.58(m, 2H), 1.68-1.90(m, 10H), 2.09-2.14(m, 3H), 2.23(s, 4H), 2.95(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.77(m, 1H), 4.09(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.32(m, 1H), 7.02-7.09(m, 3H), 7.30-7.34(m, 2H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.48(m, 2H), 1.68-1.85(m, 9H), 2.08-2.12(m, 4H), 2.17(s, 4H), 2.88(m, 1H), 3.08(m, 1H). 3.19(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.94(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.99(m, 1H), 7.09)m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.63(m, 1H)
実施例４１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.46(m, 2H), 1.69-1.85(m, 9H), 2.10-2.13(m, 4H), 2.18(s, 4H), 2.88(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.12-3.26(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.90(m, 1H), 4.08(m, 1H), 5.15(m, 1H), 7.08-7.15(m, 3H), 7.83-7.84(m, 2H)
実施例４２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.58(m, 2H), 1.68-1.90(m, 10H), 2.09-2.14(m, 3H), 2.23(s, 4H), 2.95(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.77(m, 1H), 4.09(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.32(m, 1H), 7.02-7.09(m, 3H), 7.30-7.34(m, 2H)
実施例４３
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46(bs, 1H), 1.52-1.56(m, 2H), 1.79-1.85(m, 6H), 1.91-1.95(m, 2H), 2.01-2.14(m, 1H), 2.19-2.38(m, 4H), 3.10(s, 3H), 3.22-3.27(m, 1H), 3.38-3.46(m,2H), 3.53-3.59(m,1H), 3.76(s, 3H), 4.18-4.21(m, 1H), 5.19-5.30(m, 1H), 6.67-6.68(m, 1H), 6.95-7.14(m, 4H), 8.09-8.15(m, 1H).
実施例４４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.70-1.83(m, 6H), 1.90-1.93(m, 3H), 2.13-2.26(m, 5H), 3.06(bs, 3H), 3.30-3.40(m, 4H), 3.74(s, 3H), 4.17-4.19(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.40-7.42(m, 2H).
実施例４５
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.54(m, 2H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.85-1.93(m, 3H), 2.05-2.13(m, 1H), 2.17-2.21(m, 4H), 2.87(s,3H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.26-3.31(m, 2H), 3.33-3.37(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.72-4.79(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.81-7.86(m, 2H).
実施例４６
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.57(m, 4H), 1.77-1.84(m, 6H), 1.91-1.93(m, 2H), 2.14-2.22(m, 5H), 3.10-3.15(m, 3H), 3.30-3.37(m, 2H), 3.45-3.63(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.18(bs, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.78-7.81(m, 1H), 8.55-8.56(m, 1H).
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46(bs, 1H), 1.52-1.56(m, 2H), 1.79-1.85(m, 6H), 1.91-1.95(m, 2H), 2.01-2.14(m, 1H), 2.19-2.38(m, 4H), 3.10(s, 3H), 3.22-3.27(m, 1H), 3.38-3.46(m,2H), 3.53-3.59(m,1H), 3.76(s, 3H), 4.18-4.21(m, 1H), 5.19-5.30(m, 1H), 6.67-6.68(m, 1H), 6.95-7.14(m, 4H), 8.09-8.15(m, 1H).
実施例４４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.70-1.83(m, 6H), 1.90-1.93(m, 3H), 2.13-2.26(m, 5H), 3.06(bs, 3H), 3.30-3.40(m, 4H), 3.74(s, 3H), 4.17-4.19(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.40-7.42(m, 2H).
実施例４５
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.54(m, 2H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.85-1.93(m, 3H), 2.05-2.13(m, 1H), 2.17-2.21(m, 4H), 2.87(s,3H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.26-3.31(m, 2H), 3.33-3.37(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.72-4.79(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.81-7.86(m, 2H).
実施例４６
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.57(m, 4H), 1.77-1.84(m, 6H), 1.91-1.93(m, 2H), 2.14-2.22(m, 5H), 3.10-3.15(m, 3H), 3.30-3.37(m, 2H), 3.45-3.63(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.18(bs, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.78-7.81(m, 1H), 8.55-8.56(m, 1H).
実施例４７
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.64(m, 4H), 1.74-1.84(m, 6H), 1.90-2.06(m, 3H), 2.18-2.30(m, 4H), 2.90(s, 3H), 3.14-3.20(m, 1H), 3.32-3.43(m, 2H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.17-4.20(m, 1H), 4.40-4.43(m, 2H), 4.73-4.76(m, 1H), 5.16-5.26(m, 1H), 6.98-7.05(m, 3H), 7.26-7.33(m, 2H)
実施例４８
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.90-2.02(m, 4H), 2.17-2.25(m, 4H), 2.96-3.02(m, 3H), 3.12-3.16(m, 1H), 3.24-3.41(m, 2H), 3.45-3.52(m, 1H), 3.69-3.74(m, 4H), 3.78-3.80(m, 1H), 4.17-4.19(m, 1H), 6.99-7.04(m, 3H), 7.19-7.26(m, 2H)
実施例４９
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.77-1.80(m, 6H), 1.90-2.02(m, 4H), 2.18-2.28(m, 4H), 2.80(s, 3H), 3.11-3.15(m, 1H), 3.21-3.26(m, 2H), 3.28-3.35(m, 1H), 3.69(s, 3H), 4.14-4.20(m, 3H), 4.43-4.51(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.06-7.10(m, 2H), 7.35-7.39(m, 2H)
実施例５０
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.78-1.84(m, 6H), 1.91-1.94(m, 2H), 2.02-2.11(m, 1H), 2.18-2.27(m, 4H), 2.28-2.36(m, 1H), 3.09(s, 3H), 3.22-3.25(m, 1H), 3.38-3.47(m, 2H), 3.55-3.60(m, 1H), 3.77(s, 3H), 4.18-4.20(m, 1H), 5.15-5.23(m, 1H), 7.00-7.03(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.61-7.64(m, 1H), 8.05-8.07(m, 1H), 8.15-8.16(m, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.64(m, 4H), 1.74-1.84(m, 6H), 1.90-2.06(m, 3H), 2.18-2.30(m, 4H), 2.90(s, 3H), 3.14-3.20(m, 1H), 3.32-3.43(m, 2H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.17-4.20(m, 1H), 4.40-4.43(m, 2H), 4.73-4.76(m, 1H), 5.16-5.26(m, 1H), 6.98-7.05(m, 3H), 7.26-7.33(m, 2H)
実施例４８
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.90-2.02(m, 4H), 2.17-2.25(m, 4H), 2.96-3.02(m, 3H), 3.12-3.16(m, 1H), 3.24-3.41(m, 2H), 3.45-3.52(m, 1H), 3.69-3.74(m, 4H), 3.78-3.80(m, 1H), 4.17-4.19(m, 1H), 6.99-7.04(m, 3H), 7.19-7.26(m, 2H)
実施例４９
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.77-1.80(m, 6H), 1.90-2.02(m, 4H), 2.18-2.28(m, 4H), 2.80(s, 3H), 3.11-3.15(m, 1H), 3.21-3.26(m, 2H), 3.28-3.35(m, 1H), 3.69(s, 3H), 4.14-4.20(m, 3H), 4.43-4.51(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.06-7.10(m, 2H), 7.35-7.39(m, 2H)
実施例５０
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.78-1.84(m, 6H), 1.91-1.94(m, 2H), 2.02-2.11(m, 1H), 2.18-2.27(m, 4H), 2.28-2.36(m, 1H), 3.09(s, 3H), 3.22-3.25(m, 1H), 3.38-3.47(m, 2H), 3.55-3.60(m, 1H), 3.77(s, 3H), 4.18-4.20(m, 1H), 5.15-5.23(m, 1H), 7.00-7.03(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.61-7.64(m, 1H), 8.05-8.07(m, 1H), 8.15-8.16(m, 1H)
実施例５１
1H-NMR(CDCl3) δ 1.48-1.55(m, 3H), 1.68-1.84(m, 7H), 1.90-2.00(m, 4H), 2.10-2.22(m, 4H), 2.61(s, 3H), 2.69-2.74(m, 1H), 2.77-2.82(m, 1H), 3.01-3.07(m, 1H), 3.25-3.30(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.98-4.05(m, 1H), 4.14(s, 2H), 4.16-4.18(m, 1H), 7.03-7.08(m, 3H), 7.31-7.34(m, 2H).
実施例５２
1H-NMR(CDCl3) δ 1.50-1.54(m, 3H), 1.72-1.77(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.00-2.07(m, 2H), 2.16-2.21(m, 4H), 2.85(s, 3H), 3.07-3.13(m, 1H), 3.16-3.21(m, 1H), 3.34-3.39(m, 1H), 3.59-3.64(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.15-4.17(m, 1H), 4.22-4.29(m, 1H), 6.17(bs, 1H), 6.98-7.03(m, 2H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.44-7.45(m, 1H).
実施例５３
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.57(m, 3H), 1.77-1.82(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.01-2.04(m, 2H), 2.19-2.28(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.65-2.70(m, 1H), 3.03-3.14(m, 2H), 3.33-3.38(m, 1H), 3.81(s, 3H), 4.05-4.10(m, 1H), 4.16-4.18(m, 1H), 7.06-7.08(m, 1H), 7.17-7.21(m, 2H), 7.70-7.73(m, 2H).
実施例５４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.77-1.85(m, 8H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.04-2.07(m, 2H), 2.18-2.27(m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.96-3.01(m, 1H), 3.08-3.19(m, 2H), 3.34-3.38(m, 1H), 3.81(s, 3H), 4.11-4.18(m, 2H), 7.06-7.08(m, 1H), 7.16-7.21(m, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.80-7.84(m, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.48-1.55(m, 3H), 1.68-1.84(m, 7H), 1.90-2.00(m, 4H), 2.10-2.22(m, 4H), 2.61(s, 3H), 2.69-2.74(m, 1H), 2.77-2.82(m, 1H), 3.01-3.07(m, 1H), 3.25-3.30(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.98-4.05(m, 1H), 4.14(s, 2H), 4.16-4.18(m, 1H), 7.03-7.08(m, 3H), 7.31-7.34(m, 2H).
実施例５２
1H-NMR(CDCl3) δ 1.50-1.54(m, 3H), 1.72-1.77(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.00-2.07(m, 2H), 2.16-2.21(m, 4H), 2.85(s, 3H), 3.07-3.13(m, 1H), 3.16-3.21(m, 1H), 3.34-3.39(m, 1H), 3.59-3.64(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.15-4.17(m, 1H), 4.22-4.29(m, 1H), 6.17(bs, 1H), 6.98-7.03(m, 2H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.44-7.45(m, 1H).
実施例５３
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.57(m, 3H), 1.77-1.82(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.01-2.04(m, 2H), 2.19-2.28(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.65-2.70(m, 1H), 3.03-3.14(m, 2H), 3.33-3.38(m, 1H), 3.81(s, 3H), 4.05-4.10(m, 1H), 4.16-4.18(m, 1H), 7.06-7.08(m, 1H), 7.17-7.21(m, 2H), 7.70-7.73(m, 2H).
実施例５４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.77-1.85(m, 8H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.04-2.07(m, 2H), 2.18-2.27(m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.96-3.01(m, 1H), 3.08-3.19(m, 2H), 3.34-3.38(m, 1H), 3.81(s, 3H), 4.11-4.18(m, 2H), 7.06-7.08(m, 1H), 7.16-7.21(m, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.80-7.84(m, 1H)
実施例５５
1H-NMR(CDCl3) δ 1.49-1.53(m, 2H), 1.76-1.83(m, 8H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.01-2.07(m, 2H), 2.15-2.25(m, 4H), 2.88(s, 3H), 3.06-3.12(m, 1H), 3.21-3.26(m, 1H), 3.34-3.39(m, 1H), 3.52-3.57(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.15-4.17(m, 1H), 4.21-4.27(m, 1H), 6.86(bs, 1H), 6.92-6.96(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 8.16-8.18(m, 1H)
実施例５６
1H-NMR(CDCl3) δ 1.50-1.53(m, 2H), 1.77-1.78(m, 8H), 1.88-1.91(m, 2H), 1.98-2.05(m, 2H), 2.12-2.17(m, 4H), 2.85(s, 3H), 3.05-3.11(m, 1H), 3.15-3.20(m, 1H), 3.32-3.37(m, 1H), 3.57-3.63(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.13-4.15(m, 1H), 4.20-4.26(m, 1H), 6.25(bs, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.19-7.21(m, 2H), 7.24-7.26(m, 2H).
実施例５７
1H-NMR(CDCl3) δ 1.53-1.56(m, 3H), 1.72-1.86(m, 7H), 1.91-1.95(m, 2H), 1.98-2.04(m, 2H), 2.11-2.22(m, 4H), 2.71(s, 3H), 3.05-3.11(m, 1H), 3.20-3.25(m,1H), 3.31-3.26(m, 1H), 3.38-3.43(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.12-4.19(m, 2H), 4.27-4.38(m, 2H), 4.53-4.56(m, 1H), 6.97-7.05(m, 3H), 7.21-7.25(m, 2H).
1H-NMR(CDCl3) δ 1.49-1.53(m, 2H), 1.76-1.83(m, 8H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.01-2.07(m, 2H), 2.15-2.25(m, 4H), 2.88(s, 3H), 3.06-3.12(m, 1H), 3.21-3.26(m, 1H), 3.34-3.39(m, 1H), 3.52-3.57(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.15-4.17(m, 1H), 4.21-4.27(m, 1H), 6.86(bs, 1H), 6.92-6.96(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 8.16-8.18(m, 1H)
実施例５６
1H-NMR(CDCl3) δ 1.50-1.53(m, 2H), 1.77-1.78(m, 8H), 1.88-1.91(m, 2H), 1.98-2.05(m, 2H), 2.12-2.17(m, 4H), 2.85(s, 3H), 3.05-3.11(m, 1H), 3.15-3.20(m, 1H), 3.32-3.37(m, 1H), 3.57-3.63(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.13-4.15(m, 1H), 4.20-4.26(m, 1H), 6.25(bs, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.19-7.21(m, 2H), 7.24-7.26(m, 2H).
実施例５７
1H-NMR(CDCl3) δ 1.53-1.56(m, 3H), 1.72-1.86(m, 7H), 1.91-1.95(m, 2H), 1.98-2.04(m, 2H), 2.11-2.22(m, 4H), 2.71(s, 3H), 3.05-3.11(m, 1H), 3.20-3.25(m,1H), 3.31-3.26(m, 1H), 3.38-3.43(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.12-4.19(m, 2H), 4.27-4.38(m, 2H), 4.53-4.56(m, 1H), 6.97-7.05(m, 3H), 7.21-7.25(m, 2H).
実施例５８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.43-1.48(m, 2H), 1.68-1.96(m, 8H), 1.80-1.84(m, 2H), 1.91-1.99(m, 3H), 2.18-2.26(m, 4H), 3.02-3.16(m, 3H), 3.38(m, 1H), 3.69(s, 3H), 4.09(m, 1H), 4.22(m, 1H), 6.36(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.44(m, 1H)
実施例５９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.48(m, 2H), 1.67-1.75(m, 8H), 1.79-1.86(m, 4H), 2.08-2.15(m, 4H), 3.00-3.16(m, 3H), 3.38(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.11(m, 1H), 4.23(m, 1H), 6.30(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.70-7.73(m, 2H)
実施例６０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.48-1.64(m, 6H), 1.73-1.83(m, 8H), 1.87-1.92(m, 2H), 2.14-2.21(m, 3H), 2.87(m, 1H), 3.02-3.07(m, 2H), 3.29(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.14(m, 1H), 5.21(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.90(m, 1H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.43-1.48(m, 2H), 1.68-1.96(m, 8H), 1.80-1.84(m, 2H), 1.91-1.99(m, 3H), 2.18-2.26(m, 4H), 3.02-3.16(m, 3H), 3.38(m, 1H), 3.69(s, 3H), 4.09(m, 1H), 4.22(m, 1H), 6.36(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.44(m, 1H)
実施例５９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.48(m, 2H), 1.67-1.75(m, 8H), 1.79-1.86(m, 4H), 2.08-2.15(m, 4H), 3.00-3.16(m, 3H), 3.38(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.11(m, 1H), 4.23(m, 1H), 6.30(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.70-7.73(m, 2H)
実施例６０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.48-1.64(m, 6H), 1.73-1.83(m, 8H), 1.87-1.92(m, 2H), 2.14-2.21(m, 3H), 2.87(m, 1H), 3.02-3.07(m, 2H), 3.29(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.14(m, 1H), 5.21(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.90(m, 1H)
実施例６１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.50(m, 3H), 1.54-1.62(m, 2H), 1.68-1.78(m, 8H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.10-2.17(m, 4H), 2.88(m, 1H), 3.00-3.04(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.62(s, 3H), 4.12(m, 1H), 5.11(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.60(m, 1H)
実施例６２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.53(m, 5H), 1.75-1.82(m, 8H), 1.88-1.91(m, 2H), 2.14-2.22(m, 3H), 2.92(m, 1H), 3.02-3.08(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.14(m, 1H), 5.00(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.86-7.89(m, 2H)
実施例６３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.58(m, 5H), 1.72-1.82(m, 8H), 1.88-1.92(m, 2H), 2.16-2.22(m, 3H), 2.95(m, 1H), 3.01-3.04(m, 2H), 3.24-3.35(m, 2H), 3.64(s, 3H), 4.16(m, 1H), 4.21(s, 2H), 4.44(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.34-7.38(m, 2H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.50(m, 3H), 1.54-1.62(m, 2H), 1.68-1.78(m, 8H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.10-2.17(m, 4H), 2.88(m, 1H), 3.00-3.04(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.62(s, 3H), 4.12(m, 1H), 5.11(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.60(m, 1H)
実施例６２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.53(m, 5H), 1.75-1.82(m, 8H), 1.88-1.91(m, 2H), 2.14-2.22(m, 3H), 2.92(m, 1H), 3.02-3.08(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.14(m, 1H), 5.00(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.86-7.89(m, 2H)
実施例６３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.58(m, 5H), 1.72-1.82(m, 8H), 1.88-1.92(m, 2H), 2.16-2.22(m, 3H), 2.95(m, 1H), 3.01-3.04(m, 2H), 3.24-3.35(m, 2H), 3.64(s, 3H), 4.16(m, 1H), 4.21(s, 2H), 4.44(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.34-7.38(m, 2H)
実施例６４
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.63(m,4H), 1.68-1.79(m, 6H), 1.82-1.90(m, 4), 2.08-2.18(m, 3H), 2.89(m,1H), 2.92(s, 3H), 2.99(m, 1H), 3.13-3.25(m, 2H), 3.67(s, 3H), 4.09(m, 1H), 4.41(m, 1H), 6.52(m, 1H), 6.90-7.20(m, 4H), 8.03)m, 1H)
実施例６５
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.47(m, 2H), 1.58-1.61(m, 2H), 1.68-1.74(m, 6H), 1.80-1.86(m, 4H), 2.10-2.18(m, 3H), 2.89(s,3H), 2.97(m, 1H), 3.11-3.23(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.11(m, 1H), 4.44(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.89-6.96(m, 3H), 7.24(m, 1H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.63(m,4H), 1.68-1.79(m, 6H), 1.82-1.90(m, 4), 2.08-2.18(m, 3H), 2.89(m,1H), 2.92(s, 3H), 2.99(m, 1H), 3.13-3.25(m, 2H), 3.67(s, 3H), 4.09(m, 1H), 4.41(m, 1H), 6.52(m, 1H), 6.90-7.20(m, 4H), 8.03)m, 1H)
実施例６５
1H-NMR(CDCl3)δ 1.42-1.47(m, 2H), 1.58-1.61(m, 2H), 1.68-1.74(m, 6H), 1.80-1.86(m, 4H), 2.10-2.18(m, 3H), 2.89(s,3H), 2.97(m, 1H), 3.11-3.23(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.11(m, 1H), 4.44(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.89-6.96(m, 3H), 7.24(m, 1H)
実施例６７
5-[4-({[(3-フルオロフェニル)カルバモイル](メチル)アミノ}メチル)-1-ピペリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
5-[4-({[(3-フルオロフェニル)カルバモイル](メチル)アミノ}メチル)-1-ピペリジニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
工程(i)：
化合物I（１．０９ｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、 ＮＢＳ（０．５８ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物II（１．１８ｇ）を得た。
工程(ii)：
窒素雰囲気下の化合物II（１．１８ｇ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（３０．２ｍｇ）を加え、2.0ＭのＭｅＺｎＣｌ−ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物III-iとIII-iiの混合物(０．７６ｇ)を得た。
化合物I（１．０９ｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、 ＮＢＳ（０．５８ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物II（１．１８ｇ）を得た。
工程(ii)：
窒素雰囲気下の化合物II（１．１８ｇ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（３０．２ｍｇ）を加え、2.0ＭのＭｅＺｎＣｌ−ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物III-iとIII-iiの混合物(０．７６ｇ)を得た。
工程(iii)：
化合物III-iとIII-iiの混合物（０．７６ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物IV-iとIV-iiの混合物（０．７６ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV-iとIV-iiの混合物（０．７６ｇ）、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（０．４ｇ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、WSCI・HCl（０．７ｇ）、 HOBt・H2O（０．５ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合液を終夜撹拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物V-iとV-iiの混合物（１．０８ｇ）を得た。
化合物III-iとIII-iiの混合物（０．７６ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物IV-iとIV-iiの混合物（０．７６ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV-iとIV-iiの混合物（０．７６ｇ）、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（０．４ｇ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、WSCI・HCl（０．７ｇ）、 HOBt・H2O（０．５ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合液を終夜撹拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物V-iとV-iiの混合物（１．０８ｇ）を得た。
工程(v)：
化合物V-iとV-iiの混合物（１．０８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１．１ｇ、５０％ウェット）を加え３ａｔｍの水素雰囲気下で１時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物VI-iとVI-iiの混合物（７８７．３ｍｇ）を得た。
工程(vi)：
化合物VI-iとVI-iiの混合物（５０ｍｇ）、３−フルオロフェニルイソシアネート（３０μＬ）、トリエチルアミン（２００μＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合液を終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で粗精製し、さらに、逆相精製（ＨＰＬＣ：Ｇｉｓｏｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ、溶媒：０．０３５％ＴＦＡ／アセトニトリル，０．０５％ＴＦＡ／水、Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：アセトニトリル２５％−９５％ １３ｍｉｎ、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ 脱塩：ＭＰ−ＨＣＯ３カートリッジ（VARIAN製、Ｐｏｌ−Ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ（ＣＨ３）３ ＋ ＨＣＯ３ −））を行い、化合物VII（２８．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.25-1.40(m,4H), 1.60-1.77 (m,11H), 1.99(m,3H), 2.210(s,3H), 2.97-3.02(m,7H), 3.28(m,2H), 3.65(s,3H), 3.86(m,1H), 4.44(m,1H) , 6.71(m,1H) , 7.20-7.28 (m,3H) , 7.45(m,1H) , 8.40(br,1H)
化合物V-iとV-iiの混合物（１．０８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１．１ｇ、５０％ウェット）を加え３ａｔｍの水素雰囲気下で１時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物VI-iとVI-iiの混合物（７８７．３ｍｇ）を得た。
工程(vi)：
化合物VI-iとVI-iiの混合物（５０ｍｇ）、３−フルオロフェニルイソシアネート（３０μＬ）、トリエチルアミン（２００μＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合液を終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で粗精製し、さらに、逆相精製（ＨＰＬＣ：Ｇｉｓｏｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ、溶媒：０．０３５％ＴＦＡ／アセトニトリル，０．０５％ＴＦＡ／水、Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：アセトニトリル２５％−９５％ １３ｍｉｎ、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ 脱塩：ＭＰ−ＨＣＯ３カートリッジ（VARIAN製、Ｐｏｌ−Ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ（ＣＨ３）３ ＋ ＨＣＯ３ −））を行い、化合物VII（２８．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.25-1.40(m,4H), 1.60-1.77 (m,11H), 1.99(m,3H), 2.210(s,3H), 2.97-3.02(m,7H), 3.28(m,2H), 3.65(s,3H), 3.86(m,1H), 4.44(m,1H) , 6.71(m,1H) , 7.20-7.28 (m,3H) , 7.45(m,1H) , 8.40(br,1H)
実施例６８
4-クロロ-5-(4-{[(4-フルオロベンジル)カルバモイル](メチル)アミノ}-4-メチル-1-ピペリジニル)-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
4-クロロ-5-(4-{[(4-フルオロベンジル)カルバモイル](メチル)アミノ}-4-メチル-1-ピペリジニル)-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
工程(i)：
氷冷した、化合物I（５０１．４ｍｇ）、２，４，６−コリジン（０．６４ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）混合物に、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロライド（０．８２ｇ）を加え、２日間室温で攪拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物II（１１１．９ｍｇ）を得た。
工程(ii)：
氷冷した、化合物II（１１１．９ｍｇ）、メタノール（５０μＬ）、トリフェニルホスフィン（０．１５ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（５０μＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物IIIとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物（２５８．４ｍｇ）を得た。
氷冷した、化合物I（５０１．４ｍｇ）、２，４，６−コリジン（０．６４ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）混合物に、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロライド（０．８２ｇ）を加え、２日間室温で攪拌した。１．２Ｎ塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物II（１１１．９ｍｇ）を得た。
工程(ii)：
氷冷した、化合物II（１１１．９ｍｇ）、メタノール（５０μＬ）、トリフェニルホスフィン（０．１５ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（５０μＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物IIIとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物（２５８．４ｍｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物IIIとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物（２５８．４ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にプロピルアミン（３００μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル１００％から、クロロホルム／メタノール＝２０／１から９／1）で精製し、化合物IV（４９．１ｍｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（４９．１ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に４−フルオロベンジルイソシアネート（２０μＬ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で粗精製し、加えて、逆相精製（ＨＰＬＣ：Ｇｉｓｏｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ、溶媒：０．０３５％ＴＦＡ／アセトニトリル，０．０５％ＴＦＡ／水、Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：アセトニトリル２５％−９５％ １３ｍｉｎ、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ 脱塩：ＭＰ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｐｏｌ−Ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ（ＣＨ３）３ ＋ ＨＣＯ３ −））を行い、表題化合物V（３２．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.38(m,4H), 1.54 (m,2H), 1.78-1.94(m,10H), 2.21(m,3H), 2.56(m,2H), 2.88(s,3H), 3.01(m,2H), 3.23(m,2H), 3.72 (s,3H) , 4.19 (m,1H) , 4.37 (m,2H) , 4.68 (m,1H) , 7.01 (m,3H) , 7.27 (m,2H)
化合物IIIとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物（２５８．４ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にプロピルアミン（３００μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル１００％から、クロロホルム／メタノール＝２０／１から９／1）で精製し、化合物IV（４９．１ｍｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（４９．１ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に４−フルオロベンジルイソシアネート（２０μＬ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で粗精製し、加えて、逆相精製（ＨＰＬＣ：Ｇｉｓｏｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ、溶媒：０．０３５％ＴＦＡ／アセトニトリル，０．０５％ＴＦＡ／水、Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：アセトニトリル２５％−９５％ １３ｍｉｎ、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ 脱塩：ＭＰ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｐｏｌ−Ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ（ＣＨ３）３ ＋ ＨＣＯ３ −））を行い、表題化合物V（３２．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.38(m,4H), 1.54 (m,2H), 1.78-1.94(m,10H), 2.21(m,3H), 2.56(m,2H), 2.88(s,3H), 3.01(m,2H), 3.23(m,2H), 3.72 (s,3H) , 4.19 (m,1H) , 4.37 (m,2H) , 4.68 (m,1H) , 7.01 (m,3H) , 7.27 (m,2H)
上記と同様の方法で実施例Ａ１〜Ａ９５の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｃ１〜Ｃ５６の化合物を合成した。
実施例Ｃ２７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.51-1.55(m, 2H), 1.78-1.93(m, 10H), 2.21-2.31(m, 4H), 2.94-2.97(m, 1H), 3.24-3.28(m, 2H), 3.54-3.58(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.76(s, 2H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.54-4.60(m, 1H), 5.69-5.71(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.55-7.58(m, 1H), 7.68-7.70(m, 1H)
実施例Ｃ２８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.57(m, 3H), 1.78-1.85(m, 6H), 1.86-1.93(m, 3H), 2.17-2.21(m, 3H), 2.26-2.35(m, 1H), 2.99-3.02(m, 1H), 3.29-3.33(m, 2H), 3.57-3.61(m, 1H), 3.627-3.634(m,5H), 4.17-4.18(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.73-5.75(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.48-7.52(m, 2H), 7.54-7.58(m, 2H)
実施例Ｃ２９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.77-1.82(m, 6H), 1.85-1.93(m, 3H), 2.17-2.21(m, 3H), 2.26-2.35(m, 1H), 2.99-3.02(m, 1H), 3.27-3.36(m, 2H), 3.57-3.59(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.63(s, 2H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.54-4.61(m, 1H), 5.79-5.81(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.60-7.62(m, 2H)
実施例Ｃ３０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.56(m, 2H), 1.75-1.85(m, 6H), 1.86-1.93(m, 3H), 2.17-2.22(m, 4H), 2.26-2.35(m, 1H), 3.01-3.05(m, 1H), 3.28-3.38(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.57-3.61(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.54-4.61(m, 1H), 5.81-5.83(m, 1H), 6.82-6.91(m, 2H), 7.00-7.01(m, 1H), 7.28-7.32(m, 1H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.51-1.55(m, 2H), 1.78-1.93(m, 10H), 2.21-2.31(m, 4H), 2.94-2.97(m, 1H), 3.24-3.28(m, 2H), 3.54-3.58(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.76(s, 2H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.54-4.60(m, 1H), 5.69-5.71(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.55-7.58(m, 1H), 7.68-7.70(m, 1H)
実施例Ｃ２８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.57(m, 3H), 1.78-1.85(m, 6H), 1.86-1.93(m, 3H), 2.17-2.21(m, 3H), 2.26-2.35(m, 1H), 2.99-3.02(m, 1H), 3.29-3.33(m, 2H), 3.57-3.61(m, 1H), 3.627-3.634(m,5H), 4.17-4.18(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.73-5.75(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.48-7.52(m, 2H), 7.54-7.58(m, 2H)
実施例Ｃ２９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.77-1.82(m, 6H), 1.85-1.93(m, 3H), 2.17-2.21(m, 3H), 2.26-2.35(m, 1H), 2.99-3.02(m, 1H), 3.27-3.36(m, 2H), 3.57-3.59(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.63(s, 2H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.54-4.61(m, 1H), 5.79-5.81(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.60-7.62(m, 2H)
実施例Ｃ３０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.56(m, 2H), 1.75-1.85(m, 6H), 1.86-1.93(m, 3H), 2.17-2.22(m, 4H), 2.26-2.35(m, 1H), 3.01-3.05(m, 1H), 3.28-3.38(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.57-3.61(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.54-4.61(m, 1H), 5.81-5.83(m, 1H), 6.82-6.91(m, 2H), 7.00-7.01(m, 1H), 7.28-7.32(m, 1H)
実施例Ｃ３１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.57(m, 3H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.87-1.94(m, 3H), 2.17-2.22(m, 4H), 2.27-2.36(m, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.29-3.38(m, 2H), 3.56-3.57(m, 2H), 3.58-3.64(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.86-5.87(m, 1H), 6.95-7.08(m, 3H)
実施例Ｃ３２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.53-1.56(m, 2H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.85-1.93(m, 3H), 2.16-2.22(m, 3H), 2.28-2.36(m, 1H), 3.01-3.05(m, 1H), 3.29-3.38(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.58-3.64(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.16-4.20(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.75-5.77(m, 1H), 6.73-6.79(m, 1H), 6.79-6.84(m, 2H), 7.00-7.01(m, 1H)
実施例Ｃ３３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.56(m, 2H), 1.78-1.83(m, 6H), 1.87-1.93(m, 4H), 2.17-2.22(m, 3H), 2.27-2.36(m, 1H), 3.01-3.05(m, 1H), 3.28-3.37(m, 2H), 3.58-3.616(m, 1H), 3.621-3.625(m, 2H), 3.68(s, 3H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.56-4.61(m, 1H), 5.84-5.86(m, 1H), 7.00-7.01(m, 1H), 7.06-7.17(m, 3H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.57(m, 3H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.87-1.94(m, 3H), 2.17-2.22(m, 4H), 2.27-2.36(m, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.29-3.38(m, 2H), 3.56-3.57(m, 2H), 3.58-3.64(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.86-5.87(m, 1H), 6.95-7.08(m, 3H)
実施例Ｃ３２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.53-1.56(m, 2H), 1.77-1.83(m, 6H), 1.85-1.93(m, 3H), 2.16-2.22(m, 3H), 2.28-2.36(m, 1H), 3.01-3.05(m, 1H), 3.29-3.38(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.58-3.64(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.16-4.20(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.75-5.77(m, 1H), 6.73-6.79(m, 1H), 6.79-6.84(m, 2H), 7.00-7.01(m, 1H)
実施例Ｃ３３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.56(m, 2H), 1.78-1.83(m, 6H), 1.87-1.93(m, 4H), 2.17-2.22(m, 3H), 2.27-2.36(m, 1H), 3.01-3.05(m, 1H), 3.28-3.37(m, 2H), 3.58-3.616(m, 1H), 3.621-3.625(m, 2H), 3.68(s, 3H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.56-4.61(m, 1H), 5.84-5.86(m, 1H), 7.00-7.01(m, 1H), 7.06-7.17(m, 3H)
実施例Ｃ３４
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.56(m, 2H), 1.73-1.80(m, 5H), 1.83-1.93(m, 4H), 2.17-2.22(m, 4H), 2.25-2.34(m, 1H), 3.05-3.09(m, 1H), 3.27-3.38(m, 2H), 3.48-3.52(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.86-3.92(m, 1H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.26(s, 2H), 4.42-4.44(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.33-7.52(m, 4H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.56(m, 2H), 1.73-1.80(m, 5H), 1.83-1.93(m, 4H), 2.17-2.22(m, 4H), 2.25-2.34(m, 1H), 3.05-3.09(m, 1H), 3.27-3.38(m, 2H), 3.48-3.52(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.86-3.92(m, 1H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.26(s, 2H), 4.42-4.44(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.33-7.52(m, 4H)
実施例Ｃ３５
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.78-1.87(m, 8H), 1.90-1.93(m,2H), 2.18-2.30(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.91-2.95(m, 1H), 3.22-3.28(m, 2H), 3.54-3.58(m, 6H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.54-4.60(m, 1H), 5.70-5.72(m, 1H), 6.98-7.13(m, 5H)
実施例Ｃ３６
1H-NMR(CDCl3)δ 1.51-1.55(m, 3H), 1.77-1.86(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.18-2.30(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.90-2.93(m, 1H), 3.22-3.29(m, 2H), 3.53-3.54(m, 1H), 3.56-3.57(m, 5H), 4.16-4.19(m, 1H), 4.54-4.59(m, 1H), 5.68-5.70(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.12-7.18(m, 4H)
実施例Ｃ３７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.77-1.82(m, 6H), 1.85-1.93(m, 3H), 2.18-2.21(m, 3H), 2.25-2.32(m, 1H), 2.96-3.00(m, 1H), 3.26-3.29(m, 2H), 3.56-3.60(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.81(s, 2H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.97-5.98(m, 1H), 6.95-6.96(m, 1H), 6.98-7.03(m, 2H), 7.27-7.28(m, 1H)
実施例Ｃ３８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.77-1.93(m, 9H), 2.18-2.21(m, 3H), 2.25-2.32(m, 1H), 2.95-2.98(m, 1H), 3.25-3.29(m, 2H), 3.56-3.60(m, 1H), 3.627-3.634(m, 5H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.80-5.82(m, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.16-7.17(m, 1H), 7.36-7.38(m, 1H)
実施例Ｃ３９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.02-1.08(m, 2H), 1.52-1.64(m, 5H), 1.73-1.82(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.18-2.27(m, 4H), 2.86-2.89(m, 1H), 3.15-3.26(m, 2H), 3.52-3.55(m, 1H), 3.56(s, 3H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.50-4.56(m, 1H), 5.58-5.59(m, 1H), 6.97-6.99(m, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.36-7.41(m, 2H)
実施例Ｃ４０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.02-1.07(m, 2H), 1.52-1.63(m, 5H), 1.73-1.82(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.18-2.28(m, 4H), 2.84-2.87(m, 1H), 3.15-3.27(m, 2H), 3.53-3.58(m, 4H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.49-4.55(m, 1H), 5.55-5.57(m, 1H), 6.97-7.00(m, 1H), 7.36(s, 4H)
実施例Ｃ４１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.00-1.04(m, 2H), 1.51-1.58(m, 4H), 1.72-1.82(m, 8H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.17-2.26(m, 4H), 2.84-2.87(m, 1H),3.12-3.25(m, 2H), 3.51-3.55(m, 4H), 3.83(s, 3H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.49-4.55(m, 1H), 5.68-5.70(m, 1H), 6.88-6.91(m, 2H), 6.97-6.99(m, 1H), 7.30-7.33(m, 2H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.78-1.87(m, 8H), 1.90-1.93(m,2H), 2.18-2.30(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.91-2.95(m, 1H), 3.22-3.28(m, 2H), 3.54-3.58(m, 6H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.54-4.60(m, 1H), 5.70-5.72(m, 1H), 6.98-7.13(m, 5H)
実施例Ｃ３６
1H-NMR(CDCl3)δ 1.51-1.55(m, 3H), 1.77-1.86(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.18-2.30(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.90-2.93(m, 1H), 3.22-3.29(m, 2H), 3.53-3.54(m, 1H), 3.56-3.57(m, 5H), 4.16-4.19(m, 1H), 4.54-4.59(m, 1H), 5.68-5.70(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 7.12-7.18(m, 4H)
実施例Ｃ３７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 3H), 1.77-1.82(m, 6H), 1.85-1.93(m, 3H), 2.18-2.21(m, 3H), 2.25-2.32(m, 1H), 2.96-3.00(m, 1H), 3.26-3.29(m, 2H), 3.56-3.60(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.81(s, 2H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.97-5.98(m, 1H), 6.95-6.96(m, 1H), 6.98-7.03(m, 2H), 7.27-7.28(m, 1H)
実施例Ｃ３８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.77-1.93(m, 9H), 2.18-2.21(m, 3H), 2.25-2.32(m, 1H), 2.95-2.98(m, 1H), 3.25-3.29(m, 2H), 3.56-3.60(m, 1H), 3.627-3.634(m, 5H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 5.80-5.82(m, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.16-7.17(m, 1H), 7.36-7.38(m, 1H)
実施例Ｃ３９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.02-1.08(m, 2H), 1.52-1.64(m, 5H), 1.73-1.82(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.18-2.27(m, 4H), 2.86-2.89(m, 1H), 3.15-3.26(m, 2H), 3.52-3.55(m, 1H), 3.56(s, 3H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.50-4.56(m, 1H), 5.58-5.59(m, 1H), 6.97-6.99(m, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.36-7.41(m, 2H)
実施例Ｃ４０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.02-1.07(m, 2H), 1.52-1.63(m, 5H), 1.73-1.82(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.18-2.28(m, 4H), 2.84-2.87(m, 1H), 3.15-3.27(m, 2H), 3.53-3.58(m, 4H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.49-4.55(m, 1H), 5.55-5.57(m, 1H), 6.97-7.00(m, 1H), 7.36(s, 4H)
実施例Ｃ４１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.00-1.04(m, 2H), 1.51-1.58(m, 4H), 1.72-1.82(m, 8H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.17-2.26(m, 4H), 2.84-2.87(m, 1H),3.12-3.25(m, 2H), 3.51-3.55(m, 4H), 3.83(s, 3H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.49-4.55(m, 1H), 5.68-5.70(m, 1H), 6.88-6.91(m, 2H), 6.97-6.99(m, 1H), 7.30-7.33(m, 2H)
上記と同様の方法で実施例Ｄ１〜Ｄ８の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｅ１〜Ｅ１４の化合物を合成した。
実施例Ｅ１４
1H-NMR(CDCl3)δ 1.50-1.54(m, 3H), 1.72-1.77(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.00-2.07(m, 2H), 2.16-2.21(m, 4H), 2.85(s, 3H), 3.07-3.13(m, 1H), 3.16-3.21(m, 1H), 3.34-3.39(m, 1H), 3.59-3.64(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.15-4.17(m, 1H), 4.22-4.29(m, 1H), 6.17(bs, 1H), 6.98-7.03(m, 2H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.44-7.45(m, 1H)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.50-1.54(m, 3H), 1.72-1.77(m, 7H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.00-2.07(m, 2H), 2.16-2.21(m, 4H), 2.85(s, 3H), 3.07-3.13(m, 1H), 3.16-3.21(m, 1H), 3.34-3.39(m, 1H), 3.59-3.64(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.15-4.17(m, 1H), 4.22-4.29(m, 1H), 6.17(bs, 1H), 6.98-7.03(m, 2H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.44-7.45(m, 1H)
上記と同様の方法で実施例Ｆ１〜Ｆ１６の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｇ１〜Ｇ９７の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｈ１〜Ｈ５６の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｊ１〜Ｊ７６の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｋ１〜Ｋ５９の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｌ１〜Ｌ６１の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｍ１〜Ｍ６５の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｎ１〜Ｎ６３の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｐ１〜Ｐ１１の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｑ１〜Ｑ４の化合物を合成した。
上記と同様の方法で実施例Ｒ１〜Ｒ５の化合物を合成した。
実施例Ｓ１
4-クロロ-5-[(3S)-3-{シクロプロピル[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ピペリジニル]-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
4-クロロ-5-[(3S)-3-{シクロプロピル[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ピペリジニル]-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
1H-NMR(CDCl3)δ 1.23-1.35(m,4H), 1.50-1.75(m,4H), 1.75-1.85(m,6H), 1.88-1.96(m,2H), 2.15-2.25(m,3H), 2.88-3.00(m,2H), 3.10-3.20(m,1H), 3.69(s,3H), 3.77-3.86(m,1H), 3.90-4.01(m,1H), 4.14-4.21(m,1H), 5.14-5.27(m,2H), 5.68-5.82(m,2H), 6.97-7.04(m,1H), 7.15-7.22(m,2H), 7.82-7.88(m,2H)
上記と同様の方法で実施例Ｓ２〜Ｓ４を得た。
実施例Ｔ１
4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[4-({[(2-ピリジニルメチル)スルホニル]アミノ}メチル)-1-ピペリジニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
4-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[4-({[(2-ピリジニルメチル)スルホニル]アミノ}メチル)-1-ピペリジニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
1H-NMR(CDCl3)δ 1.26-1.38(m, 2H), 1.51-1.55(m, 3H), 1.77-1.83(m, 9H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.17-2.22(m, 3H), 2.99-3.04(m, 4H), 3.22-3.28(m, 2H), 3.69(s, 3H), 4.17-4.19(m, 1H), 4.99-5.02(m, 1H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.92-7.96(m, 1H), 8.02-8.04(m, 1H), 8.71-8.72(m, 1H)
実験例１（培養ヒト脂肪細胞のコルチゾン還元活性に対する阻害活性試験）
４８穴細胞培養プレートに正常ヒト前駆脂肪細胞（ＨＰｒＡＤ−ｖｉｓ、Ｃａｍｂｒｅｘ社製）を播種し、キット添付のプロトコールに従って分化誘導を行った。分化誘導９−１１日目の細胞の培地を、１００ｎＭ ［１，２−３Ｈ］コルチゾン（１μＣｉ／ウェル、室町薬品社製）、０．５％ ＤＭＳＯ、被検化合物（被験物質添加区、被験物質無添加区についてはＤＭＳＯのみ）を含む０．２ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地（ギブコ社製）に交換した。３７℃で３時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で０．１ｍｌの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、５，０００ｒｐｍ×１分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル（上層）を分離した。酢酸エチル１０μｌを薄層クロマトグラフィー用アルミプレート（シリカゲル６０オングストローム、メルク社、以下ＴＬＣプレート）上にスポットした。密閉容器にクロロホルム／メタノール（９０：１０、ｖ／ｖ）の展開溶媒を入れてＴＬＣプレートを展開した後、ＴＬＣプレートを室温で乾燥した。乾燥されたＴＬＣプレートにイメージングプレート（ＴＲ−２０４０、富士フィルム社）を１６時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザー（ＢＡＳ２５００、富士フィルム社）で分析し、ＴＬＣプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の［３Ｈ］放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。
（阻害活性（％））＝１００×（（被験物質無添加区）−（被験物質添加区））／（（被験物質無添加区）−（バックグラウンド区））
ＩＣ５０値は、阻害活性が５０％付近の値を示す２点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ５０値は、通常０．０１−１０００ｎＭの範囲に存在する。下記の本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ５０値を測定した。
４８穴細胞培養プレートに正常ヒト前駆脂肪細胞（ＨＰｒＡＤ−ｖｉｓ、Ｃａｍｂｒｅｘ社製）を播種し、キット添付のプロトコールに従って分化誘導を行った。分化誘導９−１１日目の細胞の培地を、１００ｎＭ ［１，２−３Ｈ］コルチゾン（１μＣｉ／ウェル、室町薬品社製）、０．５％ ＤＭＳＯ、被検化合物（被験物質添加区、被験物質無添加区についてはＤＭＳＯのみ）を含む０．２ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地（ギブコ社製）に交換した。３７℃で３時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で０．１ｍｌの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、５，０００ｒｐｍ×１分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル（上層）を分離した。酢酸エチル１０μｌを薄層クロマトグラフィー用アルミプレート（シリカゲル６０オングストローム、メルク社、以下ＴＬＣプレート）上にスポットした。密閉容器にクロロホルム／メタノール（９０：１０、ｖ／ｖ）の展開溶媒を入れてＴＬＣプレートを展開した後、ＴＬＣプレートを室温で乾燥した。乾燥されたＴＬＣプレートにイメージングプレート（ＴＲ−２０４０、富士フィルム社）を１６時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザー（ＢＡＳ２５００、富士フィルム社）で分析し、ＴＬＣプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の［３Ｈ］放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。
（阻害活性（％））＝１００×（（被験物質無添加区）−（被験物質添加区））／（（被験物質無添加区）−（バックグラウンド区））
ＩＣ５０値は、阻害活性が５０％付近の値を示す２点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ５０値は、通常０．０１−１０００ｎＭの範囲に存在する。下記の本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ５０値を測定した。
表１の試験より、本化合物群は標的臓器であるヒト脂肪細胞において１１βＨＳＤ１活性を阻害し、コルチゾール産生を抑制することが期待される。
実験例２（マウス脂肪初代培養細胞のコルチゾン還元活性に対する阻害活性試験）
９〜１１週齢のＩＣＲ系雄マウス（日本エスエルシー社）１０匹分の腸間膜および睾丸周囲に付着した脂肪組織（以下、内臓脂肪組織と記す。）を、リン酸緩衝液（０．２０ｇ／Ｌ ＫＣｌ、０．２０ｇ／Ｌ ＫＨ2ＰＯ4、８．００ｇ／Ｌ ＮａＣｌ、２．１６ｇ／Ｌ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ、１００ユニット／ｍｌペニシリン（ギブコ社）、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ギブコ社）、２５０ｎｇ／ｍｌアンフォテリシン（ギブコ社））約１００ｍｌに浸し、室温で洗浄した。
上記で摘出された内臓脂肪組識を、コラゲナーゼ（タイプII、シグマ社）、ペニシリン（ギブコ社）、ストレプトマイシン（ギブコ社）及びアンフォテリシン（ギブコ社）をそれぞれ終濃度１ｍｇ／ｍｌ、１００ユニット／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ及び２５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地（４．５ｇ／Ｌ Ｄ−グルコース及び５８４ｍｇ／Ｌ Ｌ−グルタミン含有、ギブコ社）約５０ｍｌ中でハサミを用いて約５ｍｍ角に細断した。次いで、これを３７℃で３０分間振とう（約１７０ｒｐｍ）し、ナイロンメッシュ（８０Ｓ［目の大きさが２５０μｍ］、三紳工業社）で濾過し、濾液（細胞懸濁液）を回収した。当該濾液を室温で１８００ｒｐｍ、５分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を得た。この沈査を、ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳと記す。）（ギブコ社）、アスコルビン酸（和光純薬工業社）、ペニシリン（ギブコ社）、ストレプトマイシン（ギブコ社）及びアンフォテリシン（ギブコ社）をそれぞれ終濃度１０％、２００μＭ、１００ユニット／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ及び２５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地（４．５ｇ／Ｌ Ｄ−グルコース及び５８４ｍｇ／Ｌ Ｌ−グルタミン含有、ギブコ社、以下、ＦＢＳ含有培地と記すこともある。）３０ｍｌに懸濁し、懸濁液をナイロンメッシュ（４２０Ｓ［目の大きさが２５μｍ］、三紳工業社）で濾過した。濾液を回収し、室温で１８００ｒｐｍ、５分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を再度ＦＢＳ含有培地３０ｍｌに懸濁した。当該懸濁液について、遠心分離、液層除去、ＦＢＳ含有培地に懸濁するという操作を更に２回、前記と同様に行い、懸濁液９０ｍｌを調製した。当該懸濁液を細胞培養用フラスコ（接着細胞用Ｔ１５０、岩城硝子社）に３０ｍｌずつ分注し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。培養開始５〜６時間後に培地を除き、フラスコの器壁を１５ｍｌの前記リン酸緩衝液で洗浄した。洗液を除き、当該洗浄操作を再度行った後、リン酸緩衝液を除き、３０ｍｌのＦＢＳ含有培地をフラスコに添加し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。培養開始１日あるいは２日後に培地を除き、１５ｍｌのリン酸緩衝液でフラスコの器壁を１回洗浄した後、当該フラスコにトリプシン−エチレンジアミン四酢酸（以下、トリプシン−ＥＤＴＡと記す。）溶液（０．０５%トリプシン、０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ・４Ｎａ、ギブコ社）を細胞が浸る程度に添加し、３７℃で５分放置した。これに、ＦＢＳ含有培地をトリプシン−ＥＤＴＡ溶液の約１０倍量添加し、細胞懸濁液を得た。
９〜１１週齢のＩＣＲ系雄マウス（日本エスエルシー社）１０匹分の腸間膜および睾丸周囲に付着した脂肪組織（以下、内臓脂肪組織と記す。）を、リン酸緩衝液（０．２０ｇ／Ｌ ＫＣｌ、０．２０ｇ／Ｌ ＫＨ2ＰＯ4、８．００ｇ／Ｌ ＮａＣｌ、２．１６ｇ／Ｌ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ、１００ユニット／ｍｌペニシリン（ギブコ社）、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ギブコ社）、２５０ｎｇ／ｍｌアンフォテリシン（ギブコ社））約１００ｍｌに浸し、室温で洗浄した。
上記で摘出された内臓脂肪組識を、コラゲナーゼ（タイプII、シグマ社）、ペニシリン（ギブコ社）、ストレプトマイシン（ギブコ社）及びアンフォテリシン（ギブコ社）をそれぞれ終濃度１ｍｇ／ｍｌ、１００ユニット／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ及び２５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地（４．５ｇ／Ｌ Ｄ−グルコース及び５８４ｍｇ／Ｌ Ｌ−グルタミン含有、ギブコ社）約５０ｍｌ中でハサミを用いて約５ｍｍ角に細断した。次いで、これを３７℃で３０分間振とう（約１７０ｒｐｍ）し、ナイロンメッシュ（８０Ｓ［目の大きさが２５０μｍ］、三紳工業社）で濾過し、濾液（細胞懸濁液）を回収した。当該濾液を室温で１８００ｒｐｍ、５分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を得た。この沈査を、ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳと記す。）（ギブコ社）、アスコルビン酸（和光純薬工業社）、ペニシリン（ギブコ社）、ストレプトマイシン（ギブコ社）及びアンフォテリシン（ギブコ社）をそれぞれ終濃度１０％、２００μＭ、１００ユニット／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ及び２５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地（４．５ｇ／Ｌ Ｄ−グルコース及び５８４ｍｇ／Ｌ Ｌ−グルタミン含有、ギブコ社、以下、ＦＢＳ含有培地と記すこともある。）３０ｍｌに懸濁し、懸濁液をナイロンメッシュ（４２０Ｓ［目の大きさが２５μｍ］、三紳工業社）で濾過した。濾液を回収し、室温で１８００ｒｐｍ、５分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を再度ＦＢＳ含有培地３０ｍｌに懸濁した。当該懸濁液について、遠心分離、液層除去、ＦＢＳ含有培地に懸濁するという操作を更に２回、前記と同様に行い、懸濁液９０ｍｌを調製した。当該懸濁液を細胞培養用フラスコ（接着細胞用Ｔ１５０、岩城硝子社）に３０ｍｌずつ分注し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。培養開始５〜６時間後に培地を除き、フラスコの器壁を１５ｍｌの前記リン酸緩衝液で洗浄した。洗液を除き、当該洗浄操作を再度行った後、リン酸緩衝液を除き、３０ｍｌのＦＢＳ含有培地をフラスコに添加し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。培養開始１日あるいは２日後に培地を除き、１５ｍｌのリン酸緩衝液でフラスコの器壁を１回洗浄した後、当該フラスコにトリプシン−エチレンジアミン四酢酸（以下、トリプシン−ＥＤＴＡと記す。）溶液（０．０５%トリプシン、０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ・４Ｎａ、ギブコ社）を細胞が浸る程度に添加し、３７℃で５分放置した。これに、ＦＢＳ含有培地をトリプシン−ＥＤＴＡ溶液の約１０倍量添加し、細胞懸濁液を得た。
細胞懸濁液中の細胞数を血球計算盤を用いて測定し、１．４×１０5細胞／ｍｌになるようにＦＢＳ含有培地を加えることにより当該細胞懸濁液を希釈した。このようにして得られた希釈液を４８穴プレート（接着細胞培養用、岩城硝子社）に１ウェルあたり３００μｌずつ分注し、５％ＣＯ2存在下、３７℃にて１〜２日間培養した。４８穴プレートの各ウェルから培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン（シグマ社）、０．２５μＭデキサメサゾン（和光純薬工業社）、０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（シグマ社）及び５μＭ １５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2（Ｃａｙｍａｎ社）を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加して５％ＣＯ2存在下、３７℃にて３日間培養した。次いで、各ウェルの培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン及び５μＭ １５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加し、２日間培養した。更に各ウェルの培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン及び５μＭ １５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加し、２日間培養した。
上記のとおり分化誘導を行った脂肪細胞の培地を、１００ｎＭ ［１，２−３Ｈ］コルチゾン（１μＣｉ／ウェル、室町薬品社）、０．５％ ＤＭＳＯ、被検化合物（被験物質添加区、被験物質無添加区についてはＤＭＳＯのみ）を含む０．２ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地（ギブコ社）に交換した。３７℃で３時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で０．１ｍｌの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、５，０００ｒｐｍ×１分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル（上層）を分離した。酢酸エチル１０μｌを薄層クロマトグラフィー用アルミプレート（シリカゲル６０オングストローム、メルク社、以下ＴＬＣプレート）上にスポットした。密閉容器にクロロホルム／メタノール（９０：１０、ｖ／ｖ）の展開溶媒を入れてＴＬＣプレートを展開した後、ＴＬＣプレートを室温で乾燥した。乾燥されたＴＬＣプレートにイメージングプレート（ＴＲ−２０４０、富士フィルム社）を１６時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザー（ＢＡＳ２５００、富士フィルム社）で分析し、ＴＬＣプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の［３Ｈ］放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。
（阻害活性（％））＝１００×（（被験物質無添加区）−（被験物質添加区））／（（被験物質無添加区）−（バックグラウンド区））
（阻害活性（％））＝１００×（（被験物質無添加区）−（被験物質添加区））／（（被験物質無添加区）−（バックグラウンド区））
ＩＣ５０値は、阻害活性が５０％付近の値を示す２点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のマウス脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ５０値は、通常０．０１−１０００ｎＭの範囲に存在する。下記の本発明化合物のマウス脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ５０値を測定した。その結果を以下に示す。
本発明化合物は医薬品として良好な物性を有する。当該物性としては、例えば代謝安定性を挙げることができ、代謝安定性については、例えば実験例３に記載の方法、その他公知の方法により測定することができる。
実験例３（代謝安定性試験）
化合物の100μMDMSO溶液(10μＬ)をアセトニトリル(90μL)と混合した。さらにアセトニトリルで10倍希釈した。この液（5μL）にCofactor液(250μL)を添加混合した(これを「中間希釈液」と呼ぶ)。
“反応サンプル”は、中間希釈液（50μL）とミクロソーム溶液（50μＬ）を混合し、37℃で30分間振とうしながらインキュベートし、2ウェル調製した。“未反応サンプル”は、中間希釈液（50μL）にミクロソーム溶液を添加せずに同様にインキュベートし、2ウェル調製した。
インキュベート終了後、“反応サンプル”、 “未反応サンプル”の各ウェルに対してメタノール（400μＬ）を添加した。“未反応サンプル”のウェルに、メタノール添加後、ミクロソーム溶液50μＬを加え、室温で15分間以上放置した。
各ウェルを除タンパクし、4℃で1時間静置した。次いで、遠心した上清をLC-MS/MS (Agilent社製HPLC、MDS Sciex社製API3000)で分析した。“反応サンプル”2ウェル及び“未反応サンプル”2ウェルの計4ウェルを測定し、各クロマトピーク面積値の相加平均値を算出した。これらを式：
-Ln(“反応サンプル”相加平均値÷“未反応サンプル”相加平均値)/30/0.1により化合物のクリアランス(mL/min/mg protein)を算出した。
Cofactor液：NADPH 220mg、25mMリン酸緩衝液(pH 7.4)40.5mＬから調製した液
ミクロソーム溶液：125mM リン酸緩衝液(pH 7.4) 50mＬ、肝ミクロソーム0.5mＬ（ヒトあるいはラット
約20mg protein/ml、Xenotech社製）から調製した溶液
化合物の100μMDMSO溶液(10μＬ)をアセトニトリル(90μL)と混合した。さらにアセトニトリルで10倍希釈した。この液（5μL）にCofactor液(250μL)を添加混合した(これを「中間希釈液」と呼ぶ)。
“反応サンプル”は、中間希釈液（50μL）とミクロソーム溶液（50μＬ）を混合し、37℃で30分間振とうしながらインキュベートし、2ウェル調製した。“未反応サンプル”は、中間希釈液（50μL）にミクロソーム溶液を添加せずに同様にインキュベートし、2ウェル調製した。
インキュベート終了後、“反応サンプル”、 “未反応サンプル”の各ウェルに対してメタノール（400μＬ）を添加した。“未反応サンプル”のウェルに、メタノール添加後、ミクロソーム溶液50μＬを加え、室温で15分間以上放置した。
各ウェルを除タンパクし、4℃で1時間静置した。次いで、遠心した上清をLC-MS/MS (Agilent社製HPLC、MDS Sciex社製API3000)で分析した。“反応サンプル”2ウェル及び“未反応サンプル”2ウェルの計4ウェルを測定し、各クロマトピーク面積値の相加平均値を算出した。これらを式：
-Ln(“反応サンプル”相加平均値÷“未反応サンプル”相加平均値)/30/0.1により化合物のクリアランス(mL/min/mg protein)を算出した。
Cofactor液：NADPH 220mg、25mMリン酸緩衝液(pH 7.4)40.5mＬから調製した液
ミクロソーム溶液：125mM リン酸緩衝液(pH 7.4) 50mＬ、肝ミクロソーム0.5mＬ（ヒトあるいはラット
約20mg protein/ml、Xenotech社製）から調製した溶液
本発明化合物は、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、認知障害、緑内障、網膜症、痴呆症、アルツハイマー症、骨粗しょう症、免疫障害、シンドロームＸ、鬱、心血管疾患、神経変性疾患などの疾患の予防または/および治療薬として有用である。
Claims (37)
- 式（1）：
ＲＡは、アルキル基を表し、
ＲＢは、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基を表し、
ＲＣは、水酸基または-ＣＯＮＨ２基を表し、
ＲＤは、式（２）：
環Ａは、２から７の炭素原子と１つの窒素原子からなる環を表し、
ＲＱは、アルキル基を表し、
ｎは、０〜３を表し、
Ｒｗは単結合、またはアルキレン基を表し
Ｒｘは−ＮＲ1ＣＯ−、−ＮＲ1ＳＯ２−、または−ＮＲ1ＣＯＮＲ2−を表し、
Ｒｙは単結合、置換されていてもよいアルキレン基、アルケニレン基またはシクロアルキレン基を表し、
Ｒｚは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、
Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいシクロアルキル基を表す。］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。 - ＲＤが下記式（G1）から（G8）：
- Ｒｚが、置換されていてもよいヘテロアリール基を表す、請求項１または２記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- 置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール基が、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、またはピラジニルである、請求項３記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｚが置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいチエニルである、請求項１または２記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒ１がシクロプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒ２が水素原子である、請求項６〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒ１が、水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒ２がメチルまたはエチルである、請求項９記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒ２がシクロプロピルである、請求項９記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- ＲＡがメチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- ＲＢが塩素原子、フッ素原子またはメチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- ＲＢが塩素原子またはメチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- ＲＢが、塩素原子である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- ＲＢが、メチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- ＲＣが、水酸基である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- ＲＣが、ＣＯＮＨ２基である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｗが、単結合またはメチレン基である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｙが、単結合またはメチレン基である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- ＲＤが、（G1）である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒ３が水素である、請求項２１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｗがメチレンである、請求項２２記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｘが−ＮＨＳＯ２−である、請求項２３記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｙが単結合である、請求項２４記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｙがメチレンである、請求項２４記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｘが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒｙがメチレンである、請求項２３記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｗが単結合であり、Ｒｘが−ＮＲ１ＣＯＮＨ−であり、Ｒ１が、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒｙがメチレンである、請求項２２記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- ＲＤが、（G3）であり、Ｒｗが単結合である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｘが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒｙがメチレンである、請求項２９記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｘが−ＮＨＳＯ２−であり、Ｒｙが単結合またはメチレンである、請求項２９記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｘが−ＮＲ１ＣＯＮＨ−であり、Ｒ１がメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒｙが単結合またはメチレンである、請求項２９記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒｘが−ＮＨＣＯＮＲ２−であり、Ｒ２がメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒｙが単結合またはメチレンである、請求項２９記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- ＲＤが、（G5）であり、Ｒｗがメチレンであり、Ｒｘが−ＮＲ１ＣＯ−であり、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒｙが単結合である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- 請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するII 型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、シンドロームＸ、鬱、心血管疾患、またはアテローム性動脈硬化の治療剤。
- 請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病、インスリン抵抗性、またはII 型糖尿病の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009026663A JP2010180177A (ja) | 2009-02-06 | 2009-02-06 | 環状アミノピラゾールアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009026663A JP2010180177A (ja) | 2009-02-06 | 2009-02-06 | 環状アミノピラゾールアミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010180177A true JP2010180177A (ja) | 2010-08-19 |
Family
ID=42761993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009026663A Pending JP2010180177A (ja) | 2009-02-06 | 2009-02-06 | 環状アミノピラゾールアミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2010180177A (ja) |
-
2009
- 2009-02-06 JP JP2009026663A patent/JP2010180177A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3157917B1 (en) | Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity | |
| EP2991994B1 (en) | Thiazolopyrrolidine inhibitors of ror-gamma | |
| AU2005223424B2 (en) | Aryl and heteroaryl-piperidinecarboxylate derivatives, the preparation and the use thereof in the form of FAAH enzyme inhibitors | |
| JP5694765B2 (ja) | グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二置換アミド | |
| AU2017359025A1 (en) | Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha V integrin inhibitors | |
| JP2018500343A (ja) | Ｃｆｔｒ活性を増加するための化合物、組成物及び方法 | |
| WO2014152725A1 (en) | S1p and/or atx modulating agents | |
| JPWO2009020137A1 (ja) | アミノピラゾールアミド誘導体 | |
| CA2987019A1 (en) | Pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| CA3088548A1 (en) | Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors | |
| AU2011261375A1 (en) | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof | |
| CN114728170B (zh) | 对核受体具有活性的化合物 | |
| US20220048884A1 (en) | Nrf2 activator | |
| JP2019533022A (ja) | 化合物及びその使用 | |
| CA3083000A1 (en) | Compounds and uses thereof | |
| JP2020503295A (ja) | β−セクレターゼ阻害剤としてのシクロプロピル縮合チアジン誘導体および使用方法 | |
| IL266128A (en) | History of naphthyridinone and their use in the treatment of arrhythmia | |
| JP2024517678A (ja) | ソルチリン活性の修飾物質 | |
| EP4089102A1 (en) | Modulators of sortilin activity | |
| WO2019022223A1 (ja) | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 | |
| US11827640B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as CFTR modulators | |
| CA3212918A1 (en) | 8-cyclo-substituted quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors | |
| JP2010180177A (ja) | 環状アミノピラゾールアミド誘導体 | |
| CA3155114A1 (en) | Semicarbazide-sensitive amino oxidase inhibitors and use thereof | |
| TW201038562A (en) | Azetidines as histamine H3 receptor antagonists |