EA015974B1 - Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA015974B1
EA015974B1 EA200970312A EA200970312A EA015974B1 EA 015974 B1 EA015974 B1 EA 015974B1 EA 200970312 A EA200970312 A EA 200970312A EA 200970312 A EA200970312 A EA 200970312A EA 015974 B1 EA015974 B1 EA 015974B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trans
hydrochloride
phenylmethyl
chloro
threo
Prior art date
Application number
EA200970312A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970312A1 (ru
Inventor
Жиад Даргазанли
Женевьев Эстенн-Буту
Флоранс Медеско
Мария Кармен Ренон
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200970312A1 publication Critical patent/EA200970312A1/ru
Publication of EA015974B1 publication Critical patent/EA015974B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Описывается соединение, отвечающее общей формуле, в которой m и n означают, каждый, число 1 или 2; Ar означает группу, выбираемую из фенила, нафтила-1, нафтила-2, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиен-2-ила, тиен-3-ила, тиазол-2-ила и оксазол-2-ила, причем эта группа Ar может быть, в случае необходимости, замещена; R означает либо атом водорода, либо один или несколько, одинаковых или отличных друг от друга, заместителей, выбираемых из атомов галогенов и моно- или полифтор-(C-C)алкила и моно- или полифтор-(C-C)алкилоксигруппы, линейных (C-C)алкилов, разветвленных или циклических (C-C)алкилов, (C-C)циклоалкил(C-C)алкила, (C-C)алкоксила, (C-C)циклоалкилоксигруппы, (C-C)циклоалкил(C-C)алкилоксигруппы, (C-C)алкилтиогруппы, цианогруппы, аминогруппы, фенила, ацетила, бензоила, (C-C)алкилсульфонила, карбоксила, (C-C)алкоксикарбонила и пентафторсульфанила; и его применение в терапии.

Description

Объектом настоящего изобретения являются производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии.
Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I)
(I) в которой т и η означают, каждый, независимо друг от друга, число 1 или 2 ;
Аг означает группу, выбираемую из фенила, нафтила-1, нафтила-2, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиен-2-ила, тиен-3-ила, тиазол-2-ила и оксазол-2-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогенов и (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1С6)алкила, (С1-С6)алкоксила, (С3-С7)циклоалкилоксигруппы, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилоксигруппы, (С1-С6)алкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилтиогруппы, моно- или полифтор-(С1-С6)алкила и моно- или полифтор-(С1-С6)алкилоксигруппы;
В означает либо атом водорода, либо один или несколько, одинаковых или отличных друг от друга, заместителей, выбираемых из атомов галогенов и моно- или полифтор-(С1-С6)алкила и моно- или полифтор-(С1-С6)алкилоксигруппы, линейных (С1-С6)алкилов, разветвленных или циклических (С3-С7)алкилов, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксила, (С3-С7)циклоалкилоксигруппы, (С3С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилоксигруппы, (С1-С6)алкилтиогруппы, цианогруппы, аминогруппы, фенила, ацетила, бензоила, (С1-С6)алкилсульфонила, карбоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила и пентафторсульфанила.
Соединения общей формулы (I) обладают тремя асимметрическими центрами; они могут находиться в форме энантиомеров или трео- или эритродиастереоизомеров со стереохимией заместителя бицикла цис или транс или в виде смеси таких изомеров. Они также могут находиться в виде свободных оснований, аддитивных солей кислот и/или сольватов или гидратов, а именно, в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
Среди соединений согласно изобретению первую группу соединений образуют соединения, в которых:
Аг означает группу, выбираемую из фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, тиен-2ила, тиен-3-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогенов и (С1-С6)алкилов, (С3-С7)циклоалкилов, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилов, (С1-С6)алкоксила, (С3-С7)циклоалкилоксигруппы, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилоксигруппы, (С1-С6)алкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилтиогруппы, моно- или полифтор-(С1-С6)алкила и моно- или полифтор-(С1-С6)алкилоксигруппы;
причем т, η и В имеют вышеуказанные значения.
Среди соединений согласно изобретению вторую группу соединений образуют соединения, в которых:
Аг означает группу, выбираемую из фенила, пиридин-3-ила, тиен-3-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими, одинаковыми или отличными друг от друга, заместителями, выбираемыми из атомов галогенов, причем т, η и В имеют вышеуказанные значения.
Среди соединений согласно изобретению третью группу соединений образуют соединения, в которых:
В означает либо атом водорода, либо один или несколько, одинаковых или отличных друг от друга, заместителей, выбираемых из атомов галогенов и моно- или полифтор-(С1-С6)алкила и моно-или полифтор-(С1-С6)алкилоксигруппы, линейных (С1-С6)алкилов и пентафторсульфанила, причем т, η и В имеют вышеуказанное значение.
Среди соединений согласно изобретению четвертую группу соединений образуют соединения, в которых:
т и η означают, каждый, независимо друг от друга, число 1 или 2,
Аг означает группу, выбираемую из фенила, пиридин-3-ила, тиен-3-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими атомами галогенов;
В означает либо атом водорода, либо один или несколько, одинаковых или отличных друг от друга
- 1 015974 заместителей, выбираемых из атома хлора и метила, трифторметила, трифторметоксигруппы и пентафторсульфанила.
Среди соединений согласно изобретению, пятую группу соединений образуют следующие соединения:
гидрохлорид 1:1;
гидрохлорид замида 1:1;
гидрохлорид амида 1:1;
гидрохлорид мида 1:1;
гидрохлорид транс-трео-2-хлор-М-[(октагидроиндолизин-5-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида транс-эритро-2-хлор-М-[(октагидроиндолизин-5-ил)фенилметил]-3-трифторметилбентранс-трео-2,6-дихлор-М-[(октагидроиндолизин-5-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензтранс-эритро-2,6-дихлор-М-[(октагидроиндолизин-5-ил)фенилметил]-3-трифторметилбенза1:1;
транс-трео-2-хлор-М-[(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида
1:1;
гидрохлорид
2-хлор-М-[(8)-(38,8аК)-(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида
1:1;
гидрохлорид транс-трео-2-метил-М-[(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида
1:1;
гидрохлорид цис-эритро-2-метил-М-[(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида
2-хлор-Ы-[(8)-(38,8аК)-(октагидроиндолизин-3-ил)(пиридин-3-ил)метил]-32-хлор-Н-[(8)-(38,8аК)-(октагидроиндолизин-3-ил)(тиофен-3-ил)метил]-3-трифторцис-эритро-2-хлор-М-[(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметил2-хлор-Ы-[(8)-(3К,8аК)-(октагидроиндолизин-3-ил)(тиофен-3-ил)метил]-3-трифтор2-хлор-Ы-[(8)-(3К,8аК)-(октагидроиндолизин-3-ил)(пиридин-3-ил)метил]-3-трифтортранс-трео-2-хлор-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилтранс-эритро-2-хлор-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-5-трифторметилтранс-трео-2,6-дихлор-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилгидрохлорид трифторметилбензамида 1:1;
гидрохлорид метилбензамида 1:1;
гидрохлорид бензамида 1:1;
гидрохлорид метилбензамида 1:1;
гидрохлорид метилбензамида 1:1;
гидрохлорид бензамида 1:1;
гидрохлорид бензамида 1:1;
гидрохлорид бензамида 1:1;
гидрохлорид транс-эритро-2,6-дихлор-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3 -трифторметилбензамида 1:1;
гидрохлорид транс-эритро-2-метил-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида 1:1;
гидрохлорид транс-трео-2,6-дихлор-М-[(4-фторфенил)-(октагидрохинолизин-4-ил)метил]-3трифторметилбензамида 1:1;
гидрохлорид транс-трео-2-хлор-Ы-[(октагидрохинолизин-4-ил)(пиридин-3-ил)метил]-3трифторметилбензамида 1:1;
гидрохлорид бензамида 1:1;
гидрохлорид бензамида 1:1;
гидрохлорид бензамида 1:1;
гидрохлорид метилбензамида 1:1;
гидрохлорид транс -трео-2-хлор-3-метил-Н-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]бензамида 1:1;
гидрохлорид транс-трео-2-хлор-Ы-[(4-фторфенил)-(октагидрохинолизин-4-ил)метил]-3-трифторметилбензамида 1:1;
гидрохлорид транс-эритро-2-хлор-Н-[(4-фторфенил)-(октагидрохинолизин-4-ил)метил]-3трифторметилбензамида 1:1;
гидрохлорид транс-эритро-2-хлор-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилтранс-трео-2-хлор-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-5-трифторметилтранс-трео-2-метил-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилтранс-эритро-2-хлор-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)(тиофен-3-ил)метил]-3-трифтор1:1;
транс-трео-2-хлор-3-метокси-Ы-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]бензамида
1:1;
гидрохлорид транс-трео-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметоксибензамида гидрохлорид транс-трео-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-(пентафторсульфанил)бен- 2 015974 замида 1:1;
гидрохлорид 2-хлор-М-[(гексагидропирролизин-3-ил)фенилметил]бензамида 1:1.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены способом, проиллюстрированным нижеследующей схемой 1.
Нитрил общей формулы (II), в которой т и η имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с литийсодержащим производным общей формулы (III), в которой Аг имеет вышеуказанное значение, в простом эфире в качестве растворителя, таком, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре от -90°С до -30°С; получают промежуточный имин общей формулы (IV), который восстанавливают до первичного амина общей формулы (V) с помощью восстановителя, такого, как боргидрид натрия, в протонном растворителе, таком, как метанол, при температуре от 0°С до комнатной температуры. Затем осуществляют амидное связывание между диамином общей формулы (V) и активированной кислотой или хлорангидридом кислоты общей формулы (VI), в которой Υ означает активированную группу ОН или атом хлора и К. имеет вышеуказанное значение, используя известные специалисту в данной области способы, с получением амида общей формулы (I).
Соединения общей формулы (II) с η = 1 и т = 2 обладают относящейся к цис- и транс- стереохимией и они приводят, соответственно, к соединениям общей формулы (I) со стереохимией цис-эритро и транс-трео.
Соединения общей формулы (II) с η = 2 и т = 1 или η и т = 2 обладают относящейся к транс стереохимией и они приводят к соединениям общей формулы (I) со стереохимией транс-эритро и транстрео.
Наконец, соединение общей формулы (II) с η и т = 1 обладает относящейся к транс- и цис- стереохимией и оно приводит к соединениям общей формулы (I) в виде смеси изомеров, разделяемых с помощью жидкостной хроматографии.
Кроме того, хиральные соединения общей формулы (I) могут быть получены путем разделения рацемических смесей с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при использовании колонки с хиральной фазой или путем расщепления рацемического амина общей формулы (V) при использовании хиральной кислоты, такой как винная кислота, камфорсульфокислота, дибензоилвинная кислота, Ν-ацетиллейцин, путем фракционной и предпочтительной перекристаллизации диастереоизомерной соли из растворителя спиртового типа, или еще путем энантиоселективного синтеза, используя хиральный нитрил общей формулы (II). Нитрилы общей формулы (II) описываются в δνηΙοΙΙ. 619-522 (1995), когда η и т означают 1, со стереохимией цис и транс; в 1.О.С., 55, 4688-4693 (1990) и 1.О.С., 56, 4868-4874 (1991), когда η означает 2 и т означает 1, со стереохимией транс; в Огд. Ьейега, 2, 2085-2088 (2000), когда η означает 1 и т означает 2, со стереохимией транс и цис, и, наконец, они могут быть получены согласно способам, аналогичным таковым, описанным выше, когда η и т означают 2, со стереохимией транс, в виде рацемической или хиральной серии. Литийсодержащие производные общей формулы (III) являются коммерчески доступными или они могут быть получены способами, известными специалисту в данной области и аналогичными таковым, описанным в 1.О.С., 62, 5484-5496 (1997), и Те1гайеώοιι Ьейега, 35, 3673-3674 (1994).
Некоторые кислоты и хлорангидриды кислот общей формулы (VI) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, аналогичными таковым, описанным в Европейском патенте 0556672, патенте США 3801636 и в 1. Сйет. 8ос, 25 (1927), Сйет. Рйагт. Ви11., 1789-1792 (1992), Ашй. 1. Сйет., 1938-1950 (1984), и 1.О.С., 527 (1980).
Объектом изобретения согласно другому из его аспектов являются также соединения общей формулы (V)
- 3 015974 в которой т и η означают, каждый, независимо друг от друга, число 1 или 2;
Аг означает группу, выбираемую из фенила, нафтила-1, нафтила-2, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиен-2-ила, тиен-3-ила, тиазол-2-ила и оксазол-2-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогенов и (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1С6)алкила, (С1-С6)алкоксила, (С3-С7)циклоалкилоксигруппы, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилоксигруппы, (С1-Сб)алкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилтиогруппы, моноили полифтор-(С1-С6)алкила и моно- или полифтор-(С1-С6)алкилоксигруппы.
Эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (I).
Среди соединений общей формулы (V), объекта изобретения, первую группу соединений образуют соединения, в которых т и η означают, каждый, независимо друг от друга, число 1 или 2;
Аг означает группу, выбираемую из фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, тиен-2ила, тиен-3-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогенов и (С1-С6)алкилов, (С3-С7)циклоалкилов, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилов, (С1-С6)алкоксила, (С3-С7)циклоалкилоксигруппы, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилоксигруппы, (С1-С6)алкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилтиогруппы, моно- или полифтор-(С1-С6)алкила и моно- или полифтор-(С1С6)алкилоксигруппы.
Среди соединений общей формулы (V) объекта изобретения вторую группу соединений образуют соединения, в которых
Аг означает группу, выбираемую из фенила, пиридин-3-ила, тиен-3-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогенов, причем т и η имеют вышеуказанные значения.
Среди соединений общей формулы (V), объекта изобретения, третью группу соединений образуют соединения, в которых т и η означают, каждый, независимо друг от друга, число 1 или 2;
Аг означает группу, выбираемую из фенила, пиридин-3-ила, тиен-3-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими атомами галогенов.
Из соединений общей формулы (V) можно, в частности, назвать следующие соединения: транс-трео/эритро-1 -(октагидроиндолизин-5-ил)-1-фенилметанамин;
транс-трео-1 -(октагидроиндолизин-3 -ил) - 1-фенилметанамин; цис-эритро-1 -(октагидроиндолизин-3 -ил)-1-фенилметанамин;
транс-трео/эритро-1 -(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1-фенилметанамин;
транс-трео/эритро-1 -(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1-(4-фторфенил)метанамин;
транс-трео-1-(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1 -пиридин-3-илметанамин;
транс-трео/цис-эритро-1-(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1 -тиен-3 -илметанамин.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение нескольких соединений согласно изобретению. Элементные микроанализы, ИК- и ЯМР-спектры и ВЭЖХ при использовании колонки с хиральной фазой подтверждают структуры и энантиомерную чистоту полученных соединений.
Номера, указанные между скобками в заголовках примеров, соответствуют таковым первой колонки нижеприводимой таблицы.
Пример 1 (соединения № 1 и № 2).
Гидрохлорид транс-трео-2-хлор-М-[(октагидроиндолизин-5-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида 1:1 и гидрохлорид транс-эритро-2-хлор-Н-[(октагидроиндолизин-5-ил)фенилметил]-3трифторметилбензамида 1:1.
1.1. транс-трео/эритро-1 -(Октагидроиндолизин-5-ил)-1-фенилметанамин.
В колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят, в атмосфере аргона, 0,62 г (4 ммоль) бромбензола в виде раствора в 5 мл безводного тетрагидрофурана, затем среду охлаждают до температуры -75°С. Добавляют 1,6 мл (4 ммоль) 2,5 М раствора бутиллития в тетрагидрофуране и смесь выдерживают при перемешивании в течение 40 мин. При температуре -75°С, добавляют 0,3 г (2 ммоль) транс-октагидроиндолизин-5-карбонитрила в виде раствора в 5 мл тетрагидрофурана и смесь оставляют возвращаться к комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду и этилацетат, водную фазу отделяют и экстрагируют этилцетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении, получая имин, вносят его в колбу емкостью 50 мл при использовании 10 мл метанола. Смесь охлаждают до температуры -5°С и медленно добавляют 0,38 г (10 ммоль) боргидрида натрия. Продолжают перемешивание при возврате температуры смеси к комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и ее обрабатывают водой и этилацетатом. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. После промывки объединенных органических фаз, высушивания над сульфатом натрия, фильтрации и выпари
- 4 015974 вания получают 0,5 г продукта в виде масла желтого цвета, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.
1.2. Гидрохлорид транс-трео-2-хлор-М-[(октагидроиндолнзин-5-ил)фенилметил]-3- трифторметилбензамида 1:1 и гидрохлорид транс-эритро-2-хлор-М-[(октагидроиндолизин-5ил)фенилметил]-3 -трифторметилбензамида 1:1.
В колбу емкостью 50 мл вводят последовательно, в 10 мл дихлорметана, 0,5 г (2,17 ммоль) 1(октагидроиндолизин-5-ил)-1-фенилметанамина, 0,36 мл (2,6 ммоль) триэтиламина, 0,63 г (2,6 ммоль) хлорангидрида 2-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь обрабатывают водой, экстрагируют несколько раз дихлорметаном. После промывки органических фаз водой, затем 1 н водным раствором гидроксида натрия, высушивания над сульфатом магния, фильтрации и выпаривания растворителя при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Получают в виде бесцветного масла 0,06 г и 0,130 г продуктов, соответствующих транс-трео- и транс-эритроизомерам. Эти продукты затем превращают в гидрохлориды, используя 0,1н раствор хлороводорода в пропан-2-оле.
В конечном счете выделяют 0,039 г соответствующего транс-трео-изомера:
температура плавления: 132-134°С;
Ή-ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 0,75-2,00 (м, 12Н), 2,6-2,9 (м, 2Н), 5,00 (д, 1Н), 7,1-7,5 (м, 7Н),
7.8 (т, 2Н) и 0,017 г соответствующего транс-эритроизомера: температура плавления: 132-134°С;
Ή-ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 0,70-2,00 (м, 11Н), 2,1-2,45 (м, 2Н), 3,15-3,35 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н),
6.9 (с, 1Н), 7,1-7,4 (м, 6Н), 7,6-7,75 (м, 2Н).
Пример 2 (соединение № 5).
Гидрохлорид транс-трео-2-хлор-N-[(октагидроиндолнзин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида 1:1.
2.1. транс-трео-1 -(октагидроиндолизин-3-ил)-1-фенилметанамин.
В колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят в атмосфере аргона 0,61 г (4,12 ммоль) транс-октагидроиндолизин-3-карбонитрила в виде раствора в 25 мл безводного тетрагидрофурана. Среду охлаждают до температуры -75°С, добавляют 6,22 мл (12,24 ммоль) 2 М раствора фениллития в дибутиловом эфире и перемешивают при возврате температуры к комнатной в течение 5 ч. Добавляют 3 мл метанола, затем добавляют воду и этилацетат, водную фазу отделяют и экстрагируют ее этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, получая имин, вносят его в колбу емкостью 50 мл при использовании 25 мл метанола. Смесь охлаждают до температуры -5°С и медленно добавляют 0,78 г (20,6 ммоль) боргидрида натрия. Продолжают перемешивание при возврате температуры смеси к комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и ее обрабатывают водой и этилацетатом, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. После промывки объединенных органических фаз, высушивания над сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания получают 0,8 г продукта в виде масла желтого цвета, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.
2.2. Гидрохлорид транс-трео-2-хлор-Н-[(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида 1:1.
В колбу емкостью 50 мл вводят последовательно, в 15 мл дихлорметана, 0,4 г (1,77 ммоль) транстрео-1-(октагидроиндолизин-3-ил)-1-фенилметанамина, 0,3 мл (2,1 ммоль) триэтиламина, 0,57 г (2,35 ммоль) хлорангидрида 2-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь обрабатывают водой, экстрагируют несколько раз дихлорметаном. После промывки органических фаз водой, затем 1 н водным раствором гидроксида натрия, высушивания над сульфатом магния, фильтрации и выпаривания растворителя при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Получают в виде бесцветного масла 0,35 г продукта, соответствующего транс-треоизомеру. Его затем превращают в гидрохлорид, используя 0,1н раствор хлороводорода в пропан-2-оле.
В конечном счете выделяют 0,28 г продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Температура плавления: 138-139°С.
Ή-ЯМР (200 МГц, СЭС1;) δ (м.д.): 1,0-1,9 (м, 10Н), 2,9 (т, 1Н), 3,05-3,25 (м, 2Н), 3,5-3,6 (м, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 7,3-7,5 (м, 6Н), 7,8 (т, 2Н).
Пример 3 (соединение № 11).
Гидрохлорид цис-эритро-2-хлор-N-[(октагидроиндолнзин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида 1:1.
- 5 015974
3.1. Цис-эритро-1-(октагидроиндолизин-3-ил)-1-фенилметанамин.
Согласно методике, описанной в примере 1.1, из 0,61 г (4 ммоль) цис-октагидроиндолизин-3карбонитрила получают 0,9 г продукта в виде масла желтого цвета, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.
Ή-ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 1,00-2,00 (м, 12Н), 2,35-2,50 (м, 1Н), 3,00-3,15 (м, 1Н), 4,15 (д, 1Н), 7,1-7,4 (м, 5Н).
3.2. Гидрохлорид цис-эритро-2-хлор-Ы-[(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида 1:1.
Согласно методике, описанной в примере 2.2, из 0,47 г (2 ммоль) цис-эритро-1(октагидроиндолизин-3-ил)-1-фенилметанамина и 0,58 г (2,4 ммоль) хлорангидрида 2-хлор-3трифторметилбензойной кислоты получают 0,44 г продукта в виде бесцветного масла, соответствующего цис-эритроизомеру.
Этот продукт затем превращают в гидрохлорид, используя 0,1 н раствор хлороводорода в пропан-2оле.
В конечном счете выделяют 0,28 г продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Температура плавления: 138-139°С.
Ή-ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 0,09-1,0 (м, 1Н), 1,1-1,35 (м, 5Н), 1,4-1,55 (м, 2Н), 1,65-1,9 (м, 3Н), 2,00-2,15 (м, 1Н), 2,7-2,80 (м, 1Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 7,3-7,6 (м, 6Н), 7,8-7,9 (м, 2Н).
Пример 4 (соединения № 14 и № 21).
Гидрохлорид транс -трео-2-хлор-Н-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида 1:1 и гидрохлорид транс-эритро-2-хлор-Н-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3трифторметилбензамида 1:1.
4.1. транс-трео/эритро-1 -(Октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1 -фенилметанамин.
В колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят, в атмосфере аргона, 0,29 г (1,77 ммоль) транс-октагидрохинолизин-4-карбонитрила в виде раствора в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Среду охлаждают до температуры -75°С, добавляют 2 мл (4 ммоль) 2 М раствора фениллития в смеси циклогексана и диэтилового эфира (70/30) и перемешивают при повышении температуры до -50°С в течение 3 ч. Добавляют 1 мл метанола, затем при температуре 25°С добавляют воду и этилацетат, водную фазу отделяют и экстрагируют ее этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, получая имин, и вносят его в колбу емкостью 50 мл при использовании 10 мл метанола. Смесь охлаждают до температуры -5°С и медленно добавляют 0,33 г (8,85 ммоль) боргидрида натрия. Продолжают перемешивание при возврате температуры смеси к комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают ее водой и этилацетатом. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. После промывки объединенных органических фаз, высушивания над сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания получают 0,18 г продукта в виде масла желтого цвета, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.
4.2. Гидрохлорид транс-трео-2-хлор-Н-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида 1:1 и гидрохлорид транс-эритро-2-хлор-Н-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3трифторметилбензамида 1:1.
В колбу емкостью 50 мл вводят последовательно, в 10 мл дихлорметана, 0,18 г (0,74 ммоль) транстрео/эритро-1-(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1-фенилметанамина, 0,20 г (0,89 ммоль) 2-хлор-3трифторметилбензойной кислоты, 0,17 г (0,9 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕЭС1) и 0,045 г (0,37 ммоль) диметиламинопиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь обрабатывают водой, экстрагируют несколько раз дихлорметаном. После промывки органических фаз водой, затем 1 н водным раствором гидроксида натрия, высушивания над сульфатом магния, фильтрации и выпаривания растворителя при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола.
Получают в виде бесцветного масла 0,13 г соединения, соответствующего транс-треоизомеру, и 0,024 г соединения, соответствующего транс-эритроизомеру.
Их затем превращают в гидрохлориды, используя 0,1 н раствор хлороводорода в пропан-2-оле.
В конечном счете выделяют 0,13 г транс-треоизомера в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления: 161-163°С.
Ή-ЯМР (200 МГц, С,1),\) δ (м.д.): 1,20-2,0 (м, 10Н), 2,15-2,35 (м, 2Н), 3,2 (т, 1Н), 3,65-3,8 (м, 1Н), 3,85-4,0 (м, 2Н), 6,30 (д, 1Н), 7,3-7,6 (м, 6Н), 7,8 (д, 2Н) и 0,014 г транс-эритроизомера в виде твердого вещества белого цвета.
температура плавления: 245-247°С.
Ή-ЯМР (200 МГц, С,1),\) δ (м.д.): 1,0-2,1 (м, 12Н), 2,3-2,6 (м, 2Н), 3,00 (д, 1Н), 4,0 (д, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 7,2-7,8 (м, 7Н), 8,3 (д, 1Н).
- 6 015974
Пример 5 (соединения № 26 и № 27).
Гидрохлорид транс-трео-2-хлор-М-[(4-фторфенил)-(октагидрохинолизин-4-ил)метил]-3-трифторметилбензамида 1:1 и гидрохлорид транс-эритро-2-хлор-№[(4-фторфенил)-(октагидрохинолизин-4ил)метил]-3-трифторметилбензамида 1:1.
5.1. транс -трео/эритро-1 -(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1 -(4-фторфенил)метанамин.
В колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят, в атмосфере аргона, 1,33 г (7,61 ммоль) 1-бром-4-фторбензола в виде раствора в 10 мл безводного диэтилового эфира, затем среду охлаждают до температуры -75°С. После этого добавляют 3,35 мл (8,37 ммоль) 2,5 М раствора бутиллития в гексане и перемешивают при повышении температуры смеси до -40°С в течение 90 мин. Затем добавляют, при температуре -75°С, 0,5 г (3 ммоль) транс-октагидрохинолизин-4-карбонитрила в виде раствора в 10 мл диэтилового эфира и выдерживают при этой температуре в течение 90 мин. Выдерживают до повышения температуры до 0°С и добавляют 2 мл метанола, затем, при температуре 25°С, добавляют воду и этилацетат, водную фазу отделяют и экстрагируют ее этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, получая имин, и вносят его в колбу емкостью 50 мл при использовании 20 мл метанола. Смесь охлаждают до температуры -5°С и медленно добавляют 0,57 г (15,2 ммоль) боргидрида натрия. Продолжают перемешивание при возврате температуры смеси к комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают ее водой и этилацетатом. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. После промывки объединенных органических фаз, высушивания над сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания получают 0,97 г продукта в виде масла желтого цвета, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.
5.2. Гидрохлорид транс -трео-2-хлор-№[(4-фторфенил)-(октагидрохинолизин-4-ил)метил]-3- трифторметилбензамида 1:1 и гидрохлорид транс-эритро-2-хлор-М-[(4-фторфенил)(октагидрохинолизин-4-ил)метил]-3-трифторметилбензамида 1:1.
В колбу емкостью 50 мл вводят последовательно, в 10 мл дихлорметана, 0,4 г (1,52 ммоль) транстрео/эритро-1-(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1-(4-фторфенил)метанамина, 0, 23 мл (1,8 ммоль) триэтиламина, 0,4 г (1,67 ммоль) хлорангидрида 2-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч.
Смесь обрабатывают водой, экстрагируют несколько раз дихлорметаном. После промывки органических фаз водой, затем 1н водным раствором гидроксида натрия, высушивания над сульфатом магния, фильтрации и выпаривания растворителя при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола.
Получают в виде бесцветного масла 0,11 г соединения, соответствующего транс-треоизомеру, и 0,15 г соединения, соответствующего транс-эритроизомеру.
Эти продукты затем превращают в гидрохлориды, используя 0,1н раствор хлороводорода в пропан2-оле.
В конечном счете выделяют 0,082 г транс-треоизомера в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления: 176-178°С.
'Н-ЯМР (200 МГц, СЭС1;) δ (м.д.): 1,3-2,3 (м, 12Н), 2,6-2,85 (м, 1Н), 3,2 (т, 1Н), 3,55-3,8 (м, 2Н), 5,65 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (т, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н, ΝΉ).
И 0,095 г транс-эритроизомера в виде твердого вещества белого цвета:
температура плавления: 188-189°С.
Ή-ЯМР (200 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 1,1-2,6 (м, 12Н), 2,7-3,2 (м, 3Н), 3,95 (д, 1Н), 5,80 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (т, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 9,3 (д, 1Н, ΝΉ).
Пример 6 (соединение № 20).
Гидрохлорид транс-трео-2-хлор-№[(октагидрохинолизин-4-ил)пиридин-3-илметил]-3-трифторметилбензамида 1:1.
6.1. транс-трео-1-(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1-пиридин-3-илметанамин.
Согласно методике, описанной в примере 5.1, из 0,8 г (5,32 ммоль) 3-бромпиридина и 0,35 г (2,13 ммоль) транс-октагидрохинолизин-4-карбонитрила получают 0,57 г продукта в виде масла коричневого цвета, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.
6.2. Гидрохлорид транс-трео-2-хлор-№[(октагидрохинолизин-4-ил)пиридин-3-илметил]-3- трифторметилбензамида 1:1.
Согласно методике, описанной в примере 5.2, из 0,57 г (2,32 ммоль) транс -трео-1-(октагидро-2Нхинолизин-4-ил)-1-пиридин-3-илметанамина и 0,62 г (2,55 ммоль) хлорангидрида 2-хлор-3трифторметилбензойной кислоты получают 0,21 г соединения, соответствующего транс-треоизомеру.
Этот продукт затем превращают в гидрохлорид, используя 0,1 н раствор хлороводорода в пропан-2оле.
В конечном счете выделяют 0,042 г транс-треоизомера в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления: 236-238°С.
1Н-ЯМР (200 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 1,3-2,4 (м, 12Н), 2,6-2,9 (м, 1Н), 3,2 (т, 1Н), 3,65-3,90 (м, 2Н),
- 7 015974
5,75 (т, 1Н), 7,3-7,55 (м, 2Н), 7,8 (т, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 9,1 (д, 1Н, ΝΗ).
Пример 7 (соединения № 10 и № 12).
Г идрохлорид транс-трео-2-хлор-№[(октагидроиндолизин-3-ил)тиен-3 -илметил]-3-трифторметилбензамида 1:1 и гидрохлорид цис-эритро-2-хлор-№[(октагидроиндолизин-3-ил)тиен-3-илметил]-3трифторметилбензамида 1:1.
7.1. Транс-трео/цис-эритро-1 -(октагидро-2Н-индолизин-3 -ил)-1-тиен-3 -илметанамин.
Согласно методике, описанной в примере 5.1, из 1,1 г (6,9 ммоль) 3-бромтиофена и 0,41 г (2,76 ммоль) хиральной смеси транс/цис-октагидроиндолизин-5-карбонитрила получают 0,51 г продукта в виде масла коричневого цвета, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.
7.2. Гидрохлорид транс -трео-2-хлор-№[(октагидроиндолизин-3-ил)тиен-3-илметил]-3- трифторметилбензамида 1:1 и гидрохлорид цис-эритро-2-хлор-№[(октагидроиндолизин-3-ил)тиен-3илметил]-3 -трифторметилбензамида 1:1.
Согласно методике, описанной в примере 5.2, из 0,51 г (2,15 ммоль) транс-трео/цис-эритро-1(октагидро-2Н-индолизин-3-ил)-1-тиен-3-илметанамина и 0,57 г (2,37 ммоль) хлорангидрида 2-хлор-3трифторметилбензойной кислоты получают 0,25 г соединения, соответствующего транс-треоизомеру, и 0,14 г соединения, соответствующего цис-эритроизомеру.
Эти продукты затем превращают в гидрохлориды, используя 0,1н раствор хлороводорода в пропан2-оле.
В конечном счете выделяют 0,22 г транс-треоизомера в виде твердого вещества белого цвета (стереохимия К88):
температура плавления: 159-161°С;
[α]π = -55,2° (с = 1,01, метанол);
Ή-ЯМР (200 МГц, СЭСВ) δ (м.д.): 1,1-2,2 (м, 10Н), 2,85 (т, 1Н), 3,0-3,2 (м, 2Н), 3,55-3,70 (м, 1Н), 5,4 (т, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2-7,35 (м, 2Н), 7,5 (т, 1Н), 7,8 (т, 2Н) и 0,16 г цис-эритроизомера в виде твердого вещества белого цвета (стереохимия КК8):
температура плавления: 170-172°С;
[α]π = +46,8° (с = 1,02, метанол);
Ή-ЯМР (200 МГц, СОСС) δ (м.д.): 1,1-1,9 (м, 10Н), 2,0-2,2 (м, 2Н), 2,75-2,9 (м, 1Н), 3,25 (д, 1Н), 5,4 (т, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,5 (т, 1Н), 7,8 (т, 2Н).
На следующей странице представлена стереохимия соединений.
В нижеследующей таблице представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
В колонке Аг, С6Н5 означает фенильную группу, х-Х-С6Н.4 означает фенильную группу, замещенную с помощью X в положении ζ, С5Н4№3 означает пиридин-3-ильную группу, С4Н3§-3 означает тиен-3ильную группу.
В колонке Соль, - означает соединение в виде основания и НС1 означает гидрохлорид.
В колонке Т.пл. (°С) (б) означает температуру плавления с разложением.
В колонке Стереохимия, т-т означает конфигурацию транс-трео, т-э означает конфигурацию транс-эритро и ц-э означает конфигурацию цис-эритро, рац. означает рацемат.
- 8 015974
- 9 015974
Таблица
№ т η Аг в. Соль Т.пл. (°С) I Стереохимия
1 1 2 ад 2-0,3-СГз НС1 132-134 т-т (рац.)
2 1 2 сад 2-0,3-СРз НС1 132-134 т-э (рац)
3 1 2 ад 2,6-(0¾. 3-СРз НС1 206-208 т-т (рац.)
4 1 2 ад 2,6-(0¾. 3-СРЭ НС1 254-256 т-э (рац)
5 2 1 сад 2-0,3-0¾ НС1 138-139 т-т (рац.)
6 2 1 сад 2-С1,3-СРз НС1 240 (6) т-т (&Я5)
7 2 1 сад 2-СНз, 3-СРз на 140-141 Т-Т (рац.)
8 2 1 сад 2-СНз, 3-СРз НС1 247-248 ц-э (рац)
9 2 1 сады-з 2-С1,3-СРз НС1 145-147 т-т(А55)
10 2 1 садк-з 2-С1,3-СРз НО! 159-161 т-т(Ж5)
11 2 1 сад 2-С1,3-СРз НС1 138-139 ц-э (рац)
12 2 1 садз-з 2-0,3-СРз НС1 170-172 ц-э(Л»$)
13 2 I сады-з 2-С1,3-СЕз НС1 131-133 ц-э (ЙЛК)
14 2 2 сад 2-С1,3-СРз НС1 161-163 Т-т (рац.)
15 2 2 сад 2-0,5-СРз НС1 142-144 т-э (рац)
16 2 2 сад 2,6-(0¾. 3-СЕз НС1 286-288 т-т (рац)
17 2 2 ад 2,6-(0¾. 3-СРз НС1 205(6) т-э (рац)
18 2 2 сад 2-СНз, 3-СРз НС1 166-167 т-э (рац)
19 2 2 4-р-сад 2,6-(0¾. 3-СРз НС1 289-291 т-т (рац)
20 2 2 | СзВД-З 2-С1,3-СРз НС1 236-238 т-т (рац.)
21 2 2 сад 2-0,3-СРз НС1 245-247 т-э (рац.)
22 2 2 сад 2-0,5-СРз НС1 255-257 т-т (рац)
23 2 2 сад 2-СНз, 3-СРз на 141-143 т-т (рац.)
24 2 2 садз-з 2-0,3-СРз НС1 157-159 т-э (рац.)
25 2 2 сад 2-О.З-СНз НС1 171-173 т-т (рац.)
26 2 2 4-р-сад 2-0,3-СРз НС1 176-178 т-т (рац.)
27 2 2 4-р-сад 2-С1,3-СРз на 188-189 т-э (рац)
28 2 2 ад 2-СНз, 3-ОСНз НС1 224-226 т-т (рац)
29 2 2 сад 3-ОСРз НС1 258-260 т-т (рац)
30 2 2 сад 3-8Р5 НС1 248-250 т-т (рац)
31 1 1 сад 2-0,3-СРз - МНГМ23
Соединения согласно изобретению подвергали ряду фармакологических тестов, которые показали, что они представляют интерес в качестве веществ с терапевтическими активностями.
Исследование транспорта глицина в клетки δΚ-Ν-МС, экспрессирующие нативный человеческий переносчик §1у11
Захват [14С]глицина исследовали в случае клеток δΚ-Ν-МС (человеческие нейроэпителиальные клетки), экспрессирующие нативный человеческий переносчик д1у11. путем измерения включенной радиоактивности в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения. Клетки культивировали в монослое в течение 48 ч на планшетах, предварительно обработанных 0,02%-ным фибронектином. В день эксперимента культуральную среду удаляли и клетки промывали буфером КтеЬз-НЕРЕЗ (4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфокислота) с рН = 7,4. После предварительной инкубации в течение 10 мин при температуре 37°С в присутствии либо буфера (контрольный образец), либо тестируемого соединения в различных концентрациях или 10 мМ глицина (определение неспецифического захвата), затем добавляли 10 мкМ [14С]глицина (удельная активность 112 мКи/ммоль). Инкубацию продолжали в течение 10 мин при температуре 37°С и реакцию прекращали путем 2 промывок с помощью буфера КтеЬз-НЕРЕЗ с рН = 7,4. Включенную клетками радиоактивность затем оценивали после добавления 100 мкл сцинтиллирующей жидкости и перемешивания в течение 1 ч. Подсчет осуществляли на компьютере М1стоЬе!а Ти-1их™. Эффективность соединения определяли путем С150, концентрации соединения, которая снижает на 50% специфический захват глицина, определяемой по разности радиоактивности, включенной контрольным образцом и образцом, который получил 10 мМ глицина.
Соединения согласно изобретению в этом тесте, имеют С150 порядка 0,001-0,20 мкМ.
Соединение 1 С150 = 0,08 мкМ
Соединение 2 С150 = 0,023 мкМ
Соединение 5 С150 = 0,003 мкМ
Как показывают эти результаты, соединения согласно изобретению обладают особой активностью
- 10 015974 как ингибиторы переносчиков глицина д1у!1.
Соединения согласно изобретению, следовательно, могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности, лекарственных средств - ингибиторов переносчиков глицина д1у!1.
Эти результаты наводят на мысль, что соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения поведенческих нарушений, ассоциированных с деменцией, психозов, в частности, шизофрении (дефицитная форма и продуктивная форма), и острых или хронических экстрапирамидальных симптомов, провоцируемых нейролептическими средствами, для лечения различных форм беспокойства, приступов паники, фобий, компульсивных навязчивых расстройств, для лечения различных форм депрессии, включая психотическую депрессию, для лечения нарушений, возникающих вследствие злоупотребления или прекращения приема алкоголя, нарушений сексуального поведения, нарушений в отношении приема пищи, для лечения мигрени и для лечения генерализованных, первичных и вторичных, частичных с простой или комплексной симптоматологией, эпилепсии, смешанных форм и других эпилептических синдромов, в виде дополнения другого антиэпилептического лечения или в виде монотерапии.
Поэтому объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, включающие эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению, в виде основания или соли или фармацевтически приемлемого сольвата, и в смеси, в желательном случае, с подходящими эксципиентами.
Вышеуказанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения.
Фармацевтические композиции согласно изобретению, таким образом, могут быть предназначены для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, интратрахеального, интраназального, чрескожного, ректального, внутриглазного введения.
Стандартными лекарственными формами могут быть, например, таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, порошки, пероральные или инъецируемые растворы или суспензии, трансдермические пластыри (пэтч), суппозитории. Для топического введения можно предусмотреть мази, лосьоны и примочки для глаз.
Вышеуказанные стандартные лекарственные формы обеспечивают возможность ежедневного введения от 0,01 до 20 мг действующего начала на кг массы тела, в зависимости от галеновой формы.
Для получения таблеток к действующему началу, микронизированному или нет, добавляют фармацевтический наполнитель, который может представлять собой разбавитель, такой как, например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, и адъюванты готовой лекарственной формы, такие как связующие (поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.д.), способствующие текучести агенты, такие как диоксид кремния, лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, трибегенат глицерина, стеарилфумарат натрия. Также могут быть добавлены смачиватели или поверхностноактивные вещества, такие как лаурилсульфат натрия.
Способами осуществления могут быть прямое прессование, сухое гранулирование, мокрое гранулирование или расплавление при нагревании.
Таблетки могут быть без защитной оболочки, дражированными, например, при использовании сахарозы, или покрытыми различными полимерами или другими соответствующими веществами. Они могут быть приспособлены для возможности быстрого, замедленного или пролонгированного высвобождения действующего начала благодаря полимерным матрицам или специфическим полимерам, используемым в нанесенном покрытии.
Для получения желатиновых капсул действующее начало смешивают с сухими (простое смешение, сухое или мокрое гранулирование или расплавление при нагревании), жидкими или полутвердыми фармацевтическими наполнителями.
Желатиновые капсулы могут быть твердыми или мягкими, покрытыми пленкой или нет, чтобы обладать быстрой, пролонгированной или замедленной активностью (например, для энтеральной формы).
Композиция в форме сиропа или эликсира или для введения в форме капель может содержать действующее начало вместе с подслащивающим, предпочтительно, некалорийным, средством, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептика, вкусовым агентом и красителем.
Порошки и гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать действующее начало в смеси с диспергаторами или смачивателями или диспергирующими добавками, такими как поливинилпирролидон, также как с подслащивающими веществами и улучшающими вкус средствами.
Для ректального введения используют суппозитории, получаемые со связующими, плавящимися при температуре прямой кишки, например, масло какао или полиэтиленгликоли.
Для парентерального введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или инъецируемые стерильные растворы, содержащие фармакологически приемлемые диспергаторы и/или смачиватели, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Действующее начало также может быть использовано для получения готовой лекарственной формы в виде микрокапсул, в случае необходимости, с одним (одной) или несколькими носителями или добавками, или же с полимерной матрицей или с циклодекстрином (трансдермальные пластыри, формы с про
- 11 015974 лонгированным высвобождением).
Топические композиции согласно изобретению включают среду, совместимую с кожей. Они могут находиться, в частности, в виде водных, спиртовых или водно-спиртовых растворов, гелей, эмульсий вода-в-масле или масло-в-воде, имеющих внешний вид крема или геля, микроэмульсий, аэрозолей, или еще в форме везикулярных дисперсий, содержащих ионные и/или неионные липиды. Эти галеновые формы получают способами, обычными в рассматриваемых областях.
Наконец, фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать, наряду с соединением общей формулы (I), другие действующие начала, которые могут быть пригодными при лечении вышеуказанных нарушений и заболеваний.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение в форме чистого энантиомера или эритро- или треодиастереоизомера или смеси таких изомеров, отвечающее общей формуле (I) (I) в которой т и η означают, каждый независимо друг от друга, число 1 или 2;
    Аг означает группу, выбираемую из фенила, нафтила-1, нафтила-2, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиен-2-ила, тиен-3-ила, тиазол-2-ила и оксазол-2-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогенов и (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1С6)алкила, (С1-С6)алкоксила, (С3-С7)циклоалкилоксигруппы, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилоксигруппы, (С1-С6)алкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилтиогруппы, моноили полифтор-(С1-С6)алкила и моно- или полифтор-(С1-С6)алкилоксигруппы;
    Я означает либо атом водорода, либо один или несколько, одинаковых или отличных друг от друга, заместителей, выбираемых из атомов галогенов и моно- или полифтор-(С1-С6)алкила и моно- или полифтор-(С1-С6)алкилоксигруппы, линейных (С1-С6)алкилов, разветвленных или циклических (С3-С7)алкилов, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксила, (С3-С7)циклоалкилоксигруппы, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкилоксигруппы, (С1-С6)алкилтиогруппы, цианогруппы, аминогруппы, фенила, ацетила, бензоила, (С1-С6)алкилсульфонила, карбоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила и пентафторсульфанила;
    в виде основания, аддитивной соли кислоты и/или сольвата или гидрата.
  2. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
    Аг означает группу, выбираемую из фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, тиен-2ила, тиен-3-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими, одинаковыми или отличными друг от друга, заместителями, выбираемыми из атомов галогенов и (С1-С6)алкилов, (С3-С7)циклоалкилов, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкилов, (С1-С6)алкоксила, (С3С7)циклоалкилоксигруппы, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкилоксигруппы, (С1-С6)алкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкилтиогруппы, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкилтиогруппы, моно- или полифтор-(С1-С6)алкила и моно- или полифтор-(С1-С6)алкилоксигруппы;
    в виде основания, аддитивной соли кислоты и/или сольвата или гидрата.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Аг означает группу, выбираемую из фенила, пиридин-3-ила, тиен-3-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими, одинаковыми или отличными друг от друга, заместителями, выбираемыми из атомов галогенов; в виде основания, аддитивной соли кислоты и/или сольвата или гидрата.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Я означает либо атом водорода, либо один или несколько, одинаковых или отличных друг от друга, заместителей, выбираемых из атомов галогенов и моно- или полифтор-(С1-С6)алкила и моно- или полифтор-(С1-С6)алкилоксигруппы, линейных (С1-С6)алкилов и пентафторсульфанила; в виде основания, аддитивной соли кислоты и/или сольвата или гидрата.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что т и η означают, каждый независимо друг от друга, число 1 или 2;
    Аг означает группу, выбираемую из фенила, пиридин-3-ила, тиен-3-ила, причем эта группа Аг может быть, в случае необходимости, замещена одним или несколькими атомами галогенов;
    Я означает либо атом водорода, либо один или несколько, одинаковых или отличных друг от друга
    - 12 015974 заместителей, выбираемых из атома хлора и метила, трифторметила, трифторметоксигруппы и пентафторсульфанила;
    в виде основания, аддитивной соли кислоты и/или сольвата или гидрата.
  6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его выбирают из следующих соединений: гидрохлорид транс-трео-2-хлор-Ы-[(октагидроиндолизин-5-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида
    1:1;
    1:1;
    гидрохлорид гидрохлорид замида 1:1;
    гидрохлорид бензамида 1:1;
    гидрохлорид
    1:1;
    1ранс-эритро-2-хлор-Ы-[(октагидроиндолизин-5-ил)фенилметил]-3-1рифторметилбензамида транс-трео-2,6-дихлор-Ы-[(октагидроиндолизин-5-ил)фенилметил]-3-трифторметилбен транс-эритро-2,6-дихлор-Ы-[(окгагидроиндолизин-5-ил)фенилметил]-3-1рифторметилтранс-трео-2-хлор-Ы-[(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида
    1:1;
    1:1;
    1:1;
    1:1;
    1:1;
    гидрохлорид 2-хлор-Ы-[(8)-(38,8аВ)-(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида гидрохлорид транс -трео-2-метил-Ы-[(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида гидрохлорид цис-эритро-2-метил-Ы-[(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида гидрохлорид бензамида 1:1;
    гидрохлорид бензамида 1:1;
    гидрохлорид 1:1;
    гидрохлорид бензамида 1:1;
    гидрохлорид бензамида 1:1;
    гидрохлорид 1:1;
    гидрохлорид
    1:1;
    гидрохлорид бензамида 1:1;
    гидрохлорид бензамида 1:1;
    гидрохлорид бензамида 1:1;
    гидрохлорид
    2-хлор-М-[(8)-(38,8аВ)-(октагидроиндолизин-3-ил)(пиридин-3-ил)метил]-3-трифторметил2-хлор-Ы-[(8)-(38,8аВ)-(октагидроиндолизин-3-ил)(тиофен-3-ил)метил]-3-трифторметилцис-эритро-2-хлор-М-[(октагидроиндолизин-3-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида
    2-хлор-М-[(8)-(3В,8аВ)(октагидроиндолизин-3-ил)(тиофен-3-ил)метил]-3-трифторметил2-хлор-М-[(8)-(3В,8аВ)(октагидроиндолизин-3-ил)(пиридин-3-ил)метил]-3-трифторметилтранс-трео-2-хлор-Ы-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида транс-эригро-2-хлор-N-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-5-трифторметилбензамида транс -трео-2,6-дихлор-М- [(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилтранс-эригро-2,6-дихлор-N-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилтранс-эригро-2-метил-N-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилтранс-трео-2,6-дихлор-М-[(4-фторфенил)(октагидрохинолизин-4-ил)метил]-3трифторметилбензамида 1:1;
    гидрохлорид транс -трео-2-хлор-Ы-[(октагидрохинолизин-4-ил)(пиридин-3-ил)метил]-3трифторметилбензамида 1:1;
    гидрохлорид транс -эритро-2-хлор-Ы- [(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида 1:1;
    гидрохлорид транс-трео-2-хлор-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-5-трифторметилбензамида гидрохлорид транс-трео-2-метил-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамида гидрохлорид транс-эригро-2-хлор-N-[(октагидрохинолизин-4-ил)(тиофен-3-ил)метил]-3-трифторметилбензамида 1:1;
    гидрохлорид транс-трео-2-хлор-3-метил-М-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]бензамида 1:1;
    гидрохлорид транс-трео-2-хлор-М-[(4-фторфенил)(октагидрохинолизин-4-ил)метил]-3-трифторметилбензамида 1:1;
    гидрохлорид транс-эритро-2-хлор-Ы-[(4-фторфенил)(октагидрохинолизин-4-ил)метил]-3трифторметилбензамида 1:1;
    гидрохлорид транс -трео-2-метил-3-метокси-Ы-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]бензамида
    1:1;
    1:1;
    гидрохлорид гидрохлорид транс-трео-Ы-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3-трифторметоксибензамида транс-трео-Ы-[(октагидрохинолизин-4-ил)фенилметил]-3 -(пентафторсульфанил)бензамида
    - 13 015974
    1:1;
    гидрохлорид 2-хлор-№[(гексагидропирролизин-3 -ил)фенилметил]-3 -трифторметилбензамида 1:1.
  7. 7. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что нитрил общей формулы (II) (П) (СН2)В в которой т и η имеют указанные в п.1 значения, вводят во взаимодействие с литийсодержащим производным общей формулы Аг-Ь1, в которой Аг имеет значение, раскрытое в п.1, в простом эфире в качестве растворителя при температуре от -90 до -30°С, получая промежуточный имин общей формулы (IV) который восстанавливают до первичного амина общей формулы (V) с помощью восстановителя в протонном растворителе при температуре от 0°С до комнатной температуры, затем осуществляют амидное связывание между диамином общей формулы (V) и активированной кислотой или хлорангидридом кислоты общей формулы (VI) в которой Υ означает активированную группу ОН или атом хлора и К имеет указанное в п.1 значение.
  8. 8. Соединение общей формулы (V) отличающееся тем, что т, η и Аг имеют значения, указанные по любому из пп.1-5.
  9. 9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что его выбирают из следующих соединений:
    транс-трео/эритро-1 -(октагидроиндолизин-5-ил)-1-фенилметанамин;
    транс-трео-1-(октагидроиндолизин-3-ил)-1-фенилметанамин;
    цис-эритро-1 -(октагидроиндолизин-3 -ил)-1-фенилметанамин; транс-трео/эритро-1-(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1-фенилметанамин; транс-трео/эритро-1-(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1-(4-фторфенил)метанамин;
    транс-трео-1-(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1 -пиридин-3-илметанамин;
    транс-трео/цис-эритро-1-(октагидро-2Н-хинолизин-4-ил)-1 -тиен-3 -илметанамин.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.1 в комбинации с эксципиентом.
  11. 11. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства - ингибитора переносчиков глицина §1у!1.
  12. 12. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения поведенческих нарушений, ассоциированных с деменцией, психозов и острых или хронических экстрапирамидальных симптомов, провоцируемых нейролептическими средствами, для лечения различных форм беспокойства, приступов паники, фобий, компульсивных навязчивых расстройств, для лечения различных форм депрессии, включая психотическую депрессию, для лечения нарушений, возникающих вследствие злоупотребления или прекращения приема алкоголя, нарушений сексуального поведения, нарушений в отношении приема пищи, для лечения мигрени и для лечения генерализованных, первичных и вторичных, частичных с простой или комплексной симптоматологией, эпилепсии, смешанных форм и других эпилептических синдромов, в виде дополнения другого антиэпилептического лечения или в виде монотерапии.
    - 14 015974
  13. 13. Применение по п.12 для получения лекарственного средства для лечения шизофрении (дефицитная форма и продуктивная форма).
EA200970312A 2006-09-22 2007-09-21 Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии EA015974B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0608348A FR2906251B1 (fr) 2006-09-22 2006-09-22 Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2007/001545 WO2008037881A2 (fr) 2006-09-22 2007-09-21 Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970312A1 EA200970312A1 (ru) 2009-12-30
EA015974B1 true EA015974B1 (ru) 2012-01-30

Family

ID=37897398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970312A EA015974B1 (ru) 2006-09-22 2007-09-21 Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7776880B2 (ru)
EP (1) EP2077837A2 (ru)
JP (1) JP2010504311A (ru)
KR (1) KR20090080947A (ru)
CN (1) CN101573113A (ru)
AR (1) AR062896A1 (ru)
AU (1) AU2007301880A1 (ru)
BR (1) BRPI0717100A2 (ru)
CA (1) CA2663080A1 (ru)
CL (1) CL2007002732A1 (ru)
CO (1) CO6160309A2 (ru)
CR (1) CR10658A (ru)
EA (1) EA015974B1 (ru)
FR (1) FR2906251B1 (ru)
GT (1) GT200900061A (ru)
HN (1) HN2009000504A (ru)
IL (1) IL197500A0 (ru)
MA (1) MA30790B1 (ru)
ME (1) MEP10109A (ru)
MX (1) MX2009003083A (ru)
NO (1) NO20091351L (ru)
NZ (1) NZ575573A (ru)
PE (1) PE20081376A1 (ru)
SV (1) SV2009003191A (ru)
TN (1) TN2009000082A1 (ru)
TW (1) TW200819455A (ru)
UY (1) UY30604A1 (ru)
WO (1) WO2008037881A2 (ru)
ZA (1) ZA200901850B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861074B1 (fr) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AR075182A1 (es) * 2009-01-28 2011-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos 2-aza-biciclo (2.2.2) octano y sus usos
US20120094995A1 (en) * 2009-01-28 2012-04-19 Astrazeneca Ab 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane compounds and uses thereof
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8143273B2 (en) * 2010-06-22 2012-03-27 Hoffman-La Roche Inc. Quinolizidine and indolizidine derivatives

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409225A (en) * 1981-03-16 1983-10-11 Beecham Group Limited Substituted benzamides
US5552398A (en) * 1991-09-12 1996-09-03 Smithkline Beecham P.L.C. Azabicyclic compounds as 5-HT4 receptor antagonists
WO2002024695A2 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines
FR2861073A1 (fr) * 2003-10-17 2005-04-22 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005037783A2 (fr) * 2003-10-17 2005-04-28 Sanofi-Aventis Composes tricycliques comme inhibiteurs de transport de glycine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3801636A (en) 1971-08-13 1974-04-02 Abbott Lab 3,4,5-tri-substituted cinnamides
CZ284456B6 (cs) 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409225A (en) * 1981-03-16 1983-10-11 Beecham Group Limited Substituted benzamides
US5552398A (en) * 1991-09-12 1996-09-03 Smithkline Beecham P.L.C. Azabicyclic compounds as 5-HT4 receptor antagonists
WO2002024695A2 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines
FR2861073A1 (fr) * 2003-10-17 2005-04-22 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005037783A2 (fr) * 2003-10-17 2005-04-28 Sanofi-Aventis Composes tricycliques comme inhibiteurs de transport de glycine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EL TAYAR, NABIL ET AL.: "Interaction of neuroleptic drugs with rat striatal D-1 and D-2 dopamine receptors: a quantitative structure-affinity relationship study", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1988), 23(2), 173-82 CODEN: EJMCA5; ISSN: 0223-5234, 1988, XP001205669, abstract, page 174; table I; compound 27 *
HADLEY M. S. ET AL.: "Substituted Benzamides with Conformationally Restricted Side Chains. 3. Azabicyclo[x.y.0] Derivatives as Gastric Prokinetic Agents", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 2, no. 2, 1992, pages 1147-1152; XP002077997; ISSN: 0960-894X, page 1151; compounds 46,48 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007301880A1 (en) 2008-04-03
TN2009000082A1 (en) 2010-08-19
FR2906251A1 (fr) 2008-03-28
KR20090080947A (ko) 2009-07-27
CO6160309A2 (es) 2010-05-20
TW200819455A (en) 2008-05-01
US20100267766A1 (en) 2010-10-21
EP2077837A2 (fr) 2009-07-15
CR10658A (es) 2009-06-24
MEP10109A (en) 2011-12-20
UY30604A1 (es) 2008-05-02
AR062896A1 (es) 2008-12-10
HN2009000504A (es) 2011-10-20
SV2009003191A (es) 2009-10-27
ZA200901850B (en) 2010-06-30
NO20091351L (no) 2009-06-22
WO2008037881A3 (fr) 2008-05-22
BRPI0717100A2 (pt) 2013-10-15
US20090258899A1 (en) 2009-10-15
WO2008037881A2 (fr) 2008-04-03
GT200900061A (es) 2010-06-21
NZ575573A (en) 2011-12-22
MA30790B1 (fr) 2009-10-01
MX2009003083A (es) 2009-04-02
CA2663080A1 (fr) 2008-04-03
EA200970312A1 (ru) 2009-12-30
CN101573113A (zh) 2009-11-04
FR2906251B1 (fr) 2008-11-07
PE20081376A1 (es) 2008-11-07
IL197500A0 (en) 2009-12-24
JP2010504311A (ja) 2010-02-12
CL2007002732A1 (es) 2008-04-18
US7776880B2 (en) 2010-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2351596C2 (ru) Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
RU2351589C2 (ru) Производные n-[фенил(алкилпиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
JP4732354B2 (ja) グリシン輸送阻害薬としての二環式［３．１．０］誘導体
US20070299091A1 (en) Azaindole Carboxamides
MX2011012712A (es) Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio.
IE921662A1 (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
EP2167083B1 (en) 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9409864B2 (en) Sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
JP3004728B2 (ja) 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式および環式アミド類
US20190389865A1 (en) SUBSTITUTED PYRROLO[1,2-a]TRIAZINES AND RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
TW318830B (ru)
JP2010536871A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストまたはアンタゴニスト生物学的活性を有するピロール化合物
EA015974B1 (ru) Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии
JP2024501641A (ja) 置換大環状化合物及び関連する治療方法
WO2021060453A1 (ja) 架橋型光学活性２級アミン誘導体
WO2013157511A1 (ja) アリールアミノピラゾール誘導体
JP5057982B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体阻害剤、製造及び治療的使用
JP2023554282A (ja) 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法
KR20200035077A (ko) 통증 및 통증 관련 상태 치료를 위한 새로운 프로판아민 유도체
JP2010189275A (ja) ナフタレン誘導体
EP1909792B1 (en) Substituted piperidine derivatives as somatostatin sst1 receptor antagonists
JP2002532481A (ja) ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するピペラジンエチルアミド誘導体
MXPA06004271A (en) Derivatives of n-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU