JP2015042670A - 選択的ngf経路インヒビターとしてのヒト抗ngf中和抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、神経成長因子(NGF)に結合するヒトモノクローナル抗体に関する。疼痛および疼痛関連障害を処置するための組成物および方法も記載される。
毎日、米国では200万を超える人々が慢性疼痛に苛まれている(JessellおよびKelly,1991「Pain and Analgesia」PRINCIPLES OF NEURAL SCIENCE,第3版,(Kandel,Schwartz,およびJessell(編)),Elsevier,New York(非特許文献1))。不幸にも、疼痛の現行の治療は、部分的にしか有効ではなく、多くのこれらの治療自体が衰弱または有害な副作用を引き起こす。例えば、非ステロイド系抗炎症薬(「NSAIDs」)、例えばアスピリン、イブプロフェンおよびインドメタシンは、炎症性疼痛に対してほどほどに有効であるが、それらはまた腎毒性でもあり、高用量では胃腸の刺激作用、潰瘍、出血および精神の錯乱を引き起こす傾向がある。オピオイドで治療された患者はまた、高頻度に錯乱を経験し、そして長期のオピオイドの使用は、耐性および依存性を伴う。リドカインおよびメキシレチンのような局所麻酔薬は、同時に、疼痛を阻害して正常な感覚の喪失を引き起こす。
(項目1)
NGFに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は、重鎖可変領域を有する重鎖および軽鎖可変領域を有する軽鎖を含み、該重鎖可変領域は配列番号10に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、単離されたヒト抗体。
(項目2)
前記軽鎖可変領域が、配列番号12に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、項目1に記載の抗体。
(項目3)
前記軽鎖が、配列番号24に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有するヒト軽鎖CDR1を含む、項目1に記載の抗体。
(項目4)
前記軽鎖が、配列番号16に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有するヒト軽鎖CDR3を含む、項目1に記載の抗体。
(項目5)
前記重鎖が、配列番号10に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を含む、項目1に記載の抗体。
(項目6)
前記重鎖が、配列番号18に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有するヒト重鎖CDR2を含む、項目1に記載の抗体。
(項目7)
項目1に記載の抗体であって、
a.配列番号10に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号12に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;
b.配列番号14に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号16に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;
c.配列番号18に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号16に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;または
d.配列番号22に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号16に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;
を含む抗体。
(項目8)
前記重鎖が、配列番号10に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有する重鎖可変領域を含み、そして前記軽鎖が、配列番号12に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有する軽鎖可変領域を含む、項目1に記載の抗体。
(項目9)
前記重鎖が可変領域および定常領域を含み、該可変領域が配列番号10に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、項目1に記載の抗体。
(項目10)
前記重鎖が、配列番号14、配列番号18、配列番号22のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、項目9に記載の抗体。
(項目11)
前記軽鎖が可変領域および定常領域を含み、該可変領域が配列番号12に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、項目1に記載の抗体。
(項目12)
前記軽鎖が配列番号16に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、項目11に記載の抗体。
(項目13)
項目1に記載の抗体であって、該抗体は、
a.ヒト重鎖フレームワーク領域、ヒト重鎖CDR1領域、ヒト重鎖CDR2領域、およびヒト重鎖CDR3領域;
b.ヒト軽鎖フレームワーク領域、ヒト軽鎖CDR1領域、ヒト軽鎖CDR2領域およびヒト軽鎖CDR3領域;
を含み、該ヒト重鎖CDR3領域は、配列番号14に示される重鎖CDR3領域であり、該ヒト軽鎖CDR3領域は、配列番号16に示される軽鎖CDR3領域である、抗体。
(項目14)
前記ヒト重鎖CDR2領域が配列番号18に示される重鎖CDR2領域であり、かつ前記ヒト軽鎖CDR2領域が配列番号20に示される軽鎖CDR2領域である、項目13に記載の単離されたヒト抗体。
(項目15)
前記ヒト重鎖CDR1領域が配列番号22に示されるNGFの重鎖CDR1領域であり、かつ前記ヒト軽鎖CDR1領域が配列番号24に示される軽鎖CDR1領域である、項目13に記載の単離されたヒト抗体。
(項目16)
前記抗体が約1×10−9以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約1×10−8M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する、項目13に記載の抗体。
(項目17)
前記抗体が約1×10−10以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約1×10−9M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する、項目16に記載の抗体。
(項目18)
前記抗体が約1×10−11以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約0.2×10−9M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する、項目17に記載の抗体。
(項目19)
前記重鎖および軽鎖がフレキシブルなリンカーによって接続されて単鎖抗体を形成する、項目1に記載の抗体。
(項目20)
単鎖Fv抗体である、項目19に記載の抗体。
(項目21)
Fab抗体である、項目1に記載の抗体。
(項目22)
Fab’抗体である、項目1に記載の抗体。
(項目23)
(Fab’)2抗体である、項目1に記載の抗体。
(項目24)
前記抗体が完全ヒト抗体である、項目1に記載の抗体。
(項目25)
前記抗体がNGFシグナル伝達を阻害する、項目1に記載の抗体。
(項目26)
患者においてNGFの発現の増大またはNGFに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、項目25に記載の抗体の薬学的に有効な量を患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目27)
前記状態が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、カウザルギー、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、項目26に記載の方法。
(項目28)
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の項目25に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
(項目29)
患者においてNGFの発現の増大またはNGFに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、項目28に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目30)
生物学的サンプル中のNGFを検出するための方法であって、
a.該サンプルと項目1に記載の抗体とを、NGFへの該抗体の結合を可能にする条件下で接触させる工程と;
b.該サンプル中の結合した抗体のレベルを測定する工程と;
を包含する、方法。
(項目31)
神経成長因子に特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該重鎖が配列番号10、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85もしくは配列番号87に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を含む、抗体。
(項目32)
前記重鎖が、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87もしくは配列番号79のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を含む、項目31に記載の抗体。
(項目33)
NGFに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該軽鎖が、配列番号12、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91もしくは配列番号131に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を含む、抗体。
(項目34)
前記軽鎖が、配列番号12、配列番号80、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号82、配列番号84、配列番号86もしくは配列番号131のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を含む、項目33に記載の単離された抗体。
(項目35)
項目33に記載の抗体であって、前記軽鎖が軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域が:
a.配列番号80に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも89%もしくは94%同一であるか;
b.配列番号88に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも91%もしくは94%同一であるか;
c.配列番号89に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも86%もしくは87%同一であるか;
d.配列番号90に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも87%、91%もしくは94%同一であるか;
e.配列番号91に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも86%、94%、96%もしくは99%同一であるか;
f.配列番号82に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも91%、95%、もしくは96%同一であるか;
g.配列番号84に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも86%、94%、95%、98%もしくは99%同一であるか;
h.配列番号86に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも86%、94%、95%、98%もしくは99%同一であるか;または
i.配列番号131に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも86%、89%、91%、もしくは96%同一である;
アミノ酸配列を含む、抗体。
(項目36)
NGFに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該重鎖が、配列番号14、配列番号18、配列番号22、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号116、配列番号117もしくは配列番号118に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、抗体。
(項目37)
項目36に記載の単離されたヒト抗体であって、前記重鎖が、ヒト重鎖CDR2を含み、該重鎖CDR2が、配列番号99、配列番号106、配列番号117、配列番号111に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列である、抗体。
(項目38)
NGFに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該軽鎖が、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号113、配列番号114、配列番号115、もしくは配列番号119〜134のいずれか、に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、抗体。
(項目39)
項目38に記載の単離されたヒト抗体であって、該抗体はヒト軽鎖CDR1を含み、該CDR1が、配列番号101、配列番号95、配列番号119、配列番号122、配列番号125、配列番号107、配列番号113に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列である、抗体。
(項目40)
項目38に記載の単離されたヒト抗体であって、該抗体はヒト軽鎖CDR3を含み、該CDR3が、配列番号103、配列番号97、配列番号121、配列番号127、配列番号130、配列番号109、配列番号115、配列番号134に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列である、抗体。
(項目41)
NGFに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、CDR3を含む重鎖または重鎖のフラグメントを含み、該CDR3が、配列番号14、配列番号16、配列番号94、配列番号97、配列番号100、配列番号103、配列番号106、配列番号109、配列番号112、配列番号115、配列番号118、配列番号121、配列番号124、配列番号127、配列番号130、配列番号134からなる配列の群から選択されるアミノ酸配列、およびその改変体を含み、該改変体が、1つ以下のアミノ酸置換、挿入または欠失を含む、抗体。
(項目42)
NGFに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20および配列番号22からなる配列の群から選択される配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列、ならびにその改変体を含み、該改変体は、1つ以下のアミノ酸置換、挿入または欠失を含む、抗体。
(項目43)
項目31、33、36、38、41または42に記載の抗体であって、前記重鎖および軽鎖がフレキシブルなリンカーによって接続されて単鎖抗体を形成する、抗体。
(項目44)
単鎖Fv抗体である、項目43に記載の抗体。
(項目45)
Fab抗体である、項目31、33、36、38、41または42に記載の抗体。
(項目46)
Fab’抗体である、項目31、33、36、38、41または42に記載の抗体。
(項目47)
(Fab’)2抗体である、項目31、33、36、38、41または42に記載の抗体。
(項目48)
前記抗体が完全ヒト抗体である、項目31、33、36、38、41または42に記載の抗体。
(項目49)
前記抗体が、NGFシグナル伝達を阻害する、項目31、33、36、38、41または42に記載の抗体。
(項目50)
患者においてNGFの発現の増大またはNGFに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、項目49に記載の抗体の薬学的に有効な量を患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目51)
前記状態が急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、項目50に記載の方法。
(項目52)
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の項目49に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
(項目53)
患者においてNGFの発現の増大またはNGFに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、項目52に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目54)
生物学的サンプル中のNGFを検出するための方法であって、該方法は、
a.該サンプルと項目31、33、36、38、41または42に記載の抗体とを、NGFへの該抗体の結合を可能にする条件下で接触させる工程と;
b.該サンプル中の結合した抗体のレベルを測定する工程と;
を包含する、方法。
(項目55)
項目31、33、36、38、41または42に記載の抗体をコードする、核酸分子。
(項目56)
項目55に記載の核酸を含む、宿主細胞。
(項目57)
項目31、33、36、38、41または42のいずれかに記載の抗体を産生する、単離された細胞株。
(項目58)
配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、および配列番号79〜130のいずれか、から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含むNGF特異的結合因子であって、該結合因子はNGFに結合し得る、NGF特異的結合因子。
(項目59)
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の項目58に記載の結合因子を含む、薬学的組成物。
(項目60)
患者においてNGFの発現の増大またはNGFに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、項目58に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目61)
タンパク質である、項目58に記載の結合因子。
(項目62)
項目61に記載の結合因子をコードする、核酸分子。
(項目63)
項目62に記載の核酸を含む、宿主細胞。
(項目64)
項目63の結合因子を産生する、単離された細胞株。
(項目65)
患者においてNGFの発現の増大またはNGFに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、項目58に記載の結合因子の薬学的に有効な量を患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目66)
前記状態が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、項目65に記載の方法。
(項目67)
生物学的サンプル中のNGFを検出するための方法であって、該方法は、
a.該サンプルと項目58に記載の結合因子とを、NGFへの該結合因子の結合を可能にする条件下で接触させる工程と;
b.該サンプル中の結合した抗体のレベルを測定する工程と;
を包含する、方法。
(項目68)
単離された核酸分子であって、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44のいずれか、または配列番号79〜134のいずれか、に示されるアミノ酸をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
(項目69)
NGFに特異的に結合する、単離されたヒト抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントであって、該抗体またはフラグメントは、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
a.式:
a1a2a3a4a5
のアミノ酸配列であって、
a1が極性親水性アミノ酸残基であり;
a2が芳香族アミノ酸残基であり;
a3が脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基であり;
a4が中性の疎水性アミノ酸残基または脂肪族アミノ酸残基であり;そして
a5が脂肪族アミノ酸残基または極性親水性アミノ酸残基である;
アミノ酸配列を含むCDR1領域と;
b.式:
b1b2b3b4b5b6b7b8b9b10b11b12b13b14b15b16b17
のアミノ酸配列であって、
b1が脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、または芳香族アミノ酸残基であり;
b2が脂肪族疎水性アミノ酸残基であり;
b3が極性親水性アミノ酸残基、または芳香族アミノ酸残基であり;
b4が極性親水性アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基または芳香族アミノ酸残基であり;
b5−b9が独立して極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり;
b10が極性の親水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり;
b11が芳香族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり;
b12が脂肪族の疎水性アミノ酸残基または極性の親水性のアミノ酸残基であり;
b13が脂肪族アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基、または極性の親水性のアミノ酸残基であり;
b14およびb16が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり;
b15が脂肪族アミノ酸残基または芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;そして
b17が脂肪族酸性のアミノ酸残基である
アミノ酸配列を含むCDR2領域と;
c.式:
c1c2c3c4c5c6c7c8c9c10c11c12c13c14c15c16c17
のアミノ酸配列であって、
c1が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基であり;
c2が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;
c3およびc4が独立して、存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり;
c5が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族アミノ酸残基であり;
c6が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり;
c7が極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり;
c8が極性の親水性アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基もしくは芳香族のアミノ酸残基であり;
c9が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;
c10が極性の親水性アミノ酸残基、芳香族の疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり;
c11−c13が独立して、極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;
c14が脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;
c15が極性の親水性アミノ酸残基もしくは中性の疎水性アミノ酸残基であり;
c16が存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基であり;そして
c17が芳香族の疎水性アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基である
アミノ酸配列を含むCDR3領域と;
を含み、該抗体またはフラグメントは、約1×10−9以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約1×10−8M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する、
抗体またはフラグメント。
(項目70)
項目69に記載の抗体またはフラグメントであって:
a1が極性親水性アミノ酸残基であり;
a2が芳香族疎水性アミノ酸残基であり;
a3が脂肪族疎水性アミノ酸残基であり;
a4が中性の疎水性アミノ酸残基であり;
a5が極性親水性アミノ酸残基であり;
b1が脂肪族または芳香族アミノ酸残基であり;
b2がIleであり;
b3が極性親水性アミノ酸残基であり;
b4が極性親水性アミノ酸残基または芳香族アミノ酸残基であり;
b5−b9が独立して極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり;
b10が脂肪族のアミノ酸残基であり;
b11がTyrであり;
b12が脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり;
b13が脂肪族アミノ酸残基または極性の親水性のアミノ酸残基であり;
b14およびb16が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり;そして
b15が脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり;
b17が脂肪族酸性のアミノ酸残基であり;
c1が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基であり;
c2が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;
c3およびc4が独立して、存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり;
c5が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基であり;
c6が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり;
c7が極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり;
c8が極性の親水性アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基もしくは芳香族のアミノ酸残基であり;
c9が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;
c10が極性の親水性アミノ酸残基、芳香族の疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり;
c11−c13が独立して、極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;
c14が脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;
c15が極性の親水性アミノ酸残基もしくは中性の疎水性アミノ酸残基であり;
c16が存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基であり;そして
c17が芳香族の疎水性アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基である、
抗体またはフラグメント。
(項目71)
項目69に記載の抗体またはフラグメントであって:
a1がSer、AspまたはThrであり;a2がTyrであり;a3がAla、Ser、TrpまたはGlyであり;a4がMetまたはIleであり;a5がHis、GlyまたはAsnであり;b1がTyr,Gly、IleまたはAspであり;b2がIleであり;b3がSer、Thr、TyrまたはAsnであり;b4がTrp、ArgまたはProであり;b5がSer、AsnまたはGlyであり;b6がSer、Arg、AspまたはGlyであり、b7がSer、HisまたはGlyであり;b8がSer、Ile、AspまたはThrであり;b9がLeu、IleまたはThrであり;b10がGly、LysまたはPheであり;b11がTyrであり;b12がAlaまたはSerであり;b13がAsp、GlyまたはProであり;b14がSerであり;b15がValまたはPheであり;b16がLysまたはGlnであり;b17がGlyであり;c1が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基であり;c2が存在しないか、またはTyrであり;c3およびc4が独立して、存在しないか、Tyr、Asn、ValまたはGluであり;c5が存在しないか、Ser、GlyまたはTrpであり;c6が存在しないかまたはSer、Gly、GluもしくはLeuであり;c7がGly、ArgまたはAspであり;c8がTrp、Pro、SerまたはThrであり;c9がHis、GlyまたはTyrであり;c10がVal、TyrまたはArgであり;c11−c13が独立して、Ser、Phe、Tyr、AspまたはAsnであり;c14がPhe、ValまたはGlyであり;c15がMetまたはAspであり;c16が存在しないかAspまたはAsnであり;そしてc17がTyrまたはValである、
抗体またはフラグメント。
(項目72)
項目69に記載の抗体またはフラグメントであって:
a1がSerまたはAspであり;a2がTyrであり;a3がAlaまたはSerであり;a4がMetまたはIleであり;a5がHisまたはAsnであり;b1がTyrまたはGlyであり;b2がIleであり;b3がSer、Thr、TyrまたはAsnであり;b4がTrp、ArgまたはProであり;b5がSerまたはAsnであり;b6がSerまたはArgであり、b7がHisまたはGlyであり;b8がIleまたはThrであり;b9がLeu、IleまたはThrであり;b10がGlyまたはPheであり;b11がTyrであり;b12がAlaまたはSerであり;b13がAspまたはGlyであり;b14がSerであり;b15がValまたはPheであり;b16がLysまたはGlnであり;b17がGlyであり;c1が存在しないか、またはGlyであり;c2が存在しないか、またはTyrであり;c3およびc4が独立して、存在しないか、Tyr、GlyまたはValであり;c5が存在しないかまたはSerであり;c6がSerまたはGlyであり;c7がGlyまたはArgであり;c8がTrpまたはProであり;c9がHis、GlyまたはTyrであり;c10がValまたはTyrであり;c11−c13が独立して、Ser、Tyr、PheまたはAspであり;c14がPheまたはValであり;c15がMetまたはAspであり;c16が存在しないかまたはAspであり;そしてc17がTyrまたはValである、
抗体またはフラグメント。
(項目73)
項目69に記載の抗体であって:
a)前記重鎖CDR1が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖CDR2が配列番号18に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖CDR3が配列番号14に示されるアミノ酸配列を有するか;
b)前記重鎖CDR1が配列番号92に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖CDR2が配列番号93に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖CDR3が配列番号94に示されるアミノ酸配列を有するか;
c)前記重鎖CDR1が配列番号98に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖CDR2が配列番号99に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖CDR3が配列番号100に示されるアミノ酸配列を有するか;
d)前記重鎖CDR1が配列番号104に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖CDR2が配列番号105に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖CDR3が配列番号106に示されるアミノ酸配列を有するか;
e)前記重鎖CDR1が配列番号110に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖CDR2が配列番号111に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖CDR3が配列番号112に示されるアミノ酸配列を有するか;または
f)前記重鎖CDR1が配列番号116に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖CDR2が配列番号117に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖CDR3が配列番号118に示されるアミノ酸配列を有する、
抗体。
(項目74)
NGFに特異的に結合する、単離されたヒト抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントであって、該抗体またはフラグメントが軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
a.式:
a1a2a3a4a5a6a7a8a9a10a11a12
のアミノ酸配列であって、
a1が極性親水性アミノ酸残基であり;
a2、a11およびa12が独立して脂肪族アミノ酸残基または疎水性アミノ酸残基であり;
a3、a5、a7およびa8が独立して脂肪族アミノ酸残基、極性の親水性アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり;
a4が極性の親水性アミノ酸残基であり;
a6が脂肪族または疎水性のアミノ酸残基であり;
a9が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基もしくは極性の親水性アミノ酸残基であり;そして
a10が脂肪族アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基である;
アミノ酸配列を含むCDR1領域と;
b.式:
b1b2b3b4b5b6b7
のアミノ酸配列であって、
b1が脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり;
b2が脂肪族アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり;
b3およびb4が独立して極性親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり;
b5が極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり;
b6が極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり;そして
b7が極性の親水性のアミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むCDR2領域と;
c.式:
c1c2c3c4c5c6c7c8c9c10c11c12c13c14c15c16c17
のアミノ酸配列であって、
c1およびc2が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり;
c3が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは疎水性のアミノ酸残基であり;
c4、c5およびc6が独立して、脂肪族アミノ酸残基、極性の親水性アミノ酸残基、もしくは疎水性のアミノ酸残基であり;
c7が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり;
c8が極性の親水性アミノ酸残基もしくは疎水性のアミノ酸残基であり;そして
c9が極性の親水性のアミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むCDR3領域と;
を含み、
該抗体またはフラグメントは約1×10−9以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約1×10−8M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する、
抗体またはフラグメント。
(項目75)
項目74に記載の抗体またはフラグメントであって:
a1、a3、a4、a7およびa8が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり;
a2、a6、a11およびa12が独立して脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり;
a5が極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり;
a9が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基もしくは極性の親水性アミノ酸残基であり;
a10が脂肪族アミノ酸残基または芳香族のアミノ酸残基であり;
b1が脂肪族アミノ酸残基、極性の疎水性アミノ酸残基もしくは疎水性のアミノ酸残基であり;
b2が脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり;
b3、b4、およびb7が独立して、極性の親水性のアミノ酸残基であり;
b5およびb6が独立して極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり;
c1およびc2が独立して極性の親水性のアミノ酸残基であり;
c3が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり;
c4、c5、およびc6が独立して、脂肪族アミノ酸残基、極性の親水性のアミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり;
c7が存在しないかまたは脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり;
c8が疎水性のアミノ酸残基であり;そして
c9が極性の親水性アミノ酸残基である、
抗体またはフラグメント。
(項目76)
項目75に記載の抗体またはフラグメントであって、
a1、a3、a4およびa7がそれぞれ、Arg、Ser、GlnおよびSerであり;
a2がAlaであり;
a5がGlyまたはSerであり;
a8がSerまたはIleであり;
a9が存在しないか、SerまたはGlyであり;
a10がAla、Tyr、TrpまたはPheであり;
b1がAsp、Gly、AlaまたはValであり;
b2およびb3がそれぞれAlaおよびSerであり;
b4がSerまたはAsnであり;
b5がLeuまたはArgであり;
b6がGlu、AlaまたはGlnであり;
b7がSerまたはThrであり;
c1およびc2がGlnであり;
c3がPhe、Tyr、ArgまたはAlaであり;
c4がAsn、GlyまたはSerであり;
c5がSerまたはAsnであり;
c6がThr、Ser、TrpまたはPheであり;
c7が存在しないか、ProまたはHisであり;
c8がLeu、Trp、TyrまたはArgであり;そして
c9がThrである、
抗体またはフラグメント。
(項目77)
項目75に記載の抗体またはフラグメントであって、
a1、a3、a4およびa7がそれぞれ、Arg、Ala、Ser、GlnおよびSerであり;
a5がGlyまたはSerであり;
a8がSerまたはIleであり;
a9が存在しないか、SerまたはGlyであり;
a10がAlaまたはTyrであり;
b1がAspまたはGlyであり;
b2およびb3がそれぞれAlaおよびSerであり;
b4がSerまたはAsnであり;
b5がLeuまたはArgであり;
b6がGlu、AlaまたはGlnであり;
b7がSerまたはThrであり;
c1およびc2がGlnであり;
c3がPhe、Tyr、ArgまたはAlaであり;
c4がAsn、GlyまたはSerであり;
c5がSerまたはAsnであり;
c6がTyr、Ser、TrpまたはPheであり;
c7が存在しないか、ProまたはHisであり;
c8がLeu、Trp、TyrまたはArgであり;そして
c9がThrである、
抗体またはフラグメント。
(項目78)
項目74に記載の抗体であって、
a)前記軽鎖CDR1が配列番号24に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖CDR2が配列番号20に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖CDR3が配列番号16に示されるアミノ酸配列を有するか;
b)前記軽鎖CDR1が配列番号95に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖CDR2が配列番号96に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖CDR3が配列番号97に示されるアミノ酸配列を有するか;
c)前記軽鎖CDR1が配列番号101に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖CDR2が配列番号102に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖CDR3が配列番号103に示されるアミノ酸配列を有するか;
d)前記軽鎖CDR1が配列番号107に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖CDR2が配列番号108に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖CDR3が配列番号109に示されるアミノ酸配列を有するか;
e)前記軽鎖CDR1が配列番号113に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖CDR2が配列番号114に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖CDR3が配列番号115に示されるアミノ酸配列を有するか;
f)前記軽鎖CDR1が配列番号119に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖CDR2が配列番号120に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖CDR3が配列番号121に示されるアミノ酸配列を有するか;
g)前記軽鎖CDR1が配列番号122に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖CDR2が配列番号123に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖CDR3が配列番号124に示されるアミノ酸配列を有するか;
h)前記軽鎖CDR1が配列番号125に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖CDR2が配列番号126に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖CDR3が配列番号127に示されるアミノ酸配列を有するか;
i)前記軽鎖CDR1が配列番号128に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖CDR2が配列番号129に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖CDR3が配列番号130に示されるアミノ酸配列を有するか;または
j)前記軽鎖CDR1が配列番号132に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖CDR2が配列番号133に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖CDR3が配列番号134に示されるアミノ酸配列を有する、
抗体。
(項目79)
項目69〜78のいずれかに記載の抗体またはフラグメントをコードする、ポリヌクレオチド。
(項目80)
項目79に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
(項目81)
項目80に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
(項目82)
前記細胞が真核生物細胞である、項目81に記載の宿主細胞。
(項目83)
前記細胞がCHO細胞である、項目82に記載の宿主細胞。
(項目84)
NGFの発現増大またはNGFに対する感度の増大と関連する疼痛性の障害または状態を処置するための医薬であって、該医薬は、薬学的に有効な量のモノクローナル抗体もしくはその免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメント、または該モノクローナル抗体もしくは該フラグメントの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含み、該モノクローナル抗体は、項目1に記載のモノクローナル抗体のうちの少なくとも1つである、医薬。
(項目85)
項目84に記載の医薬であって、前記モノクローナル抗体が、
a)配列番号10に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号12に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;
b)配列番号14に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号16に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;
c)配列番号18に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号16に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;あるいは
d)配列番号20に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号16に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;
を含む医薬。
(項目86)
NGFの発現増大またはNGFに対する感度の増大に関連する疼痛性の障害または状態を治療するための医薬であって、該医薬は、薬学的に有効な量のモノクローナル抗体もしくはその免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメント、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含み、該抗体もしくは該フラグメントは、配列番号10に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号12に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、医薬。
(項目87)
前記モノクローナル抗体が約1×10−9以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約1×10−8M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する、項目86に記載の医薬。
(項目88)
前記抗体が約1×10−10以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約1×10−9M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する、項目86に記載の医薬。
(項目89)
前記抗体が約1×10−11以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約0.2×10−9M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する、項目86に記載の医薬。
(項目90)
NGFの発現増大またはNGFに対する感度の増大に関連する疼痛性の障害または状態を処置するために適切な医薬の製造のための、薬学的に有効な量の項目1に記載の抗体の使用。
(項目91)
前記モノクローナル抗体が約1×10−9以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約1×10−8M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する、項目90に記載の使用。
(項目92)
前記抗体が約1×10−10以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約1×10−9M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する、項目90に記載の使用。
(項目93)
前記抗体が約1×10−11以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約0.2×10−9M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する、項目90に記載の使用。
(項目94)
前記疼痛性障害または状態が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、カウザルギー、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、状態からなる群より選択される、項目93に記載の使用。
(項目95)
NGFに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は、
(a)配列番号79に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号80に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;
(b)配列番号81に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号82に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;
(c)配列番号83に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号84に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;あるいは(d)配列番号86に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号87に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;
を含む、抗体。
本発明は、疼痛を管理するために治療上有用である新規なヒトモノクローナル抗体を提供する。詳細には、本発明は、神経成長因子(NGF)に結合するモノクローナル抗体を提供する。好ましくはこのモノクローナル抗体は、ヒトモノクローナル抗体であり、NGFの生物学的活性を中和して、NGF媒介性疼痛応答の影響を緩和するのに有用である。また本発明によって、本発明のモノクローナル抗体を産生する細胞、最も好ましくは本発明のモノクローナル抗体を細胞培養培地中に分泌する細胞も提供される。疼痛を処置および管理するためのその使用に加えて、本発明の抗体は、神経障害性のおよび炎症性の疼痛関連応答を処置するために有用である。
(a)配列番号79に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号80に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖か;
(b)配列番号81に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号82に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖か;
(c)配列番号83に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号84に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖か;あるいは
(d)配列番号86に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号87に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖;
を含む。
a)インビトロ中和アッセイにおいて約1×10−9M以下のIC50でNGF誘導性生存を阻害する;
b)配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3を有する;そして
c)配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有する。
a)式:
a1a2a3a4a5
のアミノ酸配列であって、
a1が極性親水性アミノ酸残基であり;a2が芳香族アミノ酸残基であり;a3が脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基であり;a4が中性の疎水性アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり;そしてa5が脂肪族アミノ酸残基または極性の親水性のアミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むCDR1領域と;
b)式:
b1b2b3b4b5b6b7b8b9b10b11b12b13b14b15b16b17
のアミノ酸配列であって、
b1が脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、または芳香族アミノ酸残基であり;b2が脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり;b3が極性の親水性アミノ酸残基、または芳香族アミノ酸残基であり;b4が極性親水性アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基または芳香族アミノ酸残基であり;b5−b9が独立して、極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり;b10が極性の親水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり;b11が芳香族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり;b12が脂肪族の疎水性アミノ酸残基または極性の親水性のアミノ酸残基であり;b13が脂肪族アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基、または極性の親水性のアミノ酸残基であり;b14およびb16が独立して、極性の親水性アミノ酸残基であり;b15が脂肪族アミノ酸残基または芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;そしてb17が脂肪族の酸性アミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むCDR2領域と;
c)式:
c1c2c3c4c5c6c7c8c9c10c11c12c13c14c15c16c17
のアミノ酸配列であって、
c1が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基であり;c2が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;c3およびc4が独立して、存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基、芳香族の疎水性のアミノ酸残基、もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり;c5が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族アミノ酸残基であり;c6が存在しないか、または極性の親水性もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり;c7が極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり;c8が極性の親水性アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基もしくは芳香族のアミノ酸残基であり;c9が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;c10が極性の親水性アミノ酸残基、芳香族の疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり;c11−c13が独立して、極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;c14が脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり;c15が極性の親水性アミノ酸残基もしくは中性の疎水性アミノ酸残基であり;c16が存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基であり;そしてc17が芳香族の疎水性アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むCDR3領域。
a)上記重鎖CDR1は配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、重鎖CDR2は配列番号18に示されるアミノ酸配列を有し、そして重鎖CDR3は配列番号14に示されるアミノ酸配列を有し;
b)上記重鎖CDR1は配列番号92に示されるアミノ酸配列を有し、重鎖CDR2は配列番号93に示されるアミノ酸配列を有し、そして重鎖CDR3は配列番号94に示されるアミノ酸配列を有し;
c)上記重鎖CDR1は配列番号98に示されるアミノ酸配列を有し、重鎖CDR2は配列番号99に示されるアミノ酸配列を有し、そして重鎖CDR3は配列番号100に示されるアミノ酸配列を有し;
d)上記重鎖CDR1は配列番号104に示されるアミノ酸配列を有し、重鎖CDR2は配列番号105に示されるアミノ酸配列を有し、そして重鎖CDR3は配列番号106に示されるアミノ酸配列を有し;
e)上記重鎖CDR1は配列番号110に示されるアミノ酸配列を有し、重鎖CDR2は配列番号111に示されるアミノ酸配列を有し、そして重鎖CDR3は配列番号112に示されるアミノ酸配列を有し;そして
f)上記重鎖CDR1は配列番号116に示されるアミノ酸配列を有し、重鎖CDR2は配列番号117に示されるアミノ酸配列を有し、そして重鎖CDR3は配列番号118に示されるアミノ酸配列を有する。
a)式:
a1a2a3a4a5a6a7a8a9a10a11a12
のアミノ酸配列であって、
a1が極性親水性アミノ酸残基であり;a2、a11およびa12が独立して、脂肪族アミノ酸残基または疎水性アミノ酸残基であり;a3、a5、a7およびa8が独立して、脂肪族アミノ酸残基、極性の親水性アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり;a4が極性の親水性アミノ酸残基であり;a6が脂肪族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり;a9が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基もしくは極性の親水性アミノ酸残基であり;そしてa10が脂肪族アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むCDR1領域と;
b)式:
b1b2b3b4b5b6b7
のアミノ酸配列であって、
b1は脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり;b2は脂肪族アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり;b3およびb4は独立して、極性親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり;b5は極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり;b6は極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり;そしてb7は極性の親水性のアミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むCDR2領域と;
c)式: c1c2c3c4c5c6c7c8c9c10c11c12c13c14c15c16c17
のアミノ酸配列であって、
c1およびc2は独立して極性の親水性アミノ酸残基であり;c3は極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは疎水性のアミノ酸残基であり;c4、c5およびc6は独立して、脂肪族アミノ酸残基、極性の親水性アミノ酸残基、もしくは疎水性のアミノ酸残基であり;c7は存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり;c8は極性の親水性アミノ酸残基もしくは疎水性のアミノ酸残基であり;そしてc9は極性の親水性のアミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むCDR3領域と;
を含み、
この抗体またはフラグメントは約1×10−9以下のKDでヒトNGFポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約1×10−8M以下のIC50でヒトNGF生物活性を中和する。
a)上記軽鎖CDR1は配列番号24に示されるアミノ酸配列を有し、軽鎖CDR2は配列番号20に示されるアミノ酸配列を有し、そして軽鎖CDR3は配列番号16に示されるアミノ酸配列を有し;
b)上記軽鎖CDR1は配列番号95に示されるアミノ酸配列を有し、軽鎖CDR2は配列番号96に示されるアミノ酸配列を有し、そして軽鎖CDR3は配列番号97に示されるアミノ酸配列を有し;
c)上記軽鎖CDR1は配列番号101に示されるアミノ酸配列を有し、軽鎖CDR2は配列番号102に示されるアミノ酸配列を有し、そして軽鎖CDR3は配列番号103に示されるアミノ酸配列を有し;
d)上記軽鎖CDR1は配列番号107に示されるアミノ酸配列を有し、軽鎖CDR2は配列番号108に示されるアミノ酸配列を有し、そして軽鎖CDR3は配列番号109に示されるアミノ酸配列を有し;
e)上記軽鎖CDR1は配列番号113に示されるアミノ酸配列を有し、軽鎖CDR2は配列番号114に示されるアミノ酸配列を有し、そして軽鎖CDR3は配列番号115に示されるアミノ酸配列を有し;
f)上記軽鎖CDR1は配列番号119に示されるアミノ酸配列を有し、軽鎖CDR2は配列番号120に示されるアミノ酸配列を有し、そして軽鎖CDR3は配列番号121に示されるアミノ酸配列を有し;
g)上記軽鎖CDR1は配列番号122に示されるアミノ酸配列を有し、軽鎖CDR2は配列番号123に示されるアミノ酸配列を有し、そして軽鎖CDR3は配列番号124に示されるアミノ酸配列を有し;
h)上記軽鎖CDR1は配列番号125に示されるアミノ酸配列を有し、軽鎖CDR2は配列番号126に示されるアミノ酸配列を有し、そして軽鎖CDR3は配列番号127に示されるアミノ酸配列を有し;
i)上記軽鎖CDR1は配列番号128に示されるアミノ酸配列を有し、軽鎖CDR2は配列番号129に示されるアミノ酸配列を有し、そして軽鎖CDR3は配列番号130に示されるアミノ酸配列を有し;そして
j)上記軽鎖CDR1は配列番号132に示されるアミノ酸配列を有し、軽鎖CDR2は配列番号133に示されるアミノ酸配列を有し、そして軽鎖CDR3は配列番号134に示されるアミノ酸配列を有する。
本明細書に用いられるセクション見出しは、組織化の目的のためのみであり、記載される主題に限定されると解釈されるべきではない。本出願に引用される全ての引用文献は、任意の目的のために本明細書において参照として明白に援用される。
従来の技術を、組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)のために用いてもよい。酵素反応および精製技術は、製造業者の仕様書に従って、または当該分野で通常達成されるように、もしくは本明細書に記載されるように、行うことができる。前述の技術および手順は一般に、当該分野で周知の方法に従って、ならびに本明細書全体にわたって引用かつ考察されている種々の一般的引用文献およびさらに詳細な引用文献に記載されるような方法に従って、行うことができる。例えば、いずれかの目的で参照として本明細書に援用されている、Sambrookら,2001、MOLECULAR CLONING:A
LABORATORY MANUAL,第3版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,を参照のこと。特に規定しない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医学および薬学の化学と関連して利用される命名法、そしてその実験室手順および技術は、当該分野で周知でありかつ一般的に用いられるものである。同様に、従来の技術が、化学合成、化学分析、薬学的調製、処方および送達、ならびに患者の処置のために用いられ得る。
アルゴリズム:Needlemanら,1970,J.Mol.Biol.48:443〜453;
比較マトリックス:Henikoffら,1992、前出より、BLOSUM 62;
ギャップペナルティ:12
ギャップ長ペナルティ:4
類似性閾値:0
GAPプログラムは、上記のパラメーターとともに用いられ得る。特定の実施形態では、前述のパラメーターは、GAPアルゴリズムを用いるポリペプチド比較(エンドギャップについてのペナルティを伴わない)のためのデフォルトパラメーターである。
1)疎水性:ノルロイシン(Nor)、Met、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Tyr、Pro;
2)極性の親水性;Arg、Asn、Asp、Gln、Glu,His、Lys、Ser,Thr;
3)脂肪族:Ala、Gly、Ile、Leu、Val、Pro;
4)脂肪族の疎水性:Ala、Ile、Leu、Val、Pro;
5)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
6)酸性:Asp、Glu;
7)塩基性:His、Lys、Arg;
8)鎖の配向に影響する残基:Gly、Pro;
9)芳香族:His、Trp、Tyr、Phe;そして
10)芳香族の疎水性:Phe、Trp、Tyr。
1)抗体のエフェクター部分がヒトであるので、ヒト抗体は、ヒト免疫系の他の部分と良好に相互作用し得る(例えば、補体依存性細胞毒性(CDC)または抗体依存性細胞毒性(ADCC)によって標的細胞をより効率的に破壊する);
2)ヒト免疫系は、ヒト抗体を外来性としては認識しないはずであり、従ってこのような注射された抗体に対する抗体応答は、完全に外来性の非ヒト抗体または部分的に外来性のキメラ抗体に対してよりも少ないはずである;
3)注射された非ヒト抗体は、ヒト抗体の半減期よりもかなり短いヒトの循環での半減期を有することが報告されている。注射されたヒト抗体は、天然に存在するヒト抗体に対して本質的に同一の半減期を有し、より小さくかつ少ない頻度の用量で与えることが可能になる。
天然に存在する抗体構築物単位は代表的には、四量体を含む。各々のこのような四量体は代表的には、ポリペプチド鎖の2つの同一の対から構成され、各々の対が1つの全長「軽(light)」鎖(代表的には約25kDaの分子量を有する)および1つの全長「重(heavy)」鎖(代表的には約50〜70kDaの分子量を有する)を有する。各々の軽鎖および重鎖のアミノ末端部分は代表的には、代表的には抗原認識を担う、約100〜110以上のアミノ酸の可変領域を含む。各々の鎖のカルボキシ末端部分は代表的には、エフェクター機能を担う定常領域を規定する。ヒト軽鎖は代表的には、κ軽鎖およびλ軽鎖として分類される。重鎖は代表的には、μ、δ、γ、α、またはεとして分類され、そしてそれぞれIgM、IgD、IgG、IgA、およびIgEとして抗体のアイソタイプを規定する。IgGは、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4が挙げられるがこれらに限定されないいくつかのサブクラスを有する。IgMは、IgM1およびIgM2が挙げられるがこれらに限定されないサブクラスを有する。IgAは同様に、IgA1およびIgA2が挙げられるがこれらに限定されないサブクラスに分割される。全長の軽鎖および重鎖内では、代表的には可変領域および定常領域は、約12以上のアミノ酸の「J」領域によって連結され、ここでこの重鎖はまた、約10以上のアミノ酸の「D」領域を含む。例えば、FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY,Ch.7,第2版(Paul,W.(編)),1989,Raven Press、N.Y.(全ての目的のためにその全体が参考として援用される))を参照のこと。各々の軽鎖/重鎖の対の可変領域は代表的には、抗体結合部位を形成する。
二重特異性抗体または二機能性抗体は代表的には、2つの異なる重鎖/軽鎖の対および2つの異なる結合部位を有する人工的ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、限定はしないが、ハイブリドーマの融合またはF(ab’)フラグメントの連結を含む種々の方法によって産生されてもよい。例えば、SongsivilaiおよびLachmann,1990 Clin.Exp.Immunol.79:315〜321;Kostelnyら,1992,J.Immunol.148:1547〜1553を参照のこと。
本発明は、ヒトNGFに結合する抗体を提供する。これらの抗体は、全長NGFまたはそのフラグメントを用いた免疫によって産生され得る。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体であっても、もしくはモノクローナル抗体であってもよく、そして/または組み換え抗体であってもよい。好ましい実施形態では、本発明の抗体は、例えば、ヒト抗体を産生し得るトランスジェニック動物の免疫によって調製されるヒト抗体である(例えば、国際特許出願公開WO93/12227を参照のこと)。
(E.coli細胞からのヒトNGFタンパク質の生成)
(rHu−NGF(1−120)のクローニング)
配列番号27および配列番号28に示される配列を有するオリゴヌクレオチドプライマー、ならびに標準的なPCR技術を用いてcDNAからヒトNGFをコードするヌクレオチド配列を増幅した。この5’プライマーは、成熟配列のコドン1(セリン)のすぐ前にNdeI制限部位およびメチオニン開始コドンを作成する。3’プライマーは、終止コドンの直前にBamHI制限部位を作成する。得られたPCR産物をゲル精製して、制限エンドヌクレーゼNdeIおよびBamHIで消化し、次いで、NdeIおよびBamHIで消化したベクターpCFM1656中に連結した。連結したDNAをE.coli株657のコンピテントな宿主細胞に形質転換した。組み換えタンパク質産物を生成する能力および正確なヌクレオチド配列(すなわち、配列番号29)を有するプラスミドを保有する能力について、クローンをスクリーニングした。組み換えヒトNGF1−120のアミノ酸配列は、配列番号30に示す。
NGF発現構築物(上記のような)を含むE.coli細胞を、流加方式(fed−batch mode)でリッチな培地中で発酵させた。細胞は600nmでのODが49になるまで30℃で増殖させ、次いで42℃への温度変更によって誘導した。細胞を、誘導後4時間遠心分離することによって回収した。最終のODは75であった。発現収率は約0.15g/Lであることが確認された。
細胞ペーストをMicrofluidizer中で溶解して、10,000×gで30分間遠心分離し、ペレットを1%のデオキシコール酸で洗浄して、上記のように遠心分離して、次いで得られたペレットを冷水で洗浄して再遠心分離した。この得られたペレット(WIBs−洗浄された封入体)を、変性剤(8MグアニジンHCl、50mM Tris pH8.5(10mM DTT含有))中に再懸濁して、室温で1時間可溶化して、10,000×gで30分間遠心分離して、その上清を注意深くデカントし、次いで4℃の酸化還元対を含む水性緩衝液中に、5日間、25倍希釈した。次いで、この得られた再折り畳みをpH3.0にまで滴定して、0.45μMのフィルターを通して濾過した。標準的なNaCl勾配を用いるSp−Sepharose高速カラムを用いて、この再折り畳みを精製した。陽イオン交換カラムからのプールを引き続いて濃縮して、アリコートを−80℃で凍結させた。SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)によって、このタンパク質の純度を評価し、そしてクマーシー・ブルー染色によって分析した。精製されたタンパク質は、この方法によって主要バンドが90%を超える純度であった。
(神経成長因子NGFに対するヒトモノクローナル抗体の産生)
(トランスジェニックHuMabおよびKMマウス)
NGFに対する完全ヒトモノクローナル抗体は、各々がヒト抗体遺伝子を発現する、トランスジェニックマウスのHCo7、HCo12、HCo7+HCo12、およびKM系統を用いて調製された。これらのマウス系統の各々において、内因性マウスκ軽鎖遺伝子は、Chenらに記載されたとおりホモ接合性に***されており(1993,EMBO J.12:811〜820)、そして内因性マウス重鎖遺伝子は、国際特許出願公開番号WO01/09187(参考として援用される)の実施例1に記載のようにホモ接合性に***されていた。これらのマウス系統の各々は、Fishwildら(1996,Nature Biotechnology 14:845〜851)に記載されているとおり、ヒトκ軽鎖導入遺伝子KCo5を担持する。HCo7系統は、米国特許第5,545,806号、同第5,625,825号および同第5,545,807号(参考として援用される)に記載のとおりHCo7ヒト重鎖導入遺伝子を担持する。HCo12株は、国際特許出願番号WO01/09187(参考として援用される)の実施例2に記載のとおりHCo12ヒト重鎖導入遺伝子を担持する。HCo7+HCo12系統は、HCo7およびHCo12の両方の重鎖導入遺伝子を担持し、そして各々の導入遺伝子について半接合性である。KMマウスは、Tomizukaら(1997,Nature Genet.16,133〜143および2000,Proc.Natl.Acad.Sci,97,722−727)に記載されるようにSC20重鎖導入遺伝子を含む。この導入遺伝子は、マウス染色体には組み込まれないが、代わりに独立した染色体フラグメントとして増殖される。このフラグメントは、約15MBのヒト第14染色体を含む。これは、ヒト重鎖遺伝子座全体を含み、これには全てのVH、DおよびJH遺伝子セグメントおよび全ての重鎖定常領域アイソタイプを含む。これらの株の全てが本明細書においてHuMabマウスと呼ばれる。
NGFに対する完全ヒトモノクローナル抗体を生成するため、HuMabマウスを、抗原としてE.coli細胞由来の精製組み換えヒトNGFを用いて免疫した(実施例1)。HuMabマウスの一般的な免疫スキームは、Lonbergらに記載されている(各々の教示が参考として援用されている、1994,Nature 368:856〜859;Fishwildら(前出)および国際特許出願公開番号WO98/24884)。マウスは、抗原の第一回の注入の際に6〜16週齢であった。NGF抗原の精製組み換え調製物(25〜100μg)を用いて、HuMabマウスを腹腔内(IP)または皮下(Sc)で免疫した。
抗原を用いて静脈内にブースト(追加免疫)することによるモノクローナル抗体産生のためにマウスを準備して、2日後に屠殺し、その後に脾臓を取り出した。HuMabマウスからマウス脾臓を単離して、標準的なプロトコールを用いてPEGとともにマウス骨髄腫細胞株に融合した。代表的には、各々の抗原について10〜20の融合を行った。
上記のようなELISAアッセイを用いて、NGF免疫原と正の反応性を示したハイブリドーマをスクリーニングした。NGFに対して高い結合活性で結合するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマをサブクローニングしてさらに特徴付けた。液体窒素中に保持した5〜10バイアルの細胞バンクを作製するために、親細胞の反応性を保持している(ELISAによって決定した場合)、各々のハイブリドーマ由来の1つのクローンを選択した。
(強力なNGF中和活性を有する抗NGF抗体の選択およびクローニング)
NGF活性(すなわち、NGF「中和(neutralization)」)のインヒビターとして、実施例2で最初に同定された抗体の有効性は、各々の改変されたペプチドがバニロイドレセプター−1(VR1)発現のNGF誘導をブロックする能力を測定することによって評価した。
妊娠期の終末に麻酔したSprague−Dawleyラット(Charles River,Wilmington,MA)の子宮から外科的に取り出した、胚性の19日齢(E19)ラットの全ての脊髄セグメントから、後根神経節(DRG)を無菌条件下で1つずつ切り取った。5%熱不活化ウマ血清(GibcoBRL)を含む氷冷L−15培地(GibcoBRL、Grand Island,NY)中にDRGを収集して、疎性結合組織および血管を取り除いた。Ca2+およびMg2+なしのダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)、pH7.4(GibcoBRL)中で、DRGを2回リンスした。次いでパパイン解離系(Worthington Biochemical Corp.,Freehold,NJ)を用いて単独の細胞懸濁液中にDRGを解離させた。要するに、20U/mLのパパインをアール(Earle)の平衡塩溶液(EBSS)に含有する消化溶液中において37℃で50分間、DRGをインキュベートした。MEM/ハムF12、1:1、1mg/mLオボムコイドインヒビターおよび1mg/mLオボアルブミン、および0.005%デオキシリボヌクレアーゼI(DNase)から構成される解離培地中で、微細研磨したパスツールピペットを通した倍散によって細胞を解離させた。
プレートの2時間後、組み換えヒトβ―NGF(Amgen)または組み換えラットβ−NGF(R&D Systems,Minneapolis,MN)を10ng/mLの濃度(0.38nM)で用いて細胞を処理した。段階希釈した抗NGF抗体(R&D Systems)を含む陽性コントロールを各々の培養プレートに添加した。3.16倍の段階希釈を用いて10の濃度で試験抗体を添加した。全てのサンプルを完全培地中で希釈して、その後に培養物に添加した。インキュベーション時間はVR1発現の測定の前40時間であった。
培養物をハンクスの平衡塩溶液に含まれる4%パラホルムアルデヒドで15分間固定して、Superblock(Pierce,Rockford,IL)でブロックして、0.25% Nonidet P−40(Sigma)を含有するTris−HCl(Sigma)緩衝化生理食塩水(TBS)を用いて1時間室温で透過化処理した。0.1%Tween 20(Sigma)含有TBSを用いて培養物を1回リンスして、ウサギ抗VR1 IgGを用いて、1時間半、室温でインキュベートして、続いてEu標識した抗ウサギ第二抗体(Wallac Oy,Turku,Finland)を室温で1時間インキュベーションした。TBSでの洗浄を(ゆっくり振盪しながら3×5分)各々の抗体インキュベーション後に行った。強化溶液(enhance solution)(150μL/ウェル,Wallac Oy)をこの培養物に添加した。次いで、蛍光シグナルを時間分解蛍光計(Wallac Oy)中で測定した。0〜1000ng/mLのNGF滴定の標準曲線と比較することによって、改変ペプチドで処理したサンプル中のVR1発現を決定した。DRGニューロンにおけるVR1発現に対するNGF効果の阻害パーセント(最大可能阻害に対して比較)は、NGF処理されていないコントロールと比較することによって決定した。結果を表2および表5に示す。
タンパク質配列決定およびLC/MS分析のために、精製した抗NGFハイブリドーマ抗体サンプルを調製した。容積が15mL未満になるまで、Amicon centriprep−30を用いて培地を濃縮することによって、馴化培地から抗体を精製した。rProA(Pharmacia)樹脂のバッチを、PBSを用いて4回洗浄して、最終洗浄後、PBS中で50%スラリーを作製した。rProA樹脂の適切な量(樹脂1μLあたり約5μgの抗体、ただし少なくとも50μLの樹脂を用いる)を抗体サンプルに添加して、4℃で一晩インキュベートした。Ab−樹脂混合物を遠心分離して、未結合の画分を収集した。0.5mL PBSを添加して0.45μm Spin−X(CoStar)チューブに移した後、サンプルを10000rpmで3分間遠心分離した。樹脂を次に少なくとも3回、0.5mL PBSを用いて洗浄し、次いで0.1Mのグリシン(pH2.7)を1.5培容積の樹脂に添加して、室温で10分間インキュベートし、続いて3分間10000rpmでさらに遠心分離をし、上清を回収した。この溶出工程をさらに2回繰り返し、次いで合わせた上清を、1/25倍の容積の1.0M tris(pH9.2)で中和した。
最も強力なNGF結合モノクローナル抗体4D4.D7を発現するハイブリドーマを供給源として用い、TRIzol(登録商標)試薬(Invitrogen)を用いて総RNAを単離した。第一鎖のcDNAを、伸長アダプター(5’−GGC CGG ATA GGC CTC CAN NNN NNT−3’)(配列番号33)とともにランダムプライマーを用いて合成し、そして5’RACE(cDNA末端の迅速増幅)分取アッセイを、GeneRacerTMKit(Invitrogen)を用いて、製造業者の指示に従って行った。完全な軽鎖コードcDNAを調製するために、フォワードプライマーは、GeneRacerTMネスト化プライマーであって、リバースプライマーは5’−GGG GTC AGG CTG GAA CTG AGG−3’(配列番号34)であった。重鎖の可変領域をコードするcDNAを調製するために、フォワードプライマーはGeneRacerTMネスト化プライマーであって、リバースプライマーは5’−TGA GGA CGC TGA CCA CAC G−3’(配列番号35)であった。RACE産物をpCR4−TOPO(Invitrogen)中にクローニングして、その配列を決定した。コンセンサス配列を用いて全長抗体鎖PCR増幅のプライマーを設計した。
(チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞における抗NGF抗体の発現)
リン酸カルシウム法を用いて、4D4−重鎖/pDSRα19 IgG2または4D4重鎖/pDSRα19 IgG1およびNGF−κ/pDSRα19プラスミドを、ジヒドロ葉酸還元酵素欠損(DHFR−)無血清適合チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞中に同時トランスフェクションすることによって、4D4抗NGF mAbの安定な発現を得た。トランスフェクトされた細胞を、透析血清を含むが、ヒポキサンチン−チミジンを含まない培地中で選択して、DHFR酵素を発現する細胞の増殖を確保した。トランスフェクトされたクローンをELISAのようなアッセイを用いてスクリーニングして、馴化培地中で4D4抗NGF mAbの発現を検出した。最高の発現クローンを、DHFR増幅のためのメトトレキセート(MTX)の濃度増大に供した。MTX増幅したクローンをELISAのようなアッセイを用いてスクリーニングして、馴化培地中で4D4抗NGF mAbのさらに高い発現を検出した。最高の発現クローンをサブクローニングに供して、相同な集団および細胞バンクの作成を行った。
(抗NGF 4D4抗体の活性の特徴付け)
スピナー(S)またはローラー(R)条件下で増殖した細胞で生成した、一過性に発現された抗NGF 4D4抗体を、上記(実施例3)のように行われる、DRGニューロンベースのNGF中和バイオアッセイにおいて、それらの抗体がNGFを中和する能力を確認するために試験した。
(抗NGF抗体の産生)
CHO細胞のクローン株における発現によって抗NGF抗体を産生する。各々の産生を行うために、単一のバイアル由来の細胞を無血清細胞培養培地中に溶かした。この細胞をTフラスコ中で最初に、続いてスピナーフラスコ中で増殖させて、次いで2000Lのバイオリアクターまで大規模化するステンレス鋼リアクター中で増殖させた。流加培養法を用いて2000Lのバイオリアクター中で産生を行い、この中に、濃縮された媒体成分を含む栄養源を加えて、細胞の増殖および培養生存度を維持する。産生は約2週間続き、この間に上記細胞によって抗NGF抗体を構成的に産生して、細胞培養培地に分泌させた。
(他のニューロトロフィンとの交差反応性)
ヒトNT3についてのDRGニューロン生存アッセイ、およびヒトBDNFについての培養されたDAニューロンにおけるDA取り込みのアッセイを含む種々のバイオアッセイにおいて、4D4抗体を、ヒトNT3またはヒトBDNFに対するその交差反応性について試験した。
プレートの2時間後、DRG細胞(実施例3において上記された単離手順)を、組み換えhNT−3 100ng/mL(3.8nM)で処理した。連続希釈した抗hNT3抗体(R&D)を陽性コントロールとして用いた。未知(抗NGF Abサンプル)を、10ポイントの3.16倍連続希釈で種々の濃度で添加した。全てのサンプルを完全培地中で希釈して、その後に培養物に添加した。
培養物を4%パラホルムアルデヒドを含むハンクス平衡塩溶液を用いて15分間固定して、Superblock(Pierce)を用いて1時間ブロックし、0.25% Nonidet P−40(Sigma)を含有するTris−HCl(Sigma)緩衝化生理食塩水(TBS)を用いて1時間室温(RT)で透過化処理した。0.1%Tween20(Sigma)を含有するTBSで培養物を1回リンスして、マウス抗MAP2
IgG(Chemicon,Temecula,CA)とともに1.5時間室温でインキュベートし、続いてEu標識した抗マウス二次抗体(Wallac Oy,Turku,Finland)を室温で1時間インキュベーションした。TBSでの洗浄(おだやかに振盪しながら3×5分)を各々の抗体インキュベーション後に行った。強化溶液(150mL/ウェル、Wallac Oy)を培養物に添加して、次いで蛍光シグナルを時間分解蛍光光度計で測定した(Wallac Oy)。
胚性の19日齢(E19)Sprague−Dawleyラット(Jackson Labs)を用いた。ドーパミン作動性ニューロンについて富化された腹側中脳組織を取り出して、Ca++およびMg++を含まない、冷却したダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)、pH7.4(Gibco)に移した。組織フラグメントは、パパイン解離系(Worthington Biochemical Corp.,Freehold,NJ)を用いて単独の細胞懸濁液中に解離させた。要するに、組織フラグメントを、アールの平衡塩溶液(EBSS)中に20単位/mLのパパインを含有する消化溶液中において37℃で50分間インキュベートした。MEM/ハムF12、1:1、1mg/mLオボムコイドインヒビターおよび1mg/mLオボアルブミン、および0.005%デオキシリボヌクレアーゼI(DNase)から構成される解離培地中で、微細研磨したパスツールピペットを通した倍散によって細胞を解離させた。解離された細胞を5分間200×gでペレット化して、1mg/mLのオボムコイドインヒビター、1mg/mLのオボアルブミンおよび0.005%DNaseを含有するEBSS中に再懸濁した。細胞懸濁液は、10mg/mLのオボムコイドインヒビター、10mg/mLのオボアルブミンを含有する勾配溶液を通じて200×gで6分間遠心分離して、細胞細片を除去し;25μgNitexナイロンメッシュ(Tetko,Inc.)を通じて濾過して、クランプを除去した。この解離された細胞を、100,000/cm2の密度で組織培養プレートにプレートした。このプレートは、前に記載のとおり(Louis JCら,J.Pharmacol.Exp.Ther.1992;262:1274〜1283)、ポリ−オルニチン100μg/mL(Sigma)およびマウスラミニン1μg/mL(Gibco BRL)で事前にコーティングした。この培養培地は、最小基本培地(MEM)/ハムのF12、1:1、12%ウマ血清(Gibco)、100μg/mLトランスフェリンおよび2.5μg/mLのインスリン(Sigma)から構成された。この培養物を、37℃、5%CO2および100%の湿度で6日間保持した。
プレートの2時間後、BDNFを10ng/mLで細胞に添加し、続いて連続濃度の抗NGF Abサンプルを添加した。抗BDNF抗体(Amgenで生成)を陽性コントロールとして用いた。
前に記載されたとおり(Friedman,L.およびMytilineou,C.Neuroscience Letters 1987;79:65〜72)、ドーパミン取り込みアッセイを行った。6日の時点で、5.6mMグルコース、1.3mM EDTAおよびモノアミンオキシダーゼインヒビターである0.5mMパージリンを含む、予め温めたクレブス−リンゲルリン酸緩衝液(pH7.4)を用いて培養物を1回洗浄した。この培養物を50nM[3H]DA(NEN)を含む取り込み緩衝液中において60分間37℃でインキュベートした。取り込み緩衝液を除去することによって取り込みを停止させて、培養物をクレブス−リンゲルリン酸緩衝液を用いて3回洗浄した。細胞を溶解して、この培養物に直接、液体シンチレーションカクテル、オプチクファーゼ・スーパーミックス(opticphase supermix)(Wallac)を添加することによって、[3H]DAを放出させた。次いで、この細胞溶解物を、マイクロベータ−プラス液体シンチレーションカウンター(Wallac,Inc.)中で放射活性についてカウントした。取り込み緩衝液に対して、高親和性のDA取り込み部位の特異的なインヒビターである(Heikkila REおよびMazino L,European Journal of Pharmacology 1984;103:241〜8)0.5mM GBR12909を添加することによって低親和性のDA取り込みを評価して、総取り込み量から引いて高親和性DA取り込み値を得た。
(抗NGF抗体のエピトープの同定)
(限定タンパク質分解によるエピトープマッピング)
5マイクログラム(μg)のNGFを4D4(11μg)とともに、0.1M Tris緩衝液pH7.5中で30分間、4℃でインキュベートした。次いで、この複合体をプロテアーゼ(サブチリシン)1μgを用いて37℃で1時間および2時間消化した。4D4抗体によって保護されたペプチドを見出すために、HPLCペプチドマップピングを互いに比較した。NGFの限定タンパク質分解によって、いくつかの主要なペプチドが最初にNGFから放出されたことが示された。なかでも特に重要なペプチドS18.3、S18.5およびS34.4が生成されて、タンパク質分解から抗体で保護された。他のピークは有意に形成も保護もされなかった。2つの実験由来の保護されたペプチド(1時間および2時間の消化)は、表7に示す。
サブチリシン消化物質(各々3μg)を、0.1M Tris緩衝液、pH7.5中で、活性の4D4抗体および不活性なモノクローナル抗体(#162)(8μg)とともに30分間4℃でインキュベートした。結合/未結合のペプチドをMicrocon 10(Millipore Corp.,Bedford,Mass)によって分離して、両方の画分(結合および未結合)をHPLCによって分析して、抗体に結合したペプチドを見出した。4D4抗体および#162で処理した後の未結合の画分のHPLC比較によって2つの枯渇したピークを同定して、抗体結合ペプチドを示す、Microcon分離物を回収した。4D4結合ペプチドは以下であった:
S1(4.4)−−−−SRKAVRR(113〜119)(配列番号49)、C末端;および
S2(28.3)−−−−EVMVL(35〜39)(配列番号50)、ループ領域。
算出された質量=2821;観察された質量=2828.2;N末端
K2(39.5)−−−−QAAWRFIRIDTACVCVLSRK(配列番号52)
算出された質量=2452;観察された質量=2459.5;C末端
先行するエピトープマッピング実験によって、少なくとも3つの領域が、N末端(1−9)、内部(46−57)およびC末端(96−98)領域を含む、4D4抗体についての可能性のあるエピトープであることが示された。さらに、Asp消化によって、−−−SSHPIFHRGEFSVC−−−(配列番号53)から構成されるペプチドフラグメントが4D4抗体によって保護されることが明らかになり、一方、トリプシン消化によっては、−−−SSHPIFHR−−−(配列番号54)から構成されるペプチドフラグメントが4D4抗体によって保護されないことが示された。このように、N末端では、GEFSVC(配列番号55)の配列は、4D4抗体への結合について最も重要である。
(KinExAによるモノクローナル抗体の親和性測定)
huNGF(29714−91)へのAb 4D4(38859−80)の結合を、KinExAにおいて試験した。要するに、Reacti−Gel 6×(Pierce)をhuNGFで事前コーティングして、BSAでブロックした。10pMおよび30pのAb 4D4サンプルMを、種々の濃度のhuNGF(Amgen)とともに室温で8時間インキュベートして、その後にhuNGFでコートしたビーズを通して流した。ビーズ結合した抗体の量を、蛍光(Cy5)標識したヤギ抗ヒトIgG抗体(Jackson Immuno Research)によって定量した。結合シグナルは、平衡状態で、遊離の抗体の濃度に対して比例した。解離平衡定数(KD)は、二重曲線一部位相同性結合モデル(dual−curve one−site homogenous binding model)(KinExTMソフトウェア)を用いて競合曲線の非直線回帰から得られた。KDはhuNGFに対するAb 4D4結合について約4pMであった。
(さらなる抗NGF抗体の同定)
上記の実施例2および3に記載されるように生成かつ同定された、さらなる抗NGF抗体(14D10、6G9、7H2,14F11および4G6と命名)をさらなる研究のために選択した。要するに、結合活性について馴化培地を試験した。培地由来の抗体を精製して配列決定した。予想される質量を、馴化培地由来の抗体の質量分析データと比較した。この抗体をクローニングした。クローンのうちの2つはCHO細胞で発現され、上記のように活性について試験した。この結果を表10に示す。
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