KR20240011135A - 약물 용기를 위한 충전 레시피를 최적화하는 방법 - Google Patents
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Abstract
바이알을 충전하는 방법. 방법은 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계 및 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 단계를 포함하고, T1은 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 많거나 또는 적거나 또는 그 범위이고, 충전 사이클 내내 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)는 최소값을 초과한다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 미국 특허 가출원 번호 63/191,797(출원일: 2021년 5월 21일)의 출원일의 이득을 주장하고, 상기 기초출원은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
본 개시내용의 분야
본 개시내용은 일반적으로 약물 용기를 위한 충전 레시피, 더 구체적으로, 약물 용기를 위한 충전 레시피를 최적화하는 보편적인 방법에 관한 것이다.
네스팅된(nested) 주사기 및 바이알 라인에 mAb 제제를 로딩하기 위한 레시피와 같은, 약물 용기를 충전하기 위한 기존의 충전 레시피가 알려져 있다. 그러나, 많은 기존의 충전 레시피는 연장된 충전 중량 최적화 사이클, 상당한 거부된 유닛, 및 더 낮은 제조 수율을 포함하여 여러개의 문제를 생성한다. 또한, 기존의 충전 레시피는 낮은 공정 능력 지수, 예를 들어, 1.33보다 낮은 Cpk 값으로 입증되는 낮은 공정 능력을 종종 갖는다.
더 구체적으로, 기존의 충전 레시피는 단일 의약품에 맞게 개별적으로 조정되고, 이의 각각은 독특한 충전 공정과 작동 매개변수의 세트를 갖는다. 그 결과, 새로운 의약품에 대해 새로운 충전 레시피가 필요할 때마다 충전 레시피를 수행하는 제작 시설의 펌프가 교정되어야 한다. 또한, 특정한 충전 레시피에 따라 충전 공정을 시작하기 전에 제작 시설의 펌프 또는 관련된 장비를 교정하는 데 수반되는 시간이 종종 길다. 예를 들어, 펌프가 특정한 충전 레시피에 따라 작동할 수 있을 때까지, 일반적으로 펌프의 다수의 행정 횟수와 같이 많은 사이클이 필요하다. 이것이 의약품에 대한 특정한 충전 레시피를 사용하여 주사기 또는 바이알과 같은 약물 용기를 충전하는 데 걸리는 전체 시간을 증가시켜서, 제작 및 충전 공정의 비효율성을 초래한다. 또한, 기존의 충전 레시피가 일반적으로 용기의 충전 용량의 원하는 범위를 벗어나서, 제작 시스템 및 공정에 문제를 유발한다. 하나의 예에서, 충전 용량이 원하는 충전 용량 범위를 벗어날 때, 해당 유닛이 폐기되고, 펌프가 그 범위 내에서 표적을 충전하는 방식을 다시 교육해야 하므로, 마찬가지로 제작 공정의 비효율성을 초래한다.
제1 양상에 따르면, 바이알을 충전하는 방법은 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계 및 펌프에 대한 드립 인입 매개변수(drip retraction parameter)를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계를 포함한다. 방법은 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 단계를 더 포함하고, T1은 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 많거나 또는 적거나 또는 그 범위이고, 충전 사이클 내내 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)는 최소값을 초과한다.
제2 양상에 따르면, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 복수의 바이알을 충전하는 방법은 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 복수의 바이알에 대응하는 복수의 펌프를 제공하는 단계, 및 복수의 펌프 중 각각의 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 복수의 펌프 중 대응하는 펌프를 통해 의약품으로 복수의 바이알 중 각각의 바이알을 충전하는 단계를 포함하고; 복수의 바이알 중 각각의 바이알에 대한 Cpk는 충전 사이클 내내 최소값을 초과한다.
추가의 또 다른 양상에 따르면, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에 대한 충전 레시피를 최적화하는 방법은 오프라인 제작 시스템의 적어도 하나의 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값에 대응하도록 설정하는 단계, 및 20도 이하의 임의의 값으로 설정된 적어도 하나의 펌프의 드립 인입 매개변수로 적어도 하나의 펌프의 성능을 모니터링하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 오프라인 제작 시스템의 적어도 하나의 펌프를 사용하여 적어도 하나의 의약품에 대한 그리고 적어도 하나의 충전 사이클 내내 적어도 하나의 용기에 대한 Cpk에 대한 적어도 최소값을 획득하는 단계; 및 오프라인 제작 시스템의 적어도 하나의 펌프를 사용하는 적어도 하나의 의약품의 충전 사이클로부터의 데이터를 사용하여 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에 대한 충전 레시피를 확정하는 단계를 포함한다.
추가의 또 다른 양상에 따르면, 바이알을 충전하는 방법은 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계, 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계, 및 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 표적 충전 중량 T0 및 T1의 범위 내 임의의 값으로 설정하는 단계를 포함할 수 있고, T1은 표적 충전 중량 T0 및 T2이거나 또는 이들 사이의 범위이다. 그렇게 구성되면, 충전 사이클 내내 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값이 초과된다.
일부 양상에서, 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계는 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 10도, 20도, 또는 10도 내지 20도의 범위의 임의의 값 중 하나로 설정하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 방법은 드립 인입 매개변수를 20도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 290도로 설정하거나 또는 드립 인입 매개변수를 10도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 280도로 설정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또한, 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계는 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 것을 포함할 수 있다.
다른 양상에서, 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계는 제1 충전 세트 또는 제2 충전 세트 중 하나 이상을 제공하는 것을 포함할 수 있고, 제1 충전 세트는 약 2.0 ㎜ 외경의 니들이 구비된 연동 펌프 충전 조립체를 포함하고, 제2 충전 세트는 약 3.0 ㎜ 외경의 니들이 구비된 연동 펌프 충전 조립체를 포함한다.
또 다른 양상에서, 바이알에 대한 Cpk가 충전 사이클 내내 최소값을 초과하고, 다음 중 하나 이상을 만족한다: (1) 바이알에 대한 Cpk가 1.33의 값을 초과함; 또는 (2) 바이알에 대한 Cpk가 충전 사이클 내내 온도 범위 동안 최소값을 초과함. 이 때 온도 범위는 (1) 5 (+/-3)℃; (2) 20 (+/-5)℃; 또는 (3) 10 내지 19℃ 중 하나이다.
다른 양상에서, 방법은 펌프를 통해 의약품으로 바이알을 충전하는 단계를 더 포함할 수 있고, 의약품은 다음 특성 중 하나 이상을 갖는다: (a) 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; (b) 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 (c) 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력. 하나의 예Dp서, 의약품은 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력을 갖는다. 또 다른 예에서, 의약품은 생물학적 약물(예를 들어, 펩티드, mAb, siRNA) 또는 소분자 약물을 포함한다.
또 다른 양상에서, 방법은 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 충전 레시피의 성능을 모니터링하고 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에서 복수의 펌프 중 각각의 펌프에 대한 적어도 하나의 용기의 Cpk에 대해 적어도 최소값을 획득하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 개시내용이 첨부 도면과 함께 이루어진 다음의 설명으로부터 더 완전하게 이해될 것으로 여겨진다. 도면 중 일부는 또 다른 요소를 더 분명하게 나타내기 위해 선택된 요소를 생략하여 간략화되었을 수 있다. 대응하여 쓰여진 설명에서 명백하게 설명될 수 있는 경우를 제외하고, 일부 도면에서의 이러한 요소의 생략이 반드시 임의의 예시적인 실시형태에서 특정한 요소의 존재 또는 부재를 나타내는 것은 아니다. 또한, 어떤 도면도 반드시 축척대로 도시된 것은 아니다.
도 1은 본 개시내용의 충전 레시피를 활용하는 오프라인 충전 시스템의 하나의 실시형태의 개략도이다;
도 2a는 도 1의 시스템의 필러의 사시도이다;
도 2b는 도 2a의 필러의 일부이다;
도 2c는 도 1의 시스템의 충전 세트의 사시도이다;
도 2d는 도 1의 시스템의 또 다른 충전 세트의 사시도이다;
도 2e는 도 1의 시스템의 예시적인 충전 표적의 사시도이다;
도 3a는 도 1의 충전 세트의 각각의 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 3b는 도 1의 충전 세트의 공정 제어 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 3c는 본 개시내용의 방법과 함께 사용하기 위한 의약품의 제품 특성을 도시하는 차트이다;
도 4는 본 개시내용의 충전 레시피에 대한 충전 레시피 매개변수 최적화 전략을 도시하는 흐름도이다;
도 5a는 다양한 드립 인입 값으로 충전한 후 바이알의 충전 성능 결과의 사시도이다;
도 5b는 도 5a의 충전 성능 결과와 함께 사용되는 예시적인 충전 레시피의 양상을 도시하는 차트이다;
도 6a는 본 개시내용의 하나의 양상에 따른 예시적인 충전 레시피를 도시한다.
도 6b는 도 6a의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 6c는 도 6b의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 7a는 본 개시내용의 충전 레시피와 함께 사용되는 니들의 니들 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 7b는 본 개시내용의 충전 레시피와 함께 사용되는 적어도 하나의 펌프의 펌프 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 8a는 도 1의 시스템의 제2 충전 세트를 사용했을 때 10 내지 11℃의 온도 범위에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 8b는 도 8a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 9a는 도 1의 시스템의 제2 충전 세트를 사용했을 때 약 19℃의 온도에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 9b는 도 9a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 10a는 도 1의 시스템의 제1 충전 세트를 사용했을 때 약 10 내지 11℃의 온도에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 10b는 도 10a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 11a는 도 1의 시스템의 제1 충전 세트를 사용했을 때 약 19℃의 온도에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 11b는 도 11a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 12는 본 개시내용의 최적화된 충전 레시피를 사용하는 제작 공장의 제작 라인의 개략도이다;
도 13a는 도 12의 제작 라인의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기의 사시도이다;
도 13b는 도 13a의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 개략도이다;
도 13c는 도 13a 및 도 13b의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기의 복수의 바이알에 대응하는 복수의 펌프의 사시도이다;
도 14는 도 12의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기 중 적어도 하나의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다; 그리고
도 15는 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에서 이전에 사용된 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다.
도 1은 본 개시내용의 충전 레시피를 활용하는 오프라인 충전 시스템의 하나의 실시형태의 개략도이다;
도 2a는 도 1의 시스템의 필러의 사시도이다;
도 2b는 도 2a의 필러의 일부이다;
도 2c는 도 1의 시스템의 충전 세트의 사시도이다;
도 2d는 도 1의 시스템의 또 다른 충전 세트의 사시도이다;
도 2e는 도 1의 시스템의 예시적인 충전 표적의 사시도이다;
도 3a는 도 1의 충전 세트의 각각의 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 3b는 도 1의 충전 세트의 공정 제어 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 3c는 본 개시내용의 방법과 함께 사용하기 위한 의약품의 제품 특성을 도시하는 차트이다;
도 4는 본 개시내용의 충전 레시피에 대한 충전 레시피 매개변수 최적화 전략을 도시하는 흐름도이다;
도 5a는 다양한 드립 인입 값으로 충전한 후 바이알의 충전 성능 결과의 사시도이다;
도 5b는 도 5a의 충전 성능 결과와 함께 사용되는 예시적인 충전 레시피의 양상을 도시하는 차트이다;
도 6a는 본 개시내용의 하나의 양상에 따른 예시적인 충전 레시피를 도시한다.
도 6b는 도 6a의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 6c는 도 6b의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 7a는 본 개시내용의 충전 레시피와 함께 사용되는 니들의 니들 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 7b는 본 개시내용의 충전 레시피와 함께 사용되는 적어도 하나의 펌프의 펌프 매개변수를 도시하는 차트이다;
도 8a는 도 1의 시스템의 제2 충전 세트를 사용했을 때 10 내지 11℃의 온도 범위에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 8b는 도 8a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 9a는 도 1의 시스템의 제2 충전 세트를 사용했을 때 약 19℃의 온도에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 9b는 도 9a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 10a는 도 1의 시스템의 제1 충전 세트를 사용했을 때 약 10 내지 11℃의 온도에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 10b는 도 10a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 11a는 도 1의 시스템의 제1 충전 세트를 사용했을 때 약 19℃의 온도에서의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 그래프이다;
도 11b는 도 11a의 그래프의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다;
도 12는 본 개시내용의 최적화된 충전 레시피를 사용하는 제작 공장의 제작 라인의 개략도이다;
도 13a는 도 12의 제작 라인의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기의 사시도이다;
도 13b는 도 13a의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 개략도이다;
도 13c는 도 13a 및 도 13b의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기의 복수의 바이알에 대응하는 복수의 펌프의 사시도이다;
도 14는 도 12의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기 중 적어도 하나의 본 개시내용의 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다; 그리고
도 15는 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에서 이전에 사용된 충전 레시피의 충전 성능 결과를 도시하는 차트이다.
일반적으로, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에 치료 단백질을 포함하는 제제를 충전하기 위한 효율적인 충전 레시피가 개시된다. 보편적인 충전 레시피는 명시된 값 내에서 드립 인입 매개변수 최적화를 포함하고, 이는 다른 기존의 알려진 충전 레시피에 비해 훨씬 상당히 더 효율적인 충전 레시피를 발생시킨다. 특히, 예를 들어 본 개시내용의 새로운 충전 레시피는 많은 상이한 의약품과 함께 사용될 수 있고 충전 중량 최적화 사이클의 95% 감소를 발생시킨다. 이것은 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 충전 시간의 활용도가 10 내지 30% 증가하는 개선으로 이어지며, 잠재적으로 거부로부터 상당한 수의 유닛(예컨대, 바이알)을 절약하게 된다. 적어도 하나의 예에서, 본 명세서에 언급된 의약품은 아래에 더 설명된 바와 같이 단일클론 항체와 같은 치료 단백질을 포함한다.
더 구체적으로, 이제 도 1을 참조하면, 본 개시내용의 충전 레시피를 활용하는 오프라인 제작 시스템(10)이 도시된다. 하나의 예에서, 오프라인 제조 시스템(10)은 예를 들어, 다양한 시도된 레시피에 대한 테스트 결과에 기초하여 새로운 충전 레시피와 관련된 다양한 테스트를 더 쉽게 평가하고 업데이트할 수 있도록 하는, 파일럿 시설에 설치된 소규모 벤치이다. 오프라인 제작 시스템(10)은 필러(12), 제1 충전 세트(14), 및 제2 충전 세트(16)를 포함한다. 제1 충전 세트(14)는 바이알과 같은 대응하는 제1 충전 표적(18)을 포함하고, 제2 충전 세트(16)는 마찬가지로 또한 바이알과 같은 대응하는 제2 충전 표적(20)을 포함한다. 하나의 예에서, 필러(12)는 본 개시내용의 최적의 보편적인 충전 레시피에 도달하기 전에 많은 실험을 포함하여 레시피 최적화가 수행된 Bausch+Strobel(B&S) 규모 축소 필러이다. 특정한 B&S 규모 축소 필러가 사용되었지만, 다양한 다른 필러가 추가적으로 또는 대안적으로 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)의 각각이 하나의 예에서 바이알로 지칭되지만, 충전 표적(18, 20)은 대안적으로 그리고 더 일반적으로 임의의 다른 유사한 약물 용기일 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다. 아래에 더 설명된 바와 같이, 규모 축소 필러(12)와 제1 및 제2 충전 세트(12, 16)로부터의 레시피 최적화로부터 선택된 최적의 충전 레시피는 도 13a 및 도 13b의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인과 같은 제작 라인으로 전달 가능하다.
이제 도 2a 내지 도 2e를 참조하면, 도 1의 필러(12), 제1 및 제2 충전 세트(14, 16), 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)의 각각의 사시도가 도시된다. 도 2a에서, 필러(12)는 Bausch+Strobel 필러, 벤치 규모 축소 필러, 더 일반적으로 아래에 더 설명되는 바와 같이 임상 및 상업적 제작을 지원하는 개발용 필러이다. 이 필러와 함께 사용될 수 있는 예시적인 용기는 벌크 ISO 2R, 6R, 20R, 3cc, 5cc, 10cc, 20cc 바이알, 벌크 1 ㎖ 유리 및 1 ㎖ 플라스틱 주사기 및 벌크 5cc 플라스틱 카트리지를 포함한다. 필러(12)는 도징 용기(dosing vessel)(21), 연동 펌프와 같은 펌프(22) 및 제품 백(23)을 포함한다. 도 2b는 도 2a의 필러(12)의 일부를 도시한다. 특히, 펌프(22)는 제1 충전 표적(18) 또는 제2 충전 표적(20)과 같은 충전 표적과 협력하는 것으로 도시된다. 이 예에서, 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)은 동일한 바이알이지만, 임의의 다른 용기일 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
이제 도 2c를 참조하면, 도 1의 제1 충전 세트(14)가 도시된다. 제1 충전 세트(14)는 연동 펌프이고 백(27), 배관(28A) 및 니들(29A)을 포함한다. 배관(28A)의 하나의 단부가 백(27)에 결합되고 다른 단부가 충전 표적(18)에 결합되어, 백 내의 유체가 배관 내로, 그리고 예를 들어 니들(29A)을 통해 충전 표적(18)으로 흡인될 수 있다. 이 예에서, 니들(29A)의 외경은 2.0 m이고, 니들의 내경은 1.6 ㎜이고, 펌프 배관(28A)의 내경은 1.6 ㎜이다. 또한, 배관(28A)은 2개의 배관으로 분기되어 다시 수렴된다. 이 예에서, 2개의 배관은 동일한 내경을 갖는다. 예를 들어, 배관(28B)의 내경은 1.6 ㎜이다. 유사한 방식으로, 도 2d는 도 1의 제2 충전 세트(16)를 도시한다. 제1 충전 세트(14)와 마찬가지로, 제2 충전 세트(16)는 연동 펌프이고 백(27), 배관(28B), 및 제1 충전 세트(14)의 니들(29A)과는 상이한 니들(29B)을 포함한다. 구체적으로, 배관(28B)의 하나의 단부 또한 백(27)에 결합되고 다른 단부가 제2 충전 표적(20)에 결합되어, 백 내의 유체가 배관과 니들(29B)을 통해 제2 충전 표적(20)으로 인출될 수 있다. 이 예에서, 배관(28B) 역시 2개의 배관으로 분기되고 이어서 다시 수렴되지만, 2개의 배관이 상이한 내경을 갖는다. 예를 들어, 배관(28B)의 내경은 각각 1.6 ㎜ 및 3.2 ㎜이다. 또한, 니들(29B)의 외경은 3.0 ㎜이고, 니들의 내경은 2.6 ㎜이고, 펌프 배관의 내경은 1.6 ㎜이다.
이제 도 2e를 참조하면, 예시적인 충전 표적이 도시된다. 특히, 예시적인 충전 표적은 예를 들어, 도 1의 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)을 포함할 수 있다. 이 예에서, 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)은 ISO 2R 바이알에 1.3 ㎖ 충전물을 포함한다. 이 예시적인 충전 표적의 경우, 표적 중량이 1.365 g이고, T2+가 0.05 g이면 이는 1.415 g이 되고, T2-가 0.05 g이면 이는 1.315 g이 된다. 또한, T1+가 0.03 g이면 이는 1.395 g이 되고, T1-가 0.03 g이면 이는 1.335 g이 된다. 게다가, 순중량 무조정 한계 +가 0.02 g이고, 이는 1.385 g이고, 순중량 무조정 한계 -가 0.02 g이고, 이는 1.345 g이다.
이제 도 3a를 참조하면, 예를 들어, 도 1의 제1 및 제2 충전 세트(14, 16)의 예시적인 매개변수를 나타내는 차트가 도시되어 있다. 차트에 나타낸 바와 같이, 이 예에서, 제1 충전 세트(14)는 2.0 ㎜의 외경 및 1.6 ㎜의 내경을 가진 니들을 구비한 연동 펌프 충전 조립체이다. 또한, 연동 펌프 충전 조립체는 1.6 ㎜의 내경을 가진 배관(도 2c)을 포함한다. 도 3a의 차트는, 이 예에서 또한 2.0 ㎜의 외경 및 2.6 ㎜의 내경을 가진 니들을 구비하는 연동 펌프 충전 조립체를 포함하는 제2 충전 세트(16)에 대한 정보를 또한 포함한다. 제1 충전 세트(14)와 같이, 제2 충전 세트(16)는 또한 위에서 언급된 바와 같이, 1.6 ㎜의 내경을 가진 배관 및 3.2 ㎜의 내경을 가진 또 다른 배관을 포함한다.
이제 도 3b를 참조하면, 다양한 공정 제어 매개변수가 제2 충전 세트(16)에 초기에 설정되었다. 특히, 바이알과 같은 제2 충전 표적(20)의 충전 중량에 대한 무조정 한계가 T1로 설정되었고, T1은 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 더 많거나 또는 2% 더 적거나 또는 그 범위이다. 구체적으로, 도 3b의 차트에 제공된 하나의 예에서, 표적 충전 중량(T0)은 1.3 ㎖의 용적 및 1.365 g의 질량을 포함한다. 이 예에서, 무조정 한계는 T1의 80%였고, 이는 T1 +/- 0.03 g인 +/- 0.02 g일 수 있다. 따라서, 조정이 필요하지 않은 바이알의 충전 표적 질량은 이 예에서 1.345 g 내지 1.385 g 범위의 임의의 값이다. 또 다른 예에서, 제2 충전 표적(20)과 같은 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계는 표적 충전 중량 T0 및 T1의 범위 내의 임의의 값으로 설정될 수 있고, T1은 예를 들어, 공정 성능에 기초하여 표적 충전 중량 T0 및 T2이거나 또는 이들 사이의 범위이다. 일부 예에서, T1이 2%로 설정되지만, 변경될 수 있다.
이제 도 3c를 참조하면, 최적화 공정에서 초기에 사용되는 다양한 의약품의 매개변수를 나열하는 차트가 도시된다. 특히, 본 개시내용의 충전 레시피는 바이알, 예컨대, 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)의 바이알을 펌프를 통해 의약품으로 충전하는 것을 포함하고, 의약품은 mAb 제제를 포함한다. 이 예에서, 사용되는 mAb 제제는 의약품 1(DP1)과 의약품 1(DP2)이다. 차트에 제공된 바와 같이, 5℃에서 DP1의 밀도는 1.055 g/㎤이고 점도는 4.857이다. 25℃에서, DP1의 밀도는 1.05 g/㎤이고, 점도는 2.604 cP이고, 표면 장력은 41.63 mN/m이다. 5℃에서 DP2의 밀도는 1.054 g/㎤이고 점도는 4.07 cP이다. 또한, 25℃에서, DP2의 밀도는 1.049 g/㎤이고, 점도는 2.19 cP이고, 표면 장력은 43.716 mN/m이다. 따라서, 이 예에서, 충전 레시피에서 사용되는 의약품은, (1) 5℃에서 약 1.054 내지 1.055 g/㎤ 또는 25℃에서 약 1.049 내지 1.05 g/㎤의 범위의 밀도; (2) 5℃에서 약 4.07 내지 4.857 cP 또는 25℃에서 약 2.19 내지 2.604 cP의 범위의 점도, 및 25℃에서 약 41.00 내지 43.80 mN/m의 범위의 표면 장력 중 하나 이상을 포함하는 mAb 제제이다.
본 명세서에 개시된 방법은, 의약품이 지정된 물리적 매개변수 범위를 갖는다면, 생물학적 약물(예를 들어, 펩티드, mAb, siRNA) 및 소분자 약물을 포함하는 의약품과 같은 임의의 액상 의약품을 충전하도록 사용될 수 있다. 더 구체적으로, 하나의 예에서, 의약품은 다음의 특성 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (1) 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; 및/또는 (2) 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및/또는 (3) 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력. 하나의 예에서, 점도에 대한 바람직한 범위는 1.0 내지 8.0 cP, 1.0 내지 6.0 cP, 1.0 내지 5.0 cP, 그리고 1.0 내지 4.0 cP 중 하나 이상이다. 또 다른 예에서, 의약품은 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력을 갖는다. 또 다른 예에서, 의약품은 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도 및 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도, 및 표면 장력에 대한 임의의 값 중 하나 이상을 갖는다. 다르게 말하자면, 하나의 예에서, 충전 레시피에 대한 결정 인자는 의약품의 밀도 및 점도이고, 충전 레시피는 임의의 표면 장력으로 작용할 수 있다. 이 매개변수 중 임의의 매개변수를 충족시키는 의약품이 본 개시내용의 방법 및 충전 레시피와 함께 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
예를 들어, 하나의 예에서, 제작 데이터는 약 8.0 cP 이상의 점도를 가진 의약품이 20도의 드립 인입 값으로 잘 작용했음을 시사한다. 또한, 또 다른 예에서, 의약품의 바람직한 밀도는 약 1.0 내지 1.1 g/㎤이다. 위에서 제공된 밀도, 점도 및 표면 장력 범위 내 많은 다른 값이 본 개시내용의 방법 및 충전 레시피와 함께 사용되는 의약품에 대해 사용될 수 있고 본 개시내용의 범위 내에 속한다는 것을 이해할 것이다.
이제 도 4를 참조하면, 의약품(DP1)에 대한 충전 매개변수 최적화 전략을 도시하는 흐름도가 제공된다. 구체적으로, 단계(30)에서, 기존의 충전 레시피 No. 1으로서 지칭되는 기존의 충전 레시피에 기초한 초기 최적화가 제2 충전 세트(16)에서 실시되었다. 그 다음에, 단계(32)에서, 제2 충전 세트(16)에 대한 초기에 최적화된 DP1 충전 레시피를 사용하여, 0도 내지 45도에 이르는 드립 인입 매개변수의 범위가 테스트되었다. 단계(34)에서, 기존의 충전 레시피 No. 2로서 지칭되는 또 다른 기존의 충전 레시피가 시작되었고 10도 내지 20도의 드립 인입 매개변수의 범위가 테스트되었다. 이어서 기존의 충전 레시피 No. 1과 기존의 충전 레시피 No. 2의 하이브리드가 단계(36)에서 개발되었고 5도, 10도 및 20도를 포함하는, 다양한 드립 인입 매개변수가 또한 테스트되었다. 단계(38)에서, 하이브리드 레시피가 20도로 설정된 드립 인입 매개변수와 함께 제2 충전 세트(16)에 대해 확정되었다. 마지막으로, 단계(40)에서, 동일한 충전 레시피가 제1 충전 세트(14)에 대해 사용되었고 드립 인입 매개변수가 10도 및 20도로 설정되었다. 충전 성능에 기초하여, 제1 충전 세트(14)에 대한 충전 레시피가 20도로 설정된 드립 인입 매개변수와 함께 확정되었다.
이제 도 5a를 참조하면, 다양한 드립 인입 값을 가진 충전 레시피를 활용한 후에 제2 충전 세트(16)의, 바이알과 같은, 제2 충전 표적(20)의 충전 성능 결과가 제공된다. 특히, 테스트가 실시되었고 펌프에 대한 충전 레시피의 드립 인입 매개변수가 0도, 10도, 20도, 30도, 40도, 및 45도의 각각으로 설정되었을 때 바이알의 충전 성능이 모니터링되었다. 도 5a에서 알 수 있는 것과 같이, 드립 인입 매개변수가 증가함에 따라 충전 표적(20) 또는 바이알의 에어 갭(AG)이 증가되어 공기 액체 이중층이 생기며, 이는 충전 레시피에서 더 높은 드립 인입 매개변수가 설정될 때 충전 성능이 저하될 가능성이 있는 이유를 설명한다. 도 5b의 차트에 나타낸 바와 같이, 설정된 드립 인입 매개변수가 제공된 바이알마다 상이했지만, 이 실험에서 사용되는 충전 레시피에 대한 모든 다른 매개변수는 동일했다. 특히, 시작 펌프 도징이 40도로 설정되었고, 펌프 도징 시작 램프가 90도로 설정되었고, 펌프 도징 중단 램프가 210도로 설정되었고, 최종 펌프 도징이 260도로 설정되었고, 최종 드립 인입이 310도로 설정되었고, 투여량당 실행 거리가 766도였다.
이제 도 6a를 참조하면, 예를 들어 도 5b에 부분적으로 문서화되어 있는 최적화 사이클의 동일한 상수 매개변수 중 다수를 포함하는 충전 레시피가 도시되지만, 드립 인입 매개변수는 제2 충전 세트(16)에 대해 20도로 설정된다. 특히, 충전 레시피에서, 시작 펌프 도징이 40도로 설정되었고, 펌프 도징 시작 램프가 90도로 설정되었고, 펌프 도징 중단 램프가 210도로 설정되었고, 최종 펌프 도징이 260도로 설정되었고, 최종 드립 인입이 290도로 설정되었고, 투여량당 실행 거리가 766도였다.
이제 도 6b 및 도 6c를 참조하면, 제2 충전 세트(16)에서의 DP1의 충전 성능에 대해 20도로 설정된 드립 인입 매개변수가 미치는 영향이 제공된다. 구체적으로, 도 6a에 제시된 충전 레시피를 사용한 제2 충전 세트(16)에 서의 103회의 충전 수에 대해, 최소 충전 중량이 1.348 g이었고 최대 충전 중량이 1.384 g이었고, 평균 충전 중량이 1.366 g이고, 표준 편차는 0.006이다. 공정 성능 지수(Cpk) 값이 2.69이고, 이는 45도의 드립 인입 매개변수를 제외하고 동일한 매개변수를 사용하는 충전 레시피를 사용한 실험보다 상당히 더 높다. 다르게 말해서, 공정 성능 지수는 드립 인입 매개변수가 45도와 같은 더 높은 값에 비해 20도로 설정되었을 때 훨씬 더 높았고, 이는 또한 드립 인입 매개변수가 충전 성능에 미치는 영향을 나타낸다.
일반적으로, 공정 성능 지수(Cpk)는 특정한 공정의 효율성을 나타내는 값을 제공한다. 이 예에서, 공정 성능 지수(Cpk) 값은 바이알과 같은 용기의 실제 충전 중량이 표적 충전 중량에 얼마나 가까운지와 관련된다. 또한, 공정 성능 지수(Cpk) 값은 부가적인 용기, 예를 들어, 바이알의 각각의 후속 충전 속도가 서로 얼마나 가까운지에 관한 것이기도 하다. 공정 성능 지수(Cpk) 값이 높으면, 해당 펌프가 최적의 성능을 제공하고 있는 것이다. 마찬가지로 공정 성능 지수(Cpk) 값의 숫자가 낮을수록 펌프 성능이 좋지 않음을 나타낸다. 제작 공정 동안 각각의 용기(예를 들어, 바이알)에 의약품을 일정한 투여량으로 충전하는 것이 중요하므로, 충전 공정의 일관성을 또한 나타내는 더 높은 공정 성능 지수(Cpk) 값은 효율적이고 정확하게 바이알을 충전하는 것의 성공을 나타내는 임계값이다.
이제 도 7a 및 도 7b를 참조하면, 제2 충전 세트(16)의 예시적인 의약품(DP1)에 대한 충전 레시피에 대해 위에서 설명된 최적화 사이클 및 실험 데이터에 기초하여, 본 개시내용의 보편적인 충전 레시피(50)가 도 1의 오프라인 제작 시스템(10) 및 아래에 더 설명되는 바와 같은, 도 12의 제작 공장(100)의 제작 라인(102)의 각각에 대해 확정되었다. 특히 도 7a에 제시된 바와 같이, 충전 레시피(50)는 니들 설정 치수를 134.5 ㎜ 및 39.0 ㎜ 중 하나로 설정하는 것, 기본 니들 위치를 7.0 ㎜로 설정하는 것, 및 시작 니들을 25도로 설정하는 것을 포함하는, 특정한 니들 매개변수를 포함한다. 또한, 충전 레시피(50)에 대한 니들 매개변수는 또한 니들을 10 ㎜의 도징 시작으로 설정하는 것, 니들을 60도 및 23도 중 하나로 설정하는 것, 및 니들을 125도로 설정하는 것을 포함한다. 게다가, 충전 레시피(50)는 또한 니들을 도징의 종료 시 13.0 ㎜ 및 310도로 설정하는 것, 시작 니들을 315도의 중단 위치로 설정하는 것, 도달된 중단 위치를 13.0 ㎜ 및 315도로 설정하는 것, 시작 니들을 315도의 기본 위치로 설정하는 것, 및 도달된 기본 니들 위치를 359도로 설정하는 것을 포함한다.
또한 도 7b에 제시된 바와 같이, 본 개시내용의 확정된 충전 레시피(50)는 또한 펌프에 대한 몇몇의 매개변수를 설정하는 것을 포함한다. 특히, 충전 레시피(50)는 시작 펌프 도징을 40도로 설정하는 것, 펌프 도징 시작 램프를 90도로 설정하는 것, 펌프 도징 중단 램프를 210도로 설정하는 것, 및 최종 펌프 도징을 260도로 설정하는 것을 포함한다. 게다가, 충전 레시피는 드립 인입을 위한 펌프 실행 거리를 20도로, 최종 드립 인입 매개변수를 290도로 그리고 투여량 매개변수당 실행 거리를 766도로 설정하는 것과 같은, 드립 인입 매개변수를 20도로 설정하는 것을 포함한다. 또 다른 예에서, 더 일반적으로, 충전 레시피(50)는 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 것을 포함할 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다. 하나의 예에서, 드립 인입 매개변수의 최저값은 0도이다. 또 다른 예에서, 충전 레시피(50)는 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 10도, 20도, 또는 10도 내지 20도의 범위의 임의의 값 중 하나로 설정하는 것을 포함할 수 있다. 더 나아가, 충전 레시피(50)는 예를 들어, 드립 인입 매개변수가 20도로 설정될 때 최종 드립 인입을 290도로 설정하는 것 또는 드립 인입 매개변수를 10도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 280으로 설정하는 것을 포함할 수 있다. 다르게 말하자면, 드립 인입 매개변수에 대해 선택된 값, 예를 들어, 20도 이하의 임의의 값에 따라, 최종 드립 인입 매개변수는 조정될 것이고 설정된 드립 인입 매개변수 값과 일치하도록 설정될 것이다. 또한, 확정된 충전 레시피(50)는 또한 임의의 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 것을 포함하고, T1은 예를 들어, 도 3b에 대해 위에서 설명된 바와 같이, 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 더 많거나 또는 2% 더 적거나 또는 그 범위이다.
이 충전 레시피(50)가 제2 충전 세트(16)의 예시적인 의약품(DP1)에 대해 확정되었지만, 동일한 충전 레시피(50)가 또한 예를 들어, mAb 제제 프로그램의 DP1 또는 다른 의약품을 사용하여 제1 충전 세트(14)에 대해 사용될 수 있다. 또한 추가로 아래에서 더 설명되는 바와 같이, 동일한 확정된 충전 레시피(50)가 또한 제작 공장의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기에 대해 효과적으로 사용된다. 더 일반적으로, 제작 공장의 바이알 라인 또는 다른 제작 라인 및 네스팅된 주사기에 대한 충전 레시피를 최적화하는 방법은 예를 들어, 도 1의 오프라인 제작 시스템(1)의 제1 및 제2 충전 세트(14, 16)를 사용하는 것을 포함한다.
이제 도 8a 및 도 8b를 참조하면, 제2 충전 세트(16)의 충전 성능에 대한 온도의 영향이 효능을 위해 평가되었고 결과가 도 8a의 그래프 및 도 8b의 표에 제공된다. 특히, 이 실험 사이클에 대해, 온도가 10 내지 11℃로 설정되었고 충전 사이클 내내 10 내지 11℃의 이 온도 범위 동안 공정 성능 매개변수(Cpk)는 1.33의 최소값을 완전히 초과했다. 특히, 사이클이 103회의 충전을 포함했고, 최소 충전 중량이 1.340 g이고, 최대 충전 중량이 1.393 g이고, 평균 충전 중량이 1.362 g이고 표준 편차가 0.008 g이다. 게다가, 공정 성능 매개변수(Cpk) 값은 예를 들어, 1.33의 표적 최소값을 완전히 초과한, 1.95이었다. 도 8a는 간헐적인 충전 중량이 이 온도 범위에서 T1 한계에 가까웠음을 보여주지만, 후속 충전 중량은 공정 성능 지수(Cpk)에 상당히 영향을 주는 일 없이 표적에 가깝게 복귀할 수 있었다.
이제 도 9a 및 도 9b를 참조하면, 제2 충전 세트(16)의 충전 성능에 대한 10 내지 11℃도 8a 및 도 8b에서와 같음)보다 더 높은 온도의 영향이 평가되었고, 결과가 도 9a의 그래프 및 도 9b의 표에 제공된다. 특히, 이 실험 사이클에 대해, 온도가 약 19℃로 설정되었고, 충전 사이클 내내 약 19℃의 이 온도 동안 공정 성능 매개변수(Cpk)가 1.33의 최소값을 완전히 초과했다. 구체적으로, 사이클은 103회의 충전을 포함했고, 최소 충전 중량이 1.348 g이고, 최대 충전 중량이 1.384 g이고, 평균 충전 중량이 1.366 g이고 표준 편차가 0.006 g이다. 게다가, T2에 대한 공정 성능 매개변수(Cpk)는 2.69이었고, 이 예에서, 1.3의 표적 최소값, 및 10 내지 11℃의 더 낮은 온도에서 충전 성능에 대한 공정 성능 매개변수(Cpk) 둘 다를 완전히 초과했다. 이것은 약간 더 높은 온도에서 확정된 충전 레시피에 대한 훨씬 더 우수한 충전 성능을 나타낸다.
이제 도 10a 및 도 10b를 참조하면, 제1 충전 세트(14)의 충전 성능에 대한 온도의 영향이 평가되었고, 결과가 도 10a의 그래프 및 도 10b의 표에 제공된다. 특히, 이 실험 사이클에 대해, 온도가 약 10 내지 11℃의 범위로 설정되었고, 충전 사이클 내내 이 온도 동안 공정 성능 매개변수(Cpk)가 최소값, 예컨대, 1.33을 완전히 초과했다. 구체적으로, 사이클은 100회의 충전을 포함했고, 최소 충전 중량이 1.354 g이고, 최대 충전 중량이 1.380 g이고, 평균 충전 중량이 1.365 g이고 표준 편차가 0.005 g이다. 게다가, T2에 대한 공정 성능 매개변수(Cpk)는 3.16이었고, 1.33의 표적 최소값, 및 예를 들어, 10 내지 11℃의 더 낮은 온도(도 8a 및 도 8b)와 19℃의 더 높은 온도(도 9a 및 도 9b) 둘 다에서 제2 충전 세트(16)의 충전 성능에 대한 공정 성능 매개변수(Cpk)의 각각을 완전히 초과했다. 따라서, 이러한 결과는 상이한 충전 세트에 대한 확정된 충전 레시피의 보편적인 특성 및 적용 가능성을 또한 나타내고, 이 충전 레시피는 또한 성공적으로 전달되고 예를 들어, 제작 공장의 바이알 라인 및 네스팅된 주사기와 함께 사용될 수 있다.
이제 도 11a 및 도 11b를 참조하면, 제1 충전 세트(14)의 충전 성능에 대한 10 내지 11℃도 10a 및 도 10b에서와 같음)보다 더 높은 온도의 영향이 평가되었고, 결과가 도 11a의 그래프 및 도 11b의 표에 제공된다. 특히, 이 실험 사이클에 대해, 온도가 약 19℃로 설정되었고 충전 사이클 내내 약 19℃의 이 온도 동안 공정 성능 매개변수(Cpk)가 1.33의 최소값을 완전히 초과했다. 구체적으로, 사이클은 120회의 충전을 포함했고, 최소 충전 중량이 1.352 g이고, 최대 충전 중량이 1.373 g이고, 평균 충전 중량이 1.362 g이고 표준 편차가 0.004 g이다. 게다가, T2에 대한 공정 성능 매개변수(Cpk)는 3.61이었고, 1.33의 표적 최소값, 및 예를 들어, 10 내지 11℃의 더 낮은 온도에서 충전 성능에 대한 3.16의 공정 성능 매개변수(Cpk) 둘 다를 완전히 초과했다.
따라서, 결과는 도 8a 내지 도 9b의 제2 충전 세트(16)의 충전 성능에 비해 도 10a 내지 도 11b의 제1 세트(14)에서 충전 중량 성능이 우수하지만, 제1 및 제2 세트(14, 16) 둘 다의 모든 온도 범위에서 최소 공정 성능 지수(Cpk)를 초과한다는 것을 나타낸다. 또한, 제2 충전 세트(16)에 대해 관찰되는 온도 효과가 제1 충전 세트(14)에서 덜 두드러진다.
이제 도 12를 참조하면, 제작 공장(100)의 제작 라인(102)의 개략도가 도시된다. 이 예에서, 제작 라인(102)은 본 개시내용의 효율적인 보편적 충전 레시피(50)가 효과적으로 사용되는 적어도 하나의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)을 포함한다. 하나의 예에서, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)은 복수의 바이알(105), 예컨대, ISO 2R RTU 바이알을 가진 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(NSVL)이다. 본 개시내용의 충전 레시피(50)가 다양한 다른 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에서 활용될 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 바이알(105)이 더 일반적으로 임의의 용기(105), 예컨대, 주사기일 수 있고, 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다는 것을 또한 이해할 것이다. 또한, 다른 예에서, 제작 라인(102)은 복수의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(106)을 포함할 수 있고, 이들 각각은 예를 들어, 적어도 하나의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)을 포함한다. 제작 라인(102)은 또한 적어도 하나의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 적어도 하나의 바이알과 대응하고 협력하는 적어도 하나의 펌프(110)를 포함한다. 또한, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 복수의 바이알(114)에 대응하는 복수의 펌프(112)가 또한 있을 수 있다. 또 다른 예에서, 본 개시내용의 충전 레시피(50)가 구현되는 복수의 네스팅된주사기 및 바이알 라인이 있을 수 있다.
이제 도 13a 및 도 13b를 참조하면, 도 12의 예시적인 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)이 도 13a에 도시된다. 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)은 반자동화된 디버거(104a), 자동화된 디버거(104b), 신속 전달 에어락(104c), 네스팅된 필러(절연체)(104d), 및 캐퍼(104e)를 포함하는 B20 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(NSVL)이다. 다양한 다른 임상 또는 상업용 제작 필러가 대안적으로 사용될 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다.
또한, 도 13b는 예를 들어, 도 12의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 복수의 바이알(114)에 대응하는 복수의 펌프(112)일 수 있는, 복수의 펌프를 도시한다. 이 예에서, 복수의 펌프(112)는 복수의 바이알(114) 중 각각의 바이알(105)과 협력하는 5개의 펌프(110)를 포함한다. 이 예에서, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)은 임상 제작 필러, 예컨대, Bausch & Strobel 필러이다. 용기(105)가 일반적으로 바이알로서 지칭되지만, 용기(105)가 바이알, 주사기 또는 플라스틱 카트리지 중 하나 이상일 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 용기(105)는 네스팅된 ISO 2R 바이알, 네스팅된 1 ㎖ 유리 및 플라스틱 주사기, 또는 네스팅된 5cc 플라스틱 카트리지를 포함할 수 있다. 또한, 복수의 펌프가 이 예에서, 5개의 펌프(110)를 포함하지만, 더 많거나 또는 더 적은 펌프가 대안적으로 사용될 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 하나의 예에서, 복수의 펌프는 상이한 필러에 대해 10개의 펌프 또는 2개의 펌프, 또는 예를 들어, 이 범위 내의 임의의 다른 수의 펌프를 포함할 수 있고, 여전히 본 개시내용의 범위 내에 속할 수 있다.
네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 복수의 바이알(105)을 충전하는 방법은 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 바이알(105) 또는 복수의 바이알(105) 중 하나에 대응하는 펌프(110) 또는 복수의 펌프(112) 중 하나를 제공하는 것을 포함한다. 방법은 또한 각각의 펌프(110)에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 것을 포함한다. 또한, 하나의 예에서, 방법은 또한 바이알(105)의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 것을 포함하고, T1은 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 더 크거나 또는 2% 더 작거나 또는 이 범위이다. 방법은 또한 복수의 바이알(105) 중 각각의 바이알(105)을 복수의 펌프(112) 중 대응하는 펌프(110)를 통해 의약품, 예컨대, mAb 제제로 충전하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 또한 추가로 충전 사이클 내내 온도 범위 동안 복수의 바이알(105) 중 각각의 바이알(105)에 대한 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값을 초과하는 것을 포함할 수 있고, 온도 범위는 다음 중 하나이다: (1) 5 (+/-3)℃; (2) 20 (+/-5)℃; 또는 (3) 10 내지 19℃.
이 예에서, 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값이 1.33이다. 임상 충전과 같은 다른 예에서는, 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값이 1.0이다. 그러나, 이 예에서 그리고 일반적으로 상업용 충전물로 이해되는 바와 같이, 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값이 1.33이다. 또한, 복수의 펌프(112) 중 대응하는 펌프(110)를 통해 의약품으로 각각의 바이알(105)을 충전하는 것은 의약품으로 각각의 바이알(105)을 충전하는 것을 포함하고, 의약품은 다음의 특성 중 하나 이상을 갖는다: (1) 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; (b) 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 (c) 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력. 하나의 예에서, 의약품은 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력을 갖는다.
이제 도 14 및 도 15를 참조하면, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 본 개시내용의 새로운 충전 레시피의 충전 성능이 제공된다. 특히, 새로운 충전 레시피를 사용하여, 새로운 충전 레시피를 사용하여 작동하는 방식을 펌프(110)에 교시하는 데 필요한 펌프(110)(또는 펌프(112))의 행정의 수와 같은, 총 투여량 최적화 사이클이 최소화된다. 구체적으로, 총 투여량 최적화 사이클 값이 4이고, 이는 예를 들어, 도 15에 제시된 이전의 충전 레시피의 총 투여량 최적화 사이클의 값에 비해 상당히 감소된다. 또한, (도 12의) 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 복수의 펌프(112) 중 각각의 펌프(110)의 각각의 노즐(미도시)에 대한 공정 성능 지수(Cpk)는 원하는 공정 성능 지수(Cpk)에 대해 1.33의 최소값을 초과한다. 실제로, 펌프(110)의 모든 노즐에 대한 평균 공정 성능 지수(Cpk) 값은 1.4이다.
이제 도 15를 참조하면, 오래된 충전 레시피를 사용하는 펌프의 노즐의 공정 성능 지수(Cpk)를 나열하는 차트가 제시된다. 구체적으로, mAb 제제를 포함하는, 매우 다양한 상이한 의약품에 대한 오래된 충전 레시피를 사용할 때, 펌프의 모든 노즐에 대한 평균 공정 성능 지수(Cpk)는 1.33의 원하는 공정 성능 지수(Cpk) 값의 완전히 아래에 있었다. 다르게 말해서, 모든 공정 성능 지수(Cpk) 값이 1.33 미만이었다. 또한, 총 투여량 최적화 사이클은 새로운 충전 레시피(50)를 사용할 때의 도 14에 나열된 투여량 최적화 사이클 값에 비해 오래된 충전 레시피를 사용할 때 각각의 의약품에 대해 더 컸다.
전술한 내용을 고려하면, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)의 바이알(105)과 같은 용기에 대한 충전 레시피를 최적화하는 방법이, 예를 들어 위에서 설명되고 도 1에 도시된 오프라인 제작 시스템(10)의 제1 및 제2 충전 세트(14, 16) 및 대응하는 제1 및 제2 충전 표적(18, 20)을 사용하여 확정되었다는 것을 이해할 것이다. 오프라인 시스템, 예컨대, 오프라인 시스템(10)을 사용하여 레시피를 확정함으로써, 과학자의 팀이 대규모 제작 공장에서 실시될 수 없는 실험 및 테스트를 실행할 수 있어서 제작 공장 내 제작 라인이 변위되거나 또는 방해받지 않는다. 또한, 오프라인 시스템(10)은 종종 카메라를 포함하고 필요한 조작자 기어의 한계 및 대규모 제작 공장의 다른 제한을 포함하지 않는다. 게다가, 이 동일한 최적화된 충전 레시피가 위에서 설명된 바와 같이, 상이한 의약품에 대해 사용될 수 있다.
더 구체적으로, 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)에 대한 충전 레시피를 최적화하는 방법은 적어도 하나의 용기(18, 20)에 대응하는 오프라인 제작 시스템(10)의 적어도 하나의 펌프(14, 16, 22)에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 것을 포함한다. 방법은 20도 이하의 임의의 값으로 설정된 적어도 하나의 펌프(14, 16, 22)의 드립 인입 매개변수로 적어도 하나의 펌프(14, 16, 20)의 성능을 모니터링하는 것을 더 포함한다. 방법은 오프라인 제작 시스템(10)에서 적어도 하나의 펌프(14, 16, 22)를 사용하는 적어도 하나의 의약품에 대해 그리고 적어도 하나의 충전 사이클 내내 적어도 하나의 용기(18, 20)에 대한 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 적어도 최소값을 획득하는 것을 추가로 더 포함한다. 방법은 또한 오프라인 제작 시스템(10)에서 적어도 하나의 펌프(14, 16, 22)를 사용하는 적어도 하나의 의약품의 충전 사이클로부터의 데이터를 사용하여 네스팅된 주사기 및 바이알 라인(104)에 대한 충전 레시피를 확정하는 것을 포함한다.
따라서, 제작 공장의 제작 라인에 적용 가능한 의약품, 예컨대, mAb 의약품에 대한 최적화된 충전 레시피가 개발되었다. 그 결과, 제작 공장의 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에 대응하는 펌프의 프로그래밍(예를 들어, 상이한 의약품에 대한 상이한 레시피에 대해 종종 필요함)과 관련된 상당한 시간이 절약된다.
위의 설명은 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 바이알을 충전하는 다양한 시스템 및 방법을 설명한다. 시스템 또는 방법이, 다음의 목록이 모두를 포함하거나 또는 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다는 의미를 가지고 이하에 나열된 약제의 이용을 더 포함할 수 있다는 점이 명확할 것이다. 약제는 저장소에 수용될 것이다. 일부 경우에, 저장소는 치료를 위해 약제로 충전되는 일차 용기이다. 일차 용기는 바이알, 카트리지 또는 주사기일 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법과 함께 사용될 수 있는 의약품은 콜로니 자극 인자, 예컨대, 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)를 포함할 수 있다. 이러한 G-CSF 제제는 Neupogen®(필그라스팀) 및 Neulasta®(페그필그라스팀)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다양한 다른 실시형태에서, 방법은, 액체 또는 동결건조 형태일 수 있는, 적혈구생성 자극제(ESA)와 같은, 다양한 의약품을 사용할 수 있다. ESA는 적혈구 생성을 자극하는 임의의 분자, 예컨대, Epogen®(에포에틴 알파), Aranesp®(다베포에틴 알파), Dynepo®(에포에틴 델타), Mircera®(메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타), Hematide®, MRK-2578, INS-22, Retacrit®(에포에틴 제타), Neorecormon®(에포에틴 베타), Silapo®(에포에틴 제타), Binocrit®(에포에틴 알파), 에포에틴 알파 헥살, Abseamed®(에포에틴 알파), Ratioepo®(에포에틴 세타), Eporatio®(에포에틴 세타), Biopoin®(에포에틴 세타), 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 에포에틴 세타 및 에포에틴 델타뿐만 아니라, 다음의 특허 또는 특허 출원에 개시된 바와 같은 분자 또는 분자의 변형체 또는 유사체이고, 상기 출원들의 각각은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다: 미국 특허 번호 4,703,008; 5,441,868; 5,547,933; 5,618,698; 5,621,080; 5,756,349; 5,767,078; 5,773,569; 5,955,422; 5,986,047; 6,583,272; 7,084,245; 및 7,271,689; 및 PCT 공개 번호 WO 91/05867; WO 95/05465; WO 96/40772; WO 00/24893; WO 01/81405; 및 WO 2007/136752.
ESA는 적혈구 생성 자극 단백질일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "적혈구 생성 자극 단백질"은, 예를 들어, 에리트로포이에틴 수용체에 결합하고 이 수용체의 이량체화를 유발함으로써, 이 수용체의 활성화를 직접적으로 또는 간접적으로 유발하는 임의의 단백질을 의미한다. 적혈구 생성 자극 단백질은 에리트로포이에틴, 및 에리트로포이에틴 수용체에 결합하고 이를 활성화시키는 그 변형체, 유사체 또는 유도체; 에리트로포이에틴 수용체에 결합하고 이 수용체를 활성화시키는 항체; 또는 에리트로포이에틴 수용체에 결합하고 이를 활성화시키는 펩티드를 포함한다. 적혈구 생성 자극 단백질은 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 델타, 에포에틴 오메가, 에포에틴 이오타, 에포에틴 제타, 및 그 유사체, 페길화된 에리트로포이에틴, 카바밀화된 에리트로포이에틴, 모방체 펩티드(EMP1/헤마타이드를 포함함) 및 모방체 항체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 적혈구 생성 자극 단백질은 에리트로포이에틴, 다베포에틴, 에리트로포이에틴 작용제 변형체, 및 에리트로포이에틴 수용체에 결합하고 이를 활성화시키는 펩티드 또는 항체(그리고 미국 공개 번호 2003/0215444 및 2006/0040858에 보고된 화합물을 포함함, 상기 출원들의 각각의 개시내용은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨)뿐만 아니라 다음의 특허 또는 특허 출원에 개시된 바와 같은 에리트로포이에틴 분자 또는 분자의 변형체 또는 유사체를 포함하고, 상기 출원들 각각은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다: 미국 특허 번호 4,703,008; 5,441,868; 5,547,933; 5,618,698; 5,621,080; 5,756,349; 5,767,078; 5,773,569; 5,955,422; 5,830,851; 5,856,298; 5,986,047; 6,030,086; 6,310,078; 6,391,633; 6,583,272; 6,586,398; 6,900,292; 6,750,369; 7,030,226; 7,084,245; 및 7,217,689; 미국 공개 번호 2002/0155998; 2003/0077753; 2003/0082749; 2003/0143202; 2004/0009902; 2004/0071694; 2004/0091961; 2004/0143857; 2004/0157293; 2004/0175379; 2004/0175824; 2004/0229318; 2004/0248815; 2004/0266690; 2005/0019914; 2005/0026834; 2005/0096461; 2005/0107297; 2005/0107591; 2005/0124045; 2005/0124564; 2005/0137329; 2005/0142642; 2005/0143292; 2005/0153879; 2005/0158822; 2005/0158832; 2005/0170457; 2005/0181359; 2005/0181482; 2005/0192211; 2005/0202538; 2005/0227289; 2005/0244409; 2006/0088906; 및 2006/0111279; 및 PCT 공개 번호 WO 91/05867; WO 95/05465; WO 99/66054; WO 00/24893; WO 01/81405; WO 00/61637; WO 01/36489; WO 02/014356; WO 02/19963; WO 02/20034; WO 02/49673; WO 02/085940; WO 03/029291; WO 2003/055526; WO 2003/084477; WO 2003/094858; WO 2004/002417; WO 2004/002424; WO 2004/009627; WO 2004/024761; WO 2004/033651; WO 2004/035603; WO 2004/043382; WO 2004/101600; WO 2004/101606; WO 2004/101611; WO 2004/106373; WO 2004/018667; WO 2005/001025; WO 2005/001136; WO 2005/021579; WO 2005/025606; WO 2005/032460; WO 2005/051327; WO 2005/063808; WO 2005/063809; WO 2005/070451; WO 2005/081687; WO 2005/084711; WO 2005/103076; WO 2005/100403; WO 2005/092369; WO 2006/50959; WO 2006/02646; 및 WO 2006/29094.
본 명세서에 개시된 방법과 함께 사용될 수 있는 다른 의약품의 예는 항체, 예컨대, Vectibix®(파니투무맙), Xgeva??(데노수맙) 및 Prolia??(데노사맙); 다른 생물학적 제제, 예컨대, Enbrel®(에타네르셉트, TNF-수용체/Fc 융합 단백질, TNF 차단제), Neulasta®(페그필그라스팀, 페길화된 필가스트림, 페길화된 G-CSF, 페길화된 hu-Met-G-CSF), Neupogen®(필그라스팀, G-CSF, hu-MetG-CSF), 및 Nplate®(로미플로스팀); 소분자 약물, 예컨대, Sensipar®(시나칼세트)을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 방법은 또한 치료 항체, 폴리펩티드, 단백질 또는 다른 화학물질, 예컨대, 철, 예를 들어, 페루목시톨, 철 덱스트란, 글리코네이트 제2철, 및 철 수크로오스와 함께 사용될 수 있다. 의약품은 액체 형태로 있을 수 있고, 동결건조된 형태로부터 재구성될 수 있다.
특정한 예시적인 단백질 중에는 이하에 제시된 특정한 단백질(이의 융합체, 단편, 유사체, 변형체 또는 유도체를 포함함)이 있다: OPGL 특이적 항체 및 항체 관련된 단백질과 관련하여 전문이 본 명세서에 원용되는, PCT 공보 번호 WO 03/002713에 설명된 항체를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 완전 인간화된 그리고 인간 OPGL 특이적 항체, 특히 완전 인간화된 단일클론 항체를 포함하는, OPGL 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등(또한 RANKL 특이적 항체, 펩티바디 등으로서 지칭됨), 특히 본 명세서에 표기된 것으로 제한되지 않는, 특히 본 명세서에 제시된 서열을 가진 것: 도 2에서 명세서에 제시된 바와 같은 서열번호 2의 경쇄 및/또는 도 4에서 명세서에 제시된 바와 같은 서열번호 4의 중쇄를 가진 OPGL 특이적 항체를 포함하는, 9H7; 18B2; 2D8; 2E11; 16E1; 및 22B3(각각 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용됨);
마이오스타틴 특이적 펩티바디, TN8-19-1 내지 TN8-19-40, TN8-19 con1 및 TN8-19 con2를 포함하는, SEQ ID NOS:305 내지 351의 것을 포함하는, mTN8-19 패밀리의 펩티바디; SEQ ID NOS:357 내지 383의 mL2 패밀리의 펩티바디; SEQ ID NOS:384 내지 409의 mL15 패밀리; SEQ ID NOS:410 내지 438의 mL17 패밀리; SEQ ID NOS:439 내지 446의 mL20 패밀리; SEQ ID NOS:447 내지 452의 mL21 패밀리; SEQ ID NOS:453 내지 454의 mL24 패밀리; 및 SEQ ID NOS:615 내지 631의 패밀리를 포함하지만 제한되지 않는, 마이오스타틴 특이적 펩티바디와 특히 관련된 부분에서 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용되는, 특히 미국 공개 번호 2004/0181033 및 PCT 공개 번호 WO 2004/058988에 설명된 것을 포함하는, 마이오스타틴 결합 단백질, 펩티바디 및 관련된 단백질 등(각각 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용됨);
IL-4 수용체 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 특히 IL-4 및/또는 IL-13이 수용체에 결합함으로써 매개되는 활성을 억제하는 것으로서, PCT 공개 번호 WO 2005/047331 또는 PCT 출원 번호 PCT/US2004/37242 및 미국 공개 번호 2005/112694에 설명된 것을 포함하고, 상기 기초출원들은 IL-4 수용체 특이적 항체, 특히 본 명세서에 설명된 바와 같은 이러한 항체, 특히 제한 없이, 본 명세서에서 지정된 것에 관련된 부분에 특히 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고: L1H1; L1H2; L1H3; L1H4; L1H5; L1H6; L1H7; L1H8; L1H9; L1H10; L1H11; L2H1; L2H2; L2H3; L2H4; L2H5; L2H6; L2H7; L2H8; L2H9; L2H10; L2H11; L2H12; L2H13; L2H14; L3H1; L4H1; L5H1; L6H1, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;
IL1-R1 특이적 결합 단백질, 구체적으로는 단일클론 항체, 특히 제한 없이, 본 명세서에 지정된 것: 15CA, 26F5, 27F2, 24E12, 및 10H7에 관련된 부분에 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되는, 미국 공개 번호 2004/097712에 설명된 것을 포함하지만 제한되지 않는, 인터류킨 1-수용체 1 ("IL1-R1") 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;
Ang2 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등으로서, PCT 공개 번호 WO 03/057134 및 미국 공개 번호 2003/0229023에 설명된 것을 포함하지만 이로 제한되지 않고, 상기 기초출원의 각각은 Ang2 특이적 항체 및 펩티바디 등에 관련된 부분에 특히 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고, 특히 본 명세서에 설명되고 다음을 포함하지만 이로 제한되지 않는 서열의 것: L1(N); L1(N) WT; L1(N) 1K WT; 2xL1(N); 2xL1(N) WT; Con4 (N), Con4 (N) 1K WT, 2xCon4 (N) 1K; L1C; L1C 1K; 2xL1C; Con4C; Con4C 1K; 2xCon4C 1K; Con4-L1 (N); Con4-L1C; TN-12-9 (N); C17 (N); TN8-8(N); TN8-14 (N); Con 1 (N), 또한 항-Ang 2 항체 및 제제, 예컨대, 동일한 것에 관해 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되는 PCT 공개 번호 WO 2003/030833에 설명된 것, 특히 Ab526; Ab528; Ab531; Ab533; Ab535; Ab536; Ab537; Ab540; Ab543; Ab544; Ab545; Ab546; A551; Ab553; Ab555; Ab558; Ab559; Ab565; AbF1AbFD; AbFE; AbFJ; AbFK; AbG1D4; AbGC1E8; AbH1C12; AblA1; AblF; AblK, AblP; 및 AblP를 본 명세서에 설명된 바와 같은 다양한 순열로 포함하고, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;
NGF 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등으로서, 이 점에서 NGF-특이적 항체 및 관련된 단백질에 관해 특히 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되는 미국 공개 번호 2005/0074821 및 미국 특허 번호 6,919,426에 설명된 것을 포함하지만 특히 이로 제한되지 않고, NGF-특이적 항체 내부 지정된 4D4, 4G6, 6H9, 7H2, 14D10 및 14D11을 포함하지만 이로 제한되지 않고, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;
예를 들어, 에프라투주맙 내 인간 CD22 특이적 완전 인간화된 항체, CAS 등록 번호 501423-23-0을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 예를 들어, 인간-쥐 단일클론 hLL2 카파-체인에 연결된 인간-쥐 단일클론 hLL2 감마-체인 이황화물의 다미어와 같은, 인간 CD22 특이적 IgG 항체를 특히 포함하지만 이로 제한되지 않는, 인간화된 그리고 완전 인간 단일클론 항체를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 인간화된 그리고 완전 인간 항체와 같지만 이로 제한되지 않는 CD22 특이적 항체 및 관련된 단백질, 특히 인간 CD22 특이적 항체에 관해 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되는, 미국 특허 번호 5,789,554에 설명된 바와 같은, CD22 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등;
IGF-1 특이적 항체 내부 지정된 L1H1, L2H2, L3H3, L4H4, L5H5, L6H6, L7H7, L8H8, L9H9, L10H10, L11H11, L12H12, L13H13, L14H14, L15H15, L16H16, L17H17, L18H18, L19H19, L20H20, L21H21, L22H22, L23H23, L24H24, L25H25, L26H26, L27H27, L28H28, L29H29, L30H30, L31H31, L32H32, L33H33, L34H34, L35H35, L36H36, L37H37, L38H38, L39H39, L40H40, L41H41, L42H42, L43H43, L44H44, L45H45, L46H46, L47H47, L48H48, L49H49, L50H50, L51H51, L52H52, 및 IGF-1R-결합 단편 및 이의 유도체를 포함하지만 이로 제한되지 않는, IGF-1 수용체 특이적 항체 및 관련된 단백질에 관해 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되는, PCT 공개 번호 WO 06/069202에 설명된 것과 같은, IGF-1 수용체 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;
본 발명의 방법 및 조성물에서 사용을 위한 항-IGF-1R 항체의 비제한적인 예 중에 설명된 것의 각각 및 전부가 또한 있음:
(i) 예를 들어, 항체 1A(DSMZ Deposit No. DSM ACC 2586), 항체 8(DSMZ Deposit No. DSM ACC 2589), 항체 23(DSMZ Deposit No. DSM ACC 2588) 및 본 명세서에 설명된 바와 같은 항체 18을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 공개 번호 2006/0040358(공개일: 2006년 2월 23일), 2005/0008642(공개일: 2005년 1월 13일), 2004/0228859(공개일: 2004년 11월 18일);
(ii) 본 명세서에 설명된 바와 같은 항체 2F8, A12, 및 IMC-A12를 포함하지만 이로 제한되지 않는, PCT 공개 번호 WO 06/138729(공개일: 2006년 12월 28일) 및 WO 05/016970(공개일: 2005년 2월 24일), 및 Lu 등(2004), J. Biol. Chem. 279:2856-2865;
(iii) PCT 공개 번호 WO 07/012614(공개일: 2007년 2월 1일), WO 07/000328(공개일: 2007년 1월 4일), WO 06/013472(공개일: 2006년 2월 9일), WO 05/058967(공개일: 2005년 6월 30일), 및 WO 03/059951(공개일: 2003년 7월 24일);
(iv) 본 명세서에 설명된 바와 같은, 항체 7C10, 키메라 항체 C7C10, 항체 h7C10, 항체 7H2M, 키메라 항체 *7C10, 항체 GM 607, 인간화된 항체 7C10 버전 1, 인간화된 항체 7C10 버전 2, 인간화된 항체 7C10 버전 3, 및 항체 7H2HM을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 공개 번호 2005/0084906(공개일: 2005년 4월 21일);
(v) 본 명세서에 설명된 바와 같은, 항체 EM164, 재표면화된 EM164, 인간화된 EM164, huEM164 v1.0, huEM164 v1.1, huEM164 v1.2, 및 huEM164 v1.3을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 공개 번호 2005/0249728(공개일: 2005년 11월 10일), 2005/0186203(공개일: 2005년 8월 25일), 2004/0265307(공개일: 2004년 12월 30일), 및 2003/0235582(공개일: 2003년 12월 25일) 및 Maloney 등(2003), Cancer Res. 63:5073-5083;
(vi) 본 명세서에 설명된 바와 같은, ATCC 수탁 번호 PTA-2792, PTA-2788, PTA-2790, PTA-2791, PTA-2789, PTA-2793, 및 항체 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 및 4.17.3을 가진 하이브리도마에 의해 생성되는 항체의 각각을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 특허 번호 7,037,498(발행일: 2006년 5월 2일), 미국 공개 번호 2005/0244408(공개일: 2005년 11월 30일) 및 2004/0086503(공개일: 2004년 5월 6일), 및 Cohen 등(2005), Clinical Cancer Res. 11:2063-2073, 예를 들어, 항체 CP-751,871;
(vii) 본 명세서에 설명된 바와 같은, 번호 PTA-5214로 ATCC에 기탁된, 플라스미드 15H12/19D12 HCA(γ4)에서 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 중쇄, 및 번호 PTA-5220로 ATCC에 기탁된, 플라스미드 15H12/19D12 LCF(k)에서 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 경쇄를 포함하는 항체 및 항체 19D12를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 공개 번호 2005/0136063(공개일: 2005년 6월 23일) 및 2004/0018191(공개일: 2004년 1월 29일); 및
(viii) 본 명세서에 설명된 바와 같은, 항체 PINT-6A1, PINT-7A2, PINT-7A4, PINT-7A5, PINT-7A6, PINT-8A1, PINT-9A2, PINT-11A1, PINT-11A2, PINT-11A3, PINT-11A4, PINT-11A5, PINT-11A7, PINT-11A12, PINT-12A1, PINT-12A2, PINT-12A3, PINT-12A4, 및 PINT-12A5를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 미국 공개 번호 2004/0202655(공개일: 2004년 10월 14일); 상기 기초출원의 각각 및 전부는 특히 IGF-1 수용체를 표적으로 하는 위에서 언급한 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등에 관련하여 전문이 참조로 본 명세서에 원용된다;
B-7 관련 단백질 1 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등("B7RP-1," 또한 B7H2, ICOSL, B7h, 및 CD275로서 문헌에 지칭됨), 특히 B7RP-특이적 완전 인간 단일클론 IgG2 항체, B7RP-1의 제1 면역 글로불린-유사 영역에서 에피토프에 결합하는 특히 완전 인간 IgG2 단일클론 항체, 특히 천연 수용체와 B7RP-1의 상호작용을 억제하는 것, 구체적으로 특히 모든 앞서 말한 관계에서 활성화된 T 세포 상의 ICOS, 이러한 항체 및 관련된 단백질에 관해 전문이 참조로 본 명세서에 원용되는 미국 공개 번호 2008/0166352 및 PCT 공개 번호 WO 07/011941에 개시된 것으로서 다음과 같은 본 명세서에 지정된 항체를 포함하지만 이로 제한되지 않는다: 16H(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 1 및 서열번호 7을 각각 가짐); 5D(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 2 및 서열번호 9를 각각 가짐); 2H(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 3 및 서열번호 10을 각각 가짐); 43H(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 6 및 서열번호 14를 각각 가짐); 41H(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 5 및 서열번호 13을 각각 가짐); 및 15H(경쇄 가변 및 중쇄 가변 서열 서열번호 4 및 서열번호 12를 각각 가짐), 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;
IL-15 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 예컨대, 특히 인간화된 단일클론 항체, 특히 미국 공개 번호 2003/0138421; 2003/023586; 및 2004/0071702; 및 미국 특허 번호 7,153,507에 개시된 것과 같은 항체로서, 상기 기초출원의 각각은 특히, 예를 들어, 비제한적으로, HuMax IL-15 항체 및 관련된 단백질, 예를 들어, 146B7을 포함하는, 펩티바디를 포함하는, IL-15 특이적 항체 및 관련된 단백질과 관련하여 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고;
IFN 감마 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 특히 인간 IFN 감마 특이적 항체, 특히 완전 인간 항-IFN 감마 항체, 예를 들어, 미국 공개 번호 2005/0004353에 설명된 것들로서, 이러한 문헌은 IFN 감마 특이적 항체, 특히, 예를 들어, 그러한 문헌에서 1118; 1118*; 1119; 1121; 및 1121*로 지정된 항체와 관련하여 전문이 본 명세서에서 참고에 의해 원용된다. 이들 항체의 각각의 중쇄 및 경쇄의 전체 서열뿐만 아니라 이의 중쇄 및 경쇄 가변 구역 및 상보성 결정 구역의 서열은 전술한 공보 및 문헌[Thakur 등(1999), Mol. Immunol. 36:1107-1115]에 개시된 바와 같이 완전히 전문이 본 명세서에서 참조에 의해 각각 개별적으로 그리고 구체적으로 원용된다. 또한, 전술한 공보에 제공된 이들 항체의 특성의 설명은 또한 전문이 본 명세서에서 참조에 의해 원용된다. 특이적 항체는, 전술한 공보에 개시된 바와 같은, 서열번호 17의 중쇄 및 서열번호 18의 경쇄를 갖는 것들; 서열번호 6의 중쇄 가변 구역 및 서열번호 8의 경쇄 가변 구역을 갖는 것들; 서열번호 19의 중쇄 및 서열번호 20의 경쇄를 갖는 것들; 서열번호 10의 중쇄 가변 구역 및 서열번호 12의 경쇄 가변 구역을 갖는 것들; 서열번호 32의 중쇄 및 서열번호 20의 경쇄를 갖는 것들; 서열번호 30의 중쇄 가변 구역 및 서열번호 12의 경쇄 가변 구역을 갖는 것들; 서열번호 21의 중쇄 서열 및 서열번호 22의 경쇄 서열을 갖는 것들; 서열번호 14의 중쇄 가변 구역 및 서열번호 16의 경쇄 가변 구역을 갖는 것들; 서열번호 21의 중쇄 및 서열번호 33의 경쇄를 갖는 것들; 및 서열번호 14의 중쇄 가변 구역 및 서열번호 31의 경쇄 가변 구역을 갖는 것들을 포함한다. 고려되는 특이적 항체는 전술한 미국 공보에 개시된 바와 같고 문헌에서 개시된 바와 같은 서열번호 17의 완전한 중쇄를 갖고 문헌에서 개시된 바와 같은 서열번호 18의 완전한 경쇄를 가진 항체 1119이다;
TALL-1 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 및 다른 TALL 특이적 결합 단백질, 예컨대, 미국 공개 번호 2003/0195156 및 2006/0135431에 설명된 것들로서, 이들 각각은 TALL-1 결합 단백질, 특히 표 4 및 표 5B의 분자에 관해서 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고, 기초출원의 각각이 전술한 공보에 개시된 바와 같이 전문이 완전히 본 명세서에 참조에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 원용되고;
부갑상선 호르몬("PTH") 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 예컨대 미국 특허 번호 6,756,480에 설명된 것들로서, 이는 특히 PTH에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고;
트롬보포이에틴 수용체("TPO-R") 특이적 항체, 펩티바디 및 관련된 단백질 등, 예컨대, 미국 특허 번호 6,835,809에 설명된 것들로서, 이는 특히 TPO-R에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고;
미국 공개 번호 2005/0118643 및 PCT 공개 번호 WO 2005/017107에 설명된 간세포 성장 인자/스캐터(HGF/SF), 미국 특허 번호 7,220,410에 설명된 huL2G7 및 미국 특허 번호 5,686,292 및 6,468,529 및 PCT 공개 번호 WO 96/38557에 설명된 OA-5d5를 중화시키는 완전 인간 단일클론 항체와 같은, HGF/SF:cMet 축(HGF/SF:c-Met)을 표적으로 하는 것을 포함하는, 간세포 성장 인자("HGF") 특이적 항체, 펩티바디, 및 관련된 단백질 등, 기초출원의 각각이 특히 HGF에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다;
TRAIL-R2 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등, 예컨대 미국 특허 번호 7,521,048에 설명된 것들로서, 상기 기초출원은 특히 TRAIL-R2에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되고;
미국 공개 번호 2009/0234106에 설명된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 액티빈 A 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등으로서, 상기 기초출원은 특히 액티빈 A에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다;
미국 특허 번호 6,803,453 및 미국 공개 번호 2007/0110747에 설명된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는, TGF-베타 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등으로서, 상기 기초출원들의 각각은 특히 TGF-베타에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다;
PCT 공개 번호 WO 2006/081171에 설명된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 아밀로이드-베타 단백질 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등으로서, 상기 기초출원은 특히 아밀로이드-베타 단백질에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 고려되는 하나의 항체는 전술한 공보에서 개시된 바와 같은 서열번호 8을 포함하는 중쇄 가변 구역 및 서열번호 6을 갖는 경쇄 가변 구역을 갖는 항체이고;
미국 공개 번호 2007/0253951에 설명된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는, c-Kit 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등으로서, 상기 기초출원은 특히 c-Kit 및/또는 다른 줄기 세포 인자 수용체에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다;
미국 공개 번호 2006/0002929에 설명된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는, OX40L 특이적 항체, 펩티바디, 관련된 단백질 등으로서, 상기 기초출원은 특히 OX40L 및/또는 OXO4 수용체의 다른 리간드에 결합하는 단백질과 관련된 부분에서, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다; 그리고
Activase®(알테플라제, tPA); Aranesp®(다베포에틴 알파); Epogen®(에포에틴 알파, 또는 에리트로포이에틴); GLP-1, Avonex®(인터페론 베타-1a); Bexxar®(토시투모맙, 항-CD22 단일클론 항체); Betaseron®(인터페론-베타); Campath®(알렘투주맙, 항-CD52 단일클론 항체); Dynepo®(에포에틴 델타); Velcade®(보르테조밉); MLN0002(항-α4ß7 mAb); MLN1202(항-CCR2 케모카인 수용체 mAb); Enbrel®(에타네르셉트, TNF-수용체/Fc 융합 단백질, TNF 차단제); Eprex®(에포에틴 알파); Erbitux®(세툭시맙, 항-EGFR/HER1/c-ErbB-1); Genotropin®(소마트로핀, 인간 성장 호르몬); Herceptin®(트라스투주맙, 항-HER2/neu(erbB2) 수용체 mAb); Humatrope®(소마트로핀, 인간 성장 호르몬); Humira®(아달리무맙); 용액 내 인슐린; Infergen®(인터페론 알파콘-1); Natrecor®(네시리타이드; 재조합 인간 B형 나트륨 이뇨 펩티드(hBNP); Kineret®(아나킨라); Leukine®(사르가모스팀, rhuGM-CSF); LymphoCide®(에프라투주맙, 항-CD22 mAb); Benlysta??(림포스타트 B, 벨리무맙, 항-BlyS mAb); Metalyse®(테넥테플라제, t-PA 유사체); Mircera®(메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타); Mylotarg®(젬투주맙 오조가미신); Raptiva®(에팔리주맙); Cimzia®(세르톨리주맙 페골, CDP 870); Soliris??(에쿨리주맙); 펙셀리주맙(항-C5 보체); Numax®(MEDI-524); Lucentis®(라니비주맙); Panorex®(17-1A, 에드레콜로맙); Trabio®(레르델리무맙); TheraCim hR3(니모투주맙); Omnitarg(페르투주맙, 2C4); Osidem®(IDM-1); OvaRex®(B43.13); Nuvion®(비실리주맙); 칸투주맙 메르탄신(huC242-DM1); NeoRecormon®(에포에틴 베타); Neumega®(오프렐베킨, 인간 인터류킨-11); Neulasta®(페길화된 필가스트림, 페길화된 G-CSF, 페길화된 hu-Met-G-CSF); Neupogen®(필그라스팀, G-CSF, hu-MetG-CSF); Orthoclone OKT3®(뮤로모나브-CD3, 항-CD3 단일클론 항체); Procrit®(에포에틴 알파); Remicade®(인플릭시맵, 항-TNFα 단일클론 항체); Reopro®(압식시맙, 항-GP I1b/Ilia 수용체 단일클론 항체); Actemra®(항-IL6 수용체 mAb); Avastin®(베바시주맙), HuMax-CD4(자놀리무맙); Rituxan®(리툭시맙, 항-CD20 mAb); Tarceva®(에를로티닙); Roferon-A®-(인터페론 알파-2a); Simulect®(바실릭시맙); Prexige®(루미라콕시브); Synagis®(팔리비주맙); 146B7-CHO(항-IL15 항체, 미국 특허 번호 7,153,507 참조); Tysabri®(나탈리주맙, 항-α4인테그린 mAb); Valortim®(MDX-1303, 항-B. 탄저균 보호 항원 mAb); ABthrax??; Vectibix®(파니투무맙); Xolair®(오말리주맙); ETI211(항-MRSA mAb); IL-1 트랩(인간 IgG1의 Fc 부분 및 IL-1 수용체 성분(유형 I 수용체 및 수용체 보조 단백질) 둘 다의 세포외 도메인); VEGF 트랩(IgG1 Fc에 융합된 VEGFR1의 Ig 도메인); Zenapax®(다클리주맙); Zenapax®(다클리주맙, 항-IL-2Rα mAb); Zevalin®(이브리투모맙 티욱세탄); Zetia®(에제티미베); Orencia®(아타시셉트, TACI-Ig); 항-CD80 단일클론 항체(갈릭시맙); 항-CD23 mAb(루미릭시맙); BR2-Fc(huBR3/huFc 융합 단백질, 가용성 BAFF 길항제); CNTO 148(골리무맙, 항-TNFα mAb); HGS-ETR1(마파투무맙; 인간 항-TRAIL 수용체-1 mAb); HuMax-CD20(오크렐리주맙, 항-CD20 인간 mAb); HuMax-EGFR(잘루투무맙); M200(볼록식시맙, 항-α51 인테그린 mAb); MDX-010(이필리무맙, 항-CTLA-4 mAb 및 VEGFR-1(IMC-18F1); 항-BR3 mAb; 항-C. 디피실 독소 A 및 독소 B C mAb MDX-066(CDA-1) 및 MDX-1388); 항-CD22 dsFv-PE38 접합체(CAT-3888 및 CAT-8015); 항-CD25 mAb(HuMax-TAC); 항-CD3 mAb(NI-0401); 아데카투무맙; 항-CD30 mAb(MDX-060); MDX-1333(항-IFNAR); 항-CD38 mAb(HuMax CD38); 항-CD40L mAb; 항-크립토 mAb; 항-CTGF 특발성 폐섬유증 I상 피브로겐(FG-3019); 항-CTLA4 mAb; 항-에오탁신1 mAb(CAT-213); 항-FGF8 mAb; 항-강글리오사이드 GD2 mAb; 항-강글리오사이드 GM2 mAb; 항-GDF-8 인간 mAb(MYO-029); 항-GM-CSF 수용체 mAb(CAM-3001); 항-HepC mAb(HuMax HepC); 항-IFNα mAb(MEDI-545, MDX-1103); 항-IGF1R mAb; 항-IGF-1R mAb(HuMax-Inflam); 항-IL12 mAb(ABT-874); 항-IL12/IL23 mAb(CNTO 1275); 항-IL13 mAb(CAT-354); 항-IL2Ra mAb(HuMax-TAC); 항-IL5 수용체 mAb; 항-인테그린 수용체 mAb(MDX-018, CNTO 95); 항-IP10 궤양성 대장염 mAb(MDX-1100); 항-LLY 항체; BMS-66513; 항-만노스 수용체/hCGβmAb(MDX-1307); 항-메조텔린 dsFv-PE38 접합체(CAT-5001); 항-PD1mAb(MDX-1106(ONO-4538)); 항-PDGFRα 항체(IMC-3G3); 항-TGFβmAb(GC-1008); 항-TRAIL 수용체-2 인간 mAb(HGS-ETR2); 항-TWEAK mAb; 항-VEGFR/Flt-1 mAb; 및 항-ZP3 mAb(HuMax-ZP3); NVS 항체 #1; 및 NVS 항체 #2를 포함하는, 다른 예시적인 단백질.
또한, 비제한적으로, 로모소주맙, 블로소주맙, 또는 BPS 804(노바티스)와 같은, 스클레로스틴 항체가 포함될 수 있다. 릴로투무맙, 빅살로머, 트레바나닙, 가니투맙, 코나투무맙, 이인산염 모테사닙, 브로달루맙, 비두피프란트, 파니투무맙, 데노수맙, NPLATE, PROLIA, VECTIBIX 또는 XGEVA와 같은 치료제가 더 포함될 수 있다. 부가적으로, 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9(PCSK9)에 결합하는 단일클론 항체(IgG)가 디바이스에 포함될 수 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,030,547, 미국 공개 번호 2013/0064825, WO2008/057457, WO2008/057458, WO2008/057459, WO2008/063382, WO2008/133647, WO2009/100297, WO2009/100318, WO2011/037791, WO2011/053759, WO2011/053783, WO2008/125623, WO2011/072263, WO2009/055783, WO2012/0544438, WO2010/029513, WO2011/111007, WO2010/077854, WO2012/088313, WO2012/101251, WO2012/101252, WO2012/101253, WO2012/109530, 및 WO2001/031007가 있다.
흑색종 또는 다른 암의 치료를 위해 탈리모겐 라허파렙벡(talimogene laherparepvec) 또는 또 다른 온콜리틱(oncolytic) HSV가 또한 포함될 수 있다. 온콜리틱 HSV의 예는 탈리모겐 라허파렙벡(미국 특허 번호 7,223,593 및 7,537,924); OncoVEXGALV/CD(미국 특허 번호 7,981,669); OrienX010(Lei 등(2013), World J. Gastroenterol., 19:5138-5143); G207, 1716; NV1020; NV12023; NV1034 및 NV1042(Vargehes 등(2002), Cancer Gene Ther., 9(12):967-978)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
TIMP가 또한 포함된다. TIMP는 금속 단백질 분해효소의 내생 조직 억제제(TIMP)이며 많은 자연 과정에서 중요하다. TIMP-3은 다양한 세포에 의해 발현되거나 또는 세포 밖 매트릭스에 존재하고; 그것은 모든 주요 연골-퇴화 금속단백질분해효소를 억제하며, 류마티스 관절염 및 골관절염을 포함하는, 결합 조직의 많은 퇴화 질병뿐만 아니라, 암 및 심혈관 질환에서 중요한 역할을 할 수 있다. TIMP-3의 아미노산 서열, 및 TIMP-3을 인코딩하는 DNA의 핵산 서열은 2003년 5월 13일에 발행된, 미국 특허 번호 6,562,596에 개시되며, 이의 개시내용은 본 명세서에서 참조에 의해 원용된다. TIMP 돌연변이의 설명은 미국 공개 번호 2014/0274874호 및 PCT 공개 번호 WO 2014/152012에서 찾아볼 수 있다.
또한, 인간 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP) 수용체 및 CGRP 수용체 및 다른 두통 표적을 표적화는 2중 특이적 항체 분자에 대한 길항적 항체가 포함된다. 이러한 분자에 대한 추가의 정보가 PCT 출원 번호 WO 2010/075238에서 찾아볼 수 있다.
부가적으로, 2중 특이적 T 세포 관여(BiTe®) 분자, 예를 들어, BLINCYTO®(블리나투모맙)이 본 명세서에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 대안적으로, APJ 대형 분자 작용제, 예를 들어, 아펠린 또는 그 유사물이 디바이스에 포함될 수 있다. 이러한 분자에 관련된 정보는 PCT 공개 번호 WO 2014/099984에서 찾아볼 수 있다.
특정한 실시형태에서, 약제는 치료적으로 효과적인 양의 항-흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP) 또는 TSLP 수용체 항체를 포함한다. 이러한 실시형태에서 사용될 수 있는 항-TSLP 항체의 예는 미국 특허 번호 7,982,016 및 8,232,372, 그리고 미국 공개 번호 2009/0186022에 설명된 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 항-TSLP 수용체 항체의 예는 미국 특허 번호 8,101,182에 설명된 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 실시형태에서, 약제는 미국 특허 번호 7,982,016호에서 A5로서 지정된 치료적으로 효과적인 양의 항-TSLP 항체를 포함한다.
전술한 방법 및 이의 요소가 예시적인 실시형태의 면에서 설명되었지만, 이들은 이로 제한되지 않는다. 상세한 설명은 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며 모든 가능한 실시형태를 설명하는 것이 불가능하지는 않지만, 비실용적이기 때문에 본 발명의 모든 가능한 실시형태를 설명하지는 않는다. 현재 기술 또는 본 발명을 규정하는 청구범위의 범위 내에 여전히 속할 본 특허의 출원일 이후에 개발되는 기술을 사용하여 수많은 대안적인 실시형태가 구현될 수 있다.
본 발명의 법률적 범위가 본 특허의 끝 부분에 제시된 청구범위의 단어에 의해서 규정된다는 것을 이해하여야 한다. 첨부된 청구범위는, 디바이스, 시스템, 방법 및 이의 요소의 균등물의 범위 및 영역으로부터 벗어나는 일 없이 당업자에 의해 만들어질 수 있는, 다른 변형물 및 그 실시형태를 포함하도록 넓게 해석되어야 한다.
Claims (33)
- 바이알을 충전하는 방법으로서,
바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계;
상기 펌프에 대한 드립 인입 매개변수(drip retraction parameter)를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계; 및
상기 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 단계로서, T1은 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 많거나 또는 적거나 또는 그 범위인, 단계
를 포함하되;
충전 사이클 내내 상기 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)는 최소값을 초과하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계는 상기 펌프에 대한 상기 드립 인입 매개변수를 10도, 20도, 또는 10도 내지 20도의 범위의 임의의 값 중 하나로 설정하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 드립 인입 매개변수를 20도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 290도로 설정하거나 또는 상기 드립 인입 매개변수를 10도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 280도로 설정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계는 네스팅된(nested) 주사기 및 바이알 라인의 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계는 제1 충전 세트 또는 제2 충전 세트 중 하나 이상을 제공하는 것을 포함하고, 상기 제1 충전 세트는 약 2.0 ㎜ 외경의 니들을 가진 연동 펌프 충전 조립체를 포함하고, 상기 제2 충전 세트는 약 3.0 ㎜ 외경의 니들을 가진 연동 펌프 충전 조립체를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이알에 대한 Cpk가 충전 사이클 내내 최소값을 초과하고 (1) 상기 바이알에 대한 상기 Cpk가 1.33의 값을 초과하는 것; 또는 (2) 상기 바이알에 대한 상기 Cpk가 상기 충전 사이클 내내 온도 범위 동안 상기 최소값을 초과하는 것 중 하나 이상을 포함하고, 상기 온도 범위는 (1) 5 (+/-3); (2) 20 (+/-5)℃; 또는 (3) 10 내지 19℃ 중 하나인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펌프를 통해 의약품으로 상기 바이알을 충전하는 단계를 더 포함하되, 상기 의약품은 (a) 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; (b) 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 (c) 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력 중 하나 이상의 특성을 갖는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 의약품은 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력을 갖는, 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 의약품은 소분자 약물 또는 생물학적 약물을 포함하는, 방법.
- 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 복수의 바이알을 충전하는 방법으로서,
네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 복수의 바이알에 대응하는 복수의 펌프를 제공하는 단계;
상기 복수의 펌프 중 각각의 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계; 및
상기 복수의 펌프 중 대응하는 펌프를 통해 의약품으로 상기 복수의 바이알 중 각각의 바이알을 충전하는 단계
를 포함하되;
충전 사이클 내내 상기 복수의 바이알 중 각각의 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)는 최소값을 초과하는, 방법. - 제10항에 있어서, 각각의 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 단계를 더 포함하되, T1은 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 많거나 또는 적거나 또는 그 범위인, 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 각각의 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계는 상기 펌프에 대한 상기 드립 인입 매개변수를 10도, 20도, 또는 10도 내지 20도의 범위의 임의의 값 중 하나로 설정하는 것을 포함하는, 방법.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 드립 인입 매개변수를 20도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 290도로 설정하거나 또는 상기 드립 인입 매개변수를 10도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 280도로 설정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 펌프 중 대응하는 펌프를 통해 의약품으로 상기 복수의 바이알 중 각각의 바이알을 충전하는 단계는 mAb 제제 의약품으로 상기 복수의 바이알 중 각각의 바이알을 충전하는 것을 포함하는, 방법.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 바이알 중 각각의 바이알에 대한 Cpk가 충전 사이클 내내 최소값을 초과하고 (1) 상기 Cpk가 1.33의 값을 초과하는 것; 또는 (2) 상기 복수의 바이알 중 각각의 바이알에 대한 상기 Cpk가 상기 충전 사이클 내내 온도 범위 동안 상기 최소값을 초과하는 것 중 하나 이상을 포함하고, 상기 온도 범위는 (1) 5 (+/-3)℃; (2) 20 (+/-5)℃; 또는 (3) 10 내지 19℃ 중 하나인, 방법.
- 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 펌프 중 대응하는 펌프를 통해 의약품으로 각각의 바이알을 충전하는 단계는 상기 펌프를 통해 의약품으로 각각의 바이알을 충전하는 것을 포함하고, 상기 의약품은 (1) 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; (2) 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및/또는 (3) 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력 중 하나 이상을 갖는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 의약품은 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력을 갖는, 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 의약품은 생물학적 약물 또는 소분자 약물을 포함하는, 방법.
- 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에 대한 충전 레시피를 최적화하는 방법으로서,
적어도 하나의 용기에 대응하는 오프라인 제작 시스템의 적어도 하나의 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계;
20도 이하의 임의의 값으로 설정된 상기 적어도 하나의 펌프의 상기 드립 인입 매개변수로 상기 적어도 하나의 펌프의 성능을 모니터링하는 단계;
상기 오프라인 제작 시스템의 상기 적어도 하나의 펌프를 사용하여 적어도 하나의 의약품에 대한 그리고 적어도 하나의 충전 사이클 내내 상기 적어도 하나의 용기에 대한 공정 성능 지수(Cpk)의 적어도 최소값을 획득하는 단계; 및
상기 오프라인 제작 시스템의 상기 적어도 하나의 펌프를 사용하는 상기 적어도 하나의 의약품의 충전 사이클로부터의 데이터를 사용하여 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에 대한 충전 레시피를 확정하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제19항에 있어서, 상기 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 상기 충전 레시피의 성능을 모니터링하고 상기 네스팅된 주사기 및 바이알 라인에서 복수의 펌프 중 각각의 펌프에 대한 상기 적어도 하나의 용기에 대한 상기 Cpk의 적어도 최소값을 획득하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 적어도 하나의 용기에 대응하는 오프라인 제작 시스템의 적어도 하나의 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계는 펌프를 포함하는 제1 충전 세트 및 펌프를 포함하는 제2 충전 세트에 대한 드립 인입 매개변수를 설정하는 것을 포함하고, 상기 제1 충전 세트와 상기 제2 충전 세트의 각각은 상기 오프라인 제작 시스템에 있고, 상기 제1 충전 세트와 상기 제2 충전 세트의 각각은 대응하는 충전 용기를 갖는, 방법.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 의약품에 대한 그리고 적어도 하나의 충전 사이클 내내 상기 용기에 대한 Cpk의 적어도 최소값을 획득하는 단계는 충전 사이클 내내 5 (+/-3)℃, 20 (+/-5)℃, 또는 10℃ 내지 20℃의 범위의 임의의 값 중 하나 이상의 온도 동안 각각의 용기에 대한 1.33의 상기 Cpk의 적어도 최소값을 획득하는 것을 포함하고, 상기 Cpk에 대한 상기 최소값은 각각의 용기에 대해 1.33인, 방법.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 의약품에 대한 그리고 충전 사이클 내내 상기 용기에 대한 Cpk의 적어도 최소값을 획득하는 단계는 상기 적어도 하나의 의약품에 대한 그리고 적어도 하나의 충전 사이클 내내 상기 용기에 대한 Cpk에 대한 적어도 최소값을 획득하는 것을 포함하고, 상기 적어도 하나의 의약품은, (1) mAb 제제; 또는 (2) (a) 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; (b) 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 (c) 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력 중 하나 이상을 갖는 의약품 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오프라인 제작 시스템에서 상기 적어도 하나의 펌프에 대한 상기 드립 인입 매개변수를 설정한 후에, 상기 적어도 하나의 펌프를 통해 의약품으로 상기 적어도 하나의 용기를 충전하는 단계를 더 포함하되, 상기 적어도 하나의 펌프를 통해 의약품으로 상기 용기를 충전하는 단계는 (1) mAb 제제; 또는 (2) (a) 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; (b) 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및 (c) 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력 중 하나 이상을 갖는 의약품 중 하나 이상을 포함하는 의약품으로 상기 용기를 충전하는 것을 포함하는, 방법.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 T1로 설정하는 단계를 더 포함하되, T1은 상기 드립 인입 매개변수를 설정한 후에 표적 충전 중량(T0)의 충전 중량보다 약 2% 많거나 또는 적거나 또는 그 범위인, 방법.
- 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 시작 펌프 도징을 40도로 설정하는 단계, 펌프 도징 시작 램프를 90도로 설정하는 단계, 펌프 도징 중단 램프를 210도로 설정하는 단계, 최종 펌프 도징을 260도로 설정하는 단계, 최종 드립 인입 매개변수를 290도로 설정하는 단계, 및 투여량 매개변수당 실행 거리를 766도로 설정하는 단계 중 하나 이상을 더 포함하는, 방법.
- 바이알을 충전하는 방법으로서,
바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계;
상기 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계; 및
상기 바이알의 충전 중량에 대한 무조정 한계를 표적 충전 중량 T0 및 T1의 범위 내 임의의 값으로 설정하는 단계로서, T1은 표적 충전 중량 T0 및 T2이거나 또는 이들 사이의 범위인, 단계
를 포함하되;
충전 사이클 내내 상기 바이알에 대한 공정 성능 지수(Cpk)에 대한 최소값이 초과되는, 방법. - 제27항에 있어서, 상기 펌프에 대한 드립 인입 매개변수를 20도 이하의 임의의 값으로 설정하는 단계는 상기 펌프에 대한 상기 드립 인입 매개변수를 10도, 20도, 또는 10도 내지 20도의 범위의 임의의 값으로 설정하는 것을 포함하는, 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 드립 인입 매개변수를 20도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 290도로 설정하거나 또는 상기 드립 인입 매개변수를 10도로 설정할 때 최종 드립 인입 값을 280도로 설정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계는 네스팅된 주사기 및 바이알 라인의 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 것을 포함하는, 방법.
- 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 바이알에 대응하는 펌프를 제공하는 단계는 제1 충전 세트 또는 제2 충전 세트 중 하나 이상을 제공하는 것을 포함하고, 상기 제1 충전 세트는 약 2.0 ㎜ 외경의 니들을 가진 연동 펌프 충전 조립체를 포함하고, 상기 제2 충전 세트는 약 3.0 ㎜ 외경의 니들을 가진 연동 펌프 충전 조립체를 포함하는, 방법.
- 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이알에 대한 Cpk가 충전 사이클 내내 최소값을 초과하고 (1) 상기 바이알에 대한 상기 Cpk가 1.33의 값을 초과하는 것; 또는 (2) 상기 바이알에 대한 상기 Cpk가 상기 충전 사이클 내내 온도 범위 동안 상기 최소값을 초과하는 것 중 하나 이상을 포함하고, 상기 온도 범위는 (1) 5 (+/-3)℃; (2) 20 (+/-5)℃; 또는 (3) 10 내지 19℃ 중 하나인, 방법.
- 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펌프를 통해 의약품으로 상기 바이알을 충전하는 단계를 더 포함하되, 상기 펌프를 통해 의약품으로 상기 바이알을 충전하는 단계는 (1) 약 1.0 내지 1.2 g/㎤의 범위의 밀도; (2) 약 1.0 내지 10.0 cP의 범위의 점도; 및/또는 (3) 약 40.0 내지 72.7 mN/m의 범위의 표면 장력 중 하나 이상을 포함하는 의약품으로 상기 바이알을 충전하는 것을 포함하는, 방법.
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