JP2015042642A - Erbbアンタゴニスト癌治療に対する有効な応答の可能性を向上させるための遺伝子検出アッセイ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】蛍光in-situハイブリダイゼーションにより、その腫瘍細胞でErbBが増幅していると分かった対象に対して、癌治療用量のErbBアンタゴニスト、好ましくは組み換えヒトモノクローナル抗体(rhuMAb)4D5を、更に好ましくはタキソイド等の化学療法剤を加えて投与する方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、腫瘍抗原、例えばErbBレセプター、特にHER2の過剰発現により特徴づけられる癌の治療に関する。より詳細には、本発明は、ErbBアンタゴニスト、例えば抗ErbB抗体を用いて、遺伝子増幅アッセイにより決定されるような腫瘍細胞がErbBを過剰発現する癌にかかりやすい、又は該癌であると診断されたヒト患者の、より効果的な治療に関する。本発明は更にこのような治療のための製薬パッケージを提供する。
遺伝学理解の前進並びに技術及び疫学の発達は、遺伝的異常と特定の悪性度との関係、並びに特定の悪性度の進行についての個体のリスク評価を可能にしてきた。しかしながら、悪性度に関連する、又は個体を悪性にさせる遺伝子の存在についての組織評価に利用できる多くの方法論は、欠点がよく知られている。例えば、組織の脱凝集を必要とする方法、例えばサザン、ノーザン、ウェスタンブロット分析は、同じ組織中に存在する正常細胞又は他の非悪性細胞が悪性細胞に混合されることによって正確さが低くなる。更に、結果的に生じる組織構造の欠損は、形態学的特異性を可能にする点においての遺伝子異常の存在に悪性細胞を関連づける可能性をなくす。この結果は、特に、任意の領域にある有意な割合の細胞が悪性でないような場合に、異種として知られる組織型、例えばヒト乳癌で問題となる。
しかしながら、臨床試験(CTA)において、ホルムアルデヒド固定してパラフィン包埋した組織のIHCは、凍結したIHC試料に対して50−80%の感度しか示さなかった(Press, Cancer Research 54:2771(1994))。従って、IHCは誤った陰性の結果となる可能性があり、治療によって恩恵を受けうる患者が治療からはずされる。
本発明は、有利には、ErbBアンタゴニスト癌治療の有効性の可能性を増加する方法を提供する。方法は、対象から得た組織試料中の腫瘍細胞のerbB遺伝子が増幅されることが分かった対象に、癌治療用量のErbBアンタゴニストを投与することを含む。好ましくはErbBはHER2である。特定の実施態様では、方法は更に癌治療用量の化学療法剤、特にタキソールを投与することを含む。
特に好ましい実施態様では、ここで例示するが、本発明は癌を治療するための抗HER2抗体の有効性の可能性を増加させる方法を提供する。この方法は、対象から得た組織試料中の腫瘍細胞のher2遺伝子が増幅されることが分かった対象に癌治療用量の抗HER2抗体を投与することを含む。
本発明の特に有利な点は、免疫組織化学的判定基準に基づくと除外されうる、治療にふさわしい患者の選択がなされることである。従って、特定の実施態様では、対象はホルムアルデヒド固定した組織試料での免疫組織化学によりHER2について0又は+1に相当する抗原レベルを有することが分かっている。
有利には、本発明は、治療薬、例えば抗腫瘍抗原治療抗体又はErbBレセプターアンタゴニストを、腫瘍抗原又はErbBレセプタータンパク質等をコードする増幅遺伝子を有することが分かっている患者に投与することによって、治療に対する応答のより大きい可能性を有する患者の治療を可能にする。一つには、本発明は、例えば、免疫組織化学(IHC)により検出されるようなHER2発現と相関するが、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)により検出されるような、her2遺伝子増幅は、意外にもFISHのステータスが治療に対する応答とより良好に相関することから治療にふさわしい患者を選択するためのより正確な基準を提供するという意外な発見に基づく。この結果は、FISHのステータスが他のIHCアッセイ(Hercep Test)とほぼ同じ割合の臨床試験(CTA)と相関関係を有するために、幾分驚いた。この知見に基づき、FISHは治療応答に対して同様の相関関係があると予測される。また、この結果は、タンパク質の直接的な測定(免疫アッセイによる)が遺伝子増幅のような発現の間接的な測定よりもタンパク質を標的とする癌治療のより正確な評価を提供することに驚かされる。
従って、本発明は、有利には、治療から恩恵を受ける可能性があるが、IHC基準によって治療から除外されうる患者の包含を許容する。同時に、本発明は、抗腫瘍抗原治療(即ち、ErbBアンタゴニスト又は腫瘍抗原特異的治療抗体)が成功しないと思われるために他の様式の治療を遅滞なく探すべき患者の除外を可能にする。
他の態様では、本発明は、容器、ErbBアンタゴニスト、例えば抗ErbB抗体(又は他の抗腫瘍特異的抗原抗体)を含む容器内の組成物、場合によっては、容器上の又は容器と一体の、組成物をErbBレセプターの過剰発現により特徴づけられる症状の治療に用いることができることを示すラベル、及び増幅erbB遺伝子を有することが分かっている患者にアンタゴニストを投与するという指示書を含むパッケージ挿入物を含む製品又はパッケージに関する。
ここで使用される場合、「ErbBレセプター」は、ErbBレセプターファミリーに属するレセプタータンパク質チロシンキナーゼであり、EGFR、HER2、ErbB3及びErbB4レセプター並びにTEGFR(米国特許第5708156号)及び将来同定されるこのファミリーの他のメンバーを含む。ErbBレセプターは、一般にはErbBリガンドに結合しうる胞外ドメイン;親油性膜貫通ドメイン;保存された細胞内チロシンキナーゼドメイン;及びリン酸化され得る幾つかのチロシンキナーゼ残基を有するカルボキシル末端シグナル伝達ドメインを含む。ErbBレセプターは、天然配列ErbBレセプター又はそのアミノ酸配列変異体であってもよい。好ましくは、ErbBレセプターは天然配列ヒトErbBレセプターである。
「遺伝子」とは、RNA(rRNA、tRNA、又はmRNA、後者はタンパク質に翻訳される能力がある)をコードする又は転写する、あるいは他の遺伝子発現を調節する機能的な役割を持つあらゆる核酸配列又はその部分を意図している。遺伝子は、機能性タンパク質をコードするもととなる核酸全体又はタンパク質のコード又は発現の原因となる核酸の部分のみからなっていてもよい。核酸配列は、エキソン、イントロン、開始又は終結領域、プロモーター配列、他の調節領域又は固有の遺伝子隣接領域を含みうる。
「ErbBアンタゴニスト」は、ErbBレセプターに結合する、あるいはErbBレセプターのリガンド活性を阻害するあらゆる分子である。このようなアンタゴニストは、これに限られないが、修飾されたリガンド、リガンドペプチド(即ち、リガンドの断片)、可溶性ErbBレセプター、さらに好ましくは抗ErbB抗体を含む。
治療の目的とされる「哺乳動物」とは、ヒト、家庭又は農場用動物、及び動物園、スポーツ又はペット用動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含む、哺乳動物に分類されるあらゆる動物を意味する。好ましくは哺乳動物はヒトである。
「疾患」はErbBアンタゴニスト、例えば抗ErbB2抗体で治療することで恩恵を得るあらゆる症状、より一般的には過剰発現抗原に対する抗体の投与により癌を治療することのできるあらゆる癌のことである。これには、問題の疾患に哺乳動物を罹患させる素因になる病理状態を含む、慢性及び急性の疾患又は病気が含まれる。ここで治療される疾患の例は、これに限定されるものではないが、良性及び悪性の腫瘍;白血病及びリンパ悪性腫瘍;ニューロン、神経膠、星状細胞、視床下部及び他の腺、マクロファージ、上皮、ストロマ及び割腔の疾患;及び炎症、血管形成及び免疫性疾患が含まれる。
ここで用いられる「細胞障害剤」なる用語は、細胞の機能を阻害又は抑制する及び/又は細胞破壊を生ずる物質を意味する。この用語は、放射性同位体(例えば、I131、I125、Y90、及びRe186)、化学治療薬、及び細菌、真菌、植物又は動物由来の酵素的活性毒素といった毒素、又はその断片を含むとされる。
ErbBレセプターチロシンキナーゼは細胞成長、分化及び生存の重要なメディエーターである。該レセプターファミリーには上皮細胞成長因子レセプター(EGFR又はErbB1)、HER2(ErbB2又はp185neu)、HER3(ErbB3)及びHER4(ErbB4又はtyro2)を含む少なくとも4の別個のメンバーが含まれる。
相同性スクリーニングにより2種の他のErbBレセプターファミリーメンバー;HER3(米国特許第5183884号及び第5480968号並びにKrausu等 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 86:9193-9197 (1989))及びHER4(欧州特許出願第599274号;Plowman等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:1746-1750 (1993);及びPlowman等, Nature, 366:473-475 (1993))が同定された。これらのレセプターの両方とも少なくともある種の乳癌細胞株で増加した発現を示す。
本発明は、遺伝子増幅を検出するための任意の技術(Boxer, J. Clin. Pathol. 53:19-21(2000)参照)を用いることが考えられる。これらの技術は、放射性同位体又は蛍光標識したプローブを用いたin situハイブリダイゼーション(Stoler, Clin. Lab. Med. 12:215-36(1990));ポリメラーゼ連鎖反応(PCR);定量的サザンブロッティング、及び個々の遺伝子を定量化するための他の技術を含む。遺伝子増幅評価に選択される好ましいプローブ又はプライマーは、近い関係にある相同な遺伝子の検出を避けるために、高い特異性がある。
「蛍光標識した核酸プローブ」という用語は、(1)標的核酸配列とハイブリッド形成する能力を与える配列を有する核酸及び(2)蛍光標識を有するプローブを意味する。好ましくは、このようなハイブリダイゼーションは特異的であり、例えば、高い厳密性の条件下で行うことができる。
対象からのあらゆる組織試料が用いられ得る。使用されうる組織試料の例には、これに限られないが、***、前立腺、卵巣、大腸、肺、子宮内膜、胃、唾液腺、又は膵臓を含む。組織試料は、これに限らないが、外科的切除、吸引、又はバイオプシーを含む様々な方法で得ることができる。組織は生でも又は凍結されていてもよい。一実施態様では、組織試料は固定され、パラフィン等で包埋される。
in situ ハイブリダイゼーションは、一般にスライドに固定された細胞又は組織切片で実施される。in situ ハイブリダイゼーションは、幾つかの従来からの方法(例えば、Leitch等, In Situ Hybridization: A Practical Guide, Oxford BIOS Scientific Publishers, Micropscopey Handbooks v. 27 (1994)参照)により行うことができる。あるin situ 法では、蛍光染料(例えば、アルゴンイオンレーザーで励起したときに緑の蛍光を発するフルオレセインイソチオシアネート(FITC))が、細胞の標的ヌクレオチド配列に相補的な核酸配列プローブを標識するために使用される。標的核酸配列を含む各細胞は、使用される特定の蛍光色素の励起に適した波長の光源に細胞を曝すことにより蛍光シグナルを発する標識プローブに結合しうる。「標的核酸配列」は、ErbB等の過剰発現した腫瘍抗原に特異的な配列である。FISH分析は、これに限らないが、形態学的染色(連続切片又は同切片の;PCT公開番号WO00/20641参照、特に開示によりここに取り込む)を含む他のアッセイと併用することができる。
プローブは、安定した特異的な結合が標的核酸配列とプローブとの間に生じるように、対象とする標的核酸配列と十分な相補性を有しうる。安定したハイブリダイゼーションに必要な相同性の程度は、ハイブリダイゼーション媒体及び/又は洗浄媒体の厳密性によって変化する。好ましくは、完全に相同なプローブが本発明に使用されるが、当業者には十分ではないより低い相同性を示すプローブが本発明に使用できることが容易に理解されるであろう(例えば、Sambrook, J., 等, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, (1989))。
本発明に従って使用されるアンタゴニスト、例えば抗体の治療用製剤は、所定の純度を持つ抗体と、場合によっては生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定化剤を混合することにより(Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A. 編,)、水溶液、又は凍結乾燥の形態に調製され貯蔵される。許容される担体、賦形剤又は安定化剤は、用いられる用量と濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存料(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンザルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体);及び/又はTWEEN(商品名)、PLURONICS(商品名)又はポリエチレングリコール(PEG)を含む。好ましい凍結乾燥抗ErbB2抗体の製剤は、WO97/04801に記載され、特に参考としてここに取り込む。
インビボ投与に使用される製剤は、好ましくはヒトを対象とする場合に無菌でなければならない。このことは、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
本発明によれば、抗ErbB抗体を、増幅erbB遺伝子を有することが分かった患者のErbBレセプターの過剰発現及び/又は活性化により特徴付けられる種々の病状の治療に使用することが考えられている。病状又は疾患の例には、良性又は悪性の腫瘍(例えば、腎性、肝臓、腎臓、膀胱、***、胃、卵巣、直腸結腸、前立腺、膵臓、肺、陰門、甲状腺、肝臓(hepatic)の癌腫;肉腫;神経膠芽細胞腫、及び様々な種類の頭部及び頸部の腫瘍);白血病及びリンパ悪性腫瘍;他の疾患、例えばニューロン、神経膠、星状細胞、視床下部及び他の腺、マクロファージ、上皮、ストロマ、割腔、炎症、血管由来及び免疫性疾患が含まれる。
疾患の予防又は治療に対して、アンタゴニスト、例えば抗体の適切な用量は、上記されるように治療すべき疾患の型、疾患の重篤さ及び経路、抗体の投与が予防目的か治療目的か、過去の治療、患者の臨床履歴及び抗体に対する反応、及び担当医師の裁量に依存する。抗体は、一時に又は一連の治療にわたって適切に患者に投与される。
本発明の関連する態様では、上記の疾患の診断又は治療に有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は、容器、場合によってラベル及びパッケージ挿入物を具備する。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ等々が含まれる。容器は、様々な材料、例えばガラス又はプラスチックから形成されうる。容器は、症状を治療するのに有効な組成物を収容し、好ましくは滅菌アクセスポートを有す(例えば、容器は皮下注射針が貫通可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内溶液バッグでありうる)。組成物中の少なくとも一つの活性剤は、抗腫瘍抗原治療抗体又はErbBアンタゴニスト、例えば抗ErbB抗体である。容器上の、又は容器に付随するラベルは、組成物が選択した症状の治療に使用されることを示す。更に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えばリン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第2の容器を更に具備してもよい。この第2のバッファーは、凍結乾燥物又は乾燥粉末として提供される場合に、あるいは活性剤の濃縮調製物の希釈のために、活性剤の再構成に使用される。更に、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
以下のハイブリドーマ株化細胞を、アメリカン・タイプ・カルチュア・コレクション12301 Parklawn Drive, Rockville, MD, USA(ATCC)に寄託した。
抗体名 ATCC 番号 寄託日
7C2 ATCC HB-12215 1996年10月17日
7F3 ATCC HB-12216 1996年10月17日
4D5 ATCC CRL 10463 1990年 5月24日
本発明のさらなる詳細を、以下の非限定的な実施例により例証する。
免疫組織化学(IHC)による2+又は3+レベルのHER2過剰発現は、ピボタルハーセプチン(登録商標)転位性、乳癌試験への登録が必要であった。臨床試験(CTA)は、モノクローナル抗体4D5(ホルマリン固定試料のプロテアーゼ消化の後)又はCB11(ホルマリン固定試料の熱処理の後)の何れかで実施する2つの別々のIHCアッセイを含む。対象は、何れかのアッセイが2+又は3+をスコアした場合に適格とした。どちらも実施した場合には、最終スコアは2つの結果のより高い方とした。
CTAと他のIHC、Herce Test(HT)との間の一致は79%である。これは、ハーセプチン治療患者の選択のためのHTのFDA承認の基準であった。
この実施例は、3回のハーセプチン(登録商標)試験からの結果とFISHのステータスを関連させる。この研究では、805の対象を全部で3回の試験から無作為に選択した。これらのうち、167はスライドが足りなかった。他の78(9.7%)はアッセイに失敗した。従って、ホルマリン固定した切片を、試料プールに用意された540の対象からこの研究のために2.5〜4.5年の間保存した。これらの試料の個体群統計又は予後指標に不均衡はなかった。結果は、異なる処理グループについて記録した。
応答とFISHのステータスの一致は、第2又は第3系統の治療としてハーセプチン(登録商標)を受けた患者について評価した。これらのデータは、表2に2+及び3+(CTAによって)の対象について記録した。
これらのデータを要因3+及び2+の対象に分けた場合、同じ20%の応答率のFISH+の対象が見られた(表3及び4)。
データはまた、第1系統の治療としてのハーセプチン(登録商標)に対する患者の応答について評価した(表5)。
表6に示されるように、FISH分析に基づく有効な応答の可能性の驚くべき増大は、化学療法と組み合わせたハーセプチン(登録商標)の応答にまで及んだ。FISH+対象は、FISH−(41%)よりも非常に大きい化学療法及びハーセプチン(登録商標)に対する応答(54%)を示した。表7−9は、より拡大したデータを含み、化学療法に組み合わせたハーセプチン(登録商標)について、異なる化学療法剤(アドリノマイシン及びシクロホスファミド, AC;及びPaditaxol, P)並びに異なる指標(反応率、経過時間、及び生存率)に分けた。
これらの観察は、一般にErbBレセプターアンタゴニストを利用した癌治療及び抗腫瘍抗原癌治療に広く関わりがある。従って、erbBアンタゴニスト、例えばハーセプチン(登録商標)等の抗erbBレセプター抗体は、例えばFISH試験でerbB遺伝子増幅が陽性である患者に投与される場合に効果がある可能性を増大させる。このことはこれらのデータに基づき、ハーセプチン(登録商標)を用いた場合に確かである。
さらに全ての値はおよそのものであり、説明のために提供されることが理解される。
特許、特許出願、出版物、製品に関する文書、及びプロトコールは本出願の全体にわたって挙げられ、その開示は全ての趣旨において開示によりここに取り込まれる。
Claims (23)
- ErbBアンタゴニスト癌治療の有効性の可能性を増加する方法であって、対象から得た組織試料中の腫瘍細胞のerbB遺伝子が増幅されることが分かった対象に、癌治療用量のErbBアンタゴニストを投与することを含む方法。
- ErbBがHER2タンパク質である請求項1に記載の方法。
- 癌が乳癌である請求項2に記載の方法。
- 対象が、ホルムアルデヒド固定した組織試料での免疫組織化学により0又は1+とスコアされることが分かっている、請求項3に記載の方法。
- ErbBアンタゴニストが抗ErbB抗体である請求項1に記載の方法。
- ErbBがHER2であり、抗体が組み換えヒトモノクローナル抗体(rhuMAb)4D5である、請求項5に記載の方法。
- erbB遺伝子増幅が、遺伝子とハイブリッド形成させた蛍光標識した核酸プローブの蛍光検出により検出される、請求項1に記載の方法。
- erbB遺伝子がher2遺伝子である請求項7に記載の方法。
- 癌治療用量の化学療法剤の投与をさらに含む請求項1に記載の方法。
- ErbBがHER2であり、化学療法剤がタキソイドである、請求項9に記載の方法。
- 有効性の可能性を約30%まで増加させる請求項1に記載の方法。
- 癌を治療する抗HER2抗体の有効性の可能性を増加させる方法であって、対象から得た組織試料中の腫瘍細胞のher2遺伝子が増幅されることが分かっている対象に癌治療用量の抗HER2抗体を投与することを含む方法。
- 対象が、ホルムアルデヒド固定した組織試料での免疫組織化学により0又は1+とスコアされることが分かっている、請求項12に記載の方法。
- 癌治療用量のタキソイドの投与をさらに含む請求項12に記載の方法。
- (a)癌を治療するためのErbBアンタゴニストを含む容器;及び
(b)対象から得た組織試料中の腫瘍細胞でerbB遺伝子が増幅される場合に、対象にErbBアンタゴニストを投与するという指示書:
を含む製薬パッケージ。 - ErbBアンタゴニストが抗体である請求項15のパッケージ。
- 抗体が抗HER2抗体である請求項16に記載のパッケージ。
- 抗HER2抗体がrhuMAb4D5(ハーセプチン(登録商標))である請求項17のパッケージ。
- 指示書がさらに、ErbBアンタゴニストと組み合わせる化学療法剤の投与の指示を含む、請求項15のパッケージ。
- 化学療法剤がタキソイドである請求項19のパッケージ。
- 癌を治療するためのErbBアンタゴニストに有利に応答すると考えられる患者を同定する方法であって、患者から得た組織試料の腫瘍細胞でのerbB遺伝子増幅を検出することを含む方法。
- 対象が、ホルムアルデヒド固定した組織試料での免疫組織化学により0又は1+とスコアされることが分かっている、請求項21に記載の方法。
- erbB遺伝子がher2である請求項21に記載の方法。
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