JP2014513728A - チロシンキナーゼ阻害剤としてのアザインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
al.,EGFR signaling in breast cancer:bad
to the bone.Semin Cell Dev Biol.21:951−60.2010参照)。別のEGFRファミリーメンバーのHer2も、乳癌の最大30%において増幅または過剰発現され、このことも不十分な生存率と相関する(Murphy C.g,Modi S.HER2 breast cancer therapies:a review.Biologics 3:289−301.2009参照)。同様に、EGFRファミリーのHER4は、頭頸部扁平上皮癌において過剰発現される(4)。他の研究は、ある癌におけるHER4の発現の減少を示し、腫瘍抑制活性を示唆している(Thomasson M,et al.,ErbB4 is downregulated in renal cell carcinoma−−a quantitative RT−PCR and immunohistochemical analysis of the epidermalgrowth factor receptor family.Acta Oncol.43:453−9.2004参照)。概して、データは、癌におけるEGFRファミリーのメンバーについての役割を支持する。TECキナーゼファミリーのメンバーのITKは、T細胞およびマスト細胞の活性化に関与し(Iyer A.S.et al..Absence of Tec Family
Kinases Interleukin−2 Inducible T cell Kinase(Itk)and Bruton’s Tyrosine Kinase(Btk)Severely Impairs Fc{epsilon}RI−dependent Mast Cell Responses.J.Biol Chem.;286:9503−13.2011参照)、炎症免疫疾患、例えば喘息における潜在的な標的である。ITKを欠損するマウスは、アレルギー性喘息の発現に耐性である(Sahu N, et al.,Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper 2 cytokine
production and chemokine−mediated migration.J.Immunol.180:3833−8.2008参照)。別のファミリーメンバーBMXは、腫瘍血管内皮におけるその役割を介して腫瘍血管新生の支持に関与し(Tu T,et al.,Bone marrow X kinase−mediated signal transduction in irradiated vascular endothelium.Cancer Res.68:2861−9.2008参照)、これも膀胱癌進行の間に徐々に上方調節され(Guo S.,et al.,Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up−Regulat
ed in Bladder Cancer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy.PLoS One.6:e17778.2011参照)、このことはこのタイプの癌における潜在的な治療標的を示唆する。ブルートンチロシンキナーゼ(BTK)は、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデスおよびリンパ腫において強力な前臨床評価を有する(Honigberg LA,etal.The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI−32765 blocks B−cell activation and is efficacious in models of
autoimmune diseaseおよびB−cell malignancy.Proc Natl Acad Sci USA.107:13075−80.2010参照)。Bリンパ球キナーゼ(BLK)は、種々のリウマチ疾患、例として全身性エリテマトーデスおよび全身性硬化症との遺伝的関連を介して関わる(Ito I,et al.,Association of the FAM167A−BLK region with systemic sclerosis.Arthritis Rheum.62:890−5.2010参照)。
rodent models of rheumatoid arthritis.Arthritis Res Ther.10:R141−9.2008参照)を遮断する。他のJakファミリーメンバーには、造血成長因子シグナリングに関与するJak2が含まれ、Jak2との組合せのJak1およびTyk2はインターフェロンシグナリングに重要であり、宿主耐性の一因である(Shuai K and Liu B.Regulation of JAK−STAT signaling in the immune system.Nat Rev Immunol.3:900−11.2003参照)。
active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate alone.Arthritis&Rheum.58:4030a.2008参照)。疾患活動性の改善は、治療開始1週間後ほどの早期に観察され、4週間ほどの早期にACR20、ACR50およびACR70が顕著に改善される。JAK3を選択的に標的化する現在の開示は、安全性プロファイルの改善に起因して臨床開発において他の化合物に比べて顕著な改善を有するべきである。JAK3阻害についての他の臨床適用には、腎臓移植、クローン病、乾癬、およびJAK3依存性造血器悪性腫瘍が含まれる(Ghoreschi K,et
al.,Janus kinases in immune cell signaling.Immunol Rev.228:273−87.2009参照)。乾癬患者に対するCP−690,550による短期試験は効力を実証し、この適応症における考えられる有用性を示唆する(Boy MG,et al.Double−blind,placebo−controlled,dose−escalation study to
evaluate the pharmacologic effect of CP−690,550 in patients with psoriasis.J Invest Dermatol.129:2299−302.2009参照)。
Z1は、NまたはCR3であり;
Z2は、NまたはCR4であり、但し、Z1およびZ2の少なくとも一方は、Nであり、Z1
およびZ2の両方は、同時にNでなく;
R1は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり;
(i)Z1がCR3であり、R3は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、または式(A):
(ii)Z2がCR4であり、R4は、式(C):
LおよびL1は、独立して結合、−CH2−、−NR−、−O−、CO、−S(O)n−(式中、nは、0〜2である)、−NRCO−、−CONR−、またはヘテロアルキレン(式中、Rは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである)であり;
Ar1、Ar2およびAr3は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R5、R7、R8およびR9は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり;
R6およびR10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシであり;
EおよびE2は、独立して:
(i)−P−CH=C(Rb)(EWG)(Pは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、EWGは、電子吸引基である);または
(ii)−Z’−(EWG’)−C(Rb)=CHRc(Z’は、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、EWG’は、結合または電子吸引基であり、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Rcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdReであり、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである);または
(iii)式(a)もしくは(b);
E1は:
(i)−P−Q−CH=C(Rb)(EWG)(式中、Pは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Qは、結合、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により置換されており、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、EWGは、電子吸引基である);または
(ii)−Z−(EWG’)−C(Rb)=CHRc(式中、Zは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、−(Za)n1−アリール、または−(Za)n1−ヘテロアリール(式中、n1は、0または1であり、Zaは、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、アリールまたはヘテロアリールは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により場合により置換されている)であり、EWG’は、結合または電子吸引基であり、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Rcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdReであり、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである);または
(iii)式(c)もしくは(d);
但し、式(I)の化合物は:
Z1は、NまたはCR3であり;
Z2は、NまたはCR4であり、但し、Z1およびZ2の少なくとも一方は、Nであり、Z1およびZ2の両方は、同時にNでなく;
R1は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり;
(i)Z1がCR3であり、R3は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、または式(A):
(ii)Z2がCR4であり、R4は、式(C):
LおよびL1は、独立して結合、−NR−、−O−、CO、−S(O)n−(式中、nは、0〜2である)、−NRCO−、−CONR−、またはヘテロアルキレン(式中、Rは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである)であり;
Ar1、Ar2およびAr3は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり;
EおよびE2は、独立して:
(i)−P−CH=C(Rb)(EWG)(式中、Pは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、EWGは、電子吸引基である);または
(ii)−Z’−(EWG’)−C(Rb)=CHRc(式中、Z’は、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)
−、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、EWG’は、結合または電子吸引基であり、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Rcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdReであり、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである);または
(iii)式(a)もしくは(b);
E1は:
(i)−P−Q−CH=C(Rb)(EWG)(式中、Pは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Qは、結合、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により置換されており、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、EWGは、電子吸引基である);または
(ii)−Z−(EWG’)−C(Rb)=CHRc(式中、Zは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、−(Za)n1−アリール、または−(Za)n1−ヘテロアリール(式中、n1は、0または1であり、Zaは、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、アリールまたはヘテロアリールは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により場合により置換されている)であり、EWG’は、結合または電子吸引基であり、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Rcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdReであり、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである);または
(iii)式(c)もしくは(d);
但し、式(I)の化合物は、
ましくは、自己免疫疾患は、ループスである。好ましくは、自己免疫疾患は、乾癬または移植である。この態様の別の実施形態において、必要とされる患者は、異種免疫病態または疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎を羅患している。
シン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル、taxol(商標)、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン(抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、もしくはゴナドトロピン放出ホルモン類似体)を含むクラスの薬物、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、例えばブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィニチブもしくはイマチニブ、またはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む治療により誘導される徴候もしくは症状を治療するための薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤との組合せで投与することを含む。組合せ療法を使用する場合、薬剤は同時または連続的に投与することができる。
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する:
キルである)を意味する。代表例には、限定されるものではないが、2−メトキシエチルオキシ、3−メトキシプロピルオキシなどが含まれる。「アルコキシカルボニル」は、−C(O)OR基(式中、Rは、上記定義のアルキルである)、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、単独でまたは別の基、例えばアラルキルの一部で、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、−CONRR’(式中、RおよびR’は、水素またはアルキルである)、アルキルカルボニル、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルから独立して選択される1、2、または3つの置換基により場合により置換されている)、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどを意味する。Rがアルキルである場合、この基は、本明細書においてアルキルカルボニルとも称する。
レンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり、またはRfおよびRgならびにRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており;ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されている。好ましくは、EWGは、−CO−NRfRg、−SO2NRhRi(式中、RfおよびRhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、RgおよびRiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり;またはRfおよびRgならびにRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している)、アリールまたはヘテロアリールであり、上記環のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されている。好ましくは、ヘテロアリール環は、上記段落に定義のとおり場合により置換されているピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、インドリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、またはピリジニルN−オキシドである。
は、式(I)の化合物中のAr1、Ar2およびAr3環に直接付着していてよい。一般に、環は、それが電子吸引基により置換されているかまたは環自体が電子欠乏、例えば電子陰性環原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリール環である場合、電子欠乏π系を有する。例えば、式(I)の化合物において、Ar1、Ar2またはAr3がフェニルである場合、フェニル環は、それが電子吸引基、例えばハロ、シアノ、またはハロアルキルにより置換されている場合、電子欠乏であり得る。さらなる例として、Ar1、Ar2またはAr3環は、それがヘテロアリール、例えば
3−ジヒドロキシプロピル、および1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチルが含まれる。
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;または、有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1、2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと反応させることにより形成される酸付加塩;または
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置き換えられ;または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容可能な塩の追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical
Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985に見出すことができる。
光学活性またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を、例えば材料の分割により調製する手法は、当分野において周知である。規定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態は、本開示の範囲内である。
(1)疾患の予防、すなわち、疾患に曝露され得、または罹患しやすいが、依然として疾患の症状を経験も提示もしない哺乳動物において疾患の臨床症状の発現をもたらさないこと;
(2)疾患の阻害、すなわち、疾患またはその臨床症状の発現の停止または軽減;または(3)疾患の緩和、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行をもたらすこと
が含まれる。
合物、疾患およびその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
実施形態(I)の範囲内で、化合物の一群において、R3は、水素である。
(a)上記実施形態(I)および(A)の範囲内で、化合物の一群において、E1は、−P−Q−CH=C(Rb)(EWG)であり、EWGは、−S(O2)R’、−S(O)R’、−C(O)NH2、−C(O)NHRg、−C(O)NRfRg、−S(O2)NH2、−SO2NHRi '、−SO2NRhRi、−PO(OR’)2、−PO3H2、−PO(NR’2)2、−C≡N、−CH(ハロアルキル)、−C(O)X’、−COOH、−COOR’、−C(O)R’、−C(O)H、−P(O)(OR’)OR’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり;X’は、独立してハロゲン(例えば、フルオロのクロロ)、R’、R’’、Rf、Rg、Rh、およびRiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり、またはRfおよびRgならびにRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており;ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されている。
(b)上記実施形態(I)および(A)の範囲内で、化合物の一群において、E1は、−P−Q−CH=C(Rb)(EWG)であり、EWGは、−CO−NRfRgまたは−SO2NRhRi(式中、RfおよびRhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、RgおよびRiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり;またはRfおよびRgならびにRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している)、アリールまたはヘテロアリールであり、上記環のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されている。好ましくは、EWGは、−CON(CH3)2である。
(c).上記実施形態(I)および(A)の範囲内で、化合物の別の群において、E1は、−P−Q−CH=C(Rb)(EWG)であり、EWGは、−CO−NRfRgであり、好ましくは、RfおよびRgは、独立してアルキルもしくは置換アルキルであり、または一緒に
(i)上記実施形態(I)および(A)、(a)、(b)および(c)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、PおよびQは、一緒に結合である。
(ii)上記実施形態(I)および(A)、(a)、(b)、および(c)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の別の群において、Pは、結合またはメチレンであり、Qは、フェニルまたはヘテロアリールであり、好ましくは、−Q−は、
(d)上記実施形態(I)および(A)の範囲内で、化合物の別の群において、E1は、−Z−(EWG’)−C(Rb)=CHRcであり、EWG’は、−CH(ハロアルキル)、−NR’−、−S(O2)、−S(O)、−CO−、−NR’CO−、−NR’SO2、
(ia)上記実施形態(I)、(A)、および(d)の範囲内で、化合物の一群において、EWG’は、−NR’CO−または−NR’SO2−、好ましくは、−NHCO−であり、Zは、結合、メチレンまたはエチレン、好ましくは、結合である。
(iia)上記実施形態(I)、(A)、および(d)の範囲内で、化合物の別の群において、EWG’は、
(e)上記実施形態(I)および(A)の範囲内で、化合物のさらに別の群において、E1は、−C(Rb)=CHRcである。好ましくは、Ar2が事実上電子吸引性である場合である。
(iiia)上記実施形態(d)、(e)、(ia)および(iia)ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Rbは、トリフルオロメチルである。
(iva)上記実施形態(d)、(e)、(ia)および(iia)ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Rbは、シアノである。
(va)上記実施形態(e)、(d)(ia)、(iia)、(iiia)および(iva)の範囲内で、化合物の一群において、Rcは、tert−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−メチル−1−メチルアミノエチル、1−メチル−1−ジメチルアミノエチル、1−メチル−1−アミノエチル、1−メチルアミノシクロプロプ−1−イルエン、または1−ジメチルアミノシクロプロプ−1−イルエンである。
(f)上記実施形態(I)および(A)の範囲内で、化合物のさらに別の群において、E1は、式(c);
は、化合物の別の群において、PおよびQは、結合またはアルキレン、好ましくは、メチレンである。
(g)化合物のさらに別の群において、E1は、式(d);
(ib)上記実施形態(II)の範囲内で、化合物の一群において、R2は、水素である。
(ic)上記実施形態(III)の範囲内で、化合物の一群において、R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、−COR(式中、Rは、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換アルキル)、または−CONRR’(式中、Rは、水素またはアルキルであり、R’は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルである)である。
(iic)上記実施形態(III)の範囲内で、化合物の一群において、R2は、水素、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、フルオロまたはシアノである。好ましくは、R2は、水素、メチル、tert−ブチル、シクロプロピル、フルオロまたはシアノである。
(iiic)上記実施形態(III)の範囲内で、化合物の一群において、R2は、アシル、好ましくは、−CORであり、Rは、アルキルであり、好ましくは、−CORであり、Rは、イソプロピル、イソブチル、またはtert−ブチル、より好ましくは、tert−ブチルである。
(ivc)上記実施形態(III)の範囲内で、化合物の一群において、R2は、−CORであり、Rは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、好ましくは、Rは、シクロプロピル、シクロヘキシル,シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、または1,1,−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、より好ましくは、シクロプロピル、3−、または4−ピロリジニル、3−または4−テトラヒドロピラニル、3−または4−ピペリジニル、3−または4−テトラヒドロチオピラニル、3−または4−1,1,−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、それらのそれぞれは、−CO−に付着している炭素においてアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されており、環窒素原子を有する環は、環窒素においてアルキルカルボニル、好ましくは、アセチルにより場合により置換されている。好ましくは、Rは、1−メチルシクロヘキス−1−イルである。
(vc)上記実施形態(III)の範囲内で、化合物の一群において、R2は、−CORであり、Rは、ヘテロシクリルアルキルであり、好ましくは、ヘテロシクリル環は、ピ
ロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、または1,1,−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり;好ましくは、R2は、−COCH2ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル環は、3−、または4−ピロリジニル、3−または4−テトラヒドロピラニル、3−または4−ピペリジニル、3−または4−テトラヒドロチオピラニル、3−または4−1,1,−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、窒素環原子を含有するそれぞれの環は、環窒素においてアルキルカルボニル、好ましくは、アセチルにより場合により置換されており、それぞれの環は、−CH2−に付着している炭素においてアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されている。
(vic)上記実施形態(III)の範囲内で、化合物の一群において、R2は、−CORであり、Rは、置換アルキル、好ましくは、1または2つのヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノにより置換されているアルキル、好ましくは、1,3−ジメトキシプロプ−2−イル、−C(CH3)2CH2NH2、−CH(CH3)CH2OCH3、1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル、−CH(CH3)CH2OH、1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロプ−2−イル、−C(CH3)(OC2H5)2、−CH2C(CH3)2CH2OH、2−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロプ−2−イル、2−メトキシプロプ−1−イル、2,3−ジヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、−CH2C(CH3)2OCH3、3−メトキシブチル、−C(CH3)2OCH3,またはメトキシメチルである。
(viic)上記実施形態(III)の範囲内で、化合物の一群において、R2は、アミノカルボニル、好ましくは、-CONHR’であり、R’は、アルキルであり、好ましくは、R’は、イソプロピル、イソブチル、またはtert−ブチル、より好ましくは、tert−ブチルである。より好ましくは、R’は、イソプロピルである。
(viiic)上記実施形態(III)の範囲内で、化合物の一群において、R2は、-CONHR’であり、R’は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、好ましくは、R’は、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、または1,1,−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、より好ましくは、シクロプロピル、3−、または4−ピロリジニル、3−または4−テトラヒドロピラニル、3−または4−ピペリジニル、3−または4−テトラヒドロチオピラニル、3−または4−1,1,−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、それらのそれぞれは、−NH−に付着している炭素においてアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されており、窒素環原子を含有する環は、環窒素においてアルキルカルボニル、好ましくは、アセチルにより場合により置換されている。好ましくは、R’は、1−メチルシクロヘキス−1−イルである。
(ixc)上記実施形態(III)の範囲内で、化合物の一群において、R2は、−CONHR’であり、R’は、ヘテロシクリルアルキルであり、好ましくは、ヘテロシクリル環は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、または1,1,−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり;好ましくは、R2は、−COCH2ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、3−、もしくは4−ピロリジニル、3−もしくは4−テトラヒドロピラニル、3−もしくは4−ピペリジニル、3−もしくは4−テトラヒドロチオピラニル、または3−もしくは4−1,1,−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、窒素環原子を含有するそれぞれの環は、環窒素においてアルキルカルボニル、好ましくは、アセチルにより場合により置換されており、それぞれ
の環は、−CH2−に付着している炭素においてアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されている。
(xc)上記実施形態(III)の範囲内で、化合物の一群において、R2は、−CONHR’であり、R’は、置換アルキル、好ましくは、1または2つのヒドロキシル、アルコキシ、アミノにより置換されているアルキルであり、好ましくは、R’は、1,3−ジメトキシプロプ−2−イル、−C(CH3)2CH2NH2、−CH(CH3)CH2OCH3、1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル、−CH(CH3)CH2OH、1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロプ−2−イル、−C(CH3)(OC2H5)2、−CH2C(CH3)2CH2OH、2−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロプ−2−イル、2−メトキシプロプ−1−イル、2,3−ジヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、−CH2C(CH3)2OCH3、3−メトキシブチル、−C(CH3)2OCH3、またはメトキシメチルである。
上記定義の式(I)の化合物、実施形態(II)、(III)、および(ic)〜(xc)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、LおよびL1は、結合、−O−、−NH−、−Nアルキル−、−(アルキレン)NH−または−NH(アルキレン)である。実施形態(B)の群の範囲内で、化合物の一群において、LおよびL1は、結合である。実施形態(B)の群の範囲内で、化合物の別の群において、LおよびL1は、−O−である。実施形態(B)の群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、LおよびL1は、−NH−、−Nメチル−、−N(イソプロピル)−、−(メチレン)NH−または−NH(メチレン)、好ましくは、NHまたは−NHメチレン−、好ましくは、−NH−である。
(a1)実施形態(II)、(III)、上記実施形態(III)の(ic)〜(xc)、および上記(B)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、EおよびE2は、−P−CH=C(Rb)(EWG)であり、EWGは、−S(O2)R’、−S(O)R’、−C(O)NH2、−C(O)NHRg、−C(O)NRfRg、−S(O2)NH2、−SO2NHRi '、−SO2NRhRi、−PO(OR’)2、−PO3H2、−PO(NR’2)2、−C≡N、−CH(ハロアルキル)、−C(O)X’、−COOH、−COOR’、−C(O)R’、−C(O)H、−P(O)(OR’)OR’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり;X’は、独立してハロゲン(例えば、フルオロのクロロ)、R’、R’’、Rf、Rg、Rhであり、Riは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり、RfおよびRgならびにRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており;ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1つ、2つまたは置換基により置換されている。
(b1)実施形態(II)、(III)、上記実施形態(III)の(ic)〜(xc)、および上記(B)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、EおよびE2は、−P−CH=C(Rb)(EWG)であり、EWGは、−CO−NRfRgまたは−SO2NRhRi、好ましくは、−CONRfRg(式中、RfおよびRhは、独
立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、RgおよびRiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり;またはRfおよびRgならびにRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している)、アリールまたはヘテロアリールであり、上記環のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されている。好ましくは、EWGは、−CON(CH3)2である。実施形態(b1)の群の範囲内で、化合物の一群において、EWGは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、またはチアゾール−2−イルである。実施形態(b)の群の範囲内で、化合物の別の群において、EWGは、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、または3−ヒドロキシ−1−メチルプロピルアミノカルボニルである。実施形態(b1)の群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、EWGは、アゼチジン−1−イルカルボニル、4−ヒドロキシアゼチジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、4−エチルピペラジン−1−イルカルボニル、または2,6−ジメチルモルホリン−4−イルカルボニルである。
(c1).実施形態(II)、(III)、上記実施形態(III)の(ic)〜(xc)、および上記(B)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、EおよびE2は、−P−CH=C(Rb)(EWG)であり、EWGは、−CO−NRfRgであり、好ましくは、RfおよびRgは、独立してアルキルもしくは置換アルキルであり、または一緒に
(id)上記実施形態(a1)、(b1)および(c1)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Pは、結合である。
(iid)上記実施形態(a1)、(b1)および(c1)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Pは、アルキレンまたはヘテロアルキレン、好ましくは、メチレンである。
(d1)実施形態(II)、(III)、上記実施形態(III)(ic)〜(xc)、および上記(B)の範囲内で、化合物の別の群において、EおよびE2は、−Z’−(EWG’)−C(Rb)=CHRcであり、EWG’は、−CH(ハロアルキル)、−NR’−、−S(O2)、−S(O)、−CO−、−NR’CO−、−NR’SO2
(e1)実施形態(II)、(III)、上記実施形態(III)の(ic)〜(xc)、および上記(B)の範囲内で、化合物の別の群において、EおよびE2は、−Z’−(EWG’)−C(Rb)=CHRcであり、EWG’は、−NR’CO−または−NR’SO2−、好ましくは、−NHCO−であり、Zは、結合、メチレンまたはエチレン、好ましくは、結合である。
(f1)実施形態(II)、(III)、上記実施形態(III)の(ic)〜(xc)、および(B)の範囲内で、化合物の別の群において、EおよびE2は、−Z’−(EWG’)−C(Rb)=CHRcであり、EWG’は、
(g1)実施形態(II)、(III)、上記実施形態(III)の(ic)〜(xc)、および上記(B)の範囲内で、化合物の別の群において、EおよびE2は、−Z’−(CO’)−C(Rb)=CHRcである。好ましくは、Z’は、結合である。
(h1)実施形態(II)、(III)、上記実施形態(III)の(ic)〜(xc)、および上記(B)の範囲内で、化合物の別の群において、EおよびE2は、−C(Rb)=CHRcである。好ましくは、Ar1およびAr3が事実上電子吸引性である場合、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルである。
(ie)実施形態(d1)、(e1)、f1)、(g1)および(h1)ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Rbは、トリフルオロメチルである。
(iie)実施形態(d1)、(e1)、f1)、(g1)および(h1)ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Rbは、シアノである。
(iiie)実施形態(d1)、(e1)、f1)、(g1)および(h1)の範囲内で、化合物の一群において、Rcは、tert−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−メチル−1−メチルアミノエチル、1−メチル−1−ジメチルアミノエチル、1−メチル−1−アミノエチル、1−メチルアミノシクロプロプ−1−イルエン、または1−ジメチルアミノシクロプロプ−1−イルエンである。
(i1)実施形態(II)、(III)、上記実施形態(III)の(ic)〜(xc)、および上記(B)の範囲内で、化合物のさらに別の群において、EおよびE2は、式
(a);
(j1)実施形態(II)、(III)、上記実施形態(III)の(ic)〜(xc)、および上記(B)の範囲内で、化合物の別の群において、EおよびE2は、式(b);
(IV).上記実施形態の全て、例えば、(I)、(A)、(a)、(b)、(c)、(i)、(ii)、(d)、(ia)、(iia)、(e)、(iiia)〜(va)、(f)、(g)、(II)、(III)、(ic)〜(xc)、(B)、(a1)〜(c1)、(id)、(iid)、(d1)、(e1)〜(h1)、(ie)〜(iiie)、(i1)、および(j1)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群
において、Ar1、Ar2およびAr3は、フェニルである。(IV)の群の範囲内で、化合物の一群において、E、E1およびE2は、フェニル環の3または4位,好ましくは、3−位に付着しており、L、L1またはアザインドール環に付着している炭素は、C−1である。この実施形態の群の範囲内で、化合物の一群において、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはシクロプロピル、好ましくは、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、フルオロまたはクロロ、より好ましくは、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。より好ましくは、R5、R7、およびR9は、水素であり、R6、R8、およびR10は、E、E1またはE2によりそれぞれ置換されている炭素に対してオルトまたはパラ、好ましくは、オルトの炭素にある。
(V).上記実施形態の全て、例えば、(I)、(A)、(a)、(b)、(c)、(i)、(ii)、(d)、(ia)、(iia)、(e)、(iiia)〜(va)、(f)、(g)、(II)、(III)、(ic)〜(xc)、(B)、(a1)〜(c1)、(id)、(iid)、(d1)、(e1)〜(h1)、(ie)〜(iiie)、(i1)、および(j1)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ar1、Ar2およびAr3は、ヘテロアリール、好ましくは、ピリジニル、ピリミジニル、またはインドリル、好ましくは、ピリミジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イルまたはインドール−6−イル、いっそうより好ましくは、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルである。(V)の群の範囲内で、化合物の一群において、E、E1およびE2は、ピリミジン−2−イルの4位、ピリジン−4−イルの2位、ピリジン−3−イルの6位、またはインドール−6−イルの4位に付着しており、挙げられた環の窒素原子は、1位である。この実施形態の群の範囲内で、化合物の一群において、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはシクロプロピル、好ましくは、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、フルオロまたはクロロ、いっそうより好ましくは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである。より好ましくは、R5、R7、およびR9は、水素であり、R6、R8、およびR10は、E、E1またはE2によりそれぞれ置換されている炭素に対してオルトまたはパラの炭素にある。
(VI).上記実施形態の全て、例えば(I)、(A)、(a)、(b)、(c)、(i)、(ii)、(d)、(ia)、(iia)、(e)、(iiia)〜(va)、(f)、(g)、(II)、(III)、(ic)〜(xc)、(B)、(a1)〜(c1)、(id)、(iid)、(d1)、(e1)〜(h1)、(ie)〜(iiie)、(i1)、および(j1)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ar1、Ar2およびAr3は、ヘテロシクリル、好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、または2,3−ジヒドロインドリル、好ましくは、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、または2,3−ジヒドロインドール−6−イルである。(VI)の群の範囲内で、化合物の一群において、E、E1およびE2は、環窒素原子、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イルまたは2,3−ジヒドロインドール−6−イルの窒素に付着している。この実施形態の群の範囲内で、化合物の一群において、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはシクロプロピル、好ましくは、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、フルオロまたはクロロである。より好ましくは、R5、R7およびR9は、水素であり、R6、R8、およびR10は、E、E1またはE2によりそれぞれ置換されている炭素に対してオルトまたはパラの炭素にある。化合物の群の範囲内で、化合物の一群において、E、E1またはE2は、−COC(Rb)=CHRcであり、RbおよびRcは、上記定義のとおりである。
(VII).さらなる以下の実施形態1〜34において、本開示は、以下を含む:
Z1は、NまたはCR3であり;
Z2は、NまたはCR4であり、但し、Z1およびZ2の少なくとも一方は、Nであり、Z1およびZ2の両方は、同時にNでなく;
R1は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり;
(i)Z1がCR3であり、R3は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、または式(A):
(ii)Z2がCR4であり、R4は、式(C):
LおよびL1は、独立して結合、−NR−、−O−、CO、−S(O)n−(式中、nは、0〜2である)、−NRCO−、−CONR−、またはヘテロアルキレン(式中、Rは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである)であり;
Ar1、Ar2およびAr3は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり;
EおよびE2は、独立して:
(i)−P−CH=C(Rb)(EWG)(式中、Pは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、S、SO、SO2、アルキレンまたはヘテロアルキレン、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、EWGは、電子吸引基である);または
(ii)−Z’−(EWG’)−C(Rb)=CHRc(式中、Zは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、S、SO、SO2、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、EWG’は、結合または電子吸引基であり、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Rcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdReであり、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである);または
(iii)式(a)もしくは(b);
E1は:
(i)−P−Q−CH=C(Rb)(EWG)(式中、Pは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、S、SO、SO2、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Qは、結合、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独
立して選択される1または2つの置換基により置換されており、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、EWGは、電子吸引基である);または
(ii)−Z−(EWG’)−C(Rb)=CHRc(式中、Zは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、S、SO、SO2、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、−(Za)n1−アリール、または−(Za)n1−ヘテロアリール(式中、n1は、0または1であり、Zaは、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、S、SO、SO2、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、アリールまたはヘテロアリールは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により場合により置換されている)であり、EWG’は、結合または電子吸引基であり、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Rcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdReであり、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである);または
(iii)式(c)もしくは(d);
1−イルである。
アミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、または3−ヒドロキシ−1−メチルプロピルアミノカルボニルである。好ましくは、EWGは、アゼチジン−1−イルカルボニル、4−ヒドロキシアゼチジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、4−エチルピペラジン−1−イルカルボニル、または2,6−ジメチルモルホリン−4−イルカルボニルである。
ミジニル、またはインドリル、好ましくは、ピリミジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イルまたはインドール−6−イル、いっそうより好ましくは、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルである、上記実施形態1〜25のいずれかの化合物。
VIII.さらなる実施形態において、式(IA)の化合物は、構造:
Z1は、NまたはCR3であり;
Z2は、NまたはCR4であり、但しZ1およびZ2の少なくとも一方は、Nであり、Z1およびZ2の両方は、同時にNでなく;
R1は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり;
(i)Z1がCR3であり、式(A):
(ii)Z2がCR4であり、R4は、式(C):
LおよびL1は、独立して結合、−CH2−、−NR−、−O−、CO、−S(O)n−(式中、nは、0〜2である)、−NRCO−、−CONR−、またはヘテロアルキレン(式中、Rは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである)であり;
Ar1、Ar2およびAr3は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R5およびR9は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキルであり;
R6およびR10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシであり;
EおよびE2は、独立して:
(i)−P−CH=C(Rb)(EWG)(式中、Pは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、S、SO、SO2、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルである);または
(ii)−Z’−(EWG’)−C(Rb)=CHRc(式中、Zは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、S、SO、SO2、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Rcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdReであり、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである);;または
(iii)式(a)もしくは(b);
EWGは、−S(O2)R’、−S(O)R’、−C(O)NH2、−C(O)NHRg、−C(O)NRfRg、−S(O2)NH2、−SO2NHRi '、−SO2NRhRi、−PO(OR’)2、−PO3H2、−PO(NR’2)2、−CN、−CH(ハロアルキル)、−C(O)X’、−COOH、−COOR’、−C(O)R’、−C(O)H、−P(O)(OR’)OR’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり;X’は、独立してハロゲン、R’、R’’、Rf、Rg、Rh、およびRiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり、またはRfおよびRgならびに/もしくはRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており;ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により場合により置換されており;
EWG’は、結合、−CH(ハロアルキル)、−NR’−、−S(O2)、−S(O)、−CO−、−NR’CO−、−NR’SO2
(aa)実施形態(VIII)の範囲内で、化合物の一群において、R5、R6、R9およびR10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキルであり;LおよびL1は、独立して結合、−NR−、−O−、CO、−S(O)n−(式中、nは、0〜2である)、−NRCO−、−CONR−、またはヘテロアルキレン(式中、Rは、水素、アルキルまたはシクロアルキル)である。
(bb)実施形態(VIII)および(aa)の範囲内で、化合物の一群において、式(I’)の化合物は、構造(Id):
(cc)上記実施形態(bb)の(VII、bb)および(aa、bb)ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、式(I’)の化合物は、構造(Ie):
(dd)上記実施形態(VIII)、(aa)、(bb)および(cc)abovならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、R2は、アシル、好ましくは、−CORであり、Rは、アルキルまたはシクロアルキルであり、シクロアルキルは、アルキルにより場合により置換されている。好ましくは、Rは、1−メチルシクロヘキス−1−イル、イソプロピル、イソブチルまたはtert−ブチル、より好ましくは、Rは、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
(ee)上記実施形態(VIII)、(aa)、(bb)および(cc)ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、R2は、アミノカルボニル、好ましくは、−NHCORであり、Rは、アルキルまたはヒドロキシにより置換されているアルキルである。好ましくは、Rは、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、−CH(CH3)C(CH3)3、2−メチル−2−ヒドロキシメチルプロプ−1−イル、3−ヒドロキシ−3−メチルブト−2−イルであり、より好ましくは、Rは、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
(ff)上記実施形態(VIII)の範囲内で、化合物の一群において、式(I’)の化合物の構造は、構造(If):
ある)、好ましくは、結合、OまたはNH、より好ましくは、NHであり、Arは、フェニルまたはヘテロアリールである)を有する。
(gg)実施形態(VIII)、(aa)〜(ff)およびそれらに含有される群について、化合物の一群において、Rbは、シアノである。
(hh)実施形態(VIII)、(aa)、(bb)、(dd)〜(gg)およびそれらに含有される群について、化合物の一群において、EWGは、−CO−NRfRg、−SO2NRhRi(式中、RfおよびRhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、RgおよびRiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり;またはRfおよびRgならびに/もしくはRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している)、アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1、2または3つの置換基に場合により置換されている。好ましくは、EWGは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、チアゾール−2−イル、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピルアミノカルボニル、アゼチジン−1−イルカルボニル、4−ヒドロキシアゼチジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、4−エチルピペラジン−1−イルカルボニル、または2,6−ジメチルモルホリン−4−イルカルボニルである。
(ii)実施形態(VIII)、(aa)、(bb)、(dd)〜(gg)およびそれらに含有される群について、化合物の一群において、EWGは、−C(O)NRfRg、−SO2NRhRi、−COOR’、−SO2R’または5員ヘテロアリールであり;R’は、アルキルであり、RfおよびRiは、独立して水素またはアルキルであり、RgおよびRhは、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されているアルキルであり、またはRfおよびRgは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており;前記ヘテロシクロアミノおよび5員ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により場合により置換されている。好ましくは、EWGは、−CONH2、−CONHtert−ブチル、−CONHエチル、−CON(CH3)2、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、アゼチジン−1イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、ジメチルアミノスルホニル、またはイソオキサゾール−5−イル、より好ましくは、モルホリン−4−イルカルボニルである。
(jj)実施形態(VIII)および(aa)〜(ii)、ならびにそれらに含有される群について、化合物の一群において、Ar1およびAr3は、独立してフェニルまたは6員ヘテロアリール、好ましくは、フェニルまたはピリジニルである。化合物のこれらの群の範囲内で、化合物の一群において、Ar1は:
(kk)実施形態(jj)の上記群の範囲内で、化合物の一群において、R5およびR9は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、R6およびR10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシであり;好まし
くは、R5およびR9は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシアノであり、R6およびR10は、独立して水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、2−メトキシエチルオキシ、3−メトキシプロピルオキシ、2−アミノエチルオキシ、3−アミノプロピルオキシ、2−メチルアミノエチルオキシ、3−メチルアミノプロピルオキシ、2−ジメチルアミノエチルオキシ、3−ジメチルアミノプロピルオキシ、2−ジエチルアミノエチルオキシ、3−ジエチルアミノプロピルオキシ、2−ピペリジン−1−イルエチルオキシ、3−ピペリジン−1−イルプロピルオキシ、2−ピペラジン−1−イルエチルオキシ、3−ピペラジン−1−イルプロピルオキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルオキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルオキシ、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチルオキシ、3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロピルオキシ、2−モルホリン−4−イルエチルオキシ、3−モルホリン−4−イルプロピルオキシ、2−メチルスルホニルエチルオキシ、3−メチルスルホニルプロピルオキシ、2−ヒドロキシエチルオキシ、または3−ヒドロキシプロピルオキシであり、より好ましくは、R5およびR9は、水素であり、R6およびR10は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、2−メトキシエチルオキシ、3−メトキシプロピルオキシ、2−アミノエチルオキシ、3−アミノプロピルオキシ、2−メチルアミノエチルオキシ、3−メチルアミノプロピルオキシ、2−ジメチルアミノエチルオキシ、3−ジメチルアミノプロピルオキシ、2−ジエチルアミノエチルオキシ、3−ジエチルアミノプロピルオキシ、2−ピペリジン−1−イルエチルオキシ、3−ピペリジン−1−イルプロピルオキシ、2−ピペラジン−1−イルエチルオキシ、3−ピペラジン−1−イルプロピルオキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルオキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルオキシ、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチルオキシ、3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロピルオキシ、2−モルホリン−4−イルエチルオキシ、3−モルホリン−4−イルプロピルオキシ、2−メチルスルホニルエチルオキシ、3−メチルスルホニルプロピルオキシ、2−ヒドロキシエチルオキシ、または3−ヒドロキシプロピルオキシであり、EまたはE2により置換されている炭素に対してオルトの炭素に位置している。
本開示の化合物は、以下に示す反応スキームに示す方法により作製することができる。
Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1−5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions,Volumes
1−40(John Wiley and Sons,1991)、March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,4th Edition)およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)に記載の手順に従って当業者に公知の方法により調製する。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができる一部の方法の単に説明にすぎず、これらのスキームに対する種々の改変を行うことができ、本開示を参照する当業者に示唆される。出発材料および中間体、ならびに反応の最終生成物は、所望により、慣用の技術、例として、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラ
フィーなどを使用して単離および精製することができる。そのような材料は、慣用の手段、例として、物理定数およびスペクトルデータを使用して特性決定することができる。
スキームA
化剤、例えばMCPBAまたはオキソンを使用して室温において溶媒、例えば塩化メチレン、メタノール中などで、1当量の酸化試薬を利用して行ってスルホキシドおよび2当量のスルホンを調製することができる。
式1の化合物を、好適なアルデヒド等価体(AE)を担持する式3のE前駆体と、スキームAに記載の種々の求核性芳香族置換条件または鈴木条件下でカップリングすることにより、式4の化合物(式中、R1、R2、R5およびR6、Ar1ならびにLは、上記定義のとおりである)を提供する。アルデヒド等価体(AE)は、アルデヒドに単純な転換で変換することができる官能基として提供する。例には、酸性条件下でアルデヒドを放出し得るアセタール;水銀または銀塩を使用してアルデヒドを放出し得るチオアセタール;四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムの混合物により酸化することができるアルケンの取り込み;オゾンによるアルケンの開裂;第1級アルコールの脱保護および後続のアルデヒドへの酸化が含まれる。いくつかの文献例が、アルデヒドの生成について公知であり、適切なアルデヒド前駆体の選択は、他の合成順序転換に対する安定性に依存する。式4のAEの、式4aのアルデヒド化合物への変換は、上記のとおりAEの形態に応じて任意数の方法により達成することができる。化合物4a中のアルデヒド基と式RbCH2EWGの化合物(式中、RbおよびEWGは、上記定義のとおりである)とを、標準的な縮合反応条件下で、例えば塩基、例えばピペリジンなどを使用して、酢酸などの存在下または不存在下で、溶媒、例えばエタノール中などで、室温から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式(I)の化合物(式中、E=CH=C(Rb)(EWG)である)を提供する。式RbCH2EWGの化合物は、市販されているかまたはそれらは当分野に
おいて周知の方法により調製することができる。例えば、2−シアノ−N,N−ジメチルアセトアミドおよび2−トリフルオロメチル−N,N−ジメチルアセトアミドが市販されている。
あるいは、式5のヒドロキシル保護誘導体を担持するE前駆体を式3の化合物に代えて使用して式6の化合物を提供することができる。保護基は、t−ブチルジメチルシリルおよびTHPのような基からなり、標準的な脱保護条件、例えばTHF中の酢酸下などで室温において除去して式7の化合物を提供することができる。式7の化合物のアルコール基の酸化により、対応する式4aのアルデヒドを提供する。酸化反応は、塩化オキサリル、DMSO、次いでトリエチルアミンにより、−78℃から室温の範囲の温度において溶媒、例えばジクロロメタン中など(スワン酸化条件)またはデスマーチンペルヨージナン(DMP)中などで実施することができる。化合物4aは、上記方法(a)に記載のとおり式(I)の化合物(式中、Eは、−CH=C(Rb)(EWG)である)に変換することができる。
方法(a)のより一般的な例において、式1の化合物を、方法(a)に記載の好適なアルデヒド等価体(AE)を担持する式10のE前駆体化合物と、スキームAに記載の鈴木条件下でクロスカップリングすることにより、式11の化合物(式中、R1、R2、R5、R6、Ar1、LおよびPは、上記定義のとおりである)を提供する。式11のAEのアルデヒド11aへの変換は、上記のとおりAEの形態に応じて任意数の方法により達成することができる。方法(a)と同様に、式11aの化合物は、式1の化合物(式中、E=−P−CH=C(Rb)(EWG)である)に変換することができる。式1のピロロピリミジン化合物のNHは、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)またはテトラヒドロピラニル(THP)などの基のような保護基により場合により保護することができ、上記スキーム中で適切な工程において標準的な脱保護条件、例えばTHF中の酢酸またはメタノール中のトリフルオロ酢酸またはジクロロメタン中のフッ化物アニオン、例えばテトラブイルアンモニウムフルオリド(TBAF)などの下で室温において除去して式(I)の化合物を提供することができる。
方法(b)のより一般的な例において、ヒドロキシル保護誘導体を担持するE前駆体12を式10の化合物に代えて使用して式13の化合物を提供することができる。方法(b)と同様に、式13の化合物は、式(I)の化合物(式中、E=−P−CH=C(Rb)(EWG)である)および式(I)の化合物(式中、Eは、上記定義の式(a)および式(b)の基である)に変換することができる。
式1の化合物を式17のE前駆体化合物と、スキームAに記載の種々の求核性芳香族置換条件または鈴木条件下でカップリングすることにより、式18の化合物(式中、Ar1、R1、R2、R5、−R6およびLは、上記定義のとおりである)を提供する。化合物18のニトロ置換基の還元は、還元剤、例えば亜鉛により、好適な溶媒、例えば酢酸中などで、または水素雰囲気下で触媒炭上パラジウムにより好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール中などで処理することにより達成して式19の化合物を提供することができる。式19の化合物を、式RbCH2CO2Hの化合物、例えば2−シアノ酢酸または2−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール(CDI)などまたはその酸誘導体の下でカップリングすることにより、式20の化合物を提供する。続いて、式20の化合物を式RcCHOのアルデヒド(式中、Rcは、上記定義のとおりである)、例えばt−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、有機溶媒、例えばエタノール中などで、塩基、例えばピペラジンなどの存在下で、0℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式(I)の化合物を提供する。EWG’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基(PG)方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
方法(e)のより一般的な例において、式1の化合物を式23のE前駆体化合物と、スキームAに記載の鈴木条件下でクロスカップリングすることにより、式24の化合物(式中、Z’、Ar1、R1、R2、R5、−R6、およびLは、上記定義のとおりである)を提供する。方法(e)と同様に、式24の化合物を式(I)の化合物(式中、Eは、Z’−(EWG’)−C(Rb)=CHRcであり、Rb、RcおよびEWG’は、上記定義のとおりである)に変換することができる。
を、ピロロピリミジンの5位における臭素の銅触媒カップリングにより式2のアミン(式中、L1Hは、それぞれNH2またはNHRであり、Ar、R1、R2、R9、R10およびE2は、上記定義のとおりである)とカップリングすることにより、式(I)の化合物を提供する。銅触媒カップリング反応は、文献からの標準的な方法下で、溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、N−メチルピロリン(NMP)、トルエンなどを用いてまたは用いずに、塩基、例えば炭酸カリウム(K2CO3)または炭酸セシウム(Cs2CO3)などを使用して、プロリンおよびヨウ化銅(I)の存在下で実施することができる。反応は、室温から150℃の温度において実施する。カップリング反応、標準的なマイクロ波条件下で実施することもできる。式1の化合物と式2のアミンとのカップリング反応は代替的に、文献に一般に報告されているパラジウム触媒ブッフバルトまたはハートウイッグ条件を使用して達成することができる。例として、式2のアミンは、塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムなどと、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムなどおよびBINAPなどを用いて、溶媒、例えばTHF、ジオキサン、トルエン中などで、室温から還流温度の温度において合わせることができる。あるいは、スキームAに記載の式1の臭化物によるアミンの直接求核性芳香族置換が式(I)の化合物を形成し得る。式1および式2の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。式1のピロロピリミジン化合物のNHは、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)またはテトラヒドロピラニル(THP)などの基のような保護基により場合により保護することができ、式2の化合物とのカップリング反応後に標準的な脱保護条件、例えばTHF中の酢酸またはメタノール中のトリフルオロ酢酸またはジクロロエタン中のテトラブイルアンモニウムフルオリド(TBAF)下などで、室温において除去して式(I)の化合物を提供することができる。
リミジンを、式2のボロン酸またはボロン酸エステル化合物(L1Hは、B(OH)2またはB(OR’) 2であり、Ar3、R1、R2、R9−R10およびE2は、上記定義のとおりである)と、鈴木カップリング反応条件下でカップリングすることにより、式(I)の化合物を提供する。鈴木カップリング反応は、無希釈または有機溶媒(例えば、トルエン、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトンなど)または水中で、塩基(例えば、ナトリウムエチレート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなど)およびパラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウムなど)の存在下で実施することができる。反応は、室温から120℃において実施する。鈴木カップリング反応は、標準的なマイクロ波条件下で実施することもできる。式2のボロン酸およびボロン酸エステルを含む式1、式2の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。
式1の化合物を、方法(a)に記載の好適なアルデヒド等価体(AE)を担持する式29のE2前駆体と、種々の求核性芳香族置換条件下、または銅触媒、またはパラジウム触媒条件下、例としてスキームBに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式30の化合物(式中、Ar3、R1、R2、R9−R10およびL1は、上記定義のとおりである)を提供する。式30のAEのアルデヒド30aへの変換は、上記のとおりAEの形態に応じて任意数の方法により達成することができる。化合物30a中のアルデヒド基を式RbCH2EWGの化合物(式中、RbおよびEWGは、上記定義のとおりである)と、標準的な縮合反応条件下で、例えば塩基、例えばピペリジンなどを使用して、酢酸などの存在または不存在下で、溶媒、例えばエタノール中などで、室温から還流温度の温度において縮合させることにより、式(I)の化合物(式中、E2は、CH=C(Rb)(EWG)である)を提供する。式RbCH2EWGの化合物は、市販されているかまたはそれらは当分野において周知の方法により調製することができる。例えば、2−シアノ−N,N−ジメチルアセトアミドおよび2−トリフルオロメチル−N,N−ジメチルアセトアミドが市販されている。
あるいは、式31の保護ヒドロキシル誘導体を担持するE2前駆体を式29の化合物に代えて使用して式32の化合物を提供することができる。保護基は、t−ブチルジメチル
シリルおよびTHPのような基からなり、標準的な脱保護条件、例えばTHF中の酢酸下などで室温において除去して式33の化合物を提供することができる。式33の化合物のアルコール基の酸化により、対応する式30aのアルデヒドを提供する。酸化反応は、塩化オキサリル、DMSO、次いでトリエチルアミンにより、−78℃から室温の範囲の温度において溶媒、例えばジクロロメタン中など(スワン酸化条件)またはデスマーチンペルヨージナン(DMP)などにより実施することができる。化合物30は、上記方法(a)に記載のとおり式(I)の化合物(式中、Eは、−CH=C(Rb)(EWG)である)に変換することができる。
方法(g)のより一般的な例において、式1の化合物を、方法(a)に記載の好適なアルデヒド等価体(AE)を担持する式36のE2前駆体化合物と、スキームAに記載の鈴木条件下でクロスカップリングすることにより、式37の化合物(式中、P、Ar3、R1、R2、R9−R10およびL1は、上記定義のとおりである)を提供する。式37のAEのアルデヒド37aへの変換は、上記のとおりAEの形態に応じて任意数の方法により達成することができる。方法(g)と同様に、式37aの化合物は、式(I)の化合物(式中、E2=−P−CH=C(Rb)(EWG)である)に変換することができる。式1のピロロピリミジン化合物のNHは、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)またはテトラヒドロピラニル(THP)などの基のような保護基により場合により保護することができ、上記スキーム中で適切な工程において標準的な脱保護条件、例えばTHF中の酢酸またはメタノール中のトリフルオロ酢酸またはジクロロメタン中のフッ化物アニオン、例えばテトラブイルアンモニウムフルオリド(TBAF)などの下で室温において除去して式(I)の化合物を提供することができる。
方法(h)のより一般的な例において、ヒドロキシル保護誘導体を担持するE2前駆体38を式36の化合物に代えて使用して式39の化合物を提供することができる。方法(h)と同様に、式39の化合物は、式(I)の化合物(式中、E2=−P−CH=C(Rb)(EWG)である)および式(I)の化合物(式中、E2は、上記定義の式(a)および式(b)の基である)に変換することができる。
式29の化合物を、ニトロ基を担持する式43のE2前駆体化合物と、29と種々の求核性芳香族置換条件下、または銅触媒、またはパラジウム触媒条件下、例としてスキームBに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式44の化合物(式中、Ar3、R1、R2、R9−R10およびL1は、上記定義のとおりである)を提供する。化合物44のニトロ置換基の還元は、還元剤、例えば亜鉛により、好適な溶媒、例えば酢酸中などで、または触媒炭上パラジウムにより水素雰囲気下で溶媒、例えばメタノール、エタノール中などで処理することにより達成して式45の化合物を提供することができる。式45の化合物を、式RbCH2CO2Hの化合物、例えば2−シアノ酢酸または2−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール(CDI)などまたはその酸誘導体の下でカップリングすることにより、式46の化合物を提供する。続いて、式46の化合物を式RcCHOのアルデヒド(式中、Rcは、上記定義のとおりである)、例えばt−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、有機溶媒、例えばエタノール中などで、塩基、例えばピペラジンなどの存在下で、0℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式(I)の化合物を提供する。EWG’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基(PG)方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
る。
方法(k)のより一般的な例において、式29の化合物を式49のE2前駆体化合物と、スキームBに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式50の化合物(式中、Ar3、R1、R2、R9−R10およびZは、上記定義のとおりである)を提供する。方法(k)と同様に、式50の化合物を式(I)の化合物(式中、E2は、Z’−(EWG’)−C(Rb)=CHRcであり、Rb、RcおよびEWG’は、上記定義のとおりである)に変換することができる。
スキームCに記載の好適な窒素保護基(PG)、例えばトルエンスルホニルを有する式58の化合物を、方法(a)に記載の好適なアルデヒド等価体(AE)を担持する式59のE1前駆体と、スキームBに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式60の化合物(式中、Ar2、Rb、Rc、R7−R8、PおよびQは、上記定義のとおりである)を提供する。式60のAEのアルデヒド61への変換は、上記のとおりAEの形態に応じて任意数の方法により達成することができる。化合物61中のアルデヒド基を式RbCH2EWGの化合物(式中、RbおよびEWGは、上記定義のとおりである)と、標準的な縮合反応条件下で、例えば塩基、例えばピペリジンなどを使用して、酢酸などの存在または不存在下で、溶媒、例えばエタノール中などで、室温から還流温度の範囲の温度において縮合させ、次いで化合物57の保護基を適切な条件、例としてメタノール中のナトリウムメトキシドまたは水性水酸化リチウム(トシルについて)またはTHF中の酢酸(THPについて)またはメタノール中のトリフルオロ酢酸(Bocについて)の下でまたはフッ化物アニオン(SEMについて)、例えばジクロロメタン中のテトラブイルアンモニウムフルオリド(TBAF)などにより、室温から還流温度の範囲の温度において除去することにより、式(I)の化合物を提供する。式RbCH2EWGの化合物は、市販されているかまたはそれらは当分野において周知の方法により調製することができる。例えば、2−シアノ−N,N−ジメチルアセトアミドおよび2−トリフルオロメチル−N,N−ジメチルアセトアミドが市販されている。
方法(m)のより一般的な例において、保護ヒドロキシル誘導体を担持するE1前駆体62を式59の化合物に代えて使用して式63の化合物を提供することができる。方法(h)と同様に、式63の化合物を式(I)の化合物(式中、E1=−P−CH=C(Rb)(EWG)である)および式(I)の化合物(式中、E1は、上記定義の式(c)および式(d)の基である)に変換することができる。
スキームCに記載の好適な窒素保護基(PG)、例えばトルエンスルホニルを担持する式58の化合物を、ニトロ基を担持する式68のE1前駆体とスキームBに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式69の化合物(式中、Ar2、R7−R8、およびZは、上記定義のとおりである)を提供する。化合物69のニトロ置換基の還元は、還元剤、例えば亜鉛により、好適な溶媒、例えば酢酸中などで、または触媒炭上パラジウムにより水素雰囲気下で溶媒、例えばメタノール、エタノール中などで処理することにより達成して式70の化合物を提供することができる。式70の化合物を、式RbCH2CO2Hの化合物、例えば2−シアノ酢酸または2−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール(CDI)などまたはその酸誘導体の下で反応させることにより、式71の化合物を提供する。化合物71のトシル保護基を、適切な条件、例としてメタノール中のナトリウムメトキシドまたは水性水酸化リチウム(トシルについて)またはTHF中の酢酸(THPについて)またはメタノール中のトリフルオロ酢酸(Bocについて)の下でまたはフッ化物アニオン(SEMについて)、例えばジクロロメタン中のテトラブイルアンモニウムフルオリド(TBAF)などにより、室温から還流温度の範囲の温度において除去することにより、式72の化合物を生成する。
スキームCに記載の好適な窒素保護基(PG)、例えばトルエンスルホニルを担持する式58の化合物を、異なる窒素保護基PG’、例えばt−ブチルカルボネート(boc)を担持する式73のE1前駆体(式中、A’は、ヘテロシクロアミノである)とスキームBに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式74の化合物(式中、Ar2、R7−R8、およびZは、上記定義のとおりである)を提供する。化合物74の窒素保護基PG’、例えばBocの除去は、トリフルオロ酢酸などによりジクロロメタン中で0℃から還流温度において処理することにより達成して式75の化合物を生成することができる。式75の化合物を、式RbCH2CO2Hの化合物、例えば2−シアノ酢酸または2−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール(CDI)などまたはその酸誘導体の下でカップリングすることにより、式76の化合物を提供する。化合物76の窒素保護基(PG)、例えばトシル保護基を、適切な条件、例としてメタノール中のナトリウムメトキシドまたは水性水酸化リチウム(トシルについて)の下で、またはフッ化物アニオン(SEMについて)、例えばジクロロメタン中のテトラブイルアンモニウムフルオリド(TBAF)などにより、室温から還流温度の範囲の温度において除去することにより、式77の化合物を生成する。続いて、式77の化合物を、式RcCHOのアルデヒド(Rcは、上記定義のとおりである)、例えばt−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、有機溶媒、例えばエタノール中などで、塩基、例えばピペラジンなどの存在下で、0℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式(I)の化合物を提供する。EWG’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基(PG)方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
式(I)の化合物はチロシンキナーゼ阻害剤、特にJak3阻害剤であり、したがって、自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性
脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛の治療において有用である。好ましくは、疾患は、関節リウマチである。好ましくは、自己免疫疾患は、ループスである。
本開示の化合物のキナーゼ阻害活性は、以下の生物実施例1〜4に記載のインビトロおよびインビボアッセイにおいて試験することができる。
一般に、本開示の化合物は、同様の有用性を提供する薬剤について許容される投与方式のいずれかにより治療有効量で投与される。式(I)の化合物の治療有効量は、患者体重1kg当たり1日当たり約0.01から約500mgの範囲であり得、それを単回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、用量レベルは、1日当たり約0.1から約250mg/kg;より好ましくは、1日当たり約0.5から約100mg/kgである。好適な投与量レベルは、1日当たり約0.01から約250mg/kg、1日当たり約0.05から約100mg/kg、または1日当たり約0.1から約50mg/kgであり得る。この範囲内で、投与量は、1日当たり約0.05から約0.5、約0.5から約5または約5から約50mg/kgであり得る。経口投与について、組成物は、好ましくは、約1.0から約1000ミリグラムの活性成分、特に約1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、および1000ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。本開示の化合物、すなわち、活性成分の実際量は、多数の要因、例えば治療すべき疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、利用される化合物の効力、投与経路および形態、ならびに他の要因に依存する。
トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシンが含まれる。
;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン−N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解ペプチド;マイタンシン(maitansine);マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+ミオバクテリウム(myobacterium)細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多腫瘍抑制因子1ベース療法;マスタード抗癌剤;ミカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフトレピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素モジュレーター;窒素酸化物抗酸化剤;ニトルリン;O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパラガーゼ;ペルデシン;ペントサン多硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニルアセテート;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビスアクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAベース免疫モジュレーター;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微小藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモステロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;R.sub.IIレチナミド;ログレチミド;ロヒツカイン;ロムルチド;ロキニメクス;ルビジノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;セイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣体;セムスチン;老化由来(senescence derived)I;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレーター;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフラン(sizofuran);ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテイト;ナトリウムフェニルアセテート;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞***阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフル;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニプロシド;テトラクロロデカオキシ
ド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。
tk阻害剤化合物との組合せにおいて使用することができる、抗癌剤の例には、限定されないが、以下の市販の薬物および開発中の薬物:エルブロゾール(R−55104としても公知である)、ドラスタチン10(DLS−10およびNSC−376128としても公知である)、イセチオン酸ミボブリン(CI−980としても知られている)、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモライド(NVP−XX−A−296としても公知である)、ABT−751(Abbott、E−7010としても知られている)、アルトヒルチン(例えば、アルトヒルチンAおよびアルトヒルチンC)、スポンギスタチン(例えば、スポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8、およびスポンギスタチン9)、塩酸セマドチン(LU−103793およびNSC−D−669356としても公知である)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(デゾキシエポチロンAまたはdEpoAとしても公知である)、エポチロンD(KOS−862、dEpoB、およびデゾキシエポチロンBとも称される)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンBN−オキシド、エポチロンAN−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB(BMS−310705としても公知である)、21−ヒドロキシエポチロンD(デゾキシエポチロンFおよびdEpoFとしても公知である)、26−フルオロエポチロン)、アウリスタチンPE(NSC−654663としても公知である)、ソブリドチン(TZT−1027としても公知である)、LS−4559−P(Pharmacia、LS−4577としても公知である)、LS−4578(Pharmacia、LS−477−Pとしても知られている)、LS−4477(Pharmacia)、LS−4559(Pharmacia)、RPR−112378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ−3358(第一製薬)、FR−182877(藤沢薬品工業、WS−9885Bとしても公知である)、GS−164(武田薬品)、GS−198(武田薬品)、KAR−2(ハンガリー科学アカデミー(Hungarian Academy of Sciences))、BSF−223651(BASF、ILX−651およびLU−223651としても公知である)、SAH−49960(Lilly/Novartis)、SDZ−268970(Lilly/Novartis)、AM−97(Armad/協和発酵)、AM−132(Armad)、AM−138(Armad/協和発酵)、IDN−5005(Indena)、クリプトフィシン52(LY−355703としても公知である)、AC−7739(味の素、AVE−8063AおよびCS−39.HCIとしても公知である)、AC−7700(味の素、AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HCI、およびRPR−258062Aとしても公知である)、ビチレブアミド(Vitilevuamide)、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン(NSC−106969としても公知である)、T−138067(Tularik、T−67、TL−138067およびTI−138067としても公知である)、COBRA1(Parker Hughes Institute、DDE−261およびWHI−261としても公知である)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジン(Oncocidin)A1(BTO−956およびDIMEとしても公知である)、DDE−313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA−2(Parker Hughes Institute)、SPA−1(Parker Hughes Institute、SPIKET−Pとしても公知である)、3−IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、MF−569としても公知である)、ナルコシン(NSC−5366としても公知である)、ナスカピン(Nascapine)、D−24851(Asta Medica)、A−105972(Abbott)、ヘミアステルリン、3−BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、MF−191としても公知である)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトナト、T−138
026(Tularik)、モンサトロール(Monsatrol)、イナノシン(lnanocine)(NSC−698666としても公知である)、3−IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A−204197(Abbott)、T−607(Tularik、T−900607としても公知である)、RPR−115781(Aventis)、エレウテロビン(例えば、デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウテロビン、イソエレウテロビンA、およびZ−エレウテロビン)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D−64131(Asta Medica)、D−68144(Asta Medica)、ジアゾンアミドA、A−293620(Abbott)、NPI−2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB−245(Aventis)、A−259754(Abbott)、ジオゾスタチン(diozostatin)、(−)−フェニルアヒスチン(NSCL−96F037としても公知である)、D−68838(Asta Medica)、D−68836(Asta Medica)、ミオセベリンB、D−43411(Zentaris、D−81862としても公知である)、A−289099(Abbott)、A−318315(Abbott)、HTI−286(SPA−110、トリフルオロ酢酸塩としても公知である)(Wyeth)、D−82317(Zentaris)、D−82318(Zentaris)、SC−12983(NCI)、リン酸レスベラスタチンナトリウム(Resverastatin phosphate sodium)、BPR−OY−007(National Health Research Institutes)、およびSSR−250411(Sanofi)が含まれる。
500mlの3首丸底フラスコに、3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(25.0g、0.0988モル)をアセトニトリル(250ml)中で取った。反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(50.0g、0.4941モル)、ヨウ化銅(I)(2.26g、0.0119モル)、およびPd(PPh3)4(5.7g、0.0049モル)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃において10分間撹拌し、次いでトリメチルシリルアセチレン(10.7g、0.1089モル)を同一温度において15分間にわたりゆっくり添加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、90分間撹拌した、反応の完了は、ヘキサン:酢酸エチル(5:5)を移動相として使用するTLCによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、大流量を介して濾過した。濾液を回収し、水により洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチルにより再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、カラム精製を使用して化合物をヘキサン中7〜10%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して20.0gの5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミンを得た。
250mlの3首丸底フラスコに、カリウムtert−ブトキシド(4.2g、0.037モル)をTHF(50ml)中で取った。これに、THF(50ml)中の5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン(10.0g、0.037モル)を室温において20分間にわたり窒素雰囲気下で滴加し、反応混合物を同一温度において30分間および65℃において60分間撹拌した。反応の完了は、ヘキサン:酢酸エチル(8:2)を移動相として使用するTLCによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、大流量を介して濾過した。濾液を回収し、水により洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルにより再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、カラム精製を使用して化合物をヘキサン中15〜20%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して4.3gの2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンを得た。
500mlの3首丸底フラスコに、2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(5.0g、0.0252モル)をCH2Cl2(150ml)中で取った。反応混合物を0℃に冷却し、ジエチルアルミニウムクロリド(ヘキサン中1M溶液)(9.11g、0.0756モル)を同一温度において窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を0℃において30分間撹拌し、次いで塩化ピボロイル(pivoloyl)(29.45g、0.2444モル)を15分間にわたり同一温度においてゆっくり添加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、次いで40℃まで加温し、16時間撹拌した。反応の完了は、ヘキサン:酢酸エチル(5:5)を移動相として使用するTLC上でモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液中に10℃において撹拌しながら注ぎ、CH2Cl2により希釈し、大流量を介して濾過した。濾液を回収し、ブライン溶液により洗浄した。層を分離し、水層をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、カラム精製を使用して化合物をヘキサン中10〜25%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して5.3gの1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンを得た。
100mlの3首丸底フラスコに、水素化ナトリウム(パラフィン中60%)(0.744g、0.0186モル)を、DMF(10.0ml)中で取った。これに、DMF(15ml)中の1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(5.0g、0.1773モル)を、0℃において15分間にわたり窒素雰囲気下で添加した。添加が完了した後、反応混合物を同一温度において10分間撹拌し、次いで塩化SEM(3.1g、0.0186モル)を0℃において滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、カラム精製を使用して化合物をヘキサン中10〜15%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して7.0gの1−(2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンを得た。
35mlの密封管に、1−(2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(2.0g、0.0048モル)および(4−アミノフェニル)メタノール(0.78g、0.0063モル)をトルエン(20.0ml)中で取った。反応混合物をアルゴンにより室温において15分間パージし、次いでCs2CO3(4.7g、0.0144モル)を添加し、アルゴンによりさらに30分間パージした。BINAP(0.06g、0.0001モル)およびPd(OAc)2(0.021g、0.0001モル)を反応混合物に添加し、110℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライト(celite)床に通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。反応を2回繰り返し、それぞれの反応からの粗製生成物を混合し、次いでカラム精製を使用して化合物をヘキサン中25〜30%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して4.7gの1−(2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンを得た。
100mlの3首丸底フラスコに、1−(2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(2.3g、0.0051モル)を、CH2Cl2(25ml)中で取った。反応混合物を5℃に冷却し、PCC(4.84g、0.0225モル)を同一温度において窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を10℃において撹拌しながら飽和NaHCO3溶液(50ml)中に注ぎ、水層をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中15〜20%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して1.7gの4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンズアルデヒドを得た。
50mlの3首丸底フラスコに、4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンズアルデヒド(0.25g、0.0005モル)および2−シアノアセトアミド(0.094g、0.0011モル)をエタノール(20ml)中で取った。この反応混合物に、酢酸ピペリジン(水中3.3M溶液)(1.0ml)を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を2時間還流した。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をn−ペンタンにより粉砕することにより精製し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて0.25gの2−シアノ−3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドを得た。
25mlの1首丸底フラスコに、2−シアノ−3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(0.1g、0.0002モル)をCH2Cl2(10ml)中で取った。この反応混合物に、TFA(2.0ml)を0℃において滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、次いで16時間撹拌した。反応
の完了後、CH2Cl2を蒸留し、5℃において飽和NaHCO3溶液を使用してpHを8から9に調整した。反応混合物を15分間撹拌し、固体を濾過し、n−ペンタンにより洗浄し、乾燥させた。25mlのRBF中で、乾燥固体をエタノールおよびNaOAc中で取った。3H2O(0.27g、0.002モル)を室温において添加した。反応混合物を室温において20時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、真空下で蒸留した。得られた残留固体に、水を添加し、混合物を15分間撹拌し、濾過し、水により洗浄し、n−ペンタンを添加した。生成物を濾過し、真空下で乾燥させて20mgの2−シアノ−3−(4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドを得た。
50mlの3首丸底フラスコに、4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンズアルデヒド(0.13g、0.00029モル)および3−(アゼチジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル(0.107g、0.00086モル)を、エタノール(20ml)中で取った。この反応混合物に、酢酸ピペリジン(0.05ml)を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を2時間還流した。反応の完了後、エタノールを真空下で蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をn−ペンタンにより粉砕することにより精製し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて0.14gの2−(アゼチジン−1−カルボニル)−3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリロニトリルを得、それを実施例1、工程2に記載のとおり表題化合物に変換した。
50mlの3首丸底フラスコに、4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンズアルデヒド(0.25g、0.00055モル)および3−モルホリノ−3−オキソプロパンニトリル(0.34g、0.0022モル)を、エタノール(20ml)中で取った。この反応混合物に、酢酸ピペリジン(1.0ml)を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を4時間還流した。反応の完了後、エタノールを真空下で蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物を、カラム精製を使用し
て化合物をヘキサン中40〜50%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して0.18gの2−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリロニトリルを得、それを上記実施例1、工程2に記載の手順を使用して表題化合物に変換した。
35mlバイアルに、2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリロニトリル(0.100g、0.0001モル)をCH2Cl2(8ml)中で取り、N2雰囲気下で0℃に冷却した。TFA(2ml、0.0238モル)を0℃において滴加し、室温において16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和NaHCO3溶液を滴加してpHを塩基性とした。沈殿した固体を濾過し、水およびペンタンにより洗浄した。固体(0.050g)をエタノール(20ml)中で取り、NaOAc.3H2O(0.226g、0.0016モル)を添加し、反応混合物、室温において32時間撹拌した。エタノールを反応混合物から減圧下で蒸発させ、得られた固体材料を水およびペンタンにより洗浄した。粗製化合物をペンタンにより粉砕することにより精製して0.017gの2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−3−(4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリロニトリルを得た。
35mlの反応バイアルに、4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンズアルデヒド(0.200g、0.0004モル)およびチアゾリジン−2,4−ジオン(0.155g、0.0105モル)を、エタノール(10ml)中で取った。酢酸ピペリジン(水中3.3M溶液)(3ml)を室温において添加した。反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応の完了後、エタノールを減圧下で蒸発させ、EtOAcにより希釈した。有機層を水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中10〜20%のEtOAcにより溶出させることにより精製して0.170gの5−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオンを得た。
35mlのバイアル中で、5−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン(0.100g、0.0001モル)を、8mlのCH2Cl2中で取り、N2雰囲気下で0℃に冷却した。TFA(2ml、0.0268モル)を0℃において滴加し、反応混合物を室温において16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を反応混合物から減圧下で蒸発させ、飽和NaHCO3溶液を滴加してPhを塩基性とした。沈殿した固体を水およびペンタンにより洗浄し、0.050gの固体をエタノール(20ml)中で溶解させ、NaOAc.3H2O(0.246g、0.0018モル)を添加した。反応混合物を室温において16時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、固体を水およびペンタンにより洗浄した。粗製化合物をペンタンにより粉砕することにより精製して0.018gの表題化合物を得た。
250mlの3首丸底フラスコに、メチル4−アミノ−2−フルオロベンゾエート(2.75g、0.0162モル)を無水THF(60ml)中で窒素雰囲気下で添加し、0〜5℃に冷却した。15分後、LAHのTHF中2.0M溶液(24.3ml、0.0487モル)を滴加し、10分間撹拌した。反応混合物を室温まで加温させ、同一温度において1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を5℃に冷却し、飽和NH4Cl(25ml)によりクエンチし、水(100ml)により希釈し、次いで酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて褐色固体(粗製)生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中20%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して1.7gの(4−アミノ−2−フルオロフェニル)メタノールを得た。
35mlの密封管に、ジオキサン(10ml)中の1−(2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(1.00g、0.0024モル)、(4−アミノ−2−フルオロフェニル)メタノール(0.342g、0.0024モル)、Pd2(dba)3(0.666g、0.0007モル)、Davephos(0.19g、0.0004モル)を添加し、アルゴンガスにより10分間パージした。Cs2CO3(2.37g、0.0072モル)を添加し、反応混合物を100℃において2時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(30ml)中に注ぎ、CH2Cl2により抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をクロロホルム中1%のメタノールにより溶出させることにより精製して0.48gの1−(2−(3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンを得た。
25mlの1首丸底フラスコに、デスマーチンペルヨージナン(1.29g、0.0030モル)を、1−(2−(3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(0.48g、0.0010モル)のCH2Cl2(10ml)中溶液にアルゴン雰囲気下で0℃〜5℃において添加し、反応混合物を室温まで加温させ、次いでそれを室温において2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、CH2Cl2により抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中15%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して0.28g(2つのロット、0.15g+0.13g)の2−フルオロ−4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンズアルデヒドを得た。
25mlの1首丸底フラスコに、2−フルオロ−4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンズアルデヒド(0.28g、0.000594モル)、2−シアノ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.20g、0.001784モル)およびエタノール(10ml)を添加し、次いで酢酸ピペリジン(水中3.3M溶液)(0.054ml、0
.000178モル)を室温において添加し、反応物を80℃において4時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、水により希釈し、CH2Cl2により抽出した。合わせた有機物を水により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をクロロホルム中0.5〜0.8%のメタノールにより溶出させることにより精製して130mgの2−シアノ−3−(2−フルオロ−4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)−フェニル)−N,N−ジメチルアクリルアミドを得た。
25mlの1首丸底フラスコに、2−シアノ−3−(2−フルオロ−4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチルアクリルアミド(130mg、0.00023モル)およびCH2Cl2(10ml)を添加し、次いでTFA(3ml)を0〜5℃において滴加し、反応物を室温まで加温させ、同一温度において4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、トルエン(20ml)により共沸させた。得られた残留物をエタノール(10ml)中で溶解させ;NaOAc.3H2O(313mg、0.00230モル)をそれに添加し、それを室温において20時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、次いで酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをヘキサン:ジエチルエーテル(70:30)(8ml)による粉砕を使用して精製し、得られた固体を乾燥させて79mgの表題化合物を得た。
35mlの密封管に、1−(2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(1.0g、0.00242モル)および(6−アミノピリジン−3−イル)メタノール(0.36g、0.00291モル)を、トルエン(10.0ml)中で
取った。反応混合物をアルゴンにより室温において15分間パージし、次いでCs2CO3(3.1g、0.0097モル)を添加し、アルゴンによりさらに30分間パージした。BINAP(0.03g、0.000048モル)およびPd(OAc)2(0.01g、0.000048モル)を添加し、反応混合物を110℃に16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中20〜25%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して0.5gの1−(2−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンを得た。
100mlの3首丸底フラスコに、1−(2−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(0.5g、0.00109モル)を、CH2Cl2(20ml)中で取った。MnO2(1.9g、0.0219モル)を室温において窒素雰囲気下で1回分で添加した。反応混合物を15分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、CH2Cl2により洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、カラム精製を使用して化合物をヘキサン中25〜30%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して0.33gの6−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ニコチンアルデヒドを得た。
50mlの3首丸底フラスコに、6−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)−ニコチンアルデヒド(0.33g、0.00072モル)および2−シアノ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.245g、0.00218モル)を、エタノール(10ml)中で取った。この反応混合物に、酢酸ピペリジン(水中3.3M溶液)(0.1ml)を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を4時間還流した。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をn−ペンタン(10.0ml)により粉砕することにより精製し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて0.35gの2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(6−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル)アクリルアミドを得た。
25mlの1首丸底フラスコに、2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(6−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル)アクリルアミド(0.1g、0.000182モル)をCH2Cl2(10ml)中で取った。この反応混合物に、TFA(2.0ml)を0℃において滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、次いで16時間撹拌した。反応の完了後、CH2Cl2を蒸留し、飽和NaHCO3溶液(20.0ml)を5℃において使用してpH8から9に設定した。反応混合物を15分間撹拌した。固体を濾過し、メタノールにより洗浄し、次いでn−ペンタンにより洗浄し、真空下で乾燥させて40mgの2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(6−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル)
アクリルアミドを得た。
250mlの3首丸底フラスコに、THF(40ml)中のメチル5−アミノピコリネート(2.0g)を窒素雰囲気下で添加し、0〜5℃に冷却した。15分後、LiAlH4の2.0M溶液(19.7ml)を窒素雰囲気下で添加し、それを室温まで加温させ、同一温度において1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を5℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液(25ml)によりクエンチし、水により希釈し、次いで酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて褐色油状生成物を得た。水層を濃縮して残留物を得、それを酢酸エチル中30%のメタノールにより洗浄した。得られた洗浄物を濃縮して褐色油状物(粗製物)を得た。粗製材料の両方を合わせ、クロロホルム中8%のメタノールを使用するカラム精製に供して1.3gの(5−アミノピリジン−2−イル)メタノールを得た。
35mlの密封管に、1−(2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(0.25g、0.000606モル)および(5−アミノピリジン−2−イル)メタノール(0.09g、0.00728モル)を、トルエン(3.0ml)中で取った。反応混合物をアルゴンにより室温において15分間パージし、NaOtBu(0.11g、0.00121モル)を添加し、反応混合物をアルゴンによりさらに30分間パージした。BINAP(0.037g、0.000060モル)およびPd2(dba)3(0.027g、0.000030モル)を添加し、反応混合物を110℃において3時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用してヘキサン中40〜50%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して0.1gの1−(2−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンを得た。
100mlの3首丸底フラスコに、1−(2−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(0.32g、0.000702モル)を、CH2Cl2(20ml)中で取り、0℃に冷却した。デスマーチン試薬(1.11g、0.00245モル)を0℃において添加し、反応物を室温に加温し、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床
に通して濾過し、CH2Cl2により洗浄した。濾液を水により洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用してヘキサン中25〜30%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して0.173gの5−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル−アミノ)−ピコリンアルデヒドを得た。
50mlの3首丸底フラスコに、5−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ピコリンアルデヒド(0.17g、0.00037モル)および2−シアノ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.084g、0.00075モル)を、エタノール(5ml)中で取った。酢酸ピペリジン(水中3.3M溶液)(0.2ml)を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を4時間還流し、反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をn−ペンタンにより粉砕し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて0.152gの2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(5−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル−アミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミドを得、それを上記実施例8に記載のとおり表題化合物に変換した。
反応バイアルに、2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1g、0.00505mol)をTFA(10ml)中で添加した。ヘキサミン(1.06g、0.00757mol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中で80℃に15分間加熱した。反応の完了後、反応混合物を飽和Na2CO3溶液中に注いだ。得られた固体を濾過し、乾燥させ、カラム精製を使用してヘキサン中3〜5%のEtOAcにより溶出させることにより精製して0.450gの2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒドを得た。
10mlの丸底フラスコに、2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒド(0.450g、0.00199mol)およびNaH(0.143g、0.00597mol)を、DMF(5ml)中で取り、15分間冷却しながら撹拌した。SEM−Cl(0.497g、0.00298mol)を滴加し、室温において2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合わせ
た有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中10%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して150mgの2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒドを得た。
25mlの丸底フラスコに、2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒド(0.1g、0.00028mol)およびスルファミン酸(0.163g、0.00168mol)を、ジオキサン(1ml)および水(0.1ml)中で取った。NaClO2(0.032g、0.00036mol)およびKH2PO4(0.458g、0.00336mol)の水(0.9ml)中溶液を0℃において添加し、反応混合物を室温において2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して0.07gの2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸を得、それをそのまま次の工程において使用した。
25mlの丸底フラスコに、2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2.2g、0.00591mol)、EDC.HCl(1.35g、0.00709mol)、HOBt(0.958g、0.00709mol)、およびDMAP(1.44g、0.0118mol)を、DMF(20ml)中で取り、それを15分間撹拌した。tert−Butylアミン(0.647g、0.00887mol)を滴加し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中10%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して2.2gの2−ブロモ−N−tert−ブチル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを得た。
10mlの密封管に、2−ブロモ−N−tert−ブチル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(0.05g、0.000117mol)および(4−アミノフェニル)メタノール(0.017g、0.00014mol)を、トルエン(2.0ml)中で取った。反応混合物をアルゴンにより室温において15分間パージし、その後にCS2CO3(0.189g、0.000586mol)を添加し、反応混合物をアルゴンによりさらに30分間パージした。BINAP(0.0015g、0.0000023mol)およびPd(OAc)2(0.0005g、0.0000023mol)を反応混合物に添加し、110℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中20〜25%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して0.05gのN−tert−ブチル−2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル−アミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを得た。
10mlの密封管に、N−tert−ブチル−2−(4−ホルミルフェニルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(0.038g、0.000081mol)を、CH2Cl2(1.0ml)中で取った。PCC(0.087g、0.000405mol)を0℃において窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温において2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、CH2Cl2により洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中20〜30%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して0.022gのN−tert−ブチル−2−(4−ホルミルフェニルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを得た。
25mlの3首丸底フラスコに、N−tert−ブチル−2−(4−ホルミルフェニルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(0.022g、0.000047mol)および2−シアノ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.021g、0.000187mol)をエタノール(2ml)中で取った。酢酸ピペリジン(水中3.3M溶液)(0.2ml)を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を一晩還流した。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水性物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをn−ペンタンにより粉砕することにより精製した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて0.015gのN−tert−ブチル−2−(4−(2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)フェニルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを得た。
25mlの1首丸底フラスコ中で、N−tert−ブチル−2−(4−(2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)フェニルアミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(0.1g、0.00019mol)をCH2Cl2(10ml)中で取り、次いでTFA(2.0ml)を0°〜5℃において滴加し、反応物を室温において24時間撹拌させた。反応の完了後、溶液のpHを飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により中性に調整し、CH2Cl2により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製混合物を得、それをエタノール(10ml)中で溶解させた。NaOAc.3H2O(0.242g、0.00178)を添加し、反応混合物を室温において20時間撹拌した。エタノールを蒸留し、反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中50%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して14.0mgのN−tert−ブチル−2−(4−(2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)フェニルアミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを得た。
−1−イル)プロプ−1−エン−1−イル)フェニル)アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを調製した。
250mlの3首丸底フラスコに、5−ニトロ2−チオフェンカルバルデヒド(1.25g、0.00795mol)をメタノール(26.7ml)および水(8.9ml)中で添加した。濃縮HCl(0.8ml)を添加し、次いでFe粉末(2.22g、0.04mol)および塩化アンモニウム(2.12g、0.04mol)を添加した。反応混合物を70°〜80℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物メタノールを蒸留し、重炭酸ナトリウム溶液をpHが中性になるまで添加し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。
合わせた有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて褐色固体を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中20%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して0.28gの5−アミノ2−チオフェンカルバルデヒドを得た。
10mlの密封管に、1−(2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシイリル(siilyl))エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(0.400g、0.000969モル)、5−アミノ2−チオフェンカルバルデヒド(0.147g、0.001162モル)をトルエン(5ml)中で添加し、反応混合物をアルゴンガスにより10分間パージした。炭酸セシウム(0.947g、0.002907モル)を添加し、アルゴンガスにより再度10分間によりパージした。Davephos(0.057g、0.000145モル)、Pd2(dba)3(0.065g、0.000072モル)を添加し、反応混合物を100℃において4時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中35%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して150mgの5−(7−ピバロイル−5−((2−トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルバルデヒドを得た。
10mlの密封管に、5−(7−ピバロイル−5−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルバルデヒド(0.150g、0.000327モル)、2−シアノ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.183g、0.00163モル)およびエタノール(5ml)を添加し、次いで酢酸ピペリジン(水中3.3M溶液)(1.5ml、0.00495モル)を室温において添加した。管を密封し、反応混合物を80℃において24時間加熱した。反応の完了後、エタノールを蒸留し、反応混合物を酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離し、水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中35%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して110mgの2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(5−(7−ピバロイル−5−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−イル)アクリルアミドを得た。
25mlの1首丸底フラスコに、2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(5−(7−ピバロイル−5−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−イル)アクリルアミド(110mg、0.00019モル)およびCH2Cl2(10ml)を添加し、次いでTFA(2.2ml)を0°〜5℃において滴加した。反応混合物を室温において24時間撹拌させた。反応の完了後、重炭酸ナトリウム溶液をpHが中性になるまで添加し、有機物を蒸留した。粗製化合物をカラム精製を使用して化合物をヘキサン中70%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して赤褐色固体を得、それをエタノール(10ml)中で溶解させた。NaOAc.3H2O(0.264g、0.00190)を添加し、反応混合物を室温において20時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して34.0mgの2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(5−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−イル)アクリルアミドを得た。
50mlの3首丸底フラスコに、4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンズアルデヒド(0.104g、0.00023モル)および3−エチルチアゾリジン−2,4−ジオン(0.067g、0.00046モル)をエタノール(3ml)中で取った。酢酸ピペリジン(水中3.3M溶液)(0.1ml)を室温において滴加した。反応混合物を6時間還流した。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをn−ペンタンにより粉砕することにより精製した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて0.070gの3−エチル−5−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオンを得、それを上記実施例6に記載のとおり表題化合物に変換した。
して精製して0.078gの2−(メチルスルホニル)−3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリロニトリルを得、それを上記のとおり表題化合物に変換した。
25mlの3首丸底フラスコに、4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンズアルデヒド(0.1g、0.000221mol)および2−(チアゾール−2−イル)アセトニトリル(0.082g、0.000663mol)をエタノール(5ml)中で取った。酢酸ピペリジン(水中3.3M溶液)(0.2ml)を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を一晩還流し、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をn−ペンタンにより粉砕し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて0.090gの3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(チアゾール−2−イル)アクリロニトリルを得た。
25mlの1首丸底フラスコに、3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(チアゾール−2−イル)アクリロニトリル(0.09g、0.000161mol)をCH2Cl2(10ml)中で取り、次いでTFA(2.0ml)を0°〜5℃において滴加し、反応物を室温において24時間撹拌させた。反応の完了後、溶液のpHを飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により中性に調整し、生成物をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製混合物を得、それをエタノール(10ml)中で溶解させ、NaOAc.3H2O(0.219g、0.00161モル)を添加し、反応混合物をそれを室温において20時間撹拌した。エタノールを除去し、反応混合物を水により希釈し、次いで酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中50%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して35.0mgの3−(4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(チアゾール−2−イル)アクリロニトリルを得た。
20mlのバイアルに、4−[[7−(2,2−ジメチルプロパノイル)−5−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ]ベンズアルデヒド(35mg、0.0800mmol)、3−オキソ−3−(1−ピペリジル)プロパンニトリル(18.01mg、0.1200mmol)、ピペルジン(piperdine)(0.02ml、0.15mmol)および3−オキソ−3−(1−ピペリジル)プロパンニトリル(18.01mg、0.12mmol)をメタノール(5ml)中で取った。この反応混合物に、ピペルジン(0.02ml、0.15mmol)を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を5時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上にロードし、CH2Cl2からMeOH0〜2、3%により溶出させることにより28mgの3−[4−[[7−(2,2−ジメチルプロパノイル)−5−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ]フェニル]−2−(ピペリジン−1−カルボニル)プロプ−2−エンニトリルを得た。
20mlのバイアルに、3−[4−[[7−(2,2−ジメチルプロパノイル)−5−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ]フェニル]−2−(ピペリジン−1−カルボニル)プロプ−2−エンニトリル(0.04ml、0.04mmol)をDCM(3ml)中で溶解させ、反応混合物を0℃に冷却した。TFA(2ml、0.0238モル)を0℃において滴加し、反応混合物を室温において3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をNaHCO3によりpH7〜8に中和し、水層をEtOAcにより抽出した。有機層を蒸発させ、残留物をメタノール中で溶解させた。HClおよび水を添加し、溶液を室温において一晩撹拌し、次いでNaHCO3によりpH7〜8に中和した。沈殿した粗製生成物を濾過し、水により洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をEtOACおよびCH2Cl2の混合物中で溶解させ、TLCプレート上にロードし、EtOAc:ヘキサン=85:15によりフラッシュして0.014gの3−[4−[[7−(2,2−ジメチルプロパノイル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ]フェニル]−2−(ピペリジン−1−カルボニル)プロプ−2−エンニトリルを得た。
20mlのバイアルに、4−[[7−(2,2−ジメチルプロパノイル)−5−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ]ベンズアルデヒド(30mg、0.070mmol)をメタノール(5ml)中で溶解させ、2−シアノ−N−エチル−アセトアミド(11.38mg、0.1000mmol)およびピペルジン(0.01ml、0.1300mmol)を添加した。反応混合物を室温において5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上にロードしCH2Cl2からMeOH0〜2、3%により溶出させて37mgの2−シアノ−3−[4−[[7−(2,2−ジメチルプロパノイル)−5−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ]フェニル]−N−エチル−プロプ−2−エンアミドを得た。
20mlのバイアルに、2−シアノ−3−[4−[[7−(2,2−ジメチルプロパノイル)−5−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ]フェニル]−N−エチル−プロプ−2−エンアミド(37mg、0.07mmolをDCM(3ml)中で溶解させ、TFA(2.63ml、18.88mmol)を添加した。反応混合物を室温において3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をNaHCO3によりpH7〜8に中和し、水層をEtOAcにより抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール(5ml)中で溶解させた。HCl(4滴)および水を添加し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応物をNaHCO3によりpH7〜8に中和した。生成物を沈殿させ、濾過し、水により洗浄して20mgの2−シアノ−3−[4−[[7−(2,2−ジメチルプロパノイル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ]フェニル]−N−エチル−プロプ−2−エンアミドを暗赤褐色固体として得た。
ル]−N−n−プロピルプロプ−2−エンアミドを調製した。
20mlのバイアルに、2−(4−ホルミルアニリノ)−N−イソプロピル−5−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(50mg、0.11mmol)、3−モルホリノ−3−オキソ−プロパンニトリル(33.99mg、0.22mmol)およびピペルジン(0.02ml、0.22mmol)を混合し、一晩撹拌した。残留物を最少のCH2Cl2中で溶解させ、シリカゲルカラム上にロードし、EtOAc:ヘキサン0、50、80、100%により溶出させて60mgの2−[4−(2−シアノ−3−モルホリノ−3−オキソ−プロプ−1−エニル)アニリノ]−N−イソプロピル−5−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを白色固体として得た。
20mlのバイアルに、2−[4−(2−シアノ−3−モルホリノ−3−オキソ−プロプ−1−エニル)アニリノ]−N−イソプロピル−5−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(65mg、0.11mmolをDCM(3ml)中で溶解させ、TFA(3ml、0.11mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。HCl(1ml、0.11mmol)およびメタノール(3ml)を添加し、反応混合物を一晩撹拌し、次いでNaHCO3によりpH6〜7に中和した。有機物をEtOAcにより中和し、水により洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて45mgの2−[4−(2−シアノ−3−モルホリノ−3−オキソ−プロプ−1−エニル)アニリノ]−N−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを黄色固体として得た
4−[[7−(2,2−ジメチルプロパノイル)−5−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ]ベンズアルデヒド(90mg、0.2mmol、tert−ブチル4−(2−シアノアセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(60.44mg、0.24mmolおよびピペルジン(0.04mL、0.4mmolを合わせ、一晩撹拌した。反応をTLCにより完了させ、溶媒を除去し、残留物を最少のCH2Cl2中で溶解させ、TLCプレート上にロードし、それをEtOH:CH2Cl24%によりフラッシュしてtert−ブチル4−(2−シアノ−3−(4−((7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリロイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを得た。
tert−ブチル4−[2−シアノ−3−[4−[[7−(2,2−ジメチルプロパノイル)−5−(2−トリメチルシリルエトキシ−メチル)−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロプ−2−エノイル]ピペラジン−1−カルボキシレート(80mg、0.12mmol)をDCM(3mL)中で溶解させ、氷浴中で冷却し、TFA(3.ml、0.12mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いでほとんどの溶媒を真空中で除去した。混合物をNa2HCO3によりpH7〜8に中和し、EtOAcにより抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。残留物をメタノール(15mL)中で溶解させ、HCl(0.05mL、0.12mmol、および数滴の水を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応がLCMS分析により完了したと判断したとき、溶媒を除去し、生成物をEtOAc/MeOHから沈殿させて21mgの2−(ピペラジン−1−カルボニル)−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリロニトリルを得た。
50mlの3首丸底フラスコに、4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンズアルデヒド(0.1g、0.22mモル)および2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトニトリル(0.0716g、0.66mモル)をエタノール(5mL)中で取った。この反応混合物に、ピペリジン(0.2mL)を室温において滴加した。添加の完了後、反応塊を16時間還流し、反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン(5:5)を移動相として使用するTLC上でモニタリングした。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水性物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をカラム精製を使用して化合物をヘキサン中40%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製し、n−ペンタンにより粉砕し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて0.052gの3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アクリロニトリルを得た。
25mlの1首丸底フラスコに、3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アクリロニトリル(0.052g、0.95mモル)をCH2Cl2(5mL)中で取った。TFA(1.5mL)を0℃において滴加した。添加の完了後、反応塊を室温まで加温し、同一温度において16時間撹拌した。反応の完了後、CH2Cl2を蒸留して固体を得た。固体をエタノール(10mL)中で取り、酢酸ナトリウム三水和物(0.130g、0.95mモル)を室温において添加した。反応混合物を室温において20時間撹拌した。反応の完了後、エタノールを真空下で蒸留した。残留物に、水(20mL)を添加し、15分間撹拌し、濾過し、水およびn−ペンタンにより洗浄した。固体を真空下で乾燥させて21mgの3−(4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アクリロニトリルを得た。
50mlの3首フラスコに、NaH(鉱油中60%)(0.614g、25.6mモル)をDMF(20mL)中でN2雰囲気下で取り、0℃に冷却した。これに、チアゾリジン−2,4−ジオン(2.0g、1.707mモル)、次いでジブロモエタン(1.61mL、18.78mモル)を0℃において添加し、反応混合物を室温において2時間撹拌した。反応の完了後、氷を反応混合物に添加し、生成物をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、60〜120メッシュサイズ中性シリカを使用するカラム精製を使用して化合物をヘキサン中20〜25%のEtOAcにより溶出させることにより精製して1.5gの3−(2−ブロモエチル)チアゾリジン−2,4−ジオンを得た。
35mlの密封管に、3−(2−ブロモエチル)チアゾリジン−2,4−ジオン(1.5g、0.6.69mモル)をDMF(1mL)中でN2雰囲気下で取り、ジメチルアミン(THF中2M溶液)(11mL、20.0mモル)を添加した。反応混合物を50℃に16時間加熱した。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、それを60〜120メッシュサイズ中性シリカを使用するカラム精製を使用して化合物をCH2Cl2中2%のMeOHにより溶出させることにより精製して0.3gの3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)チアゾリジン−2,4−ジオンを得、それを上記実施例6に記載のとおり3−(2−(ジメチルアミノ)−エチル)−5−(4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオンに変換した。
10mlの密封管に、チアゾリジン−2,4−ジオン(0.25g、2.13mモル)、tert−ブチル2−ブロモエチルカルバメート(0.715g、3.19mモル)をアセトン(4mL)中で取り、K2CO3(0.353g、2.56mモル)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)(0.078g、0.213mモル)をそれに
添加した。反応混合物を還流温度において3時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧において濃縮し、水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を水により洗浄し、次いでブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中5%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して0.55gのtert−ブチル−2,(2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)エチルカルバメートを得た。tert−ブチル−2,(2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)エチルカルバメートを、上記実施例6に記載のとおり3−(2−アミノエチル)−5−(4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオンに変換した。
実施例1
JAK3Caliperペプチドリン酸化アッセイ
組換えJAK3(触媒ドメイン、アミノ酸781〜1124)による適切なペプチド基質(蛍光標識Srctide)のリン酸化を、種々の濃度の試験化合物の存在および不存在下で計測した。試験化合物、酵素、蛍光標識基質、および補因子(ATPおよびMg2+)をマイクロタイタープレートのウェル中で合わせ、25℃において2時間インキュベートした。反応緩衝液の組成は、100mMのHEPES pH7.5、5mMのMgCl2、0.01%のTriton−X100、0.1%のウシ血清アルブミン、および1%のDMSOであった。最終反応混合物中の酵素濃度は0.5nMである一方、ペプチド基質は1uMであった。ATPは、2uMに対応する1xKm濃度において使用した。化合物の段階希釈物(3倍工程)をDMSO中で調製した。インキュベーションの終了時、反応を20mMのEDTAの添加により停止させた。基質および生成物(すなわち、リン酸化基質)を電気泳動により分離し、両方をCaliper Life Sciences製のマイクロフルイディクスベースLabChip3000Drug Discovery Systemを使用して蛍光強度により定量した。それぞれのウェルについての変換を計算し、試験化合物濃度の関数としてプロットした。IC50値は、データを4パラメータロジスティックモデルに非線形回帰によりフィットさせることにより決定した(XLフィットモデル205)。アッセイ毎に、スタウロスポリンを同一様式で参照化合物として試験した。JAK3についての選択性は、市販のキナーゼクロススクリーニングサービス(DiscoveRx,SanDiego,CA)を使用して決定した。
化合物によるJAK3酵素活性の阻害は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)を使用して計測する。ここで、シグナルは、ユウロピウム結合ホスホチロシン抗体がリン酸化ペプチドに結合した場合にのみ観察される。化合物は、最初に100%のDMSO中で調製し、3倍希釈を介して10回段階希釈する。次に、最終アッセイ濃度の4倍における2.5ulの阻害剤を、384ウェルアッセイプレートに移す(Corningカタログ番号3676)。次に、JAK3酵素(Invitrogenカタログ番号PV3855)およびAlexafluor 647結合ペプチド基質(Invitrogenカタログ番号5693)の最終濃度の2倍の溶液を、50mMのHepes pH7.5、10mMのMgCl2、および1mMのEGTAのキナーゼ緩衝液中で予め調製する。この溶液について、JAK3およびペプチドの最終濃度は、典型的には、それぞれ1nMおよび100nMである。5uLのJAK3およびペプチドの2倍混合物を、手順の第2の工程として384ウェルアッセイプレートに添加する。酵素反応を開始させるため、2.5ulの4倍過剰のキナーゼ緩衝液中ATP溶液を384ウェルアッセイプレートに添加する。最終ATP濃度は、典型的には、ATPについてのKmに設定する。反応は、60分間進行させる。キナーゼ反応の間、EDTAおよびユウロピウム含有ホスホチロシン抗体(Invtrogenカタログ番号5692)からなる停止溶液を、TR−FRET希釈緩衝液(Invitrogenカタログ番号3574)中で調製する。停止溶液は、20mMのEDTA濃度および4nMの抗体濃度を含有する。60分間の反応後、10ulの停止溶液を全てのウェルに添加する。それぞれのウェルを混合し、室温において30分間インキュベートする。プレートを、Perkin Elmer Envisio
n TR−FRETプレートリーダー上でLanthaScreen設定下で読取る。励起波長は337nmであり、発光波長は620nmおよび665nmである。データは、665nmにおける発光/620nmにおける発光の比として収集し、化合物濃度の関数としてプロットして化合物効力を確認する。JAK3の選択性は、市販のキナーゼクロススクリーニングサービス(DiscoveRx,SanDiego,CA)を使用して決定する。
Ramos細胞におけるStat6レポーターアッセイにより計測される細胞JAK3活性
ベータラクタマーゼベース選択スクリーンレポーターアッセイを使用してJAK3細胞ベース活性を計測した(3)。アッセイ培地(OPTI−MEM、0.5%の透析FBS、0.1mMのNEAA、1mMのピルビン酸ナトリウム、100U/ml/100μg/mlのPen/Strep、550ng/mlのCD40L)中で適切な細胞密度に希釈した32μLのSTAT6−blaRA1(Invitrogen)細胞を、4μLのJAK3対照化合物または試験化合物の10×段階希釈物を含有するポリ−D−リジンアッセイプレートに添加した。加湿インキュベーター中での37℃/5%のCO2における化合物および対照阻害剤タイトレーションによるプレインキュベーションは、30分間であった。所定EC80濃度の4μLの10×対照アクチベーターIL−4を、対照阻害剤または化合物を含有するウェルに添加した。プレートを加湿インキュベーター中で37℃/5%のCO2において5時間インキュベートした。8μLの1μM基質ローディング溶液をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温において2時間インキュベートした。プレートを蛍光プレートリーダー上で読取り、データを分析した。応答比を開裂および未開裂基質の発光から計算した。化合物希釈物を有するウェルの応答比を、DMSOのみを含有するウェルと比較してそれぞれの化合物濃度における阻害パーセントを計算した。用量応答曲線を作成し、IC50を計算した。
全血または末梢血単核細胞(PBMC)におけるStat5リン酸化の遮断
IL−2受容体の活性化は、JAK3活性の増加、Stat5リン酸化およびT細胞活性化をもたらす(O’SheaJ.J,et al.A new modality for immunosuppression:targeting the JAK/STAT pathway.Nat Rev Drug Discov.3:555−64.2004参照)。JAK3阻害剤は、Stat5リン酸化により計測されるとおりT細胞活性化を遮断することが示されている(Lin et al.Selective functional inhibition of Jak−3 is sufficient forefficacy in collagen−induced arthritis in mice.Arthritis&Rheumatism 62:2283−2293.2010参照)。末梢血単核細胞(PBMC)をヒト全血からフィコール勾配による遠心分離により調製した。PBMCのアリコートを試験化合物の段階希釈物と30分間プレインキュベートし、次いでIL2(所定のEC80濃度)により活性化した。試料を15分間インキュベートし、次いでPBMCのために2%のパラホルムアルデヒドにより固定した。固定した細胞をAlexa647標識抗ホスホStat5pY694抗体(BD Biosciences)により45分間染色した。次いで、Stat5リン酸化をフローサイトメトリーにより分析した。阻害パーセントを、阻害なしについてのDMSO対照に基づき計算し、試験化合物濃度の関数としてプロットし、それからIC50値を計算した。
マウスコラーゲン誘導性関節炎の阻害
マウスコラーゲン誘導性関節炎(mCIA)の阻害は、関節リウマチについての標準的な動物疾患モデルである。従来の研究は、JAK3の阻害がmCIAの遮断において有効であることを実証している(Milici A.J,et al.Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis.Arthritis Res Ther.10:R141−9.2008参照)。0日目開始時、DBA/1マウスに完全フロイントアジュバント中II型コラーゲンのエマルションを注射する。マウスを21日後に追加免疫して疾患の発症を同調させる。軽度な疾患の発症後、動物を試験に加え、無作為化する。投与は、試験化合物または対照としてのデキサメタゾン(0.2mg/kg)による1日1回、典型的には11日間の経口である。1つの群は、ビヒクル単独を受容する。臨床評価(0〜4)は、関節炎の膨張および重症度の程度に基づく。全ての四肢についての評価を16の最大評価について追加する。抗コラーゲン抗体および総Igを、エライザにより試験の終了時にそれぞれの動物について計測する(Bolder BioPath,Boulder,CO)。
以下のものは、式(I)の化合物を含有する代表的な医薬配合物である。
以下の成分を緊密に混合し、単一の分割錠に打錠する。
以下の成分を緊密に混合し、硬シェルゼラチンカプセル剤中にロードする。
MSAを有する脱イオン水中2%のHPMC、1%のTween80、pH2.2中の本開示の化合物(例えば、化合物1)、少なくとも20mg/mlまで適量。
(a1)実施形態(II)、(III)、上記実施形態(III)の(ic)〜(xc)、および上記(B)、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、EおよびE2は、−P−CH=C(Rb)(EWG)であり、EWGは、−S(O2)R’、−S(O)R’、−C(O)NH2、−C(O)NHRg、−C(O)NRfRg、−S(O2)NH2、−SO2NHRi '、−SO2NRhRi、−PO(OR’)2、−PO3H2、−PO(NR’2)2、−C≡N、−CH(ハロアルキル)、−C(O)X’、−COOH、−COOR’、−C(O)R’、−C(O)H、−P(O)(OR’)OR’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり;X’は、独立してハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、R’、R’’、Rf、Rg、Rhであり、Riは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり、RfおよびRgならびにRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており;ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1つ、2つまたは置換基により置換されている。
からの標準的な方法下で実施し、無希釈または一般的な溶媒、例えばトルエン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、N−メチルピロリン(NMP)中などで、塩基、例えばピリジン,ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、カリウムt−ブトキシド(KOtBu)、水素化ナトリウム、水酸化リチウム(LiOH)、炭酸カリウム(K2CO3)または炭酸セシウム(Cs2CO3)または酸、例えばHClまたはルイス酸、例えば塩化亜鉛(ZnCl2)を使用して実施することができる。反応は、室温から150℃に実施する。カップリング反応は、標準的なマイクロ波条件下で実施することもできる。式1および式2の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。式1のピロロピリミジン化合物のNHは、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)またはテトラヒドロピラニル(THP)などの基のような保護基により場合により保護することができ、式2の化合物とのカップリング反応後に標準的な脱保護条件、例えばTHF中の酢酸またはメタノール中のトリフルオロ酢酸またはジクロロエタン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)などの下で、室温において除去して式(I)の化合物を提供することができる。
式1の化合物を式17のE前駆体化合物と、スキームAに記載の種々の求核性芳香族置換条件または鈴木条件下でカップリングすることにより、式18の化合物(式中、Ar1、R1、R2、R5、−R6およびLは、上記定義のとおりである)を提供する。化合物18のニトロ置換基の還元は、還元剤、例えば亜鉛により、好適な溶媒、例えば酢酸中などで、または水素雰囲気下で触媒炭上パラジウムにより好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール中などで処理することにより達成して式19の化合物を提供することができる。式19の化合物を、式RbCH2CO2Hの化合物、例えば2−シアノ酢酸または2−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール(CDI)などまたはその酸誘導体の下でカップリングすることにより、式20の化合物を提供する。続いて、式20の化合物を式RcCHOのアルデヒド(式中、Rcは、上記定義のとおりである)、例えばt−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、有機溶媒、例えばエタノール中などで、塩基、例えばピペリジンなどの存在下で、0℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式(I)の化合物を提供する。EWG’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基(PG)方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
して、プロリンおよびヨウ化銅(I)の存在下で実施することができる。反応は、室温から150℃の温度において実施する。カップリング反応、標準的なマイクロ波条件下で実施することもできる。式1の化合物と式2のアミンとのカップリング反応は代替的に、文献に一般に報告されているパラジウム触媒ブッフバルトまたはハートウイッグ条件を使用して達成することができる。例として、式2のアミンは、塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムなどと、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムなどおよびBINAPなどを用いて、溶媒、例えばTHF、ジオキサン、トルエン中などで、室温から還流温度の温度において合わせることができる。あるいは、スキームAに記載の式1の臭化物によるアミンの直接求核性芳香族置換が式(I)の化合物を形成し得る。式1および式2の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。式1のピロロピリミジン化合物のNHは、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)またはテトラヒドロピラニル(THP)などの基のような保護基により場合により保護することができ、式2の化合物とのカップリング反応後に標準的な脱保護条件、例えばTHF中の酢酸またはメタノール中のトリフルオロ酢酸またはジクロロエタン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)下などで、室温において除去して式(I)の化合物を提供することができる。
スキームCに記載の好適な窒素保護基(PG)、例えばトルエンスルホニルを担持する式58の化合物を、異なる窒素保護基PG’、例えばt−ブチルカルボネート(boc)を担持する式73のE1前駆体(式中、A’は、ヘテロシクロアミノである)とスキームBに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式74の化合物(式中、Ar2、R7−R8、およびZは、上記定義のとおりである)を提供する。化合物74の窒素保護基PG’、例えばBocの除去は、トリフルオロ酢酸などによりジクロロメタン中で0℃から還流温度において処理することにより達成して式75の化合物を生成することができる。式75の化合物を、式RbCH2CO2Hの化合物、例えば2−シアノ酢酸または2−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール(CDI)などまたはその酸誘導体の下でカップリングすることにより、式76の化合物を提供する。化合物76の窒素保護基(PG)、例えばトシル保護基を、適切な条件、例としてメタノール中のナトリウムメトキシドまたは水性水酸化リチウム(トシルについて)の下で、またはフッ化物アニオン(SEMについて)、例えばジクロロメタン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)などにより、室温から還流温度の範囲の温度において除去することにより、式77の化合物を生成する。続いて、式77の化合物を、式RcCHOのアルデヒド(Rcは、上記定義のとおりである)、例えばt−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、有機溶媒、例えばエタノール中などで、塩基、例えばピペラジンなどの存在下で、0℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式(I)の化合物を提供する。EWG’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基(PG)方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
35mlバイアルに、2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリロニトリル(0.100g、0.0001モル)をCH2Cl2(8ml)中で取り、N2雰囲気下で0℃に冷却した。TFA(2ml、0.0238モル)を0℃において滴加し、室温において16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和NaHCO3溶液を滴加してpHを塩基性とした。沈殿した固体を濾過し、水およびペンタンにより洗浄した。固体(0.050g)をエタノール(20ml)中で取り、NaOAc.3H2O(0.226g、0.0016モル)を反応混合物に添加し、室温において32時間撹拌した。エタノールを反応混合物から減圧下で蒸発させ、得られた固体材料を水およびペンタンにより洗浄した。粗製化合物をペンタンにより粉砕することにより精製して0.017gの2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−3−(4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリロニトリルを得た。
10mlの密封管に、1−(2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(0.400g、0.000969モル)、5−アミノ2−チオフェンカルバルデヒド(0.147g、0.001162モル)をトルエン(5ml)中で添加し、反応混合物をアルゴンガスにより10分間パージした。炭酸セシウム(0.947g、0.002907モル)を添加し、アルゴンガスにより再度10分間によりパージした。Davephos(0.057g、0.000145モル)、Pd2(dba)3(0.065g、0.000072モル)を添加し、反応混合物を100℃において4時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中35%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して150mgの5−(7−ピバロイル−5−((2−トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルバルデヒドを得た。
25mlの1首丸底フラスコに、3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(チアゾール−2−イル)アクリロニトリル(0.09g、0.000161mol)をCH2Cl2(10ml)中で取り、次いでTFA(2.0ml)を0°〜5℃において滴加し、反応物を室温において24時間撹拌させた。反応の完了後、溶液のpHを飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により中性に調整し、生成物をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製
混合物を得、それをエタノール(10ml)中で溶解させ、NaOAc.3H2O(0.219g、0.00161モル)を添加し、反応混合物を室温において20時間撹拌した。エタノールを除去し、反応混合物を水により希釈し、次いで酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中50%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して35.0mgの3−(4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(チアゾール−2−イル)アクリロニトリルを得た。
50mlの3首丸底フラスコに、4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンズアルデヒド(0.1g、0.22mモル)および2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトニトリル(0.0716g、0.66mモル)をエタノール(5mL)中で取った。この反応混合物に、ピペリジン(0.2mL)を室温において滴加した。添加の完了後、反応塊を16時間還流し、反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン(5:5)を移動相として使用するTLC上でモニタリングした。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をカラム精製を使用して化合物をヘキサン中40%の酢酸エチルにより溶出させることにより精製し、n−ペンタンにより粉砕し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて0.052gの3−(4−(7−ピバロイル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アクリロニトリルを得た。
Claims (26)
- 式(I’)の化合物または薬学的に許容可能なその塩:
Z1は、NまたはCR3であり;
Z2は、NまたはCR4であり、但し、Z1およびZ2の少なくとも一方は、Nであり、Z1およびZ2の両方は、同時にNでなく;
R1は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり;
(i)Z1がCR3であり、R3は、式(A):
(ii)Z2がCR4であり、R4は、式(C):
LおよびL1は、独立して結合、CH2、−NR−、−O−、CO、−S(O)n−(式中、nは、0〜2である)、−NRCO−、−CONR−、またはヘテロアルキレン(式中、Rは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである)であり;
Ar1およびAr3は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R5およびR9は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアル
コキシ、シアノ、シクロアルキルであり;
R6およびR10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシであり;
EおよびE2は、独立して:
(i)−P−CH=C(Rb)(EWG)(Pは、結合、NRa(式中、Raは、水素またはアルキルである)、−O−、S、SO、SO2、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Rbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルである);または
(ii)式(a)もしくは(b);
EWGは、−S(O2)R’、−S(O)R’、−C(O)NH2、−C(O)NHRg、−C(O)NRfRg、−S(O2)NH2、−SO2NHRi '、−SO2NRhRi、−PO(OR’)2、−PO3H2、−PO(NR’2)2、−CN、−CH(ハロアルキル)、−C(O)X’、−COOH、−COOR’、−C(O)R’、−C(O)H、−P(O)(OR’)OR’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり;X’は、独立してハロゲンであり、R’、R’’、Rf、Rg、Rh、およびRiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり、またはRfおよびRgならびに/もしくはRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており;ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により場合により置換されている)。 - E2は、式(a)の基である、請求項2に記載の化合物または塩。
- E2は、−P−CH=C(Rb)(EWG)であり、Pは、結合であり、EWGは、−CO−NRfRg、−SO2NRhRi(式中、RfおよびRhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、RgおよびRiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり;またはRfおよびRgならびに/もしくはRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している)、アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により場合により置換されている、請求項2に記載の化合物または塩。
- E2は、−P−CH=C(Rb)(EWG)であり、Pは、結合であり、EWGは、−C(O)NRfRg、−SO2NRhRi、−COOR’、−SO2R’または5員ヘテロアリールであり;R’は、アルキルであり、RfおよびRiは、独立して水素またはアルキルであり、RgおよびRhは、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されているアルキルであり、またはRfおよびRg
は、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており;前記ヘテロシクロアミノおよび5員ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により場合により置換されている、請求項2に記載の化合物または塩。 - Eは、−P−CH=C(Rb)(EWG)であり、Pは、結合であり、EWGは、−CO−NRfRg、−SO2NRhRi(式中、RfおよびRhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、RgおよびRiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンNRdRe(式中、RdおよびReは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである)であり;またはRfおよびRgならびに/もしくはRhおよびRiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している)、アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により場合により置換されている、請求項3に記載の化合物または塩。
- P’は、結合であり、Rcは、水素、メチル、エチル、2−ジメチルアミノエチルまたはアミノエチルである、請求項4に記載の化合物または塩。
- R2は、アシルである、請求項2、4、5、6、または8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2は、−CORであり、Rは、イソプロピル、イソブチル、またはtert−ブチルである、請求項9に記載の化合物または塩。
- R2は、アミノカルボニルである、請求項2、4、5、6または8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2は、−CONHR’であり、R’は、イソプロピル、イソブチル、またはtert−ブチルである、請求項11に記載の化合物または塩。
- R6およびR10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、またはシクロアルキルであり、Rbは、シアノである、請求項2〜12のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R9は、水素であり、R10は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、2−メトキシエチルオキシ、3−メトキシプロピルオキシ、2−アミノエチルオキシ、3−アミノプロピルオキシ、2−メチルアミノエチルオキシ、3−メチルアミノプロピルオキシ、2−ジメチルアミノエチルオキシ、3−ジメチルアミノプロピルオキシ、2−ジエチルアミノエチルオキシ、3−ジエチルアミノプロピルオキシ、2−ピペリジン−1−イルエチルオキシ、3−ピペリジン−1−イルプロピルオキシ、2−ピペラジン−1−イルエチルオキシ、3−ピペラジン−1−イルプロピルオキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルオキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルオキシ、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチルオキシ、3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロピルオキシ、2−モルホリン−4−イルエチルオキシ、3−モルホリン−4−イルプロピルオキシ、2−メチルスルホニルエチルオキシ、3−メチルスルホニルプロピルオキシ、2−ヒドロキシエチルオキシ、または3−ヒドロキシプロピルオキシであり、E2により置換されている炭素に対してオルトの炭素に位置している、請求項2、4、5、6、8〜12、14および15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R5は、水素であり、R6は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、2−メトキシエチルオキシ、3−メトキシプロピルオキシ、2−アミノエチルオキシ、3−アミノプロピルオキシ、2−メチルアミノエチルオキシ、3−メチルアミノプロピルオキシ、2−ジメチルアミノエチルオキシ、3−ジメチルアミノプロピルオキシ、2−ジエチルアミノエチルオキシ、3−ジエチルアミノプロピルオキシ、2−ピペリジン−1−イルエチルオキシ、3−ピペリジン−1−イルプロピルオキシ、2−ピペラジン−1−イルエチルオキシ、3−ピペラジン−1−イルプロピルオキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルオキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルオキシ、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチルオキシ、3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロピルオキシ、2−モルホリン−4−イルエチルオキシ、3−モルホリン−4−イルプロピルオキシ、2−メチルスルホニルエチルオキシ、3−メチルスルホニルプロピルオキシ、2−ヒドロキシエチルオキシ、または3−ヒドロキシプロピルオキシであり、Eにより置換されている炭素に対してオルトの炭素に位置している、請求項17または18に記載の化合物または塩。
- EWGは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、チアゾール−2−イル、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピルアミノカルボニル、アゼチジン−1−イルカルボニル、4−ヒドロキシアゼチジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、4−エチルピペラジン−1−イルカルボニル、または2,6−ジメチルモルホリン−4−イルカルボニルである、請求項2、3、5、7、および9〜16のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- EWGは、−CONH2、−CONHメチル、−CONHエチル、−CON(CH3)2、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、アゼチジン−1イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、ジメチルアミノスルホニル、またはイソオキサゾール−5−イルである、請求項2、3、6、9〜12および14〜18のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 以下の群から選択される化合物:
3−(3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(3−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アクリルアミド;
2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−アクリルアミド;
2−シアノ−3−(3−(イソプロピル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−
イル)アミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−アクリルアミド;
3−(4−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アクリルアミド;
2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(4−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−アクリルアミド;
2−シアノ−3−(4−(イソプロピル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−アクリルアミド;
3−(3−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(4−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(3−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(3−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−クロロフェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アクリルアミド;
3−(5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アクリルアミド;
2−(5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−ピリジン−2−イル)−3−シクロプロピルアクリロニトリル;
3−(3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(3−((5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(4−((5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(3−((5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ)フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
3−(4−((5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ)フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
2−シアノ−3−(3−(7−イソブチリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル)−N,N−ジメチル−アクリルアミド;
2−シアノ−3−(4−(7−イソブチリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル)−N,N−ジメチル−アクリルアミド;
2−シアノ−3−(3−((7−イソブチリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−N,N−ジメチルアクリルアミド;
2−シアノ−3−(4−((7−イソブチリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−N,N−ジメチルアクリルアミド;
2−シアノ−3−(3−((7−イソブチリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ)フェニル)−N,N−ジメチル−アクリルアミド;
2−シアノ−3−(4−((7−イソブチリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ)フェニル)−N,N−ジメチル−アクリルアミド;
2−(3−(2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−
イル)フェニル)−N−イソプロピル−5H−ピロロ−[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−(4−(2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェニル)−N−イソプロピル−5H−ピロロ−[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−((3−(2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェニル)アミノ)−N−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−((4−(2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェニル)アミノ)−N−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−(3−(2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェノキシ)−N−イソプロピル−5H−ピロロ−[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−(4−(2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェノキシ)−N−イソプロピル−5H−ピロロ−[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−アクリルアミド;
2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(3−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−アクリルアミド;
2−シアノ−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]−ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
2−シアノ−N−メチル−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)−フェニル)−アクリルアミド;
2−(アゼチジン−1−カルボニル)−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−アクリロニトリル;
2−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)−フェニル)アクリロニトリル;
2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−3−(4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル−アミノ)−フェニル)アクリロニトリル;
5−(4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン;
2−シアノ−3−(2−フルオロ−4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−N,N−ジメチルアクリルアミド;
2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(6−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)アクリルアミド;
3−(2−クロロ−4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ−[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−シアノ−N,N−ジメチルアクリルアミド;
2−シアノ−3−(3−フルオロ−4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−N,N−ジメチルアクリルアミド;
2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(5−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド;
N−(tert−ブチル)−2−((4−(2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェニル)アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−((4−(2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェニル)アミノ)−N−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(5−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3
−b]ピラジン−2−イル)アミノ)チオフェン−2−イル)アクリルアミド;
2−シアノ−N−イソプロピル−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−アクリルアミド;
2−シアノ−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−N−プロピルアクリルアミド;
2−(ピペリジン−1−カルボニル)−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)−フェニル)−アクリロニトリル;
2−シアノ−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−N−エチル−アクリルアミド;
3−エチル−5−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン;
エチル2−シアノ−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]−ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリレート;
N−(イソプロピル)−2−((4−(2−シアノ−3−モルホリノ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェニル)アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−(メチルスルホニル)−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−アクリロニトリル;
3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−2−(チアゾール−2−イル)−アクリロニトリル;
2−((4−(2−シアノ−3−オキソ−3−(ピペラジン−1−イル)プロプ−1−エン−1−イル)フェニル)アミノ)−N−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
3−メチル−5−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン;
2−シアノ−N−メチル−N−フェニル−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)−フェニル)−アクリルアミド;
2−(イソオキサゾール−5−イル)−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−アクリロニトリル;
2−(ピペラジン−1−カルボニル)−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)−フェニル)アクリロニトリル;
3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)−ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン;
3−(2−アミノエチル)−5−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン;
2−(オキサゾール−2−イル)−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−アクリロニトリル;
3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アクリロニトリル;
1−シアノ−N,N−ジメチル−2−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−エテンスルホンアミド;
2−((4−(2−シアノ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェニル)アミノ)−N−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(tert−ブチル)−2−((4−(2−シアノ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェニル)−アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(tert−ブチル)−2−((4−(2−シアノ−3−モルホリノ−3−オキソプ
ロプ−1−エン−1−イル)フェニル)アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(4−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル)−アクリルアミド;
2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(3−(7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル)−アクリルアミド;
2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(3−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ)フェニル)−アクリルアミド;
2−シアノ−N,N−ジメチル−3−(4−((7−ピバロイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ)フェニル)−アクリルアミド;またはその(E)もしくは(Z)異性体;または
薬学的に許容可能のその塩。 - 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩;および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 患者におけるキナーゼの阻害により治療可能な疾患を治療する方法であって、その治療が必要とされる患者に、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記キナーゼは、JAK3である、請求項24に記載の方法。
- 前記疾患は、自己免疫疾患、炎症疾患または癌であり、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物または塩を場合により1つ以上の抗癌剤または抗炎症剤との組合せにおいて投与する、請求項24または25に記載の方法。
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