CN108586280B - 合成n′-[（2s,3s）-2-（苄氧基）戊-3-基]甲酰肼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种合成N′‑[(2S,3S)‑2‑(苄氧基)戊‑3‑基]甲酰肼的方法，将(S)‑2‑苄氧基丙酸与乙二胺反应得(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑；(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑在氮气保护下加入金属钠搅拌反应处理后得(S)‑2‑苄氧基丙醛；(S)‑2‑苄氧基丙醛与甲酰肼反应，后处理得到(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼；(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼与格氏试剂反应，反应完成后进行后处理获得产物N′‑[(2S,3S)‑2‑(苄氧基)戊‑3‑基]甲酰肼。具有不使用价格昂贵且不安全的有机铝化合物，制备成本低，后处理简单，操作简便的优点。
Description
技术领域
本发明涉及泊沙康唑中间体合成技术领域，具体为设计一种合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法。
背景技术
泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-***-1-基甲基) 氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-***-3-酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下式所示：
由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱***类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。
N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所示：
国际PCT专利申请WO 2013042138公开了由(S)-2-苄氧基丙酸合成N′-[(2S,3S) -2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，如下式所示：
该方法制备步骤长(多达五步)会造成副反应多、产率低，更为突出的是其制备过程中要用到价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，而且反应条件需要无水条件甚为苛刻，导致N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的生产危险性大，成本高，操作难度大。
发明内容
本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵且不安全的有机铝化合物，制备成本低，后处理简单，操作简便的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基] 甲酰肼的方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，该合成方法的合成路径为：
具体的，本发明上述合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，该合成方法的步骤包括：
(1))首先将(S)-2-苄氧基丙酸与乙二胺反应，得(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4， 5-二氢-1H-咪唑；
(2)将(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑溶于无水乙醇，然后在氮气保护下加入金属钠搅拌反应；反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应，反应完毕后萃取、干燥、过滤，除去溶剂后得(S) -2-苄氧基丙醛；
(3)将(S)-2-苄氧基丙醛与甲酰肼反应，反应完成后除去溶剂，然后后处理得到(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼；
(4)将(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼与格氏试剂反应，反应完成后进行后处理获得产物N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼。
本发明步骤(1)中(S)-2-苄氧基丙酸与乙二胺的摩尔比为1:0.8-1.5，优选为1:1-1.2；采用上述配比结构的原料搭配，可以提高中间产物的产率和反应完成度，同时降低副产物的产生。
本发明步骤(2)中(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑与金属钠的摩尔比为1:1.5-3，进一步优选为1:2-2.5。
本发明步骤(2)中搅拌反应的温度范围为-5℃～5℃，搅拌反应时间为20～40分钟；优选的，搅拌反应的温度范围为-1℃～1℃，搅拌反应时间为25～35分钟。
本发明步骤(2)中萃取用的萃取剂可以采用二氯甲烷、苯、甲苯、三氯甲烷、四氯化碳等中的一种或者多种。
本发明步骤(2)中金属钠可以采用金属钠丝的添加形式进行反应，采用金属钠丝反应更加缓和，且反应更加充分。
本发明步骤(3)中(S)-2-苄氧基丙醛与甲酰肼的摩尔比为1:0.8-1.5，进一步优选为1:1-1.2。
本发明步骤(3)中的后处理为：向去除溶剂后的反应物中加入乙酸乙酯，25-30℃下搅拌0.5-2小时，过滤，得到的滤液去除乙酸乙酯后加入石油醚，25-30℃下搅拌0.5-2 小时后滤出沉淀，沉淀烘干后得产物(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼。
本发明步骤(4)格氏试剂在使用前再进行制备，即现用现制，具体的制备过程包括：将镁、碘和甲基叔丁基醚混合，在氮气保护下加热到35-45℃，然后滴加溴乙烷，滴加完成后再加入甲基叔丁基醚；将反应混合物升温到50～55℃，搅拌反应1.5-2.5小时；反应完毕后降温到0～10℃，得到含有格氏试剂的反应混合物。
本发明步骤(4)中(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼先溶解于甲基叔丁基醚中，然后添加N，O-双三甲基硅基乙酰胺，在25～30℃下搅拌反应0.5-1.5小时；然后将反应液加入到含有格氏试剂的反应混合物中，在25～30℃下搅拌反应6-10小时。
本发明步骤(4)中的后处理为：将反应后的溶液冷却至-5-5℃，然后添加醋酸溶液，搅拌混合分出有机层，有机层用饱和食盐水、水洗各洗涤1-3次，然后干燥、过滤，除去甲基叔丁基醚得产物N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼。
本发明的优点和有益效果：
1.本发明首次采用(S)-2-苄氧基丙酸与乙二胺作为原料，分四步(现有技术要五步)即制备出(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼；制备步骤少、副反应少、收率高，且更为重要的是制备过程不采用价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，采用的是反应相对温和的乙醇、乙二胺、甲酰肼和现做现用的格式试剂CH3CH2MgCl，从而充分提高了操作安全性并降低了生产成本；而且制备工艺更为温和、易于操作，没有传统工艺反应需要的无水条件，更加易于操作，容易实现工业化生产。
2.本发明制备的产物，后处理简单，仅仅需要沉淀、过滤、烘干即可获得最终产物，收率高。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
1、在装有分水器的250ml圆底烧瓶内加入(S)-2-苄氧基丙酸(18.02克，0.10mol)、乙二胺(7.21克，0.12mol)和150ml甲苯，加热回流并分水。当分出的水达到1.60ml(0.09mol)后，停止加热，旋转蒸发除去甲苯，所得反应混合物在10毫米汞柱压力下加热到150℃反应两小时，得(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑17.77克 (0.087mol)，产率87％；(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑的核磁数据为： 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.19(d，3H)，2.77(t，2H)，3.41(t，2H)， 3.92(q，1H)，4.49(s，2H)，6.97(s，1H)，7.27～7.35(br，5H)；HRMS(ESI) calcd for C12H16N2O[M+H]+205.1336，found 205.1358；充分证实与本发明要得的 (S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑结构吻合。
2、将(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑20.43克(0.10mol)溶于100ml 无水乙醇，氮气保护下加入金属钠丝5.75克(0.25mol)，0℃下搅拌反应30分钟。反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到150毫升饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应1小时。反应完毕后用二氯甲烷萃取三次，每次50ml。萃取液用5％碳酸氢钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂后得产物(S)-2-苄氧基丙醛13.46 克，产率83％。
3、甲酰肼7.21克(0.12mol)溶于100ml甲醇，冷却到0℃后加入溶有16.42克(0.1mol)(S)-2-苄氧基丙醛的甲苯溶液100ml，缓慢升温到25-30℃后继续在该温度下搅拌反应3小时，反应完毕后旋转蒸发除去溶剂，剩余物中加入50ml乙酸乙酯， 25-30℃下搅拌1小时，滤去沉淀，母液除去乙酸乙酯后所得半固体产物中加入50ml石油醚，25-30℃下搅拌1.5小时后滤出沉淀，烘干后得产物(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基) 甲酰肼16.91克，产率82％。
4、将镁条18克(0.75mol)，碘0.03克(0.12mmol)，甲基叔丁基醚150ml加入到500ml三口圆底烧瓶中，氮气保护，混合物加热到40℃后缓慢滴加溴乙烷81.8克 (0.75mol)。滴加完毕后再加入60ml甲基叔丁基醚，然后将反应混合物升温到53℃，搅拌反应2小时。反应完毕后降温到5℃。另取N，O-双三甲基硅基乙酰胺60.9克(0.3mol) 缓慢加入到溶有(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼30克(0.15mol)的150ml甲基叔丁基醚中，25～30℃下搅拌反应1小时后所得的溶液在氮气保护、5℃下加入到上述格氏反应混合物中，加完后反应混合物升温到25～30℃并搅拌反应8小时。反应完毕后0℃下向反应混合物中加入浓度为8％的醋酸溶液，搅拌30分钟后分出有机层，饱和食盐水洗涤一次，再水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，除去甲基叔丁基醚得产物N′-[(2S,3S) -2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼21.3克(0.09mol)，产率60％。
实施例2
1、在装有分水器的250ml圆底烧瓶内加入(S)-2-苄氧基丙酸(0.10mol)、乙二胺(0.13mol)和160ml甲苯，加热回流并分水。当分出的水达到1.70ml后，停止加热，旋转蒸发除去甲苯，所得反应混合物在10毫米汞柱压力下加热到150℃反应两小时，得 (S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑17.36克，产率85％；(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑的核磁数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.19(d， 3H)，2.77(t，2H)，3.41(t，2H)，3.92(q，1H)，4.49(s，2H)，6.97(s，1H)， 7.27～7.35(br，5H)；HRMS(ESI)calcd forC12H16N2O[M+H]+205.1336，found 205.1358；充分证实与本发明要得的(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑结构吻合。
2、将(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑0.10mol溶于100ml无水乙醇，氮气保护下加入金属钠丝、0.30mol，-1℃下搅拌反应35分钟。反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到150毫升饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应1小时。反应完毕后用甲苯萃取三次，每次50ml。萃取液用5％碳酸氢钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂后得产物(S)-2-苄氧基丙醛13.30克，产率82％。
3、甲酰肼0.13mol溶于110ml甲醇，冷却到-2℃后加入溶有0.1mol(S)-2-苄氧基丙醛的甲苯溶液110ml，缓慢升温到25-30℃后继续在该温度下搅拌反应3小时，反应完毕后旋转蒸发除去溶剂，剩余物中加入55ml乙酸乙酯，25-30℃下搅拌1.2小时，滤去沉淀，母液除去乙酸乙酯后所得半固体产物中加入55ml石油醚，25-30℃下搅拌1.6 小时后滤出沉淀，烘干后得产物(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼16.70克，产率 81％。
4、将镁条0.80mol)，碘0.13mmol，甲基叔丁基醚150ml加入到500ml三口圆底烧瓶中，氮气保护，混合物加热到40℃后缓慢滴加溴乙烷0.80mol。滴加完毕后再加入 65ml甲基叔丁基醚，然后将反应混合物升温到55℃，搅拌反应2.5小时，反应完毕后降温到2℃；另取N，O-双三甲基硅基乙酰胺60.9克(0.3mol)缓慢加入到溶有(S)-N′- (2-苄氧基亚丙基)甲酰肼0.15mol的150ml甲基叔丁基醚中，25～30℃下搅拌反应1 小时后所得的溶液在氮气保护、5℃下加入到上述格氏反应混合物中，加完后反应混合物升温到25～30℃并搅拌反应8小时。反应完毕后0℃下向反应混合物中加入浓度为8％的醋酸溶液，搅拌30分钟后分出有机层，饱和食盐水洗涤一次，再水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，除去甲基叔丁基醚得产物N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼20.95克，产率59％。
从上述实施例可知，本发明的方法反应后处理简单、安全，易于操作，易于工业化生产。
Claims (13)
1.一种合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：具体的合成路径为：
(1))首先将(S)-2-苄氧基丙酸与乙二胺反应，得(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
(2)将(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑溶于无水乙醇，然后在氮气保护下加入金属钠搅拌反应；反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应，反应完毕后萃取、干燥、过滤，除去溶剂后得(S)-2-苄氧基丙醛；
(3)将(S)-2-苄氧基丙醛与甲酰肼反应，反应完成后除去溶剂，然后后处理得到(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼；
(4)将(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼与格氏试剂反应，反应完成后进行后处理获得产物N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼。
2.根据权利要求1所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(1)中(S)-2-苄氧基丙酸与乙二胺的摩尔比为1:0.8-1.5。
3.根据权利要求2所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(1)中(S)-2-苄氧基丙酸与乙二胺的摩尔比为1:1-1.2。
4.根据权利要求1所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(2)中(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑与金属钠的摩尔比为1:1.5-3；步骤(2)中萃取用的萃取剂为二氯甲烷、苯、甲苯、三氯甲烷、四氯化碳等中的一种或者多种；步骤(2)中金属钠采用金属钠丝的添加形式进行反应。
5.根据权利要求4所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(2)中(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑与金属钠的摩尔比为1:2-2.5。
6.根据权利要求1所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(2)中搅拌反应的温度范围为-5℃～5℃，搅拌反应时间为20～40分钟。
7.根据权利要求6所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(2)中搅拌反应的温度范围为-1℃～1℃，搅拌反应时间为25～35分钟。
8.根据权利要求1所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(3)中(S)-2-苄氧基丙醛与甲酰肼的摩尔比为1:0.8-1.5。
9.根据权利要求8所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(3)中(S)-2-苄氧基丙醛与甲酰肼的摩尔比为1:1-1.2。
10.根据权利要求1所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(3)中的后处理为：向去除溶剂后的反应物中加入乙酸乙酯，25-30℃下搅拌0.5-2小时，过滤，得到的滤液去除乙酸乙酯后加入石油醚，25-30℃下搅拌0.5-2小时后滤出沉淀，沉淀烘干后得产物(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼。
11.根据权利要求1所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(4)格氏试剂为使用前制备，具体的制备过程包括：将镁、碘和甲基叔丁基醚混合，在氮气保护下加热到35-45℃，然后滴加溴乙烷，滴加完成后再加入甲基叔丁基醚；将反应混合物升温到50～55℃，搅拌反应1.5-2.5小时；反应完毕后降温到0～10℃，得到含有格氏试剂的反应混合物。
12.根据权利要求1所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(4)中(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼先溶解于甲基叔丁基醚中，然后添加N，O-双三甲基硅基乙酰胺，在25～30℃下搅拌反应0.5-1.5小时；然后将反应液加入到含有格氏试剂的反应混合物中，在25～30℃下搅拌反应6-10小时。
13.根据权利要求1所述的合成N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，其特征在于：步骤(4)中的后处理为：将反应后的溶液冷却至-5-5℃，然后添加醋酸溶液，搅拌混合分出有机层，有机层用饱和食盐水、水洗各洗涤1-3次，然后干燥、过滤，除去甲基叔丁基醚得产物N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼。
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