JP2014011996A - Fc融合体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】以下の工程:(a)エピトープ結合特異性を有する抗体単一可変ドメインを選択すること、および、(b)工程(a)の単一ドメインを、抗体CH1重鎖ドメイン、抗体CH2重鎖ドメイン、抗体CH3重鎖ドメイン、および抗体分子のヒンジ領域よりなる群から選択される1以上の抗体定常領域を含むエフェクター基と連結すること、を含み、前記抗体単一可変ドメインが軽鎖可変ドメインである、in vivoでの使用に適した単一ドメイン−エフェクター基(dAb−エフェクター基)を合成する方法。前記dAb−エフェクター基を少なくともコードしている核酸分子。前記ベクターでトランスフェクトした宿主細胞。疾患の治療および/または予防のための医薬の調製における、前記dAb−エフェクター基、または組成物の使用。
【選択図】なし
Description
有するほとんど全ての抗原と結合するのに十分多様であると考えられる。高親和性抗体は、再編成した遺伝子の「親和性成熟」(その際、点突然変異が生成され、改善した結合に基づく免疫系によって選択される)により生じる。
本発明者らは、in vivoにおける予防および/または治療のための使用に適する、選択されたエピトープ結合特異性を有する抗体ベースの分子の合成のための単純かつ労力を要しない方法を案出した。重要なことは、この発明の方法が所望のもしくは予め決定したエピトープ結合特異性を有する単一鎖抗体ベースの分子の合成を可能にすることである。この単純な方法の使用は、重鎖のみの抗体の治療的使用に反する内容を教示するH鎖病の先行技術に照らせば驚くべきことである。
(a)エピトープ結合特異性を有する抗体単一可変ドメインを選択すること;および
(b)工程(a)の単一ドメインを免疫グロブリンエフェクター基と連結すること、
を含むin vivoでの使用に適した単一ドメイン−エフェクター基免疫グロブリン(dAb−エフェクター基)を合成する方法を提供する。
図1は本発明による種々の好適なdAb−エフェクター基を示している。
(a)は抗体分子のヒンジ領域と連結したVHもしくはVLを示す。
(b)はCH1、CH2もしくはCH3と連結したVHもしくはVLを示す。
(c)はCHおよびCH2またはCH3と連結したVHもしくはVLを示す。
(d)はVHもしくはVLと連結した(b)によるdAb−エフェクター基を示す。
(e)はCH1/CH2およびCH3ドメインの組合せのいずれかと連結したVHもしくはVLの二量体であって、ここで可変ドメインが本明細書に記載されるリンカーの使用を伴いながら、または伴わずに互いに連結されている、上記二量体を示す。
(f)は、ステップ(e)と同一の成分を有するが、二量体を構成する2つの成分間での連結ポイントがエフェクター基である二量体を示す。
(g)は抗体分子のFc領域と連結されたVHもしくはVLを示す。
(h)は抗体のFab領域を含む様々な定常領域ドメインと連結されたVHもしくはVLを示す。
a. 図4a:U−937細胞(対照)
b. 図4b:抗CD64抗体(陽性対照)とともにインキュベートしたU−937細胞
c. 図4c:抗CD32抗体(陽性対照)とともにインキュベートしたU−937細胞
d. 図4d:抗CD16抗体(陰性対照)とともにインキュベートしたU−937細胞
e. 図4e:E5−Fc融合タンパク質とともにインキュベートしたU−937細胞
1.Raj 1細胞(対照)
2.抗CD64抗体(陰性対照)とともにインキュベートしたRaj 1細胞
3.抗CD32抗体(陽性対照)とともにインキュベートしたRaj 1細胞
4.抗CD16抗体(陰性対照)とともにインキュベートしたRaj 1細胞
5.E5−Fc融合タンパク質とともにインキュベートしたRaj 1細胞
定義
免疫グロブリン これは抗体分子に特徴的な免疫グロブリン折りたたみを保持するポリペプチドのファミリーを指し、2つのβシート、および通常保存されたジスルフィド結合を含む。免疫グロブリンスーパーファミリーの構成メンバーはin vivoで細胞および非細胞相互作用の多くの局面に関与し、これには免疫系における広範囲にわたる役割(例えば、抗体、T細胞レセプター分子など)、細胞接着(例えばICAM分子)および細胞内シグナル伝達(例えば、PDGFレセプターなどのレセプター分子)における関与が含まれる。
一般的技術
他に定義されていない限り、本明細書で使用される(例えば細胞培養、分子遺伝学、核酸化学、ハイブリダイゼーション技術および生化学における)全ての技術および科学用語は当業者に共通して理解されるものと同一の意味を有する。標準技術は分子法、遺伝子法および生化学法(一般的にSambrookらMolecular Cloning:A Laboratory Manual, 第2版(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.およびAusubelらShort Protocols in Molecular Biology(1999)第4版,John Wiley & Sons,Inc.を参照し、これらは参照により本明細書に組み入れる)ならびに化学法について用いられる。
dAb−エフェクター基は既に確立された技術に従って調製でき、このような技術は抗体工学の分野で、scFv、「ファージ抗体」および他の人工抗体分子の調製のために使用される。抗体、および特に二重特異性抗体を調製するための技術は、例えば以下の総説およびこれらの中に記載される参考文献中に記載されている:Winter & Milstein(1991) Nature 349:293-299; Plueckthun(1992)Immunological Reviews 130:151-188;Wrightら(1992) Crti.Rev.Immunol.12:125-168;Holliger,P. & Winter,G. (1993) Curr. Op.Biotechn.4, 446-449; Carterら(1995)J.Hematother. 4, 463-470; Chester,K.A. & Hawkins,R.E.(1995)Trends Biotechn.13, 294-300; Hoogenboom,H.R.(1997) Nature Biotechnol.15, 125-126; Fearon,D.(1997)Nature Biotechnol.15, 618-619; Pluckthun,A. & Pack,P.(1997)Immunotechnology 3, 83-105; Carter,P. & Merchant,A.M. (1997) Curr.Opin.Biotechnol.8, 449-454; Holliger,P. & Winter,G.(1997) Cancer Immunol. Immunother. 45, 128-130。
多様な選択システムが当業界で公知であり、これらは本発明における使用に適している。そのようなシステムの例を以下に記載する。
選択に使用することが意図されるライブラリーは、例えば上記のような当業界で公知の技術を用いることにより構築してもよく、もしくは商業的に購入してもよい。本発明に有用なライブラリーは、例えばWO99/20749に記載されている。いったんベクター系が選択され、かつ目的のポリペプチドをコードする1以上の核酸配列がライブラリーベクター中にクローニングされれば、発現前に突然変異誘発を行うことによってクローン分子内で多様性を生じさせることもでき、あるいは、突然変異誘発と選択の追加ラウンドを実施する前に、コードされるタンパク質を上述されるように発現および選択してもよい。構造的に最適化されたポリペプチドをコードする核酸配列の突然変異誘発は標準的な分子法によって実施される。特に有用な方法はポリメラーゼ連鎖反応、もしくはPCRである(MullisおよびFaloona(1987) Methods Enzymol.,155:335、参照により本明細書に組み入れる)。耐熱性DNA依存性DNAポリメラーゼにより触媒される複数サイクルのDNA複製を使用して、目的の標的配列を増幅するPCRは当業界で周知である。様々な抗体ライブラリーの構築がWinterら(1994) Ann.Rev.Immunology 12, 433−55およびその中に記載される参考文献中で議論されている。
いったん選択された本発明によるドメインは、当業界で公知の多様な方法(共有結合および非共有結合的方法)で本明細書に記載されるエフェクター基と連結することができる。
本発明によれば、単一のVHおよび単一のVL可変ドメインは本明細書に記載される手段を介してエフェクター基と連結される。
本発明によるdAb−エフェクター基は本来抗体を産生するあらゆる種に由来するか、または組換えDNA技術によって作製し得る(血清、B細胞、ハイブリドーマ、トランスフェクト細胞(transfectomas)、酵母もしくは細菌のいずれかから単離される)。
本明細書で定義される単一ドメイン抗体−エフェクター基(dAb-エフェクター基)とは、1以上の定常領域ドメイン(エフェクター基)と連結した、1以上のエピトープと特異的に結合可能な単一可変ドメインを含む設計された抗体分子をいう。各可変ドメインは重鎖ドメイン(VH)もしくは軽鎖ドメイン(VL)であってもよい。
各単一可変ドメインは、免疫グロブリン足場およびドメインと1以上のエピトープとの特異的相互作用に関与する1以上のCDRを含む。
免疫グロブリンスーパーファミリーの構成メンバーは全てこれらのポリペプチド鎖について類似した折り畳み(fold)を共有する。例えば、抗体はこれらの一次配列については高多様性であるが、配列および結晶構造の比較は予想に反して抗体の6種の抗原結合ループのうち5種(H1、H2、L1、L2、L3)が限られた数の主鎖コンホメーションもしくは標準構造をとることを明らかにしている(ChothiaおよびLesk(1987) J.Mol.Biol.,196:901; Chothiaら(1989) Nature、342:877)。したがって、ループ長および鍵となる残基の分析は、大部分のヒト抗体でみられるH1、H2、L1、L2およびL3の主鎖コンホメーションの予測を可能にしている(Chothiaら(1992) J.Mol.Biol.,227:799; Tomlinsonら(1995) EMBO J.,14:4628; Williamsら(1996) J.Mol.Biol.,264:220)。H3領域は(Dセグメントの使用に起因して)配列、長さおよび構造に関して遥かに多様であるが、また短いループ長について限られた数の主鎖コンホメーションを形成し、これは長さおよびループと抗体フレームワーク中の鍵となる位置に存在する特定の残基もしくは残基のタイプに依存する(Martinら(1996) J.Mol.Biol.,263:800; Shiraiら(1996) FEBS Letters, 399:1)。
所望の多様性は典型的には1以上の位置で選択される分子を改変することによって生成される。変化されるべき位置は無作為に選択することができ、または選択されることが好ましい。次いで、変異は、常在アミノ酸が任意のアミノ酸または天然もしくは合成のその類似体と交換される間の無作為化によって非常に多数の変化を産生することにより、または常住アミノ酸を規定のアミノ酸の部分集合の1以上で置換して、より限定数の変異体を産生することにより達成することができる。
本発明による単一ドメイン抗体−エフェクター基(dAb−エフェクター基)のその特異的抗原もしくはエピトープへの結合は、ELISAを含む当業者によく知られた方法で試験することができる。好適な実施形態では、結合はモノクローナルファージELISAを用いて試験される。
一般的に、本発明の実行に要求される核酸分子およびベクター構築物は、Sambrookら(1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor、USAなどの標準的な実験室マニュアルに示されるように構築および操作することもできる。
本発明の方法に従って選択されるdAb−エフェクター基はin vitro治療および予防用途、in vitroおよびin vivo診断用途、in vitroアッセイおよび試薬用途などに使用してもよい。例えばdAb−エフェクター基をELISA技術など当業者に公知の方法に従って抗体に基づくアッセイ技術において使用してもよい。
この実施例はVκ−FcおよびVH−Fc融合体(いずれの融合体についてもFcはIgG1に由来し、Fcはヒンジ−CH2−CH3である)を作製する方法を説明する。β−ガラクトシダーゼ結合性VκdAb E5をVκ−Fc融合体を作製するために用い、アルカリホスファターゼ(APS)結合性VHdAb VH2をVH−Fc融合体を作製するために用いた(VκdAb E5およびVHdAb VH2の配列は表1aに示される)。
この実施例はE5−FcおよびVH2−Fc融合体(実施例1)を哺乳動物細胞中で発現させることができ、かつ産生したタンパク質が親dAbの抗原特異性を維持していることを説明する。
この実施例はE5−Fc融合タンパク質がヒトFcレセプターを発現する細胞系に結合することができることを説明する。精製したE5−Fcタンパク質をフルオレセイン(3.3/1のフルオレセイン/タンパク質比率で)で標識した。その後、標識したタンパク質(491μg/ml濃度)をFACS分析に用いた。二種類のタイプのヒトFcRs(CD64およびCD32)を発現するヒト単球様U937細胞を用いてE5−Fc融合タンパク質がこれらのレセプターに結合する能力を評価した。FACS結果はE5−Fc融合タンパク質がU937細胞系(5x105個のU−937細胞を80μlの標識タンパク質(1:50希釈)と共にインキュベートし、ライブで調査した)に結合することを示している(図4)。U−937細胞におけるレセプターブロッキング調査は、E5−Fc鎖が主にCD32レセプターに結合することを示した(データは示されない)。この結果を確認するため、Raj 1細胞(CD32レセプターのみを発現する)をFACS分析に用いた。FACS結果はE5−Fc鎖がRaj 1細胞に結合することを立証する(図5)。
薬物動態学的分析のために、6群のオスCD1マウス3個体(年齢は約6〜7週間;体重は約25〜30g)を50μgのdAb−Fc(実施例1に記載されるE5−Fc)を用いて尾静脈に静脈内(i.v.)注射した。E5−Fcタンパク質を実施例2に記載される哺乳動物細胞系から精製し、500容量のリン酸緩衝生理食塩水に対して2時間以上2回透析した。6群のオスCD1マウス3個体(年齢は約6〜7週間;体重は約25〜30g)を50μgのdAb(C末端HAエピトープタグを有するHEL−4と称する抗メンドリ卵リゾチームdAb、アミノ酸配列については下記を参照のこと)を用いて尾静脈に静脈内注射した。HEL−4は大腸菌株HB2151中で発現され、プロテインAおよび陰イオン交換を用いた標準的なクロマトグラフィーによってペリプラズム画分から精製した。このタンパク質を500容量のリン酸緩衝生理食塩水に対して2時間以上2回透析した。
本明細書で言及されるように、TAR1−5−19は標的ヒトTNFα(TAR1)に特異的に結合するDabである。
ベクター構築
ピキアにおけるdAb Fc融合タンパク質のメタノール誘導性、分泌性発現のためのベクターを、発現ベクターpPICZalpha(Invitrogen)に基づいて構築した。このベクターをXbaIとKpnIによる消化によって改変して、1247位のヌクレオチドでXhoI部位を除去し、Pfuポリメラーゼで平滑末端化して再連結した。ヌクレオチド1315位のSalI部位をSalIにより消化することにより除去し、Pfuポリメラーゼで平滑末端化して再連結した。続いてVK dAb−Fc融合体を、下記のプライマーおよびPfuTurbo DNAポリメラーゼ(Stratagene)を用いて上述される哺乳動物発現構築物からPCR増幅した。
ピキアをエレクトロポレーションのために、0.51YPD(1%(w/v)酵母エキス、2%(w/v)ペプトン、2%(w/v)グルコース)培地中30℃で1.0のOD600nmまでピキア・パストリスを生育することによりコンピテント化した。その後、この細胞を氷冷水で2回、20mlの氷冷1Mソルビトールで1回洗浄し、1mlのソルビトール中に再懸濁した。生じた懸濁液の80マイクロリットルを上述されるように作製した10μgのPmeI線状化ベクターを含む水の10マイクロリットルと共に氷上で5分間インキュベートし、続いて0.2cmの電極ギャップエレクトロポレーションキュベット中で(0.54kV、25ミクロファラド)、キャパシタンス拡張装置を備えたBiorad gene pulserII(Biorad)における無限大の抵抗設定でエレクトロポレートした。細胞を1mlの1Mソルビトール中に回収し、続いて100、500、1000もしくは2000μg/mlのゼオシンで補足したYPDSプレート(1.5%(w/v)寒天中、1%(w/v)酵母エキス、2%(w/v)ペプトン、2%(w/v)グルコース、1Mソルビトール)上にプレーティングした。プレートを2〜3日間30℃で生育し、続いてコロニーを再塗布して(re−streaked)クローン集団を単離した。その後クローンを下記に記載されるように発現レベルについて特徴付けた。
発現は、バッフル振とうフラスコにおいて、炭素源としてグリセロールを含む合成BMGY培地(1%(w/v)酵母エキス、2%(w/v)ペプトン、1%(v/v)グリセロール、1.34% (w/v)酵母窒素塩基、4x10−5%(w/v)ビオチン、100mM KPO4バッファー pH6.0)中で実施した。培養物を250rpmで振とうしながら30℃で10のOD600nmまで生育し、続いてペレットを遠心分離により回収し、発現を誘導すべくBMMY(1%(w/v)酵母エキス、2%(w/v)ペプトン、0.5%(v/v)メタノール、1.34%(w/v)酵母窒素塩基、4x10−5%(w/v)ビオチン、100mM KPO4バッファー pH6.0)中に再懸濁した。30℃での誘導後24〜48時間で30mg/mlのピーク発現レベルが観察された。
精製を20分間、4℃で2000xgでの遠心分離により浄化した上清において行った。上清を20cmの深さのベッドの流線型プロテインAマトリックス(Amersham Biotech)上に300cm/時間で装填した。装填の後、結合していない物質を0.35M NaClで補足されたPBSを用いて洗浄することで除去した。融合タンパク質を0.1M グリシン、0.15M NaCl、pH 3.0により溶出した。分画を0.2容量の1M Tris−HCl、pH 8.0で中和した。純粋なdAb−Fc融合体を、5mlのResource Qカラム(Amersham Biotech)上で(20mM Tris−HClバッファー、pH8.5、0〜0.5MのNaCl勾配を用いた)イオン交換クロマトグラフィーによってこの物質からさらに精製した。
結果は図13に示される。
アミノ末端の配列決定は、このタンパク質が5サイクルのエドマン分解後にピキア・パストリスのKex2プロテアーゼによって予測されるように処理されて、NH2−EDQIMのアミノ末端配列を生じていたことを示した。
結果は図12に示される。
産生されたこのタンパク質は、以下のアッセイによって測定されるように、抗原の結合後にヒトの補体の活性化に有効であった。
Claims (63)
- 以下の工程:
(a) エピトープ結合特異性を有する抗体単一可変ドメインを選択すること;および
(b) 工程(a)の単一ドメインをエフェクター基と連結すること、
を含むin vivoでの使用に適した単一ドメイン−エフェクター基(dAb−エフェクター基)を合成する方法。 - 前記抗体単一可変ドメインが重鎖可変ドメインである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体単一可変ドメインが軽鎖可変ドメインである、請求項1に記載の方法。
- 前記軽鎖可変ドメインが、ドメインのVKサブグループの構成メンバーである、請求項3に記載の方法。
- 前記軽鎖可変ドメインが、ドメインのVλサブグループの構成メンバーである、請求項3に記載の方法。
- 前記エフェクター基が、抗体軽鎖定常領域(CL)、抗体CH1重鎖ドメイン、抗体CH2重鎖ドメイン、抗体CH3重鎖ドメイン、抗体のFc領域および抗体分子のヒンジ領域よりなる群から選択されるいずれか1以上の基を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エフェクター基が抗体のFc領域を構成する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エフェクター基がCH2およびCH3ドメインからなる、請求項6に記載の方法。
- 前記エフェクター基がCH2ドメイン、CH3ドメインおよび抗体分子のヒンジ領域からなる、請求項6に記載の方法。
- 前記抗体単一可変ドメインがラクダ科の動物以外(non−Camelid)の可変ドメインである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体単一可変ドメインがヒト可変ドメインである、請求項10に記載の方法。
- 前記抗体単一可変ドメインが1以上のヒトフレームワーク領域を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体単一可変ドメインがカバット(Kabat)により定義されるヒト由来の4つのフレームワーク領域を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- カバット(Kabat)により定義される1以上のヒトフレームワーク領域が、ヒト生殖細胞系列抗体遺伝子によってコードされるものとアミノ酸レベルで同一である、請求項12または13に記載の方法。
- 前記抗体単一可変ドメインを、部分的に、ヒトの免疫処置により単離する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体単一可変ドメインを動物の免疫処置により単離しない、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体単一可変ドメインがスーパー抗原のプロテインAもしくはプロテインLに結合する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エフェクター基がラクダ科の動物(Camelid)もしくはヒト起源である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記単一可変ドメインが1以上のヒトフレームワーク領域を含み、かつ免疫グロブリンエフェクター基がヒト起源である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 単一可変ドメインが4つのヒトフレームワーク領域を含み、かつ免疫グロブリンエフェクター基がヒト起源である、請求項19に記載の方法。
- 工程(b)における単一可変ドメインのエフェクター基への連結が、融合ポリペプチドとして単一ドメイン−エフェクター基を発現することにより生じる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法を用いて取得することが可能なdAb−エフェクター基。
- 医薬として使用するためのdAb−エフェクター基。
- 前記抗体単一可変ドメインが重鎖可変ドメインである、請求項22または23に記載のdAb−エフェクター基。
- 前記抗体単一可変ドメインが軽鎖可変ドメインである、請求項22または23に記載のdAb−エフェクター基。
- 前記軽鎖可変ドメインがドメインのVκサブグループの構成メンバーである、請求項25に記載のdAb−エフェクター基。
- 前記軽鎖可変ドメインがドメインのVλサブグループの構成メンバーである、請求項25に記載のdAb−エフェクター基。
- 前記エフェクター基が、抗体軽鎖定常領域(CL)、抗体CH1重鎖ドメイン、抗体CH2重鎖ドメイン、抗体CH3重鎖ドメイン、抗体のFc領域および抗体分子のヒンジ領域よりなる群から選択されるいずれか1以上の基を含む、請求項22〜27のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基。
- 前記エフェクター基がCH2およびCH3ドメインからなる、請求項28に記載のdAb−エフェクター基。
- 前記エフェクター基がCH2ドメイン、CH3ドメインおよび抗体分子のヒンジ領域からなる、請求項28に記載のdAb−エフェクター基。
- 前記エフェクター基が抗体のFc領域を構成する、請求項28に記載のdAb−エフェクター基。
- 前記抗体単一可変ドメインがヒト起源である、請求項22〜31のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基。
- 前記抗体単一可変ドメインがヒトフレームワーク領域を含む、請求項22〜31のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基。
- 前記エフェクター基がラクダ科の動物(Camelid)もしくはヒト起源である、請求項22〜33のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基。
- 単一可変ドメインが1以上のヒトフレームワーク領域を含み、かつ免疫グロブリンエフェクター基がヒト起源である、請求項16〜23のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基。
- 以下:二量体、三量体および多量体よりなる群から選択される高次構造として提供される、請求項22〜35のいずれか1項に記載の2以上のdAb−エフェクター基。
- ヘテロダイマーもしくはホモダイマーとして提供される、請求項36に記載の2つのdAb−エフェクター基。
- ホモダイマーとして提供される、請求項37に記載の2つのdAb−エフェクター基。
- 請求項22〜38のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基を少なくともコードしている核酸分子。
- 発現の際に宿主細胞の細胞質からdAbとエフェクター基とを排出するためのシグナル配列をさらにコードする、請求項39に記載の核酸分子。
- 請求項39または請求項40に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項41に記載のベクターでトランスフェクトした宿主細胞。
- 請求項22〜38のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基と、製薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む組成物。
- 15分以上のt1/2αを有する請求項43に記載の組成物。
- 1〜6時間のt1/2αを有する請求項43に記載の組成物。
- 2.5時間以上のt1/2βを有する、請求項43、44もしくは45に記載の組成物。
- 1日以上のt1/2βを有する請求項43に記載の組成物。
- 2日以上のt1/2βを有する請求項47に記載の組成物。
- 3日以上のt1/2βを有する請求項48に記載の組成物。
- 1mg.min/ml以上のAUCを有する請求項43〜47のいずれか1項に記載の組成物。
- 15〜150mg.min/mlのAUCを有する請求項50に記載の組成物。
- 患者における疾患を治療および/または予防する方法であって、請求項22〜38のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基、または請求項43〜51のいずれか1項に記載の組成物を患者に投与することを含む、上記方法。
- 疾患の治療および/または予防のための医薬調製における、請求項22〜38のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基、または請求項43〜51のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 炎症性疾患の治療および/または予防方法であって、そのような治療および/または予防を必要とする患者に、請求項22〜38のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基の治療上有効量を投与する工程を含む、上記方法。
- 患者における炎症性疾患の予防および/または治療のための医薬調製における請求項22〜38のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基の使用。
- 前記炎症性疾患がTNFαによって介在され、かつ以下:慢性関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)、多発性硬化症、敗血症性ショック、アルツハイマー、冠状動脈血栓症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および糸状体腎炎よりなる群から選択される、請求項54に記載の方法または請求項55に記載の使用。
- 患者におけるTNFαによって介在される悪液質を減少および/または予防および/または抑制する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項22〜38のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基の治療上有効量を投与する工程を含む、上記方法。
- 患者における悪液質を減少および/または予防および/または抑制するための医薬調製における、請求項22〜28のいずれか1項に記載のdAb−エフェクター基の使用。
- 前記TNFαがヒトTNFαであり、かつ前記患者がヒトである、請求項54〜58のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 前記dAb−エフェクター基がTAR1−5−19−エフェクター基である、請求項54〜59のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 前記エフェクター基がFcである、請求項60に記載の方法または使用。
- 前記dAb−エフェクター基を0.5〜20mg/Kgの範囲の投与量で投与する、請求項54〜61のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 前記dAb−エフェクター基を1〜10mg/Kgの範囲の投与量で投与する、請求項62に記載の方法または使用。
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