JP2013543867A - Metap−2阻害薬の結晶性固体ならびにそれを製造および使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照することによりその内容全体が本明細書に組み込まれる、2010年11月9日に出願された米国仮特許出願第61/411,655号の利益およびそれに対する優先権を主張する。
a)溶媒中の6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール、例えば、非晶質6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの溶液を調製することと(例えば、溶媒は、二次エーテル、例えば、ジイソプロピルエーテルであってよく、または例えば、溶媒/抗溶媒系、例えば、トルエン:n−ヘプタン混合物、例えば、n−ヘプタン対トルエンの比が約4:1であってよい)、
b)溶液を、例えば、約40℃〜約60℃まで、例えば、約50℃まで加熱して、実質的または完全に6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールを溶解することと、
c)固体が溶液から沈殿するように温度を調節することと、及び
d)6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの結晶形態を単離することと、
を含む、6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの結晶形態(例えば、形態A)を調製するためのプロセスが提供される。温度を調節することを含むそのようなプロセスは、溶液を約4℃以下、または約2℃〜約10℃に冷却することを含んでよい。
a)溶媒中の6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール、例えば、非晶質6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの溶液を調製することと(目的のそのような溶媒は、例えば、二次エーテル、トルエン、n−ヘプタン、または2つ以上の溶媒の組み合わせ、および/または溶媒/抗溶媒系を含んでよい)、
b)溶液を加熱して、6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールを完全に溶解することと、
c)固体が溶液から沈殿するように温度を調節することと、及び
d)6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの結晶形態を単離することと、
を含む、6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの結晶形態、例えば、形態Aを調製するためのプロセスも提供される。例示的実施形態では、二次エーテルは、ジイソプロピルエーテルである。他の目的の溶媒としては、メタノールおよび/もしくはイソプロパノールなどのアルコール、およびアセトン、アセトニトリル、シクロヘキサン、エチルアセテート、n−ヘプタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルメトン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒、ならびに/またはそれらの2つ以上の組み合わせが挙げられる。例えば、一実施形態では、溶媒は、トルエン:n−ヘプタン混合物であってよく、n−ヘプタン対トルエンの比は、例えば、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1、約2:1、または約1:1である。別の例では、溶媒または溶媒/抗溶媒(anti-solvent)系は、エチルアセテート:n−ヘプタン、アセトン:n−ヘプタン、またはメチルエチルケトン:n−ヘプタンから選択される。目的の抗溶媒対溶媒の比としては、例えば、約15:1、約14:1、約13:1、約12:1、約11:1、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1、約2:1、または約1:1が挙げられる。いくつかの実施形態では、溶液を加熱することは、溶液を約40℃〜約60℃、例えば、約50℃まで加熱することを含む。別の実施形態では、温度を調節することは、溶液を約0℃〜約10℃、例えば、約4℃まで冷却することを含む。一実施形態では、温度を調節することは、溶液を約4℃以下、または約2℃〜約10℃まで冷却することを含む。そのようなシステムは、播種の有無に関わらず使用されてよい。例えば、目的のプロセスは、溶液に6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの既存の結晶を組み込むこと、または播種することを含んでもよい。
方法
本開示の別の態様は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書に開示の化合物を含む薬学的組成物を提供する。特に、本開示は、1つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書に開示の化合物を含む薬学的組成物を提供する。これらの製剤は、経口、直腸、局所、口腔、眼内、非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内、もしくは静脈内)、直腸、膣、またはエアロゾル投与に適したものを含むが、任意の所与の場合、最適な投与形態は、治療される状態の程度および重篤度、ならびに使用される特定化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化されてよく、および/または経口もしくは皮下投与のために製剤化されてもよい。
一実施形態では、肥満または他の目的とする疾患を治療するためのきっとが提供される。例えば、開示されるキットは、開示される結晶化合物、例えば、6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール、遊離塩基の結晶形態(例えば、形態A)を含み、例えば、第1の容器に入れられる。いくつかの実施形態では、キットは、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでよく、例えば、第2の容器に入れられる。そのような目的とするキットは、結晶形態からの患者への投与に適した薬学的組成物の調製について説明する指示書を含んでよい。例えば、その指示書は、例えば、賦形剤と本明細書に開示される結晶化合物とを混合することにより、患者に投与するための薬学的に許容される形態を調製することについて説明し得る。開示されるキットは、得られる組成物を患者に投与する方法を説明する指示書をさらに含んでよい。
実施例1
6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール(遊離塩基)の結晶、形態A物質は、以下のように拡大した。
6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの結晶、形態A物質500mgの研削は、以下のとおり行った。
実施例2と同様に、結晶化合物の拡大から得た試料(約500mg)を乳鉢上に置いた(Agate物質、H:35mm、L:77mm)。次いで試料は、乳棒(長さ:80mm、研削直径:17mm)を使用して約5分間研削した。研削手順を通して、試料を約10秒間断続的に放置して、著しい熱が生成されなかったことを保証する。PLMは、長さ約20μm〜80μmの間で計測される粒径を有する複屈折物質を示した。XRPD解析は、物質が、非研削結晶物質と一致するピーク位置とともに高い結晶性を維持することを示した(図8)。
6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール(遊離塩基)の結晶、形態A物質は、以下のように拡大した。
6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール(遊離塩基)の結晶、形態A物質は、以下のように拡大した。
6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール(遊離塩基)の結晶、形態A物質は、以下のように拡大した。
6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール(遊離塩基)の結晶版は、以下のように拡大した。表3に見られるように、3つの異なる容器から得た非晶質ガム/油様遊離塩基物質を500mL丸底フラスコの中で混合した。
6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶版は、以下のようにフマギロールから拡大した。
6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール(遊離塩基)の結晶版の再結晶化は、以下のように行った。
X線決定に適した6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール(形態A)の結晶物質は、以下のように、蒸気拡散アプローチによる溶媒−抗溶媒を利用して調製した。
表5
6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの結晶、形態C物質は、以下のように調製した。
以下に列挙されるものを含む、本明細書において言及されるすべての発行物および特許は、各個別の発行物または特許が参照することにより具体的かつ個別に組み込まれるかのように、あらゆる目的で参照することによりそれら全体が本明細書に組み込まれる。対立が生じる場合は、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先される。
対象発明の特定の実施形態が論じられたが、上記明細書は例証であって制限するものではない。本発明の多くの変形が、この明細書を検討するとき、当業者には明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、請求項およびそれらの均等物の全範囲、ならびに明細書およびそのような変形を参照することにより決定されるべきである。
Claims (27)
- 2θ度で約13.3の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶形態。
- 2θ度で約13.3、17.4、および19.9の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。
- 2θ度で約7.1、13.3、16.3、17.4、18.6、19.4、および19.9の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項2に記載の結晶形態。
- 2θ度で約5.2、7.1、10.4、13.3、14.2、16.3、17.4、18.6、19.4、および19.9の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項3に記載の結晶形態。
- 図1に示される粉末X線回折パターンを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 前記粉末X線回折パターンが、Cu Kα放射線を使用して得られている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 空間群P212121を有する、6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶形態。
- 図6に示されるパターンに実質的に従う1H NMRスペクトルを有し、前記結晶形態が溶液中にある、請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶形態。
- a)溶媒中の6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール溶液を調製することと、
b)前記溶液を加熱して、前記6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールを完全に溶解することと、
c)前記溶液から固体が沈殿するように、温度を調節することと、及び
d)6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの前記結晶形態を単離することと、
を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の結晶形態を調製するためのプロセス。 - 前記溶媒が、ジイソプロピルエーテルである、請求項9に記載のプロセス。
- 前記溶媒が、トルエンを含む、請求項9に記載のプロセス。
- 前記溶媒が、n−ヘプタンを含む、請求項9または11に記載のプロセス。
- 前記溶媒が、トルエン:n−ヘプタン混合物を含む、請求項9に記載のプロセス。
- n−ヘプタン対トルエンの比が、約4:1である、請求項13に記載のプロセス。
- 前記溶液を加熱することが、前記溶液を約40℃〜約60℃まで加熱することを含む、請求項9〜14のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記溶液を加熱することが、前記溶液を約50℃まで加熱することを含む、請求項9〜15のいずれか1項に記載のプロセス。
- 温度を調節することが、前記溶液を約4℃以下、または約2℃〜約10℃まで冷却することを含む、請求項9〜16のいずれか1項に記載のプロセス。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 前記組成物が、皮下注射のための懸濁製剤である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも検出可能な量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の結晶形態を含む、原薬。
- 肥満の治療を必要とする患者においてそれを行う方法であって、有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の結晶形態を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの結晶形態を含む組成物を皮下投与することを含む、肥満の治療を必要とする患者においてそれを行う方法。
- 請求項1に記載の結晶形態を含む、キット。
- 前記結晶形態からの、患者への投与に適した薬学的組成物の調製を説明する指示書をさらに含む、請求項23に記載のキット。
- 得られた組成物を前記患者に投与する方法を説明する指示書をさらに含む、請求項23に記載のキット。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項23〜25のいずれか1項に記載のキット。
- 請求項1に記載の結晶形態から形成される、薬学的に許容される組成物。
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