ES2610216T3 - Sólidos cristalinos de un inhibidor de METAP-2 y métodos para fabricar y usar los mismos - Google Patents

Sólidos cristalinos de un inhibidor de METAP-2 y métodos para fabricar y usar los mismos Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol, base libre, en la que la composición es una suspensión de la forma cristalina en un vehículo farmacéuticamente ac 5 eptable, en donde la forma cristalina está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvos con picos característicos en grados 2θ a 13,3, 17,4 y 19,9 ± 0,5.

Description

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DESCRIPCIÓN
Sólidos cristalinos de un inhibidor de METAP-2 y métodos para fabricar y usar los mismos
Antecedentes
La MetAP2 codifica una proteína que funciona al menos en parte eliminando enzimáticamente el residuo metionina amino terminal de ciertas proteínas recién traducidas, tales como la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (Warder y otros. (2008) J Proteome Res 7:4807). La expresión aumentada del gen de la MetAP2 se ha asociado históricamente con varias formas de cáncer. Se han identificado moléculas que inhiben la actividad enzimática de la MetAP2 y se han explorado por su utilidad en el tratamiento de diversos tipos de tumores (Wang y otros (2003) Cancer Res 63:7861) y enfermedades infecciosas, tales como microsporidiosis, leishmaniasis y malaria (Zhang y otros (2002) J. Biomed Sci. 9:34). En particular, la inhibición de la actividad de la MetAP2 en animales obesos y obesos-diabéticos conduce a una reducción en el peso corporal en parte por el aumento de la oxidación de la grasa y en parte por la reducción del consumo de alimentos (Rupnick y otros (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99:10730).
El 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol es un inhibidor de la METAP2 y es útil en el tratamiento de, por ejemplo, la obesidad. El 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol se caracteriza por la Fórmula I:
imagen1N
El documento WO 2005/082349 desvela una composición para el tratamiento de la obesidad que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en O-(4-metoxicinamoil)fumagilol, O-(3,4,5trimetoxicinamoil)fumagilol, O-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol, y sales de los mismos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El documento WO2010065883 desvela métodos de tratamiento de un sujeto obeso o con sobrepeso. Kim y otros (Journal of Molecular Endocrinology (2007) 38, 455-465) divulga la evaluación de los efectos antiobesidad del análogo TNP-470, CKD-732.
Se ha preparado una forma amorfa de una sal de hemioxalato de 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol. Sin embargo, la existencia o la preparación de una forma cristalina de la base libre de 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol no parece estar descrita en la técnica.
El polimorfismo es la capacidad de una sustancia de cristalizar en más de una disposición de red cristalina. La cristalización, o polimorfismo, puede influir en muchos aspectos de las propiedades en estado sólido de una sustancia farmacológica. Una sustancia cristalina puede diferir considerablemente de una forma amorfa, y diferentes modificaciones cristalinas de una sustancia pueden diferir considerablemente entre sí en muchos aspectos, incluyendo la solubilidad, la velocidad de disolución y/o la biodisponibilidad. Generalmente, es difícil predecir si un compuesto dado formará diversas formas en estado sólido cristalino. Las propiedades físicas de estas formas en estado sólido cristalino son aún más difíciles de predecir. Además, puede ser ventajoso tener una forma cristalina de un agente terapéutico para ciertas formulaciones, por ejemplo, formulaciones adecuadas para uso subcutáneo.
Sumario
En un primer aspecto, la invención proporciona una forma cristalina de 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol, base libre, en donde la composición es una suspensión de la forma cristalina en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la forma cristalina está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvos aproximadamente con picos característicos en grados 2 a 13,3, 17,4 y 19,9 ± 0,5, o por ejemplo, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvos con picos característicos en grados 2 a 7,1, 13,3, 16,3, 17,4, 18,6, 19,4 y 19,9 ± 0,5, o por ejemplo, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvos con picos característicos en grados 2 a 5,2, 7,1, 10,4, 13,3, 14,2, 16,3, 17,4, 18,6, 19,4 y 19,9 ± 0,5, por ejemplo, caracterizada por el patrón de cristalización que se muestra en la Figura 1. En algunas realizaciones, el patrón de difracción de rayos X de polvos puede obtenerse usando radiación Cu K. En el presente documento también se proporciona una forma cristalina 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol, base libre, con un grupo espacial de P212121.
En el presente documento también se describe un proceso para preparar una forma cristalina de 6-O-(4dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol, (por ejemplo, la forma A) que comprende:
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El análisis de XRPD se muestra en la Figura 1. Los picos característicos incluyen uno o más de los picos mostrados
en la Tabla 2, más abajo. TABLA 2 Pos. [°2Th.] Altura [cts] Espaciado d [Å] Rel. Int. [ %] 5,2216 879,97 16,92464 38,74 7,1328 1614,46 12,39351 71,08 8,4170 68,52 10,50516 3,02 10,3980 1371,44 8,50784 60,38 13,2602 2271,45 6,67717 100,00 14,2394 1328,46 6,22010 58,49 14,9084 906,94 5,94247 39,93 15,5184 1004,89 5,71023 44,24 15,7074 710,54 5,64192 31,28 16,3212 1491,01 5,43113 65,64 17,4000 2139,83 5,09673 94,21 18,6247 1628,64 4,76426 71,70 19,4797 1454,94 4,55704 64,05 19,9991 1691,63 4,43986 74,47 20,5602 710,33 4,31993 31,27 20,8627 1054,54 4,25797 46,43 21,0382 624,42 4,22285 27,49 21,9610 557,90 4,04744 24,56 22,6008 1083,17 3,93430 47,69 23,3508 755,63 3,80961 33,27 23,9357 559,19 3,71782 24,62 24,5704 1098,96 3,62320 48,38 25,4387 240,68 3,50146 10,60 26,1594 243,27 3,40661 10,71 26,6610 598,48 3,34364 26,35 27,0969 679,42 3,28812 29,91 27,1788 612,15 3,28111 26,95 27,7736 401,98 3,21218 17,70 28,6369 293,31 3,11728 12,91 29,0724 260,75 3,07156 11,48
29,3437
171,15 3,04378 7,54
30,5513
193,45 2,92617 8,52
32,1240
73,64 2,78641 3,24
32,9570
111,68 2,71787 4,92
34,1346
107,25 2,62675 4,72
34,8872
145,93 2,57179 6,42
35,5321
180,47 2,52657 7,95
37,1636
88,30 2,41932 3,89
38,0368
45,49 2,36577 2,00
39,4407
74,74 2,28473 3,29
40,2350
76,46 2,24145 3,37
41,1595
53,90 2,19321 2,37
5 La presencia de birrefringencia se determinó por microscopía de luz polarizada (PLM) utilizando un microscopio de polarización Olympus BX50F4, equipado con una cámara Motic y un software de captura de imágenes (Motic Images Plus 2.0). Las imágenes se tomaron con el objetivo de 20x. Aproximadamente 1 mg de la muestra se colocó en un portaobjetos de microscopio en cada caso, como se muestra en la Figura 2.
10 El compuesto cristalino también se caracterizó por calorimetría diferencial de barrido. Se pesaron aproximadamente 5-10 mg de muestra en un platillo de aluminio para DSC que se selló con una tapa de aluminio perforado (no herméticamente), a menos que se especifique lo contrario. Después, el platillo de la muestra se cargó en un DSC6200 Seiko (equipado con un refrigerador), se enfrió y se mantuvo a 25 ºC. Una vez que se obtuvo una respuesta de flujo térmico estable, la muestra y la referencia se calentaron a aproximadamente 280 ºC a una
15 velocidad de barrido de 10 ºC/min y se monitorizó la respuesta del flujo térmico resultante. Se utilizó nitrógeno como gas de purga, con un régimen de flujo de 150 cm3/min. El instrumento se calibró semanalmente para la temperatura y el flujo térmico utilizando un patrón de referencia de indio. El análisis de las muestras se llevó a cabo utilizando el software Muse Measurement (versión 5.4 U) donde las temperaturas de eventos térmicos se citaron como la temperatura inicial, medidas de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Los resultados se muestran en la
20 Figura 3. Todos las endotermias presentes en los puntos de trazas de la DSC en dirección descendente.
Se llevó a cabo además un Análisis Térmico Diferencial/Termogravimétrico (TG/DTA). Aproximadamente, se pesaron 5-10 mg de muestra en un platillo de aluminio y se cargaron en un analizador térmico
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diferencial/termogravimétrico simultáneo (TG/DTA), a temperatura ambiente. Después, la muestra se calentó a una velocidad de 10 ºC/min de 25 ºC a 280 ºC, tiempo durante el cual se registró el cambio en el peso de la muestra junto con cualquier evento térmico diferencial (DTA). Se utilizó nitrógeno como gas de purga, con un régimen de flujo de 150 cm3/min. El instrumento se calibró mensualmente para el peso y la temperatura usando un peso de referencia de 100 mg y un patrón de referencia de indio, respectivamente. El análisis de las muestras se llevó a cabo utilizando el software Muse Measurement (versión 5.4 U). Los resultados se muestran en la Figura 4.
La espectroscopía infrarroja se llevó a cabo en un espectrómetro Bruker Alfa FT-IR. Se usaron aproximadamente 220 mg del material para el análisis, y las muestras fueron líquidas o sólidas. Los espectros se obtuvieron utilizando los siguientes parámetros: Resolución: 4 cm-1; Tiempo de barrido de fondo: 16 barridos; Tiempo de barrido de la muestra: 16 barridos; Recolección de datos: de 4000 a 400 cm-1; Espectro resultante: Transmitancia; Software: OPUS versión 6.5. La Figura 5 muestra el espectro IR del compuesto cristalino preparado.
La RMN de 1H se realizó en un espectrómetro de RMN Bruker DPX400. Las muestras se prepararon en DMSO deuterado, a una concentración entre 10-20 mg/ml, y el espectro se muestra en la Figura 6.
Ejemplo 2
El material cristalino de la Forma A del 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol (base libre) se escaló de la siguiente manera:
Se añadió éter diisopropílico (90 ml) a un matraz de fondo redondo (250 ml) que contenía 11,14 g de material amorfo similar a goma/aceite. Después, el matraz se calentó a 50 ºC con un condensador unido al cuello del matraz. Esto permitió que el material amorfo se disolviera. La solución se agitó a aproximadamente 300 rpm. Después de permanecer a 50 ºC durante cinco minutos, la solución se enfrió a una velocidad de aproximadamente 1 ºC/minuto con agitación a aproximadamente 300 rpm. Una vez que la temperatura disminuyó a 46 ºC, se añadieron 68,2 mg de material cristalino al matraz para la siembra. Después de haberse enfriado a aproximadamente 24 ºC, el sólido comenzó a precipitar de la solución y la precipitación continuó mientras el experimento se enfriaba a 4 ºC. Después de alcanzar 4 ºC, se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 5 minutos. Después, el material se filtró y se dejó reposar en el filtro durante 5 minutos con el fin de secarlo. El material se transfirió entonces a un vaso de precipitados y se colocó en un horno de vacío (aproximadamente 600 mbar) a temperatura ambiente (aproximadamente 20 ºC) con el fin de secarlo aún más. Después de permanecer en el horno de vacío durante 24 horas, la muestra se pesó.
El análisis de RMN indicó la presencia de aproximadamente 2 % de disolvente residual después del secado durante 24 horas. Por lo tanto, la muestra se secó durante otras 24 horas (es decir, 48 horas de secado en total) al vacío (aproximadamente 600 mbar) a temperatura ambiente (aproximadamente 20 ºC). Después de llevar a cabo el secado adicional, no se pudo identificar ningún rastro de disolvente residual mediante análisis de RMN. El rendimiento fue de 80 %, y el análisis por HPLC indicó una pureza superior al 99,5 %. El análisis de XPRD se muestra en la Figura 7.
Ejemplo 3
El triturado de 500 mg del material cristalino de la Forma A del 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol se realizó de la siguiente manera:
Una muestra (aproximadamente 500 mg) del escalado del compuesto cristalino como en el Ejemplo 2 se colocó en un mortero (material de ágata, H: 35 mm, L: 77 mm). Después, la muestra se trituró utilizando una mano de mortero (longitud: 80 mm, diámetro de triturado: 17 mm) durante aproximadamente 5 minutos. A lo largo del procedimiento de triturado, la muestra se dejó en reposo durante aproximadamente 10 segundos de forma intermitente para garantizar que no se generara un calor significativo. La PLM reveló un material birrefringente con tamaños de partículas que medían entre aproximadamente 20 m y 80 m de longitud. El análisis de XRPD indicó que el material permaneció altamente cristalino con posiciones de los picos coherentes con el material cristalino notriturado (Figura 8).
Ejemplo 4
El material cristalino de la Forma A de 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol (base libre) se escaló de la siguiente manera:
Un matraz de fondo redondo de 20 ml se acondicionó con una barra de agitación o un agitador mecánico y un condensador de reflujo (no es necesario tener el condensador conectado al suministro de agua fría; el enfriamiento por aire es típicamente suficiente para el propósito de la cristalización). En un pequeño vial separado, el 6-O-(4dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol (1 g) se disolvió en acetato de etilo (1 ml). La solución resultante se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,2 um en el matraz de fondo redondo de 20 ml antes mencionado usando presión de nitrógeno. El vial se lavó con acetato de etilo (0,25 ml) y la solución resultante se filtró a través del mismo filtro de
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