TW201827436A - 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法 - Google Patents

一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種JAK激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法。具體地，本發明涉及(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽的III晶型及其製備方法。本發明式(I)化合物的III晶型具備良好的晶型穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用於臨床治療。

Description

一種JAK激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法
本發明涉及(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽的III晶型及其製備方法，其在醫藥組成物中的應用以及該III晶型、組合物在製備治療和/或預防關節炎疾病藥物中的用途。
關節炎是全世界最常見的慢性疾病，導致關節炎的原因很多，引起關節損傷的原因也各有不同。目前，Tofacitinib(CP-690550)是輝瑞公司研發的一種新型口服JAK通路抑制劑，Tofacitinib是用於類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)治療的首創藥物(first-in-class drug)。基於Tofacitinib的結構，WO2013091539公開了一系列具有體內、外活性，高吸收的JAK激酶抑制劑化合物。
專利申請WO2014194741中公開了式(I)所示的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽。
專利申請WO2016054959、WO2016070697分別公開了式(I)所示化合物的I晶型、II晶型。但上述晶型均存在溶解度較差的缺陷，需要深入摸索找到溶解度更好的晶型。
本發明要解決的技術問題是提供一種(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽(如式(I)所示)的III晶型，該晶型具備良好的穩定性和溶解性。
本發明的技術方案如下：本發明提供一種式(I)所示化合物的III晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在7.43，9.60，11.19，18.18，19.31，19.64，21.25，22.80和25.63處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2，
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的III晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該III晶型在7.43，9.09，9.60，11.19，13.13，14.90，16.35，18.18，19.31，19.64，21.25，22.80，25.63和28.10處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的III晶型，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該III晶型在7.43，9.09，9.60，11.19，12.27，13.13，13.95，14.90，16.35，17.76，18.18，19.31，19.64，21.25，21.82，22.45，22.80，23.43，24.42，25.63，26.37，27.49，28.10，29.07，30.07，31.32，32.13，32.90，33.50，34.64，35.73，36.69，37.70和38.48處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物III晶型的方法，所述方法包括：(1)將式(I)所示化合物溶解於二甲基亞碸中，加入反溶 劑，攪拌析晶；(2)過濾，固體乾燥後即得目標III晶型。
本發明所述反溶劑的加入方式為：多次加入或一次性加入；該多次加入較佳分十次加入(每次間隔10min)或分三次加入(每次間隔20min)。
本發明所述反溶劑選自酯類、酮類、醚類、腈類或醇類溶劑，該酯類溶劑較佳為乙酸乙酯，該酮類溶劑較佳為丙酮或甲基異丁酮，該醚類溶劑較佳為四氫呋喃或1,4-二噁烷，該腈類溶劑較佳為乙腈，該醇類溶劑較佳為甲醇。
本發明III晶型的DSC吸熱峰值為209.5℃至228℃，較佳為209.8℃至218℃，更佳為217.04℃。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的III晶型的醫藥組成物，該醫藥組成物由III晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組成。
本發明還涉及一種製備上述醫藥組成物的方法，其特徵在於，該方法包括由III晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的III晶型或III晶型的醫藥組成物在製備治療與JAK激酶有關疾病藥物中的用途，該疾病選自風濕及類風濕性關節炎。
藉由X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)對所得到式(I)所示化合物的III晶型進行結構測定、晶型研究。
再結晶的方法没有特別限定，可以用通常的再結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶劑中溶解後加入反溶劑析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。
本發明析晶的方法有室温析晶、冷却析晶等。
本發明晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型等。
[發明詳述]
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為准。
本發明所述的“酮類溶劑”是指羰基(-C(O)-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括，但不限於：丙酮、甲基丁酮或甲基異丁酮。
本發明所述的“酯類溶劑”是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括，但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子 數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括，但不限於：丙二醇甲醚、四氫呋喃或1,4-二氧六環。
本發明所述的“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“羥基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括，但不限於：甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇。
本發明所述的“腈類溶劑”是指一個或多個“氰基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括，但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的“X-射線粉末衍射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d sin θ=nλ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，衍射的級數n為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1)，當X射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。
本發明所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。
本發明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.1至±0.5，較佳±0.1至±0.3，更佳±0.2。
本發明所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位向量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
本發明還涉及，包括式(I)所示的化合物的III晶型，以及任選的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的醫藥組成物。該醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明的III晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明的該醫藥組成物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，該醫藥組成物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，該藥物製劑還可包含適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，該藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製 成注射劑時，該醫藥組成物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，該藥物製劑中可以不加入添加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的添加劑。當用於直腸給藥時，該藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，該藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些較佳的實施方案中，本發明的III晶型以治療和/或預防有效量存在於醫藥組成物或藥物中。在某些較佳的實施方案中，本發明的III晶型以單位劑量的形式存在於醫藥組成物或藥物中。
本發明式(I)化合物的III晶型可用於製備治療與JAK激酶有關疾病藥物中的用途。因此，本申請還涉及，本發明式(I)化合物的III晶型用於製備藥物的用途，該藥物用於治療與JAK激酶有關的疾病的藥物中的用途。此外，本申請還涉及，一種抑制與JAK激酶有關的疾病的方法，其包括給有此需要的受試者施用治療和/或預防有效量的本發明式(I)化合物的III晶型，或者本發明的醫藥組成物。
在某些較佳的實施方案中，該疾病為與JAK激酶有關的疾病，選自風濕及類風濕性關節炎。
[發明的有益效果]
與現有技術相比，本發明的技術方案具有以下優點：經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的III晶型溶解性優、純度較高，在光照、高温、高濕的條件下晶型經XRPD檢測均未發生改變、晶型穩定性良好；HPLC純度變化小、化學穩定性高；本發明技術方案得到的式(I) 所示化合物的III晶型能够滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定、可重複可控，能够適應於工業化生產。
第1圖為式(I)所示化合物III晶型的XRPD圖譜。
第2圖為式(I)所示化合物III晶型的DSC圖譜。
第3圖為式(I)所示化合物無定形的XRPD圖譜。
第4圖為式(I)所示化合物無定形的DSC圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
儀器型號：Mettler Toledo DSC 1 STARe System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40-300℃
2、X-射線粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40kV，電流：40mA
實施例1：(3 aR,5 s,6 aS)- N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5- (甲基(7 H-吡咯並[2,3- d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[ c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺硫酸氫鹽(可按專利申請WO2014194741中的方法製備)
將(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺(140g，0.34mol)加入反應瓶中，加入無水甲醇(350g)、二氯甲烷(2.0kg)，懸浮攪拌，室溫下緩慢滴加硫酸(34.8g，0.36mol)，反應液澄清，攪拌反應30min。過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，乾燥，得目標產物(168g，產率90%)。該樣品的X-射線衍射譜圖見第3圖，顯示無晶型特徵吸收峰，DSC譜圖見第4圖，在300℃以下未見熔融特徵吸收峰，據此確定產物為無定形固體。
實施例2
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)加入反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入乙酸乙酯(1mL)，每次加入100μL，中間間隔約10min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥後得固體樣品，經XRPD檢測衍射角2θ在7.44(11.87)，9.10(9.72)，9.61(9.20)，11.20(7.89)，12.28(7.20)，13.14(6.73)，13.96(6.34)，14.91(5.94)，16.35(5.42)，17.76(4.99)，18.19(4.87)，19.31(4.59)，19.66(4.51)，21.27(4.17)，21.82(4.07)，22.47(3.95)，22.80(3.90)，23.44(3.79)，24.44(3.64)，25.65(3.47)，26.38(3.38)，27.49(3.24)，28.13(3.17)，29.10(3.07)，30.08(2.97)，31.34(2.85)，32.15(2.78)，32.91 (2.72)，33.50(2.07)，34.63(2.59)，35.73(2.51)，36.73(2.45)，37.64(2.39)和38.47(2.34)處有特徵峰，將此晶型定義為III晶型。
實施例3
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(500mg)置於反應瓶中，加入DMSO(1.5mL)，60℃下攪拌溶解，加入甲醇(10mL)，關閉加熱，攪拌析晶，過濾，真空乾燥得固體樣品393mg，收率78.6%。將此晶型定義為III晶型，該結晶樣品的XRPD圖譜見第1圖，其DSC譜圖見第2圖，熔點在217.04附近，起始熔化溫度為209.82℃，其特徵峰位置如下表所示：
實施例4
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入丙酮(1mL)，每次加入100μL，中間間隔約10min；加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例5
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入丙酮(1mL)，分三次加入，分別為300μL、300μL、400μL，中間間隔約20min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌 約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例6
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，一次性加入丙酮(1mL)，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例7
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入四氫呋喃(1mL)，每次加入100μL，中間間隔約10min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例8
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入四氫呋喃(1mL)，分三次加入，分別為300μL，300μL，400μL，中間間隔約20min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例9
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置 於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入1,4-二噁烷(1mL)，每次加入100μL，中間間隔約10min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例10
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入1,4-二噁烷(1mL)，分三次加入，分別為300μL，300μL，400μL，中間間隔約20min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例11
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，一次性加入1,4-二噁烷(1mL)，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例12
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入乙腈(1mL)，每次加入100μL，中間間隔約10min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾 燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例13
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入乙腈(1mL)，分三次加入，分別為300μL，300μL，400μL，中間間隔約20min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例14
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入甲基異丁酮(1mL)，每次加入100μL，中間間隔約10min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例15
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入甲醇(1mL)，每次加入100μL，中間間隔約10min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例16
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，逐步加入甲醇(1mL)，分三次加入，分別為300μL，300μL，400μL，中間間隔約20min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例17
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，25℃下攪拌溶解，一次性加入甲醇(1mL)，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約40h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例18
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，50℃下攪拌溶解，逐步加入丙酮(1mL)，每次加入100μL，中間間隔約10min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約20h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例19
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，50℃下攪拌溶解，逐步加入甲醇(1mL)，每次加入100μL，中間間隔約10min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約20h，過濾，沉澱物真空乾 燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例20
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，50℃下攪拌溶解，逐步加入甲醇(1mL)，分三次加入，分別為300μL、300μL、400μL，中間間隔約20min，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約20h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例21
將式(I)化合物(按實施例1的方法製備)樣品(50mg)置於反應瓶中，加入DMSO(150μL)，50℃下攪拌溶解，一次性加入甲醇(1mL)，加畢，1.5h後關閉加熱，攪拌約20h，過濾，沉澱物真空乾燥得固體，該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例22
將實施例1所得的無定形產物樣品和實施例3所得的III晶型產物樣品敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)、加熱(40℃、60℃)、高濕(RH75%、RH90%)條件下樣品的穩定性，考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度結果見表1。
試驗結果：
試驗結論
由表2的穩定性考察結果顯示：在光照、高濕、高溫敞口放置條件下，高濕對兩者的影響不大，但是在光照、高溫的條件下，III晶型的穩定性顯著優於無定形樣品，經XRPD檢測晶型均未發生改變，說明本發明的III晶型穩定性顯著優於無定形。
實施例23、本發明晶型III與現有技術公開的晶型I、晶型II溶解性比較
供試品：晶型III(按照實施例3方法製備)、晶型I(可按照WO2016054959方法製備)、晶型II(可按照WO2016070697方法製備)。
溶劑：水、0.1N HCl。
試驗結果：
試驗結論
由表3實驗結果顯示：本發明晶型III在水或0.1N HCl中的飽和溶解度均大於晶型I或晶型II，本發明晶型III的溶解性更優。

Claims (10)

  1. 一種式(I)所示化合物的III晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其在7.43，9.60，11.19，18.18，19.31，19.64，21.25，22.80和25.63處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2，
  2. 如申請專利範圍第1項所述的III晶型，其中，該III晶型在7.43，9.09，9.60，11.19，13.13，14.90，16.35，18.18，19.31，19.64，21.25，22.80，25.63和28.10處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的III晶型，其中，該III晶型在7.43，9.09，9.60，11.19，12.27，13.13，13.95，14.90，16.35，17.76，18.18，19.31，19.64，21.25，21.82，22.45，22.80，23.43，24.42，25.63，26.37，27.49，28.10，29.07，30.07，31.32，32.13，32.90，33.50，34.64，35.73，36.69，37.70和38.48處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
  4. 一種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項所述III晶型的方法，包括： 1)將式(I)所示化合物溶解於二甲基亞碸中，加入反溶劑，攪拌析晶；2)過濾，固體乾燥後即得目標III晶型。
  5. 如請專利範圍第4項所述的方法，其中，該反溶劑的加入方式為：多次加入或一次性加入。
  6. 如請專利範圍第4項所述的方法，其中，該反溶劑選自酯類、酮類、醚類、腈類或醇類溶劑氫。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中，該酯類溶劑為乙酸乙酯，該酮類溶劑為丙酮或甲基異丁酮，該醚類溶劑為四氫呋喃或1,4-二噁烷，該腈類溶劑為乙腈，該醇類溶劑為甲醇。
  8. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物由申請專利範圍第1至3項中任一項所述的III晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組成。
  9. 一種製備醫藥組成物的方法，包括：由申請專利範圍第1至3項中任一項所述的III晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
  10. 一種含有申請專利範圍第1至3項中任一項所述式(I)化合物的III晶型、申請專利範圍第8項所述III晶型的醫藥組成物在製備治療與JAK激酶有關疾病藥物中的用途，該疾病選自風濕及類風濕性關節炎。
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