JP2013536188A - フェナルキルアミン誘導体、それを含有する医薬組成物および治療におけるそれの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、トリアルキルシリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、(置換されていても良いアリールアルキル)アミノアルキル、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、(ハロゲン化アルキル)アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルケニル、アルキニル、置換されていても良いアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アリールカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、(ハロゲン化アルキル)スルホニルアミノアルコキシ、アリールスルホニルアミノアルコキシ、(アリールアルキル)スルホニルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキルチオ、アルキルアミノ、(ハロゲン化アルキル)アミノ、ジアルキルアミノ、ジ(ハロゲン化アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、(ハロゲン化アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、(ハロゲン化アルキル)スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良いヘテロシクリルであり;
Wは、−NR8−または結合であり;
A1は、置換されていても良いアルキレンまたは結合であり;
Qは、−S(O)2−または−C(O)−であり;
Yは、−NR9−または結合であり;
A2は、置換されていても良いアルキレン、アルキレン−CO−、−CO−アルキレン、アルキレン−O−アルキレン、アルキレン−NR10−アルキレン、置換されていても良いアルケニレン、置換されていても良いアルキニレン、置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレンまたは結合であり;
X1は、−O−、−NR11−、−S−または>CH2であり;
X4は、−O−、−NR19−、−S−または>CH2であり;
nは0、1または2であり;
mは0、1または2であり;
R6は、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、あるいは2個の基R6が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており;
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、アルケニル、アルキニル、置換されていても良いアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ニトロもしくは置換されていても良いヘテロシクリルであり、あるいは2個の基R2がこれらが結合している環原子と一体となって5員または6員の環を形成しており;
R3は、水素またはアルキルであり;
X2は、−O−、−NR7−、−S−、>CR12aR12bまたは結合であり;
X3は、−O−、−NR7−、−S−、>CR13aR13bまたは結合であり;
R5は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いシクロアルキルまたは置換されていても良いヘテロシクリルであり;
Y1は、>CR14aR14bまたは結合であり;
Y2は、>CR15aR15bであり;
R4aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、CH2CN、アリールアルキル、シクロアルキル、−CHO、アルキルカルボニル、(ハロゲン化アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHCN、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−NOまたはヘテロシクリルであり;
R4a、R3が一体となって、置換されていても良いアルキレンであり;あるいは
R4a、R14aが一体となって、置換されていても良いアルキレンであり;あるいは
R4bは、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、CH2CN、−CHO、アルキルカルボニル、(ハロゲン化アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHCN、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−NOまたはヘテロシクリルであり;あるいは
R4a、R4bが一体となって置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの1個の−CH2−は、酸素原子または−NR16により置き換えられていても良く;
R7は、水素またはアルキルであり;
R8は、水素またはアルキルであり;
R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、置換されていても良いアリールアルキルもしくはヘテロシクリルであり;あるいは
R9、R1が一体となってアルキレンであり;あるいは
R9は、A2中の炭素原子に結合しているアルキレンであり、A2はアルキレンであり;
R10は、水素、アルキルまたはアルキルスルホニルであり;
R11は、水素もしくはアルキルであり、あるいは
R9、R11が一体となってアルキレンであり、
R12aは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されていても良いアリールもしくはヒドロキシであり;
R12bは、水素もしくはアルキルであり、あるいは
R12a、R12bが一体となってカルボニルもしくは置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの1個の−CH2−は、酸素原子または−NR17−により置き換えられていても良く;
R13aは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されていても良いアリールもしくはヒドロキシであり;
R13bは、水素もしくはアルキルであり、あるいは
R13a、R13bが一体となってカルボニルもしくは置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの1個の−CH2−は、酸素原子または−NR18−により置き換えられていても良く;
R14aは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、C3−C12−ヘテロシクリルアルキル、置換されていても良いアリールまたはヒドロキシであり;
R14bは、水素またはアルキルであり、あるいは
R14a、R14bが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの1個もしくは2個の−CH2−は酸素原子もしくは−NR20−によって置き換わっていても良く;
R15aは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されていても良いアリールまたはヒドロキシであり;
R15bは、水素またはC1−C6−アルキルであり、あるいは
R15a、R15bが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの1個もしくは2個の−CH2−は酸素原子もしくは−NR20−によって置き換わっていても良く;
R16は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R17は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R18は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R19は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R20は、水素またはC1−C6−アルキルである。
ー阻害剤であり、従って医薬として有用である。
C−またはN−結合の3−4員の飽和環、例えば、
2−オキシラニル、2−オキセタニル、3−オキセタニル、2−アジリジニル、3−チエタニル、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル、3−アゼチジニル;
C−結合の5員の飽和環、例えば、
テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、テトラヒドロピロール−2−イル、テトラヒドロピロール−3−イル、テトラヒドロピラゾール−3−イル、テトラヒドロ−ピラゾール−4−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−3−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−4−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−5−イル、1,2−オキサチオラン−3−イル、1,2−オキサチオラン−4−イル、1,2−オキサチオラン−5−イル、テトラヒドロイソチアゾール−3−イル、テトラヒドロイソチアゾール−4−イル、テトラヒドロイソチアゾール−5−イル、1,2−ジチオラン−3−イル、1,2−ジチオラン−4−イル、テトラヒドロイミダゾール−2−イル、テトラヒドロイミダゾール−4−イル、テトラヒドロオキサゾール−2−イル、テトラヒドロオキサゾール−4−イル、テトラヒドロオキサゾール−5−イル、テトラヒドロチアゾール−2−イル、テトラヒドロチアゾール−4−イル、テトラヒドロチアゾール−5−イル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキソラン−4−イル、1,3−オキサチオラン−2−イル、1,3−オキサチオラン−4−イル、1,3−オキサチオラン−5−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチオラン−4−イル、1,3,2−ジオキサチオラン−4−イル;
C−結合の6員の飽和環、例えば、
テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、テトラヒドロチオピラン−3−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチアン−2−イル、1,3−ジチアン−4−イル、1,3−ジチアン−5−イル、1,4−ジチアン−2−イル、1,3−オキサチアン−2−イル、1,3−オキサチアン−4−イル、1,3−オキサチアン−5−イル、1,3−オキサチアン−6−イル、1,4−オキサチアン−2−イル、1,4−オキサチアン−3−イル、1,2−ジチアン−3−イル、1,2−ジチアン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−2−イル、ヘキサヒドロピリミジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−5−イル、ヘキサヒドロピラジン−2−イル、ヘキサヒドロピリダジン−3−イル、ヘキサヒドロピリダジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−2−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−5−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−6−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−2−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−2−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル;
N−結合の5員の飽和環、例えば、
テトラヒドロピロール−1−イル(ピロリジン−1−イル)、テトラヒドロピラゾール−1−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−2−イル、テトラヒドロイソチアゾール−2−イル、テトラヒドロイミダゾール−1−イル、テトラヒドロオキサゾール−3−イル、テトラヒドロチアゾール−3−イル;
N−結合の6員の飽和環、例えば、
ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、ヘキサヒドロピラジン−1−イル(ピペラジン−1−イル)、ヘキサヒドロピリダジン−1−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−4−イル(モルホリン−1−イル)、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル;
C−結合の5員の部分不飽和環、例えば、
2,3−ジヒドロフラン−2−イル、2,3−ジヒドロフラン−3−イル、2,5−ジヒドロフラン−2−イル、2,5−ジヒドロフラン−3−イル、4,5−ジヒドロフラン−2−イル、4,5−ジヒドロフラン−3−イル、2,3−ジヒドロ−チエン−2−イル、2,3−ジヒドロチエン−3−イル、2,5−ジヒドロチエン−2−イル、2,5−ジヒドロチエン−3−イル、4,5−ジヒドロチエン−2−イル、4,5−ジヒドロチエン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−3−イル、3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−2−イル、3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−5−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−5−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−4−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−2−イル、2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−5−イル、1,3−ジオキソール−2−イル、1,3−ジオキソール−4−イル、1,3−ジチオール−2−イル、1,3−ジチオール−4−イル、1,3−オキサチオール−2−イル、1,3−オキサチオール−4−イル、1,3−オキサチオール−5−イル;
C−結合の6員の部分不飽和環、例えば、
2H−3,4−ジヒドロピラン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,2,3,4−テトラ−ヒドロピリジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−6−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−6−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−5−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−6−イル、4H−ピラン−2−イル、4H−ピラン−3−イル−、4H−ピラン−4−イル、4H−チオピラン−2−イル、4H−チオピラン−3−イル、4H−チオピラン−4−イル、1,4−ジヒドロピリジン−2−イル、1,4−ジヒドロピリジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリジン−4−イル、2H−ピラン−2−イル、2H−ピラン−3−イル、2H−ピラン−4−イル、2H−ピラン−5−イル、2H−ピラン−6−イル、2H−チオピラン−2−イル、2H−チオピラン−3−イル、2H−チオピラン−4−イル、2H−チオピラン−5−イル、2H−チオピラン−6−イル、1,2−ジヒドロピリジン−2−イル、1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、1,2−ジヒドロピリジン−4−イル、1,2−ジヒドロピリジン−5−イル、1,2−ジヒドロ−ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロピリジン−2−イル、3,4−ジヒドロピリジン−3−イル、3,4−ジヒドロ−ピリジン−4−イル、3,4−ジヒドロピリジン−5−イル、3,4−ジヒドロピリジン−6−イル、2,5−ジヒドロピリジン−2−イル、2,5−ジヒドロピリジン−3−イル、2,5−ジヒドロピリジン−4−イル、2,5−ジヒドロピリジン−5−イル、2,5−ジヒドロピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロピリジン−2−イル、2,3−ジヒドロピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロピリジン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−5−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−6−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、1,2,5,6−テトラ−ヒドロピリダジン−5−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−6−イル、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリダジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−2−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−6−イル、3,4,5−6−テトラヒドロピリミジン−2−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−6−イル、2H−1,3−オキサジン−2−イル、2H−1,3−オキサジン−4−イル、2H−1,3−オキサジン−5−イル、2H−1,3−オキサジン−6−イル、2H−1,3−チアジン−2−イル、2H−1,3−チアジン−4−イル、2H−1,3−チアジン−5−イル、2H−1,3−チアジン−6−イル、4H−1,3−オキサジン−2−イル、4H−1,3−オキサジン−4−イル、4H−1,3−オキサジン−5−イル、4H−1,3−オキサジン−6−イル、4H−1,3−チアジン−2−イル、4H−1,3−チアジン−4−イル、4H−1,3−チアジン−5−イル、4H−1,3−チアジン−6−イル、6H−1,3−オキサジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−オキサジン−6−イル、6H−1,3−チアジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−チアジン−6−イル、2H−1,4−オキサジン−2−イル、2H−1,4−オキサジン−3−イル、2H−1,4−オキサジン−5−イル、2H−1,4−オキサジン−6−イル、2H−1,4−チアジン−2−イル、2H−1,4−チアジン−3−イル、2H−1,4−チアジン−5−イル、2H−1,4−チアジン−6−イル、4H−1,4−オキサジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−3−イル、4H−1,4−チアジン−2−イル、4H−1,4−チアジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−5−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−6−イル、1,4−ジヒドロピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロピラジン−3−イル、1,2−ジヒドロピラジン−5−イル、1,2−ジヒドロピラジン−6−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−2−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−2−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−4−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−5−イルまたは3,4−ジヒドロピリミジン−6−イル;
N−結合の5員の部分不飽和環、例えば、
2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−2−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−3−イル;
N−結合の6員の部分不飽和環、例えば、
1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,4−ジヒドロ−ピリジン−1−イル、1,2−ジヒドロピリジン−1−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−2−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−2−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、2H−1,2−オキサジン−2−イル、2H−1,2−チアジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−4−イル、4H−1,4−チアジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−1−イル、1,4−ジヒドロピラジン−1−イル、1,2−ジヒドロピラジン−1−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−1−イルまたは3,4−ジヒドロピリミジン−3−イル;
C−結合の5員のヘテロ芳香環、例えば、
2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾリル−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、テトラゾール−5−イル;
C−結合の6員のヘテロ芳香環、例えば、
ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル(4−ピリジル)、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、1,3,5−トリアジン−2−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−5−イル、1,2,4−トリアジン−6−イル、1,2,4,5−テトラジン−3−イル;
N−結合の5員のヘテロ芳香環、例えば、
ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イルを含む。
R21a、R21b、R21c、R21d、R21eは独立に、水素、ハロゲン(例えば、F、ClまたはBr)、置換されていても良いC1−C6−アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン化C1−C6−アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、CN、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ(例えば、メトキシ)、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノまたはC3−C12−ヘテロシクリルである。
R21b、R21c、R21d、R21eは独立に、水素、ハロゲン(例えば、F、ClまたはBr)、置換されていても良いC1−C6−アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン化C1−C6−アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、CN、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ(例えば、メトキシ)、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノまたはC3−C12−ヘテロシクリルである。
R1がC1−C6−アルキルまたは置換されていても良いC3−C12−ヘテロシクリルであり;
Wが結合であり;
A1が結合であり;
Qが−S(O)2−であり;
YがNR9であり;
A2がC1−C4−アルキレン(例えば、メチレン)であり;
X1が−O−であり;
X4が−O−またはNR19であり;
nが1であり;
R6が水素であり;
R2が水素であり;
R3が水素であり;
X2がCR12aR12bであり;
X3が結合であり;
R5がフェニルであり;
Y1が結合であり;
Y2が>CR15aR15bであり;
R4aが水素であり;
R4bが水素であり;
R12aが水素であり;
R12bが水素であり;
R15aが水素であり;
R15bが水素であり;
R19がC1−C6−アルキル(例えば、メチル)である場合に得られる。
R1がC3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、または置換されていても良いC3−C12−ヘテロシクリル(例えば、1−メチル−1,2−ジアゾール−4−イルまたは1−メチル−1,3−ジアゾール−4−イル)であり;
Wが結合であり;
A1が結合であり;
Qが−S(O)2−または−C(O)−であり;
mが2であり;
R6が水素であり;
R2が水素であり;
R3が水素であり;
X2が>CR12aR12bであり;
X3が結合であり;
R5がフェニルであり;
Y1が結合であり;
Y2が>CR15aR15bであり;
R4aが水素またはC1−C6−アルキル(例えば、メチル)であり;
R4bが水素またはC1−C6−アルキル(例えば、メチル)であり;または
R12aが水素であり;
R12bが水素であり;または
R15aが水素であり;
R15bが水素である場合に得られる。
式(II)の化合物は、当業界で公知の方法と同様にして製造することができる。式(II)の化合物の製造の好適な方法を、下記の図式に示してある。可変要素X2、X3、R5は本明細書で定義の通りであり、Lは好適な保護基(例えば、L=COOtBu)である。
i)式(I)または(II)の化合物を1種以上のさらなる治療剤と含む組合せ;
ii)上記i)に定義の組合せ生成物および少なくとも1種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物;
iii)本明細書に定義の障害、疾患または病態を治療または予防するための医薬品の製造における上記i)に定義の組合せの使用;
iv)本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療または予防において使用される上記i)に記載の組合せ;
v)式(I)または(II)の化合物を含む第1の製剤および同時治療的投与のための1種以上のさらなる治療剤をそれぞれ含む1種以上のさらなる製剤を含む、本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療において使用されるキット・オブ・パーツ;
vi)治療において使用される上記i)に定義の組合せ;
vii)上記i)に定義の組合せの有効量を投与することを含む、本明細書に定義の障害、疾患または病態を治療または予防する方法;
viii)本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療または予防のための上記i)に定義の組合せを提供する。
実施例1
{2−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フェニルプロパン−1−アミン}
1.1:tert−ブチル−7−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
{2−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フェニルプロパン−1−アミン}
2−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フェニルプロパン−1−アミン
2−(2−(シクロプロピルメチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フェニルプロパンニトリルをメタノールに溶かし、H−Cube技術(ラネー−Niカートリッジ、1バール、全H2モード)を用いて水素化した。反応混合物を濃縮し、1N HClを加えた。次に、H2OおよびCH2Cl2を加え、水相をCH2Cl2によって抽出した。水相を凍結乾燥し、吸湿性固体2.8mg(8.7%)を得た。
N,N−ジメチル−2−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フェニルプロパン−1−アミン
N,N,N−トリメチル−2−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フェニルプロパン−1−アミニウム・ヨージド
1.ヒトGlyT1を発現する組換えCHO細胞中への[3H]−グリシン取り込み:
ヒトGlyT1cを発現する組換えhGlyT1c_5_CHO細胞を、96ウェルのCytostar−Tシンチレーションマイクロプレート(Amersham Biosciences)に20000個の細胞/ウェルで蒔き、24時間半集密度まで培養した。グリシン取り込みアッセイのため、培養培地を吸引し、5mMのL−アラニン(Merck#1007)を有するHBSS(Gibco BRL、#14025−050)100μLにより細胞を1回洗浄した。80μLのHBSS緩衝液を添加し、次いで10μLの阻害剤または媒体(10%のDMSO)および10μLの[3H]−グリシン(TRK71、Amersham Biosciences)を添加して最終濃度200nMとしてグリシン取り込みを開始した。プレートをWallac Microbeta(Perkin Elmer)中に入れ、最大3時間にわたり、固相シンチレーション分光測定により連続的にカウントした。10μMのOrg24598の存在下で、非特異的取り込みを測定した。60分から120分の間の[3H]−グリシン組み込みの線形増加の範囲内での測定を使用する4パラメータロジスティック非線形回帰分析(GraphPad Prism)により、IC50の計算を行った。
Mezler et al.,Molecular Pharmacology 74:1705−1715, 2008に記載の通り、ヒトGlyT1cトランスポーターを発現する膜への放射性リガンド結合を求めた。
Claims (53)
- 下記式(I)または(II)
R1は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、トリ−(C1−C4−アルキル)−シリル−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ−C1−C4−アルキル、(置換されていても良いC6−C12−アリール−C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C4−アルキル、置換されていても良いC6−C12−アリール−C1−C4−アルキル、置換されていても良いC3−C12−ヘテロシクリル−C1−C4−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ハロゲン化C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)アミノカルボニル、C6−C12−アリールアミノカルボニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、置換されていても良いC6−C12−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、アミノ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリールカルボニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリール−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)スルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリールスルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、(C6−C12−アリール−C1−C6−アルキル)スルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C3−C12−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C3−C12−ヘテロシクリル−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリールオキシ、C3−C12−ヘテロシクリルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、ハロゲン化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)アミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、ジ−(ハロゲン化C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)カルボニルアミノ、C6−C12−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)スルホニルアミノ、C6−C12−アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良いC3−C12−ヘテロシクリルであり;
Wは、−NR8−または結合であり;
A1は、置換されていても良いC1−C4−アルキレンまたは結合であり;
Qは、−S(O)2−または−C(O)−であり;
Yは、−NR9−または結合であり;
A2は、置換されていても良いC1−C4−アルキレン、C1−C4−アルキレン−CO−、−CO−C1−C4−アルキレン、C1−C4−アルキレン−O−C1−C4−アルキレン、C1−C4−アルキレン−NR10−C1−C4−アルキレン、置換されていても良いC2−C4−アルケニレン、置換されていても良いC2−C4−アルキニレン、置換されていても良いC6−C12−アリーレン、置換されていても良いC6−C12−ヘテロアリーレンまたは結合であり;
X1は、−O−、−NR11−、−S−または>CH2であり;
X4は、−O−、−NR19−、−S−または>CH2であり;
nは0、1または2であり;
mは、0、1または2であり;
R6は、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルコキシであり、あるいは2個の基R6が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており;
R2は、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、−CN、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、置換されていても良いC6−C12−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C6−C12−アリール−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C2−C6−アルケニルアミノ、ニトロまたは置換されていても良いC3−C12−ヘテロシクリルであり、あるいは2個の基R2がそれらが結合している環原子とともに、5員もしくは6員の環を形成しており;
R3は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
X2は、−O−、−NR7−、−S−、>CR12aR12bまたは結合であり;
X3は、−O−、−NR7−、−S−、>CR13aR13bまたは結合であり;
R5は、置換されていても良いC6−C12−アリール、置換されていても良いC3−C12−シクロアルキルまたは置換されていても良いC3−C12−ヘテロシクリルであり;
Y1は、>CR14aR14bまたは結合であり;
Y2は、>CR15aR15bであり;
R4aは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、CH2CN、C6−C12−アリール−C1−C4−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、−CHO、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C2−C6−アルケニル、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHCN、C1−C6−アルキルスルホニル、C6−C12−アリールスルホニル、アミノ、−NOまたはC3−C12−ヘテロシクリルであり;あるいは
R4a、R3が一体となって、置換されていても良いC1−C6−アルキレンであり;あるいは
R4a、R14aが一体となって、置換されていても良いC1−C6−アルキレンであり;
R4bは、水素、C1−C6−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、CH2CN、−CHO、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C2−C6−アルケニル、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHCN、C1−C6−アルキルスルホニル、C6−C12−アリールスルホニル、アミノ、−NOまたはC3−C12−ヘテロシクリルであり;あるいは
R4a、R4bが一体となって、置換されていても良いC1−C6−アルキレンであり、C1−C6−アルキレンのうちの1個の−CH2−が酸素原子または−NR16によって置き換わっていても良く;または
R7は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R8は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R9は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、アミノ−C1−C6−アルキル、置換されていても良いC6−C12−アリール−C1−C4−アルキルまたはC3−C12−ヘテロシクリルであり;あるいは
R9、R1が一体となって、C1−C4−アルキレンであり;あるいは
R9は、A2における炭素原子に結合したC1−C4−アルキレンであり、ならびにA2はC1−C4−アルキレンであり;
R10は、水素、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルスルホニルであり;
R11は、水素またはC1−C6−アルキルであり、あるいは
R9、R11が一体となって、C1−C4−アルキレンであり、
R12aは、水素、置換されていても良いC1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C3−C12−ヘテロシクリル−C1−C6−アルキル、置換されていても良いC6−C12−アリールまたはヒドロキシであり;
R12bは、水素またはC1−C6−アルキルであり、あるいは
R12a、R12bが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いC1−C4−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンのうちの1個の−CH2−が酸素原子または−NR17−によって置き換わっていても良く;
R13aは、水素、置換されていても良いC1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C3−C12−ヘテロシクリル−C1−C6−アルキル、置換されていても良いC6−C12−アリールまたはヒドロキシであり;
R13bは、水素またはC1−C6−アルキルであり、あるいは
R13a、R13bが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いC1−C4−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンのうちの1個の−CH2−が酸素原子または−NR18−によって置き換わっていても良く;
R14aは、水素、置換されていても良いC1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C3−C12−ヘテロシクリル−C1−C6−アルキル、置換されていても良いC6−C12−アリールまたはヒドロキシであり;
R14bは、水素またはC1−C6−アルキルであり、あるいは
R14a、R14bが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いC1−C4−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個もしくは2個の−CH2−が酸素原子または−NR20によって置き換わっていても良く;
R15aは、水素、置換されていても良いC1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C3−C12−ヘテロシクリル−C1−C6−アルキル、置換されていても良いC6−C12−アリールまたはヒドロキシであり;
R15bは、水素またはC1−C6−アルキルであり、あるいは
R15a、R15bが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いC1−C4−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個もしくは2個の−CH2−が酸素原子または−NR20によって置き換わっていても良く;
R16は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R17は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R18は、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R19は、水素またはC1−C6−アルキルであり、ならびに
R20は、水素またはC1−C6−アルキルである
フェナルキルアミン誘導体または該化合物の生理的に耐容される塩。 - −Y−A2−が少なくとも1個もしくは2個の原子を主鎖に含む、請求項1に記載の化合物。
- R1がC1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C6−C12−アリール−C1−C4−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、置換されていても良いC6−C12−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)アミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノまたは置換されていても良いC3−C12−ヘテロシクリルである、請求項1または2に記載の化合物。
- Wが−NR8−でありならびにYが結合であり、あるいはWが結合でありならびにYが−NR9−である、請求項1から3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- A1が結合である、請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- A1がC1−C4−アルキレンであり、ならびにWが−NR8−である、請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- A2がC1−C4−アルキレンである、請求項1から8のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- A2がフェン−1,4−イレンおよびフェン−1,3−イレンからなる群から選択されるC6−C12−アリーレンまたはピリド−2,5−イレンおよびピリド−2,4−イレンからなる群から選択されるC6−C12−ヘテロアリーレンである、請求項1から8のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- X1が−O−または−NR11であり、あるいはX1が>CH2であり、ならびにA2が結合である、請求項1から8のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1−W−A1−Q−Y−A2が、R1−S(O)2−NH−A2、R1−NH−S(O)2−A2、R1−C(O)−NH−A2−またはR1−NH−C(O)−A2−である、請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- X4が−O−または−NR19−である、請求項1から13のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1−W−A1−Q−がR1−S(O)2−NH−、R1−NH−S(O)2−、R1−C(O)−NH−またはR1−NH−C(O)−である、請求項1から6、15または16のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- mが1または2である、請求項1から6、15から17のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1から18のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素またはハロゲンである、請求項1から19のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1から20のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- X2がCR12aR12bである、請求項1から21のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- X3が結合である、請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R12aが水素またはC1−C6−アルキルであり、ならびにR12bが水素またはC1−C6−アルキルである、請求項1から23のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R12a、R12bが一体となって、置換されていても良いC1−C4−アルキレンである、請求項1から23のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R5が置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いC3−C12−シクロアルキルである、請求項1から25のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Y1が結合である、請求項1から27のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Y2が>CR15aR15bである、請求項1から28のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R4aが水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、CH2CN、C6−C12−アリール−C1−C4−アルキル、−CHO、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C3−C12−シクロアルキル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHCN、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノ、−NOまたはC3−C12−ヘテロシクリルである、請求項1から29に記載の化合物。
- R4a、R3が一体となって、置換されていても良いC1−C4−アルキレンである、請求項1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R4a、R14aが一体となって、置換されていても良いC1−C4−アルキレンである、請求項1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R14bが水素である、請求項32に記載の化合物。
- R4bが水素またはC1−C6−アルキルである、請求項1から33のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R4a、R4bが一体となって、置換されていても良いC1−C6−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンのうちの1個の−CH2−が酸素原子によって置き換わっていても良い、請求項1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R15aが水素であり、ならびにR15bが水素である、請求項1から35のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R15aおよびR15bが一体となってカルボニルである、請求項1から35のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R9が水素またはC1−C6−アルキルである、請求項1から37のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R19が水素またはC1−C6−アルキルである、請求項1から38のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1がC1−C6−アルキルまたは置換されていても良いC3−C12−ヘテロシクリルであり;
Wが結合であり;
A1が結合であり;
Qが−S(O)2−であり;
YがNR9であり;
A2がC1−C4−アルキレンであり;
X1が−O−であり;
X4が−O−またはNR19であり;
nが1であり;
R6が水素であり;
R2が水素であり;
R3が水素であり;
X2がCR12aR12bであり;
X3が結合であり;
R5がフェニルであり;
Y1が結合であり;
Y2が>CR15aR15bであり;
R4aが水素であり;
R4bが水素であり;
R12aが水素であり;
R12bが水素であり;
R15aが水素であり;
R15bが水素であり;ならびに
R19がC1−C6−アルキルである
式(I)の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - R1がC3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキルまたは置換されていても良いC3−C12−ヘテロシクリルであり;
Wが結合であり;
A1が結合であり;
Qが−S(O)2−または−C(O)−であり;
mが1または2であり;
R6が水素であり;
R2が水素であり;
R3が水素であり;
Y1が結合であり;
Y2が>CR15aR15bであり;
R4aが水素またはC1−C6−アルキルであり;
R4bが水素またはC1−C6−アルキルであり;
X2がCR12aR12bであり;
X3が結合であり;
R5がフェニルであり;
R12aが水素であり;
R12bが水素であり;
R15aが水素であり;ならびに
R15bが水素である
式(II)の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 2−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フェニルプロパン−1−アミン;
2−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フェニルプロパン−1−アミン;
2−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フェニルプロパン−1−アミン;
N,N−ジメチル−2−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フェニルプロパン−1−アミン;
N,N,N−トリメチル−2−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フェニルプロパン−1−アミン
である、請求項1に記載の化合物または該化合物の生理的に耐容される塩。 - 治療法で使用するための請求項1から42のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 担体および請求項1から42のうちのいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1から42のうちのいずれか1項に記載の化合物を投与する操作を含む、処置を必要とする哺乳動物でのグリシントランスポーターGlyT1の阻害方法。
- グリシントランスポーターGlyT1を阻害するための医薬の製造における、請求項1から42のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 治療上有効量の請求項1から42のうちのいずれか1項に記載の化合物を患者に投与することを行う、処置を必要とする哺乳動物患者での神経障害もしくは精神障害または疼痛の治療方法。
- 神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療するための医薬の製造における、請求項1から42のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 神経障害もしくは精神障害または疼痛の治療方法で使用するための請求項1から42のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 障害がグリシン作動性またはグルタミン酸作動性神経伝達機能障害に関連するものである、請求項43から49のうちのいずれか1項に記載の方法、使用または化合物。
- 神経障害が、認知症、認識機能障害、または注意力欠如障害などの認知障害である、請求項43から50のうちのいずれか1項に記載の方法、使用または化合物。
- 注意力欠如障害が、活動過剰を伴う注意力欠如障害である、請求項51に記載の方法、使用または化合物。
- 精神障害が、不安障害、抑鬱などの気分障害、双極性障害、統合失調症、または精神病である、請求項43から50のうちのいずれか1項に記載の方法、使用または化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37357110P | 2010-08-13 | 2010-08-13 | |
US61/373,571 | 2010-08-13 | ||
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