JP2013525264A - 第四級アンモニウム塩の製造法 - Google Patents
第四級アンモニウム塩の製造法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(式中、Aは置換されていてもよい炭素数2〜4のアルキレン基等を表し、Dはカルボニル基等を表し、Yは置換されていてもよい炭素数1〜2のアルキレン基を表し、Zは置換されていてもよいイミノ基等を表す)で示されるイミド誘導体の製造方法については、いくつか報告されている。例えば、一般式(II):
(式中、Aは、置換されていてもよい炭素数2〜4のアルキレン基等を表し、Dは、カルボニル基等を表す)で示される化合物と一般式(III):
(式中、Yは、置換されていてもよい炭素数1〜2のアルキレン基を表し、Zは、置換されていてもよいイミノ基等を表し、X−は、対アニオンを表す)で示される第四級アンモニウム塩とを、固体無機塩基および水の存在下で反応することを特徴とする前記式(I)で示されるイミド誘導体の製造方法が知られている(特許文献2)。
また、式(III)で示される化合物は、式(IV):
(式中、Zは置換されていてもよいイミノ基等を表す)で示される化合物と式(V):
(式中、Xは脱離して対アニオンを形成する基を表し、Yは置換されていてもよい炭素数1〜2のアルキレン基を表す)で示される化合物とを、比表面積が1.8m2/g未満の炭酸カリウムの存在下に反応させることを特徴とする製造方法が知られている(特許文献3)。
更に、有機溶媒中、式(IV)で示される化合物と式(V)で示される化合物とを、平均粒子径(50%D)が200μm以下の炭酸カリウム存在下に反応することを特徴とする製造方法が知られている(特許文献4)。
式(1):
[式中、Xは各々独立して、ハロゲン原子、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、またはC6−10アリールスルホニルオキシ基であり、Yは、下記式(2a)または(2b)
(ここにおいて、R1は各々独立して、メチレン、または酸素原子であり、R2は各々独立して、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、または水酸基であり、mおよびnは各々独立して、0、1、2、または3であり、pは、1または2である)で表される基である]で表される化合物と、1.5〜15モル倍の式(3):
[式中、Zは、=N−R3、または=CH−R4であり、R3は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基、C6−10アリール基、または5員〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、R4は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C3−7シクロアルキルチオ基、C5−7シクロアルケニル基、C5−7シクロアルケニルオキシ基、C5−7シクロアルケニルチオ基、C6−10アリール基、C6−10アリールオキシ基、C6−10アリールチオ基、5員〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基、5員〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールオキシ基、または5員〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールチオ基である]で表される化合物を反応することで得られる、式(4):
[式中、X−は、前記式(1)で表される化合物で定義されるXの対アニオンであり、YおよびZは前記式(1)及び式(3)で表される化合物の定義と同じである]で表される第四級アンモニウム塩の製造方法。
式(1)で表される化合物と、式(3)で表される化合物を反応する工程において、下記工程(i)および(ii)を含む、項1に記載の製造方法:
工程(i):式(1)で表される化合物と、式(1)で表される化合物に対して0.1〜1.0モル倍の式(3)で表される化合物を反応する工程、および
工程(ii):工程(i)で得られる反応液に、工程(i)における量と合わせて式(1)で表される化合物に対して1.5〜15モル倍になるように残余分の式(3)で表される化合物を添加し、反応する工程。
式(1)で表される化合物と式(3)で表される化合物を反応する工程において、下記工程(i)および(ii)を含む、項1に記載の製造方法:
工程(i):式(1)で表される化合物の総添加量に対して、まず0.1〜1.0モル倍の式(1)で表される化合物と、式(1)で表される化合物の総添加量に対して0.1〜1.0モル倍の式(3)で表される化合物とを反応する工程、および
工程(ii):工程(i)で得られる反応液に、残余分の式(1)で表される化合物と、式(1)で表される化合物の総添加量に対して総添加量が1.5〜15モル倍になるように残余分の式(3)で表される化合物を添加し、反応する工程。
式(1)で表される化合物の総添加量に対して、0.1〜1.0モル倍の無機塩の存在下反応を行う、項2または項3に記載の製造方法。
無機塩が炭酸カリウムである、項4に記載の製造方法。
無機塩の添加量が、式(1)で表される化合物の総添加量に対して0.1〜0.3モル倍である、項4または項5に記載の製造方法。
工程(i)における式(3)で表される化合物の添加量が、式(1)で表される化合物の総添加量に対して0.1〜0.5モル倍である、項2〜項6のいずれか一項に記載の製造方法。
工程(ii)における式(3)で表される化合物の総添加量が、式(1)で表される化合物の総添加量に対して1.8〜5モル倍である、項2〜項7のいずれか一項に記載の製造方法。
Xが各々独立して、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、またはC6−10アリールスルホニルオキシ基である、項1〜項8のいずれか一項に記載の製造方法。
Xがメタンスルホニルオキシ基である、項9に記載の製造方法。
Yが式(2a)で表される基である、項1〜項10のいずれか一項に記載の製造方法。
mが2であり、nが0である、項11に記載の製造方法。
Zが=N−R3である、項1〜項12のいずれか一項に記載の製造方法。
R3が5員〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基である、項13に記載の製造方法。
R3が1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イルである、項14に記載の製造方法。
更に、項1〜項16のいずれか一項に記載の製造方法にて得られた式(4)の第四級アンモニウム塩と、下記式(7):
[式中、Bはカルボニル基またはスルホニル基であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dは各々独立して水素原子あるいはC1−4アルキル基であるが、ただし、R5aとR5bあるいはR5aとR5cが一緒になって炭化水素環を、またはR5aとR5cが一緒になって芳香族炭化水素環を形成してもよく、当該炭化水素環はC1−4アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよく、当該C1−4アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも一つのC1−4アルキルで置換されていてもよく、qは、0または1である]で表される化合物とを、固体無機塩基の存在下に反応することで得られる、式(8):
[式中、B、R5a、R5b、R5c、R5d及びqは、式(7)で表される化合物の定義と同じであり、Y及びZは、前記項1と同じである]で表される化合物の製造方法。
Bがカルボニル基である、項17に記載の製造方法。
R5aおよびR5cが一緒になって炭化水素環を形成し(該環はC1−4アルキレンで架橋されていてもよい)、R5bおよびR5dが共に水素原子である、項17または項18に記載の製造方法。
式(8)で表される化合物が、(3aR,4S,7R,7aS)−2−{(1R,2R)−2−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−1,3−ジオンである、項17〜項20のいずれか一項に記載の製造方法。
なお本発明においては、以下のようなメカニズムにより、副生成物(R)の生成を抑え、かつ反応時間を安定化することが可能となっているものと考えられる。すなわち、式(3)で表される化合物(以下、化合物(3)と略記する)は、その分子内アミノ基によって塩基として機能しつつ、式(1)で表される化合物(以下、化合物(1)と略記する)と反応して第四級アンモニウム塩(4)を生成すると同時に、化合物(1)由来のXと残余の化合物(3)が塩を形成し、式(5)
(式中、X−は上記Xの対アニオンを表し、Zは上記と同一の意味を表す)で表される化合物(以下、化合物(5)と略記する)となって反応に関与しなくなる。このために、反応系内の化合物(3)が不足し、反応時間が不安定なものとなる。本発明においては化合物(3)を過剰に使用することとしたため、化合物(5)が生成しても、化合物(3)は不足せず、安定して反応が進行する(すなわち反応時間の短縮及び転化率の向上を達成する)。また本発明においては、化合物(5)を化合物(3)に戻すための塩基として用いていた炭酸カリウムの使用を削除またはその使用量を削減できる。このため、副生成物(R)の生成を抑制することができ、高品質(高純度)の第四級アンモニウム塩(4)を安定に製造することができ、工業的に特に有利となる。特に工業的スケールでの生産において、反応時間の短縮及び転化率の向上を達成することができる。
のヘテロアリール基の場合には、2−フリル基、または3−フリル基であることを意味する。
で表される場合には、2−ベンゾフリル、または3−ベンゾフリルの他に、4−、5−、6−または7−ベンゾフリルであってもよい。但し、芳香環と非芳香族環(ピペリジンなど)とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式:
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が2−、3−、または4−位で結合することを意味する。
(式中、YおよびZは、前記項1と同じである)
で示される副生成物(以下、副生成物(6)と略記する)の生成量が増加する傾向がある。このため、化合物(3)の使用量は、実用的には(より好ましくは)、5モル倍以下となる。例えば、化合物(3)を化合物(1)に対して2モル倍用いることで、炭酸カリウムを使用しなくても安定して反応は進行するため、副生成物(R)の生成を抑え、安定した高品質の式(4):
(式中、X、YおよびZは、前記項1と同じである)
で表される第四級アンモニウム塩(4)を製造することができる。
反応中、式(5):
(式中、X−は対アニオンを表し、Zは前記項1と同じである)
で示される化合物(5)が、期待されるような結晶としては析出せず、オイル状に析出してしまって、反応液の性状が良くない場合は、別途調製した化合物(5)の結晶を種晶として添加することで、化合物(5)の結晶化を促し、反応液の性状を改善することもできる。あるいは(前記のごとく二段階で)、前処理として少量の反応で化合物(5)の種晶調製を行ってから、化合物(1)と化合物(3)の本番となる反応を実施しても、同様の効果が得られる。但し、化合物(5)の性質によっては結晶化しない場合もありうる。
反応温度は、通常60〜180℃、好ましくは90〜150℃である。
反応終了後、例えば反応液をそのままもしくは一部濃縮処理した後、濾過処理することにより、第四級アンモニウム塩(4)を化合物(5)との混合物として取り出すこともできる。また、第四級アンモニウム塩(4)と化合物(5)を含む反応液は、該反応液から第四級アンモニウム塩(4)を取り出すことなく、後述する反応に用いてもよい。
7−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−7−アザ−4−アゾニアスピロ[3.5]ノナン、
8−フェニル−8−アザ−5−アゾニアスピロ[4.5]デカン、
8−(2−メトキシフェニル)−8−アザ−5−アゾニアスピロ[4.5]デカン、
8−(2−ピリジニル)−8−アザ−5−アゾニアスピロ[4.5]デカン、
8−(2−ピリミジニル)−8−アザ−5−アゾニアスピロ[4.5]デカン、
8−(2−キノリニル)−8−アザ−5−アゾニアスピロ[4.5]デカン、
8−(4−キノリニル)−8−アザ−5−アゾニアスピロ[4.5]デカン、
8−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−8−アザ−5−アゾニアスピロ[4.5]デカン、
4’−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−[(4−フルオロフェニル)チオ]オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペリジニウム]、
4’−(2−ピリミジニル)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−(4−フルオロフェノキシ)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペリジニウム]、
4’−(1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−3−イル)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペリジニウム]、
4’−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−(2−ピリジニル)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−(3−クロロフェニル)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−(5−ベンゾフラニル)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−(1−ナフチル)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−[ビス(4−フルオロフェニル)メチレン]オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペリジニウム]、
4’−(2−メトキシフェニル)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−(3−イソキノリニル)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−(8−キノリニル)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)テトラヒドロ−スピロ[シクロペンタ[c]ピロ−ル−2(1H),1’−ピペラジニウム]、
4’−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)オクタヒドロ−スピロ[4,7−メタノ−2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−スピロ[4,7−エポキシ−2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]、
4’−(7−ベンゾフラニル)オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]等の塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
(式中の記号は、前記項17と同じである)(以下、化合物(7)と略記する)で表される化合物とを、固体無機塩基の存在下に反応させることにより、式(8):
(式中の記号は、前記項17と同じである)で示されるイミド化合物(以下、イミド化合物(8)と略記する)を製造することができる。
(式中、−L−は単結合または二重結合を表し、EはC1−4アルキルで置換されていてもよいC1−3アルキレンまたは酸素原子を表し、R5eは水素原子またはC1−4アルキル基を表し、Bは前記式(7)に記載の意味を表す)で表される化合物が挙げられる。
で表される化合物、またはその塩が好ましい。
また、例えば硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の相間移動触媒の共存下、本反応を実施してもよく、相間移動触媒を使用する場合のその使用量は、化合物(1)の総添加量または第四級アンモニウム塩(4)に対して、通常0.01〜0.5モル倍である。
2−[4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)ブチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)ブチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[4−[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]ブチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[4−[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]ブチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(別名称:2−[2−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イルメチル]シクロヘキシルメチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−1,3−ジオン)、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1,2−ベンゾイソチアゾール−3(2H)−オン−1,1−ジオキシド、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
8−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]−8−アザスピロ[4,5]デカン−7,9−ジオン、
1−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4,4−ジメチル−2,6−ピペリジンジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−エポキシ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
1’−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾ−ル−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]−スピロ[ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]−2’,5’−ジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−3a,7a−ジメチル−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−4,7−エタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−エタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−[(4−フルオロフェニル)チオ]−1−ピペリジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−[(4−フルオロフェニル)チオ]−1−ピペリジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(4−フルオロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(4−フルオロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(2−ピリジニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(2−ピリジニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(5−ベンゾフラニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(5−ベンゾフラニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1−ナフチル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1−ナフチル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチレン]−1−ピペリジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチレン]−1−ピペリジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(3−イソキノリニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(3−イソキノリニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(8−キノリニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(8−キノリニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロペンチル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロペンチル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[3−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[3−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(7−ベンゾフラニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[2−[[4−(7−ベンゾフラニル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[3−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[3−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[6−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]−3−シクロヘキセン−1−イル]メチル]ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[[6−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]−3−シクロヘキセン−1−イル]メチル]ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン等が挙げられる。
以下、実施例および比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、以下の例における分析は高速液体クロマトグラフィー(LC)法、あるいは、ガスクロマトグラフィー(GC)法により行った。
4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)ピペラジン[化合物(A)](20.0g、91.2mmol)、(1R,2R)−1,2−ビス(メタンスルホニルオキシメチル)シクロヘキサン[化合物(B)](13.7g、45.6mmol)、およびトルエン(140g)の混合液を、還流条件下で3時間、攪拌して、反応を行い、4’−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−(3aR,7aR)−オクタヒドロ−スピロ[2H−イソインドール−2,1’−ピペラジニウム]メタンスルホン酸塩[化合物(C)]を含む反応液を得た。また、副生成物(R)の生成率(下記式(a)に従い算出)は、0.025%であった。
前記実施例1で得られた化合物(C)を含む反応液に、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.62g、1.83mmol)、(3aR,4S,7R,7aS)−ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−1,3−ジオン[化合物(D)](11.3g、68.4mmol)、炭酸カリウム(7.6g、55.0mmol)および水(0.4g)を加え、還流条件下で3時間、反応を行った。その後、反応液を室温まで冷却し、水(200g)を加えて分液処理し、得られたトルエン層を2.3重量%食塩水(175g)で洗浄処理した。さらに得られたトルエン溶液に活性炭(0.9g)を加え、1時間攪拌した後、活性炭を濾別することで、(3aR,4S,7R,7aS)−2−{(1R,2R)−2−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−1,3−ジオン(別名称:2−[[(1R,2R)−2−[[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]メチル]シクロヘキシル]メチル]ヘキサヒドロ−(3aS,4R,7S,7aR)−4,7−メタノ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン)[化合物(E)]を含むトルエン溶液(266.5g)を得た。化合物(E)の収率は、94.3%であった。尚、化合物(E)の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、7.9重量%(LC絶対検量線法により算出)であったことから算出した。また、副生成物(R)の生成率(上記式(a)に従い算出)は、0.12%であった。
化合物(A)(6.0g、27.4mmol)、化合物(B)(9.9g、33.0mmol)及びトルエン(84g)の混合液に炭酸カリウム(2.3g、16.6mmol)を加えて、脱水還流下4時間、反応を行った。該反応液を、一旦70℃以下に冷却後、トルエン(196g)、化合物(A)(34.0g、155.0mmol)及び化合物(B)(17.5g、58.3mmol)を加えて、さらに脱水還流下9時間、反応を実施することで、化合物(C)を含む反応液を得た。該反応液の上澄みトルエン液中における化合物(B)の残存量は、2.4%(GC絶対検量線法により算出)であった(転化率:97.6%)。また、該反応液をLC分析したところ、副生成物(R)の生成率(上記式(a)に従い算出)は、0.31%であった。
前記実施例3で得られた化合物(C)を含む反応液に、トルエン(44.0g)、化合物(D)(16.6g、100.5mmol)及び炭酸カリウム(25.2g、182.3mmol)を加えた後、加熱してトルエン(44g)を留去した。該反応液を、一旦70℃以下に冷却後、水(0.8g)を加え、還流条件下で3時間、反応を行った。この時、副生成物(6)の生成率(下記式(b)に従い算出)は、0.10%であった。
化合物(A)(6.0g、27.4mmol)、化合物(B)(9.9g、33.0mmol)及びトルエン(84g)の混合液に炭酸カリウム(2.3g、16.6mmol)を加えて、脱水還流下4時間、反応を行った。該反応液を、一旦70℃以下に冷却後、トルエン(196g)、化合物(A)(94.0g、428.6mmol)及び化合物(B)(17.5g、58.3mmol)を加えて、さらに脱水還流下4時間、反応を実施することで、化合物(C)を含む反応液を得た。該反応液の上澄みトルエン液中における化合物(B)の残存量は、GCで検出限界以下であった(転化率:100%)。また、該反応液をLC分析したところ、副生成物(R)の生成率(上記式(a)に従い算出)は、0.09%であった。
前記実施例5で得られた化合物(C)を含む反応液に、トルエン(44.0g)、化合物(D)(16.6g、100.5mmol)及び炭酸カリウム(25.2g、182.3mmol)を加えた後、加熱してトルエン(44g)を留去した。該反応液を、一旦70℃以下に冷却後、水(0.8g)を加え、還流条件下で2時間、反応を行った。この時、反応由来の副生成物(6)の生成率(上記式(b)に従い算出)は、0.10%であった。反応液を冷却し、水(400.0g)を加えて分液処理し、得られたトルエン層を、1.6%塩酸(800g)、2.3重量%食塩水(350g)で順次洗浄処理した。得られたトルエン溶液に活性炭(1.8g)を加え、1時間攪拌した後、活性炭を濾別し濾上をトルエンで洗浄することで、化合物(E)を含むトルエン溶液(385.1g)を得た。化合物(E)の収率は、91.5%であった。尚、化合物(E)の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、10.4重量%(LC絶対検量線法により算出)であったことから算出した。また、副生成物(R)の生成率(上記式(a)に従い算出)は、1.85%であった。
化合物(A)(6.0g、27.4mmol)、化合物(B)(9.9g、33.0mmol)及びトルエン(97g)の混合液に炭酸カリウム(2.3g、16.6mmol)を加えて、加熱してトルエン(13.4g)を留去した後、脱水還流下4時間、反応を行った。該反応液を、一旦70℃以下に冷却後、トルエン(227g)、化合物(A)(30.0g、136.8mmol)及び化合物(B)(17.5g、58.3mmol)を加えて、トルエン(30.6g)を留去した後、さらに脱水還流下20時間、反応を実施することで、化合物(C)を含む反応液を得た。該反応液の上澄みトルエン液中における化合物(B)の残存量は、1.4%であった(転化率:98.6%)。また、該反応液をLC分析したところ、副生成物(R)の生成率(上記式(a)に従い算出)は、1.28%であった。
前記実施例7で得られた化合物(C)を含む反応液に、トルエン(44.0g)、化合物(D)(16.6g、100.5mmol)及び炭酸カリウム(22.7g、164.2mmol)を加えた後、加熱してトルエン(44g)を留去した。該反応液を、一旦70℃以下に冷却後、水(0.8g)を加え、還流条件下で4.5時間、反応を行った。反応液を冷却し、水(400.0g)を加えて分液処理し、得られたトルエン層を、3.6%塩酸(313g)、2.3重量%食塩水(350g)で順次洗浄処理した。得られたトルエン溶液に活性炭(1.8g)を加え、1時間攪拌した後、活性炭を濾別し濾上をトルエンで洗浄することで、化合物(E)を含むトルエン溶液(413.3g)を得た。化合物(E)の収率は、85.6%であった。尚、化合物(E)の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、9.3重量%(LC絶対検量線法により算出)であったことから算出した。また、副生成物(R)の生成率(上記式(a)に従い算出)は、1.44%であった。
化合物(A)(140.1kg、638.8mol)、化合物(B)(230.3kg、766.7mol)及びトルエン(2272kg)の混合液に炭酸カリウム(53.0kg、383.5mol)を加えて、加熱してトルエン(312kg)を留去した後、還流条件下5時間、反応を行った。該反応液を、一旦70℃以下に冷却後、炭酸カリウム(26.5kg、191.7mol)及び硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム(8.7kg、25.6mol)を加えて、さらに還流条件下10時間、反応を行うことで、化合物(C)を含む反応液を得た。
前記比較例1で得られた化合物(C)を含む反応液に、トルエン(309.6kg)、化合物(D)(158.3kg、958.3mol)及び炭酸カリウム(105.9kg、766.2mol)を加えた後、加熱してトルエン(308kg)を留去した。該反応液を、一旦70℃以下に冷却後、水(5.7kg)を加え、還流条件下で4時間、反応を行った。反応液を冷却し、水(2819kg)を加えて分液処理し、得られたトルエン層を、2.3重量%食塩水(2466kg)で洗浄処理した。得られたトルエン溶液に活性炭(12.5kg)を加え、1時間攪拌した後、活性炭を濾別し、濾上をトルエンで洗浄することで、化合物(E)を含むトルエン溶液(2562kg)を得た。化合物(E)の収率は、87.7%であった。尚、化合物(E)の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、10.8重量%(LC絶対検量線法により算出)であったことから算出した。また、副生成物(R)の生成率(上記式(a)に従い算出)は、9.83%であった。
化合物(A)(90.0kg、410.4mol)、化合物(B)(147.9kg、492.4mol)及びトルエン(1460kg)の混合液に炭酸カリウム(34.0kg、246.0mol)及び水(636g)を加えて、加熱してトルエン(298kg)を留去した後、脱水還流下34時間、反応を行った。該反応液を、一旦70℃以下に冷却後、炭酸カリウム(17.0kg、123.0mol)と硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム(5.6kg、16.5mol)を加えて、さらに脱水還流下12時間、反応を行うことで、化合物(C)を含む反応液を得た。この時、副生成物(R)の生成率(上記式(a)に従い算出)は、3.02%であった。
前記比較例3で得られた化合物(C)を含む反応液に、トルエン(198kg)、化合物(D)(101.7kg、615.7mol)及び炭酸カリウム(68.1kg、492.7mol)を加えた後、加熱してトルエン(198kg)を留去した。該反応液を、一旦70℃以下に冷却後、水(3.7kg)を加え、還流条件下で3時間、反応を行った。反応液を冷却し、水(1803kg)を加えて分液処理し、得られたトルエン層を、2.3重量%食塩水(1578kg)で洗浄処理した。得られたトルエン溶液に活性炭(8.0kg)を加え、1時間攪拌した後、活性炭を濾別し、濾上をトルエンで洗浄することで、化合物(E)を含むトルエン溶液(1625kg)を得た。化合物(E)の収率は、90.1%であった。尚、化合物(E)の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、11.2重量%(LC絶対検量線法により算出)であったことから算出した。また、副生成物(R)の生成率(上記式(a)に従い算出)は、3.08%であった。
Claims (21)
- 式(1):
[式中、Xは各々独立して、ハロゲン原子、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、またはC6−10アリールスルホニルオキシ基であり、Yは、下記式(2a)または(2b)
(ここにおいて、R1は各々独立して、メチレン、または酸素原子であり、R2は各々独立して、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、または水酸基であり、mおよびnは各々独立して、0、1、2、または3であり、pは、1または2である)で表される基である]で表される化合物と、1.5〜15モル倍の式(3):
[式中、Zは、=N−R3、または=CH−R4であり、R3は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基、C6−10アリール基、または5員〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、R4は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C3−7シクロアルキルチオ基、C5−7シクロアルケニル基、C5−7シクロアルケニルオキシ基、C5−7シクロアルケニルチオ基、C6−10アリール基、C6−10アリールオキシ基、C6−10アリールチオ基、5員〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基、5員〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールオキシ基、または5員〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールチオ基である]で表される化合物を反応することで得られる、式(4):
[式中、X−は、前記式(1)で表される化合物で定義されるXの対アニオンであり、YおよびZは前記式(1)及び式(3)で表される化合物の定義と同じである]で表される第四級アンモニウム塩の製造方法。 - 式(1)で表される化合物と、式(3)で表される化合物を反応する工程において、下記工程(i)および(ii)を含む、請求項1に記載の製造方法:
工程(i):式(1)で表される化合物と、式(1)で表される化合物に対して0.1〜1.0モル倍の式(3)で表される化合物を反応する工程、および
工程(ii):工程(i)で得られる反応液に、工程(i)における量と合わせて式(1)で表される化合物に対して1.5〜15モル倍になるように残余分の式(3)で表される化合物を添加し、反応する工程。 - 式(1)で表される化合物と式(3)で表される化合物を反応する工程において、下記工程(i)および(ii)を含む、請求項1に記載の製造方法:
工程(i):式(1)で表される化合物の総添加量に対して、まず0.1〜1.0モル倍の式(1)で表される化合物と、式(1)で表される化合物の総添加量に対して0.1〜1.0モル倍の式(3)で表される化合物とを反応する工程、および
工程(ii):工程(i)で得られる反応液に、残余分の式(1)で表される化合物と、式(1)で表される化合物の総添加量に対して総添加量が1.5〜15モル倍になるように残余分の式(3)で表される化合物を添加し、反応する工程。 - 式(1)で表される化合物の総添加量に対して、0.1〜1.0モル倍の無機塩の存在下反応を行う、請求項2または3に記載の製造方法。
- 無機塩が炭酸カリウムである、請求項4に記載の製造方法。
- 無機塩の添加量が、式(1)で表される化合物の総添加量に対して0.1〜0.3モル倍である、請求項4または5に記載の製造方法。
- 工程(i)における式(3)で表される化合物の添加量が、式(1)で表される化合物の総添加量に対して0.1〜0.5モル倍である、請求項2〜6のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程(ii)における式(3)で表される化合物の総添加量が、式(1)で表される化合物の総添加量に対して1.8〜5モル倍である、請求項2〜7のいずれか一項に記載の製造方法。
- Xが各々独立して、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、またはC6−10アリールスルホニルオキシ基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造方法。
- Xがメタンスルホニルオキシ基である、請求項9に記載の製造方法。
- Yが式(2a)で表される基である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製造方法。
- mが2であり、nが0である、請求項11に記載の製造方法。
- Zが=N−R3である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の製造方法。
- R3が5員〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基である、請求項13に記載の製造方法。
- R3が1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イルである、請求項14に記載の製造方法。
- 更に、請求項1〜16のいずれか一項に記載の製造方法にて得られた式(4)の第四級アンモニウム塩と、下記式(7):
[式中、Bはカルボニル基またはスルホニル基であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dは各々独立して水素原子あるいはC1−4アルキル基であるが、ただし、R5aとR5bあるいはR5aとR5cが一緒になって炭化水素環を、またはR5aとR5cが一緒になって芳香族炭化水素環を形成してもよく、当該炭化水素環はC1−4アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよく、当該C1−4アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも一つのC1−4アルキルで置換されていてもよく、qは、0または1である]で表される化合物とを、固体無機塩基の存在下に反応することで得られる、式(8):
[式中、B、R5a、R5b、R5c、R5d及びqは、式(7)で表される化合物の定義と同じであり、Y及びZは、請求項1と同じである]で表される化合物の製造方法。 - Bがカルボニル基である、請求項17に記載の製造方法。
- R5aおよびR5cが一緒になって炭化水素環を形成し(該環はC1−4アルキレンで架橋されていてもよい)、R5bおよびR5dが共に水素原子である、請求項17または18に記載の製造方法。
- 式(8)で表される化合物が、(3aR,4S,7R,7aS)−2−{(1R,2R)−2−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−1,3−ジオンである、請求項17〜20のいずれか一項に記載の製造方法。
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