別の態様において、本発明は、宿主におけるC型肝炎ウイルス感染または再活性化を治療または予防する方法であって、本明細書に開示される治療有効量の化合物または組成物を該宿主に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、宿主におけるC型肝炎ウイルスポリメラーゼ活性を低減させる方法であって、本明細書に開示される治療有効量の化合物または組成物を該宿主に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、宿主におけるC型肝炎ウイルス複製を低減させる方法であって、本明細書に開示される治療有効量の化合物または組成物を該宿主に投与することを含む方法を提供する。
前述の方法において、本発明は、該方法が、少なくとも1つの他の活性薬剤を該宿主に投与することをさらに含む実施形態を提供する。かかる活性薬剤は、抗ウイルス、例えば抗HCV活性または機能を有する活性薬剤であり得る。例えば、かかる活性薬剤は、インターフェロン、リバビリン、ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B阻害剤、及びヒトシクロフィリン阻害剤からなる群から選択され得る。
別の態様において、本発明は、少なくとも1つの他の活性薬剤と共に、本明細書に開示される化合物を含む組み合わせを提供する。かかる活性薬剤は、抗ウイルス、例えば抗HCV活性または機能を有する活性薬剤であり得る。例えば、かかる活性薬剤は、インターフェロン、リバビリン、ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B阻害剤、及びヒトシクロフィリン阻害剤からなる群から選択され得る。
別の態様において、本発明は、少なくとも1つの他の活性薬剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物と共に、本明細書に開示される化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を含む組み合わせを提供する。かかる活性薬剤は、抗ウイルス、例えば抗HCV活性または機能を有する活性薬剤であり得る。例えば、かかる活性薬剤は、インターフェロン、リバビリン、ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B阻害剤、及びヒトシクロフィリン阻害剤からなる群から選択され得る。例えば、かかる組み合わせは、他のかかる活性薬剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む2つ以上の他の組成物と共に、式Iの化合物と薬学的に許容される賦形剤戸を含む組成物を含み得る。
本発明は、プロドラッグとして有用であり得る化合物をさらに提供する。例えば、カルボキシル基を含む化合物は、従来技術を使用して多様なプロ成分に修飾され得る。例えば、式Iの化合物中のカルボキシル部分は、対応するアミド、カルバミン酸塩、炭酸塩、またはエステルによって置換されるか、またはそれらに修飾され得るが、但し、生体内変換プロセスが、親化合物の適切なカルボキシル形態をもたらすことを条件とする。理想的には、生体内変換に際して、プロドラッグ形態は高回収率で親化合物をもたらすことになり、非毒性であるか、または重大な安全性への懸念を有しない。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物のプロドラッグ形態は、HCVポリメラーゼ活性の阻害について低減された効能を有し得る。あるいは、かかるプロドラッグ形態は、該化合物の対応する非修飾カルボキシル形態のIC50よりも少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも150倍、少なくとも200倍、または少なくとも500倍高い、HCVポリメラーゼに対するIC50を有し得る。
本発明の一態様では、式Iの化合物において、L基は、炭素(アルキレン)主鎖または炭素及び酸素(エーテル)主鎖を含む。そのような場合、主鎖は、7〜10個の炭素または炭素及び酸素原子を有し得る。いくつかの実施形態では、Lは、−(CH2)x(OCH2CH2)y−O−(CH2)z−であり、式中、x=2〜6、y=0〜5、及びz=0〜5であるが、但し、yが0であるとき、(x+z)は4〜11であることを条件とする。
本発明の記載を通して、m、n、w、x、y、及びzを含む任意の可変要素の範囲は、別途指定されない限り、可変要素の任意の他の事例と共に独立して使用することができる。
本発明の化合物は、有機化学者に既知の化学技術及び装置を使用する任意の好適な合成経路によって調製され得る。例示的な化合物の合成の詳細は、以下の実施例に提供される。かかる合成経路の概要は、本発明の理解を補助するために提供される。
式Iの化合物が、1つ以上の不斉炭素原子を含み得、ラセミ型、ジアステレオマー型、及び任意で活性型で存在し得ることを理解されたい。これらのラセミ化合物、エナンチオマー、及びジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内であることが企図される。物理的方法及び化学的方法を含むエナンチオマー及びジアステレオマーなどの異性体を分離する方法は当該技術分野で既知である。本発明の特定の化合物は、異なる互変異性型で存在し得ることをさらに理解されたい。全ての互変異性体は、本発明の範囲内であることが企図される。
本発明の特定の化合物は、そのような回転に対する立体相互変換障壁が個々の立体配座異性体の単離を可能にするのに十分高い単結合の周りでの回転障害を提示する立体異性体である、アトロプ異性体として生じ得る。アトロプ異性体は、熱的に平衡させることができ、相互変換障壁は、動力学的に測定することができる。
本発明はまた、式Iの同位体標識化合物も含む。同位体標識化合物は、本発明の化合物と同一であるが、1つ以上の原子を同じ要素の別の同位体と置換するために製造されたものである。例えば、選択された原子は、天然に豊富な同位体から稀有な同位体に変更され得る。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、塩素の同位体、例えば2H、3H、11C、13C、14C13N、15O、17O、35S、18F、36Clが含まれる。特定の同位体標識化合物(例えば、3H及び14C)は、化合物または基材組織分布研究に有用である。特定のより重い同位体(例えば、2H)は、見込みのあるより良好な代謝安定性から得られる治療利点を提供し得る。
式Iの化合物の塩(例えば、薬学的に許容される塩)もまた本発明のうちに含まれる。式Iの化合物の全体的な安定性及び有用性と一貫する任意の塩は、従来方法を使用して提供され得る。好適な塩には、限定することなく、本明細書に提供され得る化合物に存在し得る酸性基または塩基性基の塩が含まれる。特定の酸性条件下で、化合物は、様々な無機及び有機酸を用いて幅広い塩を形成することができる。かかる塩基性化合物の薬学的に許容される塩を調製するために使用することのできる酸は、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成するものであり、これには、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重酒石酸、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸、塩酸、臭化物、ヨウ化物、クエン酸、二塩酸、エデト酸、エジシル酸塩、エストル酸、エシル酸、フマル酸、グルセプト酸塩、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸(メチレンスルホン酸)、硫酸メチル、ムスカート(muscate)、ナプシル酸、硝酸、パントテン酸、リン酸/二リン酸、ポリガラクツロ酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トリエチヨウ化物(triethiodide)、及びパモ酸が含まれるが、これらに限定されない。特定の塩基性条件下で、化合物は、様々な薬理学的に許容される陽イオンを有する塩基性塩を形成することができる。かかる塩の非限定的な例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、及びとりわけ、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、及び鉄塩、ならびにテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される塩に関する概説は、Stahl PH,and Wermuth CG,eds.,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,2002,Wiley−VCH/VHCA Weinheim/Zurichに見出され得る。
本発明はまた、式Iの化合物の水和物及び他の溶媒和物に関する提供する。よって、式Iの化合物の水和物及び他の溶媒和物、ならびに式Iの化合物の塩の水和物及び溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
式Iの化合物のエステル(薬学的に許容されるエステルを含む)は、本発明の範囲内に含まれる。エステルには、安定したカルボン酸エステル、例えば−COOR(式中、Rは、任意に置換された直鎖または分岐鎖アルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールである)、または例えば−CH2OC(O)R’もしくは−CH2OCO2R’(式中、R’は、アルキル(例えば、R’は、tert−ブチルである))から選択される。別途指定されない限り、かかるエステル中に存在する任意のアルキル部分は、好適に、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。
本明細書において、表される構造とその構造に与えられた名前との間で矛盾がある場合、表される構造に比重が置かれるものとする。さらに、構造の立体化学または構造の一部が従来認められてきた表記法、例えば、太字または破線で示されていない場合、その構造または部分は、かかる構造の全ての立体異性体を網羅するものと解釈されるものとする。
式Iの化合物及びその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、異なる多形または擬多形として表れ得る結晶形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、結晶「多形」は、結晶化合物が異なる結晶構造で存在することができることを意味する。多形は、一般に、温度、圧力、またはその両方における変化への応答として生じ得る。多形は、結晶化プロセス中の変化からももたらされ得る。多形は、X線回折パターン、溶解性、及び融解点などの当該技術分野で既知の様々な特徴によって識別することができる。多形は、結晶充填における差異(充填多形)または同じ分子の異なる立体配座異性体間の充填における差異(立体配座多形)に起因し得る。本明細書で使用される場合、結晶「擬多形」は、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造で存在できることを意味する。本発明の擬多形は、結晶充填における差異(充填擬多形)に起因して、または同じ分子の異なる立体配座異性体間の充填における差異(立体配座擬多形)に起因して存在し得る。本発明は、式Iの化合物の全ての多形及び擬多形、及びそれらの薬理学的に許容される塩を含む。
式Iの化合物及びその塩または溶媒和物は、非晶体としても存在し得る。本明細書で使用される場合、非晶体は、固体中の原子の広範囲の規則的な位置を有しない固体である。この定義は、結晶寸法が、2ナノメートル以下であるときにも適用される。溶媒を含む添加剤を使用して、本発明の非晶形を生み出してもよい。本発明は、式Iの化合物の全ての非晶形、ならびにそれらの塩(薬学的に許容される塩)及び溶媒を含む。
一態様において、本発明は、式Iによる化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。かかる組成物は、薬学的に許容される賦形剤などの少なくとも1つのさらなる成分をさらに含み得る。
別の態様において、本発明は、宿主におけるC型肝炎ウイルス感染を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも1つの式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩を該宿主に投与することを含む方法提供する。宿主におけるHCV感染の治療における使用のための、式による化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩も同様に提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、インターフェロン、リバビリン、タリバビリン、ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、及びHCV NS4B阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療用活性薬剤を該宿主に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、該化合物は、宿主におけるHCV感染を予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、該化合物は、宿主における感染を制限するために使用され得る。いくつかの実施形態では、該宿主は、ヒト対象である。
別の態様において、本発明は、宿主におけるC型肝炎ウイルス再活性化を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも1つの式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩を該宿主に投与することを含む方法提供する。宿主におけるHCV感染の治療における使用のための、式による化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩も同様に提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、インターフェロン、リバビリン、タリバビリン、ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、及びHCV NS4B阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療用活性薬剤を該宿主に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、該化合物は、宿主におけるHCV感染を予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、該化合物は、宿主における感染を制限するために使用され得る。いくつかの実施形態では、該宿主は、ヒト対象である。
別の態様において、本発明は、宿主におけるC型肝炎ウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低減させる方法であって、治療有効量の少なくとも1つの式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩を該宿主に投与することを含む方法提供する。宿主におけるHCVポリメラーゼの活性の阻害または低減における使用のための、式による化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩も同様に提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、インターフェロン、リバビリン、タリバビリン、ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、及びHCV NS4B阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療用活性薬剤を該宿主に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、該宿主は、ヒト対象である。
さらなる態様において、本発明は、宿主におけるC型肝炎ウイルスポリメラーゼ複製を阻害または低減させる方法であって、治療有効量の少なくとも1つの式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩を該宿主に投与することを含む方法提供する。宿主におけるHCVポリメラーゼ複製の阻害または低減における使用のための、式による化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩も同様に提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、インターフェロン、リバビリン、タリバビリン、ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、及びHCV NS4B阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療用活性薬剤を該宿主に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、該宿主は、ヒト対象である。
別の態様において、本発明は、宿主におけるHCV関連肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、及び/または肝線維症を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも1つの式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩を該宿主に投与することを含む方法を提供する。宿主におけるHCV関連肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、及び/または肝線維症における使用のための、式による化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩も同様に提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、インターフェロン、リバビリン、タリバビリン、ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、及びHCV NS4B阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療用活性薬剤を該宿主に投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、宿主におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬品の製造における、式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、該宿主は、ヒト対象である。
別の態様において、本発明は、宿主におけるC型肝炎ウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低減させるための医薬品の製造における、式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、該宿主は、ヒト対象である。
別の態様において、本発明は、宿主におけるC型肝炎ウイルスポリメラーゼ複製を阻害または低減させるための医薬品の製造における、式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、該宿主は、ヒト対象である。
さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つの他の活性薬剤、特にインターフェロン、リバビリン、及び/または追加の抗HCV剤と共に、少なくとも1つの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
本発明のさらなる態様において、ヒトまたは獣医学的治療、とりわけウイルス感染、とりわけフラビウイルス感染、例えばHCV感染の治療または予防における使用のための式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物が提供される。
別の態様において、本発明は、ウイルス感染、とりわけ感染の治療及び/または予防のための医薬品の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、インターフェロン、リバビリン、ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B阻害剤、及びヒトシクロフィリン阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの活性薬剤と組み合わせて投与されるように調製された化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、a)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、b)インターフェロン、リバビリン、ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B阻害剤、及びヒトシクロフィリン阻害剤からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1つの活性薬剤と、を含む組み合わせを提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトにおけるHCV疾患の治療のための医薬品の製造のための、インターフェロン、リバビリン、ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B阻害剤、及びヒトシクロフィリン阻害剤からなる群から選択される、少なくとも1つの活性薬剤と組み合わせた、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトにおけるHCV疾患の治療のための投与剤形の製造における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、該投与剤形は、1〜1,000mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、インターフェロン、リバビリン、ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV NS3阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B阻害剤、及びヒトシクロフィリン阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも1つの活性薬剤と、を含み、該投与剤形は、ヒトへの投与に好適である。
なお別の態様において、本発明は、生体試料中のHCVポリメラーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料を有効阻害量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、該生体試料は、血液、組織、または他の流体試料である。いくつかの実施形態では、該生体試料は、宿主細胞、例えば、HCVに感染した肝細胞、または肝細胞癌細胞の培養液である。本発明の化合物を説明する生物学的アッセイ系の調査について、Huang et al.,“Hepatitis C Virus−related Assays,”Chapter 2 in Hepatitis C:Antiviral Drug Discovery and Development,S−L Tan and Y He,eds.,Caister Academic Press(2011)を参照されたい。
かかる方法は、研究または臨床において、例えば、本発明の化合物によって阻害することができるHCV遺伝型の識別、または本発明の化合物もしくは組成物を使用して有利に治療され得る対象の識別において有用であり得る。いくつかの実施形態では、HCV遺伝型は1であるか、またはHCV遺伝型は1aであるか、またはHCV遺伝型は1bである。
HCV感染またはかかる感染の後発症の治療または予防のために式Iの化合物を使用する上記の方法の様々な実施形態では、HCVは、遺伝子型で識別されない場合がある。他の実施形態では、HCVは、HCV遺伝型1、任意でHCV遺伝型1aまたは1bである。他の実施形態では、HCVは、HCV遺伝型2及び/または3を含む他のHCV遺伝型から選択され得る。
理論に拘束されることを意図することなく、HCV複製または感染性の阻害を提示する式Iの化合物が、HCV NS5Bタンパク質の立体配座を制御するアロステリック部位との相互作用またはそれへの結合を通してそれらの活性を得、それにより宿主細胞におけるウイルスRNA合成を阻害すると考えられる。HCV複製または感染性の阻害を提示する式Iの化合物が、NNI IVと相互作用するか、またはそれと結合すると考えられる。以下の実施例に説明されるように、式Iの化合物は、インビトロでの生化学的アッセイにおけるNS5B RdRp活性の強力な阻害、ならびにHCVレプリコン細胞アッセイで測定されるHCV複製の阻害を提示する。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、多様な置換基または官能性部分で置換され得る。一般に、「任意で」という用語が先行しているかどうかにかかわらず、「置換された」という用語、及び本発明の式中に含まれる置換基は、指定された置換基のラジカルを有する所与の構造における水素ラジカルの置換を指す。任意の所与の構造において1つより多い位置が指定される群から選択される1つより多い置換基で置換され得る場合、該置換基は、別途示されない限り、独立したものであり、すなわち、それらはそれぞれの位置で同じであるかまたは異なるかのどちらかであり得ることを理解されたい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。幅広い態様において、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐鎖及び直鎖、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族、炭素及びヘテロ原子置換基が含まれる。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基を及び/またはヘテロ原子の原子価を満たす本発明に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。さらに、本発明は、有機化合物の許容可能な置換基によっていかなる様式でも限定されることを意図しない。本発明で想定される置換基及び可変要素の組み合わせは、好ましくは、本明細書に記載されるように、例えば、HCV感染に関連付けられる障害の治療及び予防において有用な安定化合物の形成をもたらすものである。
本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語は、任意で1つ以上の官能基で置換された飽和及び非飽和の、直鎖(straight chain)(すなわち、直鎖(unbranched))または分岐鎖脂肪族炭化水素の両方を指す。当業者には理解されるように、「脂肪族」は、本明細書において、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分を含むが、これらに限定されないことが意図される。よって、本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖アルキル基を含む。類似の慣習が、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の総称に適用される。さらに、本明細書で使用される場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換基及び非置換基の両方を網羅する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキル基は、本明細書に開示される化合物中で一価または二価基として生じ得る。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜10個(C1−10)、1〜6個(C1−6)、1〜4(C1−4)、または1〜3個(C1−3)の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖アルキル置換基には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、及びn−ヘキシル基が含まれ、飽和分岐鎖アルキル置換基には、イソプロピル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、イソペンチル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基などが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アミン」及び「アミノ」という用語は、式−NR’R’’(式中、R’及びR’’は、両方とも水素である)を有する基を指す。本明細書で使用される場合、「アルキルアミン」という用語は、式−NR’R’’(式中、R’は水素またはアルキルであり、R’’はアルキルである)を有する基を指す。よって、アルキルアミンという用語は、モノアルキルアミン及びジアルキルアミンを含む。本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、式−アルキル−NR’R’’(式中、R’及びR’’は独立して、水素またはアルキルである)を有する基を指す。
本明細書で使用される場合、「エーテル」という用語は、式R’−O−R’’(式中、R’及びR’’は独立して、アルキルまたは炭素原子を介して酸素に結合する他の置換基、例えば、−CH2−O−CH2もしくは−CH2−O−アリール−(CH2)3である)を有する基を指す。本明細書で使用される場合、「チオエーテル」という用語は、式R’−S−R’’を有する類似の基を指す。本明細書で使用される場合、「(チオ)エーテル」という用語は、エーテルまたはチオエーテル官能基を含むか、またはハイブリッド型エーテル及びチオエーテル官能基、例えば、−CH2−O−CH2−S−CH2−を有する基を指す。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、組成物の活性成分と共に調製された天然または合成物質を指す。賦形剤は、様々な機能のため、または組成物に様々な特性を付与するために組成物中に含まれ得る。例えば、賦形剤は、重大な活性成分を含む製剤を増量する目的で含まれ得る(よって、しばしば「増量剤」、「充填剤」、または「希釈剤」と称される)。あるいは、賦形剤は、薬物吸収または可溶性の促進などの最終投与剤形における活性成分の治療的向上を付与するために製剤中に含まれ得る。適切な賦形剤の選択はまた、投与経路及び投与剤形、ならびに活性成分及び他の要因に依存する。例えば、経口投与の場合、着色剤、風味剤、滑剤、滑沢剤などが考慮され得る。賦形剤はまた、例えば、粉末流動性または非粘着特性などによって、関係する活性物質の取り扱いを補助するために製造プロセスにおいても有用であり得る。賦形剤を用いて、予期される有効期間にわたる変性の予防、または微生物(例えば、細菌、真菌)の成長の予防もしくは阻止(保存剤)など、製剤の安定性を補助することができる。
患者への投与のための薬学的製剤中に含まれ得る成分(活性成分、その塩または溶媒和物、または賦形剤など)に関連して本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、その成分が、薬学的製剤中に存在する任意の他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味で許容可能であることを指す。実際に、薬学的規制及び基準は、ヒト及び他の動物に投与される医薬品中の全ての賦形剤、ならびにかかる賦形剤の化学分解または代謝産物が、安全であることが証明され示されることを要する。頭字語GRASがかかる材料にしばしば適用され、それらが「一般に安全と認められる」ことを意味する。
本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、本発明の化合物が、投与時には疾患を有する可能性があると診断されていないが、疾患を発症することが通常予期されるか、疾患を有する危険性が増大している患者に投与されたときに有用であることを意味する。一般に、「予防する」という用語は、とりわけHCVに感染している危険性がある患者への、症状の発病前の本発明の化合物の投与を指す。本発明の化合物は、疾患症状の発症を緩徐にするか、疾患の発病を遅延させるか、または個体が疾患を発症することを完全に予防することになる。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、薬理学的活性をそれ自体はほとんどまたは全く有しないかまたは投与に好ましい特性を有するが、目的の治療用活性代謝物への生体内変換を経ることが可能な化学化合物を指す。例えば、式Iの化合物のプロドラッグ形態は、それ自体は、HCVポリメラーゼに対してほとんどまたは全く阻害活性を有しないが、患者の体内で、化合物の活性型への生体内変換を経ることになる。別の例として、式Iの化合物のプロドラッグは、該化合物に異なる薬物動態または薬力学的プロファイルを付与する1つ以上の生理化学的特性、例えば、可溶性を有し得る。生体内変換には、加水分解、酸化、光分解、または生理的または代謝プロセス、例えば、酵素修飾によるものが含まれ得る。プロドラッグは、プロ成分に共有結合した治療化合物を含むものと考えられ得、生体内変換プロセスは、プロ成分を除去または修飾して、治療化合物をもたらす。プロ成分を含むように置換または修飾され得る化合物上の一般的な官能基には、例えば、アミノ基、カルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ホスホニル基、及びチオリル基が含まれる。例えば、Rautio et al.,Nat Rev Drug Discov,2008,7:255−270を参照されたい。親薬物がこれらの部分のうちの1つを含む場合、化合物は、生物可逆性化学を使用してプロ成分を含むように修飾され得る。あるいは、プロドラッグは、所望されるように、早期合成段階でプロ成分が組み込まれて調製され得る。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明では、式Iの化合物またはその塩)及び溶媒によって形成された可変の化学両論の複合体を指す。本発明の目的におけるかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨害しない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。しかしながら、薬学的に許容されない溶媒を有する溶媒和物は、例えば、他の式Iの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の調製における中間体としての使用のために本発明の範囲内である。最も好ましくは、使用される溶媒は水であり、得られる溶媒和物は、水和物とも称され得る。本明細書で使用される場合、別途示されない限り、「水和物」という用語は、非共有結合分子間力で結合する化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む本明細書に提供される化合物またはその塩を意味する。
本明細書で使用される場合、「安定した」という用語は、それらの製造を可能にするのに十分な安定性を保持し、検出されるのに十分な時間にわたって、かつ好ましくは、本明細書に詳述される目的のために有用であるのに十分な時間にわたって化合物の決着性を維持する化合物を指す。例えば、本発明の化合物は、精製、または単離、または識別を可能にするために十分に安定であるべきであるか、または薬学的に許容される投与剤形への製剤化を可能にするために十分に安定であるべきである。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、典型的には哺乳動物、最も典型的にはヒト、例えば患者である。本明細書で使用される場合、「宿主」という用語は、肝細胞などの細胞、またはヒト患者もしくはHCVに感染している疑いがあるか、もしくは従来遺伝または血清学的技術を通した判定によってHCVに感染していると判定された他の対象である。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、少なくとも1つの水素原子が非水素置換基で置換された部分を指す。例えば、フェニル基が任意で置換されたといわれる場合、フェニル環内の水素のうちの少なくとも1つが、水素ではない置換基で置換されている。典型的には、かかる置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはシアノなどの小さい部分である。かかる置換は一般に、分子について望ましい特性に貢献するか、または分子の望ましい特性を少なくとも実質的に減じないかのいずれかであり、いずれの場合でも本明細書に記載される目的による使用のために十分に安定であるべきである。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、患者の生理機能の特質にかかわらず、性別、年齢、遺伝的背景、体重、体表面積、投与の様式などを考慮に入れて、医師によって患者における特定の治療効果を有すると合理的に予期される化合物の量を指す。治療効果は、HCV感染またはかかる感染に関連付けられる状態もしくは症状の治療、予防、及び/もしくは管理、またはそれに関連付けられる1つ以上の症状の遅延もしくは最小化において実現され得る。したがって、「治療有効量」という用語は、全治療を向上させるか、HCV感染の症状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬剤の治療効果を向上させる量を網羅し得る。化合物の治療有効量が、異なる患者に投与されたときに異なる結果を示すこともあり得る。いくつかの場合では、1人の患者に治療効果を生み出す化合物の量が、別の患者には利益をほとんどまたは全くもたらさない場合があるが、それでも治療有効量とみなされる。いくつかの実施形態では、活性化合物の治療有効量は、米国食品医薬品局(または別の国または地域における相当する組織)によって、ヒト患者におけるHCV感染または別の指定された疾患もしくは障害の治療において安全及び有効であると判定された量である。
本明細書における「治療(therapy)」及び/または「治療(treatment)」への言及は、HCV感染、または結果的もしくは関連する医学的症状、状態、もしくは他の後遺症(合わせて、「HCV疾患」)の予防(prevention)、遅延、予防(prophylaxis)、寛解、及び/または治癒を含むが、これらに限定されないことは、理解されるであろう。よって、本明細書におけるHCV感染の治療または予防への言及が、慢性HCV感染、急性HCV感染、または肝線維症、脂肪肝、硬変症、クリオグロブリン血症、及び肝細胞癌などのHCV関連疾患及び症状のいずれかの治療または予防を含みことは、理解されるであろう。したがって、本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、HCV感染に関連付けられる症状またはかかる感染の結果である状態を緩和するか、その重症度を低減させることを指す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、HCV感染またはかかる感染の結果である状態の進行を遅延させるか緩徐にすることになり、それにより対象がより寿命またはより良い生活の質を享受することを可能にする。
本明細書で使用される場合、「治療量以下の量」という用語は、単独で投与された場合、前述の要因を考慮に入れて、患者における治療効果を一切提示しないかまたは重大な治療効果を提示しない化合物の量を指す。式Iの化合物の治療量以下の量は、例えば、治療効果を達成するために2つ以上の活性化合物が投与される組み合わせ療法において有用であり得る。
治療(therapeutic)または治療(treatment)効果は、当該技術分野で既知の任意の方法で測定され得る。治療効果は、HCV疾患固有の1つ以上のかかる症状の発病または発症を遅延、低減、または予防することによって、無症候のHCV患者において認められ得る。例えば、治療効果は、肝臓病理の遅延、低減、または予防を通して認められ得る。別の例として、治療効果は、ウイルス量の低減を通して(患者の血液中のHCV RNAのコピー数のqPCR評価などによって)認められ得る。例えば、Highleyman L.and Franciscus A.,“HCV Diagnostic Tools:HCV Viral Load Tests,”HCSP Fact Sheet,v.3 May 2011[http://www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/viralload.pdf]を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、宿主細胞またはインビトロもしくはエクスビボ系に供給された場合、系における明白または計測可能な効果を提示することが予期される化合物の量を指す。例えば、HCVポリメラーゼの活性の測定に好適な無細胞または細胞アッセイ系において、式Iの化合物は、有効量で供給された場合、HCVポリメラーゼのかかる活性を阻害または低減し得る。別の例として、HCVの複製または感染性の測定に好適な細胞アッセイ系において、式Iの化合物は、有効量で供給された場合、HCVのかかる活性を阻害または低減し得る。
本発明は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、式Iの化合物(例えば、単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、そのジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)のいずれかを含む組成物、とりわけ薬学的組成物を提供する。例えば、RC Rowe,Handbook of Pharmaceutical Excipients,6thed.,2009,Pharmaceutical Pressを参照されたい。
本発明による組成物の多数の実施形態が以下に詳細に記載されるが、当業者であれば、式Iの化合物は、医薬品としての投与に特に適合された組成物における使用に限定されず、式Iの化合物のいずれかを含む多くの他の組成物を従来の材料及び方法を使用して作製され得ることは理解されるであろう。したがって、本発明は、少なくとも1つのビヒクル、担体、希釈剤、賦形剤、または前述の成分のうちの1つ以上の混合物と組み合わせて、式Iの化合物(例えば、単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、そのジアステレオマーの混合物、またはその塩もしくは溶媒和物)のいずれかを含む組成物を提供する。例えば、式Iの化合物のいずれかが、ヒトまたは他の対象への投与に許容されないとみなされる溶媒を含む溶液中に現れることが予期される。さらに、式Iの化合物のいずれかは、ヒトまたは他の対象への投与に許容されないとみなされる化合物の塩として調製され得る。当業者は、従来技術によって化合物のかかる塩形態及びかかる化合物を含むかかる組成物を調製及び相互変換する方法を理解するであろう。
投与される量は、投与の経路及び経口生物学的利用能にも依存する。例えば、低い経口生物学的利用能を有する式Iの化合物について、比較的高用量が投与されることになる。経口投与は、式Iの化合物の投与の簡便な方法である。
好適には、薬学的組成物は、単位剤形である。経口投与について、例えば、錠剤またはカプセルが投与され得、経鼻適用について、計量エアロゾル用量が投与され得、経皮適用について、局所製剤またはパッチが投与され得、経粘膜送達について、口腔パッチが投与され得る。
経口投与のための各単位剤形は、遊離塩基として計算された0.01〜500mg/Kg、例えば0.1〜50mg/Kgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。非経口、経鼻、経口吸入、経皮、または経粘膜経路のための1日用量は、0.01mg〜100mg/Kgの式Iの化合物を含み得る。局所製剤は、0.01〜5.0%の式Iの化合物を含み得る。活性成分は、所望の薬学的活性を達成するのに十分である、1日あたり1〜4回、例えば、1日あたり1回、2回、または3回投与され得る。
薬学的組成物は、経口、非経口、または局所投与のための投与剤形を含むがこれらに限定されない様々な投与剤形に製剤化され得る。薬学的組成物はまた、遅延放出、持続放出、持効性放出、徐放性放出、拍動性放出、制御放出、加速性放出、高速放出、標的化放出、及びプログラム式放出、ならびに胃貯留投与剤形を含むがこれらに限定されない放出調節投与剤形としても製剤化され得る。これらの投与剤形は、当該技術分野で既知の従来方法及び技術に従って調製することができる。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21sted.,2005,Lippincott Williams&Wilkins;Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,9thed.,2010,Lippincott Williams&Wilkinsを参照されたい。
本発明の一態様において、薬学的組成物は、単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはそのジアステレオマーの混合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物を含む、本明細書に提供される化合物と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む経口投与のための投与剤形で提供され得る。
本発明の別の態様において、薬学的組成物は、単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはそのジアステレオマーの混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、本明細書に提供される化合物と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む非経口投与のための投与剤形で提供され得る。
本発明のなお別の態様において、薬学的組成物は、単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはそのジアステレオマーの混合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物を含む、本明細書に提供される化合物と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む局所投与のための投与剤形で提供され得る。
本明細書に提供される薬学的組成物は、単位剤形または複数回投与剤形で提供され得る。本明細書で使用される場合、単位剤形は、対象への投与に好適であり、当該技術分野で既知のように個別に包装された物理的に個別の単位を指す。各単位剤形は、必要とされる少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤に伴って、所望の治療効果を生むのに十分な所定の量の活性成分(複数可)を含む。単位剤形の例としては、アンプル、注射器、ならびに個別に包装された錠剤及びカプセルが挙げられる。単位剤形は、少量またはその複数で投与され得る。複数回投与剤形は、個別の単位剤形で投与される、単一の容器内に包装された複数の同一の単位剤形である。複数回投与剤形の例としては、限定することなく、錠剤またはカプセルのバイアル、ボトル、ブリスター包装、及び段ボール包装が挙げられる。
本明細書に提供される薬学的組成物は、1度に投与されるか、または時間の間隔をおいて複数回で投与されてもよい。特定の患者に好適な治療の投与量及び期間は、治療される患者の年齢、体重、及び状態によって異なり得、既知の試験プロトコルを使用して、またはインビボもしくはインビトロ検定もしくは診断データからの推定によって経験的に判定され得ることが理解される。任意の特定の個体について、特定の投与方式は、個体の必要性及び本明細書に提供される薬学的組成物を投与するかまたはその投与を管理している人物の専門的判断に基づいて経時的に調節されるべきであることがさらに理解される。
本明細書に提供される薬学的組成物は、経口投与のために固体、半固体、または液体状の投与形態で提供され得る。本明細書で使用される場合、経口投与には、口腔、舌、舌下投与も含まれる。好適な経口投与剤形には、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ(troches)、甘味入り錠剤、トローチ(pastilles)、オブラート薬包、小丸薬、医療用ガム、顆粒、バルク粉末、発泡性または非発泡性の粉末または顆粒、溶液、乳剤、懸濁液、ウェーハ、スプリンクル、エリキシル剤、及びシロップが含まれるが、これらに限定されない。
活性成分(複数可)に加えて、経口投与のための薬学的組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤沢剤、滑剤、着色剤、染料移行阻害剤、甘味剤、及び香味剤を含むがこれらに限定されない1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好適な薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野で既知であり、説明されている。例えば、RC Rowe,Handbook of Pharmaceutical Excipients,6thed.,2009,Pharmaceutical Pressを参照されたい。
結合剤または造粒機は、圧縮の後に錠剤が完全なままであることを確実にするために錠剤に粘着性を付与する。好適な結合剤または充填剤には、デンプン、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン(例えば、STARCH 1500);ゼラチン;糖、例えばスクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトース;天然及び合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸、アルギナート、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム(panwar gum)、ガティガム、イサゴール(サイリウム)ハスクの粘液、ポリビニルピロリドン(PVP)、ビーガム、カラマツアラボガラクタン(larch arabogalactan)、粉末状トラガント、及びグアーガム;セルロース、例えばエチルセルロース(EC)、酢酸セルロース、カルボキシシメチルセルロース(CMC)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);微結晶セルロース、例えばAVICEL−PH−101、AVICEL−PH−103、AVICEL RC−581、AVICEL−PH−105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA);ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好適な充填剤には、タルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、デキストレート(dextrates)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、結合剤または充填剤は、本明細書に提供される薬学的組成物中で約50〜約99重量%で存在する。
好適な希釈剤には、リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロールイノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉末状糖が含まれるが、これらに限定されない。十分な量で存在する場合、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールなどの特定の希釈剤は、咀嚼による口内での崩壊を可能にする特性をいくつかの圧縮錠剤に付与することができる。かかる圧縮錠剤は、咀嚼剤として使用することができる。
好適な崩壊剤には、寒天;ベントナイト;セルロース、例えばメチルセルロース及びCMC;木材製品;海綿;陽イオン交換樹脂;アルギン酸;ゴム、例えばグアーガム及びビーガムHV;柑橘パルプ;架橋セルロース、例えばクロスカルメロース;架橋ポリマー、例えばクロスポビドン;架橋デンプン;炭酸カルシウム;微結晶セルロース、例えばデンプングリコール酸ナトリウム;ポラクリリンカリウム;デンプン、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカでんぷん、及びアルファ化デンプン;粘度;アライン(aligns);ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤の型によって異なり、当業者には容易に認識できる。特定の実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、約0.5〜約15重量%または約1〜約5重量%の崩壊剤を含む。
好適な潤沢剤には、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;フマル酸ステアリルナトリウム;鉱物油;軽油;グリセリン;ソルビトール;マンニトール;グリコール、例えばベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG);ステアリン酸;フマル酸ステアリル;ラウリル硫酸ナトリウム;タルク;水添植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油;ステアリン酸亜鉛;オレイン酸エチル;ラウリン酸エチル;寒天;デンプン;ヒカゲノカズラ;シリカまたはシリカゲル、例えばAEROSIL(登録商標)200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)及びCAB−O−SIL(登録商標)(Cabot Co.,Boston,MA);ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、約0.1〜約5重量%の潤沢剤を含む。
好適な着色剤には、承認され、保証された水溶性FD&C染料、アルミナ水和物上で懸濁された非水溶性FD&C染料、及びレーキ顔料、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。レーキ顔料は、重金属の含水酸化物への水溶性染料の吸収による組み合わせであり、染料の不溶性をもたらす。
好適な香味剤には、果物などの植物から抽出された天然の香味、ならびにペパーミント及びサルチル酸メチルなどの快適な味覚を生み出す化合物の合成調合が含まれるが、これらに限定されない。
好適な甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリン及びアスパルテームなどの人工甘味剤が含まれるが、これらに限定されない。
好適な乳化剤には、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイト、ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(TWEEN(登録商標)20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80(TWEEN(登録商標)80)、及びオレイン酸トリエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
好適な保存剤には、グリセリン、p−ヒドロキシ安息香酸のエステル(例えば、メチル−及びプロピル−パラベン)、ベンゾイックアッド(benzoic add)、安息香酸ナトリウム、及びアルコールが含まれるが、これらに限定されない。
好適な湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される薬学的組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、甘味入り咀嚼剤、急速溶解錠剤、複数の圧縮錠剤、腸溶錠、糖衣錠、またはフィルムコート錠として提供され得る。腸溶錠は、胃酸の作用に抵抗するが、腸内で溶解または崩壊し、それにより活性成分を胃の酸環境から保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶錠には、脂肪酸、脂肪、サルチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニアシェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣で囲まれた圧縮錠剤であり、これは、不快な風味または香りを隠すこと、及び錠剤を酸化から保護することにおいて有利であり得る。フィルムコート錠は、水溶性材料の薄層または膜で覆われた圧縮錠剤である。フィルムコートには、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムCMC、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。フィルムコートは、糖衣と同じ一般特性を付与する。複数の圧縮錠剤は、1つより多い圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤であり、積層錠剤、有核錠(press−coated)、及び有核錠(dry−coated)が含まれる。
錠剤投与剤形は、粉末、結晶、または顆粒形態にある活性成分から、単独、または例えば、結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、及び/もしくは着色剤を含む少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて調製され得る。香味剤及び甘味剤は、咀嚼剤及び甘味入り錠剤の製剤において特に有用である。
本明細書に提供される薬学的組成物は、例えば、ゼラチン、メチルセルロース、プルラン、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製され得る軟カプセルまたは硬カプセルとして提供され得る。乾燥充填カプセル(DFC)としても既知である硬ゼラチンカプセルは、一方が他方の上を滑り、活性成分を完全に囲む2つの部分からなる。軟カプセル剤(SEC)は、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加によって可塑化されたゼラチンシェルなどの軟性の球状シェルである。軟ゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するために保存剤を含み得る。好適な保存剤は、本明細書に記載されるものであり、メチル−及びプロピル−パラベンならびにソルビン酸を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体の投与剤形は、従来方法を使用してカプセル中にカプセル化され得る。好適な液体及び半固体の投与剤形には、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液及び懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。カプセルはまた、当業者に既知であるように、活性成分の溶解を修飾または維持するためにコーティングされ得る。
本明細書に提供される薬学的組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、及びシロップを含むがこれらに限定されない、液体及び半固体の投与剤形で提供され得る。乳剤は、二相系であり、1つの液体が、小球状の形態で別の液体中に分散し、これは、水中油または油中水であり得る。乳剤には、薬学的に許容される非水溶性液体または溶媒、乳化剤、及び保存剤が含まれ得る。懸濁液には、薬学的に許容される懸濁剤及び保存剤が含まれ得る。アルコール水溶液には、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの薬学的に許容されるアセタールと、プロピレングリコール及びエタノールなどの1つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒と、が含まれ得る。エリキシル剤は、透明な甘味入りの水アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの水溶液で濃縮され、保存剤も含み得る。液体の投与剤形について、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために簡便に測定するために十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈され得る。
他の有用な液体及び半固体の投与剤形には、活性成分、例えば、式Iの化合物とジアルキル化されたモノ−またはポリアルキレングリコールとを含むものが含まれるが、これらに限定されず、1,2−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−350−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−550−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−750−ジメチルエーテル(350、550、及び750は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す)を含む。これらの製剤は、1つ以上の酸化防止剤、例えばブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、ならびにジチオカルバメートをさらに含み得る。
本明細書に提供される経口投与のための薬学的組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノシステムとしても提供され得る。ミセル投与剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されるように調製することができる。
本明細書に提供される薬学的組成物は、液体投与剤形に戻すための非発泡性または発泡性顆粒または粉末としても提供され得る。非発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤を含み得る。発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される賦形剤は、有機酸及び二酸化炭素の供給源を含み得る。
本明細書に提供される薬学的組成物は、遅延放出、徐放性放出、脈動性放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム式放出を含む、即時放出性または放出調節性投与剤形として製剤化され得る。
本明細書に提供される薬学的組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、埋込によって非経口で投与され得る。本明細書で使用される場合、非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内、及び皮下投与が含まれる。
本明細書に提供される薬学的組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態を含む、非経口投与に好適な任意の投与剤形で製剤化され得る。かかる投与剤形は、薬学分野で既知の従来方法及び技術に従って調製することができる。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(上記);Handbook of Pharmaceutical Excipients(上記)を参照されたい。
非経口投与を意図する薬学的組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤または微生物の成長に対する保存剤、安定剤、溶解度向上剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁及び分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、封鎖またはキレート剤、抗凍結剤、リオプロテクタント、粘稠化剤、pH調節剤、及び希ガスを含むがこれらに限定されない1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好適な薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野で既知であり、説明されている。例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients(上記)を参照されたい。
好適な水性ビヒクルには、水、生理食塩水(saline)、生理食塩水(physiological saline)またはリン酸緩衝食塩水(PBS)、生食水注射、リンガー液、等張性デキストロース液、滅菌水、ならびにデキストロース及び乳酸加リンガー液が含まれるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルには、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、ココナッツ油の中鎖トリグリセリド、及びパーム核油が含まれるが、これらに限定されない。水混和性ビヒクルには、エタノール、1,3−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されない。
好適な抗菌剤または保存剤には、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチル−及びプロピル−パラベン、及びソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。好適な等張化剤には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されない。好適な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。好適な抗酸化剤は、本明細書に記載されるものであり、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。好適な局所麻酔剤には、塩酸プロカインが含まれるが、これらに限定されない。好適な懸濁及び分散剤は本明細書に記載されるものであり、ナトリウムCMC、HPMC、及びPVPが含まれる。好適な乳化剤は、本明細書に記載されるものであり、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80、及びオレイン酸トリエタノールアミンが含まれる。好適な封鎖またはキレート剤には、EDTAが含まれるが、これらに限定されない。好適なpH調節剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるが、これらに限定されない。好適な錯化剤には、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−7−β−シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex、Lenexa、KS)を含むシクロデキストリンが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される薬学的組成物は、単回または複数回用量投与のために製剤化され得る。単回投与製剤は、例えば、アンプル、バイアル、またはシリンジで包装されてもよい。特定の実施形態では、複数回投与非経口製剤は、静菌または静真菌性濃度で抗菌剤を含む。特定の実施形態では、本明細書に提供される非経口製剤は、当該技術分野で既知のように無菌状態である。
一実施形態では、薬学的組成物は、既製の無菌液として提供される。別の実施形態では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルと共に戻される、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む無菌の乾燥可溶性製品として提供される。なお別の実施形態では、薬学的組成物は、既製の無菌懸濁液として提供される。なお別の実施形態では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルと共に戻される無菌の不溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、既製の無菌乳剤として提供される。
本明細書に提供される薬学的組成物は、遅延放出、徐放性放出、脈動性放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム式放出を含む、即時放出性または放出調節性投与剤形として製剤化され得る。
薬学的組成物は、埋込デポー剤としての投与のための懸濁液、固体、半固体、またはチクソトロピー性液体として製剤化され得る。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、体液中で不溶性であるが、それを通して薬学的組成物中の活性成分を放散させる外部高分子膜で囲まれている固体の内側マトリックス内に分散される。
好適な内部マトリックスには、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または無可塑ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコン炭酸塩コポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、ならびに架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが含まれる。
好適な外部高分子膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーが含まれる。
本明細書に提供される薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与され得る。本明細書で使用される場合、局所投与には、皮(内)、結膜内、角膜内、眼内、点眼、点耳、経皮、経鼻、膣内、尿道内、呼吸器内、及び直腸投与が含まれる。
本明細書に提供される薬学的組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、粉剤、包帯、エリキシル剤、懸濁液、チンキ剤、糊剤、泡、フィルム、エアロゾル、潅注、スプレー、坐薬、ばんそうこう、及び経皮パッチを含む、局所または全身効果のための局所投与に好適な任意の投与剤形で投与され得る。本明細書に提供される薬学的組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステム、及びこれらの混合物を含み得る。
本明細書に提供される局所投与における使用のための薬学的に許容される賦形剤には、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤または微生物の成長に対する保存剤、安定剤、溶解度向上剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁及び分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、封鎖またはキレート剤、透過促進剤、抗凍結剤、リオプロテクタント、粘稠化剤、及び希ガスが含まれるが、これらに限定されない。好適な薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野で既知であり、説明されている。例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients(上記)を参照されたい。
薬学的組成物はまたは、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、またはマイクロニードルもしくは針を用いない注射、例えばPOWDERJECT(商標)(Chiron Corp.,Emeryville,CA)及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR)によって局所的に投与され得る。
本明細書に提供される薬学的組成物は、軟膏、クリーム、またはゲルの形態で提供され得る。好適な軟膏ビヒクルには、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の油を含む油性または炭化水素ビヒクル;白色ワセリン;乳化性または吸収ビヒクル、例えば親水ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、及び脱水ラノリン;除水性ビヒクル、例えば親水軟膏;異なる分子量のポリエチレングリコールを含む、水溶性軟膏;ならびにセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、及びステアリン酸を含む、油中水(W/O)または水中油(O/W)乳剤のいずれかである乳化ビヒクルが含まれる。これらのビヒクルは軟化剤であるが、抗酸化剤及び保存剤の添加を一般に必要とする。
好適なクリーム基材は、水中油または油中水であり得る。クリームビヒクルは、水洗可能であり得、油相、乳化剤、及び水相を含み得る。油相は、「内相」とも称され、これは一般に、ワセリン及びセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールを含む。水相は、必ずしもそうでないが通常、油相よりも量が多く、一般に保水剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、または両性界面活性剤であり得る。
ゲルは、半固体状の懸濁系である。単相ゲルは、液体担体全体にわたって実質的に均一に分配された有機高分子を含む。好適なゲル化剤には、架橋アクリル酸ポリマー、例えばカルボマー、カルボキシシポリアルキレン、CARBOPOL(登録商標);親水性ポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール;セルロースポリマー、例えばHPC、HEC、HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロース;ガム、例えばトラガント及びキサンタンガム;アルギン酸ナトリウム;ならびにゼラチンが含まれる。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を添加してもよく、または粉砕、機械練和、及び/または撹拌によってゲル化剤を分散してもよい。
本明細書に提供される薬学的組成物は、坐薬、膣坐薬、ブジー剤、湿布もしくはパップ剤、糊剤、粉剤、包帯、クリーム、膏薬、避妊薬、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、泡、スプレー、または浣腸剤の形態で直腸内、尿道内、膣内、または膣周囲に投与され得る。これらの投与剤形は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(上記)に記載されるような従来プロセスを使用して製造することができる。
直腸内、尿道内、及び膣内坐薬は、人体開口部への挿入のための固体であり、これらは通常温度では固体であるが、体温で融解または軟化して開口部の内部に活性成分(複数可)を放出する。直腸及び膣坐薬に利用される薬学的に許容される賦形剤は、体温に近い融解点を製剤に付与する硬化剤などの基材またはビヒクルを含む。好適なビヒクルには、カカオ脂(カカオバター)、グリセリンゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨蝋、パラフィン、白蝋及び黄蝋、ならびに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸などのヒドロゲル、及びグリセリンゼラチンの適切な混合物が含まれるが、これらに限定されない。様々なビヒクルの組み合わせを使用してもよい。直腸及び膣坐薬は、重亜硫酸塩及びメタ亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるような抗酸化剤をさらに含み得る。直腸及び膣坐薬は、圧縮法または射出成形によって調製され得る。直腸及び膣坐薬の典型的な質量は、約2〜約3gである。
本明細書に提供される薬学的組成物は、経鼻的にまたは吸入によって気道に投与され得る。薬学的組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、例えば電気流体力学を使用して微細霧を生成する噴霧器、またはネブライザーを、単独で、または好適な噴霧剤、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンと組み合わせて使用する送達のためのエアロゾルまたは溶液の形態で提供され得る。薬学的組成物はまた、単独で、またはラクトースもしくはリン脂質などの不活性担体との組み合わせた注入のための乾燥粉末、または点鼻薬としても提供され得る。鼻腔内使用のために、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体付着性薬剤を含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーでの使用のための溶液または懸濁液は、本明細書に提供される活性成分の放出を分散、可溶化、または持続させるためのエタノール、水性エタノール、または好適な代替薬剤、溶媒、もしくは溶媒系;及び/または溶媒としての噴霧剤;及び/またはソルビタントリオレート、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように製剤化され得る。
本明細書に提供される薬学的組成物は、吸入による送達に好適な寸法、例えば約50マイクロメートル以下、または約10マイロメートル以下に微粒子化され得る。かかる寸法の粒子は、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化、またはスプレー乾燥などの当業者に既知の粉砕方法を使用して調製され得る。
吸入器または注入器での使用のためのカプセル、ブリスター、及びカートリッジは、本明細書に提供される薬学的組成物;好適な粉体基材、例えばラクトースまたはデンプン;及び性能調整剤、例えばl−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムの混合粉体を含むように製剤化され得る。ラクトースは、無水物または一水和物の形態であり得る。他の好適な賦形剤または担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、スクロース、及びトレハロースが含まれる。吸入/鼻腔内投与のための本明細書に提供される薬学的組成物は、メントール及びレボメントールなどの好適な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤をさらに含み得る。
局所投与のための本明細書に提供される薬学的組成物は、遅延放出、徐放性放出、脈動性放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム式放出を含む、即時放出性または調節放出性であるように製剤化され得る。
「共投与」及び「と組み合わせて」という用語は、2つ以上の薬学的活性薬剤(例えば、式Iの化合物及び別の抗ウイルス剤または第2の薬剤)の同時(simultaneously)、同時(concurrently)、または時限を伴わない順次の投与を含む。一実施形態では、両方の薬剤は、細胞内もしくは患者の体内に同時に存在するか、または生物学的もしくは治療効果を同時に持つ。一実施形態では、2つ以上の活性薬剤は、同じ組成物または単位剤形中に存在する。別の実施形態では、2つ以上の活性薬剤は、別個の組成物または単位剤形中に存在する。
上記の組み合わせは、薬学的組成物の形態での使用のために簡便に提示され得、よって、上に定義されるような組み合わせを、その薬学的に許容される賦形剤と共に含む薬学的組成物は、本発明のさらなる態様を表し得る。よって、いくつかの実施形態では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、抗HCV活性を有する1つまたは2つの追加の化合物をさらに含む組成物を提供する。あるいは、いくつかの実施形態では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤との組み合わせた使用を提供し、抗HCV活性を有する1つまたは2つの追加の化合物の使用をさらに含み、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物中にそれぞれ存在するか、または少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物中に一緒に存在する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Iの化合物と、抗HCV活性を有する1つまたは2つの追加の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を調製するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の組み合わせた使用を提供する。
組み合わせの構成成分は、順次もしくは同時に、または副次的組み合わせで、別個の、または合わせた薬学的製剤で投与され得る。適切な組み合わせは、当業者によって識別され得る。
式Iの化合物及びかかる組み合わせの他の個別の構成成分は、治療有効量または治療量以下の量で提供され得る。組み合わせ中の各構成成分がさもなければ治療有効量または治療量以下とみなされる量でそれ自体が提供されているかにかかわらず、かつ構成成分が同じまたは異なる特定の治療効果を目的としているかにかかわらず、本発明による組み合わせは、当業者が本明細書に記載されるようなHCVの治療に好適であると考える量で投与される。そのような場合、組み合わせは、治療有効量で投与されたといわれる。したがって、本発明の化合物の量は、単独で投与されたときに治療量以下とみなされ得るが、組み合わせまたは共投与レジメンが治療効果を有するとみなされた場合には治療有効量とみなされることになる。例えば、式Iの化合物は、1つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて、治療効果、例えばC型肝炎ウイルス量の低減を達成する量で投与され得る。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、1つ以上の他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、2つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、3つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、4つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与され得る。かかる組み合わせは、時に、「カクテル」と称される。抗ウイルス剤のいくつかの組み合わせは、変異して単剤の阻害活性を克服するHCVの能力を改善するために使用される。したがって、かかる組み合わせにおける式Iの化合物の使用は、有用な治療的利点を付与することができる。
他の活性薬剤との本発明の化合物の組み合わせまたは共投与は、望ましくは、相乗効果(すなわち、活性成分が一緒に投与されたときに達成される効果が、別個に投与された各薬剤の効果の合計よりも大きい)及び/または薬剤耐性への高バリアを呈し得る。例えば、2つの薬剤が共投与された場合、2つの薬剤が別個または一緒に投与された場合に同等の治療効果をもたらすことが予期されないかにかかわらず、治療効果が達成された場合にはそれらの合わせた効果は相乗的であり得る。対照的に、それらの合わせた効果が、別個に投与された各薬剤の効果の合計よりも少ない場合に、2つの薬剤の拮抗作用が存在するといわれ得る。相乗効果、薬剤耐性、及び拮抗作用は、目的のパラメータについての濃度反応曲線などの当該技術分野で一般に認められた任意の方法を使用して測定され得る。所与の組み合わせについての相乗効果、薬剤耐性、または拮抗作用は、HCV感染の阻害、HCVポリメラーゼ活性、薬物動態学的または薬力学的効果などについて判定され得る。
式Iの化合物及び第2の活性薬剤、ならびにそれらの組み合わせの用量及び投与レジメンは、治療される特定の適応症、患者の年齢及び状態、ならびに副作用の重度に依存するべきであり、当業者によって適宜調節され得る。他の活性部分のための用量及び投与レジメンの例は、例えば、医師用添付文書集に見出すことができ、本発明の方法における使用への適合を必要とすることになる。
したがって、いくつかの実施形態では、患者に、式Iの化合物と少なくとも1つの他の活性薬剤を含む治療有効量の組み合わせが、それを必要とする患者に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの他の活性薬剤の投与量は、治療量以下である。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの他の活性薬剤の投与量は、治療有効量である。いくつかの実施形態では、式Iの化合物の投与量は、治療量以下である。他の実施形態では、式Iの化合物の投与量は、治療有効量である。
式Iの化合物との組み合わせにおける使用に好適な活性薬剤は、HCVに対して直接的または間接的に活性を有する薬剤、例えばHCVの複製または感染性を阻害または低減させる化合物である。かかる及びHCV薬剤には、数ある中で、インターフェロン、抗ウイルス剤(例えば、リバビリン、タリバビリン、ビラミジン、アマンタジン)、ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV NS4B阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、宿主細胞侵入阻害剤、及びヒトシクロフィン阻害剤が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、1つ以上のインターフェロン分子と組み合わせて投与され得る。例示的なインターフェロンには、天然、組み換え、及び修飾(例えば、PEG結合、アルブミン結合)インターフェロン分子が含まれるが、これらに限定されない。インターフェロンには、インターフェロンアルファ−2a(Roferon(登録商標))インターフェロンアルファ−2b(Intron(登録商標))、インターフェロンアルファコン−1(Infergen(登録商標))、ペグインターフェロンアルファ−2a(Pegasys(登録商標))またはペグインターフェロンアルファ−2b(PegIntron(登録商標))、組み換えアルファインターフェロン(BLX−883、Locteron(登録商標))、及びアルブインターフェロンアルファ−2b(Zalbin(登録商標))が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、インターフェロン及びリバビリンと組み合わせて投与され得る。かかる場合において、本発明の化合物は、現行の標準治療を補うために使用されるといわれ得る。いくつかの他の実施形態では、本発明の化合物は、リバビリンと組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、HCVセリンプロテアーゼ(NS3−4A)の活性を阻害する1つ以上の化合物と組み合わせて投与され得る。かかるプロテアーゼ阻害剤には、限定することなく、テラプレビル(Incivek(商標)、VX−950、Vertex)、ボセプレビル(Victrelis(商標)、SCH503034、Merck)、シメプレビル(TMC435、Janssen/Tibotec/Medevir)、ダノプレビル(ITMN−191/RG7227、Hoffmann−La Roche/Genentech)、ファルダプレビル(BI 201335、Boehringer Ingelheim)、BI 12202(Boehringer Ingelheim)、バニプレビル(MK−7009、Merck)、MK−5172(Merck)、パリタプレビル(ABT−450、Abbvie)、VX500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)、BILN2061(BoehringerIngelheim)、GS−9256(Gilead)、GS−9451(Gilead)、アスナプレビル(BMS−650032、Bristol−Myers Squibb)、VX−985(Vertex)、ソバプレビル(ACH−1625、Achillion)、ACH−2684(Achillion)、及びナルラプレビル(SCH900518、Merck)が含まれる。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、HCVポリメラーゼ(NS5B)の1つ以上のヌクレオシド阻害剤と組み合わせて投与され得る。好適なNI化合物には、数ある中で、IDX184(Idenix)、メリシタビン(RG7128、R−7128、RO5024048、Hoffmann−La Roche/Genentech)、PSI−7851(Pharmasset)、PSI−938(Pharmasset)、ソホスブビル(SOVALDI(登録商標)、PSI−7977、Gilead/Pharmasset)、TMC647055(Janssen)、及びVX−135(Vertex)、ならびにINX−189(Inhibitex)、TMC649128(Tibotec/Medevir)などのホスホロアミド酸ヌクレオチドアナログが含まれる。式Iの化合物の他のNS5B阻害剤との組み合わせ、例えばALS−2200またはALS−2158(Vertex and Alios Biopharma)との組み合わせが使用され得る。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、HCVポリメラーゼ(NS5B)の1つ以上の非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせて投与され得る。好適なNNI化合物には、限定することなく、NS5Bタンパク質上の識別されたNNI部位のうちの1つに結合するか、それを通して活性を阻害する化合物が含まれる。Powdrill et al.,Viruses,2010,2:2169−95及びAppleby et al.,“Viral RNA Polymerase Inhibitors,”Chapter 23 in Viral Genome Replication,Cameron et al.,eds.,Springer Science+Business Media 2009を参照されたい。これらのNNI化合物は、それらが相互作用する部位に基づいて分類され得る。
したがって、いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、NNI I阻害化合物、NNI II阻害化合物、NNI III阻害化合物、もしくはNNI IV阻害化合物、またはかかる化合物と共投与されるか、またはそれらと組み合わせて提供され得る。したがって、いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、以下から選択される1つ以上の化合物と組み合わせて投与され得る:
数ある中で、JTK−109(Japan Tobacco)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、MK−3281(Merck)、BI 207127(Boehringer Ingelheim)を含む、NNI I化合物;
数ある中で、フィリブビル(PF−868554、Pfizer)、VX−759(VCH−759、Vertex)、VCH−916(Vertex)、VX−222(VCH−222、Vertex)、GS−9669(Gilead)を含む、NNI II化合物;
数ある中で、GSK625433(Glaxo SmithKline)、ANA−598(Anadys/Roche)、ダサブビル(ABT−333、Abbvie)、ABT−072(Abbott)、セトロブビル(ANA−598l、Hoffmann−La Roche/Genentech)を含む、NNI III化合物;または
数ある中で、HCV−796(ViroPharma/Wyeth)、テゴブビル(GS−9190、Gilead)、IDX375(Idenix)を含む、NNI IV化合物。
他の実施形態では、式Iの化合物は、数ある中で、BMS 791325(Bristol−Myers Squibb)、R1626(Roche)、A−848837(Abbott)、及びA−837093(Abbott)、ならびに国際特許出願公開第WO02/100846A1号、同第WO02/100851A2号、同第WO2004/052879A2号、同第WO2004/052885A1号、同第WO2006/072347A2号、同第WO2006/119646A1号、同第WO2008/017688A1号、同第WO2008/043791A2号、同第WO2008/058393A1号、同第WO2008/059042A1号、同第WO2008/125599A1号、及び同第WO2009/000818A1号、米国特許第6,881,741B2号、同第6,887,877B2号、及び同第6,936,629B2号、同第7,402,608B2号、及び同第7,569,600B2号、ならびにYang et al.,Bioorg Med Chem Lett,2010,20:4614−19に開示される化合物を含む、1つ以上の他のNS5Bポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVアセンブリ、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、及びイノシン−5’−リン酸脱水素酵素(IMPDH)から選択される標的の別の活性または機能を阻害する活性化合物と組み合わせて投与され得る。例えば、本発明の化合物は、以下から選択される1つ以上の化合物と組み合わせて投与され得る:
NS5A(調節タンパク質)阻害剤、例えば、ダクラタスビル(BMS−790052、Bristol−Myers Squibb)、BMS−824383(Bristol−Myers Squibb)、AZD7295(AstraZeneca)、PPI−461(Presidio)、PPI−688(Presidio)、GS−5885(Gilead)、ACH−2928(Achillion)、IDX−719(Idenix)、オムビタスビル(ABT−267、Abbvie)、レジパスビル(GS−5885、Gilead)、ACH−3102(Achillion)、GS−5816(Gilead)、JNJ−56914845(GSK 2336805、Janssen)、MK−8742(Merck);
NS3(ペプチダーゼ/ヘリカーゼ)阻害剤、例えば、BMS−650032(Bristol−Myers Squibb);
NS4B(調節タンパク質)阻害剤、例えば、クレミゾール(Eiger Biopharmaceuticals);宿主細胞侵入阻害剤、例えば、ITX5061(iTherX);ならびに
シクロフィリン−A阻害剤などのシクロフィリン阻害剤、例えば、Debio 025(alisporivir)、SCY−635、NIM811、及び他のシクロスポリン(cyclosporin)(シクロスポリン(ciclosporin))誘導体。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、HCVの活性または機能を阻害する2つ以上の化合物と組み合わせて投与され得る。例えば、式Iの化合物は、HCV NS5B(ポリメラーゼ)阻害剤とNS5A(調節タンパク質)阻害剤との組み合わせ、例えばソホスブビル+レジパスビル(HARVONI(登録商標)、Gilead)、及びソホスブビルとGS−5816との組み合わせで投与され得る。別の例として、式Iの化合物は、TMC435などのHCV NS5B(ポリメラーゼ)阻害剤と、JNJ−56914845などのNS5A(調節タンパク質)阻害剤との組み合わせと組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、HCVの活性または機能を阻害する1つ以上の化合物と、他の活性を有する1つ以上の化合物との組み合わせで投与され得る。例えば、式Iの化合物は、プロテアーゼ阻害剤を代謝することができる宿主酵素であるCYP3A4を阻害するリトナビル(NORVIR(登録商標)、Abbvie)でブーストされたNS3−4Aプロテアーゼ阻害剤の組み合わせと組み合わせて投与され得る。これらには、例えば、リトナビルでブーストされたABT−450及びリトナビルでブーストされたダノプレビルが含まれる。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、複数の活性薬剤との組み合わせに用いられ得る。かかる組み合わせの一例として、式Iの化合物は、リトナビルでブーストされたプロテアーゼ阻害剤(例えば、パリタプレビル)と任意でリバビリンを含むNS5A阻害剤(例えば、オムビタスビル)との組み合わせに用いられ得る。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、IMPDH阻害剤、アマンタジン、及びリマンタジンから選択される化合物と組み合わせて投与され得る。
式Iの化合物はまた、他の治療薬剤、例えば、治療用ワクチン、抗線維化剤、コルチコステロイドもしくはNSAIDなどの抗炎症剤、ベータ−2アドレナリン作動薬及びキサンチン(例えば、テオフィリン)などの気管支拡張剤、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン薬、細胞接着の阻害剤(例えば、ICAMアンタゴニスト)、抗酸化剤(例えば、N−アセチルシステイン)、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤、ならびに/または抗菌剤と組み合わせて使用され得る。式Iの化合物はまた、遺伝子置換療法と組み合わせて使用され得る。
第2の活性薬剤として本明細書で言及される活性部分が、かかる活性部分の遊離活性部分、塩形態(水素または配位結合を有する塩を含む)、溶媒和物、または非共有結合誘導体(例えば、キレート、複合体、及びクラスレート)として識別され得る一方、所与の代表的な市販の製剤は、限定的ではなく、遊離活性部分、または活性部分の塩もしくは他の誘導体形態が代替的に用いられ得ることが理解される。したがって、活性部分への言及は、遊離活性部分のみでなく、仕様の指定されたパラメータと一貫する任意の薬理学的に許容される塩、溶媒和物、または他の誘導体形態も網羅することを理解されたい。
本明細書に提供される化学的例、合成スキーマタ、及び中間体は、本発明の理解を補助するように、本発明の化合物(及びそれらの中間体)の調製に好適な合成経路を例証することが意図される。任意の化学的機能性の適切な操作及び保護を伴って、本明細書に記載されるものと類似する方法によって式Iの化合物の合成が達成される。好適な保護基は、例えば、P.G.M. Wuts and T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.,2006,Wiley Interscienceに見出すことができる。
本発明の化合物の活性を試験する方法は、実施例に記載される。NS5Bポリメラーゼに対する活性を有する化合物を識別する他の方法は、当業者には既知であろう。例えば、McKercher et al.,Nucl Acids Res,2004,32(2):422−31は、NS5B阻害化合物を識別する方法を記載する;Burton JR,Everson,GT,Clin Liver Dis.2009,13,453−465;Soriano et al.,Expert Opin Pharmacother,2013,14,1161−1170。
合成中間体は、LC−MS分析された。最終生成物を、LC−MS及び1H NMRによって分析及び確認した。LC−MS法:機器は、Agilent 1100 HPLC及びESI(+)を有するAgilent 3200質量分析器であった。使用した分析用カラムは、Synergi Hydro−RPカラム(00B−4375−E0、Phenomenex)であり、化合物を3分間溶出した(0.1%トリフルオロ酢酸を含む、水中10%〜95%アセトニトリル(ACN))。
実施例1
エチル3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパノエート(1−2)。
トルエン(1L)中のカリウム−t−ブトキシドブトキシド(323g、2.89mol)の撹拌溶液に、炭酸ジエチル(533g、4.51mol)を室温で添加し、混合物を80℃まで1時間加熱した。トルエン(2L)中の1−(4−フルオロフェニル)−エタノン(250g、1.80mol)を反応混合物に緩徐に添加し、70℃で2時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、撹拌を16時間継続した。希釈HClを用いて反応混合物をクエンチし、次いで、水で希釈し、酢酸エチル(EtOAc、3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を分留によって精製して、淡黄色の液体として1−2(210g、55%収率、1mol)を得た。MS = 211.2 [M+1]
+。
エチル2−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシベンゾフラン−3−カルボキシレート(1−3)。
トルエン(75mL)中のエチル3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパノエート(5g、23mmol)の撹拌溶液に、ZnCl
2(ジエチルエーテル中、1M)(34mL、34.5mmol)を緩徐に110℃で添加した。テトラヒドロフラン(THF)中のp−ベンゾキノン(3.4g、30.9mmol)を滴下し、撹拌を110℃で6時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって精製して、茶色の固体として1−3(2.6g、36%収率)を得た。MS = 301.0 [M+1]
+。
エチル2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロポキシベンゾフラン−3−カルボキシレート(1−4)。
炭酸セシウム(Cs
2CO
3、58.3g、33mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(250mL)中の1−3の溶液(50g、166.6mmol)に添加し、続いて2−ブロモプロパン(80mL、83mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を60℃まで加熱し、2時間撹拌した。(TLCによる)開始材料の消費の後、反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル及びペンタンでの洗浄によって精製して、オフホワイト色の固体として1−4(45g、79%収率)を得た。MS = 343.1 [M+1]
+。
エチル2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロポキシ−6−ニトロベンゾフラン−3−カルボキシレート(1−5)。
クロロホルム(500mL)中の1−4(45g、131.5mmol)の撹拌溶液に、CHCl
3(200mL)中の70%HNO
3(80mL)を0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、混合物を氷冷水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、ジエチルエーテル及びペンタンでの洗浄によって精製して、黄色の固体として1−5(44g、86%収率)を得た。
エチル2−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾフラン−3−カルボキシレート(1−6)。
三塩化ホウ素(BCl
3、500mL、85.7mmol)をジクロロメタン(DCM、900mL)中の1−5(44g、113.3mmol)の撹拌溶液に0℃で添加し、反応を同じ温度で2時間継続して撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、混合物を氷冷水(200mL)中に注ぎ、DCM(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。粗混合物を、ペンタンでの洗浄によって精製して、黄色の固体として1−6(38g、110.14mmol、97%)を得た。MS = 344.1 [M+1]
+。
エチル2−(4−フルオロフェニル)−6−ニトロ−5−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−ベンゾフラン−3−カルボキシレート(1−7)。
N−フェニルビス(トリフロロメタンスルホンアミド)(フェニルトリフルイミド、24.8g、69.5mmol)をACN/DMF(500mL、10:1)中の1−6(20g、57.9mmol)に0℃で添加し、反応を0℃で2時間継続して撹拌した。(TLCによる)反応の完了の後、反応混合物を氷冷水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をペンタン(100mL)で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として1−7(27.6g、定量的収率)を得た。
エチル5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−6−ニトロベンゾフラン−3−カルボキシレート(1−8)。
トルエン(250mL)中の1−7(27.6g、57.9mmol)の撹拌され脱気された溶液に、シクロプロピルボロン酸(7.46g、86.79mmol)、臭化ナトリウム(6.14g、59.6mmol)、フッ化カリウム(11.4g、191.52mmol)を添加した。20分間の脱気の後、Pd(PPh
3)
4(2g、1.73mmol)を添加し、反応を110℃で16時間継続して撹拌した。TLCに示される反応の完了の後、混合物を氷冷水(500mL)中に注ぎ、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中13%DCMを使用するカラムクロマトグラフィー(230〜400シリカ)によって精製して、黄色の固体として1−8(8g、21.68mmol、38%収率)を得た。MS = 370 [M+1]
+。
エチル6−アミノ−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−3−カルボキシレート(1−9)。
メタノール(MeOH)、THF、及び水の混合物(3:3:1)中の1−8(5.7g、15.43mmol)の撹拌溶液に、亜鉛末(4.03g、61.73mmol)及びNH
4Clを室温で添加し、混合物を80℃で6時間加熱した。TLCに示される反応の完了の後、珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をペンタン(30mL)で洗浄して、オレンジ色の固体として1−9(5.2g、定量的)を得た。MS = 340 [M+1]
+。
エチル5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(メチルスルホニル)−メチルスルホンアミド)−ベンゾフラン−3−カルボキシレート(1−10)。
DCM(70mL)中の1−9(5.2g、15.33mmol)の撹拌溶液に、メシルクロリド(2.72mL、35.2mmol)、トリエチルアミン(11.62mL、76.66mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。TLCによって示される開始材料の完了後、混合物を氷冷水(50mL)中に注ぎ、DCM(100mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の固体として1−10(6g、79%収率)を得た。MS = 496.4 [M+1]
+。
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボン酸(1−11)。
MeOH、THF、及びH
2Oの混合物(3:3:1、75mL)中の1−10(6g、12.12mmol)の撹拌溶液に、NaOH(1.93g、48.48mmol)を室温で添加し、80℃で6時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、反応混合物を濃縮して有機揮発物を除去し、粗化合物を水(20mL)で希釈し、1N HCl(pH約3〜4)を使用して中和させ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をペンタンで洗浄して、オフホワイト色の固体として1−11(4.9g、定量的)を得た。MS = 390.1 [M+1]
+。
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド(1−12)。
DCM(150mL)中の1−11(14g、35.9mmol)の溶液に、HATU(27.3g、71.9mmol)、DIPEA(18.8mL、107.9mmol)を0℃で添加し、室温で16時間継続して撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、混合物を氷冷水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって精製し、DCM及びペンタンで洗浄して、オフホワイト色の固体として1−12(11g、75.8%収率)を得た。MS = 403.5 [M+H]
+。
実施例2
1−(3−ブロモメチル−フェニル)−エタノン(2−2A)。
ACN(ACN、200mL)中の1−m−トリルエタノン2−1A(25g、186.43mmol)の撹拌溶液に、NBS(36.4g、205.07mmol)及びアゾイソブチロニトリル(AIBN、3.06g、18.64mmol)を室温(周囲、RT)で添加した。反応混合物をN
2大気下で90℃まで6時間(hr)加温した。反応混合物溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をトルエン(500mL)で洗浄し、沈殿物(NBS)を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、石油エーテル(pet.ether)中3%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として2−2A(27.6g、129.57mmol、70%収率)を得た。MS (ESI): m/z 213.0 (M+1)+。
上記のステップAは、2−2Bを調製するように1−p−トリル−エタノン2−1Bを使用して適合された。
2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−エタノール(2−4A)。
DCM(900mL)中の2,2’−オキシジエタノール2−3A(30g、282.70mmol)の撹拌溶液に、ジヒドロピラン(DHP、20.6mL、226.16mmol)及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PTSA、5.3g、28.27mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(600mL)で希釈し、CH
2Cl
2(3×800mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。DCM中2%MeOH(MeOH)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として2−4A(16g、84.21mmol、30%収率)を得た。
ステップBは、以下のテトラヒドロ−2H−ピラン(THP)化合物を調製するように、2−3Aを2−3B〜2−3Eで置き換えることで適合された。
2−3B(30g、0.2mmol)を使用して2−4B(10g、21%収率)を調製した。
2−3C(30g、0.15mmol)を使用して2−4C(7g、16%収率)を調製した。
2−3D(10g、42.0mmol)を使用して2−4D(3.01g、22.2%収率)を調製した。
2−3E(10g、35.0mmol)を使用して2−4E(4.02g、30.8%収率)を調製した。
1−(3−(2−(2−テトラ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−エトキシ)−メチル)−フェニル)−エタノン(2−5A)。
THF(50mL)中の1−(3−(ブロモメチル)−フェニル)−エタノン2−2A(8g、42.1mmol)の撹拌溶液に、NaH(1.6g、42.1mmol)を0℃で添加し、反応を室温で30分間継続した。THF(30mL)中の2−4A(9.3g、44.2mmol)を反応混合物に0℃で5分間添加し、反応を室温で16時間継続した。氷冷水(100mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として2−5A(3.8g、11.80mmol、28%収率)を得た。MS (ESI): m/z 344.9 (M+23)
+。
ステップCは、以下の化合物を調製するように、2−4Aを2−4B〜2−4Eでそれぞれ置き換えることで適合された。
2−4B(1.3g、5.0mmol)を使用して2−5B(3.8g、28%収率)を調製した。
2−4C(2.5g、9.027mmol)を使用して2−5C(1.7g、46%収率)を調製した。MS (ESI): m/z 428.2 (M+18)+。
2−4D(3.0g、9.32mmol)を使用して2−5D(1.51g、35.7%収率)を調製した。MS (ESI): m/z 477.2 (M+23)+。
2−4E(3.0g、8.19mmol)を使用して2−5E(1.71g、41.2%収率)を調製した。
ステップCもまた、以下の化合物を調製するように、2−2Aを、2−4A〜2−4Eと併せて2−2Bでそれぞれ置き換えることで適合された。
2−4A(1.6g、8.4mmol)を使用して2−5F(910mg、32%収率)を調製した。MS (ESI): m/z 340.2 (M+18)+。
2−4B(1.4g、5.0mmol)を使用して2−5G(790mg、38%収率)を調製した。
2−4C(1.3g、4.67mmol)を使用して2−5H(750mg、38%収率)を調製した。
2−4D(1.5g、4.658mmol)を使用して2−5I(950mg、45%収率)を調製した。MS (ESI): m/z 472.3 (M+18)+。
2−4E(1.8g、4.92mmol)を使用して2−5J(1.02g、41%収率)を調製した。MS (ESI): m/z 516.3 (M+18)+。
1−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−メチル)−フェニル)−エタノン(2−6A)。
MeOH(40mL)中の2−5A(3.8g、11.8mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、0.59g、2.30mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。得られた残渣をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。DCM中5%アセトンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、粘着性の液体として2−6A(1.4g、5.88mmol、50%収率)を得た。MS (ESI): m/z 239.0 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
2−5B(720mg、5.0mmol)を使用して2−6B(589mg、84%収率)を調製した。MSは収集しなかった。
2−5C(1.7g、4.146mmol)を使用して2−6C(1.2g、89%)を調製した。MS (ESI): m/z 327.1 (M+1)+。
2−5D(1.5g、3.3mmol)を使用して2−6D(850mg、70%)を調製した。MS (ESI): m/z 371.1 (M+1)+。
2−5E(1.7g、3.4mmol)を使用して2−6E(1.1g、78%)を調製した。MS (ESI): m/z 415.2 (M+1)+。
2−5F(900mg、2.8mmol)を使用して2−6F(650mg、97%)を調製した。MS (ESI): m/z 239.1 (M+1)+。
2−5G(790mg、2.1mmol)を使用して2−6G(600mg、92%)を調製した。MS (ESI): m/z 283.1 (M+1)+。
2−5H(1.3g、4.67mmol)を使用して2−6H(750mg、38%)を調製した。MS (ESI): m/z 412 (M+1)+。
2−5I(950mg、2.092mmol)を使用して2−6I(560mg、72%)を調製した。MS (ESI): m/z 369.3 (M+1)+。
2−5J(1.02g、2mmol)を使用して2−6J(800mg、94%)を調製した。MS (ESI): m/z 415.2 (M+1)+。
2−(2−(3−アセチルベンジルオキシ)エトキシ)エチルメタンスルホネート(2−7A)。
メタンスルホニルクロリド(0.7mL、8.80mmol)をDCM(50mL)及びトリエチルアミン(2.5mL、17.6mmol)中の2−6A(1.4g、5.88mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、粘着性の液体として2−7A(1.8g、5.69mmol、97%収率)を得た。MS (ESI): m/z 316.8 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
2−6B(700mg、2.4mmol)を使用して2−7B(650mg、68%)を調製した。MS (ESI): m/z 361.1 (M+1)+。
2−6C(400mg、1.226mmol)を使用して2−7C(420mg、85%)を調製した。MSは収集しなかった。
2−6D(850mg、2.29mmol)を使用して2−7D(800mg、78%)を調製した。MS (ESI): m/z 466.2 (M+18)+。
2−6E(500mg、2.29mmol)を使用して2−7E(460mg、70%)を調製した。MSは収集しなかった。
2−6F(650mg、2.7mmol)を使用して2−7F(660mg、76%)を調製した。MS (ESI): m/z 317 (M+1)+。
2−6G(600mg、2.1mmol)を使用して2−7G(540mg、72%)。MS (ESI): m/z 361.0 (M+1)+。
2−6H(600mg、1.46mmol)を使用して2−7H(460mg、78%)を調製した。MSは収集しなかった。
2−6I(560mg、1.513mmol)を使用して2−7I(600mg、88%)を調製した。MS (ESI): m/z 466.3 (M+18)+。
2−6J(800mg、1.92mmol)を使用して2−7J(610mg、64%)を調製した。MS (ESI): m/z 493.1 (M+1)+。
6−(N−(2−(2−(3−アセチルベンジルオキシ)−エトキシ)−エチル)−メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド(2−8A)。
DMF(40mL)中の[1−12](1.6g、4.00mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.6g、11.90mmol)、続いて2−7A(1.8g、5.60mmol)、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを80℃で16時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(75mL)で希釈し、水(2×40mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。2%MeOH−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、オフホワイト色の固体として2−8A(1.3g、2.09mmol、42%収率)を得た。MS (ESI): m/z 622.9 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
6−[(2−{2−[2−(3−アセチル−ベンジルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチル)−メタンスルホニル−アミノ]−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(2−8B)。2−7B(535mg、1.4mmol)を使用して2−8B(518mg、63%)を調製した。MS (ESI): m/z 667.2 (M+1)
+。
6−{[2−(2−{2−[2−(3−アセチル−ベンジルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(2−8C)。2−7C(380mg、0.940mmol)を使用して2−8C(320mg、57%)を調製した。MS (ESI): m/z 711.1 (M+1)
+。
6−({2−[2−(2−{2−[2−(3−アセチル−ベンジルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(2−8D):2−7D(536mg、1.19mmol)を使用して2−8D(550mg、73%)を調製した。MS (ESI): m/z 755.2 (M+1)
+。
6−[(2−{2−[2−(2−{2−[2−(3−アセチル−ベンジルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチル)−メタンスルホニル−アミノ]−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(2−8E):2−7E(411mg、0.83mmol)を使用して2−8E(402mg、64%)を調製した。MS (ESI): m/z 799.2 (M+1)
+。
6−({2−[2−(4−アセチル−ベンジルオキシ)−エトキシ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(2−8F):2−7F(377mg、1.19mmol)を使用して2−8F(460mg、75%)を調製した。MS (ESI): m/z 623.2 (M+1)
+。
6−[(2−{2−[2−(4−アセチル−ベンジルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチル)−メタンスルホニル−アミノ]−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(2−9G):2−7G(429mg、1.1mmol)を使用して2−8G(420mg、65%)を調製した。MS (ESI): m/z 665.6 (M+1)
+。
6−{[2−(2−{2−[2−(4−アセチル−ベンジルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(2−8H):2−7H(1.18g、3.61mmol)を使用して2−8H(1.4g、定量的)を調製した。MS (ESI): m/z 711.3 (M+1)
+。
6−({2−[2−(2−{2−[2−(4−アセチル−ベンジルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(2−8I):2−7I(434mg、0.970mmol)を使用して2−8I(300mg、53%)を調製した。MS (ESI): m/z 755.3 (M+1)
+。
6−[(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−アセチル−ベンジルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチル)−メタンスルホニル−アミノ]−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(2−8J):2−7J(440mg、0.89mmol)を使用して2−8J(350mg、58%)を調製した。MS (ESI): m/z 799.3 (M+1)
+。
4−{3−2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(2−9A)。
THF(5mL)中の2−8A(0.35g、0.56mmol)の撹拌溶液に、カリウムヘキサメチルジシラザンを−78℃で添加し、反応混合物を−55℃まで1時間加温した。シュウ酸ジエチルを反応混合物に−78℃で添加し、反応混合物を窒素大気下で−55℃まで2時間加温した。塩化アンモニウム溶液を用いて反応をクエンチし、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。中性シリカ(100〜200シリカ)2%MeOH−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、茶色がかった粘着性の液体として(0.7g、粗製)2−9Aを得た。MS (ESI): m/z 721.1 (M−1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
4−(3−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(2−9B):2−8B(100mg、0.15mmol)を使用して2−9B(60mg、粗製)を調製した。MS (ESI): m/z 767.2 (M+1)
+。
4−[3−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシメチル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(2−9C):2−8C(160mg、0.225mmol)を使用して2−9C(110mg、粗製)を調製した。MS (ESI): m/z 811.2 (M+1)
+。
4−{3−[2−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(2−9D):2−8D(100mg、0.13mmol)を使用して2−9D(50mg、44%)を調製した。MS (ESI): m/z 855.3 (M+1)
+。
4−(3−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(2−9E):2−8E(100mg、0.12mmol)を使用して2−9E(75mg、66%)を調製した。MS (ESI): m/z 899.3 (M+1)
+。
4−{4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(2−9F):2−8F(100mg、0.16mmol)を使用して2−9F(150mg)を調製した。MS (ESI): m/z 723.1 (M+1)
+。
4−(4−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(2−9G):2−8G(100mg、0.15mmol)を使用して2−9G(115mg、粗製)を調製した。MS (ESI): m/z 767.0 (M+1)
+。
4−[4−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシメチル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(2−9H):2−8H(100mg、0.14mmol)を使用して2−9H(80mg、粗製)を調製した。MS (ESI): m/z 811.6 (M+1)
+。
4−{4−[2−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(2−9I):2−8I(100mg、0.132mmol)を使用して2−9I(90mg、粗製)を調製した。MS (ESI): m/z 855.3 (M+1)
+。
4−(4−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(2−9J):2−8J(150mg、0.19mmol)を使用して2−9J(120mg、71%)を調製した。MS (ESI): m/z 899.4 (M+1)
+。
4−{3−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(2−10A)。
THF及び水(8mL、4:1)中の2−8A粗混合物(0.7g、0.97mmol)の撹拌溶液に、LiOH(0.14g、5.82mmol)を0℃で添加し、反応を室温で2時間継続した。反応の完了(TLC)の後、ロータリーエバポレーター(Hiedolph rotavapour)を介して溶媒を蒸発させ、残渣を石油エーテル(50mL)で抽出した。次いで、1N HCl(10mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって残渣を精製して、オフホワイト色の固体として2−10A(50mg)を得た。MS (ESI): m/z 693.7 (M−1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
4−(3−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(2−10B):2−9B(60mg、粗製)を使用して2−10B(5.0mg)を調製した。MS (ESI): m/z 739.3 (M+1)
+。
4−[3−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシメチル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(2−10C):2−9C(120mg、0.148mmol)を使用して2−10C(4mg、4%)を調製した。MS (ESI): m/z 781.6 (M−1)
+。
4−{3−[2−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(2−10D):2−9D(50mg、0.06mmol)を使用して2−10D(5mg、10%)を調製した。MS (ESI): m/z 827.2 (M+1)
+。
4−(3−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(2−10E):2−9E(40mg、0.05mmol)を使用して2−10E(5mg、11%)を調製した。MS (ESI): m/z 870.6 (M+1)
+。
4−{4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(2−10F):2−9F(90mg、粗製)を使用して2−10F(8.6mg)を調製した。MS (ESI): m/z 692.9 (M−1)
−。
4−(4−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(2−10G):2−9G(50mg、粗製)を使用して2−10G(3.6mg)を調製した。MS (ESI): m/z 739.3 (M+1)
+。
4−[4−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシメチル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(2−10H):2−9H(60mg、0.074mmol)を使用して2−10H(11.5mg、19%)を調製した。MS (ESI): m/z 783.3 (M+1)+。
4−{4−[2−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(2−10I):2−9I(60mg、0.0705mmol)を使用して2−10I(6mg、10%)を調製した。MSは収集しなかった。
4−(4−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(2−10J):2−9J(70mg、0.08mmol)を使用して2−10J(10mg、14%)を調製した。MS (ESI): m/z 871.8 (M+1)
+。
実施例3
1−(3−((2−ヒドロキシエトキシ)−メチル)−フェニル)−エタノン(3−2A)。
THF(50mL)中の2−2A(5g、23.5mmol)の撹拌溶液に、エタン−1,2−ジオール(1.31g、21.22mmol)及びAg
2O(8.15g、35.3mmol)を室温で添加し、次いで、12時間還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いで、EtOAc(300mL)で希釈した。合わせた有機層を水(2×200mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。30%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、無色の濃厚な液体として3−2A(2.01g、10.3mmol、44.6%収率)を得た。MS (ESI): m/z 195.06 (M+1)
+。
上記の手順(ステップA)を適合して、エタン−1,2−ジオールをプロパン−1,2−ジオール(1g、4.73mmol)で置き換えて3−2B(670mg、68%)を調製した。MS (ESI): m/z 209.0 (M+1)+。
2−((3−アセチルベンジル)−オキシ)−エチル4−メチルベンゼンスルホネート(3−3A)。
p−トルエンスルホニルクロリド(740mg、3.91mmol)をDCM(15mL)及びトリエチルアミン(1.45mL、9.6mmol)中の3−2A(630mg、3.01mmol)の溶液に0℃で、及びDMAP(触媒量)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、茶色の粘着性の液体として3−3A(710mg、2.06mmol、64.2%収率)を得た。MS (ESI): m/z 348.9 (M+1)
+。
1−(3−((2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−エトキシ)−メチル)−フェニル)−エタノン(3−4A):
THF(10mL)中の1,3−プロパンジオール(0.73mL、10.1mmol)の撹拌溶液に、NaH(37mg、2.2mmol)0℃で添加し、反応を室温で30分間継続した。THF(5mL)中の3−3A(710mg、2.01mmol)を反応混合物に0℃で5分間にわたって添加し、反応を4時間還流させた。氷冷水(100mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。30%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、無色の濃厚な液体として3−4A(260mg、1.08mmol、50%収率)を得た。MS (ESI): m/z 253.1 (M+1)
+。
3−(2−((3−アセチルベンジル)−オキシ)−エトキシ)−プロピルメタンスルホネート(3−5A)。
メタンスルホニルクロリド(0.11mL、1.4mmol)をDCM(10mL)及びトリエチルアミン(0.51mL、3.5mmol)中の3−4A(300mg、1.10mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中25%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、茶色の液体として3−5A(355mg、0.81mmol、90%収率)を得た。MS (ESI): m/z 331.1 (M+1)
+。
6−(N−(3−(2−((3−アセチルベンジル)−オキシ)−エトキシ)−プロピル)−メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド(3−6A)。
DMF(10mL)中の1−12(350mg、0.80mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(360mg、2.60mmol)、続いて3−5A(345mg、1.01mmol)、触媒量のTBAIを80℃で16時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、次いで、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。45%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、オフホワイト色の固体として3−6A(380mg、0.59mmol、69%収率)を得た。MS (ESI): m/z 636.9 (M+1)
+。
4−{3−[2−(3−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−プロポキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(3−7A)。
THF(5mL)中の3−6A(100mg、0.12mmol)の撹拌溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS、0.39mL、0.31mmol)を−78℃で添加し、反応混合物を−55℃まで1時間加温した。次いで、シュウ酸ジエチル(0.03mL、0.21mmol)を反応混合物に−78℃で添加し、反応混合物を窒素大気下で−55℃まで2時間加温した。塩化アンモニウム溶液を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×40mL)に抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。中性シリカ(100〜200シリカ)5%アセトン−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、茶色がかった粘着性の液体として(90mg、粗製)3−7Aを得た。MS (ESI): m/z 737.2 (M+1)
+。
4−{3−[2−(3−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−プロポキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(3−8A)。
THF及び水(5mL、(1:1))中の3−7A(90mg、0.10mmol)の撹拌溶液に、LiOH(20mg、0.70mmol)を0℃で添加し、反応を室温で5時間継続した。(TLCによる)反応の完了の後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル(50mL)で抽出した。1N HCl(5mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって残渣を精製して、淡い茶色の固体として3−8A(3.5mg、3%収率)を得た。MS (ESI): m/z 709.2 (M+1)
+。
4−{3−[3−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−プロポキシメチル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(3−8B):上記の手順は、3−8Bを調製するように、ステップBにおいて3−2Aを3−2Bで置き換え、続いてそれに続くステップC〜Fを適切な変更することで適合された。MS (ESI): m/z 709.6 (M+1)
+。
6−({2−[3−(3−アセチル−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(3−6B)を、この手順のステップEの間に調製した。
実施例4
2,2,3,3−テトラメチル−4,7,10,13−テトラオキサ−3−シラペンタデカン−15−オール(4−2)。
DCM(100mL)中の2,2’−(2,2’−オキシビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オキシ))ジエタノール4−1(5g、25.7mmol)の撹拌溶液に、イミダゾール(2.1g、30.9mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド(TBDMSCl、3.48g、23.1mmol)を0℃で添加し、室温で6時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(2×100mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、30%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として4−2(1.8g、5.8mmol、22%収率)を得た。
2,2,3,3−テトラメチル−4,7,10,13−テトラオキサ−3−シラペンタデカン−15−イルメタンスルホネート(4−3)。
DCM(10mL)中の4−2(0.2g、0.65mmol)の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.1mL、0.78mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.9741mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。20%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、黄色の液体として4−3(0.1g、0.26mmol、40%収率)を得た。
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(2,2,3,3−テトラメチル−4,7,10,13−テトラオキサ−3−シラペンタデカン−15−イル)−メチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド(4−4)。
DMF(10mL)中の1−12(0.05g、0.12mmol)の撹拌溶液に、K
2CO
3(0.052g、0.37mmol)、続いて4−3(0.072g、0.18mmol)、触媒量のTBAIを80℃で16時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、水(2×10mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。2%MeOH−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗生成物を精製して、オフホワイト色の固体として4−4(0.02g、0.03mmol、23%収率)を得た。MS (ESI): m/z 710.2 (M+18)+。
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド(4−5)。
THF(5mL)中の4−4(0.1g、0.14mmol)の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.2mL、0.16mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応混合物をクエンチした。クエンチした溶液をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。5%MeOH−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として4−5(0.05g、0.08mmol、60%収率)を得た。MS (ESI): m/z 601.1 (M+23)+。
15−アジド−2,2,3,3−テトラメチル−4,7,10,13−テトラオキサ−3−シラペンタデカン(4−6)。
DMF(30mL)中の4−3(1.5g、3.88mmol)の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(303mg、4.6mmol)を室温で添加し、60℃で20時間撹拌した。(TLCによる)開始材料の消費の後、反応を水(90mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中20%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、黄色がかった液体として4−6(750mg、2.25mmol、58%収率)を得た。
2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エタノール(4−7)。
THF(20mL)中の4−6(750mg、2.25mmol)の撹拌溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF、2.7mL、2.7mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温まで加温し、撹拌を2時間継続した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。石油エーテル中40%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、黄色の液体として4−7(400mg、1.82mmol、81%収率)を得た。
2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エチルメタンスルホネート(4−8)。
DCM(10mL)中の4−7(400mg、1.82mmol)の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.17mL、2.19mmol)及びトリエチルアミン(0.6mL、4.38mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。30%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、黄色の液体として4−8(390g、1.31mmol、72%収率)を得た。
6−(N−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エチル)−メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド(4−9)。
DMF(10mL)中の1−12(439mg、1.09mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(451g、3.27mmol)、続いて4−8(390mg、1.31mmol)、及び触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを80℃で16時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(2×15mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中20%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として4−9(320g、0.53mmol、48%収率)を得た。MS (ESI): m/z 648.3 (M+45)+。
6−(N−(2−(2−(2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エチル)−メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド(4−10)。
THF:H
2O(1:1、10mL)中の4−9(320g、0.530mmol)の撹拌溶液に、トリメチルホスフィンを0℃で添加し、反応混合物を50℃まで加温し、16時間撹拌した。(TLCによる)反応の完了の後、混合物を水で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。中性シリカ(100〜200シリカ)5%MeOH−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、茶色がかった粘着性の固体として4−10(0.15g、0.26mmol、49%収率)を得た。MS (ESI): m/z 578 (M+1)
+。
実施例5
2−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(5−1A)。
THF中のNaHの撹拌懸濁液に、THF(5mL)中の2−4C(500mg、1.8mmol)の溶液を0℃で添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、MeIを添加し、混合物を窒素大気下で室温で2時間撹拌した。氷冷水を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×80mL)で抽出した。有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、黄色の液体として5−1A(280mg、0.95mmol、52%収率)を得た。
ステップAにおいてヨウ化メチルをヨウ化ブチルで置き換えて、2−4B(1g、4.27mmol)を使用して5−1B(718mg、58%収率)を調製した。
2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−オール(5−2A)。
MeOH(5mL)中の2−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン5−1A(280mg、0.96mmol)の溶液に、PPTS(24mg、0.096mmol)を添加し、0℃から室温まで16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗製物質を、DCM中5%MeOHのシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、淡い黄色の液体として5−2A(180mg、0.87mmol、90%収率)を得た。
上記の手順を適合し、5−1B(710mg、2.44mmol)を使用して5−2B(406mg、78%)を調製した。
2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イルメタンスルホネート(5−3A)。
DCM(5mL)中の5−2A(180mg、0.87mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.18mL、1.3mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.1mL、1.13mmol)を0℃で展開し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(40mL)で希釈し、水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。DCM中2%MeOHを使用する100〜200シリカゲルクロマトグラフィーを使用してこれを精製して、黄色の液体として5−3A(200mg、0.699mmol、80%収率)を得た。
上記の手順を適合し、5−2B(406mg、1.91mmol)を使用して5−3B(440mg、78%)を調製した。
6−(N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル)−メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド(5−4A)。
DMF(3mL)中の1−12(110mg、0.29mmol)の溶液に、炭酸カリウム(120mg、0.9mmol)、続いて5−3A(102mg、0.35mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗製物質を、DCM中15%アセトンを使用する230〜400シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、白色の固体として5−4A(67mg、0.11mmol、45%収率)を得た。MS (ESI): m/z 592.8 (M+1)
+。
6−({2−[2−(2−ブトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(5−4B):上記の手順を適合して、5−3B(150mg、0.52mmol)を使用して5−4B(13mg、4.2%)を調製した。MS = 590.85 [M+1]
+。
実施例6
メチル2−(ブロモメチル)−ベンゾエート(6−2A)。
ACN(200mL)中のメチル2−メチルベンゾエート6−1A(5g、33.3mmol)の撹拌溶液に、NBS(5.3g、30mmol)及びAIBN(547mg、3.33mmol)を室温で添加した。反応混合物を窒素大気下で90℃まで6時間加温した。反応混合物溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をトルエン(500mL)で洗浄し、沈殿物(NBS)を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、2%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として6−2A(5g、22.1mmol、65.7%収率)を得た。
上記の手順を適合し、メチル4−メチルベンゾエート6−1B(5g、33.3mmol)を使用して6−2B(4.5g、60%)を調製した。MS (ESI): m/z 231.0 (M+1)
+。
メチル−2−((2−2(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−メチル)ベンゾエート(6−3A)。
THF(20mL)中のNaH(116mg、2.6mmol)の溶液に、2−4A(552mg、2.9mmol)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を再び0℃まで冷却し、6−2A(600mg、2.6mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。氷冷水を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、6−3A(350mg、1.03mmol、40.4%収率)を得た。MS (ESI): m/z 339 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
6−2B(7.28g、31.8mmol)を使用して6−3B(4g、41%)を調製した。MS (ESI): m/z 255.0 (M−THP+1)+。
メチル3−メチルベンゾエート6−2C(1.2g、5.113mmol、TCI)を使用して6−3C(0.3g、25%)を調製した。MS (ESI): m/z 369.0 (M+1)+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように、2−4Aを2−4Bで置き換えることで適合された。
6−2A(1g、4.04mmol)を使用して6−3D(450mg、21%)を調製した。MS (ESI): m/z 383.0 (M+1)+。
6−2B(820mg、3.5mmol)を使用して6−3E(450mg、41%)を調製した。MS (ESI): m/z 299 [M−THP+1]+。
6−2C(0.753g、3.29mmol)を使用して6−3F(550mg、50%)を調製した。MS (ESI): m/z 299 [M−THP+1]+。
メチル2−((2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−メチル)ベンゾエート(6−4A)。
MeOH(5mL)中の6−3A(310mg、0.916mmol)の溶液に、PPTS(46mg、0.18mmol)を添加し、0℃から室温まで16時間撹拌した。反応混合物を濾過して取り除き、余剰EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、6−4A(150mg、0.59mmol、65%収率)を得た。MS (ESI): m/z 315 (M+1)
+。
6−3B(4g、12.12mmol)を使用して6−4B(2.7g、90%)を調製した。MS (ESI): m/z 240 (M−CH3+1)+。
6−3C(0.3g、0.88mmol)を使用して6−4C(300mg、100%)を調製した。MS (ESI): m/z 255 (M+1)+。
6−3D(260mg、0.65mmol)を使用して6−4D(140mg、70%)を調製した。MS (ESI): m/z 299.0 (M+1)+。
6−3E(450mg、1.178mmol)を使用して6−4E(210mg、60%)を調製した。MS (ESI): m/z 299.3 (M+1)+。
6−3F(550mg、1.43mmol)を使用して6−4F(280mg、65%)を調製した。MS (ESI): m/z 299.3 (M+1)+。
2−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸メチルエステル(6−5A)。
0℃のメタンスルホニルクロリド(0.05mL、0.7mmol)をDCM(5mL)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.7mmol)中の6−4A(150mg、0.5mmol)の溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮して、黄色の液体として6−5A(170mg、0.51mmol、87%収率)を得た。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
6−4B(2.7g、8.49mmol)を使用して6−5B(2.7g、77%)を調製した。MS (ESI): m/z 333.5 (M+1)+。
6−4C(0.3g、1.181mmol)を使用して6−5C(280mg、46%)を調製した。MS (ESI): m/z 350.1 (M+18)+。
6−4D(300mg、1mmol)を使用して6−5D(370mg、97%)を調製した。MS (ESI): m/z 377.0 (M+1)+。
6−4E(200mg、0.671mmol)を使用して6−5E(220mg、87%)を調製した。MS (ESI): m/z 377.3 (M+1)+。
6−4F(280mg、0.939mmol)を使用して6−5F(340mg、95%)を調製した。MS (ESI): m/z 377.3 (M+1)+。
2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸メチルエステル(6−6A)。
DMF(5mL)中の1−12(141mg、0.350mmol)の溶液に、炭酸カリウム(144mg、1.04mmol)、続いて6−5A(140mg、0.4mmol)、及び触媒量のTBAIを添加し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、6−6A(120mg、0.188mmol、46.9%収率)を得た。MS (ESI): m/z 639.4 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸メチルエステル(6−6B):6−5B(2.7g、8.13mmol)を使用して6−6B(2.5g、48%)を調製した。MS (ESI): m/z 638.8 (M+1)+。
3−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸メチルエステル(6−6C):6−5C(0.15g、0.45mmol)を使用して6−6C(0.08g、39.4%)を調製した。MS (ESI): m/z 639.0 (M+1)+。
2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−安息香酸メチルエステル(6−6D):6−5D(170mg、0.45mmol)を使用して6−6D(115mg、51.8%)を調製した。MS (ESI): m/z 683.6 (M+1)+。
4−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−安息香酸メチルエステル(6−6E):6−5E(210mg、0.55mmol)を使用して6−6E(180mg、53%)を調製した。MS (ESI): m/z 683.5 (M+1)+。
3−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−安息香酸メチルエステル(6−6F):6−5F((340mg、0.90mmol)を使用して6−6F(240mg、47%)を調製した。MS (ESI): m/z 682.7 (M+1)
+。
2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸(6−7A)
THF、MeOH、及び水(4:1:1)中の6−6A(50mg、0.07mmol)の溶液に、LiOH(11mg、0.47mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、1N HClを用いて反応混合物を中和させ、次いで、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をペンタン洗浄によって精製して、オフホワイト色の固体として6−7A(25.5mg、0.04mmol、51.8%収率)を得た。MS (ESI): m/z 623.3 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸(6−7B):6−6B(2.4g、3.761mmol)を使用して6−7B(1.2g、52%)を調製した。MS (ESI): m/z 625.5 (M+1)+。
3−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸(6−7C):6−6C(0.05g、0.073mmol)を使用して6−7C(0.03g、66%)を調製した。MS (ESI): m/z 625.0.(M+1)+。
2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−安息香酸(6−7D):6−6D(80mg、0.11mmol)を使用して6−7D(35mg、44%)を調製した。MS (ESI): m/z 669.3 (M+1)+。
4−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−安息香酸(6−7E):6−6E(100mg、0.14mmol)を使用して6−7E(45mg、46%)を調製した。MS (ESI): m/z 667.0 (M−1)+。
3−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシメチル}−安息香酸(6−7F):6−6F(100mg、0.14mmol)を使用して6−7F(50mg、51%)を調製した。MS (ESI): m/z 691.5 (M+23)
+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸エチルエステル(6−8B1)。
DMF(5mL)中の6−7B(50mg、0.08mmol)の溶液に、炭酸カリウム(13mg、0.09mmol)、続いて臭化エチル(1−ブロモエタン、0.9mL、0.08mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで、室温で16時間撹拌した。反応をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。ペンタン洗浄によって粗混合物を精製して、6−8B1(10.21mg、0.15mmol、20%収率)を得た。MS (ESI): m/z 653.2 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸プロピルエステル(6−8B2):1−ブロモプロパン(13mg、0.09mmol)を使用して6−8B2(32mg、66%)を調製した。MS (ESI): m/z 695.6 (M+1)+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸ブチルエステル(6−8B3):1−ブロモブタン(6mg、0.04mmol)を使用して6−8B3(15mg、55%)を調製した。MS (ESI): m/z 681.6 (M+1)+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸ペンチルエステル(6−8B4):1−ブロモペンタン(18.1g、0.12mmol)を使用して6−8B4(22mg、40%)を調製した。MS (ESI): m/z 716.7 (M+23)+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸カルバモイルメチルエステル(6−8B5):2−クロロアセトアミド(50mg、0.08mmol)を使用して6−8B5(3.7mg、6.2%)を調製した。MS (ESI): m/z 682.0 (M+1)+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸メチルスルファニルメチルエステル(6−8B6):クロロ−メチルスルファニル−メタン(50mg、0.08mmol)を使用して6−8B6(40mg、72%)を調製した。MS (ESI): m/z 685.0 (M+1)+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸ベンジルエステル(6−8B7):ブロモベンゼン(50mg、0.08mmol)を使用して6−8B7(30mg、52%)を調製した。MS (ESI): m/z 715.0 (M+1)+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸エトキシカルボニルメチルエステル(6−8B8):エチル2−ブロモアセテート(11.7mg、0.071mmol)を使用して6−8B8(32mg、71%)を調製した。MS (ESI): m/z 711.6 (M+1)
+。
実施例7
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルメタンスルホネート(7−2)。
メタンスルホニルクロリド(2.4mL、31.25mmol)を、DCM(40mL)及びトリエチルアミン(6.5mL、46.87mmol)中の溶液tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバメート7−1(5g、31.25mmol)に0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中10%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、粘着性の液体として7−2(3.5g、14.64mmol、47%収率)を得た。
tert−ブチル2−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)ベンゾフラン−6−イル)メチルスルホンアミド)−エチルカルバメート(7−3)。
DMF(5mL)中の1−12(0.06g、0.15mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.062g、0.44mmol)、続いて7−2(0.053g、0.22mmol)、及び触媒量のTBAIを80℃で10時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、水(2×15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として7−3(0.02g、2.09mmol、24%収率)を得た。
6−(N−(2−アミノエチル)−メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド(7−4)。
DCM(5mL)中の7−3(0.1g、0.18mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.06mL)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ペンタンでの洗浄によって粗残渣を精製して、粘着性の液体として7−4(0.04g、0.09mmol、50%収率)を得た。
tert−ブチル2−(2−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)ベンゾフラン−6−イル)メチルスルホンアミド)−エチルアミノ)−2−オキソエチルカルバメート(7−5)。
DCM(5mL)中の7−4(15mg、0.03mmol)の撹拌溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI、0.08g、0.042mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、0.06g、0.04mmol)、及びトリエチルアミン(0.01mL、0.01mmol)、続いて2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(0.05g、0.04mmol)を0℃で添加し、撹拌を室温で10時間継続した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×25mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取TLCによって粗残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として7−5(0.01g、0.01mmol、50%収率)を得た。MS (ESI): m/z 503.3 (M−Boc)
+。
6−(N−(2−(2−アミノアセトアミド)−エチル)−メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド(7−6)。
DCM(5mL)中の7−5(0.05g、0.07mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.3mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ペンタンでの洗浄によって粗残渣を精製して、粘着性の液体として7−6(0.01g、0.02mmol、25%収率)を得た。MS (ESI): m/z: 503.2 (M+1)
+。
4−{[(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エチルカルバモイル)−メチル]−カルバモイル}−酪酸(7−7)。
DMF(5mL)中の7−6(0.02g、0.04mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.02g、0.19mmol)、続いてジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(0.01g、0.09mmol)、及び触媒量のTBAIを室温で16時間添加した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取TLCによって残渣を精製して、オフホワイト色の固体として7−7(5mg、0.008mmol、21%収率)を得た。MS (ESI): m/z 617.2 (M+1)
+。
4−(3−{[(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エチルカルバモイル)−メチル]−カルバモイル}−フェニル)−酪酸エチルエステル(7−9)。
DCM(5mL)中の7−6(50mg、0.09mmol)の撹拌溶液に、HATU(75mg、0.19mmol)、DIPEA(0.05mL、0.29mmol)、及び7−8を0℃で添加し、反応を室温で12時間継続した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮して、茶色の分厚い塊として7−9(60mg、粗製)を得た。MS (ESI): m/z 721.3 (M+1)
+。
4−(3−{[(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エチルカルバモイル)−メチル]−カルバモイル}−フェニル)−酪酸(7−10)。
THF及び水(3mL、1:1)中の7−9(40mg、0.05mmol)の撹拌溶液に、LiOH(5mg、0.16mmol)を0℃で添加し、反応を室温で5時間継続した。反応の完了の後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル(20mL)で抽出した。1N HCl(5mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって粗残渣を精製して、淡色の分厚い塊として7−10(3.5mg、7.3%)を得た。
実施例8
2−ブロモエチル2−アミノアセテート(8−2)。
DCM(25mL)中の2−アミノ酢酸8−1(1g、13.33mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(1.47mL、19.99mmol)及び2−ブロモエタノール(1.65g、13.33mmol)を0℃で添加し、室温で10時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、減圧下で乾燥させた。ペンタン/エーテルでの洗浄によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として8−2(0.5g、2.77mmol、20%収率)を得た。
2−ブロモエチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセテート(8−3)。
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の8−2(0.5g、2.77mmol)の撹拌溶液に、Boc無水物(0.69mL、3.02mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.23g、2.77mmol)を0℃で添加し、撹拌を室温で16時間継続した。水(20mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ペンタン及びエーテルでの洗浄によって粗残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として8−3(0.3g、1.06mmol、52%収率)を得た。
2−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)ベンゾフラン−6−イル)−メチルスルホンアミド)−エチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセテート(8−3)。
DMF(10mL)中の1−12(0.25g、0.62mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.25g、1.86mmol)、続いて8−3(0.23g、0.82mmol)、及び、触媒量のTBAIを80℃で10時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(40mL)で希釈し、水(2×25mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、茶色の固体として8−4(0.26g、0.43mmol、50%収率)を得た。
2−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)ベンゾフラン−6−イル)−メチルスルホンアミド)−エチル2−アミノアセテート(8−5)。
DCM(5mL)中の8−4(0.05g、0.08mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ペンタン及びエーテルでの洗浄によって粗残渣を精製して、粘着性の液体として8−5(0.02g、0.05mmol、47%収率)を得た。MS (ESI): m/z 503.8 (M+1)
+。
4−[(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシカルボニルメチル)−カルバモイル]−酪酸(8−6)。
DMF(5mL)中の8−5(0.025g、0.05mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.03mL、0.25mmol)、続いてジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(0.014g、0.12mmol)、及び触媒量のTBAIを室温で10時間添加した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取TLCによって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として8−6(5mg、0.008mmol、16%収率)を得た。MS (ESI): m/z 615.8 (M−1)
−。
実施例9
1−(3−(アジドメチル)フェニル)エタノン(9−2)。
ACN(42mL)中の1−(3−(ブロモメチル)フェニル)エタノン9−1(3g、14.08mmol)の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(1.38g、21.32mmol)を0℃で添加した。反応混合物を窒素大気下で10時間、加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。10%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、無色の液体として9−2(2.23g、13.09mmol、93%収率)を得た。
1−(3−(アミノメチル)−フェニル)−エタノン(9−3)。
THF:H
2O(20mL)中の9−2(2g、11.42mmol)の撹拌溶液に、トリメチルホスフィン(57mL、57.15mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で10時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。エーテル及びペンタンでの洗浄によって粗残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として9−3(1.36g、9.14mmol、77%収率)を得た。
tert−ブチル3−アセチルベンジルカルバメート(9−4)。
DCM(10mL)中の9−3(0.3g、2.013mmol)の撹拌溶液に、Boc無水物(0.5mL、2.19mmol)及びトリエチルアミン(0.7mL、5.03mmol)を0℃で添加し、撹拌を室温で20時間継続した。水(30mL)を用いて反応混合物をクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×40mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。12%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として9−4(0.26g、1.06mmol、53%収率)を得た。MS (ESI): m/z 267.1 (M+18)
+。
1(Z)−エチル4−(3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)−メチル)−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソブト−2−エノエート(9−5).
THF(20mL)中の9−4(0.6g、2.41mmol)の撹拌溶液に、KHMDSを−78℃で添加し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、シュウ酸ジエチル(0.49mL、3.61mmol)を反応混合物に−78℃で添加し、反応混合物を−60℃まで30分間加温した。塩化アンモニウム溶液を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×40mL)に抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。中性シリカ(100〜200シリカ)15%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、茶色がかった粘着質の固体として9−5(0.55g、1.57mmol、65%収率)を得た。MS (ESI): m/z 348.1 (M−1)
−。
4−(3−アミノメチル−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(9−6)。
ジオキサン(20mL)中の9−5(0.55g、1.57mmol)の撹拌溶液に、ジオキサンHCl(10mL)を0℃で添加し、撹拌を室温で6時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ペンタンでの洗浄によって粗残渣を精製して、茶色の固体として9−6(0.3g、1.05mmol、66%収率)を得た。MS (ESI): m/z 250.3 (M+1)
+。
エチル2−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)ベンゾフラン−6−イル)−メチルスルホンアミド)アセテート(9−7)。
DMF(20mL)中の1−12(1g、2.48mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.03g、7.46mmol)、続いてエチルブロモアセテート(500mg、2.99mmol)、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを80℃で16時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(75mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。2%MeOH−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、オフホワイト色の固体として9−7(980mg、2mmol、80%収率)を得た。MS (ESI): m/z 489.1 [M+H]
+。
2−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)ベンゾフラン−6−イル)−メチルスルホンアミド)酢酸(9−8)。
THF及び水(10mL)、4:1)中の9−7(980mg、2mmol)の撹拌溶液に、LiOH(289mg、12mmol)を0℃で添加し、反応を室温で6時間継続した。(TLCによる)反応の完了の後、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をエーテル(15mL)で抽出した。次いで、1N HCl(10mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ペンタンでの洗浄によって残渣を精製して、茶色の固体として9−8(900mg、1.96mmol、97%収率)を得た。MS (ESI): m/z 459.0 [M−H]
+。
メチル2−アミノアセテート(9−10A)。
MeOH(20mL)中の2−アミノ酢酸8−1(2g、26.64mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(5.8mL、79.92mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ペンタン/エーテルでの洗浄によって粗残渣を精製して、茶色の固体として9−10A(2.7g、21.6mmol、81%収率)を得た。
上記の手順(ステップH)は、以下の化合物を調製するように適合された。
メチルアミノ−酢酸(1g、11.2mmol)を使用して9−10B(3g、定量的)を調製した。
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸(2g、29.12mmol)を使用して9−10C(4g、定量的)を調製した。
1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸(1g、9.89mmol)を使用して9−10D(1.4g、94%)を調製した。
1−アミノ−シクロペンタンカルボン酸(1g、7.75mmol)を使用して9−10E(1.4g、94%)を調製した。
メチル2−(2−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)ベンゾフラン−6−イル)メチルスルホンアミド)アセトアミド)アセテート(9−11A)。
DMF(10mL)中の9−8(0.2g、0.43mmol)の撹拌溶液に、EDCI(0.17g、0.91mmol)、HOBT(0.06g、0.48mmol)、DIPEA(0.37mL、2.17mmol)を添加し、続いて9−10A(0.08g、0.65mmol)を0℃で添加した。反応を室温で10時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×25mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。30%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として9−11A(0.17g、0.32mmol、74%収率)を得た。MS (ESI): m/z 532.1 (M+1)
+。
上記の手順(ステップI)は、以下の化合物を調製するように適合された。
9−10B(63mg、0.54mmol)を使用して9−11B(250mg、83%)を調製した。
9−10C(0.2g、0.43mmol)を使用して9−11C(0.14g、80%)を調製した。MS (ESI): m/z 560.1 (M+1)+。
9−10D(150mg、0.33mmol)を使用して9−11D(160mg、88%)を調製した。MS (ESI): m/z 602.1 [M−1]+。
9−10E(150mg、0.33mmol)を使用して9−11E(162mg、88%)を調製した。
2−アミノ−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド9−10F(200mg、0.43mmol、Sigma Aldrich)を使用して9−11F(230mg、98%)を調製した。
2−(2−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)ベンゾフラン−6−イル)メチルスルホンアミド)アセトアミド)酢酸(9−12A)。
THF及び水(10mL、4:1)中の9−11A(0.24g、0.45mmol)の撹拌溶液に、LiOH(0.04g、1.80mmol)を0℃で添加し、反応を室温で2時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をエーテル(50mL)で抽出した。次いで、1N HCl(10mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ペンタンでの洗浄によって粗残渣を精製して、粘着性の液体として9−12A(0.107g、0.20mmol、65%収率)を得た。MS (ESI): m/z 516.0 (M−1)
−。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
9−11B(95mg、0.16mmol)を使用して9−12B(60mg、66%)を調製した。MS (ESI): m/z 530.0 (M−1)−。
9−11C(0.17g、0.32mmol)を使用して9−12C(0.12g、88%)を調製した。MS (ESI): m/z 544.1 (M−1)−。
9−11D(150mg、0.2mmol)を使用して9−12D(110mg、78%)を調製した。MS (ESI): m/z 542.0 [M−1]−。
9−11E(160mg、0.27mmol)を使用して9−12E(113mg、72%)を調製した。
9−11F(190mg、0.39mmol)を使用して9−12F(134mg、73%)を調製した。MS (ESI): m/z 529.9 [M−1]
−。
4−(3−{[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−アセチルアミノ]−メチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(9−13A)。
DMF(8mL)中の9−6(0.15g、0.43mmol)の撹拌溶液に、EDCI(0.16g、0.61mmol)、HOBT(0.043g、0.32mmol)、及びDIPEA(0.25mL、1.45mmol)を添加し、続いて9−12A(0.12g、0.43mmol)を0℃で添加し、反応を室温で12時間継続した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×25mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。60%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として9−13A(0.23g、粗製)を得た。MS (ESI): m/z 749.6 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
4−[3−({2−[(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチル)−メチル−アミノ]−アセチルアミノ}−メチル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(9−13B):9−12B(130mg、0.24mmol)を使用して9−13B(150mg、粗製)を調製した。MS (ESI): m/z 761.0 (M−1)−。
4−(3−{[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(9−13C):9−12C(0.13g、0.238mmol)を使用して9−13C(0.12g粗製)を調製した。MS (ESI): m/z 775.2 (M+1)+。
4−[3−({[1−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(9−13D):9−12D(90mg、0.16mmol)を使用して9−13D(152mg、83%)を調製した。MS (ESI): m/z 775.4 [M+1]+。
4−[3−({[1−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(9−13E):9−12E(80mg、0.14mmol)を使用して9−13E(150mg、84%)を調製した。MS (ESI): m/z 801.3 [M−1]−。
4−(3−{[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(9−13F):9−12F(120mg、0.23mmol)を使用して9−13F(164mg、94%)を調製した。MS (ESI): m/z 761.3 [M−1]
−。
4−(3−{[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−アセチルアミノ]−メチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(9−14A)。
THF及び水(10mL、4:1)中の9−13A(0.1g、0.13mmol)の撹拌溶液に、LiOH(0.01g、0.53mmol)を0℃で添加し、反応を室温で2時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をエーテル(15mL)で抽出した。次いで、1N HCl(10mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ペンタンによる洗浄及び分取HPLCによって粗残渣を精製して、茶色の固体として9−14A(0.017g、0.02mmol、17%収率)を得た。MS (ESI): m/z 718.8 (M−1)
−。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
4−[3−({2−[(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチル)−メチル−アミノ]−アセチルアミノ}−メチル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(9−14B):9−13B(150mg、0.19mmol)を使用して9−14B(5mg、2.8%)を調製した。MS (ESI): m/z 732.9 (M−1)−。
4−(3−{[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(9−14C):9−13C(0.13g、0.16mmol)を使用して9−14C(0.035g、36%)を調製した。MS (ESI): m/z 749.2 (M+1)+。
4−[3−({[1−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(9−14D):9−13D(150mg、0.19mmol)を使用して9−14D(35mg、20%)を調製した。MS (ESI): m/z 745.9 [M−1]−。
4−[3−({[1−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(9−14E):9−13E(150mg、0.19mmol)を使用して9−14E(30mg、22%)を調製した。MS (ESI): m/z 774.8 [M+1]+。
4−(3−{[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸(9−14F):9−13F(80mg、0.1mmol)を使用して9−14F(3mg、3.8%)を調製した。MS (ESI): m/z 732.8 [M−1]
−。
実施例10
メチル5−アミノペンタノエートヒドロクロリド(10−2A)
MeOH(10mL)中のピペリジン−2−オン10−1A(500mg、5.05mmol)の撹拌溶液に、HClガスを通した。反応混合物をN
2大気下において室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を55℃まで加温し、撹拌を16時間継続した。反応溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイト色の固体として10−2A(608mg、129.57mmol、72%収率)を得た。
上記のステップAは、10−2B(300mg、80%)を調製するように、3−メチル−ピペリジン−2−オン10−1B(250mg、2.2mmol)を使用して適合された。
5−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−アセチルアミノ]−ペンタン酸メチルエステル(10−3A)。
DMF(4mL)中の9−12A(125mg、0.24mmol)の溶液に、HOBT(48mg、0.36mmol)、DIPEA(0.15mL、0.84mmol)、及びEDC.HCl(100mg、0.53mmol)を0℃で添加した。15分後、10−2A(51mg、0.26mmol)を0℃で添加し、反応を室温で16時間継続して撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、混合物を氷冷水(10mL)中に注ぎ、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(100〜200)シリカによって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として10−3A(110mg、72%収率)を得た。MS (ESI): m/z 632.0 [M+1]
+。
5−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−アセチルアミノ]−2−メチル−ペンタン酸メチルエステル(10−3B)。上記のステップBは、10−3B(70mg、95.4%)を調製するように、10−2B(27mg、0.17mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 644.9 [M+1]
+。
5−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(10−4A)。
THF(4mL)及び水(1mL)中の10−3A(100mg、1.59mmol)の撹拌溶液に、LiOH(229mg、9.54mmol)を0℃で添加し、反応を室温で16時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル(10mL)で抽出した。1N HCl(1mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ペンタンでの洗浄によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として10−4A(22mg、0.035mmol 22.6%収率)を得た。MS (ESI): m/z 616.8 [M+1]
+。
5−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−アセチルアミノ)−アセチルアミノ]−2−メチル−ペンタン酸(10−4B)。上記のステップCは、10−4B(45mg、78%収率)を調製するように、10−3B(60mg、0.09mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 629.5 [M+1]
+。
実施例11
(E)−メチル2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)ビニル)ベンゾエート(11−2A)。
DMF中の2−(2−ビニルオキシ)エトキシ)エタノール(2.03g、15.33mmol、Sigma−Aldrich)の撹拌溶液に、酢酸銀を室温で添加した。5分後、11−1A(800mg、3.06mmol)及びトリフェニルホスフィン(80mg、0.30mmol)を反応混合物に添加し、これを次いで、N
2で15分間脱気した。酢酸パラジウム(38.62mg、0.0575)を添加し、混合物を70℃で16時間加熱した。反応の完了の後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、茶色の濃厚な液体として11−3A(0.365g、1.37mmol、45%収率)を得た。MS (ESI): m/z 267.17 [M+1]
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
3−ヨード−安息香酸エチルエステル11−1B(800mg、2.89mmol)を使用して11−2B(700mg、86%)を調製した。MS (ESI): m/z 281.28 [M+1]+。
4−ヨード−安息香酸メチルエステル11−1C(800mg、3.06mmol)を使用して11−2C(350mg、43%)を調製した。MS (ESI): m/z 267.14 [M+1]
+。
メチル2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−エチル)ベンゾエート(11−3A)。
エタノール中の11−2A(0.36g、1.37mmol)の撹拌溶液に、水素大気(バルーン)下で炭素中のPd(0.036mg、10%w/w)を室温で4時間添加した。反応の完了の後、珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、濃茶色の濃厚な液体として11−3A(0.32g、1.19mmol、86%収率)を得た。MS (ESI): m/z 269.22 [M+1]
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
11−2B(700mg、2.5mmol)を使用して11−3B(563mg、80%)を調製した。MS (ESI): m/z 283.19 [M+1]+。
11−2B(200mg、0.75mmol)を使用して11−3B(190mg、84%)を調製した。MS (ESI): m/z 269.18 [M+1]
+。
2−{2−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−安息香酸メチルエステル(11−4A)。
DCM中の11−3A(308mg、1.15mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.32mL、2.3mmol)を0℃で添加した。5分後、塩化メシル(0.13mL、1.73mmol)を反応混合物に同じ温度で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の液体として11−4A(338mg、0.98mmol、85%収率)を得た。MS (ESI): m/z 347.26 [M+1]
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
11−3B(415mg、1.47mmol)を使用して11−4B(420mg、84%)を調製した。
11−3C(190mg、0.71mmol)を使用して11−4C(230mg、93.8%)を調製した。MS (ESI): m/z 347.1 [M+1]
+。
2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−安息香酸メチルエステル(11−5A)。
DMF中の[1−12](160mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(109mg、0.76mmol)を室温で添加した。5分後、11−4A(165mg、0.47mmol)、触媒量のTBAIを反応に添加し、70℃まで加熱した。反応を16時間、70〜75℃に維持した。TLCによって示される反応の完了の後、混合物を氷水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として11−5A(132mg、0.2mmol、50.9%収率)を得た。MS (ESI): m/z 653.41 [M+1]
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
3−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−安息香酸エチルエステル(11−5B):11−4B(253mg、0.744mmol)を使用して11−5B(168mg、39%)を調製した。MS (ESI): m/z 667.34 [M+1]+。
4−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−安息香酸メチルエステル(11−5C):11−4C(225mg、0.56mmol)を使用して11−5C(145mg、40%)を調製した。MS (ESI): m/z 653.37 [M+1]
+。
2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−安息香酸(11−6A)。
THF及び水(4mL、4:1)中の11−5A(100mg、0.15mmol)の撹拌溶液に、LiOH(21mg、0.9mmol)を0℃で添加し、反応を室温で16時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。粗残渣をエーテル(2×20mL)で抽出した。1N HCl(10mL)を用いて水層を中和させ、次いで、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ジエチルエーテル及びペンタンでの洗浄によって粗残渣を精製して、白色の固体として11−6A(32mg、0.05mmol、33%収率)を得た。MS (ESI): m/z 639.39 [M+1]
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
3−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−安息香酸(11−6B):11−5B(60mg、0.09mmol)を使用して11−6B(17mg、29%)を調製した。MS (ESI): m/z 639.3 [M+1]+。
4−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−安息香酸(11−6C):11−5C(100mg、0.15mmol)を使用して11−6C(25mg、25%)を調製した。MS (ESI): m/z 639.3 [M+1]
+。
実施例12
2−(2−(2−(アリルオキシ)−エトキシ)−エトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(12−1)。
THF(80mL)中のNaHの撹拌懸濁液に、THF(20mL)中の2−4A(8g、42mmol)の溶液を0℃で添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、臭化アリル(5.6g、44mmol)を添加し、窒素大気下において室温で16時間撹拌した。氷冷水を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を水(80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、淡い黄色の液体として12−1(9g、39mmol、92%収率)を得た。
(E)−メチル2−(3−(2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−エトキシ)−プロプ−1−エニル)ベンゾエート(12−2A)。
DMF(8mL)中のメチル2−ヨードベンゾエート11−1A(1g、3.8mmol)の撹拌溶液に、12−1(2.2g、11.4mmol)、トリフェニルホスフィン、及び酢酸銀(639mg、3.8mmol)を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで15分間脱気し、酢酸パラジウム(128mg、0.19mmol)を添加し、混合物を80℃まで18時間加熱した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、EtOAcで徹底的に洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。20%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、黄色の液体として12−4A(300mg、0.82mmol、23%収率)を得た。MS (ESI): m/z 364.0 (M+1)
+。
メチル2−(3−(2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−プロピル)ベンゾエート(12−3A)。
EtOH(5mL)中の12−2A(300mg、0.82mmol)の溶液に、10%Pd/C(90mg)を添加し、H
2大気下において室温で3時間撹拌した。珪藻土ベッド上で反応混合物を濾過し、10%MeOH−EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で蒸留して、12−3A(300mg、0.81mmol、定量的収率)を得た。
メチル2−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−プロピル)ベンゾエート(12−4A)。
MeOH(5mL)中の12−3A(300mg、0.81mmol)の溶液に、PPTS(41mg、0.16mmol)を添加し、0℃から室温まで16時間撹拌した。反応混合物を蒸留して取り除き、余剰(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。CombiFlash(登録商標)(Teledyne Isco)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、12−4A(160mg、0.56mmol、69%収率)を得た。MS (ESI): m/z 305.2 (M+23)
+。
2−{3−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−安息香酸メチルエステル(12−5A)。
メタンスルホニルクロリド(0.07mL、0.85mmol)をDCM(5mL)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.9mmol)中の12−4A(160mg、410.56mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(50mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮して、黄色の液体として12−5A(130mg、0.34mmol、61%収率)を得た。MS (ESI): m/z 375.0 (M+1)
+。
2−{3−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−安息香酸メチルエステル(12−6A)。
DMF(5mL)中の1−12(116mg、0.28mmol)の溶液に、炭酸カリウム(120mg、0.86mmol)、続いて12−7A(130mg、0.34mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、Combi−flashカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)を使用して精製して、オフホワイト色の固体として12−6A(129mg、0.19mmol、69%収率)を得た。MS (ESI): m/z 666.7 (M+1)
+。
2−{3−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−安息香酸(12−7A)。
THF、MeOH、及び水(4:1:1)中の12−6A(80mg、0.12mmol)の溶液に、LiOH(15mg、0.6mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCによる完了の後、1N HClを用いて反応混合物を中和させ、次いで、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ペンタン洗浄を与えることによって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として12−7A(25mg、0.038mmol、32%収率)を得た。MS (ESI): m/z 653.4 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
3−{3−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−安息香酸(12−7B):ステップAにおいてメチル2−ヨードベンゾエート11−1Aをエチル3−ヨードベンゾエート11−1Bで置き換え、続くステップの適切な変更を伴って、12−7Bを調製した。MS (ESI): m/z 653.4 (M+1)+。
4−{3−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−安息香酸(12−7C):ステップAにおいてメチル2−ヨードベンゾエート11−1Aをメチル4−ヨードベンゾエート11−1Cで置き換え、続くステップの適切な変更を伴って、12−7Cを調製した。MS (ESI): m/z 653.4 (M+1)
+。
実施例13
(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(13−2)。
DCM(250mL)中の2−ブロモエタノール13−1(5g、40mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(760mg、4mmol)、続いてジヒドロピラン(4.3mL、48mmol)を0℃で添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下において25℃で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、淡い黄色の液体として13−2(5g、24mmol、60%収率)を得た。
2−(2−(ブト−3−エニルオキシ)−エトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(13−3AT)。
THF(50mL)中のNaH(885mg、24mmol)の溶液に、13−2(5g、24mmol)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を再び0℃まで冷却し、ホモアリルアルコール(1.9mL、22.8mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。氷冷水を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、淡い黄色の液体として13−3AT(1.5g、7.5mmol、31%収率)を得た。
(E)−メチル4−(2−(4−ヒドロキシブトキシ)ビニル)ベンゾエート(13−5C)。
DMF(5mL)中の4−ヨード−安息香酸メチルエステル11−1C(1.2g、4.5mmol)の溶液に、4−ビニルオキシ−ブタン−1−オール13−3C(2.65g、22.9mmol、TCI)、Ag(OAc)
2(751mg、4.5mmol)、及びTPP(117mg、0.45mmol)を順次添加し、15分間脱気し、続いてPd(OAc)
2(100mg、0.14mmol)を添加し、再び5分間脱気し、70℃で16時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、水(200mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、茶色の濃厚な液体として13−4C(520mg、2.08mmol、43%収率)を得た。MS (ESI): m/z 251.2 [M+1]
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
13−3A(783mg、3mmol)を使用して13−4A(600mg、46%)を調製した。MS (ESI): m/z 357.3 (M+1)+。
3−アリルオキシ−プロパン−1−オール13−3B(1.7g、14.65mmol)を使用して13−4B(300mg、39%)を調製した。MS (ESI): m/z 251.2 [M+1]+。
へプト−6−エン−1−オール13−3D(1g、8.77mmol)を使用して13−4D(800mg、80%)を調製した。MS (ESI): m/z = 249.2 [M+H]
+。
メチル4−(2−(4−ヒドロキシブトキシ)−エチル)ベンゾエート(13−5C)。
エタノール(5mL)中の13−4C(520mg、2.08mmol)の溶液に、20%Pd(OH)
2/C(30mg)を添加し、H
2大気下において室温で3時間撹拌した。珪藻土ベッド上で反応混合物を濾過し、10%MeOH−EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で蒸留し、ヘキサン中30%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、13−5C(400mg、1.58mmol、76%収率)を得た。MS (ESI): m/z 253.0 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
13−4A(600mg、1.79mmol)を使用して13−5A(530mg、87%)を調製した。
13−4B(300mg、1.2mmol)を使用して13−5B(160mg、52%)を調製した。MS (ESI): m/z 253.2 (M+1)+。
13−4D(800mg、3.22mmol)を使用して13−5D(600mg、74.4%)を調製した。
メチル4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)ブチル)ベンゾエート(13−5A)。
MeOH(5mL)中の13−5AT(530mg、1.5mmol)の溶液に、PPTS(79mg、0.3mmol)を添加し、0℃から室温まで16時間撹拌した。反応混合物を蒸留して取り除き、余剰EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中18%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、13−5A(250mg、0.99mmol、66%収率)を得た。MS (ESI): m/z 253.2 (M+1)
+。
メチル4−(2−(4−(メチルスルホニルオキシ)ブトキシ)−エチル)ベンゾエート(13−6C)。
メタンスルホニルクロリド(0.15mL、1.90mmol)を0℃でDCM(5mL)及びトリエチルアミン(0.53mL、3.79mmol)中の13−5C(400mg、1.58mmol)の溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、無色の液体として13−6C(400mg、1.21mmol、75%収率)を得た。MS (ESI): m/z 331.3 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
13−5A(250mg、0.99mmol)を使用して13−6A(300mg、93%)を調製した。MS (ESI): m/z 331.2 (M+1)+。
13−5B(160mg、0.63mmol)を使用して13−6B(165mg、78%)を調製した。MS (ESI): m/z 331.2 (M+1)+。
13−5D(600mg、2.4mmol)を使用して13−6D(700mg、93.3%)を調製した。
1H NMRによって確認した。
4−[2−(4−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ブトキシ)−エチル]−安息香酸メチルエステル(13−7C)。
DMF(5mL)中の1−12(304mg、0.75mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(313mg、2.27mmol)、続いて13−6C(300mg、0.91mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として13−7C(280mg、0.44mmol、59%収率)を得た。MS (ESI): m/z 637.4 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
4−[4−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−ブチル]−安息香酸メチルエステル(13−7A):13−6A(197mg、0.59mmol)を使用して13−7A(130mg、34%)を調製した。MS (ESI): m/z 637.3 (M+1)+。
4−[3−(3−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−プロポキシ)−プロピル]−安息香酸メチルエステル(13−7B):13−6B(160mg、0.48mmol)を使用して13−7B(130mg、42%)を調製した。MS (ESI): m/z 637.0 (M+1)+。
4−(7−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプチル)−安息香酸メチルエステル(13−7D):13−6D(195mg、0.62mmol)を使用して13−7D(110mg、28%)を調製した。MS (ESI): m/z 635.6 (M+1)
+。
4−(2−(4−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)ベンゾフラン−6−イル)−メチルスルホンアミド)ブトキシ)−エチル)安息香酸(13−8C)。
THF、MeOH、及び水(4:1:1、6mL)中の13−7C(100mg、0.157mmol)の撹拌溶液に、LiOH(19mg、0.785mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、1N HClを用いて反応混合物を中和させ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮した。DCM及びペンタンでの洗浄によって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として13−8C(40mg、0.064mmol、41%収率)を得た。MS (ESI): m/z 621.5 (M−1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
4−[4−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−ブチル]−安息香酸(13−8A):13−7A(50mg、0.07mmol)を使用して13−8A(16mg、35%)を調製した。MS (ESI): m/z 623.3 (M+1)+。
4−[3−(3−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−プロポキシ)−プロピル]−安息香酸(13−8B):13−7B(90mg、0.14mmol)を使用して13−8B(40mg、45%)を調製した。MS (ESI): m/z 623.1 (M+1)+。
4−(7−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘプチル)−安息香酸(13−8D):13−7D(60mg、0.09mmol)を使用して13−8D(27mg、46%)を調製した。MS (ESI): m/z 621.3 (M+1)
+。
実施例14
2−(2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−エチルメタンスルホネート(14−1)。
メタンスルホニルクロリド(1.1mL、13.88mmol)を0℃でTHF(22mL)及びトリエチルアミン(3mL、21.36mmol)中の2−4B(2.5g、10.68mmol)の溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(150mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)を使用して粗化合物を精製して、淡い黄色がかった油状の液体として14−1(3g、9.61mmol、91%収率)を得た。
エチル2−(2−(2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ)ベンゾエート(14−3A)。
DMF(10mL)中の14−1(800mg、2.56mmol)の溶液に、炭酸カリウム(353mg、2.56mmol)、続いてエチル2−ヒドロキシベンゾエート14−2A(553mg、3.33mmol)を添加し、70℃で16時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)を使用して精製して、14−4A(700mg、1.83mmol、71%収率)を得た。MS (ESI): m/z 382.73 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
エチル3−ヒドロキシ−ベンゾエート14−2B(553mg、3.33mmol)を使用して14−3B(700mg、73%)を調製した。MS (ESI): m/z 399.8 (M+18)+。
エチル4−ヒドロキシ−ベンゾエート14−2C(553mg、3.33mmol)を使用して14−3C(800mg、81%)を調製した。MS (ESI): m/z 405.4 (M+23)
+。
エチル2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)ベンゾエート(14−4A)。
DCM(10mL)中の14−3A(700mg、1.83mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(353mg、2.56mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。(ヘキサン中40%EtOAc)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、無色の油状の液体として14−4A(400mg、1.34mmol、74%収率)を得た。MS (ESI): m/z 252.9 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
14−3B(720mg、1.83mmol)を使用して14−4B(450mg、80%)を調製した。MS (ESI): m/z 252.9 (M+1)+。
14−3C(800mg、2.09mmol)を使用して14−4C(520mg、83%)を調製した。MS (ESI): m/z 252.9 (M+1)
+。
2−{2−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−安息香酸エチルエステル(14−5A)。
メタンスルホニルクロリド(229mg、2.01mmol)を0℃で、DCM(6mL)及びトリエチルアミン(339mg、3.35mmol)中の14−4A(400mg、1.34mmol)の溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、次いでブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた化合物を、100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)を使用して精製して、淡い茶色がかった粘着性の液体として14−5A(440mg、1.17mmol、87%収率)を得た。MS (ESI): m/z 377.3 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
14−4B(300mg、1mmol)を使用して14−5B(280mg、74%)を調製した。MS (ESI): m/z 376.7 (M+1)+。
14−4C(300mg、1mmol)を使用して14−5C(305mg、80%)を調製した。MS (ESI): m/z 376.7 (M+1)
+。
2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−安息香酸エチルエステル(14−6A)。
DMF(3mL)中の1−12(250mg、0.62mmol)の溶液に、炭酸カリウム(257mg、1.86mmol)、続いて14−5A(280mg、0.74mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOA)を使用して精製して、14−6A(200mg、0.29mmol、47%収率)を得た。MS (ESI): m/z 681.5 (M−1)
−。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
3−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−安息香酸エチルエステル(14−6C):14−5B(280mg、0.74mmol)を使用して14−6B(150mg、29%)を調製した。MS (ESI): m/z 682.7 (M+1)+。
4−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−安息香酸エチルエステル(14−6C):14−5C(280mg、0.74mmol)を使用して14−6C(180mg、35%)を調製した。MS (ESI): m/z 683.3 (M+1)
+。
2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−安息香酸(14−7A)。
THF及び水(4:1、4mL)中の14−6A(50mg、0.073mmol)の溶液に、LiOH(8mg、0.36mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCによる完了の後、1N HClを用いて反応混合物を中和させ、次いで、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗製物質を、分取TLCによって精製して、オフホワイト色の固体として14−7A(20mg、0.030mmol、41%収率)を得た。MS (ESI): m/z 655.5 (M+1)
+。
上記の手順は、以下の化合物を調製するように適合された。
3−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−安息香酸(14−7B):14−6B(75mg、0.11mmol)を使用して14−7B(20mg、27%)を調製した。MS (ESI): m/z 654.8 (M+1)+。
4−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−安息香酸(14−7C):14−6C(100mg、0.14mmol)を使用して14−7C(30mg、31%)を調製した。MS (ESI): m/z 655.3 (M+1)
+。
実施例15
6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ヘキサン−1−オール(15−2)。
DCM(200mL)中の15−1(4g、33.8mmol)の撹拌溶液に、ジヒドロピラン(2.78mL、30.5mmol)及びPPTS(1.2g、6.8mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、DCM(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。2%MeOH/DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、無色の濃厚な液体として15−2(2g、9.9mmol、30%収率)を得た。
6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ヘキシルメタンスルホネート(15−3)。
メタンスルホニルクロリド(0.8g、3.96mmol))をDCM(10mL)及びトリエチルアミン(1.15mL、8.6mmol)中の15−2(0.33mL、4.4mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、無色の濃厚な液体として15−3(850mg、3.04mmol、78%収率)を得た。
エチル4−(7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ヘプチル)ベンゾエート(15−4)。
DMF(10mL)中の14−2C(400mg、2.4mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(332.5mg、2.65mmol)、15−3(742mg、2.65mmol)を室温で添加し、反応を70℃で16時間継続して撹拌した。氷冷水(20mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、薄いピンク色の固体として15−4(600mg、1.72mmol、71%収率)を得た。MS (ESI): m/z 373.47 [M+23]
+。
エチル4−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)ベンゾエート(15−5)。
MeOH(5mL)中の15−4(570g、1.63mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(91mg、0.33mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。得られた残渣をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。5%アセトン:DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、粘着性の液体として15−5(348mg、1.31mmol、80%収率)を得た。MS (ESI): m/z 266.97 [M+1]
+。
エチル4−(6−(メチルスルホニルオキシ)ヘキシルオキシ)ベンゾエート(15−6)。
メタンスルホニルクロリド(0.12mL、1.56mmol))を、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(0.4mL、3.1mmol)中の15−5(345mg、1.29mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中20%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、無色の濃厚な液体として15−6(385mg、1.12mmol、86.8%収率)を得た。MS (ESI): m/z 344.7 [M+1]
+。
4−(6−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘキシルオキシ)−安息香酸エチルエステル(15−7)。
DMF(10mL)1−12(250mg、0.62mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(257mg、1.86mmol)、続いて[15−6](256mg、0.74mmol)、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを80℃で16時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。2%MeOH:DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、オフホワイト色の固体として15−7(252mg、0.39mmol、60%収率)を得た。MS (ESI): m/z 651.4 [M+1]
+。
4−(6−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ヘキシルオキシ)−安息香酸(15−8)。
THF及び水(4mL、4:1)中の15−7(80mg、0.12mmol)の撹拌溶液に、LiOH(17.7mg、0.73mmol)を0℃で添加し、反応を室温で16時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をエーテル(25mL)で抽出した。次いで、1N HCl(2mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として15−8(18mg、0.03mmol、24%収率)を得た。MS (ESI): m/z 622.74 [M+H]
+。
実施例16
5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−ペンタン−1−オール(16−2)。
DCM(400mL)中の16−1(20g、192mmol)の撹拌溶液に、ジヒドロピラン(14g、163.4mmol)及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(3.6g、19.2mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、DCM(3×350mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。2%MeOH/DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、無色の濃厚な液体として16−2(5.6g、30mmol、15%収率)を得た。
メチル4−((5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−ペンチルオキシ)−メチル)ベンゾエート(16−3)。
THF(40mL)中のNaH(536mg、22.3mmol)の溶液に、16−2(2.8g、14.89mmol)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を再び0℃まで冷却し、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート6−2B(3.58g、15.63mmol)を添加し、室温で6時間撹拌した。氷冷水を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、16−3(1g、2.97mmol、20%収率)を得た。MS (ESI): m/z 359.3 [M+23]
+。
メチル4−((5−ヒドロキシペンチルオキシ)−メチル)ベンゾエート(16−4)。
MeOH(5mL)中の16−3(1g、2.97mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(75mg、0.29mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。得られた残渣をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。5%アセトン−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、粘着性の液体としてメチル16−4(720mg、2.85mmol、96%収率)を得た。MS (ESI): m/z 253.2 [M+1]
+。
メチル4−((5−(メチルスルホニルオキシ)−ペンチルオキシ)−メチル)ベンゾエート(16−5)。
メタンスルホニルクロリド(0.28mL、3.4mmol)を、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(0.4mL、3.1mmol)中の16−4(850mg、3.37mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中20%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、無色の濃厚な液体として16−5(600mg、1.8mmol、63%収率)を得た。MS (ESI): m/z 331.2 [M+1]
+。
4−(5−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンチルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル(16−6)。
DMF(10mL)中の1−12(600mg、1.52mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(627mg、4.54mmol)、続いて16−5(600mg、1.82mmol)、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを80℃で16時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。2%MeOH−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、オフホワイト色の固体として16−6(850mg、1.33mmol、89%収率)を得た。MS (ESI): m/z 637.33 [M+H]
+。
4−(5−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンチルオキシメチル)−安息香酸(16−7)。
THF及び水(10mL、4:1)中の16−6(850mg、1.34mmol)の撹拌溶液に、LiOH(192mg、8.02mmol)を0℃で添加し、反応を室温で16時間継続した。反応の完了(TLC)の後、ロータリーエバポレーターを介して溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル(25mL)で抽出した。1N HCl(2mL)を用いて水層を中和させ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として16−7(72mg、0.12mmol、8.6%収率)を得た。MS (ESI): m/z 623.3 [M+1]
+。
実施例17A
エチル2−フルオロ−5−メチルベンゾエート(17A−2)。
EtOH(20mL)中の2−フルオロ−5−メチル安息香酸17A−1(2g、12.9mmol)の撹拌溶液に、H
2SO
4(0.1mL、触媒量)を0℃で添加し、反応を2時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に氷冷水(100mL)を添加し、EtOAc(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×200mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。15%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、無色の濃厚な液体として17A−2(2.2g、12.08mmol、95%収率)を得た。MS = 183.1 [M+H]
+。
エチル5−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゾエート(17−3A)。
ACN(20mL)中の17−2A(2.2g、12.09mmol)の撹拌溶液に、NBS(2.32g、13.1mmol)及びAIBN(198mg、1.21mmol)を室温で添加した。反応混合物を窒素大気下で90℃まで6時間加温した。反応混合物溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をトルエン(100mL)で洗浄し、沈殿物(NBS)を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、5%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、無色の液体として17−3A(2.51g、19.61mmol、81%収率)を得た。
エチル2−フルオロ−5−((2−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−オキシ)−エトキシ)−エトキシ)−メチル)ベンゾエート(17A−4)。
THF(5mL)中の2−4A(656mg、3.40mmol)の撹拌溶液に、NaH(165mg、3.40mmol)を0℃で添加し、反応を室温で30分間継続した。THF(10mL)中の17A−3(1.0g、3.8mmol)を反応混合物に0℃で5分間添加し、反応を室温で16時間継続した。氷冷水(100mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として17A−4(270g、0.729mmol、8.9%収率)を得た。MS = 283.1 [M−THP]
+。
エチル2−フルオロ−5−((2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−メチル)ベンゾエート(17A−5)。
MeOH(5mL)中の17A−4(270mg、0.72mmol)の撹拌溶液に、PPTS(37mg、0.014mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。得られた残渣をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮して、茶色の粘着性の液体として17A−5(190mg、0.61mmol、91%収率)を得た。MS = 283.09 [M−1]
−。
2−フルオロ−5−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸エチルエステル(17A−6)。
メタンスルホニルクロリド(0.06mL、0.79mmol)を、DCM(5mL)及びトリエチルアミン(0.28mL、1.91mmol)中の17A−5(190mg、0.61mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中25%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200によって残渣を精製して、無色の粘着性の液体として17A−6(108mg、0.32mmol、44.8%収率)を得た。MS = 382.09 [M+18]
+。
5−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−2−フルオロ−安息香酸エチルエステル(17A−7)。
DMF(5mL)中の1−12(100mg、0.24mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(103mg、0.74mmol)、続いて17A−6(108mg、0.29mmol)、触媒量のTBAIを80℃で16時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×40mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。25%EtOAc:石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、オフホワイト色の固体として17A−7(59mg、0.088mmol、35.2%収率)を得た。MS = 670.9 [M+1]
+。
5−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−2−フルオロ−安息香酸(17A−8A)。
THF及び水(3mL、1:1)中の17A−7(50mg、0.07mmol)の撹拌溶液に、LiOH(18mg、0.74mmol)を0℃で添加し、反応を室温で5時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル(50mL)で抽出した。次いで、1N HCl(5mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をエーテルペンタンで洗浄して、オフホワイト色の固体として17A−8A(14.2mg、30.1%収率)を得た。MS = 641.29 [M−1]
−。
5−シクロプロピル−6−({2−[2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシカルバモイル−ベンジルオキシ)−エトキシ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(17A−8B)。
MeOH(1.5mL)中のヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1g、14.34mmol)の撹拌溶液に、MeOH中のKOH(1.2g、21.51mmol)を0℃で添加した。1mLのこの溶液を、MeOH中の17A−7(50mg、0.07mmol)の溶液に0℃で添加し、反応を室温で1時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで水を添加し、1N HCl(5mL)を用いて溶液を中和させ、続いてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって残渣を精製して、茶色の固体として17A−8B(5mg、10%収率)を得た。MS = 658.2 [M+1]
+。
実施例17B
メチル2−メトキシ−5−メチルベンゾエート(17B−2)。
DMF(50mL)中の2−ヒドロキシ−5−メチル安息香酸17B−1(3g、19.73mmol)の撹拌溶液に、K
2CO
3(8.2g、59.21mmol)及びヨウ化メチル(2.7mL、43.41mmol)を0℃で添加し、反応を室温で6時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(100mL)を添加し、EtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×200mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。15%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、無色の濃厚な液体として17B−2(3.4g、18.88mmol、85%収率)を得た。MS (ESI): m/z 181.1 (M+1)
+。
5−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−2−メトキシ−安息香酸(17B−8):ステップBにおいて、17A−2の代わりに17B−2から開始して、実施例17Aで提供された手順は、17B−8を調製するように適合された。MS (ESI): m/z 654.8 (M+1)
+。
実施例18
メチル4−ヨード−2−メチルベンゾエート(18−2A)。
MeOH(20mL)中の4−ヨード−2−メチル−安息香酸18−1A(2g、7.62mmol)の溶液に、塩化チオニル(1.5mL、10.87mmol)を0℃で添加し、還流下で6時間撹拌した。反応混合物を蒸留して取り除き、EtOAc(50mL)で希釈し、水(100mL)、NaHCO
3溶液(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、茶色の油状の液体として18−2A(1.8g、6.55mmol、85.7%収率)を得た。
メチル4−ホルミル−3−メチルベンゾエート(18−3B)。
THF中の18−2B(3.2g、11.5mmol、TCI)の撹拌溶液を、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド(i−PrMgCl)(THF中2.0Mの22.8mL、46mmol)を用いて−15℃で処理した。同じ温度での2時間の撹拌の後、乾燥DMF(4.3mL、57.5mmol)を添加し、反応を23℃まで1時間加温した。(TLCによる)開始材料の消費の後、1M HCl水溶液(60mL)を用いて反応をクエンチし、続いてEtOAcで抽出し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中5%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として18−3B(1.4g、7.8mmol、70%収率)を得た。MS (ESI): m/z 179.2 (M+1)
+。
上記のステップBは、18−3A(906mg、78%)を調製するように、メチル4−ヨード−2−メチル−ベンゾエート(18−2A)(1.8g、6.52mmol)を使用して適合された。
メチル4−(ヒドロキシメチル)−3−メチルベンゾエート(18−4B)。
MeOH中の18−3B(1.4g、7.8mmol)の撹拌溶液に、NaBH
4(0.29g、7.8mmol)を0℃で添加し、室温まで30分間撹拌した。(TLCによる)開始材料の消費の後、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応混合物をクエンチし、次いでMeOHを蒸留して取り除き、水層をEtOAcで抽出し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中20%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗生成物を精製して、無色の液体として18−4B(1.2g、6.6mmol、84%収率)を得た。MS (ESI): m/z 181.0 (M+1)
+。
上記のステップCは、18−4A(801mg、88%)を調製するように、18−3A(900mg、5.0mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 81.17 [M+1]
+。
メチル4−(ブロモメチル)−3−メチルベンゾエート(18−5B)。
DCM中の18−4B(1.2g、6.6mmol)の撹拌溶液に、三臭化リン(0.64mL、6.6mmol)を0℃で添加し、室温で30分間撹拌した。(TLCによる)開始材料の消費の後、飽和NaHCO
3溶液を用いて反応をクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中5%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、無色の半固体として18−5B(0.95g、3.9mmol、59%収率)を得た。
上記のステップDは、18−5A(920mg、48%)を調製するように、18−4A(1.42g、7.88mmol)を使用して適合された。
メチル3−メチル−4−((2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−エトキシ)−メチル)ベンゾエート(18−6B)。
THF(20mL)中の2−4A(0.745g、3.9mmol)の撹拌溶液に、NaH(102mg、4.29mmol)を0℃で少量ずつ添加し、室温で1時間撹拌し、次いで、THF(10mL)中の18−5B(950mg、3.9mmol)の溶液を同じ温度で添加し、室温で4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。ヘキサン中20%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、淡い黄色の液体として18−6B(500mg、1.42mmol、36%収率)を得た。MS (ESI): m/z 269.0 (M−THP+1)
+。
上記のステップEは、[18−6A(602mg、44%)を調製するように、[18−5A(650mg、3.81mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 370.39 [M+18]
+。
メチル4−((2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−メチル)−3−メチルベンゾエート(18−7B)。
MeOH(10mL)中の18−6B(500mg、1.42mmol)の溶液に、PPTS(35.6mg、0.14mmol)を添加し、0℃から室温まで16時間撹拌した。反応混合物を蒸留して取り除き、余剰EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、黄色がかった液体として18−7B(270mg、1.0mmol、71%収率)を得た。MS (ESI): m/z 269.0 (M+1)
+。
上記のステップFは、18−7A(252mg、57%)を調製するように、18−6A(600mg、1.7mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 269.2 [M+1]
+。
4−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3−メチル−安息香酸メチルエステル(18−8B)。
DCM(6mL)中の18−7B(0.270g、1.01mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.33mL、2.41mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.097mL、1.2mmol)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中25%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、無色の液体として18−8B(250mg、0.72mmol、収率71%)を得た。MS (ESI): m/z 347.0 (M+1)
+。
ステップGは、18−8A(270mg、80.4%)を調製するように、18−7A(260mg、0.9mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 347.1 [M+1]
+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−3−メチル−安息香酸メチルエステル(18−9B)。
DMF(5mL)中の1−12(252mg、0.62mmol)の溶液に、炭酸カリウム(260mg、1.88mmol)、続いて18−8B(250mg、0.72mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として18−9B 210mg、0.32mmol、51%収率)を得た。MS (ESI): m/z 653.3 (M+1)
+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル(18−9A):ステップHは、18−9A(184mg、50%)を調製するように、18−8A(225mg、1.55mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 653.2 [M+1]
+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−3−メチル−安息香酸(18−10B)。
THF及び水(4:1、6mL)中の18−9B(100mg、0.15mmol)の溶液に、LiOH.H
2O(22mg、0.91mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、1N HClを用いて反応混合物をクエンチし、次いでEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、減圧下で濃縮した。DCM中2%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製し、続いてDCM及びペンタンで洗浄して、オフホワイト色の固体として18−10B(45mg、0.07mmol、46%収率)を得た。MS (ESI): m/z 639.0 (M+1)
+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−2−メチル−安息香酸(18−10A):この手順は、18−10A(37mg、38%)を調製するように、18−9A(100mg、0.1mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 639.3 [M+1]
+。
実施例19
メチル2−クロロイソニコチネート(19−2A)。
MeOH(50mL)中の2−クロロイソニコチン酸19−1A(5g、31.8mmol)の溶液に、SOCl
2(2.7mL、38.2mmol)を0℃で少量ずつ添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。飽和炭酸ナトリウムを用いて反応をクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)を使用して精製して、オフホワイト色の固体として19−2A(4.4g、25.7mmol、81%収率)を得た。MS (ESI): m/z 172.1 (M+1)
+。
ステップAは、19−2Bを調製するように、6−クロロニコチン酸を使用して適合された。
(6−クロロピリジン−3−イル)−メタノール(19−3B)。
MeOH(5mL)中の19−2B(500mg、2.693mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(153mg、4.04mmol)を0℃で少量ずつ添加し、室温で16時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを用いて反応をクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)を使用して精製して、淡い黄色の固体として19−3B(230mg、1.60mmol、59%収率)を得た。MS (ESI): m/z 144.0 (M+1)
+。
ステップBは、19−3A(800mg、95%)を調製するように、19−2A(1g、5.8mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 144.0 (M+1)
+。
5−(ブロモメチル)−2−クロロピリジン(19−4B)。
DCM(3mL)中の19−3B(115mg、0.804mmol)の溶液に、四臭化炭素(320mg、0.965mmol)、トリフェニルホスフィン(210mg、0.965mmol)を添加し、0℃から室温まで16時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中8%EtOAc)を使用して精製して、19−4B(100mg、0.48mmol、収率60%)を得た。MS (ESI): m/z 206.0 (M−1)
+。
ステップCは、19−4A(600mg、52%)を調製するように、19−3A(800mg、5.5mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 206.1 (M−1)
+。
2−(クロロ−5−((2−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−エトキシ)−エトキシ)−メチル)−ピリジン)(19−5B)。
THF(2mL)中の2−4A(77mg、0.40mmol)の溶液に、NaH(12mg、0.48mmol)を0℃で少量ずつ添加し、室温で1時間撹拌し、次いでTHF中の19−4B(100mg、0.40mmol、1mL)を同じ温度で添加し、室温で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを用いて反応をクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中35%EtOAc)を使用して精製して、茶色がかった粘着性の液体として19−5B(70mg、0.22mmol、55%収率)を得た。MS (ESI): m/z 316.3 (M+1)
+。
ステップDは、19−5A(300mg、30%)を調製するように、19−4A(600mg、2.9mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 316.3 (M+1)
+。
2−(2−((6−クロロピリジン−3−イル)−メトキシ)−エトキシ)−エタノール(19−6B)。
MeOH(1mL)中の19−5B(70mg、0.22mmol)の溶液に、PPTS(11mg、0.04mmol)を添加し、0℃から室温まで16時間撹拌した。反応混合物を蒸留して取り除き、余剰EtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)を使用して精製して、茶色がかった粘着性の液体として19−6B(40mg、0.173mmol、78%収率)を得た。
1H NMRによって確認した。
ステップEは、19−6A(100mg、45%)を調製するように、19−5A(300mg、0.95mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 232.1 (M+1)
+。
2−(2−((6−クロロピリジン−3−イル)−メトキシ)−エトキシ)−エチルメタンスルホネート(19−7B)。
メタンスルホニルクロリド(29mg、0.26mmol)を、DCM(1mL)及びトリエチルアミン(43mg、0.4329mmol)中の19−6B(40mg、0.17mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(10mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた化合物を、100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)を使用して精製して、茶色がかった油状の液体として19−7B(36mg、0.116mmol、67%収率)を得た。MS (ESI): m/z 310.18 (M+1)
+。
ステップFは、19−7A(100mg、76%)を調製するように、19−6A(100mg、0.43mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 310.1 (M+1)
+。
2−(2−((6−クロロピリジン−3−イル)−メトキシ)−エトキシ)−エチル)−メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド(19−8B)。
DMF(1mL)中の1−12(39mg、0.097mmol)の溶液に、炭酸カリウム(40mg、0.291mmol)、続いて19−7B(36mg、0.11mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで70℃で16時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、分取TLC法を使用して精製して、19−8B(25mg、0.04mmol、34%収率)を得た。MS (ESI): m/z 616.4 (M+1)
+。
6−({2−[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−エトキシ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(19−8A)。ステップGは、19−8A(39mg、17%)を調製するように、19−7A(100mg、0.32mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 616.2 (M+1)
+。
実施例20
エチル4−メチル−1−ナフトエート(20−2)。
エタノール(50mL)中の20−1(5g、26.9mmol)の溶液に、塩化チオニル(4.8g、40.32mmol)を0℃で添加し、還流下で6時間撹拌した。反応混合物を蒸留して取り除き、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、NaHCO
3溶液(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、茶色の油状の液体として20−2(5g、23.63mmol、87%収率)を得た。MS (ESI): m/z 215.1 (M+1)
+。
エチル4−(ブロモメチル)−1−ナフトエート(20−3)。
ACN(40mL)中の20−2(1g、4.67mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(744mg、4.20mmol)、アゾイソブチロニトリル(76mg、0.46mmol)を添加し、還流下で6時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中3%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、20−3(600mg、2.05mmol、44%収率)を得た。MS (ESI): m/z 293.1 (M+1)
+。
エチル4−((2−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−オキシ)−エトキシ)−エトキシ)−メチル)−1−ナフトエート(20−4)。
THF(20mL)中の2−4A(800mg、4.21mmol)の溶液に、NaH(121mg、5.05mmol)を0℃で少量ずつ添加し、室温で1時間撹拌し、THF(10mL)中の20−3(1.47g、5.05mmol)の溶液を同じ温度で添加し、室温で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、薄緑色の粘着性の液体として20−4(600mg、1.49mmol、35%収率)を得た。MS (ESI): m/z 420.4 (M+18)
+。
エチル4−((2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−メチル)−1−ナフトエート(20−5)。
MeOH(10mL)中の20−4(600mg、1.49mmol)の溶液に、PPTS(37.7mg、0.15mmol)を添加し、0℃から室温まで16時間撹拌した。反応混合物を蒸留して取り除き、余剰EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)を使用して精製して、薄緑色の粘着性の液体として20−5(365mg、1.15mmol、77%収率)を得た。MS (ESI): m/z 319.3 (M+1)
+。
4−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル(20−6)。
メタンスルホニルクロリド(193mg、1.69mmol)を0℃で、DCM(5mL)及びトリエチルアミン(286mg、2.83mmol)中の20−5(360mg、1.13mmol)の溶液に添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、薄緑色の油状の液体として20−6(355mg、0.89mmol、79%収率)を得た。MS (ESI): m/z 397.2 (M+1)
+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル(20−7)。
DMF(4mL)中の1−12(250mg、0.62mmol)の溶液に、炭酸カリウム(257mg、1.86mmol)、続いて20−6(295mg、0.74mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として20−7(180mg、0.25mmol、39%収率)を得た。MS (ESI): m/z 703.3 (M+1)
+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸(20−8)。
MeOH、THF及び水(1:4:1、6mL)中の20−7(100mg、0.14mmol)の溶液に、LiOH.H
2O(28mg、0.71mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、1N HClを用いて反応混合物を中和させ、次いでEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取TLCによって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として20−8(30mg、0.04mmol、31%収率)を得た。MS (ESI): m/z 673.5 (M+1)
+。
実施例21
2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−エチルメタンスルホネート(21−1)。
DCM中の2−4A(300mg、1.57mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.3mL、1.88mmol)を0℃で添加した。5分後、塩化メシル(0.15mL、1.88mmol)を反応混合物に同じ温度で添加し、次いで反応を加温しながら室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として21−1(390mg、1.45mmol、92%収率)を得た。
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−イルオキシ)エトキシ)エチル)−メチルスルホンアミド)ベンゾフラン−3−カルボキサミド(21−2)。
DMF(10mL)中の1−12(300mg、0.75mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(309mg、2.24mmol)、続いて21−1(237mg、0.89mmol)、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを80℃で16時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×40mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2%MeOH−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として21−2(312mg、0.54mmol、73%収率)を得た。MS (ESI): m/z 572.8 (M−1)
−。
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチル)−メチルスルホンアミド)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド(21−3)。
MeOH(6mL)中の21−2(312mg、0.54mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(30mg、0.11mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。得られた残渣をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。5%アセトン−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、粘着性の液体として21−3(200mg、0.4mmol、76%)を得た。MS (ESI): m/z 491.4 (M+1)
+。
メタンスルホン酸2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エチルエステル(21−4)。
DCM中の21−3(40mg、0.08mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.02mL、0.19mmol)を0℃で添加した。5分後、塩化メシル(0.007mL、0.09mmol)を反応混合物に同じ温度で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。後に、反応混合物を水で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として21−4(41mg、0.07mmol、90%収率)を得た。MS (ESI): m/z = 569.4 (M+1)
+。
チオ酢酸S−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エチル]エステル(21−5)。
DMF(2mL)中の21−4(41mg、0.7mmol)の撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム(KSAc、8.15mg、0.072mmol)を0℃で緩徐に添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。10%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、無色の固体として21−5(16mg、0.029mmol、41%収率)を得た。MS (ESI): m/z 548.6 [M+1]
+。
実施例22
1−(3−(3−ヒドロキシプロプ−1−エン−1−イル)−フェニル)−エタノン(22−2)。
DMF(3mL)中の1−(3−ヨードフェニル)エタノン22−1(200mg、0.81mmol)の撹拌溶液に、アリルアルコール(252mg、4.06mmol)、AgOAC(137mg、0.81mmol)、TPP(21mg、0.081mmol)を添加した。混合物をアルゴンで15分間パージし、Pd(OAc)
2(27mg、0.04mmol)を室温で添加した。反応混合物を窒素大気下で70℃まで16時間加温した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×40mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。20〜25%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、無色の固体として22−2(100mg、0.56、69.9%収率)を得た。MS=177.1 [M+1]
+。
1−(3−(3−ヒドロキシプロピル)−フェニル)−エタノン(22−3)。
EtOH(10mL)中の22−2(200mg、1.13mmol)の撹拌溶液に、NaHCO
3(95mg、1.13mmol)、Pd/C(10%w/w)15mgを室温で添加した。反応混合物をH
2大気下(1atm)で3時間撹拌した。珪藻土ベッドを通して反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄し、合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の液体として22−3(190mg、0.94、95%収率)を得た。
3−(3−アセチルフェニル)−プロピルメタンスルホネート(22−4)。
メタンスルホニルクロリド(0.137mL、1.68mmol)を、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(0.591mL、4.21mmol)中の22−3(250mg、1.40mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中15%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、無色の液体として22−4(180mg、0.703mmol、50.1%収率)を得た。MS = 257.1 [M+1]
+。
2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−オキシ)−エタノール(22−6)。
DCM(50mL)中のエタン−1,2−ジオール22−5(5g、80.6mmol)の撹拌溶液に、DHP(6.4g、76.61mmol)及びPTSA(1.53g、8.06mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、DCM(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。20%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、淡い黄色の液体として22−6(1.2g、8.21、10.2%収率)を得た。
1−(3−(3−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−オキシ)−エトキシ)−プロピル)−フェニル)エタノン(22−7)。
DMSO(6mL)中の22−6(926mg、6.3mmol)の撹拌溶液に、NaOH(284mg、5.07mmol)を0℃で添加し、反応を室温で30分間継続した。DMSO(4mL)中の22−4(650mg、2.53mmol)を反応混合物に0℃で5分間添加し、反応を室温で1時間継続した。氷冷水(100mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。15%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、無色の濃厚な液体として22−7(420mg、1.37mmol、54.5%収率)を得た。MS = 324.1 [M+1]
+。
1−(3−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)−プロピル)−フェニル)エタノン(22−8)。
MeOH(10mL)中の22−7(400mg、1.3mmol)の撹拌溶液に、PPTS(70mg、0.26mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。得られた残渣をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮して、無色の粘着性の液体として22−8(210mg、0.945mmol、72.4%収率)を得た。
2−(3−(3−アセチルフェニル)−プロポキシ)−エチルメタンスルホネート(22−9)。
メタンスルホニルクロリド(0.1mL、1.29mmol)を、DCM(50mL)及びトリエチルアミン(0.4mL、2.8mmol)中の22−8(210mg、0.95mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中30%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、粘着性の液体として22−9(220mg、0.733mmol、77.7%収率)を得た。
6−(N−(2−(3−(3−アセチルフェニル)−プロポキシ)−エチル)−メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルベンゾフラン−3−カルボキサミド(22−10)。
DMF(5mL)中の1−12(100mg、0.24mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(103mg、0.74mmol)、続いて22−9(110mg、0.37mmol)、触媒量のTBAIを80℃で16時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(75mL)で希釈し、水(2×40mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。30%EtOAc:石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、オフホワイト色の固体として22−10(110mg、0.181mmol、73.3%収率)を得た。MS = 607.11 [M+1]
+。
4−{3−[3−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−プロピル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチルエステル(22−11)。
THF(3mL)中の22−10(50mg、0.082mmol)の撹拌溶液に、KHMDS(0.247mL、0.24mmol)を−78℃で添加し、反応混合物を−55℃まで1時間加温した。次いで、シュウ酸ジエチル(0.048mL、0.31mmol)を反応混合物に−78℃で添加し、反応混合物を窒素大気下で−55℃まで2時間加温した。塩化アンモニウム溶液を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×40mL)に抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。中性シリカ(100〜200シリカ)2%MeOH−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、茶色がかった粘着性の塊として(40mg、粗製)22−11を得た。MS = 707.24 [M+1]
+。
4−(3−(3−(2−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)ベンゾフラン−6−イル)メチルスルホンアミド)−エトキシ)−プロピル)−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソブト−2−エン酸(22−12)。
THF及び水(1mL、(1:1))中の22−11(40mg、0.056mmol)の撹拌溶液に、LiOH(8mg、0.33mmol)を0℃で添加し、反応を室温で5時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル(50mL)で抽出した。次いで、1N HCl(5mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって残渣を精製して、淡色の分厚い塊として22−12(4mg)を得た。MS = 679.1 [M+1]
+。
実施例23
t−ブチル2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)アセテート(23−3A)。
DMSO(50mL)中の2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ジエタノール23−1(5g、33.33mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(2.2g、20mmol)を0℃で添加し、tert−ブチル2−ブロモアセテート23−2A(2.5mL、15.43mmol)を反応混合物に0℃で添加した。次いで、反応混合物を60℃まで加熱し、撹拌を16時間継続した。氷冷水(100mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。40%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として23−3A(1.2g、4.87mmol、13.6%収率)を得た。
1H NMRによって確認した。
2,2,3,3−テトラメチル−4,7,10−トリオキサ−3−シラドデカン−12−オール(23−2B1):
ジクロロメタン(100mL)中の23−1(20g、133.33mmol)の撹拌溶液に、イミダゾール(5.4g、79.99mmol)及びTBDMSCl(10.0gg、66.66mmol)を0℃で添加し、室温で10時間撹拌した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(2×100mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、20%酢酸エチル/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、無色の液体として23−2B1(10g、37.87mmol、28%収率)を得た。
2,2,3,3−テトラメチル−4,7,10−トリオキサ−3−シラドデカン−12−イルメタンスルホネート(23−2B2)。
メタンスルホニルクロリド(1.5mL、18.93mmol)及びトリエチルアミン(3.2mL、22.72mmol)を、DCM(100mL)中の23−2B1(5g、18.93mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO
3溶液(10mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、ナトリウムNa
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。この粗化合物を、15%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって精製して、無色の液体として23−2B2(1.1g、3.21mmol、85%収率)を得た。
エチル2,2,3,3,14−ペンタメチル−4,7,10,13−テトラオキサ−3−シラペンタデカン−15−オエート(23−2B3)。
THF(5mL)中の23−2X(0.35g、2.96mmol)の撹拌溶液に、THF(10mL)中のNaH(0.23g、5.92mmol)を0℃で添加し、反応を室温で30分間継続した。THF(5mL)中の23−2B2(1.1g、3.21mmol)を反応混合物に0℃で5分間添加し、反のを室温まで加温し、撹拌を16時間継続した。氷冷水(50mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、無色の液体として23−2B3(0.14g、0.38mmol、11%収率)を得た。
エチル2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(23−3B)。
THF(20mL)中の23−2B3(1.7g、4.67mmol)の撹拌溶液に、THF溶液中の1M TBAF(8.0mL、8.0mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮して、黄色の濃厚な液体として23−3B(1g、4mmol、86%)を得た。
{2−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(23−4A)。
メタンスルホニルクロリド(0.13mL、1.59mmol)を、DCM(15mL)及びトリエチルアミン(0.33mL、2.38mmol)中の23−3A(0.42g、1.59mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中20%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、粘着性の液体として23−4A(0.3g、0.87mmol、55%収率)を得た。
2−{2−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオン酸エチルエステル(23−4B)。上記のステップBは、23−4B(1.3g、99%)を調製するように、23−3B(1g、4.0mmol)を使用して適合された。
{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(23−5A)。
DMF(15mL)中の1−12(0.1g、0.24mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.10g、0.74mmol)、続いて23−4A(0.12g、0.37mmol)、触媒量のTBAIを80℃で10時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、水(2×20mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。30%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、オフホワイト色の固体として23−5A(0.06g、0.09mmol、62%収率)を得た。MS (ESI): m/z 693.3 (M+1)
+。
2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオン酸エチルエステル(23−5B):上記のステップCは、23−5B(0.14g、59%)を調製するように、23−4B(0.15g、0.37mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 635.1 (M+1)
+。
{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−酢酸エチルエステル(23−5C):上記のステップCもまた、23−5C(355mg 70%)を調製するように、23−4C(382mg、1.22mmol)を使用して適合された。MS (ESI): m/z 621.1 (M+1)
+。
方法A:
{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−酢酸(23−6A)。
DCM(3mL)中の23−5A(0.06g、0.09mmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加し、反応を室温で1時間、継続して撹拌した。反応の完了(TLC)の後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。2%MeOH/DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として23−6A(0.005g、0.008mmol、8.9%収率)を得た。MS (ESI): m/z 615.3 (M+23)
+。
方法B:
2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオン酸(23−6B)。
THF及び水(8mL、4:1)中の23−5B(0.14g、0.220mmol)の撹拌溶液に、LiOH(0.02g、0.66mmol)を0℃で添加し、反応を室温で3時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をエーテル(20mL)で抽出した。次いで、1N HCl(5mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ペンタン及びエーテルでの洗浄によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として23−6B(0.08g、0.13mmol、60%収率)を得た。MS (ESI): m/z 607.0 (M+1)
+。
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−({2−[2−(2−ヒドロキシカルバモイルメトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(23−6C)。
MeOH(1.5mL)中のNH
2OH.HCl(1g、14.34mmol)の撹拌溶液に、MeOH中のKOH(1.2g、21.51mmol)を0℃で添加した。MeOH中の新たに調製されたヒドロキシルアミン(2mL)の溶液を、MeOH中の23−5C(50mg、0.08mmol)の溶液に0℃添加し、反応を室温で1時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで水を添加し、1N HCl(5mL)を用いて中和させ、続いてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取TLCで粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として23−6C(15mg、0.02mmol、30%収率)を得た。MS (ESI): m/z 608.7 (M+1)
+。
6−({2−[2−(2−カルバモイルメトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(23−7A)。
DCM(20mL)中の23−6A(0.03g、0.50mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.57g、1.52mmol)、DIPEA(0.4mL、2.53mmol)、及び塩化アンモニウム(0.054g、1.01mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。5%MeOH−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、粘着性の液体として23−7A(0.15g、0.25mmol、51%収率)を得た。MS (ESI): m/z 592.2 (M+1)
+。
実施例24
エチル3−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−プロパノエート(24−1)。
THF(30mL)中の2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ジエタノール23−1(2g、13.3mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.48g、0.012mmol)を0℃で添加し、反応を室温で2時間継続した。THF(10mL)中のエチル3−ブロモプロパノエート(2.16g、0.012mmol)を反応混合物に0℃で5分間添加し、反応を室温で16時間継続した。氷冷水(100mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。50%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400シリカ)によって粗残渣を精製して、無色の液体として24−1(150mg、0.6mmol、5%収率)を得た。
2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシエタノール(24−2)。
DCM(5mL)中の24−1(500mg、2mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.36mL、2.6mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.2mL、2.4mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(40mL)で希釈し、水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。80%EtOAc/ヘキサンを使用する230〜400シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗化合物を精製して、無色の液体として24−2(390mg、1.18mmol、60%収率)を得た。
3−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオン酸エチルエステル(24−3)。
DMF(5mL)中の1−12(370mg、0.92mmol)の溶液に、炭酸カリウム(470mg、1.15mmol)、続いて24−2(380mg、1.15mmol)、触媒量のTBAIを添加し、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(2×20mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。DCM中5%アセトンを使用する230〜400シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として24−3(420mg、0.66mmol、71%収率)を得た。MS (ESI): m/z 634.80 (M+1)
+。
3−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオン酸(24−4)。
THF及び水(4mL、4:1)中の24−3(250mg、0.4mmol)の撹拌溶液に、LiOH(56mg、2.0mmol)を0℃で添加し、反応を室温で16時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。粗残渣をエーテル(2×30mL)で抽出した。1N HCl(10mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ジエチルエーテル及びペンタンでの洗浄によって粗残渣を精製して、白色の固体として24−4(50mg、0.08mmol、20%収率)を得た。MS (ESI): m/z 606.85 (M+1)
+。
実施例25
エチル2−フェニル−2−(2−(2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ)アセテート(25−1)。
THF(30mL)中のエチルマンダレート(ethyl mandalate)(0.6g、3.33mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.16g、42.1mmol)を0℃で添加し、反応を室温で30分間継続した。THF(10mL)中の2−(2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エチルメタンスルホネート14−1(1.14g、3.66mmol)を反応混合物に0℃で5分間添加し、反応を室温まで加温し、撹拌を16時間継続した。氷冷水(50mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として25−1(0.14g、0.36mmol、11%収率)を得た。MS (ESI): m/z 414.3 (M+18)
+。
エチル2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−2−フェニルアセテート(25−2)。
MeOH(20mL)中の25−1(1.6g、4.04mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.1g、0.40mmol)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。粗残渣をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。5%MeOH/DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として25−2(0.74g、2.37mmol、58%収率)を得た。MS (ESI): m/z 330.2 (M+18)
+。
{2−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル−酢酸エチルエステル(25−3)。
メタンスルホニルクロリド(0.1mL、1.28mmol)を、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(0.27mL、1.92mmol)中の25−2(0.4g、1.28mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中20%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、粘着性の液体として25−3(0.4g、1.025mmol、80%収率)を得た。MS (ESI): m/z 408.2 (M+18)
+。
{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル−酢酸エチルエステル(25−4)。
DMF(15mL)中の1−12(0.29g、0.721mmol)の撹拌溶液に、K
2CO
3(0.2g、2.163mmol)、続いて25−3(0.33g、0.86mmol)、触媒量のTBAIを80℃で16時間添加した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、水(2×20mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。5%MeOH−DCMを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として25−4(0.2g、0.28mmol、40%収率)を得た。MS (ESI): m/z 718.9 (M+23)
+。
{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−フェニル−酢酸(25−5)。
THF及び水(6mL、4:1)中の25−4(0.08g、0.114mmol)の撹拌溶液に、LiOH(0.02g、0.46mmol)を0℃で添加し、反応を室温で2時間継続した。(TLCによる)反応の完了の後、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をエーテル(25mL)で抽出した。1N HCl(5mL)を用いて水層を中和させ、続いてEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。ペンタン及びエーテルでの洗浄によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として25−5(40mg、0.06mmol、52%収率)を得た。MS (ESI): m/z 669.1 (M+1)
+。
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−[(2−{2−[2−(ヒドロキシカルバモイル−フェニル−メトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチル)−メタンスルホニル−アミノ]−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(25−6)。
MeOH(1.5mL)中のヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1g、14.34mmol)の撹拌溶液に、MeOH中のKOH(1.2g、21.51mmol)を0℃で添加した。MeOH中の新たに調製されたヒドロキシルアミン(1mL)の溶液を、MeOH中の25−4(150mg、0.22mmol)の溶液に0℃で添加し、反応を室温で1時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで水を添加し、1N HCl(5mL)を用いて中和させ、続いてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取TLCによって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として25−6(70mg、0.12mmol、50%収率)を得た。MS (ESI): m/z 683.9 (M+1)
+。
実施例26
2−(2−(2−(トリチルオキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エタノール(26−1)。
DCM(25mL)中の23−1(1g、6.66mmol)の撹拌溶液に、トリチルクロリド(1.67g、5.99mmol)及びトリエチルアミン(1.7mL、13.32mmol)を0℃で添加し、窒素大気下で撹拌を室温で4時間継続した。反応混合物を水(2×50mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、25%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として26−1(900mg、2.29mmol、34%収率)を得た。
tert−ブチル1−(2−(2−(2−(トリチルオキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ)シクロペンタンカルボキシレート(26−2)。
THF(100mL)中の26−1(8g、20.4mmol)の溶液に、NaH(880mg、18.37mmol)を0℃で少量ずつ添加し、次いで1時間撹拌し、次いでTHF(50mL)中のt−ブチルブロモアセテート(8g、40.82mmol)の溶液を0℃で添加し、室温で24時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(300mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(400mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)を使用して精製して、無色の粘着性の液体として26−2(4.5g、8.9mmol、43%収率)を得た。MS (ESI): m/z 524.2 (M+1)
+。
tert−ブチル1−(2−(2−(2−(トリチルオキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ)シクロペンタンカルボキシレート(26−3A)。
THF(10mL)中の26−2(500mg、0.98mmol)及び1,4−ジヨードブタン(459mg、1.48mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(LDA、THF中2M)(1.97mL、1.97mmol)を−40℃で添加し、反応を室温で1時間撹拌した。飽和NH
4Cl溶液(50mL)を用いて反応をクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、無色の油状の液体として26−3A(170mg、0.30mmol、40%収率)を得た。
1H NMRによって確認した。
tert−ブチル12,12−ジメチル−1,1,1−トリフェニル−2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−オエート(26−3B)。
THF(10mL)中の26−2(700mg、1.78mmol)の溶液に−78℃でLiHMDS(THF中1M)(4.1mL、4.1mmol)、続いてTHF(8mL)中のヨウ化メチル(0.4mL、5.35mmol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、無色の油状の液体として26−3B(500mg、0.93mmol、67%収率)を得た。MS (ESI): m/z 566.3[M+1]
+。
tert−ブチル5−((5−ヒドロキシペンチル)−オキシ)−2−メチルペンタノエート(26−4A)。
DCM(15mL)中の26−3A(1.5g、2.67mmol)の溶液に、3.8mLのトリイソプロピルシラン及び0.8mLのTFAを0℃で添加し、5分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、無色の油状の液体として26−4A(800mg、2.51mmol、94%収率)を得た。
上記の手順の[26−3Aを(26−3B)(500mg、0.94mmol)で置き換えて、[26−4B(210mg、77%)を調製した。
エチル4−((2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−メチル)−1−ナフトエート1−{2−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−シクロペンタンカルボン酸tert−ブチルエステル(26−5A)。
メタンスルホニルクロリド(430mg、3.77mmol)を0℃で、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(635mg、6.28mmol)中の26−4A(800mg、2.51mmol)の溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。100〜200シリカゲルフィルターカラムクロマトグラフィーを使用して粗化合物を精製して、淡い茶色がかった油状の液体として26−5A(600mg、1.515mmol、60%収率)を得た。
上記のステップEは、26−5B(200mg、75%)を調製するように、26−4Aの代わりに26−4B(210mg、0.72mmol)を使用して適合された。
1−[2−(2−{2−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−ベンゾフラン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−シクロペンタンカルボン酸tert−ブチルエステル(26−6A)。
DMF(6mL)中の1−12(507mg、1.26mmol)の溶液に、炭酸カリウム(528mg、3.78mmol)、続いて26−5A(600mg、1.51mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、無色の粘着性の液体として26−6A(156mg、0.22mmol、17%収率)を得た。MS (ESI): m/z 720.3 (M+18)
+。
2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−2−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル(26−6B):上記の手順における26−5Aを26−5B(100mg、0.26mmol)で置き換えて、26−6B(102mg、84%)を調製した。MS (ESI): m/z 694.3 (M+23)
+。
1−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−シクロペンタンカルボン酸(26−7A)。
DCM(2mL)中の26−6A(80mg、0.12mmol)の溶液に、TFAを0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、反応混合物に水を添加し、次いで余剰DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取TLCによって粗化合物を精製して、白色の固体として26−7A(50mg、0.07mmol、68%収率)を得た。MS (ESI): m/z 646.9 (M+1)
+。
2−{2−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−2−メチル−プロピオン酸(26−7B):上記の手順におけるステップDから開始し、26−3Aを26−3Bで置き換え、ステップD〜Gは、26−7Bを調製するように適合された。MS (ESI): m/z 620.95 [M+1]
+。
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−[(2−{2−[2−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチル)−メタンスルホニル−アミノ]−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルアミド(26−8B)。
DCM(2mL)中の26−7B(30mg、0.048mmol)の撹拌溶液に、NH
2OH.HCl(5mg、0.07mmol)、HATU(36.8mg、0.09mmol)、及びDIPEA(187mg、1.45mmol)を0℃で添加し、反応を室温で16時間継続した。反応の完了(TLC)の後、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで水を添加し、1N HCl(5mL)を用いて中和させ、続いてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCで残渣を精製して、茶色の固体として26−8B(5mg、0.07mmol、16%収率)を得た。MS (ESI): m/z 636.26 [M+1]
+。
実施例27
((2−ブロモエトキシ)−メタントリチル)トリベンゼン(27−2)。
DCM(250mL)中の2−ブロモエタノール27−1(10g、80.0mmol)の撹拌溶液に、トリチルクロリド(20g、72mmol)及びトリエチルアミン(22.4mL、160mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で10時間、窒素大気下で撹拌した。反応混合物水で希釈し、DCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、5%EtOAc/石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗残渣を精製して、オフホワイト色の固体として27−2(16g、43.71mmol、54%収率)を得た。
5−(2−(トリチルオキシ)−エトキシ)−ペンタン−1−オール(27−3)。
DMF(50mL)中の27−2(3g、15.95mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.96g、23.96mmol)を0℃で添加し、反応を室温まで30分間加温した。DMF(10mL)中のペンタン−1,5−ジオール(6g、17.55mmol)を反応混合物に0℃で5分間添加し、反応を室温で16時間継続した。氷冷水(100mL)を用いて反応をクエンチし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200によって粗残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として27−3(1g、2.56mmol、17%収率)を得た。
tert−ブチル2−(5−(2−(トリチルオキシ)−エトキシ)−ペンチルオキシ)アセテート(27−5A)。
トルエン(20mL)及び5N NaOH(aq.)(20mL)中の27−3(1.95g、10.25mmol)及び23−2A(1.95g、10.25mmol)の溶液に、テトラn−ブチル硫酸水素アンモニウム(800mg、2.05mmol)を添加し、室温で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中6%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、無色の油状の液体として27−5A(1g、1.984mmol、77%収率)を得た。
tert−ブチル2−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)ペンチルオキシ)アセテート(27−6A)。
DCM(10mL)中の27−5A(1g、1.98mmol)の溶液に、0.5mLのトリイソプロピルシラン(TIS)及び0.5mLのTFAを0℃で添加し、5分間撹拌した。反応をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)を使用して粗残渣を精製して、無色の油状の液体として27−6A(300mg、1.14mmol、58%収率)を得た。
[5−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−ペンチルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(27−7A)。
メタンスルホニルクロリド(195mg、1.71mmol)を0℃で、DCM(5mL)及びトリエチルアミン(231mg、2.29mmol)中の27−6A(300mg、1.14mmol)の溶液に添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)を使用して粗残渣を精製して、無色の油状の液体として27−7A(320mg、0.94mmol、82%収率)を得た。
[5−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−ペンチルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(27−8A)。
DMF(3mL)中の1−12(315mg、0.78mmol)の溶液に、炭酸カリウム(325mg、2.35mmol)、続いて27−7A(320mg、0.94mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)を使用して粗残渣を精製して、灰色がかった固体として27−8A(250mg、0.38mmol、49%収率)を得た。MS (ESI): m/z 647.1 (M+1)
+。
[5−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−ペンチルオキシ]−酢酸(27−9A)。
DCM(2mL)中の27−8A(50mg、0.07mmol)の溶液に、0.5mLのTFAを0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。TLCによる完了の後、反応混合物に水(20mL)を添加し、次いで余剰DCM(20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、減圧下で濃縮した。分取TLCによって粗残渣を精製して、白色の固体として27−9A(12mg、0.02mmol、25%収率)を得た。MS (ESI): m/z 589.6 (M+1)
+。
2−[5−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−ペンチルオキシ]−プロピオン酸(27−9B):上記の手順におけるステップCから開始し、27−4Aを2−ブロモ−プロピオン酸tert−ブチルエステル27−4Bで置き換え、ステップC〜Gは、27−9Bを調製するように適合された。MS (ESI): m/z 603.5 (M+1)
+。
実施例28
tert−ブチル5−ブロモペンタノエート(28−2A)。
DCM中の28−1A(5g、27.62mmol)の溶液に、塩化オキサリル(5.2g、41.436mmol)及び触媒量のDMFを0℃で添加し、室温で30分間撹拌し、次いでt−BuOH(8.2g、110.49mmol)を0℃で添加し、室温で15分間撹拌した。反応混合物を完全に蒸留して取り除き、次いで水(100mL)を添加し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を水(50mL)、NaHCO
3溶液(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中3%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、無色の油状の液体として28−2A(5g、21.18mmol、77%収率)を得た。
tert−ブチル5−ブロモ−2−メチルペンタノエート(28−2B)。
THF(5mL)中のプロピオン酸tert−ブチルエステル28−1B(300mg、2.30mmol)の溶液に、1,3−ジブロモプロパン(0.35mL、3.46mmol)及びTHF中のLDA(2.3mL、4.61mmol)を−40℃で添加し、2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応をクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、淡い黄色の油状の液体として28−2B(290mg、1.16mmol、51%収率)を得た。
tert−ブチル5−(5−(トリチルオキシ)−ペンチルオキシ)−ペンタノエート(28−4A)。
トルエン(6mL)及び5N NaOH水溶液(20mL)中の5−トリチルオキシ−ペンタン−1−オール28−3(551mg、1.588mmol)及び28−2A(1.5g、6.35mmol)の溶液に、テトラn−ブチル硫酸水素アンモニウム(495mg、1.27mmol)を添加し、50℃で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中3%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、無色の油状の液体として28−4A(220mg、0.43mmol、27%収率)を得た。
tert−ブチル5−((5−ヒドロキシペンチル)−オキシ)−ペンタノエート(28−5A)。
DCM(5mL)中の28−4A(220mg、0.44mmol)の溶液に、トリイソプロピルシラン(TIS、5mL)及びTFA(0.1mL)を0℃で添加し、5分間撹拌した。反応をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、無色の油状の液体として28−5A(40mg、0.15mmol、33%収率)を得た。
tert−ブチル5−((5−((メチルスルホニル)−オキシ)−ペンチル)−オキシ)−ペンタノエート(28−6A)
メタンスルホニルクロリド(26mg、0.23mmol)を0℃で、DCM(2mL)及びトリエチルアミン(39mg、0.38mmol)中の28−5A(40mg、0.15mmol)の溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、茶色がかった油状の液体として28−6A(45mg、0.133mmol、86%収率)を得た。
5−(5−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンチルオキシ)−ペンタン酸tert−ブチルエステル(28−7A)。
DMF(1mL)中の1−12(281mg、0.69mmol)の溶液に、炭酸カリウム(290mg、2.09mmol)、続いて28−6A(260mg、0.76mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)を使用して粗化合物を精製して、灰色がかった固体として28−7A(180mg、0.279mmol、36%収率)を得た。MS (ESI): m/z 645.0 (M+1)
+。
5−((5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)ベンゾフラン−6−イル)−メチルスルホンアミド)−ペンチル)−オキシ)−ペンタン酸(28−8A)。
DCM(1mL)中の28−7A(18mg、0.03mmol)の溶液に、TFAを0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。(TLCによる)反応の完了の後、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。分取TLCによって粗化合物を精製して、灰色がかった固体として28−8A(8mg、0.014mmol、50%収率)を得た。MS (ESI): m/z 586.9 (M+1)
+。
5−(5−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンチルオキシ)−2−メチル−ペンタン酸(28−8B)。上記の手順におけるステップBから開始し、28−2Aを28−2Bで置き換え、ステップB〜Fは、28−8Bを調製するように適合された。MS (ESI): m/z 603.5 (M+1)
+。
実施例29
メチル4−(ヒドロキシメチル)−2−ニトロベンゾエート(29−2)。
THF(100mL)中の4−(メトキシカルボニル)−3−ニトロ安息香酸29−1(5g、22.2mmol)の撹拌溶液に、及び塩化オキサリル(2.27mL、26.6mmol)及びDMF(0.3mL)を0℃で添加した。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をDME(30mL)中に溶解した。この溶液を、DME(20mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(3.3g、88.8mmol)の懸濁液に0℃で添加し、混合物を4時間撹拌した。(TLCによる)反応の完了の後、1N塩酸(50mL)を反応混合物中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮した。25%EtOAc/石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として29−2(3.7g、20.6mmol、収率80%)を得た。MS (ESI): m/z 180.0 (M+1)
+。
メチル4−(ブロモメチル)−2−ニトロベンゾエート(29−3)。
DCM(80mL)中の29−2(3g、14.2mmol)の溶液に、四臭化炭素(5.17g、15.6mmol)、トリフェニルホスフィン(4.08g、15.6mmol)を添加し、0℃から室温まで4時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。ヘキサン中10%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、29−3(2.5g、9.19mmol、65%収率)を得た。MS (ESI): m/z 244.0 (M−NO
2+18)
+。
メチル2−ニトロ−4−((2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ)−エトキシ)−メチル)ベンゾエート(29−4)。
THF(5mL)中の2−4A(1.5g、7.8mmol)の撹拌溶液に、NaH(187mg、7.8mmol)を0℃で添加し、反応を室温で30分間継続した。次いで、THF(10mL)中の29−3(2.34g、8.58mmol)を反応混合物に0℃で5分間にわたって添加し、反応を室温で16時間継続した。氷冷水(100mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって残渣を精製して、黄色の濃厚な液体として29−4(1.1g、2.87mmol、31%収率)を得た。MS (ESI): m/z 300.0 (M−THP+1)
+。
メチル4−((2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−メチル)−2−ニトロベンゾエート(29−5)。
MeOH(10mL)中の29−4(1.1g、2.87mmol)の撹拌溶液に、PPTS(72mg、0.28mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を蒸留して取り除き、余剰EtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。40%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗製物質を精製して、薄黄色の液体として29−5(600mg、2.01mmol、69%収率)を得た。MS (ESI): m/z 300.0 (M+1)
+、
4−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−2−ニトロ−安息香酸メチルエステル(29−6)。
DCM(10mL)中の29−5(600mg、2.01mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.67mL、4.81mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.19mL、2.41mmol)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を余剰DCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。30%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、29−6(610mg、1.62mmol、80%収率)を得た。MS (ESI): m/z 378.0 (M+1)
+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−2−ニトロ−安息香酸メチルエステル。
DMF(10mL)中の1−12(544mg、1.35mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(560mg、4.06mmol)、続いて29−6(610mg、1.62mmol)、触媒量のTBAIを添加し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、EtOAc(40mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。30%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、淡い黄色の固体として29−7(530mg、0.775mmol、57%収率)を得た。MS (ESI): m/z 683.0 (M+1)
+。
4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−2−ニトロ−安息香酸。
MeOH、THF、及び水(1:4:1)(8mL)中の29−7(200mg、0.292mmol)の溶液に、LiOH.H
2O(42mg、1.75mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、1N HClを用いて反応混合物を中和させ、次いでEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮した。2%MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、オフホワイト色の固体として29−8(80mg、0.12mmol、40%収率)を得た。MS (ESI): m/z 670.0 (M+1)
+。
2−アミノ−4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸メチルエステル(29−9)。
THF/水(1:1、8mL)中の29−7(200mg、0.292mmol)の撹拌溶液に、亜鉛(114mg、1.756mmol)及びNH
4Cl(93mg、1.756mmol)を室温で添加し、70℃で4時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、反応混合物を濾過した。反応混合物を蒸留して取り除き、余剰EtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、有機相を減圧下で濃縮した。ヘキサン中40%EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって粗化合物を精製して、黄色がかった固体として29−9(140mg、0.21mmol、73%収率)を得た。MS (ESI): m/z 654.0 (M+1)
+。
2−アミノ−4−[2−(2−{[5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−エトキシ)−エトキシメチル]−安息香酸(29−10)。
MeOH、THF、及び水(1:4:1、4mL)中の29−9(90mg、0.137mmol)の溶液に、LiOH.H
2O(20mg、0.826mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了の後、1N HClを用いて反応混合物を中和させ、次いでEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮して、粗化合物を得た。この粗製物質を、2%MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によって精製し、続いてDCM及びペンタンで洗浄して、オフホワイト色の固体として29−10(40mg、0.119mmol、45%収率)を得た。MS (ESI): m/z 640.0 (M+1)
+。
実施例30
以下の化合物は、好適な試薬及び反応条件の従来の適合を使用して、上記のものに概して従う方法によって作製した。エステル及び他のカルボン酸誘導体は、従来の方法を使用して対応するカルボン酸化合物から調製したか、またはそれに変換された。
実施例31
RNA依存性RNA HCV NS5B(ポリメラーゼ)アッセイ及びIC50判定。反応混合物は、50mM Hepes−KOH、pH7.5、5mM MgCl2、5mM DTT、2%グリセロール、0.01% Triton(登録商標)X−100、0.5uM polyA:U16基材、精製されたHCV RNA依存性RNAポリメラーゼ、10μM UTP、及び32P−UTP(Perkin Elmer)で構成された。反応混合物を30℃で60分間インキュベートし、次いでZeta probe membrane(BioRad)を通して濾過した。フィルターを5X SSC(75mMクエン酸ナトリウム、pH7、及び750mM NaCl)で洗浄し、放射標識したRNA産物をmicrobeta(Perkin Elmer)によって定量化した。IC50判定について、異なる濃度の阻害剤をポリメラーゼ反応混合物に添加し、37℃で60分間インキュベートした。GraFit(Erithaus software)を使用してIC50値を判定した。
表1は、代表的な化合物を試験するための生化学アッセイを使用して得られたIC
50データを提示する。データは以下のように提示される:「+++」は<0.1μMであることを意味し、「++」は≧0.1μMであるが<1.0μMであることを意味し、「+」は≧1.0μMであることを意味する。
実施例32
HCVレプリコンアッセイ及びEC50判定。HCVレプリコンアッセイは、ルシフェラーゼレポーター細胞株(Huh−luc/neo−ET)に基づく。このレポーター細胞株は、自立複製バイシストロニック性HCVサブゲノムRNAレプリコンを安定的にトランスフェクトしたヒト肝癌細胞株(Huh−7)である(Lohmann et al.,1999,Science,285,110−113)。レポータールシフェラーゼ活性の分析を通してHCV RNA複製の阻害を監視した。簡潔には、HCVレプリコン細胞を、阻害剤と共に37℃で72時間インキュベートした。インキュベーションの後、2枚のプレートを処理し、XTT染色による細胞毒性の評価、及びルシフェラーゼレポーター活性の測定による抗HCV活性の評価のために同時にインキュベートした。ヒトインターフェロンアルファ2Bまたはリバビリンのいずれかを参照化合物として使用した。EC50値は、GraFit(Erithaus software)、またはエクセルを使用して判定した。
表2は、代表的な化合物を試験するための、このHCVレプリコンアッセイを使用してEC
50データを提示する。データは以下のように提示される:「+++」は<0.1μMであることを意味し、「++」は≧0.1μMであり、<1.0μMであることを意味し、「+」は≧1.0μMであることを意味する。
本明細書に引用される、特許及び特許出願を含むがそれらに限定されない全ての出版物は、それぞれの個別の出版物の全体が具体的かつ個別に記載されているかのように、それらが開示する内容の全てについて参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の数々の態様及び実施形態が記載されてきた一方、基本的な例ならびに一般式及びスキーマタは、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得る。したがって、本発明の範囲は、例として表されてきた具体的な実施形態よりもむしろ添付の請求項によって定義されるものであることが理解されるであろう。