JP2013510107A - ベンゾジアゼピンブロモドメイン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
全ての温度は℃で表す。
TLC 薄層クロマトグラフィー
AcOH 酢酸
AcCl 塩化アセチル
PPTS p−トルエンスルホン酸ピリジニウム
DCM ジクロロメタン
1,2−DCE 1,2−ジクロロエタン
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
Fmoc 9H−フルオレン−9−イルメチル)オキシ]カルボニル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
i−Pr2O ジ−イソプロピルエーテル
Config. 絶対配置
ローソン試薬 2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
Rt 保持時間
THF テトラヒドロフラン
RT 室温
Pd/C パラジウム炭素
LC/MSは、2種類の装置で実施した分析用HPLCによる分析を指す:
a)Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3μm、3.3cm×4.6mm ID)では、0.1%HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム水溶液(溶媒A)、ならびに95%アセトニトリルおよび0.05%HCO2H水溶液(溶媒B)で、3mL/分の流速で以下の溶出勾配0〜0.7分 0%B、0.7〜4.2分 0→100%B、4.2〜5.3分 100%B、5.3〜5.5分 100→0%Bを用いて溶出する。質量スペクトル(MS)を、エレクトロスプレー陽イオン化[([M+H]+および[M+NH4]+分子イオンを得るためにES+ve]またはエレクトロスプレー陰イオン化[([M−H]−分子イオンを得るためにES−ve]モードを用いてFisons VG Platform質量分析計で記録した。この装置からの分析データを以下のフォーマット:[M+H]+または[M−H]−で与える。
本明細書において参照されるLC−MS法AおよびBの実験詳細は以下の通りである:
LC/MS(方法A)は、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3μm、3.3cm×4.6mm ID)で、0.1% HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム水溶液(溶媒A)、ならびに95%アセトニトリルおよび0.05%HCO2H水溶液(溶媒B)を用いて、3mL/分の流速で以下の溶出勾配0〜0.7分 0%B、0.7〜4.2分 0→100%B、4.2〜5.3分 100%B、5.3〜5.5分 100→0%Bを用いて溶出する実施した。質量スペクトル(MS)を、エレクトロスプレー陽イオン化[([M+H]+および[M+NH4]+分子イオンを得るためにES+ve]またはエレクトロスプレー陰イオン化[([M−H]−分子イオンを得るためにES−ve]モードを用いてFisons VG Platform質量分析計で記録した。この装置からの分析データは以下のフォーマット:[M+H]+または[M−H]−で与える。
蛍光異方性結合アッセイ
ブロモドメイン2、3および4に対する式(I)の化合物の結合を、蛍光異方性結合アッセイを用いて評価した。
y=a+((b−a)/(1+(10∧×/10∧c)∧d)
式中、「a」は最小値であり、「b」はヒル勾配(Hill slope)であり、「c」はpIC50であり、「d」は最大値である。
細菌性リポ多糖(LPS)などのtoll様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化により、TNFαを含む重要な炎症性メディエータの生成が生じる。そのような経路は、様々な自己免疫および炎症性疾患の病態生理学に重要であると広く認められている。
動物に投与した高用量のエンドトキシン(細菌性リポ多糖)は、強力な炎症反応、心臓血管機能の異常調節、臓器不全および最終的に死亡を含む深刻なショック症候群を生じる。このパターンの反応は、ヒトの敗血症および敗血性ショックと非常に類似しており、顕著な細菌感染に対する身体の反応は同様に生命を脅かす危険性がある。
ビヒクル 4/66(6%)
実施例1 24/56(52%)
これらのデータは、上記のモデルにおいて試験した実施例1が、静脈内投与後に顕著な動物の生存効果を生じたことを実証している。これは、式(I)の化合物がヒトにおける炎症反応に対して十分な効果についての可能性を有することを示唆している。
Claims (17)
- 請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、1種以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 請求項3に記載の式(I)の化合物と、1種以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 1種以上の他の治療活性剤と共に請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含んでなる、組合せ医薬品。
- 治療に使用するための請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
- 治療に使用するための請求項3に記載の式(I)の化合物。
- ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療における使用のための、請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
- 前記疾患または病態が、慢性自己免疫病態および/または炎症性病態である、請求項9に記載の使用のための、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
- 前記疾患または病態が癌である、請求項9に記載の使用のための、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
- ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療するための薬剤の製造における、請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
- ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療方法であって、請求項2に記載の治療有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、前記方法。
- 前記疾患または病態が、慢性自己免疫病態および/または炎症性病態である、請求項13に記載の治療方法。
- 前記疾患または病態が癌である、請求項13に記載の治療方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項13〜15のいずれか一項に記載の治療方法。
- ブロモドメインと、請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩とを接触させることを含んでなる、ブロモドメインを阻害する方法。
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