JPS62240686A - 1、4−ジアゼピン化合物 - Google Patents
1、4−ジアゼピン化合物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
%式%
(式中、
R1は、水素、1〜4個の炭素肺子を有しヒドロキシも
しくはハロゲノで置換さnていてもよい直鎖状もしくは
分岐状のアルキル基、シクロプロピル基、1〜4個の炭
素原子を有するアルコキシ基好ましくはメトキシ、ハロ
ゲン好1しくは増累もしくは臭素であり、 R2は、1個もしくは2個以上のメチル、メトキシ、ハ
ロゲン好1しくは塩素もしくは臭素、ニトロおよび/ま
たはトリフルオロメチルで置換さnていてもよいフェニ
ル、α−ぎりジルであり、R3は、水素、または1〜4
個の炭素ぷ子を有するアルキル基好1しくはメチルであ
り、Aは、一般式 %式% 〔式中、R4は一般式 。
しくはハロゲノで置換さnていてもよい直鎖状もしくは
分岐状のアルキル基、シクロプロピル基、1〜4個の炭
素原子を有するアルコキシ基好ましくはメトキシ、ハロ
ゲン好1しくは増累もしくは臭素であり、 R2は、1個もしくは2個以上のメチル、メトキシ、ハ
ロゲン好1しくは塩素もしくは臭素、ニトロおよび/ま
たはトリフルオロメチルで置換さnていてもよいフェニ
ル、α−ぎりジルであり、R3は、水素、または1〜4
個の炭素ぷ子を有するアルキル基好1しくはメチルであ
り、Aは、一般式 %式% 〔式中、R4は一般式 。
−Yn−c−<As>、−R8
(式中、Yはn個の炭素原子を有する直鎖状もしくけ分
岐状アルキル基であり、くAS〉はN末端が結合したア
ミノ酸もしくはペゾチド、好ましくは一般式 (式中、 R5は、水素、1〜5個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分岐状アルキル基であり、R6およびR,はたがい
に同a1)たは異樵であって、水素、1〜10個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル、アルケ
ニルもしくはアルキニル基、6〜6個の炭素卵子t−有
するシクロアルキル基、アリール基好1しくはフェニル
基、アラールキル基好ましくはベンジル基でるり、R6
および/またはR7がアルキル基でめるj1!台には1
個もしくは2個以上のヒドロキシ、アルコキシ、6〜7
個の炭素原子を有するシクロアルキル、−・ロデン、1
個もしくは2個の各1〜4個の炭素原子をアルキル鎖に
有する直鎖状もしくは分岐状アルキル、アルコキシカル
ボニルもしくはアラールコキシカルポニルで置換さjて
いてもよいアミノ基、グアニジノ、ウレイド、アシルオ
キシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、カ
ルボキシアミド、アルキルカルボニル、メルカプト、ア
ルキルメルカプト、ベンジルメルカプト、アルキルスル
ホキシル、アルキルスルホニル、6−インドリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリルおよび/または一般式 (式中、RoおよびRloはたがいに同aIまたは異種
であり、水素、1〜4個の炭素身子を有する直鎖状もし
くは分岐状アルキル、アルケニルモジくはアルキニル基
であり、この場合アルキル基はアルキル鎖に1〜4個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基1
個もしくは2個で置換さnていてもよいアミノ基、また
はヒドロキシ基で置換さnていてもよく、または R9およびRIOは両名で、さらにヘテロ原子として窒
素、酸素もしくは硫黄を含有してもよい3〜6員埋を形
成することt−意味し、この場合、塚は1〜4個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基好ましく
はメチル基、少なくとも1個で*mさnていてもよい)
で示さnる酸アミドであり、 R6および/?たはR7がアリールまたはアラールキル
基である場合には、少なくとも1個のヒドロキシ、−・
口rン、アミノ、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分岐状アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは
アルコキシ基で置換さnていてもよい)で示されるアミ
ノ酸であり、R8は、一般式 で示さnるアミノ基によって置換さ1ていてもよい1〜
4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルコキ
シもしくはアルキルチオ基であるか(上記式中R0およ
びFtloは先に定義したと同義である〕、または一般
式 (式中R9およびRxoは先に定義したと同義である)
で示さnるアミノ基であり、 また、R6およびR7は両名で、さらにヘテロ原子とし
て窒素、酸素もしくは硫黄を含有してもよい6〜7員環
を形成することを意味し、この場合、環は1〜4個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基好まし
くはメチル基中なくとも1個で14換さnていてもよく
、 また、R5およびR6′!たはR?は両名で、さらにヘ
テロ原子として窒素、酸素もしくは憾黄を含有していて
もよい4〜7員塚を形成することを意味し、この場合、
環は1〜4個の炭素赤子を有する直鎖状もしくは分岐状
アルキル基中なくとも1個で置換さnていてもよく、 また、R6またはR7およびR8は場合により一般式 (式中、2はへテロ赤子、窒素、酸素または硫黄を意味
し、この場合、環は1〜4個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状アルキル基好ましくはメチルで置換さn
ていてもよいンで示される5〜7負環を形成してもよい
)で示さnる官能性の側鎖である]で示さnる縮合環で
あり、xは、(!H,c−ハロrンまたは窒素であシ、
nは、0,1.2.5.4.5.6.7または8の数で
あり、 pは、1.2.S、4,5.6.7または8の数であり
、 mは1,2ま九は3、好ましくは1である)で示さnる
新規1,4−ジアゼピン、その光学的活性化合物または
そのラセミ体、ならびにそnらの生理的に許容さする酸
付加塩に関する。
岐状アルキル基であり、くAS〉はN末端が結合したア
ミノ酸もしくはペゾチド、好ましくは一般式 (式中、 R5は、水素、1〜5個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分岐状アルキル基であり、R6およびR,はたがい
に同a1)たは異樵であって、水素、1〜10個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル、アルケ
ニルもしくはアルキニル基、6〜6個の炭素卵子t−有
するシクロアルキル基、アリール基好1しくはフェニル
基、アラールキル基好ましくはベンジル基でるり、R6
および/またはR7がアルキル基でめるj1!台には1
個もしくは2個以上のヒドロキシ、アルコキシ、6〜7
個の炭素原子を有するシクロアルキル、−・ロデン、1
個もしくは2個の各1〜4個の炭素原子をアルキル鎖に
有する直鎖状もしくは分岐状アルキル、アルコキシカル
ボニルもしくはアラールコキシカルポニルで置換さjて
いてもよいアミノ基、グアニジノ、ウレイド、アシルオ
キシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、カ
ルボキシアミド、アルキルカルボニル、メルカプト、ア
ルキルメルカプト、ベンジルメルカプト、アルキルスル
ホキシル、アルキルスルホニル、6−インドリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリルおよび/または一般式 (式中、RoおよびRloはたがいに同aIまたは異種
であり、水素、1〜4個の炭素身子を有する直鎖状もし
くは分岐状アルキル、アルケニルモジくはアルキニル基
であり、この場合アルキル基はアルキル鎖に1〜4個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基1
個もしくは2個で置換さnていてもよいアミノ基、また
はヒドロキシ基で置換さnていてもよく、または R9およびRIOは両名で、さらにヘテロ原子として窒
素、酸素もしくは硫黄を含有してもよい3〜6員埋を形
成することt−意味し、この場合、塚は1〜4個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基好ましく
はメチル基、少なくとも1個で*mさnていてもよい)
で示さnる酸アミドであり、 R6および/?たはR7がアリールまたはアラールキル
基である場合には、少なくとも1個のヒドロキシ、−・
口rン、アミノ、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分岐状アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは
アルコキシ基で置換さnていてもよい)で示されるアミ
ノ酸であり、R8は、一般式 で示さnるアミノ基によって置換さ1ていてもよい1〜
4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルコキ
シもしくはアルキルチオ基であるか(上記式中R0およ
びFtloは先に定義したと同義である〕、または一般
式 (式中R9およびRxoは先に定義したと同義である)
で示さnるアミノ基であり、 また、R6およびR7は両名で、さらにヘテロ原子とし
て窒素、酸素もしくは硫黄を含有してもよい6〜7員環
を形成することを意味し、この場合、環は1〜4個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基好まし
くはメチル基中なくとも1個で14換さnていてもよく
、 また、R5およびR6′!たはR?は両名で、さらにヘ
テロ原子として窒素、酸素もしくは憾黄を含有していて
もよい4〜7員塚を形成することを意味し、この場合、
環は1〜4個の炭素赤子を有する直鎖状もしくは分岐状
アルキル基中なくとも1個で置換さnていてもよく、 また、R6またはR7およびR8は場合により一般式 (式中、2はへテロ赤子、窒素、酸素または硫黄を意味
し、この場合、環は1〜4個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状アルキル基好ましくはメチルで置換さn
ていてもよいンで示される5〜7負環を形成してもよい
)で示さnる官能性の側鎖である]で示さnる縮合環で
あり、xは、(!H,c−ハロrンまたは窒素であシ、
nは、0,1.2.5.4.5.6.7または8の数で
あり、 pは、1.2.S、4,5.6.7または8の数であり
、 mは1,2ま九は3、好ましくは1である)で示さnる
新規1,4−ジアゼピン、その光学的活性化合物または
そのラセミ体、ならびにそnらの生理的に許容さする酸
付加塩に関する。
一般式Iまたは虹において、
R,、R3j?よびAは先に定義したとおりであり、R
2ハフェニルであり、この場合、フェニル環は、好まし
くは2位においてハロゲン好ましくは塩素によって置換
さfていてもよく、 R4は一般式 %式% 〔式中、 <As>は一般式 (式中、Ft5.R6B工びR9は先に定義したとおり
である)で示さnるアミノ酸でアp1R8は先に定義し
たとおりである〕で示される官能性側鎖であり、 又はOH’Eたは窒素であり、 nは0.1.2,3,4,5,6,7または8の数であ
り、 pは1または2の数で69、 mは1,2または6、好ましくは1の数である化合物、
その光学的活性化合物またはそのラセミ体、ならびに七
jらの生理的に許容さnる酸付加塩が好ましい。
2ハフェニルであり、この場合、フェニル環は、好まし
くは2位においてハロゲン好ましくは塩素によって置換
さfていてもよく、 R4は一般式 %式% 〔式中、 <As>は一般式 (式中、Ft5.R6B工びR9は先に定義したとおり
である)で示さnるアミノ酸でアp1R8は先に定義し
たとおりである〕で示される官能性側鎖であり、 又はOH’Eたは窒素であり、 nは0.1.2,3,4,5,6,7または8の数であ
り、 pは1または2の数で69、 mは1,2または6、好ましくは1の数である化合物、
その光学的活性化合物またはそのラセミ体、ならびに七
jらの生理的に許容さnる酸付加塩が好ましい。
とくに好ましい化合物は、一般式!またはIにおいて、
R1は水素、メチル、エチル、シクロプロぎル、メトキ
シ、エトキシまたはノ・ロケ9ン好1しくは塩素もしく
は臭素であジ1 R2はフェニルであり、この場合、フェニル環は2位に
おいてハロゲン好ましくは塩素によって置換さnていて
もよく、 R3は水素またはメチル好ましくは水素であり、Aは先
に定義したとおりであり、 R4は一般式 %式% 〔式中、 <AS>は一般・式 (式中R5,R6およびR7は先に定義したとおりであ
る)で示さnるアミノ酸でAn、 R8は先に定義したとおりである〕で示さする官能性の
側鎖であり、 XはqHまたは窒素であフ、 nは、A−aの場合0または1で69、A −bの場合
0,1.2,3.4,5,6,7−!たは8の数であり
1 Pは1または2の数であり、 mは1または2好1しくは1の数である化合亀その光学
的活性化合物またはそのラセミ体、ならびにそnらの生
理的に許容さnる酸付加塩である。
シ、エトキシまたはノ・ロケ9ン好1しくは塩素もしく
は臭素であジ1 R2はフェニルであり、この場合、フェニル環は2位に
おいてハロゲン好ましくは塩素によって置換さnていて
もよく、 R3は水素またはメチル好ましくは水素であり、Aは先
に定義したとおりであり、 R4は一般式 %式% 〔式中、 <AS>は一般・式 (式中R5,R6およびR7は先に定義したとおりであ
る)で示さnるアミノ酸でAn、 R8は先に定義したとおりである〕で示さする官能性の
側鎖であり、 XはqHまたは窒素であフ、 nは、A−aの場合0または1で69、A −bの場合
0,1.2,3.4,5,6,7−!たは8の数であり
1 Pは1または2の数であり、 mは1または2好1しくは1の数である化合亀その光学
的活性化合物またはそのラセミ体、ならびにそnらの生
理的に許容さnる酸付加塩である。
もつとも好ましい化合物は、一般式1)たはIにおいて
、 R1は、水素、エチル、シクロプロピル、エトキシ、塩
素または臭素、好°ましくはメチルまたはメトキシであ
り、 R2はフェニルであり、この場合、フェニル環は2位に
おいてハロゲン好1しくは塩素によって置換さnていて
もよく、 R3は水素であり、 Aは先に定義したとおりであり、 R4は一般式 %式% 〔式中、 < AB>は一般式 %式% (式中、R5/Ii水素であυ、R6およびR7はたが
いに同棟または異種であって、水素、1〜8個好ましく
は1〜5個の炭素坤子を有する直鎖状もしくは分岐状の
アルキル基であって、このアルキル鎖は1〜4個の炭素
II子を有するアルコキシカルボニル、プルキルチオま
たはアルキルスルホニルで置換さnていてもよい)で示
さnるα−アミノ酸であり、 R8は、1〜4偕の炭素璋子會有するアルコキシ、好ま
しくはメトキシ、エトキシ、または好ましくは一般式 (式中、R9およびRIOはたがいに同種または異種で
あって、炭素伸子1〜4個を有する直鎖状もしくは分岐
状アルキルまたはアルケニル基であるか、またはR9お
よびRIOは、さらにヘテロ旋子、窒素もしくは酸素全
含有してもよく、1〜4個の炭素環子を有するアルキル
基好ましくはメチル少なくとも1個で環が置換さnてい
てもよい5もしくは6負環を形成することt意味する)
で示さnるアミノ基であり、 XはCHまたは好1しくは窒素であり、nは、Amaの
場合には0もしくは1の数、好ましくは0であり、A−
1の場合には0 、1.2゜3もしくは4の数、好1し
くは0,1もしくは2である化合物、その光学的活性化
合物またはそのラセミ体、ならびにそnらの生理的に許
容される酸付加塩である。
、 R1は、水素、エチル、シクロプロピル、エトキシ、塩
素または臭素、好°ましくはメチルまたはメトキシであ
り、 R2はフェニルであり、この場合、フェニル環は2位に
おいてハロゲン好1しくは塩素によって置換さnていて
もよく、 R3は水素であり、 Aは先に定義したとおりであり、 R4は一般式 %式% 〔式中、 < AB>は一般式 %式% (式中、R5/Ii水素であυ、R6およびR7はたが
いに同棟または異種であって、水素、1〜8個好ましく
は1〜5個の炭素坤子を有する直鎖状もしくは分岐状の
アルキル基であって、このアルキル鎖は1〜4個の炭素
II子を有するアルコキシカルボニル、プルキルチオま
たはアルキルスルホニルで置換さnていてもよい)で示
さnるα−アミノ酸であり、 R8は、1〜4偕の炭素璋子會有するアルコキシ、好ま
しくはメトキシ、エトキシ、または好ましくは一般式 (式中、R9およびRIOはたがいに同種または異種で
あって、炭素伸子1〜4個を有する直鎖状もしくは分岐
状アルキルまたはアルケニル基であるか、またはR9お
よびRIOは、さらにヘテロ旋子、窒素もしくは酸素全
含有してもよく、1〜4個の炭素環子を有するアルキル
基好ましくはメチル少なくとも1個で環が置換さnてい
てもよい5もしくは6負環を形成することt意味する)
で示さnるアミノ基であり、 XはCHまたは好1しくは窒素であり、nは、Amaの
場合には0もしくは1の数、好ましくは0であり、A−
1の場合には0 、1.2゜3もしくは4の数、好1し
くは0,1もしくは2である化合物、その光学的活性化
合物またはそのラセミ体、ならびにそnらの生理的に許
容される酸付加塩である。
とくに他の指示がない限り、ハロゲンの飴フッ素、塩素
、臭素またはヨウ素を意味し、アルキル基の飴は1〜4
個の炭素鉤子t−有する直鎖状もしくは分岐状のアルキ
ル基、たとえばメチル、エチル、n−プロぎル、イソプ
ロピル、n−ブチルまたはtert−ブチル基1に意味
し、アリール基の語はフェニル基、アラールキル基の語
はベンジル基全意味する。
、臭素またはヨウ素を意味し、アルキル基の飴は1〜4
個の炭素鉤子t−有する直鎖状もしくは分岐状のアルキ
ル基、たとえばメチル、エチル、n−プロぎル、イソプ
ロピル、n−ブチルまたはtert−ブチル基1に意味
し、アリール基の語はフェニル基、アラールキル基の語
はベンジル基全意味する。
略号ABはアミノ酸またはペプチドを意味する。
先に示した一般的定義におけるアミノ酸としては、以下
のアミノ酸が好ましい。丁なわち、Aad、σ−A1u
、 ε−Aca 、 Ach 、 Acp 、β−
Aib、Δ−Ala 。
のアミノ酸が好ましい。丁なわち、Aad、σ−A1u
、 ε−Aca 、 Ach 、 Acp 、β−
Aib、Δ−Ala 。
Atoa%Apm、 Apr、 Arg、 AanXA
auXCys、Gin、 G’lu、 Hls、 R7
1、H7p、 5−H7Ps 工ee。
auXCys、Gin、 G’lu、 Hls、 R7
1、H7p、 5−H7Ps 工ee。
LyeXNle、 Nva%Pea、 Phe、Phg
、 Pie。
、 Pie。
X’ro、 Tle、 Pyr、 8erXTh
r1TyrまたはTrpである。
r1TyrまたはTrpである。
本発明の場合、以下に掲げるアミノ酸がとくに好ましい
。丁なわち、Ala、β−Ala 、 Gly 、 V
an、、Met 、 Alp 、 Oar 、 Me
t−(02) 、jl−1’b 、 Abu 。
。丁なわち、Ala、β−Ala 、 Gly 、 V
an、、Met 、 Alp 、 Oar 、 Me
t−(02) 、jl−1’b 、 Abu 。
工1eまたはLeuである。
本明a書に用いた略号は、文献(たとえばHouben
Weyl 、Lehrbuch der organ
ischenCbemie )に用いらnているものと
同一である。
Weyl 、Lehrbuch der organ
ischenCbemie )に用いらnているものと
同一である。
必ずしもそのL−立体配置のものだけを指丁ものではな
く、光学活性D−アミノ酸ならびにそのラセミ体t s
含するものである。
く、光学活性D−アミノ酸ならびにそのラセミ体t s
含するものである。
本発明はさらに、こnらの新規化合物の製造方法、2工
びこnらの化合物′t″含有する医薬組成物を包きする
。
びこnらの化合物′t″含有する医薬組成物を包きする
。
一般式Iの新規化−@物は、ペプチド化学に3いて報告
さnている(たとえば、Houben−Weyl :M
ethoden cLer organischen
Chamie 、 15巻、Georg Thieme
−”/erlag 、 8tuttgart、 、 i
974参照)方法と類似の方法に従い、一般式Iaま
たは b 2R2 *a lb
(式中、基RIR2およびXは先に定義したとおりであ
り、Rは一般式 %式% で示さnる1g1i 鎖である)で示さnる相当するカ
ルボン酸t1 a)一般式■ H−<AB>1−R8 (式中、<AB〉、R8およびmは先に定義したとおり
である)で示される化合物とカルボシイミPの存在下に
)5L応させるか、または、 −)一般式Iの遊離酸tその故応性酸訪尋体、たとえは
削ハロrン化物、酸イミダゾリドまたは混−8M無水物
に変換し、ついで一般式IVの化合物と反応させること
によって製造できる。
さnている(たとえば、Houben−Weyl :M
ethoden cLer organischen
Chamie 、 15巻、Georg Thieme
−”/erlag 、 8tuttgart、 、 i
974参照)方法と類似の方法に従い、一般式Iaま
たは b 2R2 *a lb
(式中、基RIR2およびXは先に定義したとおりであ
り、Rは一般式 %式% で示さnる1g1i 鎖である)で示さnる相当するカ
ルボン酸t1 a)一般式■ H−<AB>1−R8 (式中、<AB〉、R8およびmは先に定義したとおり
である)で示される化合物とカルボシイミPの存在下に
)5L応させるか、または、 −)一般式Iの遊離酸tその故応性酸訪尋体、たとえは
削ハロrン化物、酸イミダゾリドまたは混−8M無水物
に変換し、ついで一般式IVの化合物と反応させること
によって製造できる。
酸と化合@■との反応は、カルボジイミドたとえはシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下、不活性有機浴媒た
とえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンおよびそnらの混合物中、0℃から反応混合物
の御点までの搗度好1しくは0“Cから室温1での龜度
で行わnる。
ロヘキシルカルボジイミドの存在下、不活性有機浴媒た
とえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンおよびそnらの混合物中、0℃から反応混合物
の御点までの搗度好1しくは0“Cから室温1での龜度
で行わnる。
一般式■のアミン構成部分と、一般式■の化合物から製
造さn′fc酸ハロrン化物、混合無水物または酸イミ
ダゾリドの反応は、不活性有機爵媒たとえはジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンお工びそ
nらの混−8物中、−20℃から反応混合物の節点1で
の湛度好1しくは0℃から届偏1での温度で行わnる。
造さn′fc酸ハロrン化物、混合無水物または酸イミ
ダゾリドの反応は、不活性有機爵媒たとえはジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンお工びそ
nらの混−8物中、−20℃から反応混合物の節点1で
の湛度好1しくは0℃から届偏1での温度で行わnる。
この場合、酸結@剤、比とえは、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、または三級有機塩基たとえばピリジン
もしくはトリエチルアミンkm加することもできる。
水素ナトリウム、または三級有機塩基たとえばピリジン
もしくはトリエチルアミンkm加することもできる。
一般式厘のばハロゲン化@または混合無水物は、遊MJ
l−f k常法により、たとえば敞とシュウ醒クロリ
ドとのbi応172:はクロルイ酸エチルエステルとの
反応によすそg(’g得らする。
l−f k常法により、たとえば敞とシュウ醒クロリ
ドとのbi応172:はクロルイ酸エチルエステルとの
反応によすそg(’g得らする。
酸イミメ°ゾリドは常法に工9、たとえば−と1゜1′
−カルボニルジイミダゾールの反応によって得らnる。
−カルボニルジイミダゾールの反応によって得らnる。
一般式IK&いて、R8がアミノ基
(式中、RoおよびRIOは先に定義したとおりである
)を意味する肪規化合物はまた、一般式■2R2 Va vb R−−Y −0(J−<As> −0Hn
m で示さiLる化合物を、一般式 (式中、RoおよびR10は先に定義したとおりである
)で示さnるアばンと、公仰方法で反応させることに工
υ製造さrする。
)を意味する肪規化合物はまた、一般式■2R2 Va vb R−−Y −0(J−<As> −0Hn
m で示さiLる化合物を、一般式 (式中、RoおよびR10は先に定義したとおりである
)で示さnるアばンと、公仰方法で反応させることに工
υ製造さrする。
一般式Vの遊離カルボン酸は、一般式■に2いてR8が
アルコキシまたはアルキルチオを意味する化合物を常法
tζより、たとえばテトラヒドロフラン/水泪合智中、
室編でアルカリ加水分解によって鹸化すると得らnる。
アルコキシまたはアルキルチオを意味する化合物を常法
tζより、たとえばテトラヒドロフラン/水泪合智中、
室編でアルカリ加水分解によって鹸化すると得らnる。
一般式■のアミノ酸エステルおよびアミド、ペプチドエ
ステルおよびアミドは、Houben−Weyl第15
巷に記載さnているようなペプチド化学の常法に従って
祷らnる。
ステルおよびアミドは、Houben−Weyl第15
巷に記載さnているようなペプチド化学の常法に従って
祷らnる。
一部〃r規な一般式laンエびibのカルボン酸は、相
当するエステルVl a B J:びvlbl(21(
2 t’la Vll)R−−yn−
coor 、 f−低級アルキルt1にとえはテトラ
ヒドロフランと水の混合物中、水酸化ナトリウムで鹸化
すると得らnる。
当するエステルVl a B J:びvlbl(21(
2 t’la Vll)R−−yn−
coor 、 f−低級アルキルt1にとえはテトラ
ヒドロフランと水の混合物中、水酸化ナトリウムで鹸化
すると得らnる。
一般式V1aおよび■bの中間体化合物は−S新規であ
る。XがNである化合物籠の製造は公知の類似方法によ
って行ゎnる。
る。XがNである化合物籠の製造は公知の類似方法によ
って行ゎnる。
チオン■
R2a b
■
R膳−Y −C!OOR’
に出発し、
a)一般式鴇
R工C0NHNH2
(式中、R1は先に定義したと同義であるが、−・口r
ンではない)で示さnる酸ヒドラジドと反応させるか、
または b〕ヒドラジドにより、一般式■ で示さnる化合物に導き、ついで一般式%式% (式中、I(alは〕10ケ9ン原子好1しくは坦累f
:意味し、R工は先に定義したとおシであるンで示さn
る酸ハロデニドもしくは一般式系 R10(Oft’ )3 (式中fは低級アルキル基である)で示さnるオルトエ
ステルと反応させる。
ンではない)で示さnる酸ヒドラジドと反応させるか、
または b〕ヒドラジドにより、一般式■ で示さnる化合物に導き、ついで一般式%式% (式中、I(alは〕10ケ9ン原子好1しくは坦累f
:意味し、R工は先に定義したとおシであるンで示さn
る酸ハロデニドもしくは一般式系 R10(Oft’ )3 (式中fは低級アルキル基である)で示さnるオルトエ
ステルと反応させる。
チオール■と酸ヒドラジド鴇との方法切による反応また
はヒドラジンとの方法b)による及厄は、不活性有機溶
媒、たとえはジオキサン、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロ7ランまたは適当な炭化水素たとえばベンゼン
もしくはトルエン中、1幅から反応混合物の沸点までの
間の福度で行わする。
はヒドラジンとの方法b)による及厄は、不活性有機溶
媒、たとえはジオキサン、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロ7ランまたは適当な炭化水素たとえばベンゼン
もしくはトルエン中、1幅から反応混合物の沸点までの
間の福度で行わする。
この際に生成するヒドラジノ−1,4−ジアゼピンは慣
用方法によって単離してもよいし、また直接法の反応に
使用することもできる。
用方法によって単離してもよいし、また直接法の反応に
使用することもできる。
その後の酸ハロrニドXまたはオルトエステル℃との反
応は、不活性有機溶媒たとえばへロデン化炭化水素また
は脂肪族エーテル中で行ゎnる。
応は、不活性有機溶媒たとえばへロデン化炭化水素また
は脂肪族エーテル中で行ゎnる。
最終生成物の単離は、公知の方法、たとえば結晶化によ
って行うことができる。
って行うことができる。
一般式■においてXがOH−基を意味する化合物の製造
は、一般式IにおいてR1%R2およびAは先に定義し
たとおシであり、XはOHである相当するカルボン酸か
ら、前述した方法によシ行われる。一般式璽または■に
おいてX−OHである化合物は、一般式■のチオンから
、一般式XIIVcおいてFLxlは水素またはアルキ
ル基、好ましくは水素であるアミノアルキンとの反応に
よって得らnる。
は、一般式IにおいてR1%R2およびAは先に定義し
たとおシであり、XはOHである相当するカルボン酸か
ら、前述した方法によシ行われる。一般式璽または■に
おいてX−OHである化合物は、一般式■のチオンから
、一般式XIIVcおいてFLxlは水素またはアルキ
ル基、好ましくは水素であるアミノアルキンとの反応に
よって得らnる。
この方法により、一般式1aおよびIbにおいてR工が
アルキル好1しくはメチル基である化合物を製造するこ
とができる。
アルキル好1しくはメチル基である化合物を製造するこ
とができる。
さらに、一般式■のチオンと、一般式XIにおいてR1
は水素または1〜4個の炭素押子を有するアルキル基で
あり、R′は低級アルキル基であり、R2およびAは先
に定義したとおシであるα−アミノアルデヒドアルキル
アセタールまたはアルキルケタールとを反応させる方法
がある。
は水素または1〜4個の炭素押子を有するアルキル基で
あり、R′は低級アルキル基であり、R2およびAは先
に定義したとおシであるα−アミノアルデヒドアルキル
アセタールまたはアルキルケタールとを反応させる方法
がある。
一般式XIのアセタールまたはケタールを合成するため
の類似方法ならびに閉環の類似方法についてはスイス特
許第580 099号およびDI−082521705
号に記載さnている。網台イミダプール環上合成するた
めの類似方法は同じく上記I)l−013に開示さnて
いる。
の類似方法ならびに閉環の類似方法についてはスイス特
許第580 099号およびDI−082521705
号に記載さnている。網台イミダプール環上合成するた
めの類似方法は同じく上記I)l−013に開示さnて
いる。
中間生成物を環化する通常の酸性反応条件下で、ムの官
能性側鎖の末端がエステル基である場合には、こわは同
時に望ましいカルボン酸に導かnる。
能性側鎖の末端がエステル基である場合には、こわは同
時に望ましいカルボン酸に導かnる。
一般式IにおいてR1が塩素または臭素である化合物は
、たとえば、一般式■または一般式IにおいてR1が水
素である化合vJtぎりジン中塩素または臭素と反応さ
せることによって製造できる。
、たとえば、一般式■または一般式IにおいてR1が水
素である化合vJtぎりジン中塩素または臭素と反応さ
せることによって製造できる。
こハらの化合物はついで、一般式!においてRニーひ、
Brである化合物について記述するようにさらに変換
することができる。
Brである化合物について記述するようにさらに変換
することができる。
1−アルフキシ化合?lはたとえは、上述の塩素または
臭素化合物を相当するアルコラードと反応させることに
より得らnる。
臭素化合物を相当するアルコラードと反応させることに
より得らnる。
19式lのアルコキシ化合物の慣の装造方法としては、
たとえば、一般式■のエステルtノ・ロデンと反応させ
、ついで相当するアルコラードと反応させる方法がある
。
たとえば、一般式■のエステルtノ・ロデンと反応させ
、ついで相当するアルコラードと反応させる方法がある
。
チオン■の製造を反応式6)に示イ。反応式6)に示し
た中間生成物は、一部子でに公卸であり、1だ公仰化合
物の場合と類似の方法で製造することができる。
た中間生成物は、一部子でに公卸であり、1だ公仰化合
物の場合と類似の方法で製造することができる。
ろ)
v
口
a ’b
たとえば、ペンゾジアゼぎンXIVa(n−0)の合成
については5tern bachほか: He1v、C
him−Acta、 186 : 1720 (196
9)に記載さnている。チェノジアゼピン31V b
s n−Qの合成は、DO82503235号により、
またn−2についてはvon W、D、 Bechte
l & K、H,Weber :J、Pharm、sc
i、、 74 : 1265 (1985)により公卸
である。
については5tern bachほか: He1v、C
him−Acta、 186 : 1720 (196
9)に記載さnている。チェノジアゼピン31V b
s n−Qの合成は、DO82503235号により、
またn−2についてはvon W、D、 Bechte
l & K、H,Weber :J、Pharm、sc
i、、 74 : 1265 (1985)により公卸
である。
一般式XVt)KBいてR2が先に定義したとおりであ
るアミノケトンの製造は反応式6′)に示1゜6′) (式中、Rは−Yn−GOOR’ または−Yn−OH
(OOOR’ン。
るアミノケトンの製造は反応式6′)に示1゜6′) (式中、Rは−Yn−GOOR’ または−Yn−OH
(OOOR’ン。
である〕
ジカルボン酸エステルを使用した場合は、1個のカルボ
キシル基はアミノケトンの段階で、たとえばW、D、B
echtel & K、H,Weber : J、Ph
arm、8ci−。
キシル基はアミノケトンの段階で、たとえばW、D、B
echtel & K、H,Weber : J、Ph
arm、8ci−。
74:1265(1985)に記載さ1ているように、
鹸化され除去さnる。
鹸化され除去さnる。
アミノケトンXV a (R2は先に定義したとおりで
ある〕の合成は、たとえばn−0または1の場合、反応
式4〕によって行わnる。
ある〕の合成は、たとえばn−0または1の場合、反応
式4〕によって行わnる。
反応式4)に示したアセチル化アミノケトン(4)は一
部公知であり、その製造は類似方法により、またたとえ
ばり、Walahの記載(E1ynthaei8゜19
80.677〜688)に従って行わnる。
部公知であり、その製造は類似方法により、またたとえ
ばり、Walahの記載(E1ynthaei8゜19
80.677〜688)に従って行わnる。
メチル化合物の酸への酸化は、tリジン/水湿台物中、
20℃から反応混合物の沸点までの温度、好ましくは9
0℃で、過マンガン酸カリウムによって行うのが有剰で
ある。
20℃から反応混合物の沸点までの温度、好ましくは9
0℃で、過マンガン酸カリウムによって行うのが有剰で
ある。
n−2の場合の合成法は、たとえば、M、Zinicは
が(J、Heterocycx、chem、* 4 :
1225 e1977)によって報告さnている。
が(J、Heterocycx、chem、* 4 :
1225 e1977)によって報告さnている。
一般式■においてR8がアルコキシ基である化合物は、
別法として、反応式5)に示すように、一般式x■の化
合物から、場合によジ前もって鹸化して製造できる。
別法として、反応式5)に示すように、一般式x■の化
合物から、場合によジ前もって鹸化して製造できる。
R−−Yn−000HR■−Yn−Co −As −O
R8上ミホの方法で製造さnたアミノケトン物質の酸X
■は、たとえば不活性有機態媒中、室湛から反応街合物
の沸点までの温度でチオニルクロリドにより酸ハロケ9
ニドに変換さnる。ついで、丁でに述べた一般式■のN
末端が保護さ1ていないアミン1)エステルと反応させ
る。得らnた一般式XVIの化合’*’tついで上述し
たように一般式Iの化合物に変換できる。
R8上ミホの方法で製造さnたアミノケトン物質の酸X
■は、たとえば不活性有機態媒中、室湛から反応街合物
の沸点までの温度でチオニルクロリドにより酸ハロケ9
ニドに変換さnる。ついで、丁でに述べた一般式■のN
末端が保護さ1ていないアミン1)エステルと反応させ
る。得らnた一般式XVIの化合’*’tついで上述し
たように一般式Iの化合物に変換できる。
一般式■においてR3が水素でめる夏丁規化合物は、常
法により、新規化合’1FIIt公知の還元剤で加元す
ることによって祷らnる。
法により、新規化合’1FIIt公知の還元剤で加元す
ることによって祷らnる。
この還元は、たとえは、氷酢酸と不活性有7機俗媒たと
えはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素の混合
物中、室温から反応潰合物の沸点1での温度で、亜鉛に
より行わnる。一般式lにおいてR3がアルキル基を意
味する化合物は、上述の化合物をアルキル化することに
よって製造できる。
えはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素の混合
物中、室温から反応潰合物の沸点1での温度で、亜鉛に
より行わnる。一般式lにおいてR3がアルキル基を意
味する化合物は、上述の化合物をアルキル化することに
よって製造できる。
上述の方法によって、たとえば以下の化合物が製造でき
る。
る。
N−(〔1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4
H−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a〕[1,4
]ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)−D、I
、−アラニンメチルアミドN−([1−メチル−6−(
2−クロロ7エ二ル)−4H−CI 、2.43)リア
ゾロ〔4,3−alcl 、4)ベンゾジアゼピン−8
−イル〕カルボニル)−1−アミノシクロヘキサン−1
−カルボン酸ジエチルアミド N−((1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4
H−(1,2,4)トリアゾロ〔4,3−ILIII、
4]ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)−L−
インロイシンジエチルアミドN−([1−メチル−6−
(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4]トリア
ゾロ〔4,3−a)[:1.4]ベンゾジアゼピン−8
−イル]カルボニル)−L−アスパラギン酸−N/−メ
チルアミド N−([1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4
H−(1,2,41)リアゾロ〔4,6−al(1,4
]ペンゾジアゼぎノー8−イル〕カルボニル) −I)
L−β−ア嘗ノイソ酪酸モルホリ ド Ni2−[1−メトキシ−6−(2−クロロフェニル)
−4H−(1,2,4])リアゾロC4,3−a〕(1
,4]ベンゾジアゼtンー8−イル〕プロぎオニル)−
L−セリンモルホリFN−(2−(1−メトキシ−6−
(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4)トリア
ゾロ(4,s−a〕[1,4]ペンゾジアゼざノー8−
イル〕プロピオニル)−α−メチルアラニンジエチルア
ミド N−(2−[4−(2−クロロフェニル)−9−メチル
−6H−チェノ[3,2−f]イミダゾ(1,2−a)
[1,4]ジアゼをノー2−イル]プロtオニル)−グ
リシン七ルホリド N−(2−[1−メチル−6−フェニル−4H−(1,
2,4])リアゾロ(4,3−a〕(1゜4〕ベンゾジ
アゼピン−8−イル〕フロピオニル〕−L−アラニンジ
エチルアミド N−(3−(4−(2−クロロフェニル)−9−メチル
−6H−チェノC5,2−f]イミダゾ[1,2−al
[、l、4]ジアゼtンー2−イルツー2−メチルプロ
ぎオニル)−D、I、−α−アミノプロピオン酸ジメチ
ルアミド 本発明の化合物はPAF拮抗作用を有する。Pjl−F
(血小板活性化因子)は周知のように、強力々脂質メデ
ィエータ−として矧らnるホスホリピド、アセチル−グ
リセリル−エーテル−ホスホリル−コリン(五GBpC
)に関し、動物およびヒトの前炎症細胞から遊離される
。このような細胞は、主として好塩性および好中性顆粒
球、マクロファージ(血液および組織から)、ならびに
血小板にみらnlこnらは炎症反応に関与する。
H−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a〕[1,4
]ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)−D、I
、−アラニンメチルアミドN−([1−メチル−6−(
2−クロロ7エ二ル)−4H−CI 、2.43)リア
ゾロ〔4,3−alcl 、4)ベンゾジアゼピン−8
−イル〕カルボニル)−1−アミノシクロヘキサン−1
−カルボン酸ジエチルアミド N−((1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4
H−(1,2,4)トリアゾロ〔4,3−ILIII、
4]ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)−L−
インロイシンジエチルアミドN−([1−メチル−6−
(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4]トリア
ゾロ〔4,3−a)[:1.4]ベンゾジアゼピン−8
−イル]カルボニル)−L−アスパラギン酸−N/−メ
チルアミド N−([1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4
H−(1,2,41)リアゾロ〔4,6−al(1,4
]ペンゾジアゼぎノー8−イル〕カルボニル) −I)
L−β−ア嘗ノイソ酪酸モルホリ ド Ni2−[1−メトキシ−6−(2−クロロフェニル)
−4H−(1,2,4])リアゾロC4,3−a〕(1
,4]ベンゾジアゼtンー8−イル〕プロぎオニル)−
L−セリンモルホリFN−(2−(1−メトキシ−6−
(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4)トリア
ゾロ(4,s−a〕[1,4]ペンゾジアゼざノー8−
イル〕プロピオニル)−α−メチルアラニンジエチルア
ミド N−(2−[4−(2−クロロフェニル)−9−メチル
−6H−チェノ[3,2−f]イミダゾ(1,2−a)
[1,4]ジアゼをノー2−イル]プロtオニル)−グ
リシン七ルホリド N−(2−[1−メチル−6−フェニル−4H−(1,
2,4])リアゾロ(4,3−a〕(1゜4〕ベンゾジ
アゼピン−8−イル〕フロピオニル〕−L−アラニンジ
エチルアミド N−(3−(4−(2−クロロフェニル)−9−メチル
−6H−チェノC5,2−f]イミダゾ[1,2−al
[、l、4]ジアゼtンー2−イルツー2−メチルプロ
ぎオニル)−D、I、−α−アミノプロピオン酸ジメチ
ルアミド 本発明の化合物はPAF拮抗作用を有する。Pjl−F
(血小板活性化因子)は周知のように、強力々脂質メデ
ィエータ−として矧らnるホスホリピド、アセチル−グ
リセリル−エーテル−ホスホリル−コリン(五GBpC
)に関し、動物およびヒトの前炎症細胞から遊離される
。このような細胞は、主として好塩性および好中性顆粒
球、マクロファージ(血液および組織から)、ならびに
血小板にみらnlこnらは炎症反応に関与する。
PAPは薬理実験において、気管支収縮作用、血圧降下
作用、崩/1%板凝集誘発作用ならびに前炎症作用を示
す。
作用、崩/1%板凝集誘発作用ならびに前炎症作用を示
す。
この実験的に認めらするPAFlの作用は、アナフィラ
キシ−1気管支喘息の病態生理および一般的な炎症にお
けるこのメディエータ−の直接的または間接的な機能を
示1ものである。
キシ−1気管支喘息の病態生理および一般的な炎症にお
けるこのメディエータ−の直接的または間接的な機能を
示1ものである。
PAF拮抗物質は、このメディエータ−の動物およびヒ
トにおける病態生理的機能を明らかにするために、また
、PAII’が関与する病的状態および疾病の処置のた
めに必要である。FAT拮抗物質の適応症としては、た
とえば、気管気管支気道(急性および慢性気管支炎、気
管支喘息〕または腎臓(糸球体腎炎〕の炎症過程、アナ
フィラキシ−状態、粘膜および皮JN領域におけるアレ
ルギーおよび炎症(たとえば乾留)、ならびに敗血症、
エンFトキシンおよび火傷が摩因のショック状態を挙げ
ることができる。PAF拮抗物質のさらにM要な適応症
には、胃腸粘膜の損傷および炎症、たとえば胃炎、一般
の消化性潰瘍、とくに胃潰瘍および十二指腸潰瘍がある
。
トにおける病態生理的機能を明らかにするために、また
、PAII’が関与する病的状態および疾病の処置のた
めに必要である。FAT拮抗物質の適応症としては、た
とえば、気管気管支気道(急性および慢性気管支炎、気
管支喘息〕または腎臓(糸球体腎炎〕の炎症過程、アナ
フィラキシ−状態、粘膜および皮JN領域におけるアレ
ルギーおよび炎症(たとえば乾留)、ならびに敗血症、
エンFトキシンおよび火傷が摩因のショック状態を挙げ
ることができる。PAF拮抗物質のさらにM要な適応症
には、胃腸粘膜の損傷および炎症、たとえば胃炎、一般
の消化性潰瘍、とくに胃潰瘍および十二指腸潰瘍がある
。
本発明の化合物は、さらに以下の適応症群の処置に応用
できる。すなわち、肺疾患たとえば気管支過敏症、炎症
性気道疾患たとえは慢性気管支炎、心脈管系疾患たとえ
ば頻脈、アナフィラキシ−1動脈硬化症、炎症性腸疾患
、RI’H障害(浮腫−蛋白尿一高崩圧)、体外循環性
疾患、虚(2)性疾患、炎症性および免疫性疾患、異′
!!i組織#植時の免疫痛、アガロース恐怖症(恐慌病
)である。
できる。すなわち、肺疾患たとえば気管支過敏症、炎症
性気道疾患たとえは慢性気管支炎、心脈管系疾患たとえ
ば頻脈、アナフィラキシ−1動脈硬化症、炎症性腸疾患
、RI’H障害(浮腫−蛋白尿一高崩圧)、体外循環性
疾患、虚(2)性疾患、炎症性および免疫性疾患、異′
!!i組織#植時の免疫痛、アガロース恐怖症(恐慌病
)である。
本発明の化合物はまた、細胞およびtwI′、器保護物
質として、たとえば神経保饅に、たとえば肝硬変、D工
C(凝固性崩栓症)に対して有効なことが明らかにさn
ている。
質として、たとえば神経保饅に、たとえば肝硬変、D工
C(凝固性崩栓症)に対して有効なことが明らかにさn
ている。
PAIF ハm 織ホルモン(オートコイドホルモン)
、リンホカインおよび他のメディエータ−と相互作用を
示す。
、リンホカインおよび他のメディエータ−と相互作用を
示す。
一部のベンゾジアゼピンのPAF拮抗作用も仰らnてい
る(たとえば、B、Korneckiほか: 8C1G
nc13+226 : 1454〜1456.1984
)。アルプラプラムは、以下に記述する方法によシ測定
した工KIso(50%凝集阻害濃度)、14μM、)
リアゾラムは工に509μgを示す。こnらのトランキ
ライザーないしは倍眠剤として確立し、市販されている
化合物は、その優nたPA?拮抗作用にもかかわらず、
その著明な鎮静作用のために、多くの場合、治療用にP
AF拮抗物質として投与するのは適当でない。
る(たとえば、B、Korneckiほか: 8C1G
nc13+226 : 1454〜1456.1984
)。アルプラプラムは、以下に記述する方法によシ測定
した工KIso(50%凝集阻害濃度)、14μM、)
リアゾラムは工に509μgを示す。こnらのトランキ
ライザーないしは倍眠剤として確立し、市販されている
化合物は、その優nたPA?拮抗作用にもかかわらず、
その著明な鎮静作用のために、多くの場合、治療用にP
AF拮抗物質として投与するのは適当でない。
本発明の化合物は鎮静作用會示さす、しかもPAF拮抗
作用は公知のペンゾジアゼぎンに比べて優nている。
作用は公知のペンゾジアゼぎンに比べて優nている。
式Iおよびlの化合物のPAP拮抗作用は、1nvtt
roにおける匍小板凝集阻害に基づいて証明された。
roにおける匍小板凝集阻害に基づいて証明された。
試験物質のPAF拮抗作用の測定にはin vitr。
罠おけるPAF 誘発ヒト血lト板凝集作用を使用した
。
。
多鹿小板血漿(TRP) t−得るために、6%クエン
酸ナトリウム溶液添加プラスチック注射器を用い、うつ
崩させないで静脈から崩液を採取した。クエン酸ナトリ
ウム溶液とn5液の割合は1:9とした。
酸ナトリウム溶液添加プラスチック注射器を用い、うつ
崩させないで静脈から崩液を採取した。クエン酸ナトリ
ウム溶液とn5液の割合は1:9とした。
完全に混合したのち加クエン酸血液に150×#(12
00U/分)で20分間遠心分離した。崩小版の凝集は
Born & Crossの報告した方法に従って実施
した( G、V、R,Born & M、J、0ros
s : J。
00U/分)で20分間遠心分離した。崩小版の凝集は
Born & Crossの報告した方法に従って実施
した( G、V、R,Born & M、J、0ros
s : J。
physiol、、 168 : 178.1963)
。丁なわち、TRP’(l−絶えず攪拌しカから、PA
F’lj凝集誘発物質として添加した。試験物質は、凝
集誘発の2〜3分前に、容量10μ)として添加した。
。丁なわち、TRP’(l−絶えず攪拌しカから、PA
F’lj凝集誘発物質として添加した。試験物質は、凝
集誘発の2〜3分前に、容量10μ)として添加した。
溶媒としては、蒸留水、エタノールおよび/またはジメ
チルスルホキシドを使用した。対照にはこ1らの溶媒の
相当″mt含有させた。初期の吸収(2〜3分)t−記
録したのちに、PAF (5X 10−IIM )によ
り凝集を誘発した。Ia:験物質の効果判定には一次凝
集曲線の最大値を使用した。PAF Kよって肪発さn
た増大吸収率(−最大凝集×100%)t−2チヤンネ
ル凝集計の第1のチャンネル、対照側に使用して、各試
験物質(第2チヤンネル)と同時に測定し、100%値
とした。
チルスルホキシドを使用した。対照にはこ1らの溶媒の
相当″mt含有させた。初期の吸収(2〜3分)t−記
録したのちに、PAF (5X 10−IIM )によ
り凝集を誘発した。Ia:験物質の効果判定には一次凝
集曲線の最大値を使用した。PAF Kよって肪発さn
た増大吸収率(−最大凝集×100%)t−2チヤンネ
ル凝集計の第1のチャンネル、対照側に使用して、各試
験物質(第2チヤンネル)と同時に測定し、100%値
とした。
試験’m*の影響によって得らf’した凝集値を百分率
で表示する。
で表示する。
各試験物質を10−3〜10−8Mの濃度で、各4個の
任意抽出サンプルについて、PAFN発血小板凝集阻害
作用を試験した。6種類の濃度での結果に基づいて、f
!s度−作用曲線ケ作成し、IK5゜(50%凝集1狛
害濃度を求めた。一般式iまたは厘の化合物の工に50
値は、一般に9μM以下の値會示す。
任意抽出サンプルについて、PAFN発血小板凝集阻害
作用を試験した。6種類の濃度での結果に基づいて、f
!s度−作用曲線ケ作成し、IK5゜(50%凝集1狛
害濃度を求めた。一般式iまたは厘の化合物の工に50
値は、一般に9μM以下の値會示す。
第1表KFi、上述の方法で実施した廂小板凝集1壜害
試験の結果を示1゜ 第1表 トリアゾラム
9第2 f>の実施例番号 20.9 40.7 5 1.21 1
3.512
1.1) 5
0.91 6
0.41 8
8.121
1.927
U、728
1.933
2.565
0.948
0.6一般式■またはnの新規化合物は、温崩動物に
、局所、経口、非経口または吸入投与して使用できる。
試験の結果を示1゜ 第1表 トリアゾラム
9第2 f>の実施例番号 20.9 40.7 5 1.21 1
3.512
1.1) 5
0.91 6
0.41 8
8.121
1.927
U、728
1.933
2.565
0.948
0.6一般式■またはnの新規化合物は、温崩動物に
、局所、経口、非経口または吸入投与して使用できる。
本発明の化合物は、慣用の医薬投与剤型中に活性成分と
して含有させることができる。たとえば、不活性医薬用
指体と活性成分の有効量を配合して、錠剤、糖衣錠、カ
プセル剤、オブラート、粉末剤、乳化剤、シロップ、坐
剤等にすることかできる。本発明の化合物の有効用量は
、経口投与の場合、1〜200m9/回、好1しくは2
0〜1001n9/回である。静脈FF3または筋肉内
投与の場合には、1回に0.01〜50■、好1しくに
0.1〜10mgが使用さnる。吸入用には、活性物質
0.01〜1.0%、好ましくは0.1〜L1.5%ケ
含有する溶液が使用できる。
して含有させることができる。たとえば、不活性医薬用
指体と活性成分の有効量を配合して、錠剤、糖衣錠、カ
プセル剤、オブラート、粉末剤、乳化剤、シロップ、坐
剤等にすることかできる。本発明の化合物の有効用量は
、経口投与の場合、1〜200m9/回、好1しくは2
0〜1001n9/回である。静脈FF3または筋肉内
投与の場合には、1回に0.01〜50■、好1しくに
0.1〜10mgが使用さnる。吸入用には、活性物質
0.01〜1.0%、好ましくは0.1〜L1.5%ケ
含有する溶液が使用できる。
次に本発明をさらに明白にするため、以下の実施例によ
ジ例示するが、こnはいかなる意味においても本発明を
限定するものではない。
ジ例示するが、こnはいかなる意味においても本発明を
限定するものではない。
例 1
N−((:1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−
4H−(1,2,4))リアゾロ〔4,6−a〕(1,
4)ベンゾンアゼビン−8−イル〕カルボニル)グリシ
ンモルホリド 1.1.2.6−シメチルー4H−3,1−ベンゾキサ
シン−4−オン 5−メチルアントラニル酸45.51)C0,33モル
)を無水酢酸130yとともに3時間還流下に加熱する
。溶媒を真空中で除去したのち、残留物をシクロaメタ
ン200m1K溶解し、シリカゾル上で1遇する。得ら
れた電液にイソプロピルエーテルを加え1結晶を生成さ
せる。収tik=48.V(理−量の844)、融点1
24〜125℃1.2.2−アセトアミド−5−メチル
−2−クロロベンゾフェノン 2−プロモクaルベンゼン312.5.VCl、63モ
ル)&よびマグネシウム39.6,9 (1,63モル
〕を無水エーテルにと9袈造したグリニヤール試薬を、
2,6−ジメチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4
−オン270.!V(1,54モル)の無水エーテル4
1溶液に、室温で攪拌しながら2.5時間以内に滴加す
る。同じ温度でさらに2時間反応させる。水冷下に、2
N塩酸で注意深く加水分解し、ついで水相を除く。有機
相をまず希水酸化ナトリウム、ついで水で洗浄する。有
機JffU’im縮乾固する。得られた残留物をイソプ
ロピルエーテルで結晶化させる。収量:194#(理#
atの44憾)、融点156〜158℃ 2−アセトアミド−5−メチル−2−クロロベンゾフェ
ノンの別の合成方法としては、5ternbachほか
: T(elv、 Chlm、 acta、 186
: 1720(1963)と同様にして行う方法があ
る。
4H−(1,2,4))リアゾロ〔4,6−a〕(1,
4)ベンゾンアゼビン−8−イル〕カルボニル)グリシ
ンモルホリド 1.1.2.6−シメチルー4H−3,1−ベンゾキサ
シン−4−オン 5−メチルアントラニル酸45.51)C0,33モル
)を無水酢酸130yとともに3時間還流下に加熱する
。溶媒を真空中で除去したのち、残留物をシクロaメタ
ン200m1K溶解し、シリカゾル上で1遇する。得ら
れた電液にイソプロピルエーテルを加え1結晶を生成さ
せる。収tik=48.V(理−量の844)、融点1
24〜125℃1.2.2−アセトアミド−5−メチル
−2−クロロベンゾフェノン 2−プロモクaルベンゼン312.5.VCl、63モ
ル)&よびマグネシウム39.6,9 (1,63モル
〕を無水エーテルにと9袈造したグリニヤール試薬を、
2,6−ジメチル−4H−3,1−ベンゾキサジン−4
−オン270.!V(1,54モル)の無水エーテル4
1溶液に、室温で攪拌しながら2.5時間以内に滴加す
る。同じ温度でさらに2時間反応させる。水冷下に、2
N塩酸で注意深く加水分解し、ついで水相を除く。有機
相をまず希水酸化ナトリウム、ついで水で洗浄する。有
機JffU’im縮乾固する。得られた残留物をイソプ
ロピルエーテルで結晶化させる。収量:194#(理#
atの44憾)、融点156〜158℃ 2−アセトアミド−5−メチル−2−クロロベンゾフェ
ノンの別の合成方法としては、5ternbachほか
: T(elv、 Chlm、 acta、 186
: 1720(1963)と同様にして行う方法があ
る。
文献記載の方法(、T、A、C,8,、78二4842
゜1978)と同様にし1、三塩化ホ9累82.5Mを
水冷下、ジクロロエタン35o れに、ジクロロエタン4001)17に溶解した4−メ
チルアニリン68!Iを30分以内に滴加する。ついで
、反応混合物に2−クロロベンゾニトリル1 75Mt
−加え(内温0℃)、ついで塩化アルミニウム94.9
が少量ずつ加える。この間、温度は20′Cに上昇する
。仄に還流下に6時間加熱する。
゜1978)と同様にし1、三塩化ホ9累82.5Mを
水冷下、ジクロロエタン35o れに、ジクロロエタン4001)17に溶解した4−メ
チルアニリン68!Iを30分以内に滴加する。ついで
、反応混合物に2−クロロベンゾニトリル1 75Mt
−加え(内温0℃)、ついで塩化アルミニウム94.9
が少量ずつ加える。この間、温度は20′Cに上昇する
。仄に還流下に6時間加熱する。
冷却後、水浴中で冷却しながら2N塩酸ADOml金加
え、混合物を80℃に60分間加熱し、冷却後ソクロロ
メタンで抽出する。ゼ礪相を一縮乾固したのち、残留物
をシリカデル上、浴出液とし1ソクロロメタン/メタノ
ール(98:2)k用い1クロマトグラフイーに付すと
、2−アミノ−5−メチル−2−クロロベンゾフェノン
67.5 、Vが粗生成物として得られる。これをアセ
チルクロリド22&およびトリエチルアミンとともに、
ジクロロメタン6Q Q ml中にと9、アセチル化す
る。
え、混合物を80℃に60分間加熱し、冷却後ソクロロ
メタンで抽出する。ゼ礪相を一縮乾固したのち、残留物
をシリカデル上、浴出液とし1ソクロロメタン/メタノ
ール(98:2)k用い1クロマトグラフイーに付すと
、2−アミノ−5−メチル−2−クロロベンゾフェノン
67.5 、Vが粗生成物として得られる。これをアセ
チルクロリド22&およびトリエチルアミンとともに、
ジクロロメタン6Q Q ml中にと9、アセチル化す
る。
後処理すると、標記化付物が57.1 Mの収量で得ら
れる。融点156〜158℃ 1.3.4−アセトアミド−6−(2−クロロベンゾイ
ル)−安息香酸 2−アセトアミド−5−メチル−2−クロロペン・lフ
ェノン159.2 g(0,533モル)を、ピリジン
ssomzと水f、10QaJの混合物中にM濁し、9
0℃に加温し、激しく攪拌しながら過マンがン酸カリウ
ム226.9g(1,44モル)を少量ずつ、3時間以
内に加える。ついで、反応混合物を熱時麻過し、冷却し
たのち、酢酸エステルでくり返し抽出する。水相を塩酸
で一=3に調整し、沈殿した結晶全単離する。収量二1
03.5.!/(理@量の59%)、融点二272〜2
73°C(5ternbachほか:融点266〜26
5℃)1.4.4−アミノ−3−(2−クロロベンゾイ
ル)−安息香酸メチルエステル 上Vcmmした安息香[1[13,5/ (LJ、52
6モル)を、メタノール1.OUO#IJおよびp−ト
ルエンスルホン酸水相物ia、sy中で、24時間還流
加熱する。反応混曾物のd童を4分の1に一動したのち
、沈殿した結晶を分離し、まずメタノール、ついでイソ
ゾロビルエーテルで洗浄する。収量二84.5 、V
(埋FrfB量の90%、融点:155〜156℃ 1.5.4−ブロモアセドアばド−3−(2−クロロベ
ンゾイル〕安息香酸メチルエステル上述のアミノ化合物
84.5 & (0,29モル〕を無水ジオキサン80
0#I6’に溶解し、ピリジン24m1を加える。つい
で、無水ジオキサン1001)4!に溶解したブロモア
セチルゾロミド26.3 me (0,3モル)ff:
Mi加する。24時間後、シリカデル上でIlx、過し
、極液を一紬し、残留物音アセトンから再結晶fルo
収M : 1001 (理#ait)84 To )、
融点:136℃ 1.6.1.3−ジヒドロ−5−(2−りaロフェニル
)−2H−(1,4)ペンデシアゼピン−2−オン−7
−カルyIぐン酸メチルエステル例1.5.で得られた
ブロモアセチル化合物1)4、S/(0,278%ル)
を酢p x ステル1,5L101)+Jに溶解し、室
温で3時間アンモニアガスを進じる〇ついで24時間、
攪拌しながら反応させる。シリカデル上で臓過し、@R
4すると、アミノ化合物が−油状物として得られる。
れる。融点156〜158℃ 1.3.4−アセトアミド−6−(2−クロロベンゾイ
ル)−安息香酸 2−アセトアミド−5−メチル−2−クロロペン・lフ
ェノン159.2 g(0,533モル)を、ピリジン
ssomzと水f、10QaJの混合物中にM濁し、9
0℃に加温し、激しく攪拌しながら過マンがン酸カリウ
ム226.9g(1,44モル)を少量ずつ、3時間以
内に加える。ついで、反応混合物を熱時麻過し、冷却し
たのち、酢酸エステルでくり返し抽出する。水相を塩酸
で一=3に調整し、沈殿した結晶全単離する。収量二1
03.5.!/(理@量の59%)、融点二272〜2
73°C(5ternbachほか:融点266〜26
5℃)1.4.4−アミノ−3−(2−クロロベンゾイ
ル)−安息香酸メチルエステル 上Vcmmした安息香[1[13,5/ (LJ、52
6モル)を、メタノール1.OUO#IJおよびp−ト
ルエンスルホン酸水相物ia、sy中で、24時間還流
加熱する。反応混曾物のd童を4分の1に一動したのち
、沈殿した結晶を分離し、まずメタノール、ついでイソ
ゾロビルエーテルで洗浄する。収量二84.5 、V
(埋FrfB量の90%、融点:155〜156℃ 1.5.4−ブロモアセドアばド−3−(2−クロロベ
ンゾイル〕安息香酸メチルエステル上述のアミノ化合物
84.5 & (0,29モル〕を無水ジオキサン80
0#I6’に溶解し、ピリジン24m1を加える。つい
で、無水ジオキサン1001)4!に溶解したブロモア
セチルゾロミド26.3 me (0,3モル)ff:
Mi加する。24時間後、シリカデル上でIlx、過し
、極液を一紬し、残留物音アセトンから再結晶fルo
収M : 1001 (理#ait)84 To )、
融点:136℃ 1.6.1.3−ジヒドロ−5−(2−りaロフェニル
)−2H−(1,4)ペンデシアゼピン−2−オン−7
−カルyIぐン酸メチルエステル例1.5.で得られた
ブロモアセチル化合物1)4、S/(0,278%ル)
を酢p x ステル1,5L101)+Jに溶解し、室
温で3時間アンモニアガスを進じる〇ついで24時間、
攪拌しながら反応させる。シリカデル上で臓過し、@R
4すると、アミノ化合物が−油状物として得られる。
このようにし1得られた粗生成物をトルエン1.2Ji
C溶解し、8io22001 km L fcOチ水分
離装置中で1.5時間還流加熱する。ついで龜遇し、得
られたジアゼピノンを温メタノール/ゾクロロメタン混
合物で抽出する。抽出液を合し、真空中で蒸発乾固し、
残留物を酢酸エステルから再結晶する。収量ニア 7.
9 、V C理論量の91俤)、融点二245〜248
℃ 1.7.1.3−ゾヒド0−5−(2−りaaフェニル
)−2H−(1,4)ペンゾゾアゼビンー2−チオン−
7−カルボン酸メチルエステル上述のベンゾジアゼピノ
ン37.5& (0,1)4モル)をビリシン550M
1中、五硫化リン32.Vとともに65℃に5時間加熱
する。反応混台物全201食塩浴液中で攪拌し、ついで
水で布釈し、沈殿したペンゾゾアゼビンー2−チオンe
隠tat、、エタノールで洗浄する。粗生成物39.V
’t−さらにf#Hすることなく次の反応に使用する。
C溶解し、8io22001 km L fcOチ水分
離装置中で1.5時間還流加熱する。ついで龜遇し、得
られたジアゼピノンを温メタノール/ゾクロロメタン混
合物で抽出する。抽出液を合し、真空中で蒸発乾固し、
残留物を酢酸エステルから再結晶する。収量ニア 7.
9 、V C理論量の91俤)、融点二245〜248
℃ 1.7.1.3−ゾヒド0−5−(2−りaaフェニル
)−2H−(1,4)ペンゾゾアゼビンー2−チオン−
7−カルボン酸メチルエステル上述のベンゾジアゼピノ
ン37.5& (0,1)4モル)をビリシン550M
1中、五硫化リン32.Vとともに65℃に5時間加熱
する。反応混台物全201食塩浴液中で攪拌し、ついで
水で布釈し、沈殿したペンゾゾアゼビンー2−チオンe
隠tat、、エタノールで洗浄する。粗生成物39.V
’t−さらにf#Hすることなく次の反応に使用する。
イソプロピルエーテルから再結晶すると、このチオンは
融点246〜248℃金示す。
融点246〜248℃金示す。
1、a 8−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)
−1−メチル−4H−(1,2,4〕トリアゾロ(4,
3&)(1,4]ペンデシアゼピン上記チオ739g(
0,1)3モル)t−テトラヒドロ7ラン5 a o
rnt中にヒドラゾン水利物10yとともに加え、室温
で60分間攪拌する。懸濁液をシリカデル上で濾過し、
−動乾固する。粗生成物を無水エタノール54 ’OI
nl Vc溶解し、オルト酢酸トリエチルエステル10
6〃+ji加えたのち、還流結反に1時間加熱する。浴
媒’kA発させ、酢酸エステルから再結晶すると、6−
(2−クロロフェニル)−1−メチル−7−(メトキシ
カルボニル)−4H−(1,2,4)l−リ□アゾロ〔
4゜3a)[1,4)ベンゾジアゼピン、融点169〜
176℃が得られる。
−1−メチル−4H−(1,2,4〕トリアゾロ(4,
3&)(1,4]ペンデシアゼピン上記チオ739g(
0,1)3モル)t−テトラヒドロ7ラン5 a o
rnt中にヒドラゾン水利物10yとともに加え、室温
で60分間攪拌する。懸濁液をシリカデル上で濾過し、
−動乾固する。粗生成物を無水エタノール54 ’OI
nl Vc溶解し、オルト酢酸トリエチルエステル10
6〃+ji加えたのち、還流結反に1時間加熱する。浴
媒’kA発させ、酢酸エステルから再結晶すると、6−
(2−クロロフェニル)−1−メチル−7−(メトキシ
カルボニル)−4H−(1,2,4)l−リ□アゾロ〔
4゜3a)[1,4)ベンゾジアゼピン、融点169〜
176℃が得られる。
分析用サンプルはメタノール/エーテルから再結晶する
と得られる。融点178〜iao’cこり化合物tよベ
ンゾジアゼピン−2−チオンと酢酸ヒドラジドからも製
造できる。
と得られる。融点178〜iao’cこり化合物tよベ
ンゾジアゼピン−2−チオンと酢酸ヒドラジドからも製
造できる。
上記エステル33&(0,139モル)を、水120m
1 、テトラヒドロ72ン40 [I l1llおよび
メタノール4 Q Q mlの混合物中、水酸化ナトリ
ウム4.5y(0,1)3モル)で、沸点におい″′c
1時間加水分解する。この混合物を#縮し、水にとり、
酢酸で酸性にする。沈殿した結晶を単離し、乾燥する。
1 、テトラヒドロ72ン40 [I l1llおよび
メタノール4 Q Q mlの混合物中、水酸化ナトリ
ウム4.5y(0,1)3モル)で、沸点におい″′c
1時間加水分解する。この混合物を#縮し、水にとり、
酢酸で酸性にする。沈殿した結晶を単離し、乾燥する。
収情二28.6.!II(理−量の90%)、融点二3
50〜652℃ 1.9.N−([:1−メチル−6−(2−クロロフェ
ニル)−4E(−(1,2、41)リアゾロ(4,3−
a)(1,4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニ
ル)グリシンモルホリド8−カルボキシ−6−(2−ク
ロロフェニル)−1−メチル−4H−(1,2,4]ト
リアゾロ[4,3−a)(1,4)ペン・lゾアゼビy
1.75g(5ミリモル)を無水テトラヒドロフラン
40utlと無水ジメチルホルムアミド1(Jurlか
らなる浴媒にとる。ついで1.1′−力、ルポニルゾイ
ミダゾール0.82.9 (5ミリモル)を加え、室温
で1時間攪拌する。次にトリエチルアミン0.561(
5,5ミリモル)とグリシンモルホリド塩1tn1&(
5,6ミリモル〕を碩加する。6日波に混合物を端縮し
、lj!4m物をジクロロメタン/水にとり、水で抽出
をくり返す。有機相fed紬し、得られた残留物を酢酸
エステルと磨砕する。
50〜652℃ 1.9.N−([:1−メチル−6−(2−クロロフェ
ニル)−4E(−(1,2、41)リアゾロ(4,3−
a)(1,4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニ
ル)グリシンモルホリド8−カルボキシ−6−(2−ク
ロロフェニル)−1−メチル−4H−(1,2,4]ト
リアゾロ[4,3−a)(1,4)ペン・lゾアゼビy
1.75g(5ミリモル)を無水テトラヒドロフラン
40utlと無水ジメチルホルムアミド1(Jurlか
らなる浴媒にとる。ついで1.1′−力、ルポニルゾイ
ミダゾール0.82.9 (5ミリモル)を加え、室温
で1時間攪拌する。次にトリエチルアミン0.561(
5,5ミリモル)とグリシンモルホリド塩1tn1&(
5,6ミリモル〕を碩加する。6日波に混合物を端縮し
、lj!4m物をジクロロメタン/水にとり、水で抽出
をくり返す。有機相fed紬し、得られた残留物を酢酸
エステルと磨砕する。
収量二2.1 g(理論量の87係)、無定形物質、t
* 点 二 159〜162℃ 例 2 N−([1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4
H−[1,2,4))リアゾロ〔4,3−a)(1,4
)ベンゾジアゼピン−8−イル]−アセチル)グリシン
モルホリド 2.1.2−アセトアミド−5−ブロモメチル−2′−
クロロベンゾフェノン 2−アセトアミド−5−メチル−2−クロロベンゾフェ
ノン52.8.V (0,18モル)全無水テトラヒド
ロ7ラン185関tlC#解し、冷顔下にN−ブロモコ
ハク酸イミド329(0,18モル)を加える。ついで
、アゾ−ビス−イソブチロニトリル0.4yを加え、注
意深く加温する。8時間還流温度において攪拌したのち
痣過し、痣液を希水酸化す) IJウムで2回、ついで
水で洗浄する。有憬相をdlldし、残留物をエタノー
ルから再結晶する。
* 点 二 159〜162℃ 例 2 N−([1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4
H−[1,2,4))リアゾロ〔4,3−a)(1,4
)ベンゾジアゼピン−8−イル]−アセチル)グリシン
モルホリド 2.1.2−アセトアミド−5−ブロモメチル−2′−
クロロベンゾフェノン 2−アセトアミド−5−メチル−2−クロロベンゾフェ
ノン52.8.V (0,18モル)全無水テトラヒド
ロ7ラン185関tlC#解し、冷顔下にN−ブロモコ
ハク酸イミド329(0,18モル)を加える。ついで
、アゾ−ビス−イソブチロニトリル0.4yを加え、注
意深く加温する。8時間還流温度において攪拌したのち
痣過し、痣液を希水酸化す) IJウムで2回、ついで
水で洗浄する。有憬相をdlldし、残留物をエタノー
ルから再結晶する。
ブロム化合物の収*:3[]、9(理論量の45慢入F
誠点:108℃ 2.2.4−アセトアミげ−3−(2−クロロペンソイ
ル)−フェニル酢酸ニトリル 2−アセトアミド−5−ブロモメチル−2−クロロベン
ゾフェノン65.VCo、18モ/’ )1M水トリエ
チレングリコール35m?I+2に:、室温で、シアン
化ナトリウム9.8 # (0,2モル)とともに加え
、1時間攪拌する。反応後、100℃に1.5時間加熱
する。冷却したのち、水100Utnlを加え、ゾクa
ロメタンでくり返し抽出し、有機相を水で洗浄し、da
iMik、固する。油状の残留物をシリカゲル上刃ラム
クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン/メタノー
ルで溶出して精製する。
誠点:108℃ 2.2.4−アセトアミげ−3−(2−クロロペンソイ
ル)−フェニル酢酸ニトリル 2−アセトアミド−5−ブロモメチル−2−クロロベン
ゾフェノン65.VCo、18モ/’ )1M水トリエ
チレングリコール35m?I+2に:、室温で、シアン
化ナトリウム9.8 # (0,2モル)とともに加え
、1時間攪拌する。反応後、100℃に1.5時間加熱
する。冷却したのち、水100Utnlを加え、ゾクa
ロメタンでくり返し抽出し、有機相を水で洗浄し、da
iMik、固する。油状の残留物をシリカゲル上刃ラム
クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン/メタノー
ルで溶出して精製する。
収址二32.21) (理陶社の58悌)、油状2.3
.4−アミノ−3−(2−クロロベンゾイル)−フェニ
ル酢酸エチルエステル 4−アセトアミド−3−(2−クロロベンゾイル)フェ
ニル酢酸ニトリル32.2 & (0,1モル)を無水
エタノール340扉jK溶解する。水冷下に乾燥塩酸ガ
スを1時間通じる。ついで30分間還流下に加熱したの
ち、室温で24時間攪拌する。
.4−アミノ−3−(2−クロロベンゾイル)−フェニ
ル酢酸エチルエステル 4−アセトアミド−3−(2−クロロベンゾイル)フェ
ニル酢酸ニトリル32.2 & (0,1モル)を無水
エタノール340扉jK溶解する。水冷下に乾燥塩酸ガ
スを1時間通じる。ついで30分間還流下に加熱したの
ち、室温で24時間攪拌する。
反応混合物に5倍量の水を加え、15分間放置する。ジ
クロロメタンで抽出し、有機相を凝縮乾固し、シリカゾ
ル上クロマトグラフィーに付すと、標記化合物20.9
fi (理嗣量の64%)が油状物としt得られる。
クロロメタンで抽出し、有機相を凝縮乾固し、シリカゾ
ル上クロマトグラフィーに付すと、標記化合物20.9
fi (理嗣量の64%)が油状物としt得られる。
2.4.4−ブロモアセトアミド−3−(2−クロロベ
ンゾイル)−フェニル酢ハエチルエステル4−7ミ/−
3−(2−クロロベンゾイルクーフェニル酢酸エチルエ
ステル20.9 、V (U、Ll 66モル)を黒水
ゾオキフン17[1/R[ft4解する。次に無水ピリ
ジン5.’1mlを加え、ついでブロモアセチルプロミ
ド13.3 :IC0,066モル)t−室温で温潤し
、24時間攪拌する。懸濁液をシリカゾルを通して濾過
し、エーテルで洗浄し、濾液を真空中でQ縮する。得ら
れた残留物はエタノール金加えると結晶化する。
ンゾイル)−フェニル酢ハエチルエステル4−7ミ/−
3−(2−クロロベンゾイルクーフェニル酢酸エチルエ
ステル20.9 、V (U、Ll 66モル)を黒水
ゾオキフン17[1/R[ft4解する。次に無水ピリ
ジン5.’1mlを加え、ついでブロモアセチルプロミ
ド13.3 :IC0,066モル)t−室温で温潤し
、24時間攪拌する。懸濁液をシリカゾルを通して濾過
し、エーテルで洗浄し、濾液を真空中でQ縮する。得ら
れた残留物はエタノール金加えると結晶化する。
収量:24,6.9(理論量の85チ)、融点=86〜
85℃ 2.5.5−(2−クロロフェニル)−7−(エトキシ
カルボニルメチル)−1,3−ジヒドロ−2−オキソ−
2H−CI 、4]ベンゾジアゼピン上記ブロモアセチ
ル化合物24.61 (0,056モル)を酢酸エステ
ル280m1VC#解する。この溶液に3時間アンモニ
アガスを通じ、反応を完結させるためにさらに24時間
、25℃で攪拌する。
85℃ 2.5.5−(2−クロロフェニル)−7−(エトキシ
カルボニルメチル)−1,3−ジヒドロ−2−オキソ−
2H−CI 、4]ベンゾジアゼピン上記ブロモアセチ
ル化合物24.61 (0,056モル)を酢酸エステ
ル280m1VC#解する。この溶液に3時間アンモニ
アガスを通じ、反応を完結させるためにさらに24時間
、25℃で攪拌する。
シリカゾル上で總過し、得られた緒液を一輪すると、ア
ミノ化合物が油状物とし”C得られる。これをそのまま
次の反応に使用する。
ミノ化合物が油状物とし”C得られる。これをそのまま
次の反応に使用する。
この油状物をトルエン210#l1) シリカゲル70
.9と合し、反応混合物を水分離装置中で3時間還流す
る。濾過し、残留物ft温メタノールで数回洗浄し、濾
液を合して濃縮乾固する。シリカゾル上、溶出液として
ジクロロメタン/メタノール(97:3)を用いてクロ
マトグラフィーに付し精製すると、1,4−ペンゾゾア
ゼビンー2−オンが油状物として得られる。
.9と合し、反応混合物を水分離装置中で3時間還流す
る。濾過し、残留物ft温メタノールで数回洗浄し、濾
液を合して濃縮乾固する。シリカゾル上、溶出液として
ジクロロメタン/メタノール(97:3)を用いてクロ
マトグラフィーに付し精製すると、1,4−ペンゾゾア
ゼビンー2−オンが油状物として得られる。
収]:19.3.9(理論量の97優)2.6.5−(
2−りaロフェニル)−7−(エトキシカルボニルメチ
ル)−1,3−ジヒドロ−2H−(1,4]ベンゾジア
ゼピン−2−チオン例1に記載したと同様にして、上述
のベンチジアゼピンから相当するチオンが得られる。
2−りaロフェニル)−7−(エトキシカルボニルメチ
ル)−1,3−ジヒドロ−2H−(1,4]ベンゾジア
ゼピン−2−チオン例1に記載したと同様にして、上述
のベンチジアゼピンから相当するチオンが得られる。
収量:13.3.!V(理論量の66eII)、融点:
148〜149℃ 2.7.6−(2−りaaフェニル)−8−(エトキシ
カルボニルメチル)−1−メチル−4H−(:1.2.
4)チアゾロ(4,3−5L、l(1,4]ベンゾジア
ゼピン 上記チオン13.3.VC36ミリモル)を例1に記載
したと同様にし1.1丁ヒドラジノ化合物に尋さ、精製
することなくざらにオルト酢酸トリエチルエステルと反
応させる。5io2上、溶出液としてジクロロメタン/
メタノール(9515)t″用いてクロマトグラフィー
に付し精義すると、トリアゾロ化合物が得られる。
148〜149℃ 2.7.6−(2−りaaフェニル)−8−(エトキシ
カルボニルメチル)−1−メチル−4H−(:1.2.
4)チアゾロ(4,3−5L、l(1,4]ベンゾジア
ゼピン 上記チオン13.3.VC36ミリモル)を例1に記載
したと同様にし1.1丁ヒドラジノ化合物に尋さ、精製
することなくざらにオルト酢酸トリエチルエステルと反
応させる。5io2上、溶出液としてジクロロメタン/
メタノール(9515)t″用いてクロマトグラフィー
に付し精義すると、トリアゾロ化合物が得られる。
収量:4.B&、融点=156〜157℃2、a6−(
2−クロロフェニル)−8−(カルボキシメチルクー1
−メチル−4H−(1,2゜4〕ドリアre+(4,3
−a)(1,4)ベンゾジアゼピン トリアゾロ化合物(例2.7)3.2g(8ミリモル)
を例1に記載したと同様にして鹸化する。−=6.5で
単離された酸をイソゾロビルエーテル/エーテルで結晶
化させる。
2−クロロフェニル)−8−(カルボキシメチルクー1
−メチル−4H−(1,2゜4〕ドリアre+(4,3
−a)(1,4)ベンゾジアゼピン トリアゾロ化合物(例2.7)3.2g(8ミリモル)
を例1に記載したと同様にして鹸化する。−=6.5で
単離された酸をイソゾロビルエーテル/エーテルで結晶
化させる。
6−(2−りtsoフェニル)−8−(カルボキシメチ
ル)−1−メチル−4H−(1,2,4)トリアゾロ[
4,3−a)(1,4)ベンゾジアゼピンの収量:2.
3g(理論量の77%)2.9.N−((1−メチル−
6−(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4))
リアゾロ(4,3−a)C1,4)ペンゾゾアゼビンー
8−イル〕アセチル)グリシンモルホリド2.8.によ
って製造された8−カルざキシメチル化合物1 & (
2,7ミリモル)を例1に記載したと同保にして、グリ
シンモルホリド塩酸塩0.54 、!?(3ミリモル)
および1,1′−カルビニルジイミダゾールと反応させ
る。後処理後、酢酸エステル/エーテルから結晶化する
と、標記化合物が半水和物として得られる。収1t:0
.9.?(理論量の69qlI)、融点:157〜15
8°C例 3 N−([1−シクロプロピル−6−(2−クロロフェニ
ル)−4H−[1,2,4))リアゾロ(4,3−a〕
(1,4)ペンゾゾアゼビンー8−イル〕カルボニル)
−L−アラニンピロリシト3.1.6−(2−クロロフ
ェニル)−1−シクロプロピル−8−(メトキシカルボ
ニル*−〔i。
ル)−1−メチル−4H−(1,2,4)トリアゾロ[
4,3−a)(1,4)ベンゾジアゼピンの収量:2.
3g(理論量の77%)2.9.N−((1−メチル−
6−(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4))
リアゾロ(4,3−a)C1,4)ペンゾゾアゼビンー
8−イル〕アセチル)グリシンモルホリド2.8.によ
って製造された8−カルざキシメチル化合物1 & (
2,7ミリモル)を例1に記載したと同保にして、グリ
シンモルホリド塩酸塩0.54 、!?(3ミリモル)
および1,1′−カルビニルジイミダゾールと反応させ
る。後処理後、酢酸エステル/エーテルから結晶化する
と、標記化合物が半水和物として得られる。収1t:0
.9.?(理論量の69qlI)、融点:157〜15
8°C例 3 N−([1−シクロプロピル−6−(2−クロロフェニ
ル)−4H−[1,2,4))リアゾロ(4,3−a〕
(1,4)ペンゾゾアゼビンー8−イル〕カルボニル)
−L−アラニンピロリシト3.1.6−(2−クロロフ
ェニル)−1−シクロプロピル−8−(メトキシカルボ
ニル*−〔i。
2.4))リアゾロ(4,3−a) 〔1,4]ベンゾ
ジアゼピン 5−(2−クロロフェニル)−1、3−ジヒドロ−7−
(メトキシカルボニル)−2H−[1。
ジアゼピン 5−(2−クロロフェニル)−1、3−ジヒドロ−7−
(メトキシカルボニル)−2H−[1。
4〕ベンゾゾアゼビン−2−チオ77g(20,3ミリ
モル)とシクロプロパンカルボン酸ヒrラゾド3.V(
30ミリモル)全ゾオキプン79m1中、還b;を下に
30時間加熱する。ついで、溶媒を真空・中で除去し、
残留物をシリカゲル上、トルエン/エタノール(9:1
)k用いてクロマトグラフィーに付ス。収)t:6−(
2−クロロフェニル〕−1−シクロプロピル−8−(メ
トキシカルボニル)−(1,2,4))リアゾロ(4,
3−a)(1゜4−ペン・戸ゾアゼビン2.9g(理論
量の66チ)、融点:185°C 3,21次のアルカリ加水分解は例1に記、スしたと同
様にして実施する。酢酸で酸性にすると、8−カルボキ
シ−6−(2−クロロフェニル)−1−シクロプロピル
[:1.2.4]トリアゾロ〔4゜3−a〕(1,4]
ペンゾゾアゼビン2y(理論量の91:l)が結晶とし
t得られる。
モル)とシクロプロパンカルボン酸ヒrラゾド3.V(
30ミリモル)全ゾオキプン79m1中、還b;を下に
30時間加熱する。ついで、溶媒を真空・中で除去し、
残留物をシリカゲル上、トルエン/エタノール(9:1
)k用いてクロマトグラフィーに付ス。収)t:6−(
2−クロロフェニル〕−1−シクロプロピル−8−(メ
トキシカルボニル)−(1,2,4))リアゾロ(4,
3−a)(1゜4−ペン・戸ゾアゼビン2.9g(理論
量の66チ)、融点:185°C 3,21次のアルカリ加水分解は例1に記、スしたと同
様にして実施する。酢酸で酸性にすると、8−カルボキ
シ−6−(2−クロロフェニル)−1−シクロプロピル
[:1.2.4]トリアゾロ〔4゜3−a〕(1,4]
ペンゾゾアゼビン2y(理論量の91:l)が結晶とし
t得られる。
このようにして製造された1)2&(5,3ミリモル)
をN、N−ジメチルホルムアミド50Lnl中、1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール0.8#、)リエチルアミ
ン0.6 、V C6ミリモル〕およびL−アラニンピ
ロリシト塩酸塩1.9 (5,6ミリモル)と合する。
をN、N−ジメチルホルムアミド50Lnl中、1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール0.8#、)リエチルアミ
ン0.6 、V C6ミリモル〕およびL−アラニンピ
ロリシト塩酸塩1.9 (5,6ミリモル)と合する。
0℃に冷却したのち、ジクロロへキシルカルざジイミド
1.4 y(6,8ミリモル〕を加え、24時間攪拌す
る。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を濃
縮乾固し、残留物をジクロロメタン/水にとる。有機相
を1@次、炭ば水素ナトリウム清液、次いで水で数回抽
出する。ついで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して得られた残留物をエーテル/酢酸エステルから再
結晶する。標記化合物が半水和物として得られる。
1.4 y(6,8ミリモル〕を加え、24時間攪拌す
る。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を濃
縮乾固し、残留物をジクロロメタン/水にとる。有機相
を1@次、炭ば水素ナトリウム清液、次いで水で数回抽
出する。ついで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して得られた残留物をエーテル/酢酸エステルから再
結晶する。標記化合物が半水和物として得られる。
収t:2.61(理論量の96%)、融点=170〜1
75℃、〔α)、 −+20.5°(C= 1 、
CHClrs)例 4 N−((1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4
H−イミダゾ(1,2−a)(1,4)ペンゾゾアゼビ
ンー8−イル〕カルボニル)−β−アラニンメチルエス
テル 4.1.8−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)
−1−メチル−4H−イミダゾCI、2−a)(1,4
)ベンゾジアゼピン 5−(2−クロロフェニル)−7−メトキシカルボニル
)−(1,4]ペンデジアセヒン−2−チオン3.I
N (9ミリモル)を無水ジオキサン6Qmlにと9、
これにプロパルギルアミン1.6gを隔別し、ついで還
流下に6時間加熱し、さらに室温で1時間攪拌する。溶
媒を除去したのちに残った残留物をジクロロメタン/水
にとる。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、有機相
全台して水で洗浄し、溶媒を除去し、残留物を酢酸エス
テル/エーテルから再結晶する。5−(2−クロロフェ
ニル)−7−(メトキシカルボニル)−4H−2−プロ
パルギルアミン〔1,4]ベンゾジアゼピン2.1yが
得られる。融点=202〜205°にのようにして得ら
れた化合物1.6 & (4,37ミリそル)を濃硫@
7.5dにと9.10分間100℃に加熱する。冷却後
、氷上に注ぎ、アンモニア溶液でアルカリ性とし、ジク
ロロメタンで抽出する。
75℃、〔α)、 −+20.5°(C= 1 、
CHClrs)例 4 N−((1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4
H−イミダゾ(1,2−a)(1,4)ペンゾゾアゼビ
ンー8−イル〕カルボニル)−β−アラニンメチルエス
テル 4.1.8−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)
−1−メチル−4H−イミダゾCI、2−a)(1,4
)ベンゾジアゼピン 5−(2−クロロフェニル)−7−メトキシカルボニル
)−(1,4]ペンデジアセヒン−2−チオン3.I
N (9ミリモル)を無水ジオキサン6Qmlにと9、
これにプロパルギルアミン1.6gを隔別し、ついで還
流下に6時間加熱し、さらに室温で1時間攪拌する。溶
媒を除去したのちに残った残留物をジクロロメタン/水
にとる。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、有機相
全台して水で洗浄し、溶媒を除去し、残留物を酢酸エス
テル/エーテルから再結晶する。5−(2−クロロフェ
ニル)−7−(メトキシカルボニル)−4H−2−プロ
パルギルアミン〔1,4]ベンゾジアゼピン2.1yが
得られる。融点=202〜205°にのようにして得ら
れた化合物1.6 & (4,37ミリそル)を濃硫@
7.5dにと9.10分間100℃に加熱する。冷却後
、氷上に注ぎ、アンモニア溶液でアルカリ性とし、ジク
ロロメタンで抽出する。
水相を−=5に調整し、沈殿した8−カルボキシ−6−
(2−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イミダゾ
(1,2−a)[1,4)ベンゾジアゼピンを濾過し、
乾燥する。
(2−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イミダゾ
(1,2−a)[1,4)ベンゾジアゼピンを濾過し、
乾燥する。
収i:1.VC理論1o65%)、融点:295〜29
7℃ 有機相を濃縮すると、8−メトキシカルざニル−6−(
2−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イ、ミダデ
(1,2−a)[1,4]ベンゾジアゼピン0.2.9
(理論量の13係)が得られる。
7℃ 有機相を濃縮すると、8−メトキシカルざニル−6−(
2−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イ、ミダデ
(1,2−a)[1,4]ベンゾジアゼピン0.2.9
(理論量の13係)が得られる。
融点=150〜151℃
4.2. イミダゾベンゾジアゼピンカルポンm1g
(2,9モル)を例1に記載したと同様にして、1.1
′−カルボニルジイミダゾールおよびβ−アラニンメチ
ルエステル塩酸塩0.42 、!ir (3ミリモル)
と反応させ、後処理する0 標記化合物0.25 g(理論量の20%)が得られる
。融点=226〜227°C 例 5 N−((4−(2−クロロフェニル)−9−メチル−6
H−チェノ(3,2−1(1,2,4)トリアゾロ(4
,3−a)(1,4)ゾアゼビンー2−イル〕カルボニ
ル)クリシンエチルエステル5.1.N−((5−アミ
ノ−4−(2−クロロベンゾイル)チオ7エンー2−イ
ル〕カルボニル)グリシンエチルエステル 5−アミノ−4−(2−クロロベンゾイル)−チオフェ
ン−2−カルざン酸(Hromatkaほか:Mona
tsh、 Chem、、 104 : 973 * 1
975と同様にして合成)14゜Og(50ミリモル)
を無水ジクロロメタン250m1t/CM濁し、チオニ
ルクロリド8mlを滴加したのち、室温で2.5時間攪
拌する。真空中で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに
と9、この溶液を、グリシンエチルエステル塩酸塩7#
(50ミリモル)とトリエチルアミン16tneの無水
ジクロロメタン100a中温合物に滴加する。室温に1
時間置いたのち、水で抽出する。有機相を鑓縮して得ら
れた残留物をシリカゾル上りaマドグラフィーに付す。
(2,9モル)を例1に記載したと同様にして、1.1
′−カルボニルジイミダゾールおよびβ−アラニンメチ
ルエステル塩酸塩0.42 、!ir (3ミリモル)
と反応させ、後処理する0 標記化合物0.25 g(理論量の20%)が得られる
。融点=226〜227°C 例 5 N−((4−(2−クロロフェニル)−9−メチル−6
H−チェノ(3,2−1(1,2,4)トリアゾロ(4
,3−a)(1,4)ゾアゼビンー2−イル〕カルボニ
ル)クリシンエチルエステル5.1.N−((5−アミ
ノ−4−(2−クロロベンゾイル)チオ7エンー2−イ
ル〕カルボニル)グリシンエチルエステル 5−アミノ−4−(2−クロロベンゾイル)−チオフェ
ン−2−カルざン酸(Hromatkaほか:Mona
tsh、 Chem、、 104 : 973 * 1
975と同様にして合成)14゜Og(50ミリモル)
を無水ジクロロメタン250m1t/CM濁し、チオニ
ルクロリド8mlを滴加したのち、室温で2.5時間攪
拌する。真空中で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに
と9、この溶液を、グリシンエチルエステル塩酸塩7#
(50ミリモル)とトリエチルアミン16tneの無水
ジクロロメタン100a中温合物に滴加する。室温に1
時間置いたのち、水で抽出する。有機相を鑓縮して得ら
れた残留物をシリカゾル上りaマドグラフィーに付す。
標記化合物8.1y(理論量の44係)が得られる。融
点216〜218℃ 5.2.N−((4−(2−クロロフェニル)−チェノ
(2,3−b〕(1,4)ジアゼピン−7゛−tンーノ
ーイル〕カルボニル)グリシンエチルエステル 5.1で製造されたアミノ化合物8.1 & (22,
1ミリモル)t−ジオキサン71 Iilおよびビリシ
ン1.81IIt中にと9、例1と同様にしてプロモア
セチルゾaミド2.31)16 (26,2ミリモル)
を加え、ブロモアセチル化合物に導く。収量: 9.9
N粗生成物を酢酸エステル170m1に溶解し、この
#液にアンモニアを2時間通じ、例1と同様に処理する
。アミノアセトアミド化合物が油状物として得られる。
点216〜218℃ 5.2.N−((4−(2−クロロフェニル)−チェノ
(2,3−b〕(1,4)ジアゼピン−7゛−tンーノ
ーイル〕カルボニル)グリシンエチルエステル 5.1で製造されたアミノ化合物8.1 & (22,
1ミリモル)t−ジオキサン71 Iilおよびビリシ
ン1.81IIt中にと9、例1と同様にしてプロモア
セチルゾaミド2.31)16 (26,2ミリモル)
を加え、ブロモアセチル化合物に導く。収量: 9.9
N粗生成物を酢酸エステル170m1に溶解し、この
#液にアンモニアを2時間通じ、例1と同様に処理する
。アミノアセトアミド化合物が油状物として得られる。
収t:ag
例1.6と同様にしてさらに反応させると標記チェノジ
アゼピンが得られる。融点=240〜242℃(酢酸エ
ステル/エーテル)、[t:3.1 、V C使用した
アミノ化合物に対し1理論量の29%) 5.2.上記チオノジアゼピン−2−オン3.1g(7
,6ミリモル)をピリジン25−に懸濁し、1硫化リン
1.7 、!9 (7,7ミリモル)を加え、60”C
で1時間攪拌する。例1.7に記載したと同様に処理す
ると、チェノジアゼピン−2−チオン2.6y(理論t
の72チ)が得られる。融点:220〜222℃ 5.6.得られたチオンをテトラヒドロ7ラン201)
1IVC懸濁し、ヒドラゾン水和物Q、6mlを加え、
0.5時間室温で処理する。濾過し、残留物をテトラヒ
ドロ7ランで洗浄し、濾液を合して真空中で濃縮する。
アゼピンが得られる。融点=240〜242℃(酢酸エ
ステル/エーテル)、[t:3.1 、V C使用した
アミノ化合物に対し1理論量の29%) 5.2.上記チオノジアゼピン−2−オン3.1g(7
,6ミリモル)をピリジン25−に懸濁し、1硫化リン
1.7 、!9 (7,7ミリモル)を加え、60”C
で1時間攪拌する。例1.7に記載したと同様に処理す
ると、チェノジアゼピン−2−チオン2.6y(理論t
の72チ)が得られる。融点:220〜222℃ 5.6.得られたチオンをテトラヒドロ7ラン201)
1IVC懸濁し、ヒドラゾン水和物Q、6mlを加え、
0.5時間室温で処理する。濾過し、残留物をテトラヒ
ドロ7ランで洗浄し、濾液を合して真空中で濃縮する。
エーテル中で磨砕すると無定形のヒドラジノ化合物(2
,2,V、理論量の97慢)が得られる。これを、オル
ト酢酸エステル12m1とm水エタ/−ル1QIILl
の混合物中、80℃において1時間攪拌する。溶媒を除
去し、残留物をシリカゲル上、溶出液としてジクロロメ
タン/酢酸エステル/メタノール(7:2:1)を用い
1クロマトグラフイーに付す。単一の分画を蒸発させ、
酢酸エステルで結晶化させる。N−((4−(2−クロ
ロフェニル)−9−/チルー6F1−f工/(3゜2−
r)(1,2,4))リアゾo(4,3−a〕・(1,
4]ゾアゼビンー2−イル〕カルボニル)グリシンエチ
ルエステル1.2g(理’tiafkの52%)が得ら
れる。融点2251〜25260例 6 N−((1−メチル−6−(2−クロロ7エ二ル)−4
)I−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a〕ペンゾ
ゾアゼビン−8−イル〕カルボニル)−β−アラニンモ
ルホリド 例1と同様にして製造したN−[(1−メチル−6−(
2−クロロフェニル)−4H−(1,2゜4〕トリアゾ
ロC4,3−a)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボ
ニル)−β−アラニンメチルエステル2.5 g(5,
7ミリモル)’t−テトラヒF 。
,2,V、理論量の97慢)が得られる。これを、オル
ト酢酸エステル12m1とm水エタ/−ル1QIILl
の混合物中、80℃において1時間攪拌する。溶媒を除
去し、残留物をシリカゲル上、溶出液としてジクロロメ
タン/酢酸エステル/メタノール(7:2:1)を用い
1クロマトグラフイーに付す。単一の分画を蒸発させ、
酢酸エステルで結晶化させる。N−((4−(2−クロ
ロフェニル)−9−/チルー6F1−f工/(3゜2−
r)(1,2,4))リアゾo(4,3−a〕・(1,
4]ゾアゼビンー2−イル〕カルボニル)グリシンエチ
ルエステル1.2g(理’tiafkの52%)が得ら
れる。融点2251〜25260例 6 N−((1−メチル−6−(2−クロロ7エ二ル)−4
)I−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a〕ペンゾ
ゾアゼビン−8−イル〕カルボニル)−β−アラニンモ
ルホリド 例1と同様にして製造したN−[(1−メチル−6−(
2−クロロフェニル)−4H−(1,2゜4〕トリアゾ
ロC4,3−a)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボ
ニル)−β−アラニンメチルエステル2.5 g(5,
7ミリモル)’t−テトラヒF 。
7ラン5 Q rnlおよび水5 tnlの混合物に溶
解する。
解する。
室温で攪拌しながら、指示薬としてチモールフタレイン
金用いてアルカリの消費を制御しながら1N水酸化ナト
リウムを滴加して1砿化する。反応終了後、酢酸で中和
し、溶媒を除去し、残留物を水に取り、0.IN塩酸で
酸性にする。遊離したN−(〔1−メチル−6−(2−
クロロフェニル)−4H−[1,2,4] )リアゾロ
(:4.3−a〕ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボ
ニル)−β−アラニンを濾過する。
金用いてアルカリの消費を制御しながら1N水酸化ナト
リウムを滴加して1砿化する。反応終了後、酢酸で中和
し、溶媒を除去し、残留物を水に取り、0.IN塩酸で
酸性にする。遊離したN−(〔1−メチル−6−(2−
クロロフェニル)−4H−[1,2,4] )リアゾロ
(:4.3−a〕ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボ
ニル)−β−アラニンを濾過する。
収量二2.i & (理−量の84優)、融点=165
〜167℃(水和物) このようにし1得られたβ−アラニンm1.25j;i
(2,8ミリモル〕をテトラヒドロフラン3QaJと
ジメチルホルムアミド9Rtにとり、i 、 i’−カ
ルはニルジイミダゾール0.90 、? (5,6ミリ
モル)を加える。1時間後に、テトラヒドロ7ラン20
m1に溶解したモルホリン肌35g(4ミリモル)を滴
加し、3日間反応させる。ついで、例1に記載したと同
様に処理し、酢酸エステル/エーテルから結晶化すると
標記化合物が得られる。
〜167℃(水和物) このようにし1得られたβ−アラニンm1.25j;i
(2,8ミリモル〕をテトラヒドロフラン3QaJと
ジメチルホルムアミド9Rtにとり、i 、 i’−カ
ルはニルジイミダゾール0.90 、? (5,6ミリ
モル)を加える。1時間後に、テトラヒドロ7ラン20
m1に溶解したモルホリン肌35g(4ミリモル)を滴
加し、3日間反応させる。ついで、例1に記載したと同
様に処理し、酢酸エステル/エーテルから結晶化すると
標記化合物が得られる。
収t:o、9g(理論量の64qb〕、融点=218℃
例 7
N−([:1−メチル−6−(2−クロロ7エ二ル)−
4H−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a)〔1,
4]ペンゾゾアゼビン−8−イル〕カルボニル)グリシ
ンアミド 例1と同憾にして製造したN−((1−メチル−6−(
2−クロロフェニル)−4H−[:1.2゜4〕トリア
ゾロ(4,3−a〕(1,4)ベンゾンアゼビン−8−
イル〕カル〆ニル)グリシンメチルエステル1.V(2
,35ミリモル)ヲメタ/ −ル性アンモニア5Q#+
j中、25℃で2日間攪拌する。ついで真空中で溶媒を
除去し、!!4留物を酢酸エステル/エーテルから再結
晶する。上記グリシンアミド0.7 g(理論量の73
% )が得られる。
4H−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a)〔1,
4]ペンゾゾアゼビン−8−イル〕カルボニル)グリシ
ンアミド 例1と同憾にして製造したN−((1−メチル−6−(
2−クロロフェニル)−4H−[:1.2゜4〕トリア
ゾロ(4,3−a〕(1,4)ベンゾンアゼビン−8−
イル〕カル〆ニル)グリシンメチルエステル1.V(2
,35ミリモル)ヲメタ/ −ル性アンモニア5Q#+
j中、25℃で2日間攪拌する。ついで真空中で溶媒を
除去し、!!4留物を酢酸エステル/エーテルから再結
晶する。上記グリシンアミド0.7 g(理論量の73
% )が得られる。
融点:185〜187°C
例 8
N−([1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−5
,6−ジヒドロ−4a−[:1,2.4]トリアゾロ(
4,3−a)(1,4)ペンゾゾアゼビンー8−イル〕
カルがニル)グリシンモルホリドニ塩酸塩 N−((1−メチル−6−(2−クロロ7エ二ル)−4
H−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a)(1,4
)ペンゾゾアゼビンー8−イル〕カルボニル)グリシン
モルホリド1 !i(2,1ミリモル)をジクロロメタ
ン1)3m1と木酢#R18m1の混合物に溶解し、亜
鉛末0.7& (1)f リモル)を加え、室温で16
時間反応させる。懸濁gt−シリカrル上で一過し、ジ
クロロメタンで洗かする。
,6−ジヒドロ−4a−[:1,2.4]トリアゾロ(
4,3−a)(1,4)ペンゾゾアゼビンー8−イル〕
カルがニル)グリシンモルホリドニ塩酸塩 N−((1−メチル−6−(2−クロロ7エ二ル)−4
H−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a)(1,4
)ペンゾゾアゼビンー8−イル〕カルボニル)グリシン
モルホリド1 !i(2,1ミリモル)をジクロロメタ
ン1)3m1と木酢#R18m1の混合物に溶解し、亜
鉛末0.7& (1)f リモル)を加え、室温で16
時間反応させる。懸濁gt−シリカrル上で一過し、ジ
クロロメタンで洗かする。
濾液を合し、冷却下、希アンモニア溶液でアルカリ性と
する。有機相を分離し、水相をさらに2回ジクロロメタ
ンで抽出する。有機相t−amし、得られた残留物をエ
タノール性塩酸に溶解し、ニーチルで沈殿させると、標
記化合物0・7g(理論量の58係)が得られる。融点
:218〜220℃(水和物) 例 9 N−メチル−N−((1−メチル−6−(2−クロロフ
ェニル)−4H−(1,2,4)トリアゾロ(4,3−
a)(1,4)ペンゾゾアゼビンー8−イル〕カルボニ
ル)グリシンモルホリドN−((1−メチル−6−(2
−クロロ7エ二ル)−4H−(1,2,4))リアゾロ
〔4,3−a)(1,4)ベンゾジアゼピン−8−イル
〕カルビニル)グリシンモルホリド1.8 g(3−7
ミリモル)を無水テトラヒドロフランとジメチルホルム
アミド10 二1m合物100IIItにと9、氷菓化
ナトリウム分散液(油中60%)0.25!Iとともに
室温で1時間攪拌する。無水テトラヒドロフラン1Qt
trlに溶解したヨウ化メチル0.57#(4ミリモル
)を滴加したのち、室温で24時間反応させる。溶媒を
真空中で除去し、注意しながら水を加える。ついでジク
ロロメタンで抽出し、常法により処理してクロマトグラ
フィーで粗製すると標記化合物が半水和物の形で得られ
る。酢酸エステルから再結晶すると融点267〜269
℃を示す。収i:0.5g(理論量の271)例1O N−(〔1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−5
,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ〔1゜2−a)[1,
4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)グリシ
ンモルホリド N−((1−メチル−6−(2−りa a 7 z ニ
ル)−4H−イミダ戸[1,2−IL)(1、4]ペン
デシアゼピン−8−イル〕カルビニル)クリシンモルホ
リドに出発し、以下例8に記載したと同様に還元する。
する。有機相を分離し、水相をさらに2回ジクロロメタ
ンで抽出する。有機相t−amし、得られた残留物をエ
タノール性塩酸に溶解し、ニーチルで沈殿させると、標
記化合物0・7g(理論量の58係)が得られる。融点
:218〜220℃(水和物) 例 9 N−メチル−N−((1−メチル−6−(2−クロロフ
ェニル)−4H−(1,2,4)トリアゾロ(4,3−
a)(1,4)ペンゾゾアゼビンー8−イル〕カルボニ
ル)グリシンモルホリドN−((1−メチル−6−(2
−クロロ7エ二ル)−4H−(1,2,4))リアゾロ
〔4,3−a)(1,4)ベンゾジアゼピン−8−イル
〕カルビニル)グリシンモルホリド1.8 g(3−7
ミリモル)を無水テトラヒドロフランとジメチルホルム
アミド10 二1m合物100IIItにと9、氷菓化
ナトリウム分散液(油中60%)0.25!Iとともに
室温で1時間攪拌する。無水テトラヒドロフラン1Qt
trlに溶解したヨウ化メチル0.57#(4ミリモル
)を滴加したのち、室温で24時間反応させる。溶媒を
真空中で除去し、注意しながら水を加える。ついでジク
ロロメタンで抽出し、常法により処理してクロマトグラ
フィーで粗製すると標記化合物が半水和物の形で得られ
る。酢酸エステルから再結晶すると融点267〜269
℃を示す。収i:0.5g(理論量の271)例1O N−(〔1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−5
,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ〔1゜2−a)[1,
4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)グリシ
ンモルホリド N−((1−メチル−6−(2−りa a 7 z ニ
ル)−4H−イミダ戸[1,2−IL)(1、4]ペン
デシアゼピン−8−イル〕カルビニル)クリシンモルホ
リドに出発し、以下例8に記載したと同様に還元する。
標記化合物の水和物が得られる。
融点:159〜162℃
例1)
N−メチル−N−(4−(2−クロロフェニルクー9−
メチル−6H−チェノC3,2−f)(1゜2.4)ト
リアゾロ[4,3−a)(1,4)ゾアゼビンー2−イ
ル〕カルビニル)グリシンモルホリド N−[4−(2−クロロフェニル−9−メチル−6H−
チェノ(3,2−f](1,2,4:lトリアゾロ(4
,3−a)[:1.4)ゾアゼビンー2−イル〕カルボ
ニル)グリシン−モルホリドに出発し、例9と同様にし
1アルキル化する。
メチル−6H−チェノC3,2−f)(1゜2.4)ト
リアゾロ[4,3−a)(1,4)ゾアゼビンー2−イ
ル〕カルビニル)グリシンモルホリド N−[4−(2−クロロフェニル−9−メチル−6H−
チェノ(3,2−f](1,2,4:lトリアゾロ(4
,3−a)[:1.4)ゾアゼビンー2−イル〕カルボ
ニル)グリシン−モルホリドに出発し、例9と同様にし
1アルキル化する。
エーテルから再結晶すると、無定形手水和物として標記
化合物が得られる。融点=140〜143℃、収率:4
3係 例12 ta−((i−プロモー6−(2−クロロフェニル)−
4H−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a)(1,
4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)グリ・
シンモルホリド N−(6−(2−クロロフェニル)−4T(−〔1,2
,4〕トリアゾロC4,3−a〕(1゜4〕ベンゾジア
ゼピン−8−イル〕カルボニル)グリシンモルホリド(
例1と同様にして製造)0.81 (1,7ミリモル)
を無水クロロホルム15m1に溶解し、ピリジン0.2
,9.ついで臭素0.631を加える。5日間室温で攪
拌したのち、ジクロロメタンで希釈し、有機相を水で数
回抽出し、乾燥し、横細する。シリカゲル上、溶出液と
してジクロロメタン/メタノールを用いてカラムクロマ
トグラフィーに付すと、標記化合物が得られる。
化合物が得られる。融点=140〜143℃、収率:4
3係 例12 ta−((i−プロモー6−(2−クロロフェニル)−
4H−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a)(1,
4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)グリ・
シンモルホリド N−(6−(2−クロロフェニル)−4T(−〔1,2
,4〕トリアゾロC4,3−a〕(1゜4〕ベンゾジア
ゼピン−8−イル〕カルボニル)グリシンモルホリド(
例1と同様にして製造)0.81 (1,7ミリモル)
を無水クロロホルム15m1に溶解し、ピリジン0.2
,9.ついで臭素0.631を加える。5日間室温で攪
拌したのち、ジクロロメタンで希釈し、有機相を水で数
回抽出し、乾燥し、横細する。シリカゲル上、溶出液と
してジクロロメタン/メタノールを用いてカラムクロマ
トグラフィーに付すと、標記化合物が得られる。
融点168〜170−0.収f:0.15.V例13
NiC1−メチル−6−(2−クロロ2工二ル)−5−
メチル−5,6−シヒドロー4f(−[1,2,4)ト
リアゾロ(4,3−a〕(1゜4〕ベンゾジアゼピン−
8−イル〕カルボニル)グリシンモルホリド塩酸塩 N−((1−メチル−6−(2−クロロ7工二ル)−5
,6−シヒドロー4)i−(1,2,4)トリアゾロC
4,3−a)(1,4)ペンゾゾアゼピンー8−イル〕
カルボニル)グリシンモルホリド1 jl(2,1ミリ
モル)をギ酸0.7Iおよびホルマ’Jy溶M(37%
)0−37Iit!:ともに、16時間還流下に加熱す
る。反応混合物を酸性にし1、エーテルで処理する。水
相を分離し、濃アンモニア溶液でアルカリ性にする。塩
基をジクロロメタンで抽出し、有機相を蒸発させたのち
、エタノール性塩酸で塩酸塩に導く。ジヒドロアゼピン
が塩酸塩水和物の形で得られる。収i:0.4.sl’
(理論量の351)I)、融点=180〜185℃例1
4 N−(CI−メトキシ−6−(2−クロロ7エール)−
4H−(1,2,4))リアゾロ〔4゜3−a)(1−
4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)グリシ
ンモルホリド 14.1.1−ゾロモー5−(2−クロロフェニル)−
7−(メトキシカルボニル)−4H−(1,2゜4〕ト
リアゾロ(4,5−a)[1,4〕ペンゾジアゼ?ン 5−(2−クロロフェニル)−8−メトキシカルざニル
)−4H−(1,2,4)トリアゾロ(4,3−a)(
1,4)ベンゾジアゼピン6.7、p(19ミリモル)
を無水クロロホルム13omeに溶解する。順次、ピリ
ジン2.2 g(28ミリモル)および臭素3.’1(
23ミリモル)を加え、室温で4日間攪拌する。反応混
合物を数回、水で抽出し、有機相全乾燥し、溶媒を真空
中で除去する。溶出液としてジクロロメタン/メタノー
ル(97二3)を用い、クロマトグラフィーで箸青製す
ると、ブロモ化合物2.2&(理論量の27%)が得ら
れる。融点=171〜172℃ 14.2.1−グロモトリアゾロベンゾゾアゼビン化合
物1.9.9 (4,4ミリモル)を、水酸化カリウム
2.3yを浴解させたメタノールiaomz中、60°
Cで1時間攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させたのち、
残留物金ジクロロメタンに溶解する。
メチル−5,6−シヒドロー4f(−[1,2,4)ト
リアゾロ(4,3−a〕(1゜4〕ベンゾジアゼピン−
8−イル〕カルボニル)グリシンモルホリド塩酸塩 N−((1−メチル−6−(2−クロロ7工二ル)−5
,6−シヒドロー4)i−(1,2,4)トリアゾロC
4,3−a)(1,4)ペンゾゾアゼピンー8−イル〕
カルボニル)グリシンモルホリド1 jl(2,1ミリ
モル)をギ酸0.7Iおよびホルマ’Jy溶M(37%
)0−37Iit!:ともに、16時間還流下に加熱す
る。反応混合物を酸性にし1、エーテルで処理する。水
相を分離し、濃アンモニア溶液でアルカリ性にする。塩
基をジクロロメタンで抽出し、有機相を蒸発させたのち
、エタノール性塩酸で塩酸塩に導く。ジヒドロアゼピン
が塩酸塩水和物の形で得られる。収i:0.4.sl’
(理論量の351)I)、融点=180〜185℃例1
4 N−(CI−メトキシ−6−(2−クロロ7エール)−
4H−(1,2,4))リアゾロ〔4゜3−a)(1−
4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)グリシ
ンモルホリド 14.1.1−ゾロモー5−(2−クロロフェニル)−
7−(メトキシカルボニル)−4H−(1,2゜4〕ト
リアゾロ(4,5−a)[1,4〕ペンゾジアゼ?ン 5−(2−クロロフェニル)−8−メトキシカルざニル
)−4H−(1,2,4)トリアゾロ(4,3−a)(
1,4)ベンゾジアゼピン6.7、p(19ミリモル)
を無水クロロホルム13omeに溶解する。順次、ピリ
ジン2.2 g(28ミリモル)および臭素3.’1(
23ミリモル)を加え、室温で4日間攪拌する。反応混
合物を数回、水で抽出し、有機相全乾燥し、溶媒を真空
中で除去する。溶出液としてジクロロメタン/メタノー
ル(97二3)を用い、クロマトグラフィーで箸青製す
ると、ブロモ化合物2.2&(理論量の27%)が得ら
れる。融点=171〜172℃ 14.2.1−グロモトリアゾロベンゾゾアゼビン化合
物1.9.9 (4,4ミリモル)を、水酸化カリウム
2.3yを浴解させたメタノールiaomz中、60°
Cで1時間攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させたのち、
残留物金ジクロロメタンに溶解する。
次に水で抽出する。水相frrM性にすると、1−メト
キシおよび1−ヒドロキシ−8−カルボキシ−6−(2
−クロロフェニル)−4H−[:1.2゜4〕トリア・
を口C4,3−a)(1,4]ベンゾジアゼピンの異性
体混合物が得られる。―遇して0.5 & (2,8ミ
リモル)、トリエチルアミン0.3g(6ミリモル)お
よび1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.49ととも
に、ジメチルホルムアミド15m1にと9攪拌し、0℃
に冷却し、ジクロロへキシルカルボジイミド0.7 g
(3,4ミリモル)を加える。24時間反応させたのち
、例3と同様にして処理する。シリカデル上、浴出液と
してジクロロメタン/酢酸エステル/メタノール(70
:25:5)を用いエクロマトグラフイーに付し、異性
体を分割する。N−((1−ヒドロキシ−6−(2−ク
ロロフェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ(4
,3−a〕l:l 、4]ベンゾジアゼピン−8−イル
〕カルボニル)グリシンモルホリド0.251 (理@
量の19係)、融点190〜192℃、および標記化合
物の手水和物0.4!M。
キシおよび1−ヒドロキシ−8−カルボキシ−6−(2
−クロロフェニル)−4H−[:1.2゜4〕トリア・
を口C4,3−a)(1,4]ベンゾジアゼピンの異性
体混合物が得られる。―遇して0.5 & (2,8ミ
リモル)、トリエチルアミン0.3g(6ミリモル)お
よび1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.49ととも
に、ジメチルホルムアミド15m1にと9攪拌し、0℃
に冷却し、ジクロロへキシルカルボジイミド0.7 g
(3,4ミリモル)を加える。24時間反応させたのち
、例3と同様にして処理する。シリカデル上、浴出液と
してジクロロメタン/酢酸エステル/メタノール(70
:25:5)を用いエクロマトグラフイーに付し、異性
体を分割する。N−((1−ヒドロキシ−6−(2−ク
ロロフェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ(4
,3−a〕l:l 、4]ベンゾジアゼピン−8−イル
〕カルボニル)グリシンモルホリド0.251 (理@
量の19係)、融点190〜192℃、および標記化合
物の手水和物0.4!M。
融点179〜182℃が得られる。
例15
N−(+:1−メチル−6−(2−クロロ7エ二ル)−
4H−1:1.2.4:lリアゾロ〔4,6−a〕(1
,4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)−L
−メチオニンスルホンモルホリド N−((1−メチル−6−(2−クロロ7エ二ル)−4
H−(1,2,4)トリアゾロ〔4,3−a〕(1,4
)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)−L−メ
チオニンモルホリド0.7 #(1,26ミリモル)を
無水ジクロロメタン5Qtnlに浴解し、0℃でm−ク
ロロ過安息香酸0.6yを加える。O′Cで24時間反
応させたのち、m−クロロ過安息香酸0.5 gを追加
し、さらに6時間25゛Cで攪拌する。ジクロロメタン
100Mtで希釈し、順次、飽和重亜硫酸ナトリウム浴
液、希炭酸ナトリウム藩液および水と振盪する。有機相
を謎縮し、lA留物をカラムクロマトグラフィーに付し
てvI製する。エーテルから結晶化するとスルホンが水
和物として得られる。収f&:0.2&(理論量の26
qb)、融点:185〜187℃例16 N−(3−(4−(2−クロロフェニル)−9−メチル
−6H−チェノ(3,2−f)(1,2゜4〕トリア・
を口(4,3−a)(1,4)ゾアゼビンー2−イル〕
プロピオニル)グリシンモルホリ ド 2−(2−カルボキシエチル)−4−(2−クロロフェ
ニル)−9−メチル−6H−チェノ〔6゜2−fl(1
,2,4) ト リ ア r 口 (4,
3−a)(1,4)ジアゼピン0.55.F C1,4
ミリモル)を無水テトラヒドロ7ランlQmlVc懸濁
し、1゜1′−力ルボニルジイミダゾール0.23 、
iV (1,4ミリモル)および無水ジメチルホルムア
ミド5Mを加え、1時間攪拌する。反応混合物に、順次
、グリシンモルホリド塩酸塩0.26 & (1,5ミ
リモル)トリエチルアミン0.15 、V (1−5ミ
リモル)を加え、24時間室温で攪拌する。例1に記載
したと同様に処理し、酢酸エステルから再結晶すると、
標記化合物0.4 # (理論量の56係)が得られる
。
4H−1:1.2.4:lリアゾロ〔4,6−a〕(1
,4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)−L
−メチオニンスルホンモルホリド N−((1−メチル−6−(2−クロロ7エ二ル)−4
H−(1,2,4)トリアゾロ〔4,3−a〕(1,4
)ベンゾジアゼピン−8−イル〕カルボニル)−L−メ
チオニンモルホリド0.7 #(1,26ミリモル)を
無水ジクロロメタン5Qtnlに浴解し、0℃でm−ク
ロロ過安息香酸0.6yを加える。O′Cで24時間反
応させたのち、m−クロロ過安息香酸0.5 gを追加
し、さらに6時間25゛Cで攪拌する。ジクロロメタン
100Mtで希釈し、順次、飽和重亜硫酸ナトリウム浴
液、希炭酸ナトリウム藩液および水と振盪する。有機相
を謎縮し、lA留物をカラムクロマトグラフィーに付し
てvI製する。エーテルから結晶化するとスルホンが水
和物として得られる。収f&:0.2&(理論量の26
qb)、融点:185〜187℃例16 N−(3−(4−(2−クロロフェニル)−9−メチル
−6H−チェノ(3,2−f)(1,2゜4〕トリア・
を口(4,3−a)(1,4)ゾアゼビンー2−イル〕
プロピオニル)グリシンモルホリ ド 2−(2−カルボキシエチル)−4−(2−クロロフェ
ニル)−9−メチル−6H−チェノ〔6゜2−fl(1
,2,4) ト リ ア r 口 (4,
3−a)(1,4)ジアゼピン0.55.F C1,4
ミリモル)を無水テトラヒドロ7ランlQmlVc懸濁
し、1゜1′−力ルボニルジイミダゾール0.23 、
iV (1,4ミリモル)および無水ジメチルホルムア
ミド5Mを加え、1時間攪拌する。反応混合物に、順次
、グリシンモルホリド塩酸塩0.26 & (1,5ミ
リモル)トリエチルアミン0.15 、V (1−5ミ
リモル)を加え、24時間室温で攪拌する。例1に記載
したと同様に処理し、酢酸エステルから再結晶すると、
標記化合物0.4 # (理論量の56係)が得られる
。
融点二201〜206℃
出発化合物、相当するカルボン酸の製造については、W
、D、 Bechtel & K、H,Waber (
J、 Pharm。
、D、 Bechtel & K、H,Waber (
J、 Pharm。
8ci−s 74 : 1265. 1985)の報告
がある。
がある。
例17
L−1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−F3−
((ヘキサヒドロアゼピン−2−オン−3−イル)アミ
ノカルぜニル)−4H−(1,2゜4〕トリアゾロ(:
4.3−a)[1,4]ベンゾジアゼピン 8−力ルホキシー6−(2−クロロフェニル)−1−メ
チル−(1,2,43トリアゾロ〔4゜3−a〕(1,
4〕ペンゾゾアゼビン6.5y< o、o iモル)t
ジクロoメタ740mlVCg濁する。氷冷下に、シュ
ウ酸クロリド2.5 M (0,02モル)を滴加し、
室温で2時間攪拌する。MM乾同し、2回無水クロロホ
ルムを加え1これを留去する。結晶性の残留物を石油エ
ーテルで磨砕し、吸引濾過する。8−(クロロカルボニ
ル〕−6−(2−クロロフェニル)−1−メチル−(1
,2゜4〕トリアゾロ(4,3−a)(1,43ベンゾ
ジアゼピン3.7y(100LiI)が得られる。融点
=295〜297℃ この酸クロリド3−7 & (0,01モル)、IJ−
2−アミノ−ε−カプロラクタム3.2 N (0,0
25モル)およびN、N−ジメチル−4−アミノピリジ
ン0.2fi (0,0016モル)を無水ゾクロロメ
タン100m1中で16時間攪拌する。乳化液を同じ溶
媒で希釈し、順次、希アンモニア浴液、水で洗浄する。
((ヘキサヒドロアゼピン−2−オン−3−イル)アミ
ノカルぜニル)−4H−(1,2゜4〕トリアゾロ(:
4.3−a)[1,4]ベンゾジアゼピン 8−力ルホキシー6−(2−クロロフェニル)−1−メ
チル−(1,2,43トリアゾロ〔4゜3−a〕(1,
4〕ペンゾゾアゼビン6.5y< o、o iモル)t
ジクロoメタ740mlVCg濁する。氷冷下に、シュ
ウ酸クロリド2.5 M (0,02モル)を滴加し、
室温で2時間攪拌する。MM乾同し、2回無水クロロホ
ルムを加え1これを留去する。結晶性の残留物を石油エ
ーテルで磨砕し、吸引濾過する。8−(クロロカルボニ
ル〕−6−(2−クロロフェニル)−1−メチル−(1
,2゜4〕トリアゾロ(4,3−a)(1,43ベンゾ
ジアゼピン3.7y(100LiI)が得られる。融点
=295〜297℃ この酸クロリド3−7 & (0,01モル)、IJ−
2−アミノ−ε−カプロラクタム3.2 N (0,0
25モル)およびN、N−ジメチル−4−アミノピリジ
ン0.2fi (0,0016モル)を無水ゾクロロメ
タン100m1中で16時間攪拌する。乳化液を同じ溶
媒で希釈し、順次、希アンモニア浴液、水で洗浄する。
濃縮乾固し1残貿物をジクロロメタン/メタノールにと
り、少量のシリカデル上で12M ?Jする。濾液を蒸
発させ、エーテルで結晶化させる。
り、少量のシリカデル上で12M ?Jする。濾液を蒸
発させ、エーテルで結晶化させる。
標記化合物2.lV(理&f量の63%)が得られる。
融点=617℃、〔α)、=+38°(C−i。
CHCl、 )
実施例に記載した方法と同様にしtl一般式IまたはU
の以下の化合物が製造できる。
の以下の化合物が製造できる。
嬌 職
梃 蝿 職2
χ 寓
2 賞罰
’Or’b O)
O。
梃 蝿 職2
χ 寓
2 賞罰
’Or’b O)
O。
−職 職2
寓 寓一一 寸 Ln
℃篭 職 職
嬌本 ≧
2 χF
へ (イ)
寸へ へ ヘ ヘ
梃 職
職 職寓
22: χへ
NJ
町 N】QI
II 磯
+1) 職= シ 2 2
2 2以下の中間体化合物は、た
とえば実施例中に記載した方法によって製造される。
寓 寓一一 寸 Ln
℃篭 職 職
嬌本 ≧
2 χF
へ (イ)
寸へ へ ヘ ヘ
梃 職
職 職寓
22: χへ
NJ
町 N】QI
II 磯
+1) 職= シ 2 2
2 2以下の中間体化合物は、た
とえば実施例中に記載した方法によって製造される。
弐X R1R2R4M!If点
la N CHs I C0OH652−
655℃la N H# C00H 1a N CH3# C0NHCH2C0OH
19Ll−192℃ydrat IbN CH3tt coNHca2cooH
212−216℃lb N CH3# Co−
L−Leu−OH185℃N−([2−アミノ−6−(
2−クロロベンゾイル)チオ7エンー5−イルフカルビ
ニル)−L−メチオニンメチルエステル、融点:161
〜162℃ N−((2−アミノ−3−(2−クロロベンゾイル)チ
オフェン−5−イル〕カルボニル)−L−−″7シンメ
チルエステル、融点:178℃−(〔2−ブロモアセト
アミド−3−(2−=ベンゾイル)チオ7エンー5−イ
ル〕カルざニル)−L−メチオニンメチルエステル、I
AiII点2〜125℃(分解) (〔2−ブロモアセトアミド−3−(2−クロロベンソ
イル)チオフェン−5−イル〕カルボニル)−L−ロイ
シンメチルエステル、ma二174〜177°C N−((4−(2−クロロフェニル)−チェノ(4,2
−f)(:1.4:]]ゾアゼビノー7−オンー2−イ
ル〕カルxぐニル)−L−メチオニンメチルエステル、
融点=191〜193℃ N−([4−(2−クロロフェニル)−チェノC4,2
−f〕(1,4:Iジアゼピン−7−オン−21ル〕カ
ルボニル)−L−ロイシンメチルエステル、融点:22
7℃ その他のチオフェンジアゼピンカルボン酸は以下のよう
にして製造される。
655℃la N H# C00H 1a N CH3# C0NHCH2C0OH
19Ll−192℃ydrat IbN CH3tt coNHca2cooH
212−216℃lb N CH3# Co−
L−Leu−OH185℃N−([2−アミノ−6−(
2−クロロベンゾイル)チオ7エンー5−イルフカルビ
ニル)−L−メチオニンメチルエステル、融点:161
〜162℃ N−((2−アミノ−3−(2−クロロベンゾイル)チ
オフェン−5−イル〕カルボニル)−L−−″7シンメ
チルエステル、融点:178℃−(〔2−ブロモアセト
アミド−3−(2−=ベンゾイル)チオ7エンー5−イ
ル〕カルざニル)−L−メチオニンメチルエステル、I
AiII点2〜125℃(分解) (〔2−ブロモアセトアミド−3−(2−クロロベンソ
イル)チオフェン−5−イル〕カルボニル)−L−ロイ
シンメチルエステル、ma二174〜177°C N−((4−(2−クロロフェニル)−チェノ(4,2
−f)(:1.4:]]ゾアゼビノー7−オンー2−イ
ル〕カルxぐニル)−L−メチオニンメチルエステル、
融点=191〜193℃ N−([4−(2−クロロフェニル)−チェノC4,2
−f〕(1,4:Iジアゼピン−7−オン−21ル〕カ
ルボニル)−L−ロイシンメチルエステル、融点:22
7℃ その他のチオフェンジアゼピンカルボン酸は以下のよう
にして製造される。
2−カルボキシ−4−(2−クロロフェニル)−9−メ
チル−6H−チェノI:3,2−f:]C1゜2.4)
ト リ ア ゾ9 口 (4,3−a:lI:
l 、 4) ジアゼピン(融点:602℃
)は、DO82503235号に記載の方法によって得
られる。
チル−6H−チェノI:3,2−f:]C1゜2.4)
ト リ ア ゾ9 口 (4,3−a:lI:
l 、 4) ジアゼピン(融点:602℃
)は、DO82503235号に記載の方法によって得
られる。
2−カルホキジエチル−4−(2−クロロフェニル〕−
9−メチル−6H−チェノ(3,2−f)(1,2,4
))リアゾロ[4,3−a〕[:1 。
9−メチル−6H−チェノ(3,2−f)(1,2,4
))リアゾロ[4,3−a〕[:1 。
4〕ゾアゼビンは次の方法で得ることができる。
マロン酸ジエチルエステルとブロモアセトアルデヒドア
セタールから文献公知の方法でシカルベトキシプロビオ
ンアルデヒド〔わμ点92〜95℃(0,D 1 mx
Hg ) ]を得、こrLt例16に引用した文献に従
つ1、クロルシアノアセトフェノンと硫酸により相当す
る2−アミノベンゾイルチオフェンに変換する。加水分
解し、脱炭酸し、メタノール/硫酸でエステル化すると
、2−アミノ−3−(2−クロロベンゾイル)−5−(
2−メトキシカルがニル−メチル)チオフェンが得られ
る。
セタールから文献公知の方法でシカルベトキシプロビオ
ンアルデヒド〔わμ点92〜95℃(0,D 1 mx
Hg ) ]を得、こrLt例16に引用した文献に従
つ1、クロルシアノアセトフェノンと硫酸により相当す
る2−アミノベンゾイルチオフェンに変換する。加水分
解し、脱炭酸し、メタノール/硫酸でエステル化すると
、2−アミノ−3−(2−クロロベンゾイル)−5−(
2−メトキシカルがニル−メチル)チオフェンが得られ
る。
ブロモアセチル化し、ついでアミン化すると相当するジ
アゼピノン、融点180〜182℃が誘廊される。これ
から製造されたチオンは融点184〜185℃を示す。
アゼピノン、融点180〜182℃が誘廊される。これ
から製造されたチオンは融点184〜185℃を示す。
ヒドラジンと反応させ、ついでオルト酢酸エステルと閉
環反応を行うと、トリアゾロチェノカルボン酸メチルエ
ステル、融点139〜141℃が得られる。これをアル
コール性水酸化カリウム水浴液により遊離のカルボン酸
に導く。融点:257〜259°C 4−(4−(2−りoo7zニル)−9−)チル−6H
−チェノ(3,f〕(1,2,4)トリアゾロC4,3
−a〕(1,4)ジアゼピン−2−イルコブタン−1−
カルボン酸 シクロヘプタノンに出発し、文献公知の方法(L、
(1’1aisen 二 Bor、 dte
ch、 chem、 Gas、、 4 Q
二’5907)によってエノールエーテルを得、これ
をオゾン分解に付す(V、 Schmid、 P、
Grafen :LiebigsAnn、 Chem、
、 656 : 97* 1962)。
環反応を行うと、トリアゾロチェノカルボン酸メチルエ
ステル、融点139〜141℃が得られる。これをアル
コール性水酸化カリウム水浴液により遊離のカルボン酸
に導く。融点:257〜259°C 4−(4−(2−りoo7zニル)−9−)チル−6H
−チェノ(3,f〕(1,2,4)トリアゾロC4,3
−a〕(1,4)ジアゼピン−2−イルコブタン−1−
カルボン酸 シクロヘプタノンに出発し、文献公知の方法(L、
(1’1aisen 二 Bor、 dte
ch、 chem、 Gas、、 4 Q
二’5907)によってエノールエーテルを得、これ
をオゾン分解に付す(V、 Schmid、 P、
Grafen :LiebigsAnn、 Chem、
、 656 : 97* 1962)。
6−ホルミルへブタン酸メチルエステル(Kpla=1
)5〜170℃)が得られる。これを既述のように処理
し又、2−アミノ−3−(2−クロロベンゾイル)−チ
オフェン−2−ブタンカルボン酸エステルに変換する。
)5〜170℃)が得られる。これを既述のように処理
し又、2−アミノ−3−(2−クロロベンゾイル)−チ
オフェン−2−ブタンカルボン酸エステルに変換する。
チェノトリアゾロ−1,4−ジアゼピン−2−ブタンカ
ルポン酸メチルエステルCMII点:191〜b すると4(4当する酸、融点=133〜134°c′i
t与える。
ルポン酸メチルエステルCMII点:191〜b すると4(4当する酸、融点=133〜134°c′i
t与える。
5−フェニル−7−(1−カルホキジエチル)−1,6
−シヒドロー2H−(1,4]ベンゾジアゼピン−2−
オン〔融点二252〜255℃〕は、21nic t’
tか(1,Heterocycl、 Chem、* 1
4 ;1225.1977)の記載に従って製造でさる
。
−シヒドロー2H−(1,4]ベンゾジアゼピン−2−
オン〔融点二252〜255℃〕は、21nic t’
tか(1,Heterocycl、 Chem、* 1
4 ;1225.1977)の記載に従って製造でさる
。
以下の実施例は、活性成分として一般式Iまたは籠の化
合物を使用した医薬組成物の例でめる。
合物を使用した医薬組成物の例でめる。
とくに指示のない限り、部は′JM量部である。
1)錠剤
錠剤は以下の成分を含有する。
式IまたはHの活性物質 0.020部ステア
リンDII O,010#計
1.920部製法: 上記成分を公知の方法でたがいに混合し、混合物を1錠
M量1−929 %活性物質含黛2oダの錠剤に圧扁す
る。
リンDII O,010#計
1.920部製法: 上記成分を公知の方法でたがいに混合し、混合物を1錠
M量1−929 %活性物質含黛2oダの錠剤に圧扁す
る。
2)軟膏
以下の成分の軟膏を調合する
式!または■の活性物質 50il夕Ne
ribaa軟1i (8cherazの商標)全量10
/とする 製法: 活性物質を0.5Iの軟1F基剤と磨砕し、残りの基剤
を1.0yずつ逐次加えt1混合し、軟膏とする。0.
5憾の軟膏が得られる。活性物質の基剤中への分散は顕
微鋭下で至適になるように調節する。
ribaa軟1i (8cherazの商標)全量10
/とする 製法: 活性物質を0.5Iの軟1F基剤と磨砕し、残りの基剤
を1.0yずつ逐次加えt1混合し、軟膏とする。0.
5憾の軟膏が得られる。活性物質の基剤中への分散は顕
微鋭下で至適になるように調節する。
3)クリーム
成分
式Iまたは■の活性物質 501ダNo
ri bas軟’d (5cheraxの商標〕全量1
0yとする 製法: 活性物質ftO,5,1/のクリーム基剤と磨砕し、残
りの基剤を1.Oyずつ逐次加え1乳棒で混合する。
ri bas軟’d (5cheraxの商標〕全量1
0yとする 製法: 活性物質ftO,5,1/のクリーム基剤と磨砕し、残
りの基剤を1.Oyずつ逐次加え1乳棒で混合する。
0.5%のクリームが得られる。基剤中への活性物質の
分散は、wA&鏡下に至適に調整する。
分散は、wA&鏡下に至適に調整する。
成分
式!または[の活性物質 1.0ダ食塩
45.0ダ注射用蒸
留水 全t 5. Omgとする製法二 油性物質を水に特定の−で溶解し、食塩を等張化剤とし
て加えられる。得られた溶液km遇してパイロジエンを
除き、植成を無菌条件下にアンプルに充填し、滅菌し、
燵封する。このアンプルは、活性物質lln955m?
および1 mgが含有する。
45.0ダ注射用蒸
留水 全t 5. Omgとする製法二 油性物質を水に特定の−で溶解し、食塩を等張化剤とし
て加えられる。得られた溶液km遇してパイロジエンを
除き、植成を無菌条件下にアンプルに充填し、滅菌し、
燵封する。このアンプルは、活性物質lln955m?
および1 mgが含有する。
5)坐剤
1坐剤中含t=
式lまたは■の活性物質 1.0部カカオ
脂(融点36〜67℃)1200.0部カルナバQ
5.0部製法: カカオ脂とカルナバ蝋を一緒に熔融する。
脂(融点36〜67℃)1200.0部カルナバQ
5.0部製法: カカオ脂とカルナバ蝋を一緒に熔融する。
45℃で活性物質を加えて、完全に分散状態になるまで
攪拌する。
攪拌する。
混合物を相当する大きさの型に注ぎ、得られた坐剤を適
宜包装する。
宜包装する。
組成:
a〕 式lまたは■の活性物質 500In9N
a−EDTA 501n9塩
化ペンずルコニウム 25 IQ食塩
88 Q ny蒸留水
全量1ooalとする製法: 水の95esをと9、それに順次、Na−IDTA 、
塩化ペンデルコニウム、食塩および活性物質を加え、澄
明に溶解させ、残りの水を加えて全量を調整する。この
溶液を2Qmlの滴増に充填する。1回用量(20滴、
1m1)は活性物質5ダを含有する。
a−EDTA 501n9塩
化ペンずルコニウム 25 IQ食塩
88 Q ny蒸留水
全量1ooalとする製法: 水の95esをと9、それに順次、Na−IDTA 、
塩化ペンデルコニウム、食塩および活性物質を加え、澄
明に溶解させ、残りの水を加えて全量を調整する。この
溶液を2Qmlの滴増に充填する。1回用量(20滴、
1m1)は活性物質5ダを含有する。
b)式Iまたは■の活性物質 5009食塩
8201)15i1蒸留水
全量1oomtとする製法: 水の96チtと9、これに順次、活性物質、食塩を#解
し、ついで残りの水を加え、全量を調整する。この溶液
を、1回用量の容器(4)m)に充填する。この溶液は
、活性物質20 ln9を含有する。
8201)15i1蒸留水
全量1oomtとする製法: 水の96チtと9、これに順次、活性物質、食塩を#解
し、ついで残りの水を加え、全量を調整する。この溶液
を、1回用量の容器(4)m)に充填する。この溶液は
、活性物質20 ln9を含有する。
2442表に例示した化合物の一部のNMRデータを以
下に掲げる 例4: AH−NMR(CD30D)δ(ppm) = 7.2
3−8.33 (71゜m、アリール−H) ; 5−
45 u、 4−23 (2HeAB−システム、JA
B=16H2,CH2−7−環);4−23 (2He
s −CH2−いO);3.45−390(8He
meモルホリン−H);2.68(3H。
下に掲げる 例4: AH−NMR(CD30D)δ(ppm) = 7.2
3−8.33 (71゜m、アリール−H) ; 5−
45 u、 4−23 (2HeAB−システム、JA
B=16H2,CH2−7−環);4−23 (2He
s −CH2−いO);3.45−390(8He
meモルホリン−H);2.68(3H。
s、CH3−)リアゾール)
例5:
lH−NMR(CDCI、)δ(ppm) = 7.2
1−8.21 (7H。
1−8.21 (7H。
m、アリール−H) s 7−70 (I H,s、幅
広い。
広い。
NH) y 5−49u−4−17(2H,AB−シス
テム。
テム。
JAB=13血、C)12−7−員環);4.98(I
H。
H。
m、 A8P−CH)3.79u−3−70(6Ht
2atOCH5) *3−05(2He me
A8p−CH3OK) #2.64 (3H,a、
CH3−トリアゾール)例6: LH−NMR(CDC13)δ(ppm) = 7.1
6−8.32 (7H。
2atOCH5) *3−05(2He me
A8p−CH3OK) #2.64 (3H,a、
CH3−トリアゾール)例6: LH−NMR(CDC13)δ(ppm) = 7.1
6−8.32 (7H。
m、アリール−H) p 7−89 (I H,t、幅
広い。
広い。
NH)7−59(I H,1),嘱広い、NH);5.
48u−4−13(2He AB−システム、 J
AB=13Hz。
48u−4−13(2He AB−システム、 J
AB=13Hz。
CH2−7−員環) t 5.97−430 (4H,
m。
m。
2xCH2−〇=0):3.26−6.85(8゛H9
m9モルホリンーHL; 2−62 (3H,13,C
Ha −)リアゾール) 例1): ”H−NMR(CDCI3) δ(ppm) = 7.
14−8.26 (7H。
m9モルホリンーHL; 2−62 (3H,13,C
Ha −)リアゾール) 例1): ”H−NMR(CDCI3) δ(ppm) = 7.
14−8.26 (7H。
m、アリール−H) ;7−78(I H,13,I−
広へNH); 5.49u、4−09(2H,AAl
3−578t8゜JAB=16七、C’H2−7−員環
) ; 4.71 (IH。
広へNH); 5.49u、4−09(2H,AAl
3−578t8゜JAB=16七、C’H2−7−員環
) ; 4.71 (IH。
m、CH,チオフェン環) ; 1.95−3.62
(4H。
(4H。
m 、 CH2CH2−ホモチオセリンラクトン)
; 2.59(3H+ 8+ CH3−トリアゾー
ル〕flI19二 1H−NMR((’J)C1s) d (ppm)
= 7.26−8.44 (8H。
; 2.59(3H+ 8+ CH3−トリアゾー
ル〕flI19二 1H−NMR((’J)C1s) d (ppm)
= 7.26−8.44 (8H。
m、アリール−H) p 8−30 (I H,s、幅
広い。
広い。
NH) ;5.41 u、 4.13(2H,AB−シ
ステム。
ステム。
JAB=13 Hz、 CE(2−7−員環) ; 4
.21 (2H。
.21 (2H。
a、 G17−CH2) p 3−4O−3−89(8
H* ”eモ、TI/ホIJy−H);2.70(3H
,s、CH3−トリアゾール) 例21: 1F(−NMR(CD、OD)δ(ppm) = 7.
47−8.40 (7H。
H* ”eモ、TI/ホIJy−H);2.70(3H
,s、CH3−トリアゾール) 例21: 1F(−NMR(CD、OD)δ(ppm) = 7.
47−8.40 (7H。
m、7リールーH)15−60(2Ht as C
H2−7−員環);4.41(IH,θ、 C旦−NH
) ;4.23(2H,日t G17−CH2) ;
3.47−3.91(3H,m、%ルホリンーH);
2−77(3H。
H2−7−員環);4.41(IH,θ、 C旦−NH
) ;4.23(2H,日t G17−CH2) ;
3.47−3.91(3H,m、%ルホリンーH);
2−77(3H。
θ、CH3−トリアゾール)
例25二
LH−NMR(CDC13)δ(ppm) = 7.1
7−8.16 (7H。
7−8.16 (7H。
m、アリール−H) s 5−55 u−4,15(2
HtAB−システム、JAB=16H2,CH2−7−
員環);7.59(I H,s、 brett、
NH) ;5−33(IH*m= C”)* 345
−394(8H,m、モルホリ ン − H) ;
3.1 6(2Ht t、 J=(S、5)
n6 。
HtAB−システム、JAB=16H2,CH2−7−
員環);7.59(I H,s、 brett、
NH) ;5−33(IH*m= C”)* 345
−394(8H,m、モルホリ ン − H) ;
3.1 6(2Ht t、 J=(S、5)
n6 。
5O2CH2) # l−94(5Tl * 8 e
802CH3) C2,64(3H,日、 CH
,、−) リアゾール):2−32 (2He ”
= CHg−CH)例27: AH−NMR(CDC13)δ(ppm) = 7.0
2−8.20 (7H。
802CH3) C2,64(3H,日、 CH
,、−) リアゾール):2−32 (2He ”
= CHg−CH)例27: AH−NMR(CDC13)δ(ppm) = 7.0
2−8.20 (7H。
m、アリール−H) ;7.16(1[1d# 、T
=8Hz 、 C6H3−Co−NH) p 6−L
l 1 (I H,dLe J=8Hz、 −Co
−NHlPr ) p 5.51 u、 4−13
(2H*AB−システムe JAB= 13 Hz
、 CH2−7−44)C3−80−4,47(2
H,m、 NH−CH,Val−a−CH);2−6
2 (3He fi、 cEI、、−トリアゾール
);2−09 (I He m、 CEI−CH(
CH3)2 ) z 1−12u−1、i 8(6a
t 2at I=6 ELll 、 C
(:旦3)z−CH−Cン;0−97 (6H、d+
J =7 Hz 、 (CEI3)2−CH−N
)例61: 1F(−NMR(CDC13) δ(ppm) =
7.09−7.61 (5H。
=8Hz 、 C6H3−Co−NH) p 6−L
l 1 (I H,dLe J=8Hz、 −Co
−NHlPr ) p 5.51 u、 4−13
(2H*AB−システムe JAB= 13 Hz
、 CH2−7−44)C3−80−4,47(2
H,m、 NH−CH,Val−a−CH);2−6
2 (3He fi、 cEI、、−トリアゾール
);2−09 (I He m、 CEI−CH(
CH3)2 ) z 1−12u−1、i 8(6a
t 2at I=6 ELll 、 C
(:旦3)z−CH−Cン;0−97 (6H、d+
J =7 Hz 、 (CEI3)2−CH−N
)例61: 1F(−NMR(CDC13) δ(ppm) =
7.09−7.61 (5H。
m、アリール−H; NH) t 7.18 (I H
* s tチオフェン−H) # 5−08 (I
H,m、 Leu−CH);4.95 (2H−s
y CH2−7−員環) ; 3.36−3−90
(8Hv Ine そルホリンーH);2.75(3
He 8e CX1rz −)リアゾール);1.
56−1.87(3H,m、 CHa−CH)*
0.93u、1−00(6H,2d、 J=81)z
、 (CEI3)2−C)例′55 1H−NMR(CD(”13) δ(ppm) =
7.1 4− 8.20 (8H。
* s tチオフェン−H) # 5−08 (I
H,m、 Leu−CH);4.95 (2H−s
y CH2−7−員環) ; 3.36−3−90
(8Hv Ine そルホリンーH);2.75(3
He 8e CX1rz −)リアゾール);1.
56−1.87(3H,m、 CHa−CH)*
0.93u、1−00(6H,2d、 J=81)z
、 (CEI3)2−C)例′55 1H−NMR(CD(”13) δ(ppm) =
7.1 4− 8.20 (8H。
m、アリール−gH) p 5−52 u−’l−13
(2HeAB−システム、 :rAB=、 13 H
z、 CH2−7−員環);4−83 (I H,
m、 Ala−α−CH); 3.27− 3.8
0(5H、2x N−CH2−、−CH−シクロプロパ
ン);1.43 (3H,d、 J=75 Hz、
0g3−CH) ;0−)38−2−2E3 (8H
,m、CH2−ピロリジン。
(2HeAB−システム、 :rAB=、 13 H
z、 CH2−7−員環);4−83 (I H,
m、 Ala−α−CH); 3.27− 3.8
0(5H、2x N−CH2−、−CH−シクロプロパ
ン);1.43 (3H,d、 J=75 Hz、
0g3−CH) ;0−)38−2−2E3 (8H
,m、CH2−ピロリジン。
CH2−シクロプロパン〕
例38:
lH−NMR(CDI”13) δ(ppm) = 7
.20−8.22 (7H。
.20−8.22 (7H。
me 7リールーH);5−54u、4.14(2H。
ムB−システム、 、TAB=13 Hz、 CH
2−7−員環〕;5.23(I H,dd、 C)
I); 7.37 (I LIT、 8゜幅広
いt NH) ; 3.50−3.92(8HI m
e %ルホ リ シ′ −H) ; 2−6 4
(3H# 8 e CH3−ト リアゾール
)e 2.57 (2H,t、y=7シ。
2−7−員環〕;5.23(I H,dd、 C)
I); 7.37 (I LIT、 8゜幅広
いt NH) ; 3.50−3.92(8HI m
e %ルホ リ シ′ −H) ; 2−6 4
(3H# 8 e CH3−ト リアゾール
)e 2.57 (2H,t、y=7シ。
8CHa )C2,07(3H,a、 8CH3)
p 2−01(2H,m、 CH2−CH) 例42: AH−NMR(cDc15) δ (ppm) =
7.1 3−8.30 (7H。
p 2−01(2H,m、 CH2−CH) 例42: AH−NMR(cDc15) δ (ppm) =
7.1 3−8.30 (7H。
me 7リー” −H) p 7−90 (I H,t
。
。
NH−CH2−C=O) z 6−7 (1a 、
t 、幅広い。
t 、幅広い。
NH−CH2−C−C) ; 5.49 u、
4.1 5 (2H,AB −システム、JAB= 1
3 H2,CH2−7−員環−);4−9 8−6.1
0 (3H* m e CEIzコCH−)
s 3−984.1 7 (2Hv m e C
H2−C3) p 3.B 9 (2H#t、J
−6七e G17−CHz ); 2−61
(3H,s。
4.1 5 (2H,AB −システム、JAB= 1
3 H2,CH2−7−員環−);4−9 8−6.1
0 (3H* m e CEIzコCH−)
s 3−984.1 7 (2Hv m e C
H2−C3) p 3.B 9 (2H#t、J
−6七e G17−CHz ); 2−61
(3H,s。
CT(、s−)リアゾール)
例44:
LH−NMR((:’DCI、) δ(1)pm)
= 7.23−7.60 (4H。
= 7.23−7.60 (4H。
m、アリール−H) p 6.92 (I H,t、
J==3Hz * NH) p 4.95 (2H+
s y CH2−7−員環);4.0 9 (
2H,d、 、T=3 H2,Gly−CH2);
3.80 (2H,s 、 CH2−C−○ )
; 3.25− 3.9 2(8H,m、モルホリ
ン−H);2.74(3H。
J==3Hz * NH) p 4.95 (2H+
s y CH2−7−員環);4.0 9 (
2H,d、 、T=3 H2,Gly−CH2);
3.80 (2H,s 、 CH2−C−○ )
; 3.25− 3.9 2(8H,m、モルホリ
ン−H);2.74(3H。
s 、 CH3−)リアーl一層)
例48二
”H−NMR(CDCl2)δ(ppm) = 7−2
0−7.61 (4H。
0−7.61 (4H。
Claims (9)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式
、表等があります▼II {式中、 R_1は、水素、1〜4個の炭素原子を有しヒドロキシ
もしくはハロゲンで置換されていてもよい直鎖状もしく
は分岐状のアルキル基、シクロプロピル基、1〜4個の
炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲンであり、 R_2は、1個もしくは2個以上のメチル、メトキシ、
ハロゲン、ニトロおよび/またはトリフルオロメチルで
置換されていてもよいフェニル、α−ピリジルであり、 R_3は、水素、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分岐状のアルキル基であり、 Aは、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼a ▲数式、化学式、表等があります▼b 〔式中、R_4は、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Yはn個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
岐状アルキル基であり、〈A^s〉はN末端が結合した
アミノ酸もしくはペプチドまたは場合によつては一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R_5は、水素、1〜5個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分岐状アルキル基であり、 R_6およびR_7はたがいに同種または異種であつて
、水素、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、3
〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アリール
基、アラールキル基であるが、R_6および/またはR
_7がアルキル基である場合には、1個もしくは2個以
上のヒドロキシ、アルコキシ、3〜7個の炭素原子を有
するシクロアルキル、ハロゲン、1個もしくは2個の各
1〜4個の炭素原子をアルキル鎖に有する直鎖状もしく
は分岐状アルキル、アルコキシカルボニルもしくはアラ
ールコキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ基
、グアニジノ、ウレイド、アシルオキシ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシアミド、ア
ルキルカルボニル、メルカプト、アルキルメルカプト、
ベンジルメルカプト、アルキルスルホキシル、アルキル
スルホニル、3−インドリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ルおよび/または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_9およびR_1_0はたがいに同種または
異種であり、水素、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニ
ル基であり、この場合アルキル基はアルキル鎖に1〜4
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル
基1個もしくは2個で置換されていてもよいアミノ基ま
たはヒドロキシ基で置換されていてもよく、または、 R_9およびR_1_0は両者で、さらにヘテロ原子と
して窒素、酸素もしくは硫黄を含有してもよい3〜6員
環を形成することを意味し、この場合、環は1〜4個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基少な
くとも1個で置換されていてもよい)で示されるアミド
であり、 R_6および/またはR_7がアリールまたはアラール
キル基である場合には、少なくとも1個のヒドロキシ、
ハロゲン、アミノ、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状アルキルアミノ、ジアルキルアミノまた
はアルコキシ基で置換されていてもよい)で示されるア
ミノ酸であり、 R_8は、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノ基によつて置換されていてもよい1〜
4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルコキ
シもしくはアルキルチオ基であるか(上記式中R_9お
よびR_1_0は先に定義したと同義である)、または
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_9およびR_1_0は先に定義したと同義で
ある)で示されるアミノ基であり、 また、R_6およびR_7は両者で、さらにヘテロ原子
として窒素、酸素もしくは硫黄を含有してもよい3〜7
員環を形成することを意味し、この場合、環は1〜4個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基少
なくとも1個で置換されていてもよく、 また、R_5およびR_6またはR_7は両者で、さら
にヘテロ原子として窒素、酸素もしくは硫黄を含有して
もよい4〜7員環を形成することを意味し、この場合、
環は1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状
アルキル基少なくとも1個で置換されていてもよく、 また、R_6またはR_7およびR_8は場合により、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Zはヘテロ原子、窒素、酸素または硫黄を意味
し、この場合、環は1〜4個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状アルキル基で置換されていてもよい)で
示される5〜7員環を形成してもよい)で示される官能
性の側鎖である〕で示される縮合環であり、 Xは、CH、C−ハロゲンまたは窒素であり、nは、0
、1、2、3、4、5、6、7または8の数であり、 pは、1、2、3、4、5、6、7または8の数であり
、 mは、1、2または3、好ましくは1である}で示され
る1,4−ジアゼピン、その光学的活性化合物またはそ
のラセミ体、ならびにそれらの生理的に許容される酸付
加塩 - (2)R_1、R_3およびAは先に定義したとおりで
あり、 R_2はフェニルであり、この場合、フェニル環は、好
ましくは2位において、ハロゲンによりとくに好ましく
は塩素によつて置換されていてもよく、 R_4は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 〈A^s〉は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_5、R_6およびR_7は先に定義したと
おりである)で示されるアミノ酸であり、 R_8は先に定義したとおりである〕で示される官能性
の側鎖であり、 XはCHまたは窒素であり、 nは0、1、2、3、4、5、6、7または8の数であ
り、 pは1または2の数であり、 mは1、2または3、好ましくは1の数であることを特
徴とする特許請求の範囲第1項に記載の一般式 I また
はIIの化合物、その光学的活性化合物またはそのラセミ
体、ならびにそれらの生理的に許容される酸付加塩 - (3)R_1は水素、メチル、エチル、シクロプロピル
、メトキシ、エトキシまたはハロゲン好ましくは塩素も
しくは臭素であり) R_2はフェニルであり、この場合、フェニル環は好ま
しくは2位においてハロゲンにより好ましくは塩素によ
つて置換されていてもよく、 R_3は水素またはメチル好ましくは水素であり、Aは
先に定義したとおりであり、 R_4は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 〈A^s〉は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_5、R_6およびR_7は先に定義したとお
りである)で示されるアミノ酸であり、 R_8は先に定義したとおりである〕で示される官能性
の側鎖であり、 XはCHまたは窒素であり、 nは、A=aの場合0または1であり、A=bの場合0
、1、2、3、4、5、6、7または8の数であり、 pは1または2の数であり、 mは1または2好ましくは1の数であることを特徴とす
る特許請求の範囲第1項または第2項の一般式 I また
はIIの化合物、その光学的活性化合物またはそのラセミ
体、ならびにそれらの生理的に許容される酸付加塩 - (4)R_1は水素、エチル、シクロプロピル、エトキ
シ、塩素もしくは臭素、好ましくはメチルまたはメトキ
シであり、 R_2はフェニルであり、この場合、フェニル環は好ま
しくは2位においてハロゲンにより好ましくは塩素によ
つて置換されていてもよく、 R_3は水素であり、 Aは先に定義したとおりであり、 R_4は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 〈A^s〉は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_5は水素であり、R_6およびR_7はたが
いに同種または異種であつて、水素、1〜8個好ましく
は1〜5個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の
アルキル基であつて、このアルキル鎖は1〜4個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル、アルキルチオまた
はアルキルスルホニルで置換されていてもよい)で示さ
れるα−アミノ酸であり、 R_8は1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ、好ま
しくはメトキシ、エトキシまたは、好ましくは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_9およびR_1_0はたがいに同種または
異種であつて、炭素原子1〜4個を有する直鎖状もしく
は分岐状アルキルまたはアルケニル基であるか、または
R_9およびR_1_0はさらにヘテロ原子、窒素もし
くは酸素を含有してもよく、1〜4個の炭素原子を有す
るアルキル基少なくとも1個で環が置換されていてもよ
い5もしくは6員環を形成することを意味する)で示さ
れるアミノ基であり、XはCHまたは好ましくは窒素で
あり、 nは、A=aの場合には0もしくは1の数、好ましくは
0であり、A=bの場合には0、1、2、3もしくは4
の数、好ましくは0、1もしくは2であることを特徴と
する特許請求の範囲第1項から第3項までのいずれかに
記載の一般式 I またはIIの化合物、その光学的活性化
合物またはそのラセミ体、ならびにそれらの生理的に許
容される酸付加塩 - (5)R_4は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、A^sは少なくとも1個の以下のアミノ酸、A
ad、γ−Abu、ε−Aca、Ach、Acp、β−
Aib、ΔAla、Ama、Apm、Apr、Arg、
Asn、Asu、Cys、Gln、Glu、His、S
er、Hyl、Hyp、3−Hyp、Ise、Lys、
Nle、Nra、Pec、Phe、Phg、Pic、P
ro、Tle、Pyr、Ser、Thr、Tyr、Tr
p、Ala、β−Ala、Gly、Val、Met、A
sp、Sar、Met−(O_2)、Aib、Abu、
IleまたはLeuを意味する)で示される官能性の側
鎖であり、R_1、R_2、R_3、A、R_8、X、
nおよびmは先に定義したとおりであることを特徴とす
る特許請求の範囲第1項から第4項までのいずれかに記
載の一般式 I またはIIの化合物、その光学的活性化合
物またはそのラセミ体、ならびにそれらの生理的に許容
される塩 - (6)一般式 I またはII ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式
、表等があります▼II (式中、 R_1は、水素、1〜4個の炭素原子を有し、ヒドロキ
シもしくはハロゲンで置換されていてもよい直鎖状もし
くは分岐状のアルキル基、シクロプロピル基、1〜4個
の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲンであり、 R_2は、1個もしくは2個以上のメチル、メトキシ、
ハロゲン、ニトロおよび/またはトリフルオロメチルで
置換されていてもよいフェニル、α−ピリジルであり、 R_3は、水素、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分岐状のアルキル基であり、 Aは、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼a▲数式、化学式、
表等があります▼b 〔式中、R_4は、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Yはn個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
岐状アルキル基であり、〈A^s〉はN末端が結合した
アミノ酸もしくはペプチドまたは場合によつては一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R_5は、水素、1〜5個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分岐状アルキル基であり、 R_6およびR_7はたがいに同種または異種であつて
、水素、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、3
〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アリール
基、アラールキル基であるが、R_6および/またはR
_7がアルキル基である場合には、1個もしくは2個以
上のヒドロキシ、アルコキシ、3〜7個の炭素原子を有
するシクロアルキル、ハロゲン、1個もしくは2個の各
1〜4個の炭素原子をアルキル鎖に有する直鎖状もしく
は分岐状アルキル、アルコキシカルボニルもしくはアラ
ールコキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ基
、グアニジノ、ウレイド、アシルオキシ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシアミド、ア
ルキルカルボニル、メルカプト、アルキルメルカプト、
ベンジルメルカプト、アルキルスルホキシル、アルキル
スルホニル、3−インドリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ルおよび/または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_9およびR_1_0はたがいに同種または
異種であり、水素、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニ
ル基であり、この場合アルキル基はアルキル鎖に1〜4
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル
基1個もしくは2個で置換されていてもよいアミノ基ま
たはヒドロキシ基で置換されていてもよく、または、 R_9およびR_1_0は両者で、さらにヘテロ原子と
して窒素、酸素もしくは硫黄を含有してもよい3〜6員
環を形成することを意味し、この場合、環は1〜4個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基少な
くとも1個で置換されていてもよい)で示されるアミド
であり、 R_6および/またはR_7がアリールまたはアラール
キル基である場合には、少なくとも1個のヒドロキシ、
ハロゲン、アミノ、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状アルキルアミノ、ジアルキルアミノまた
はアルコキシ基で置換されていてもよい)で示されるア
ミノ酸であり、R_8は、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノ基によつて置換されていてもよい1〜
4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルコキ
シもしくはアルキルチオ基であるか(上記式中R_9お
よびR_1_0は先に定義したと同義である)、または
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_9およびR_1_0は先に定義したと同義で
ある)で示されるアミノ基であり、 また、R_6およびR_7は両者で、さらにヘテロ原子
として窒素、酸素もしくは硫黄を含有してもよい3〜7
員環を形成することを意味し、この場合、環は1〜4個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基少
なくとも1個で置換されていてもよく、 また、R_5およびR_6またはR_7は両者で、さら
にヘテロ原子として窒素、酸素もしくは硫黄を含有して
もよい4〜7員環を形成することを意味し、この場合、
環は1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状
アルキル基少なくとも1個で置換されていてもよく、 また、R_6またはR_7およびR_8は場合により、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Zはヘテロ原子、窒素、酸素または硫黄を意味
し、この場合、環は1〜4個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分岐状アルキル基で置換されていてもよい)で
示される5〜7員環を形成してもよい)で示される官能
性の側鎖である〕で示される縮合環であり、 Xは、CH、C−ハロゲンまたは窒素であり、nは、0
、1、2、3、4、5、6、7または8の数であり、 Pは、1、2、3、4、5、6、7または8の数であり
、 mは、1、2または3の数、好ましくは1である}で示
される化合物、その光学的活性化合物またはそのラセミ
体を製造するにあたり、一般式IIIaまたはIIIb ▲数式、化学式、表等があります▼IIIa、▲数式、化
学式、表等があります▼IIIb 〔式中、基R_1、R_2およびXは先に定義したとお
りであり、Rは一般式 (式中、Yおよびnは先に定義したとおりである)で示
される側鎖である〕で示される化合物を、a)一般式I
V H−〈A^s〉m−R_8 (式中、A^s、R_8およびmは先に定義したとおり
である)で示される化合物とカルボジイミドの存在下に
反応させるか、または b)一般式IIIaもしくはIIIbの酸を反応性酸誘導体に
変換し、ついで一般式IVの化合物と反応させ、 場合により、ついで、一般式 I の化合物を還元して一
般式 I の化合物に変換し、また場合により一般式 I ま
たはIIの化合物をその酸付加塩に導くことを特徴とする
上記化合物の製造方法 - (7)一般式 I において、R_1、R_2およびXは
先に定義したとおりであり、R_6は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_9およびR_1_0は先に定義したとおり
である)で示されるアミノ基である化合物を製造するに
あたり、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Va▲数式、化学式
、表等があります▼Vb (式中、Rは−Y_n−CO−〈A^s〉_m−OHで
ある)で示される化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_9およびR_1_0は先に定義したとおり
である)で示されるアミンとそれ自体公知の方法によつ
て反応させることを特徴とする特許請求の範囲第6項に
記載の一般式 I の化合物の製造方法 - (8)活性成分として一般式 I またはIIの化合物を含
有し、これを慣用の補助物質および/または担体物質と
配合した医薬組成物 - (9)PAF(血小板活性化因子)が関与する病的状態
および疾患の処置のための特許請求の範囲第8項の医薬
組成物
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3610848.0 | 1986-04-01 | ||
DE19863610848 DE3610848A1 (de) | 1986-04-01 | 1986-04-01 | Neue 1,4-diazepine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62240686A true JPS62240686A (ja) | 1987-10-21 |
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---|---|
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EP (1) | EP0240899B1 (ja) |
JP (1) | JPS62240686A (ja) |
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AU (1) | AU598526B2 (ja) |
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GR (1) | GR3005470T3 (ja) |
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