JP2013503896A - Ｐａｓｋの阻害用複素環式化合物 - Google Patents

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Abstract

本明細書には新しい複素環式化合物および組成物、ならびに疾患の処置のための医薬品としてのそれらの適用が開示される。ヒトまたは動物の被験体におけるPASキナーゼ(PASK)活性を阻害する方法も、糖尿病などの疾患の処置のために提供される。
【選択図】 なし

Description

本出願は、2009年9月3日に出願された米国仮特許出願第61/239744号の優先権の利益を請求するものであり、これによりその開示は、この特許の内容全体を参照によって引用したものとする。
本明細書に開示されたのは新しい複素環式化合物および組成物、および疾患の処置用医薬品へそれらを適用することである。人間または動物の被験体のPASキナーゼ(PASK)活性を阻害する方法もまた、糖尿病など疾患の処置に提供される。
グリコーゲン代謝の制御は、哺乳動物におけるグルコースおよびエネルギー恒常性の維持にとって極めて重要である。グルコースの高分岐ポリマーであるグリコーゲンは様々な生物体中の炭素およびエネルギーの蓄えとして作用する。哺乳動物では、最も重要な蓄えは肝臓および骨格筋に見られる(1)。肝臓グリコーゲンは絶食中に効率的に血糖レベルを減らすように要求されるが、一方で筋肉グリコーゲンは筋肉収縮の燃料として主に局所的に使用される(2)。グリコーゲン代謝の調節異常は、二型糖尿病を含む多くの疾患の発現に関わってきた(3と4)。
グリコーゲンの合成は、主にグリコーゲン合成酵素(様々なアイソフォームを持つGYS)の制御を通じて調節され、それは大量のグリコーゲン合成（bulk glycogen synthesis）を触媒する(5、6、7)。グリコーゲン合成酵素(GYS1)の筋肉アイソフォームは、酵素内の9つの別の部位に生じる可逆的なリン酸化反応によって不活性化される(8、9、10)。グリコーゲン合成酵素の中で最も特徴がはっきりした形態では、リン酸化部位はNおよびC末端に集中する(14)。グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3(GSK-3)はセリン-640(哺乳類グリコーゲン合成酵素(15と32)およびセリン-644(10、11-13、24、25)の中で最も重要な内因性調節リン酸化部位のうちの１つ)を含むグリコーゲン合成酵素のC末端における4つの重要な部位の段階的なリン酸化に長く関わってきた、インスリン依存性キナーゼである。しかしながら、GSK-3はC末端調節部位をリン酸化する唯一のキナーゼではない;セリン-7およびセリン-10におけるセリンからアラニンへの置換が、重要な調節部位であるセリン-640およびセリン-644のGSK-3を媒介したリン酸化を遮断してもなお、これらの部位でのリン酸化はまだ生じるので、GSK-3に依存しないメカニズムも存在する。PASK(プリン類似体感受性キナーゼ、PASキナーゼ)はPASの領域を含んでいるセリン/トレオニン・キナーゼである。また、出芽酵母の遺伝実験はPASKをグリコーゲン合成酵素およびグリコーゲン蓄積の生理学的な調整装置とみなしてきた(16と17)。グリコーゲン合成酵素調節系全体と同様に、PASKは酵母から人まで高度に保存される。ヒト・パスク(hPASK)は主にセリン-640でグリコーゲン合成酵素をリン酸化し、ほぼ完全な不活性化を引き起こす。PASKに依存するリン酸化の正確な部位が類似してはいるものの、酵母および哺乳類グリコーゲン合成酵素において同一ではないことに注目することは興味深い(18と19)。酵母PASKは、セリン-644、4つの残留物C末端(18)と類似した部位にグリコーゲン合成酵素をリン酸化する。インビトロのグリコーゲン合成酵素の効率的なリン酸化、および細胞のグリコーゲン合成酵素との相互作用にhPASKの中央の領域(残留物444-955)が必要とされるようだ:非触媒のN末端を欠くhPASK突然変異体(Δ955)はグリコーゲン合成酵素を効率的にリン酸化することができなかった。この領域がヒストンと合成ペプチドなど包括的で非生理学的な基質のリン酸化には必要とされないので、hPASKの中央の領域が基質ターゲッティングにとって不可欠であることが提案された。同様の基質領域は多くのプロテイン・キナーゼで発見された(26から29)。GSK-3と異なり、hPASKの活性は、インスリンに依存せず、おそらくより直接的な代謝シグナルによって制御されていることが示されている(23)。
酵母PASKを使用する遺伝的かつプロテオミクスな選別は多くの基質を同定し、このキナーゼを炭水化物代謝および翻訳の制御に関係させた(18)。酵母PASKがインビトロでグリコーゲン合成酵素をリン酸化すること、そしてPASK遺伝子(PSK1とPSK2)を欠いている菌株がグリコーゲン合成酵素活性を高め、野生菌株に対するグリコーゲン合成酵素蓄積をおよそ5〜10倍に高めたことは以前に示され、これはインビボにおけるグリコーゲン合成酵素をリン酸化能力の低下と一致している(18)。グリコーゲン合成および翻訳が栄養素の利用性に応じてしっかりと制御された２つのプロセスであり、さらにPASドメインが代謝感知（metabolic sensing）に頻繁に関係するので、代謝状態に対する細胞の反応におけるパスクの役割が提案された。実際に、哺乳類PASKが栄養素に対する細胞の反応に役割を果たすことが最近証明された。膵島β細胞内におけるPASKの触媒作用はグルコースの付加に応じて急激に増大し、そしてPASKは、プレプロインスリンを含むグルコースに反応するいくつかのβ細胞遺伝子発現にとって必要である(23)。しかしながらPASK触媒作用は単独ではグルコースに反応しない。hPASKの中央領域およびグリコーゲン合成酵素の間の相互作用は少なくとも２つの因子によって制御される。１つ目に、PASキナーゼのPASドメインはこの相互作用を制御する際に負の役割を果たす。PASドメインが削除されるか***する場合、hPASKはグリコーゲン合成酵素とより安定して結合する。PASK PAS領域に対して示唆されてきたように、PASドメイン昨日は、宿主細胞の代謝状態によって通常調節される(23)。この観察は、hPASK-グリコーゲン合成酵素相互作用が細胞の代謝状態によって制御されるという興味深い可能性を提起しており、それによって、より一層（an additional layer）のグリコーゲン合成の代謝調節を可能にする。２つ目に、グリコーゲンはhPASK-グリコーゲン合成酵素相互作用を負に制御する。これは最初は直観に反することに思われる。というのもグリコーゲンはそれによって自身の継続的な合成を刺激するからだ。しかしながら、このメカニズムが空間的にグリコーゲンの合成を調整するように存在することは可能である。高度に組織化された分布様式内の細胞の中でグリコーゲンが合成されることはますます明らかになっている(30)。恐らく、hPASKの１つの機能は、既存の、適切に組織化されたグリコーゲン粒子へと適切に局在化されるまでは、遊離して局在化されていないグリコーゲン合成酵素をリン酸化された不活性な形態で維持することである。これらのデータは、細胞内の特定の基質へのhPASK触媒作用を対象とする際に、hPASK の中央領域が重要な役割を果たすことを強く示唆する。
hPASKはグルコースの感知、およびグルコース応答性転写に最近かかわってきたので、hPASKによるグルコース・シグナル伝達がインビボでのグリコーゲン代謝に影響を与えることはあり得る。グリコーゲン代謝異常が一型および二型糖尿病(20)の両方、および生命に危険のある心臓血管の疾病(22)のひと揃いを含む関連する疾病（21）の特徴の１つであることは十分に確立している。PASKlマウスを使用することで、PASKが膵β細胞による正常なインスリン分泌に対して実際に必要であり、PASKの欠失が、高脂肪食によって引き起こされる肥満、インスリン抵抗性および肝脂肪蓄積を含む表現型に対する完全に近い抵抗に帰結することがさらに実証されてきた。それ故、PASK阻害は、哺乳動物細胞におけるグルコース利用および蓄積の代謝制御のための系を含み、限定されないが、糖尿病とその合併症、メタボリック症候群、インスリン抵抗性および様々な心臓血管の疾病などを含む代謝疾患を処置する新しい方法を提供するだろう。
細胞の過成長および超増殖である癌の特徴は、タンパク質と脂質を含むすべての細胞形質成分の急速な合成を必要とする。これらの合成プロセスは両方とも、PASKによってある程度まで制御される。これらの観察の結果、PASKの阻害は多くの癌に対する実行可能な治療の方策でありうる。タンパク質と脂質の急速な合成を防ぐことによって、そのような阻害因子は多くの癌を特徴づける急速かつ制御されない細胞の成長および***を防ぐに違いない。
PASKを阻害することが見出されたいくつかの新しい化合物および医薬組成物は、化合物を投与することによって患者におけるPASK媒介性の疾患を処置するための方法を含む、その化合物を合成し、および使用する方法と共に発見された。
本発明の特定の実施形態において、化合物は、構造式Iを有し、
あるいは、その薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを有し、式中：
X1およびX2は各々が、CHおよびNから独立して選択され;
R1およびR2は各々が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびNR5R6から独立して選択され、R1またはR2の少なくとも１つがNR5R6であるという条件の下で、その何れもが随意に置換され得;
R3は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得;
R4はCOOR7、NO2、CONR8R9、CONR10OR11およびテトラゾリルから選択され;
R5およびR6は各々が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
あるいは、一緒に取り込まれて、R5およびR6はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することもあり、そのどちらでも随意に置換され得;
R7、R8、R9、R10およびR11は各々が、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R18およびR19は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;および、
mとnは各々独立して0から2までの整数である。
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なPASK調節活性を有し得、PASKが積極的な役割を果たす疾患または疾病の処置または予防において使用され得る。したがって、広い態様において、特定の実施形態はまた、化合物および組成物を作り使用する方法に加え、薬学的に許容可能な担体と共に本明細書に開示される１つ以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態は、PASKを調節する方法を提供する。他の実施形態は処置を必要とする患者においてPASK媒介性の障害を処置する方法を提供し、その方法は、本発明に係る、化合物または組成物の患者に治療上有効な量の投与する工程を含む。また本明細書に開示される特定の化合物の使用は、PASKを阻害することにより改善された疾患または疾病の処置のための薬剤の製造において使用するために提供される。
本発明の特定の実施形態において、化合物は構造式Iを有し、
あるいは、その薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを有し、式中：
X1およびX2は各々が、CHおよびNから独立して選択され;
R1およびR2は各々が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびNR5R6から独立して選択され、R1またはR2の少なくとも１つがNR5R6であるという条件の下で、その何れもが随意に置換され得;
R3は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得;
R4はCOOR7、NO2、CONR8R9、CONR10OR11およびテトラゾリルから選択され;
R5およびR6は各々が、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得；
あるいは、一緒に取り込まれて、R5およびR6はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することもあり、そのどちらでも随意に置換され得;
R7、R8、R9、R10およびR11は各々が、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R18およびR19は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;および、
mとnは各々独立して0から2までの整数である。
特定の実施形態において、X1とX2がNである化学式Iの化合物が提供される。
特定の実施形態において、R4がCOOR7である化学式Iの化合物が提供される。
特定の実施形態において、式Iの化合物が提供され、式中、
R1はアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(heterarylalkyl)、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシおよびOCF3から選択された置換基を１つ以上持ち;
R12、R12aおよびR12bは各々が水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る。
特定の実施形態において、式Iの化合物が提供され、式中、
R2はフェニルとヘテロアリールから選択され、以下の群；水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3;
から選択された１つ以上の置換基を持ち、および
R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラリキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る。
特定の実施形態において、化学式Iの化合物が提供され、式中、R18およびR19が、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、およびアミノから選択される１つ以上の置換基により随意に置換される。
特定の実施形態において、化学式Iの化合物が提供され、式中R７は水素である。
特定の実施形態において、化学式Iの化合物が提供され、式中mは0である。
特定の実施形態において、化学式Iの化合物が提供され、式中nは0である。
本発明の特定の実施形態において、化合物は構造式IIを有し、
あるいはその塩、エステルもしくはプロドラッグを有し、式中：
R2は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが随意に水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される１つ以上の置換基により置換され得;
R3は、水素、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得;
R14およびR15は、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択されるか、もしくは一緒に取り込まれて、R14とR15はヘテロシクロアルキルを形成することもあり、その何れもが随意に置換され得;
R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る。
本発明の特定の実施形態において、化合物は構造式IIIを有し、
あるいはその塩、エステル、プロドラッグを有し、式中：
R2はアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3から選択された１つ以上の置換基により随意に置換され得;
R3は水素およびヒドロキシルから選択され;
R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R17は、空(null)であるか、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、その何れもが随意に置換され得;および、
X4はCH、NおよびOから選ばれる。
本発明の特定の実施形態において、化合物は構造式IVを有し、
あるいは、化合物は、その塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中：
Rzは、OH、NR8、R9、NR8OR9から選択され;
R1はアリールとヘテロアリールから選択され、そのどちらかは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、SO2R12、SO2NHR12、CF3およびOCF3から選択される１つ以上の置換基によって随意に置換される得;
R3は、水素、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシ選択され、その何れもが随意に置換され得;
R5およびR6は、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択されるか、または一緒に取り込まれて、R5およびR6はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することもあり、その何れもが随意に置換され得、
R8およびR9は各々が、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;および、
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、CF3およびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る。
特定の実施形態において、式IVの化合物が提供され、式中、
R1はフェニルであり、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシおよびOCF3、から選択される１つ以上の置換基を持ち;および
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る。
特定の実施形態において、式IVの化合物が提供され、式中R5およびR6は独立してC1-C6アルキルである。
特定の実施形態において、式IVの化合物が提供され、式中R3は水素である。
特定の実施形態において、請求項12に記載されているように、化合物において、R5およびR6は独立してC1-C6アルキルである。
本発明の特定の実施形態において、化合物は、構造式Vを有し、
あるいはその塩、エステル、プロドラッグを有し、式中、
R1は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、そのどちらかは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、CF3、SO2R12、NHSO2R12、およびOCF3から選択される１つ以上の置換基により随意に置換され得；
R3は水素およびヒドロキシルから選択され;
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R16は、空であるか、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され,その何れもが随意に置換され得;
R17は水素およびC1-C6アルキルから選択され;および
X3はCH、NおよびOから選択される。
本発明の特定の実施形態において、化合物は、構造式VIを有し、
あるいはその塩、エステル、もしくはプロドラッグを有し、式中：
RzはOH、NR8、R9、NR8OR9から選択され;
R1はアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのどちらかは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、およびCF3、S02R12、SO2NHR12、SO2NR12aR12b、COOHおよびOCF3から選択される１つ以上の置換基によって置換され得;
R3は水素およびヒドロキシルから選択され;
R8およびR9は各々が、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得;
R19は、空であるか、水素、アルキル、アルコキシ、CF3、OCF3、COOH、ハロ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONR12aR12b、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
nは、0-3の整数であり;および
X3はCH2、NR12、S、SO2およびOから選択される。
薬剤として使用されるための請求項1に記載された化合物がさらに提供される。
PASKを阻害することによって改善される疾患または疾病の予防または処置のための薬剤の製造において使用されるための、請求項１に記載される化合物がさらに提供される。
PASKを阻害することによって改善される疾患または疾病の予防または処置のための薬剤の製造において使用されるための、請求項９に記載される化合物がさらに提供される。
以下から選択される化合物がさらに提供される；
2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-l-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-l-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン）-6-カルボン酸、
3-(4-メチルピペラジン-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-l-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(4-(4-クロロフェニル)ピぺラジン-1-イル-2フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2- フェニル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(アゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-モルホリノ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-メチル-l,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピぺラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(アゼパン-1-イル)-3-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピぺラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2,3-ビス(4-フェニルピペリジン-l-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2,3-ビス(4-メトキシフェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)キノキサリン、
3 -(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3- (4-メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(メチル(フェネチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(3-メチルモルホリノ)-2フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(インドリン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][l,4]オキサジン-4-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(3-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン6-カルボン酸、
2-(2-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
ブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-l-イル)キノキサリン-6-カルボン酸塩、
3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾ[d] [1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][l,4]ジオキシン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インドール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-シアノフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(H-イミダゾ[l,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾフラン-2-イル-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピぺラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ルー5-イル)-3-(3,4ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(オクタヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(キノリン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-モルホリノフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(l,l-ジオキシドチオモルホリノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
2-フェニル-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(4-フルオロフェニル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(フラン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル- 1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1-tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル(アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
(S)-2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、および
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸。
薬学的に許容可能な担体とともに上記の化合物を含む医薬組成物がさらに提供される。
先に開示された化合物にPASKを接触させる工程を含むPASKを阻害する方法がさらに提供される。
先に開示された化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む疾患の処置法がさらに提供される。
前記の疾患が癌と代謝疾患から選択されるような上記方法がさらに提供される。
前記の疾患が代謝疾患であるような上記方法がさらに提供される。
前記の代謝疾患が、メタボリック症候群、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満およびインスリン抵抗性から選択されるような上記方法がさらに提供される
前記の糖尿病が二型糖尿病であるような先に開示された方法がさらに提供される。
前記の脂質異常症が高脂血症であるような先に開示された方法がさらに提供される。
先に開示された化合物の治療上有効な量を患者に投与する工程を含む、患者における効果を達成する方法がさらに提供され、その効果は、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下およびヘモグロビン・エールの低下から成る群から選択される。
前記のコレステロールがLDLおよびVLDLコレステロールから選択されるような先に開示された方法がさらに提供される。
前記のトリグリセリドが血漿トリグリセリドおよび肝臓トリグリセリドから選択されるような先に開示された方法がさらに提供される。
次のものの投与を含む、PASK媒介性疾患の処置法がさらに提供される:
a. 治療上有効な量の、先に開示された化合物;および
b. 別の治療薬。
本明細書に開示される化合物は、任意の理論またはメカニズムによって縛られず、代謝疾患(トリグリセリド、コレステロールおよびヘモグロビンA1cを低減することの他に糖尿病、代謝障害、脂質異常症、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満およびインスリン抵抗性を含むが、しかしこれらに限定されない)および癌を処置または調節するために使用することができる。
図１は、インビボでの研究の間におけるビヒクル、WAY、および主題の化合物で処置したラットの経時的な体重の変化を示す。
本明細書で使用されるように、下記の用語は、示された意味を有する。
値域が開示され、n1およびn2が数字であるような、表記法「n1から...n2まで」が使用される場合、別段の定めがない限り、この表記法は、その数字そのものおよびその数字の間の範囲を含むように意図される。この範囲はそれらの間で整数または連続的であり得、終値を含み得る。一例として、炭素は整数単位で生ずるので、「2から6までの炭素」の範囲は2、3、4、5および6の炭素を含むように意図される。範囲「1から3μM（マイクロモル濃度)まで」、それは1μM、3μMおよびその間の任意の有効桁数の全ての数(例えば1.255μM、2.1μM、2.9999μM、など)を含むように意図される、を例として比較されたい。
本明細書で使用される用語「約(about)」は、用語が修正する数値を限定するように意図され、そのような値を許容誤差内の変数として示す。データの図または表に与えられた平均値に対する標準偏差などの特定の許容誤差が記載されないとき、用語「約」は、記載された値を包含する範囲およびその数字を四捨五入することによって含まれる範囲も同様に意味し、有効数字を考慮に入れることは理解されたい。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アシル」は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはカルボニル基に付けられた原子が炭素であるような他の任意の部分に付けられたカルボニル基を指す。「アセチル」基は-C(O)CH3基を指す。「アルキルカルボニル」基または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分(parent molecular moiety)に付けられたアルキル基を指す。そのような基の例はメチルカルボニルとエチルカルボニルを含む。アシル基の例はホルミル、アルカノイルおよびアロイルを含む。
本明細書で単独でまたは組合せで使用される用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を有し、2から20までの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、前記のアルケニルは2から6の炭素原子を含む。用語「アルケニレン」は、エテニレン[(-CH=CH-)、(-C::C-)]など２つ以上の位置で付けられた炭素炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例はエテニル、プロペニル、2-メチルプロペニル、1、4ブタジエニルおよびその他同種のものを含む。別段の定めがない限り、用語「アルケニル」は「アルケニレン」基を含み得る。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アルコキシ」は、アルキルエーテルラジカルを指し、用語アルキルは以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、およびその同種のものを含む。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アルキル」は、1から20までの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態において、前記のアルキルは1から10までの炭素原子を含む。さらなる実施形態において、前記のアルキルは1から6までの炭素原子を含む。本明細書に定義されるように、アルキル基は随意に置換され得る。アルキルラジカルの例はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル(noyl)およびその他同種のものを含む。本明細書で単独でまたは組合せで使用される用語「アルキレン」は、メチレン(-CH2-)などのように２つ以上の位置で付けられた直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。別段の定めがない限り、用語「アルキル」は「アルキレン」基を含み得る。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アルキルアミノ」は、アミノ基を介して親分子部分に付けられたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基はモノ-またはジアルキル化され得、例えばN-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジエチルメチルアミノ、N,N-エチルメチルアミノ、およびその同種の基を形成する。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アルキリデン」は、炭素炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が付けられている部分に属するアルケニル基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アルキルチオ」は、アルキルチオエテール(R-S-)ラジカルを指し、ここで、用語アルキルは上に定義された通りであり、および硫黄は、一酸化硫黄または二酸化硫黄になり得る。適切なアルキルチオエテールラジカルの例はメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル、およびその同種のものを含む。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アミド」および「カルバモイル」は、下記で定義されるような、カルボニル基を介して親分子部分に付けられ、またはその逆も同様であるアミノ基を指す。本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「C-アミノ」は、-C(=O)-NR2基を指し、Rは本明細書で定義される通りである。本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「N-アミド」は、RC(=O)NH-基を指し、Rは本明細書で定義される通りである。本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アシルアミノ」は、アミノ基を通じて親部分に付けられたアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例はアセチルアミノ(CH3C(O)NH-)である。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アミノ」は、NRR’を指し、ここで、RおよびR’は、独立して水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、その何れもが随意に置換され得る。さらに、RとR'はヘテロシクロアルキルを形成するように結合し得、そのどちらかは随意に置換され得る。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アリール」は、1、2、または3の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そこではそのような多環式の環の系が共に縮合される。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントリルなど芳香族基を包含する。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル(aralkenyl)」は、アルケニル基を介して親分子部分に付けられたアリール基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ（aralkoxy）」は、アルコキシ基を介して親分子部分に付けられたアリール基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に付けられたアリール基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アリールアルキニル」または「アラルキニル（aralkynyl）」は、アルキニル基を介して親分子部分に付けられたアリール基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル(aralkanoyl)」または「アロイル」は、ベンゾイル、ナプトイル(napthoyl)、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4-フェニルブチリル、(2-ナフチル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモイルおよびその同種のものなどのアリール置換されたアルカンカルボン酸に由来するアシルラジカルを指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語アリールオキシは、オキシを介して親分子部分に付けられたアリール基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「ベンゾ」および「ベンズ」は、ベンゼンに由来する二価のラジカルC6H4=を指す。例はベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールを含む。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「カルバメート」は、窒素または酸末端の何れかから親分子部分に付けられ、および本明細書に定義されるように随意に置換され得る、カルバミン酸(-NHCOO-)のエステルを指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「O-カルバミル」は、-OC(O)NRR'基を指し、RおよびR'は本明細書に定義される通りである。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「N-カルバミル」は、ROC(O)NR'-基を指し、RおよびR'は本明細書に定義される通りである。
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、単体で使用される場合はホルミル[-C(O)H]を含み、組合せで使用される時は-C(O)-基である。
本明細書で使用される用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、-C(O)OHまたは、カルボン酸塩にあるような対応する「カルボキシラート」アニオンを指す。「O-カルボキシ」基は、RC(O)O-基を指し、Rは本明細書に定義される通りである。「C-カルボキシ」基は-C(O)OR基を指し、Rは本明細書に定義される通りである。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「シアノ」は-CNを指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「シクロアルキル」、または「炭素環式化合物」は、飽和している、または部分的に飽和している単環式、二環式、または三環式のアルキル基を指し、そこでは各々の環式部分は3から12までの炭素原子の環員を有し、およびそれは、本明細書に定義されるように、随意に置換されるベンゾ縮合環系に随意になり得る。特定の実施形態において、前記のシクロアルキルは3から7の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナプチル(tetrahydronapthyl)、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、アダマンチルおよびその他同種のものを含む。本明細書で使用される「二環式」、「三環式」は多環式(多中心)の飽和または部分的不飽和のタイプと同様にデカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの両方の縮合環系を含むように意図される。後者のタイプの異性体は、一般にビシクロ[l,l,l]ペンタン、カンファー、アダマンタンおよびビシクロ[3,2,l]オクタンによって例示される。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「エステル」は、炭素原子に結合した２つの部分を繋げるカルボキシ基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「エーテル」は、炭素原子に結合した２つの部分を繋げるオキシ基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「ハロ」、または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付けられたハロアルキル基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「ハロアルキル」は先に定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指し、そこでは１つ以上の水素がハロゲンと置き換えられる。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルラジカルが包含される。例えばモノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせの２つ以上を有し得る。ハロアルキルラジカルの例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置に付けられたハロアルキル基を指す。例はフルオロメチレン(-CFH-)、ジフルオロメチレン(-CF2-)、クロロメチレン(-CHCl-)、およびその同種のものを含む。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、安定した、直鎖、あるいは分岐鎖炭化水素ラジカル、あるいはその組み合わせを指し、それは完全飽和か、または1から3度までの不飽和度を含み、定められた炭素原子数および、O、N、およびSから選択された1から3までのヘテロ原子から成り、ここで、窒素と硫黄原子は随意に酸化され得、および窒素ヘテロ原子は随意に置換され得るかまたは4級化され得る。そのヘテロ原子のO、N、およびSは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に配され得る。２つまでのヘテロ原子は例えば-CH2-NH-OCH3のように連続し得る。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、3から7員の不飽和のヘテロ単環式環、または縮合した環のうち少なくとも１つは芳香族である縮合した単環式、二環式あるいは三環式の環系を指し、それはO、SおよびNから選択された少なくとも１つの原子を含む。特定の実施形態において、前記のヘテロアリールは5から7までの炭素原子を含む。その用語はまた、縮合した多環式の基を包含し、そこでは複素環はアリール環により縮合され、ヘテロアリール環は他のヘテロアリール環により縮合され、ヘテロアリール環はヘテロシクロアルキル環により縮合され、またはヘテロアリール環はシクロアルキル環により縮合される。ヘテロアリール基の例はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル(indolizinyl)、ベンズイミダゾリル(benzimidazolyl)、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル(coumarinyl)、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルおよびその他同種のものを含む。例となる三環式の複素環基はカルバゾリル、ベンズイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル(phenanthrolinyl)、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル、およびその他同種のものを含む。
本明細書で単独でまたは組合せで交互に使用される用語「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含む飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式、二環式、または三環式の複素環式基を各々が指し、前記のヘテロ原子の各々は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され得る。特定の実施形態において、前記のヘテロシクロアルキルは、環員として1から4までのヘテロ原子から成る。さらなる実施形態において、前記のヘテロシクアルキルは環員として1から2までのヘテロ原子から成る。特定の実施形態において、前記のヘテロシクロアルキルは、各々の環において3から8までの環員から成る。さらなる実施形態において、前記のヘテロシクロアルキルは、各々の環において3から7までの環員から成る。その上さらなる実施形態において、前記のヘテロシクロアルキルは、各々の環において5から6までの環員から成る。
「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルフォキシド、第三級窒素環員のN-酸化物、および炭素環式の縮合した、およびベンゾ縮合した環系を含むように意図され;さらに、両方の用語はまた、複素環の環が、本明細書で定義されたような、アリール基に、または追加の複素環基に縮合される系をも含む。複素環基の例はアジリジニル、アゼチジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル(dihydrocinnolinyl)、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、イソインドリニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルフォリニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、およびその同種のものなどを含む。明確に禁止されてなければ、複素環基は随意に置換され得る。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「ヒドラジニル」は単結合によって連結された２つのアミノ基を指し、すなわち、これは-N-N-のことで環には統合されていない。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「ヒドロキシ」は、-OHを指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に付けられた水酸基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「イミノ」は、=N-を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「イミノヒドロキシ」は、=N(OH)および=N-O-を指す。
「主鎖中の」という句は、本明細書に開示された化学式のうちの任意の１つの化合物に対する基の付着点から始まる炭素原子の連続するか隣接する最長の鎖を指す。
用語「イソシアナート」は-NCO基を指す。
用語「イソチオシアナト」は-NCS基を指す。
「原子の直鎖」という句は炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された原子の最長の直鎖を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「低級（lower）」は、別段の定めがない限り、1からに6の炭素原子を含むことを意味する。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「低級アリール」は、規定通り随意に置換され得るフェニルまたはナフチルということを意味する。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「低級ヘテロアリール」は、1）環員の1から4の間のどれかはO、SおよびNから選択されたヘテロ原子であり得る、5または6の環員を含む単環式ヘテロアリールを意味するか、または、2）縮合環の各々がそれらの間でO、SおよびNから選択される1から４までのヘテロ原子を含む、5または6の環員を含む、二環式ヘテロアリールを意味する。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「低級シクロアルキル」は、3から6の環員を持つ単環式のシクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、3から6の環員があり、その中の１から４がO、SおよびNから選択されるヘテロ原子であり得る、単環式のヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例はピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルフォリニルを含む。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であり得る。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「低級アミノ」は、―NRR’を示し、ここで、RおよびR'は水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから独立して選択され、その何れも随意に置換され得る。さらに、低級アミノ基のRおよびR'は5または6員ヘテロシクロアルキルを形成するように結合し得、そのどちらかは随意に置換され得る。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「メルカプチル(mercaptyl)」は、RS-基を指し、Rは本明細書で定義される通りである。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「ニトロ」は、-NO2を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「オキシ」または「オキサ」は、-O-を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「オキソ」は、=Oを指す。
用語「ぺルハロアルコキシ(perhaloalkoxy)」は、全ての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられるアルコキシ基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「ぺルハロアルキル(perhaloalkyl)」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられるアルキル基を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「スルホン酸塩」、「スルホン酸」、「スルホン基」は、スルホン酸が塩の生成において使用される際の、-SO3H基およびそのアニオンを指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「スルファニル」は、-S-を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「スルフィニル」は-S(O)-を指す。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「スルホニル」は、-S(O)2-を指す。
用語「N-スルホンアミド」はRS(=O)2NR'基を指し、RおよびR'は本明細書に定義される通りである。
用語「S-スルホンアミド」は-S(=O)2NRRを指し、RおよびR'は本明細書に定義される通りである。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「チア」および「チオ」は、-S-基または酸素が硫黄と置き換えられるエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル、およびスルホニル、はチアおよびチオの定義に含まれている。
本明細書で単独でまたは組み合わせで使用されるように、用語「チオール」は-SH基を指す。
本明細書で使用されるように用語「チオカルボニル」は、単独で使用される場合はチオホルミル-C(S)Hを含み、および組み合わせで使用される場合は、-C(S)-基である。
用語「N-チオカルバミル」はROC(S)NR'-基を指し、RおよびR'は本明細書に定義される通りである。
用語「O-チオカルバミル」は -OC(S)NRR'基を指し、RおよびR'は本明細書に定義される通りである。
用語「チオシアナート(thiocyanato)」は-CNS基を指す。
用語「トリハロメトキシ(trihalomethoxy)」はX3COを指し、Xはハロゲンである。
本明細書の任意の定義は複合の構造群を説明するために、他の任意の定義と組み合わせて使用され得る。慣例により、任意のそのような定義の後ろにくる構成部分は親部分に付着しているものである。例えば、合成群アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に付けられたアルキル基を表わす。また、用語アルコキシアルキルは、アルキルを介して親分子に付けられたアルコキシ基を表わす。
基が「空(null)」と定義されるとき、意味されるのは、前記の基が存在しないということである。
用語「随意に置換された」は、先行する基が置換または非置換され得ることを意味する。置換される時、「随意に置換された」基の置換基は、制限なしで、以下の基または特定の指定された基の組から、単独でまたは組み合わせで、独立して選択される１つ以上の置換基を含み得る:低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ぺルハロアルキル、低級ぺルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、低級アルコキシル、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ぺルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、3置換シリル、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマートおよび低級尿素。例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの形成ように、0から3のヘテロ原子から成る縮合した5、6、または7員炭素環式環または複素環式環を形成するために、２つの置換基は一緒に結合され得る。随意に置換される基は非置換であるか(例-CH2CH3)、完全に置換されているか(例-CF2CF3)、一置換されているか(例-CH2CH2F)、または完全置換と一置換の間のあらゆるレベルで置換され得る(例-CH2CF3)。置換基が置換に関して制限なしで記載される場合、置換型および非置換型の形態の両方が包含される。置換基が「置換され」と制限される場合、置換された形態が明確に意図される。さらに、特定の部分に対する随意の置換基の異なる組は必要に応じて定義され得;これらの場合では、随意の置換は、定義されたように、「随意に置換された」という句にしばしば直ちに続く。
単独で現れ、および数の指定がない用語RまたはR'は、別段の定めがない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択された部分を指し、その何れも随意にされ得る。そのようなRおよびR'の基は、本明細書に定義されるように、随意に置換されると理解されたい。R基に数指定があろうとなかろうと、R、R'およびRn(n=(1,2,3,...n))を含むあらゆるR基、あらゆる置換基、およびあらゆる用語は、基からの選択においては、他のあらゆるものから独立していると理解されたい。万一、任意の変数、置換基または用語(例えばアリール、ヘテロ環、R等)が、化学式または包括的構造に2回以上現れれば、各々の出現における定義は他のあらゆる出現における定義から独立している。当業者は、特定の基が親分子に付けられているか、または、書かれるようなどちらかの末端からの要素の鎖に位置を占め得ることをさらに認識する。したがってほんの一例として、-C(O)N(R)-のような非対称の基が炭素または窒素のいずれかで親部分に付けられ得る。
不斉中心は、本明細書に開示される化合物中に存在する。これらの中心は、記号「R」または「S」で表記され、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置に依存する。本発明が、d-異性体およびl-異性体、およびそれらの混合物と同様に、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態を含む、すべての立体化学の異性体の形態を包含することは理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発原料から合成的に調整され得、またはエナンチオマー生成物の混合物の調整、その後のジアステレオマーの混合物への変換のような分離、その後の分離、または再結晶、クロマトグラフ法、キラルのクロマトグラフィーカラム上のエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野において公知の他の任意な適切な方法によって合成的に調製され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販で入手可能であるか、当該技術分野に公知の技術によって作られ分解され得るかのいずれかである。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、すべてのシス(cis)、トランス(trans)、シン(syn)、アンチ(anti)、エントゲーゲン(entgagen)(E)、およびツザメン(zusammen)(Z)の異性体に加え、それらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互換異性体として存在し得；すべての互換異性体は、本発明によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、水、エタノール、またその同種のものの薬学的に許容可能な溶媒を持つ溶媒和の形態の他に、非溶媒和の形態で存在し得る。一般に、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価であると考えられる。
用語「結合(bond)」は、２つの原子の間、または結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、特に指定のない限り、単結合、二重結合または三重結合であり得る。分子の図面における２つの原子の間の破線は、さらなる結合がその位置で存在し得るか存在しないことを示す。
本明細書に使用されるような用語「疾患(disease)」は、用語「障害(disorder)」および(内科疾患のような)「疾病(condition)」と一般に同義語になるように意図され、および交換可能に使用され、それらすべては、正常な機能を害する、ヒトまたは動物の体の、またはその部分の１つの異常状態を表し、兆候および症状を見分けることによって通常は明らかとなり、およびヒトまたは動物の余命を縮めるかまたは生活の質を低減させる。
用語「併用療法(combination therapy)」は、本開示に記載される治療上の疾病やまたは障害を処置するために２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、有効成分を固定比率含む単一のカプセルや、または各有効成分に応じて複数の、別々のカプセルなどのように、実質的に同時の方法による、これらの治療薬の併用を包含する。さらに、このような投与はまた、連続する方法で、各々のタイプの治療薬の使用を包含する。いずれの場合においても、処置レジメンは、本明細書に記載される障害を処置するにおいて、複合薬の有益な効果を提供する。
「PASKインヒビター」は、本明細書で使用されるように、後述されるPASK分析で測定されるように、約100μMに過ぎない、より一般的には多くとも約50μMのPASK活性に関して、(IC50/EC50)を示す化合物を指す。IC50は、PASKの活性を最大のレベルの半分にまで低減する、インヒビターのその濃度である。本明細書に記載される特定の化合物はPASKに対する阻害を示すと発見された。
「治療上有効な」という句は、疾患または障害の処置の中で使用される有効成分の量を限定するように意図される。この量は、前記疾患または障害を低減するかまたは除去する目標を達成する。
用語「治療上許容可能な」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を起こさず患者の組織に接触する使用に適し、合理的なリスク対効果比に対して相応であり、それらの意図された使用に有効である化合物(または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオンの形態等)を指す。
本明細書で使用されるように、患者の「処置」への言及は、予防を含むように意図されている。用語「患者」は、人間を含む哺乳動物をすべて意味する。患者の例はヒト、雌ウシ(cows)、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギを含む。好ましくは、その患者はヒトである。
「プロドラッグ」という用語は、インビボにおいてより活性になる化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物はまたHydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley- VHCA, Zurich, Switzerland 2003)で説明されているように、プロドラッグとして存在し得る。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、生理学的条件の下で容易に化学変化を受けて化合物を提供するような、化合物が構造的に修正された形態である。さらに、プロドラッグはエキソビボ環境において化学的かまたは生化学の方法によって化合物に変換され得る。例えば、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチ貯蔵所（transderminal patch reservoir）に置かれる時、プロドラッグはゆっくり化合物に変換され得る。幾つかの状況では、プロドラッグは化合物か、または親薬物よりも投与しやすいという理由から、しばしば役に立つことがある。プロドラッグは、例えば、経口投与が生物学的に可能であり得るが、親薬物は可能ではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善した溶解度を有し得る。プロドラッグの加水分解または酸化の活性化に依存するものなど種々様々のプロドラッグ誘導体が、当該技術分野で知られている。限定されないプロドラッグの例は、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるがその後、活性な実体(active entity)であるカルボン酸、に代謝的に加水分解される化合物である。追加の例は、化合物のぺプチジル誘導体を含む。
本明細書に開示される化合物は、治療上許容可能な塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態で先に記載された化合物を含む。適切な塩は、有機酸および無機酸の両方と共に形成されたものを含む。そのような酸付加塩は通常薬学的に許容可能である。しかしながら、非薬学的に許容可能な塩の塩は、当該化合物の調製および精製において有用であり得る。基本的な付加塩もまた形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製および選択のより十分な議論についてはPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)を参照されたい。
本明細書に使用されるように、用語「治療的に許容可能な塩(therapeutically acceptable salt)」は、本明細書に定義されるように水または油に溶解性か、または分散性であり、および治療上許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオンの形態を表わす。塩は、化合物の最終的な分離および精製の間に調整され得るか、または遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより別々に調製され得る。
対象の発明の化合物が、未加工の化学物質として投与されることは可能であり得る一方で、それらを医薬製剤として提示することも可能である。従って、本明細書に開示される１つ以上の特定の化合物、または１つ以上のその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、または溶媒和物を、１つ以上のその薬学的に許容可能な担体、および随意に１つ以上の他の治療成分と共に、含む医薬製剤が本明細書に提供される。担体は、製剤の他の成分と適合し、およびそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。任意の周知の技術、担体及び賦形剤は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciencesでのように、適切に、および当該技術分野において理解されるように使用される。本明細書に開示された医薬組成物は当該技術分野における任意の既知の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠化、粉末化、乳化、カプセル化、封入または圧縮のプロセス（process）などの方法によって製造され得る。
最も適切な経路は例えばレシピエントの疾病および障害に依存し得るが、製剤は適切な経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む)、腹腔内、口腔粘膜、経皮、直腸および局所(真皮、頬側、舌下および眼内を含む)投与を含む。製剤は、単位剤形で都合良く提示され得、薬学の技術分野に周知の任意の方法によって調製され得る。
通常、これらの方法は、対象の発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒和物(「活性成分」)を、１つ以上の副成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体または微粉化された固体担体またはその両方を均一にかつ密接に結合させ、その後、必要であれば、生成物を望ましい製剤に形成することによって調製される。
本明細書に開示される、経口投与に適した化合物の製剤は、各々が活性成分の所定量を含んでいる、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別々の単位として；粉末または顆粒として；水性液または非水性液体における液または懸濁液として；または水中油のエマルジョンまたは油中水のエマルジョンとして提示され得る。活性成分も、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提示され得る。
経口に利用可能な医薬製剤は、グリセロールまたはソルビトールなどの、ゼラチンおよび可塑剤で作られた軟、密閉カプセル剤に加え錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形することによって作られ得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または平滑剤、界面活性剤または分散剤と随意に混合される、粉末または顆粒剤などの自由に流動する形態である、活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械で成型することにより作られ得る。錠剤は、その中の活性成分を徐放、または制御して放出するために、随意にコーティングまたは溝をつけられ(scored)得る。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した用量内であるべきである。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤と混合して、活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体において溶解または懸濁し得る。さらに、安定剤が加えられ得る。糖衣錠コアは、適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液が使用され得、それはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポール(carbopol)ゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を随意に含み得る。同定のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、色素またはピグメントが錠剤または糖衣錠のコーティングに加えられ得る。
化合物は、例えば、ボーラス注入または持続注入などの注射によって、非経口投与用に製剤され得る。注射用の製剤は、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器において、防腐剤を加えられた、単位剤形で提示され得る。組成物は、油性または水溶性のビヒクルにおいて、懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの製剤化剤を含み得る。製剤は、例えば密封したアンプル、バイアルなど、単回投与用容器または複数回投与用容器で提示され、使用の直前に、無菌の液体担体(例えば塩水または無菌の発熱性物質を取り除いた水)の付加のみを必要とする、粉末形態、または冷凍乾燥された(凍結乾燥された)状態で貯蔵され得る。
即席の注射液および懸濁液は、前に記載された種類の無菌の粉末剤、果粒剤および錠剤から製剤され得る。
非経口投与のための製剤は、指定されたレシピエントの血液によって製剤を等張性にする、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含み得る活性化合物の水性および非水性(油性)の無菌の注射溶液、および懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリボソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする化合物の溶解度を増加させる、適切な安定剤または薬剤を随意に含み得る。
前に記載された製剤に加えて、化合物は持効性製剤としても製剤され得る。このような長時間作用する製剤は、(例えば皮下または筋肉内の)注入または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは(例えば許容可能な油内でのエマルジョンのような)疎水性物質またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性の誘導体、例えば、難溶性の塩で製剤され得る。
頬側または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、香錠、またはゲルの形態をとり得る。このような組成物は、蔗糖およびアカシア樹脂またはトラガカントなどの香料ベースの活性成分を含み得る。
化合物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドなど従来の坐剤基剤を含む、坐剤または停留浣腸剤などの、直腸の組成物中に製剤され得る。
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与によって投与され得る。これは、化合物が著しく血流に入らないように、表皮または口腔の外側への、本明細書に開示される化合物の適用、および耳、目および鼻へのそのような化合物の注入を含む。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内の投与を指す。
局所投与に適した製剤は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤などの、皮膚を通って炎症の部位に浸透させることに適した液体または半液体の製剤、および目、耳または鼻への投与に適した点滴剤を含む。局所投与用の活性成分は、例えば、製剤の0.001%から10%w/w(重量百分率)までを含み得る。特定の実施形態において、活性成分は10%w/wほど多くを含み得る。他の実施形態において、それは5%w/w未満を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、2%w/wから5%w/wまで含み得る。他の実施形態において、それは、製剤の0.1%から1%w/wまで含み得る。
吸入による投与のために、化合物は、吸入器、噴霧器で加圧されたパック、またはエアロゾルスプレーを運ぶ他の好都合な手段によって運ばれ得る。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体のような適切な噴霧剤を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を運ぶための弁を提供することによって、決定され得る。
代わりに、吸入またはガス注入による投与のために、本発明に係る化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物の粉末混合の形態、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックなどの単位剤形で提示され得、それらから粉末剤は、吸入器または注入器を用いて投与され得る。
好ましい単位投与の製剤は、本明細書の以下に記載されるような有効量の、またはその適切な割合の活性成分を含む製剤である。
特に上で言及された成分に加えて、上で記載された製剤が、当該製剤のタイプを考慮して、当該技術分野における従来の他の薬剤を含み得、例えば経口投与に適している製剤は香料を含み得ることは理解されたい。
化合物は、1日当たり0.1から500mg/kgまでの用量で経口でまたは注射によって投与され得る。成人のヒトのための用量範囲は、一般に、１日当たり5mgから2gまでである。別々の単位（unit）で提供される錠剤または他の提示の形態は、そのような投与に有効である、１つ以上の化合物の量、または同様の複数のものとして、例えば、5mgから500mgまで、通常約10mgから200mgまでを含む単位を、都合良く含み得る。
単一の剤形を作り出すために担体物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の方法に依存して変化する。
化合物は、様々な方法で、例えば、経口、局所、または注射によって投与され得る。
患者に投与される化合物の正確な量は、担当する医師の責任となる。任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、***速度、複合薬、処置されている正確な障害、および処置されている兆候または疾病の重症度を含む、様々な要因に依存する。また、投与の経路は、疾病およびその重症度に依存して変化し得る。
特定の例では、別の治療薬と組み合わせた本明細書に記載されている化合物の少なくとも１つ(あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ)を投与することは適切であり得る。ほんの一例ではあるが、本明細書の化合物の１つを投与された患者が受ける副作用の１つが高血圧である場合、最初の治療剤と併用して降圧薬を投与するのが適切であり得る。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって高められ得る(すなわち、アジュバントそれ自体だけでは最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療剤と併用することで、患者に対する全体的な治療効果が高められる)。または、ほんの一例として、患者にもたらされた有用性は、本明細書に記載の化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の（同様に治療レジメンを含む）治療薬と併用することで増幅し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの投与を伴う糖尿病の処置法において、増幅した治療効果が、患者に別の糖尿病用治療薬をさらに提供することにより生じ得る。いかなる場合でも、処置される疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な有用性が２つの治療剤を単に加算しただけのものであることもあれば、患者が相乗効果を受けることもある。
可能な併用療法の具体的な制限しない例は、本明細書に開示されるような化合物、および以下の群から選択された少なくとも１つの他の薬剤の使用を含む:
a)インスリン、インスリン誘導体および模倣薬剤など抗糖尿病薬;スルホニル尿素剤などのインスリン分泌促進剤、例えばグリピジド、グリブリド、アマリール;メグリチニドなどのインスリン分泌性のスルホニル尿素誘導体受容体リガンド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド;PTP-112のようなタンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP- 1B)インヒビターなどのインスリン抵抗性改善薬;SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445などのGSK3(グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3)インヒビター;GW-0791およびAGN-194204などのRXRリガンド;T-1095などのナトリウム依存のグルコース共輸送体インヒビター;BAY R3401などのグリコーゲンホスホリラーゼAインヒビター;メトホルミンなどのビグアノイド;アカルボースなどのアルファ-グルコシダーゼインヒビター; GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)およびエキセジン-4およびGLP-1模倣薬などのGLP-1アナログ;DPP728、LAF237(ビルダグリブチン-WO 00/34241の実施例1)、MK-0431、サクサグリプチン、GSK23AなどのDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)インヒビター；AGEブレーカー;ピオグリタゾンまたハロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン)；および非グリタゾンタイプPPARδアゴニスト、例えばGI-262570;
b) 3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル補酵素A(HMG-CoA)リダクターゼインヒビターなどの高脂血症治療薬、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)：スクアレンシンターゼインヒビター、FXR(ファルネソイド X受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブラート、ニコチン酸およびアスピリン;
c) フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノラミンまたはエコピパン(ecopipam)、エフェドリン、プソイドエフェドリンまたはカンナビノイド受容体拮抗薬、などの抗肥満剤または食欲調節剤；
d)降圧薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿薬;チアジド系化合物、クロロサイアザイド、ヒドロクロロチアジド、アミロライドなどの利尿薬;ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなどのアンギオテンシン転換酵素(ACE)インヒビター;ジゴキシンなどのNa-K-ATPアーゼ膜ポンプのインヒビター;中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター、例えばチオルファン、テルテオ-チオルファン(terteo-thiorphan)、SQ29072などの; ECEインヒビター、例えばSLV306；オマパトリラト、サンパトリラト(sampatrilat)およびファシドトリルなどのACE/NEPインヒビター;特定のバルサルタン中のカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン(tehnisartan)およびバルサルタンなどアンギオテンシンn拮抗薬(angiotensin n antagonists);アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、RO66-1132、RO-66-1168 などのレニンインヒビター;アセブトロール、アテノロル、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなどのβ-アドレナリン受容体遮断薬;ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなどの強心薬;アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジビン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬;アルドステロン受容体拮抗薬;およびアルドステロンシンターゼインヒビター;
e)HDLを増加させる化合物;
f)エゼチミブ(etizimibe)およびKT6-971などのコレステロール吸収モジュレーター;
g) Apo-Al類似体および模倣薬;
h)キシメラガトランなどのトロンビンインヒビター;
i)アナストロゾール、ファドラゾールおよびエプレレノンなどのアルドステロンインヒビター;
j)アスピリンおよびクロピドグレル重硫酸塩などの血小板凝集のインヒビター;
k)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよび選択的アンドロゲン受容体モジュレーター;
1)アロマターゼインヒビターなどの化学療法剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン、トポイソメラーゼIインヒビター、トポイソメラーゼIIインヒビター、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍代謝拮抗薬、プラチン(platin)化合物、およびミアチニブ(miatinib)などのPDGF受容体チロシンキナーゼインヒビターなどのプロテインキナーゼ活性を減少させる化合物;および
m) 5-HT3-受容体と相互に作用する薬剤、および／または実施例13として米国特許第5510353号に記載されたテガセロッド、テガセロッド水素マレイン酸、シサプリドおよびシランセトロンなどの5-HT4受容体と相互に作用する薬剤。
いかなる場合でも、複数の治療薬(うち少なくとも１つは、本明細書に開示される化合物である)は、任意の順序で、又は同時でも投与され得る。同時に複数の治療薬を投与する場合、治療薬は、単回用の統一された形状で、又は複数回用の形状で(ほんの一例として、１つの丸薬または２つの別の丸薬のどちらかとして)提供され得る。このような治療薬の１つは複数回の投与で、または両方は複数回の投与として与えられ得る。同時でないとき、複数回投与間の間隔は数分から4週までの時間幅の任意の期間であり得る。
したがって、別の態様において、特定の実施形態は、処置を必要とするヒトまたは動物の被験体におけるPASK媒介の障害を処置するための方法を提供し、当該方法は、当該技術分野に公知の、少なくとも１つの追加の薬剤と随意に組み合わせて、被験体において前記障害を低減または予防するのに有効な量の、本明細書に開示される化合物を被験体に投与する工程を含む。関連する態様において、特定の実施形態は、PASKを媒介とした障害の処置のための1つ以上の追加薬剤と組み合わせた本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む治療用組成物を提供する。
最近の研究で、媒地グルコース濃度上昇がPASKの翻訳後活性化を引き起こしたことが分かった。PASK1マウスにおける研究によって示されるように、PASK活性がグルコース刺激性のインスリン発現に必要であることはまた実証された。PASKの欠失が高脂肪食によって引き起こされる、肥満、インスリン抵抗性および肝脂肪蓄積を含む表現型に対する完全に近い抵抗性をもたらすことも実証された。例えば二型糖尿病、インスリン抵抗性一般、およびメタボリック症候群などの疾患の処置に対してPASK阻害が有効な治療上の方策を提供し得るように思われる。
メタボリック症候群(または代謝X症候群)は以下の症状の少なくとも3つを有していることにより特徴づけられる:インスリン抵抗性;腹部脂肪−これは、男性においてはウエスト40インチ以上、女性においては35インチ以上として定義される;高い血糖レベル - 絶食の後において少なくとも110ミリグラム毎デシリットル(mg/dL);高いトリグリセリド - 血流中で少なくとも150mg/dL;低いHDL - 40mg/dL未満;血栓形成促進状態(例えば血液中の高いフィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化因子インヒビター);あるいは130/85mmHg以上の血圧。メタボリック症候群が、肥満、高血圧および高レベルのLDLコレステロールなど、その全てが循環器疾患の危険因子となるような、他の疾病のとの間で関連があることが見出された。例えば、メタボリック症候群とアテローム性動脈硬化の間に増大した関連性が示された。また、メタボリック症候群の人々はまた、女性においてPCOS(多嚢胞性卵巣症候群)および男性において前立腺癌と同様に二型糖尿病になる傾向がより高い。
上に記載されるように、インスリン抵抗性は二型糖尿病を含むいくつかの方法で表わされ得る。二型糖尿病はインスリン抵抗性に最も明らかに関係した疾病である。代償性高インスリン血症は、顕性糖尿病が発症する前に、しばしば数十年間正常なグルコースレベルを維持するのを助ける。結局、膵臓のβ細胞は分泌過多によるインスリン抵抗性を克服することができない。
グルコースレベルの上昇および糖尿病の診断はなされ得る。二型糖尿病の患者は、疾患の進行期にあるまでは、高インスリン血症のままである。上に記載されるように、インスリン抵抗性はまた高血圧と相関し得る。本態性高血圧症の患者の2分の1は、インスリン抵抗性および高インスリン血症であり、および、血圧がインスリン抵抗性の程度に関係するという証拠がある。高脂血症もインスリン抵抗性に関係している。二型糖尿病の患者の脂質状態は血清超低密度リポ蛋白コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルの増加、および、しばしば低密度リポ蛋白コレステロールレベルの低下を含む。インスリン抵抗性は低レベルの高密度リポタンパク質を持つ人において見出された。インスリンレベルもまた超低密度リポ蛋白質合成および血漿トリグリセリドレベルに関係している。
従って、インスリン抵抗性に対する処置を必要とする被験体を選択する工程、およびPASKを阻害する有効な量の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体におけるインスリン抵抗性の処置方法が開示される。本明細書に開示される化合物、組成物および方法によって処置される具体的な疾患は、少なくともある程度PASKが媒介するものである。従って、本明細書に開示されるのは:被験体におけるグリコーゲン蓄積の低減のための方法;被験体における、HDLまたはHDLcの上昇、LDLまたはLDLcの低下、低密度（small dense）から正常なLDLへのLDL粒度の転換、VLDLの低下、トリグリセリドの低下、またはコレステロール吸収の阻害のための方法；被験体におけるインスリン抵抗性の低減、グルコース利用の増強または血圧の低下のための方法;被験体における内臓脂肪低減のための方法;被験体における血清トランスアミナーゼ低減のための方法;被験体におけるヘモグロビンA1c低減のための方法;あるいは処置疾患のための方法;であり、それらすべては、その本明細書に記載されている治療上の量の化合物を、必要とする患者に対して、投与する工程を含む。さらなる実施形態において、治療される疾患は代謝疾患であり得る。さらなる実施形態において、代謝疾患は次のものから選ばれ得る:肥満、糖尿病、特に二型糖尿病、高インスリン血症、グルコース不耐性、代謝X症候群、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および脂肪肝。他の実施形態において、治療される疾患は次のものから選ばれ得る:血管疾患、アテローム性動脈硬化、感動脈心疾患、脳血管疾患、心不全および末梢血管疾患を含む循環器疾患。好ましい実施形態において、上記の方法は低血糖の状態の誘発または維持に至らない。
さらなる実施形態において、代謝疾患は、例えばアルツハイマー疾患のような、代謝疾患および/またはインスリン抵抗性に関係していると知られる神経系疾患であり得る。
さらに、本明細書に開示されるPASKモジュレーターは癌など増殖型の障害を処置するために使用され得る。処置され得るか、または予防され得る血液および非血液の癌は、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)および慢性骨髄白血病(CLL)を含む急性および慢性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む(低、中および高悪性度)リンパ腫、脳、頭および首、胸、肺、生殖器系、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺および結腸/直腸の悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。
ヒトの処置のために有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物および製剤は、哺乳動物、齧歯動物、およびその同種などを含む、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル(exotic animals)および家畜動物の獣医学的処置にも有用であり得る。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
化合物を調製するための一般的な合成方法
次の模式図は、本発明を実行するために一般的に使用され得る。
工程１．
メチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾアートの合成。塩化チオニル(6.5g、54.62mmol、1.01当量)を、0℃で攪拌しながら、250mL丸底フラスコ中の4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(10g、54.05mmol、1.00当量)のメタノール溶液(60mL)に、液滴で加え、その後、油浴で還流下で3時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、100mLのEtOAcの100mLで希釈し、溶液のpHを水溶性のNaHCO3（飽和している）により7-8に調節した。その後、その溶液を6×50mLの酢酸エチルにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮し、白色固形物として12.42gのメチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾアート（未精製）を得た。
工程２．
メチル4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-3-ニトロベンゾアートの合成。DMF(30ml)中のメチル2-アミノ-2-フェニルアセテート塩酸塩(2.5g、12.38mmol、1.00当量)、メチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾアート(5g、25.13mmol、2.00当量)、およびDIEA(5g、38.76mmol、3.13当量)の溶液を100mL丸底フラスコの中で一晩、30℃で、反応させた。その後、反応物を水200mlの付加によって急冷（quenched）し、固形物を濾過によって集めた。シリカゲルカラム(石油エーテル／EtOAc(50：1))を介した精製によって3.82g(90％)のメチル4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-3-ニトロベンゾアートを黄色固形物として得た。LC-MS(ES, m/z): 345[M+H]+。
工程３．
メチル3-オキソ-2-フェニル-l,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラートの合成。鉄(34.89g、623.04mmol、5.00当量)を、メタノール(300mL)中のメチル4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-3-ニトロベンゾアート(42.87g、124.62mmol、1.00 当量)および水溶性のNH4Cl(32.1g、600.00mmol、5.00当量、80mL)の撹拌した溶液に少しずつ加えた。結果として生じる溶液を5時間還流下で加熱した。冷却後すぐに、固形物を濾過した。結果として生じる濾液を真空下で濃縮し、黄色固形物として19.81g(56％)のメチル3-オキソ-2-フェニル-l,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。LC-MS(ES、m/z):283[M+H]+。
工程４．
メチル3-オキソ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラートの合成。DDQ(21.25g、93.6mmol、2.62当量)を、ジオキサン(750mL)中のメチル3-オキソ-2-フェニル-l,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート(10.07g、35.7mmol、1.00当量)の撹拌した溶液に加え、室温で攪拌しながら一晩反応させた。固形物を濾過によって集めた。濾過ケーキを2×500mLの水溶性のK2CO3（飽和している）、により洗浄した。この結果、オフホワイト固形物として7.29gのメチル3-オキソ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート（未精製）を得た。
LC-MS(ES、m/z):281[M+H]+。
工程５．
メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートの合成。1000mL丸底フラスコ内のCH3CN(120mL)中のメチル3-オキソ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート(2.1g、7.50mmol、1.00当量)およびPOBr3(21.5g、74.91mmol、10.00当量)の溶液を、油浴で還流下で一晩加熱した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し;pH値を、水溶性の炭酸水素ナトリウム（飽和している）で7-8に調節し、4×100mLのジクロロメタンにより抽出した。有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮し、白色固形物として2g(78％)のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。LC-MS(ES、m/z):343[M+H]+．1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)8.620-8.615(d、J=1.5Hz、1H)、8.38-8.35(q、J=3.3Hz、1H)、8.28-8.25(d、J=8.7Hz、1H)、7.85-7.82(q、J=6Hz、2H)、7.60-7.58(t、J=2.4Hz、3H)、3.99(s、3H)。
式中、R1およびR2は各々、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアミノから独立して選択され、その何れも随意に置換され得;および、R3は水素および随意に置換されるアルキルから選択される。
本発明は、以下の実施例によってさらに示され、それは本明細書に記載される方法、あるいは過度な実験なしに当業者によってなされ得るか、あるいは商業的供給源から購入され得る。実験のプロトコルの全体にわたって、以下の略語は使用され得る。
下記の一覧は便宜に適うよう提供され、および包括的であるようには意図されない。
2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1．t-ブチル4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
t-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.52g、8.17mmol、2.00当量)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1g、4.10mmol、1.00当量)、BINAP(124mg、0.40mmol、0.10当量)、Pd2(dba)3(184mg、0.20mmol、0.05当量)、NaOt-Bu(1.2g、12.50mmol、3.00当量)およびトルエン（15mL)を、100mL丸底フラスコ内で混合し、油浴で100℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(PE／EA(50：1))による精製によって、黄色固形物として1.06g(78％)のt-ブチル4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。LC-MS(ES、m/z):331[M+H]+。
工程2．1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン
ジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(6mL)中のt-ブチル4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.06g、3.21mmol、1.00当量)の溶液を、50mL丸底フラスコに入れ、油浴で30℃で2時間撹拌した。溶液のpH値を飽和している水溶性の炭酸水素ナトリウムにより7-8に調節した。結果として生じる溶液を、4×30mLのジクロロメタンにより抽出し、有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、固形物を取り除くために濾過を行った。結果として生じる溶液を真空下で濃縮し、黄色固形物として740mgの1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン（未精製）を得た。
LC-MS(ES、m/z):231[M+H]+。
工程3．メチル2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
DMF(8mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン(202mg、0.88mmol、2.00当量)、DIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)の溶液を20mLシールド管に入れ、油浴で100℃で一晩攪拌した。その後、反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、4×50mLの酢酸エチルにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、固形物を取り除くために濾過を行った。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮し、黄色固形物として177.4mg(78％)のメチル2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):492[M+H]+。
工程４．2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール/THF(1: 1)(10mL)中のメチル2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(137.7mg、0.28mmol、1.00当量)、および水(3mL)中の水酸化ナトリウム(56mg、1.40mmol、5.00当量)の溶液を50mL丸底フラスコに入れ、油浴で40℃で2時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し濾過した。結果として生じる溶液を、真空下で濃縮し、および結果として生じる固形物をDCM/MeOH(5：1)で洗浄し、黄色固形物として45mg(33％)の2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):478[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.37(1H、s)、8.341(1H、s)、8.029(4H、s)、7.578、7.566(4H、d、J=6.3Hz)、7.528、7.499(2H、d、J=8.7Hz)、7.101、7.072(2H、d、J=8.7Hz)、3.367(8H、s)。
2-フェニル-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1．t-ブチル4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
トルエン(20mL)中の2-ブロモピリジン(1.0g、6.33mmol、1.00当量)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.35g、12.62mmol、2.00当量)、BINAP(196mg、0.63mmol、0.10当量)、Pd2(dba)3(290mg、0.32mmol、l0.05当量)およびNaOt-Bu(1.89g、18.90mmol、3.00当量)の溶液を不活性雰囲気の下で、100mL丸底フラスコに入れ、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル(1:40))による精製によって黄色固形物として1.4g(84％)のtブチル4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
工程２．1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン
DCM/CF3COOH(10/3mL)中のt-ブチル4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、1.90mmol、1.00当量)の溶液を、50mL丸底フラスコに入れ、油浴で30℃で1時間撹拌した。溶液のpH値を水酸化ナトリウム水溶液(1M)で9に調節し、その後、3×10mLのジクロロメタンにより抽出した。有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、固形物を取り除くために濾過した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮し、黄色油として300mg(97％)の1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンを得た。
工程３．メチル2-フェニル-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
DMF(10mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(50mg、0.15mmol、1.00当量)、1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン(50mg、0.31mmol、2.00当量)およびDIEA(100mg、0.78mmol、3.00当量)の溶液を、不活性雰囲気の下、20mLシールド管に入れ、油浴で100℃で一晩撹拌し、それから、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル(1:10))を介した精製により、黄色固形物として68mgのメチル2-フェニル-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート（未精製）を得た。
工程４．2-フェニル-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(10mL)中のメチル2-フェニル-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(100mg、0.24mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(47mg、1.18mmol、5.00当量)の溶液を、100mL丸底フラスコに入れ、油浴で50℃で2時間撹拌した。溶液のpHを塩酸(1M)で4-5に調節し、その後、3×10mlのジクロロメタンにより抽出した。その有機層を混合し真空下で濃縮させ、黄色固形物として80mg(83％)の2-フェニル-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z)：412[M+H]+
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm)δ8.507（s、1H）、7.970-8.159(m、5H)、7.574-7.617(m、4H)、6.846-6.875(m、1H)、6.694-6.733(m、1H)、3.540-3.559(m、4H)3.437-3.454(m、4H)。
3-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．t-ブチル4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
t-ブチルピペラジン-l-カルボキシラート(1.96g、10.54mmol、2.00当量)、1-ブロモ-3-クロロベンゼン(1g、5.26mmol、1.00当量)、BINAP(330mg、0.53mmol、0.10当量)、Pd2(dba)3(243.8mg、0.27mmol、0.05当量)、NaOt-Bu(1.59g、16.56mmol、3.00当量)およびトルエン(17mL)の溶液を、100mL丸底フラスコに入れ、油浴で100℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(PE/EA(50:1))を介した精製により、黄色固形物として1.3g(83％)のt-ブチル4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):297[M+H]＋。
工程２．1-(3-クロロフェニル)ピペラジン
ジクロロメタン(11mL)およびトリフルオロ酢酸(6mL)中のt-ブチル4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.3g、4.39mmol、1.00当量)の溶液を、50mL丸底フラスコに入れ、油浴で20℃で3時間撹拌した。その溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で7-8のpH値に調節し、6×15mLのジクロロメタンにより抽出した。その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、固形物を取り除くために濾過し、真空下で濃縮し、黄色固形物として430mg(50％)の1-(3-クロロフェニル)ピペラジンを得た。
LC-MS(ES、m/z):197[M+H]+。
工程３．メチル3-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
DMF(4mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、1-(3-クロロフェニル)ピペラジン(172.5mg、0.88mmol、2.00当量)およびDIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)の溶液を、20mLシールド管に入れ、油浴で100℃で一晩撹拌し、その後、水で急冷した。結果として生じる溶液を6×20mLの酢酸エチルによって抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、固形物を取り除くために濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(PE/EA(30: 1))を介した精製により、黄色固形物として186.7mg(89％)のメチル3-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):459[M+H]+。
工程４．3-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
テトラヒドロフラン/MeOH(1:1)(25mL)中のメチル3-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(186.7mg、0.41mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(82mg、2.05mmol、5.00当量)の溶液を、50mL丸底フラスコに入れ、油浴で50℃で8時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。この結果、黄色固形物として177.7mg（95％）の3-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):445[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ8.340(1H、s)、8.029(4H、s)、7.587、7.565(3H、d、J=6.6Hz)、7.217、7.190(1H、d、J=8.1Hz)、6.972、6.935(2H、d、J=11.1Hz)、6.818、6.789(2H、d、J=8.7Hz)、3.3.246(4H、s)。
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
DMSO(8mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)および1-メチルピペラジン(90mg、0.90mmol、2.00当量)を、20mLシールド管中で、油浴で125℃で2時間撹拌した。結果として生じる溶液を20mLのDCM／H2O（1：1）で希釈し、4×40mLのDCMにより抽出し、その有機層を混合した。その混合物をNa2SO4を介して乾燥させ、固形物を取り除くために濾過し、その後、真空下で濃縮し、この結果、茶色固形物として200mgのメチル3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS(ES、m/z):363[M+H]＋。
工程２．3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
THF/MeOH(1:1)(20mL)中のメチル3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(249.7mg、0.55mmol、1.00当量)および水(1.5mL)中の水酸化ナトリウム(138mg、3.45mmol、5.00当量)の溶液を、50mL丸底フラスコに入れ、油浴で30℃で3時間撹拌し、真空下で濃縮し、DCMで洗浄した。この結果、黄色固形物として90mg（45％）の3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):348[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)8.355(1H、s)、8.083-8.017(4H、t)、8.585-8.572(3H、d、J=3.9Hz)、3.341-3.202(8H、d、J=41.7Hz)、2.737(3H、s)。
2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
DMSO(8mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)およびピペラジン(77.4mg、0.90mmol、2.00当量)の溶液を、20mLシールド管に入れ、油浴で125℃で3時間撹拌し、その後、50mLの水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、6×50mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、固形物を取り除くために溶液を濾過した。真空下での濃縮によって黄色固形物として160mg（91％）のメチル2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):348[M+H]＋。
工程２．2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
THF/MeOH(1:1)(20mL)中のメチル2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(160mg、0.42mmol、1.00当量)および水(1.5mL)中の水酸化ナトリウム(91.9mg、2.30mmol、5.00当量)の溶液を、50mL丸底フラスコに入れ、油浴で30℃で3時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。その残留物を4mLのDMSOに溶かし、シリカゲルカラム(DCM/MeOH(5:1))を介して精製し、黄色固形物として42mg（29％）の2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):334[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)8.346-8.342(1H、d、H=1.2Hz)、8.150(1H、s)、8.054-8.007(3H、q)、7.584-7.560(3H、t)、3.420(4H、s)、3.112(4H、s)。
2-フェニル-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．t-ブチル4-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート
トルエン(20mL)中の1-ブロモベンゼン(1g、6.37mmol、1.00当量)およびt-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.35g、12.62mmol、2.00当量)、BINAP(196mg、0.63mmol、0.10当量)、Pd2(dba)3(290mg、0.32mmol、0.05当量)およびNaOt-Bu(1.89 g、18.90mmol、3.00当量)の溶液を100mLの3つ口丸底フラスコに入れ、不活性雰囲気の下で油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル(1:40))を介した精製により、黄色固形物として1.3g（78％）のt-ブチル4-フェニルピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
工程２．1-フェニルピペラジン
DCM/CF3COOH(10/3mL)中のt-ブチル4-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、1.91mmol、1.00当量)の溶液を、50mL丸底フラスコに入れ、油浴で30℃で1時間撹拌した。溶液のpH値を水酸化ナトリウム水溶液(1M)により9に調節し、3×10mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。固形物を濾過を介して取り除き、結果として生じる溶液を真空下で濃縮し、黄色油として300mg（97％）の1-フェニルピペラジンを得た。
工程３．メチル2-フェニル-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
DMF(10mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(50mg、0.15mmol、1.00当量)の溶液に、1-フェニルピペラジン(50mg、0.31mmol、2.00当量)およびDIEA(100mg、0.78mmol、5.3当量)を加えた。結果として生じる溶液を20mLシールド管に入れ、油浴で100℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル(1:10))を介した精製によって、黄色固形物として70mgのメチル2-フェニル-3-(4-フェニルピペラジン-1イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
工程４．2-フェニル-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(10mL)中のメチル2-フェニル-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(100mg、0.24mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(47mg、1.18mmol、5.00当量)の溶液を、100mL丸底フラスコに入れ、油浴で50℃で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩酸(1M)により4-5に調節した。結果として生じる溶液を、3×10mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し真空下で濃縮し、黄色固形物として70mg（72％）の2-フェニル-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):411[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm)δ8.472(s、1H)、8.118-8.147(m、1H)、8.009-8.041(m、2H)、7.923-7.952(m、1H)、7.536-7.596(m、3H)、7.218-7.271(m、2H)、6.961-6.987(m、2H)、6.830-6.879(m、1H)、3.434-3.466(m、4H)、3.170-3.202(m、4H)。
2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン
1,4-ジオキサン(10mL)中の1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.0g、4.44mmol、1.00当量)、ピリジン-4-イルボロン酸(820mg、6.67mmol、1.50当量)、PCy3(156mg、0.56mmol、0.14当量)、Pd2(dba)3(220mg、0.24mmol、0.06当量)およびK3PO4(2.5g、11.79mmol、3.00当量)の溶液を20mLシールド管に入れ、不活性雰囲気の下、油浴で100℃で一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(酢酸エチル／石油エーテル（1：20）)を介した精製によって黄色固形物として1.2gの4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(未精製)を得た。
工程２．4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン
メタノール(50mL)中の4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(500mg、2.24mmol、1.00当量)、CF3COOH(1.27g、11.14mmol、5.00当量)およびパラジウム炭素(100mg、5%)の懸濁液を、油浴で30℃でH2(g)の雰囲気の下、一晩水素付加した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で濃縮した。溶液のpH値を水溶性の水酸化ナトリウム(1M)により8-9に調節した。結果として生じる溶液を3×20mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し真空下で濃縮し、茶色油として350mg（68％）の4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジンを得た。
LC-MS(ES、m/z)[M+H]+:230。
工程３．メチル2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
DMF(10mL)中の4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン(200mg、0.87mmol、2.00当量)、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)およびDIEA(169mg、1.31mmol、3.00当量)の溶液を、20mLシールド管に入れ、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル(1:20))を介して精製し、黄色固形物として180mg（84％）のメチル2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
工程４．2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(10mL)中のメチル2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(50mg、0.10mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(20mg、0.50mmol、5.00当量)の溶液を、50mL丸底フラスコに入れ、油浴で50℃で2時間撹拌した。溶液のpH値を水溶性の水酸化ナトリウム(1M)により4-5に調節した。結果として生じる溶液を3×10mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し真空下で濃縮し、prep-TLC(DCM:CH3OH 10:1)によって精製し、白色固形物として25mg（51％）の2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-l-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):478[M+H]＋。
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm)δ8.319(s、1H)、7.964-8.056(m、4H)、7.496-7.688(m、7H)、3.862-3.906(m、2H)、2.862-2.934(m、4H)、1.770(m、3H)。
3-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．t-ブチル4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
トルエン(20mL)中の1-ブロモ-4-クロロベンゼン(500mg、2.63mmol、1.00当量)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(725mg、3.90mmol、1.50当量)、BINAP(48.6mg、0.08mmol、0.03当量）、Pd2(dba)3(23.9mg、0.03mmol、0.01当量)およびNaOt-Bu(780mg、8.12mmol、3.00当量）の懸濁液を、50mL丸底フラスコに入れ、油浴で100℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(PE/EA(50:1))を介した精製により、黄色固形物として360.6mg（46％）のt-ブチル4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):297[M+H]+。
工程２．1-(4-クロロフェニル)ピペラジン
トリフルオロ酢酸(3mL)を、ジクロロメタン(12mL)中のt-ブチル4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(360.6mg、1.21mmol、1.00当量）の溶液に0℃で攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を油浴で20℃で3時間撹拌した。溶液のpH値を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液により7-8に調節した。結果として生じる溶液を、6×20mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果、黄色固形物として264.5mg（102％）の1-(4-クロロフェニル)ピペラジンを得た。
LC-MS(ES、m/z):197 [M+H]+。
工程３．メチル3-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
DMF(4mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、1-(4-クロロフェニル)ピペラジン(172.5mg、0.88mmol、5.00当量)およびDIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)の溶液を、8mLシールド管に入れ、油浴で100℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル(1:50))を介した精製によって、黄色固形物として153.4mg（69％）のメチル3-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):459[M+H]＋。
工程４．3-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
テトラヒドロフラン/MeOH(1:1)(12mL)中のメチル3-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(153.4mg、0.33mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(66mg、1.65mmol、5.00当量）の溶液を、50mL丸底フラスコ入れ、油浴で50℃で5時間撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節しその後、真空下で濃縮した。結果として生じる固形物を、メタノールで洗浄し、黄色固形物として47mg（31％）の3-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):445[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.305(1H、s)、8.342(1H、s)、8.031(4H、s)、7.585、7.566(3H、d、J=5.7Hz)、7.256、7.228(2H、d、J=8.4Hz)、6.984、6.956(2H、d、J=8.4Hz)、3.359(4H、s)3.204(4H、s)。
3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．t-ブチル4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
トルエン(15mL)中のt-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(2g、10.75mmol、2.00当量)、1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(1g、5.38mmol、1.00当量)、X-ホス(X-phos)(257.2mg、0.54mmol、0.10当量)、Pd2(dba)3(248.4mg、0.27mmol、0.05当量)およびNaOt-Bu(1.62g、16.88mmol、3.00当量）の懸濁液を100mL丸底フラスコに入れ、油浴で100℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(PE/EA(50:1))を介した精製によって、黄色固形物として1.412g（81％）のt-ブチル4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):293[M+H]＋。
工程２．1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
ジクロロメタン(17mL)中の、およびトリフルオロ酢酸(6mL)中のt-ブチル4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.412g、4.84mmol、1.00当量)の溶液を、50mL丸底フラスコに入れ、油浴で20℃で2時間撹拌した。溶液のpHを飽和している水溶性の炭酸水素ナトリウムにより7-8に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、黄色固形物として0.92g（65％）の1-(4-メトキシフェニル)ピペラジンを得た。
LC-MS(ES、m/z):193[M+H]＋。
工程３．メチル3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
DMF(6mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.58mmol、1.00当量)、1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(230.4mg、1.20mmol、2.00当量)およびDIEA(232.3mg、1.80mmol、3.00当量)の溶液を、20mLシールド管に入れ、油浴で100℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。prep-HPLCを介した精製によって、黄色固形物として117.1mg（42％）のメチル3-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS（ES、m/z):455[M+H]+。
工程４．3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(15mL)中のメチル3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(117.1mg、0.26mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(51.6mg、1.29mmol、5.00当量)の溶液を、50mL丸底フラスコに入れ、油浴で50℃で５時間撹拌した。その溶液を1N塩酸で3-4のpHに調節し、その後、真空下で濃縮した。結果として生じる固形物を、メタノールで洗浄し、黄色固形物として80mg（70％）の3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸(7を得た。
LC-MS(ES、m/z):441[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.330(1H、s)、8.331(1H、s)、8.019(4H、s)、7.579、7.557(3H、d、J=6.6Hz)、6.922-6.802(4H、q、J=9Hz)、3.683(4H、s)3.068(4H、s)。
3-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
DMF(4mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、4-(3-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(204.2mg、0.88mmol、2.00当量)およびDIEA(194.8mg、1.51mmol、5.00当量)の溶液を、8mLシールド管に入れ、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル(1:100))を介した精製によって、黄色固形物として143.5mg（64％）のメチル3-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):457[M+H]＋。
工程２．3-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(15mL)中のメチル3-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(143.5mg、0.29mmol、1.00当量、91%)の溶液に、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(62.8mg、1.57mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。結果として生じる固形物を、メタノールで洗浄し、黄色固形物として44mg（34％）の3-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):443[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.272(1H、s)、8.312(1H、s)、8.050-8.000(4H、t)、7.611-7.528(3H、t)、7.370-7.228(4H、m)、3.941-3.864(2H、t)、2.907-2.717(3H、m)、1.738-1.631(4H、t)。
3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
DMF(4mL)中のメチル3-クロロ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.50mmol、1.00当量)、4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン(191mg、1.00mmol、2.00当量)およびDIEA(194.8mg、1.51mmol、5.00当量)の溶液を、8mLシールド管に入れ、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷し、結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル(1:50))を介した精製によって、黄色固形物として179.6mg（63％）のメチル3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):454[M＋H]＋。
工程２．3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(17mL)中のメチル3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(179.6mg、0.36mmol、1.00当量、90%)の溶液に、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(80mg、2.00mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で7時間撹拌し、その後、溶液のpHを1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮し、メタノールで洗浄し、黄色固形物として81.9mg（50％）の3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):440[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ8.302(1H,s)、8.035-7.991(4H、m)、7.607-7.519(3H、m)、7.177、7.148(2H、d、J=8.7Hz)、6.873-6.844(2H、d、J=8.7Hz)、3.889、3.846(2H、d、J=12.9Hz)、3.717(3H、s)、2.899-2.825(2H、t)、2.661-2.610(1H t)、1.732-1.619(4H、m)。
2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.58mmol、1.00当量)、ピペリジン(149mg、1.75mmol、3.01当量)、炭酸カリウム(404mg、2.93mmol、5.02当量)、H2O(1mL)およびDMF(3mL)の溶液を入れた。結果として生じる混合物を、100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残留物を20mLのH2Oに溶かした。水溶液のpH値を塩酸(1mol/L)により5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下の乾燥器で乾燥させた。この結果、黄色固形物として105mg（54％）の2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):334[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.28(d、J=1.2Hz、1H)、8.02-7.94(m、4H)、7.60-7.52(m、3H)、3.22(s、4H)、1.53(s、6H)。
2-フェニル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-フェニル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、4-フェニルピペリジン(141.68mg、0.88mmol、2.00当量)、DIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残留物をPE/EA(100:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として92.9mg（49％）のメチル2-フェニル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):424［M+H]＋。
工程２．2-フェニル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール（15mL）中のメチル2-フェニル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(92.9mg、0.22mmol、1.00当量)の溶液、水(1.5mL)中の水酸化ナトリウム(44mg、1.10mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物を、メタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として85mg（93％）の2-フェニル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):410[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)：δ13.291(1H、s)、8.311(1H、s)、8.041-7.942(4H、m)、7.611-7.503(3H、m)、7.336-7.179(5H、m)、3.903、3.861(2H、d、J=12.6Hz)、2.918-2.844(2H、t)、2.708-2.676(1H、t)、1.733-1.628(4H、m)。
3-(アゼパン-1-イル） 2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(アゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、HMI(87.27mg、0.88mmol、2.00当量)、DIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その固形物を濾過した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として132.4mg（81％）のメチル3-(アゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):362([M+H]＋。
工程２．3-(アゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール（15mL）中のメチル3-(アゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(132.4mg、0.37mmol、1.00当量)の溶液、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(73.4mg、1.83mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物を、メタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として80mg（61％）の3-(アゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):347[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.204(1H、s)、8.233(1H、s)、7.939-7.873(2H、m)、7.743-7.712(2H、m)、7.565-7.493(3H、m)、3.446-3.408(4H、t)、1.624(4H、s)、1.407(4H、s)。
3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、4-(4-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(204.2mg、0.88mmol、2.00当量)、DIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、6×15mLのジクロロメタンによって抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。その固形物を濾過した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として146.2mg（71％）のメチル3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):458[M+H]＋。
工程２．3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、MeOH/THF（1：1）（16mL）中のメチル3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(146.2mg、0.32mmol、1.00当量)の溶液、水中の水酸化ナトリウム(64mg、1.60mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値は1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をメタノールで洗浄した。その固形物をDMFに溶かし、prep-HPLCに送り精製した。この結果、黄色固形物として49mg（35％）の3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):444 [M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.264(1H、s)、8.313(1H、s)、8.046-8.004(4H、t)、7.586-7.530(3H、t)、7.377-7.280(4H、m)、3.902、3.861(2H、d、J=12.3Hz)、2.916-2.842(3H、t)、2.514(lH、s)、1.721-1.644(4H、t)。
3-モルホリノ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-モルホリノ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、モルホリン(76.6mg、0.88mmol、2.00当量)、DIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として136.4mg（86％）のメチル3-モルホリノ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):350[M+H]＋。
工程２．3-モルホリノ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(12mL)中のメチル3-モルホリノ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(136.4mg、0.39mmol、1.00当量)の溶液、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(78.2mg、1.96mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をprep-HPLCに送った。この結果、黄色固形物として56mg（41％）の3-モルホリノ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.323(s、1H)、8.026-7.995(m、4H)、7.609-7.537(m、3H)、3.652-3.622(t、J=9Hz、4H)、3.247-3.233(d、J=4.24Hz、4H)。
3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、1-メチル-1,4-ジアゼパン(100.3mg、0.88mmol、2.00当量)、DIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として126.6mg（77％）のメチル3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):377[M+H]＋。
工程２．3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(12mL)中のメチル3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(126.6mg、0.34mmol、1.00当量)の溶液、水(2.5mL)中の水酸化ナトリウム(72.6mg、1.81mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をprep-HPLCに送った。この結果、黄色固形物として46mg（38％）の3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):363[M+H]＋
1HNMR(300MHz、CD3OD、ppm):δ8.470-8.465(d、J=1.5Hz、1H)、8.102-8.068(m、1H)、7.994-7.965(d、J=8.7Hz、1H)、7.807-7.776(m、2H)、7.588-7.523(m、2H)、3.620(s、2H)、3.250-3.177(m、2H)、2.906(s、3H)、2.069(s、2H)、1.338-1.289(t、J=14.7Hz、4H)。
3-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(100mg、0.29mmol、1.00当量、99%)、プロパン-2-アミン(34.5mg、0.58mmol、2.00当量)、DIEA(112.23mg、0.87mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として95.6mg（100％）のメチル3-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):322[M+H]＋。
工程２．3-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(19mL)中のメチル3-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(95.6mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(3mL)中の水酸化ナトリウム(60mg、1.50mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら、液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。生成物を得るために粗製生成物をprep-HPLCに送った。この結果、黄色固形物として55mg（58％）の3-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):308［M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):8.624(s、1H)、8.091-8.057(m、2H)、7.881-7.550(m、3H)、7.678-7.601(m、3H)、5.283(s、1H)、4.541-4.521(d、J=6Hz、1H)、1.333-1.312(d、J=6.3Hz、6H)。
2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル-2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(144.3mg、0.88mmol、2.00当量)、DIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として192mg（95％）のメチル2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):427[M+H]＋。
工程２．2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)中のメチル2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(192mg、0.41mmol、1.00当量、90%)の溶液、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(80mg、2.00mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物を、メタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として80mg（47％）の2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):413[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.275(s、1H)、8.389-8.336(t、3H)、8.062-8.026(t、4H)、7.609-7.571(t、3H)、6.685-6.654(t、1H)、3.774(s、4H)。
2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(203.28mg、0.88mmol、2.00当量)、DIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、4×30mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。その固形物を濾過した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として210.8mg（97％）のメチル2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):494[M+H]＋。
工程２．2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(210.8mg、0.43mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(1.5mL)中の水酸化ナトリウム(85.5mg、2.14mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。その混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をメタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として78mg（38％)の2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z)：480[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.310(s、1H)、8.425-8.337(d、J=26.4Hz、2H)、8.026(s、4H)、7.829-7.800(d、J=8.7Hz、1H)、7.589-7.570(d、J=5.7Hz、3H)、6.993-6.963(d、J=9Hz、1H)、3.694(s、4H)、3.372(s、4H)。
2-フェニル-3-(4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-フェニル-3-(4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、3-(ピペラジン-1-イル)イソキノリン二塩酸塩(250.8mg、0.88mmol、2.00当量)、DIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、4×30mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。その固形物を濾過した。その混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として216.6mgのメチル3-(4-(イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(未精製）を得た。
LC-MS(ES、m/z):476[M+H]＋。
工程２．3-(4-(イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(4-(イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(216.6mg、0.46mmol、1.00当量)を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(91.2mg、2.28mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をメタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として56mg（26％）の3-(4-(イソキノリン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):462 [M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):13.290(s、1H)、8.351(s、1H)、8.073-8.031(m、5H)、7.729-7.703(d、J=7.8Hz、1H)、7.603-7.513(m、5H)、7.284-7.223(m、2H)、3.755(s、4H)、3.411(s、4H)。
2-(アゼパン-1-イル)-3-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-(アゼパン-1-イル)-3-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中のメチル2-ブロモ-3-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、HMI(87.27mg、0.88mmol、2.00当量)、DIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として136mg（84％）のメチル2-(アゼパン-1-イル)-3-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]＋。
工程２．2-(アゼパン-1-イル)-3-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)中のメチル2-(アゼパン-1-イル)-3-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(136mg、0.37mmol、1.00当量、98%)、水酸化ナトリウム(75.3mg、1.88mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をメタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として63.1mg（47％）の2-(アゼパン-1-イル)-3-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):12.992(s、1H)、8.376-8.371(d、J=1.5Hz、1H)、8.093-8.058(m、1H)、7.723-7.694(t、J=8.7Hz、3H)、7.556-7.487(m、3H)、3.467-3.428(t、J=12.7Hz、4H)、1.621(s、4H)、1.404(s、4H)。
3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートの合成
8mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中のメチル2-ブロモ-3-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、ピペリジン(74.8mg、0.88mmol、2.00当量)、DIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として170.9mgのメチル3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]＋。
工程２．3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(12mL)中のメチル3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(170.9mg、0.49mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(98.5mg、2.46mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をメタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として86mg（52％）の3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):334[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):13.034(s、1H)、8.419-8.414(d、J=1.5Hz、1H)、8.131-8.096(m、1H)、7.955-7.934(s、J=6.3Hz、1H)、7.796-7.767(s、J=8.7Hz、1H)、7.585-7.490(m、3H)、1.530(s、6H)。
2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-(フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート)
10mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中のメチル2-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.47mmol、1.00当量)、4-(4-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(219mg、0.94mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(326mg、2.36mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を20mLの水を加えて急冷した。結果として生じる溶液をジクロロメタン/メタノール(10:1)により抽出し、その有機層を混合した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として200mg（89％）のメチル2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):476[M+H]＋。
工程２．2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
100mL丸底フラスコに、メタノール(30mL)中のメチル2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.42mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(84mg、2.10mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で130分間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を30mLの水で希釈した。溶液のpH値を1N塩酸により3に調節した。その固形物を濾過によって集めた。その固形物を減圧の下で乾燥器で乾燥させた。この結果、黄色固形物として110mg（57％）の2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):462[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、OMSO、ppm):13.119(s、1H)、8.430(s、1H)、8.142-8.051(m、3H)、7.821-7.793(d、J=8.4Hz、1H)、7.437-7.281(m、6H)、3.923-3.88(m、2H)、2.934-2.742(m、3H)、1.732-1.645(m、4H)。
2-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.63mmol、1.00当量)、4-(3-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(292.4mg、1.27mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(436.7mg、3.16mmol、5.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として137mg（43％）のメチル2-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):476[M+H]＋。
工程２．2-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中のメチル2-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(137.2mg、0.28mmol、1.00当量、98%)の溶液を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(57.8mg、1.45mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をメタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として43mg（33％）の2-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):462 [M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):8.432(s、1H)、8.428-8.055(m、3H)、7.808-7.779(d、J=8.7Hz、1H)、7.439-7.230(m、6H)、3.914-3.871(d、J=12.9Hz、2H)、2.918-2.844(m、2H)、2.791-2.716(t、J=22.5Hz、1H)、1.751-1.631(m、4H)。
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1．メチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.63mmol、1.00当量)、4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン(138mg、0.72mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(436.7mg、3.16mmol、5.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として123.9mg（37％）のメチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):472[M+H]+。
工程２．3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(123.9mg、0.24mmol、1.00当量、93%)の溶液を入れた。その後、水(3mL)中の水酸化ナトリウム(52.6mg、1.31mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をメタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として60mg（52％）の3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、 m/z):458[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):8.794-8.789(d、J=1.5Hz、1H)、8.309-8.274(m、1H)、8.085-8.038(m、2H)、7.900-7.871(d、J=8.7Hz、1H)、7.273-7.155(m、4H)、6.905-6.877(d、J=8.4Hz、2H)、4.079-4.035(d、J=13.2 Hz、2H)、2.988-2.909(t、J=23.7 Hz、2H)、2.733-2.656(t、J=23.1Hz、1H)、1.899-1.684(m、4H)。
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.63mmol、1.00当量)、1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン(207mg、1.27mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(436.7mg、3.16mmol、5.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を5×50mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合した。その混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として157.4mg（56％）のメチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):444[M+H]+。
工程２．3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(157.4mg、0.36mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(71.1mg、1.78mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をメタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として36mg（23％）の3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):430[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.468-8.463(d、J=1.5Hz、1H)、8.180-8.146(m、3H)、8.099-8.053(t、1H)、7.874-7.794(t、1H)、7.448-7.389(t、2H)、7.140(s、1H)、6.833(s、1H)、3.670(s、4H)、3.452(s、4H)。
2-フェニル-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．tert-ブチル4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
20mLシールド管に、2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、2.76mmol、1.00当量)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(1.705g、5.52mmol、2.00当量)、PCy3(216.4mg、0.77mmol、0.28当量)、Pd2(dba)3(304.7mg、0.33mmol、0.12当量)、NaOt-Bu(828mg、8.28mmol、3.00当量)、ジオキサン(8mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をPE/EA(10:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として449.3mg（46％）のtert-ブチル4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):329[M+H]+。
工程２．tert-ブチル4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
水素の不活性雰囲気によりパージし、保持した50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中のtert-ブチル4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(449.3mg、1.27mmol、1.00当量、93%)、および無水のパラディウム炭素(134.8mg)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。その固形物を濾過した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、無色油として379.8mg（87％）のtert-ブチル4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-l-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):331[M+H]+。
工程３．2-(ピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン
50mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-l-カルボキシラート(379.8mg、1.10mmol、1.00当量、96%)の溶液を入れた。その後、トリフルオロ酢酸(5mL)を0℃で攪拌しながら、液滴で加えた。結果として生じる溶液を、室温で3時間攪拌した。溶液のpH値を飽和炭酸水素ナトリウムにより8-9に調節した。結果として生じる溶液を、6×50mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。その固形物を濾過した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、黄色油として237.4mg（93％）の2-(ピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。
LC-MS:(ES、m/z):231[M+H]＋。
工程４．メチル2-フェニル-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(176.5mg、0.52mmol、1.00当量)、2-(ピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(237.4mg、1.03mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(356.1mg、2.58mmol、5.00当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として236.2mg（87％）のメチル2-フェニル-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):493[M+H]+。
工程５．2-フェニル-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル2-フェニル-3-(4-(3-トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(236.2mg、0.46mmol、1.00当量、95%)の溶液を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(91.2mg、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をメタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として105.4mg（48％）の2-フェニル-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):479[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):13.201(s、1H)、8.848-8.834(d、J=4.2Hz、1H)、8.316(s、1H)、8.135-8.111(d、J=7.2Hz、1H)、8.028-8.010(d、J=5.4Hz、4H)、7.605-7.455(m、4H)、3.947-3.904(d、J=12.9Hz、2H)、3.186-3.147(m、1H)、2.946-3.881(t、J=12.3 Hz、2H)、2.083-1.966(d、J=12.6Hz、2H)、1.668-1.631(d、J=11.1Hz、2H）。
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
20mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン(420mg、1.83mmol、3.00当量)、メチル2-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.47mmol、1.00当量)、DIEA(305mg、2.36mmol、5.00当量)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として200mg（83％）のメチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):510[M+H]＋。
工程２．3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中のメチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(120mg、0.24mmol、1.00当量)の溶液、および水(2mL)中の水酸化ナトリウム(47.2mg、1.18mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で3時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を30mLの水で希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸により3に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、10mL×1の水で洗浄した。その固形物を減圧の下で乾燥器で乾燥させた。その固形物をメタノールからの再結晶によって生成した。この結果、黄色固形物として60mg（51％）の3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):496 [M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):13.105(s、1H)、8.447(s、1H)、8.158-8.072(m、3H)、7.841-7.812(m、1H)、7.608-7.558(m、4H)、7.449-7.391(m、2H)、3.962-3.920(m、2H)、2.971-2.888(m、3H)、1.800-1.723(m、4H)。
2,3-ビス(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．エチル2,3-ジオキソ-l,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート
250mL丸底フラスコに、ジエチルオキサレート(100mL)中のエチル3,4-ジアミノベンゾアート(5g、27.75mmol、1.00当量)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で140℃で一晩撹拌した。その後、結果として生じる溶液を室温まで冷却した。その固形物を濾過によって集めた。その固形物を減圧の下で乾燥器で乾燥させた。この結果、茶色固形物として3.5g（54％）のエチル2,3-ジオキソ-l,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
工程２．エチル2,3-ジクロロキノキサリン-6-カルボキシラート
250mL丸底フラスコに、トルエン(100mL)中のエチル2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート(3.7g、15.80mmol、1.00当量)、塩化チオニル(37.6g、315.97mmol、20.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(2.75g、31.61mmol、2.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で還流まで3時間加熱した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物を100mLのエーテルで洗浄した。この結果、茶色固形物として2.5g（58％）のエチル2,3-ジクロロキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):271[M+H]＋。
工程３．エチル2,3-ビス(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
20mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のエチル2,3-ジクロロキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.55mmol、1.00当量)、4-フェニルピペリジン(298mg、1.85mmol、3.00当量)、DIEA(398mg、3.09mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として180mg（62％）のエチル2,3-ビス(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):521[M+H]＋。
工程４．2,3-ビス（4-フェニルピペリジン-1-イル）キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(25mL)中のエチル2,3-ビス(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.29mmol、1.00当量)の溶液、および水(2mL)中の水酸化ナトリウム(58mg、1.45mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で3時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を30mLの水で希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸により3に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。その固形物を減圧の下で乾燥器で乾燥し、メタノールからの再結晶によって生成した。この結果、黄色固形物として80mg（56％）の2,3-ビス(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):493[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):12.952(s、1H)、8.172(s、1H)、7.915-7.883(d、J=9.6Hz、1H)、7.662-7.634(d、J=8.4Hz、1H)、7.292-7.197(m、10H)、4.605-4.426(m、4H)、3.072-2.831(m、6H)、1.830-1.791(m、8H)。
2,3-ビス(4-メトキシフェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)キノキサリン
工程１．2,3-ビス(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボニトリル
100mL丸底フラスコに、酢酸(20mL)中の1,2-ビス(4-メトキシフェニル)エタン-1,2-ジオン(200mg、0.74mmol、1.00当量)、3,4-ジアミノベンゾニトリル(118.2mg、0.89mmol、1.20当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で還流で1時間撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。その固形物を濾過によって集め、MeOHで洗浄した。この結果、黄色固形物として205mg（71％）の2,3-ビス(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボニトリルを得た。
LC-MS-PH:(ES、m/z):368[M+H]＋。
工程２．2,3-ビス(4-メトキシフェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)キノキサリン
20mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)中の2,3-ビス(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボニトリル(200mg、0.51mmol、1.00当量、93%)、NaN3(500mg、7.69mmol、15.18当量)、NH4CL(147.9mg、2.79mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で100℃で4時間撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、8×50mLのジクロロメタン/MeOH(10：1)により抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。その固形物を濾過した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物をメタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として47mg（23％）の2,3-ビス(4-メトキシフェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)キノキサリンを得た。
LC-MS:(ES、m/z):411［M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.760(1H、s)、8.463-8.293(4H、m)、7.523、7.498(4H、d、J=7.5Hz)、6.995、6.971(4H、d、J=7.2Hz)、3.861(6H、s)。
3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-l-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
50mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(14mL)中のメチル3-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(215mg、0.57mmol、1.00当量)、塩化メタンスルホニル(71.7mg、0.63mmol、1.10当量)およびトリエチルアミン(287.85mg、2.85mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を室温で3時間攪拌した。その後、その反応物を飽和した炭酸水素ナトリウムを加えて急冷した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として293.5mgのメチル3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS(ES、m/z):455[M+H]+。
工程２．3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(293.5mg、0.60mmol、1.00当量、93%)の溶液を入れた。その後、水(3mL)中の水酸化ナトリウム(129.3mg、3.23mmol、5.00当量)の溶液を、攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸水溶液により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる固形物をメタノールおよび水で洗浄し、濾過し真空下で乾燥した。この結果、黄色固形物として78mg（29％）の3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):441[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.306(s、1H)、8.001-7.986(d、J=4.5Hz、4H)、7.587-7.563(d、J=7.2Hz、3H)、3.858-3.774(t、J=12.6Hz、3H)、2.905-2.805(m、5H)、2.702(s、3H)、1.764-1.696(t、J=10.2Hz、2H)、1.614-1.580(d、J=10.2Hz、2H)。
3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
100mL丸底フラスコに、DCM(15mL)中のメチル2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.43mmol、1.00当量)、DIEA(3mL)の溶液を入れた。その後、0℃で塩化メタンスルホニル(0.5mL)を加えた。結果として生じる混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応物を飽和したNaClで洗浄し、真空下で濃縮した。この結果、黄褐色(brown yellow)油として0.17g（93％）のメチル3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
工程２．3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸:
100mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(5mL)中のメチル3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(170mg、0.40mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)を入れた。その後、水(10mL)中の水酸化ナトリウム(190mg、4.75mmol、11.90当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液をを室温で3時間攪拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、10mlのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸により3に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、茶色固形物として20mg（12％）の3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):413[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.29(s、1H)、8.35-7.57(m、8H)、3.18(m、4H)、2.92(s、3H)。
3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸:
100mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(50mL)中のメチル3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(700mg、1.52mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水素化ナトリウム(300mg、12.50mmol、8.25当量)を加えた。結果として生じる混合物を、室温で1時間攪拌した。これに、0℃でCH3I(0.5mL)を加えた。結果として生じる溶液を、室温で3時間攪拌した。その後、その反応物を氷水を加えて急冷した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、黄色油として0.65g（93％）の3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
工程２．メチル3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した100mL丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸(509.7mg、1.10mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(762.3mg、5.52mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、室温で30分間攪拌した。その後、CH3I(783.3mg、5.52mmol、5.00当量)を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、室温で3時間攪拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる水溶液を6×20mLのジクロロメタンにより抽出した。その有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、黄色油として285.5mg（54％）のメチル3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):477[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):d 8.67-7.51(m、8H)、3.99(s、3H)、3.95(m、1H)、2.74(s、3H)、1.45(s、9H)。
工程３．メチル3-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
100mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(30mL)中のメチル3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(360mg、0.60mmol、1.00当量、79%)の溶液を入れた。その後、トリフルオロ酢酸(2mL)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間攪拌した。結果として生じる溶液を20mlのH2Oで希釈し、飽和したNaHCO3によってpHを9にした。その水溶液をジクロロメタンによって抽出し、その有機層を混合し真空下で濃縮した。この結果、赤褐色油として0.20g（89％）のメチル3-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):377[M+H]+。
工程４．メチル3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート:
100mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(15mL)中のメチル3-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(76mg、0.20mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、Et3N(1.25mL)を加えた。上記に、炭酸ジメチル(0.75mL)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間攪拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、淡黄色油として0.077g（91％）のメチル3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):419[M+H]＋
1HNMR(300MHz、DMSO):δ8.54-7.51(m、8H)、4.01(s、3H)、2.87(s、3H)。
工程５．3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
100mL丸底フラスコに、MeOH(15mL)中のメチル3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(77mg、0.18mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、ジクロロメタン(5mL)を加えた。最後に、上記のものに、水(3mL)中の水酸化ナトリウム(700mg、17.50mmol、95.00当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を、室温で3時間攪拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、10mlのH2Oによって希釈した。水溶液のpH値を3N塩酸水溶液によって3に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として52mg（70％）の3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):405[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO):δ13.27(s、1H)、8.31-7.54(m、8H)、4.44-4.41(m、1H)、3.87-3.82(m、2H)、2.93-2.67(m、5H)、2.05-1.98(m、3H)、1.78-1.40(m、4H)。
3-(4-(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-フェニル-3-(4-(フェニルアミノ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した100mL丸底フラスコに、イソプロパノール(12mL)中のメチル3-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(329.7mg、0.91mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、アニリン(255.2mg、2.74mmol、3.00当量)および酢酸(221.8mg、3.70mmol、4.00当量)を、撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を油浴で60℃で1時間撹拌した。上記に、NaHB(OAc)3(968.1mg、4.57mmol、4.57当量)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を、室温でさらに3時間攪拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる水溶液を6×20mLのジクロロメタンにより抽出した。その有機層を混合し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、DCM/MeOH(30: 1)を用いてシリカゲルカラム上に通した。この結果、黄色固形物として297.4mg（74％）のメチル2-フェニル-3-(4-(フェニルアミノ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):439[M+H]＋。
工程２．3-(4-(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(16mL)中のメチル2-フェニル-3-(4-(フェニルアミノ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(297.4mg、0.68mmol、1.00当量の溶液を入れた。その後、水素化ナトリウム(163mg、6.79mmol、10.00当量)およびCH3I(964mg、6.79mmol、10.00当量)を加えた。結果として生じる溶液を、室温で2日間攪拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる水溶液を5×30mLのジクロロメタンによって抽出した。その有機層を混合し、真空下で濃縮した。粗製生成物(150mg)を、以下の条件のPrep-HPLC(AGILENT Pre-HPLC(UV-Directed)によって精製した:カラム、SunFirePrep C18、19＊150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(25％CH3CN 6分間でから60%まで、1分間で100%まで);検出器、UV 254nm。30mgの生成物を得た。この結果、黄色固形物として30mg（10%）の3-(4-(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン-l-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):439[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)8.307(s、1H)、8.026-8.001(d、J=7.5Hz、4H)、7.591-7.539(t、J=7.8Hz、3H)、7.190-7.138(t、J=7.8Hz、2H)、6.827-6.800(d、J=8.1Hz、2H)、6.652-6.603(t、J=7.35 Hz、1H)、3.885-3.845(d、J=12Hz、4H)、2.965-2.885(t、J=24Hz、2H)、2.713(s、3H)、1.769-1.736(d、J=9.9Hz、2H)、1.596-1.561(d、J=10.5Hz、2H)。
3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、ジエチルアミン(63.4mg、0.87mmol、2.00当量)およびDIEA(170.3mg、1.32mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムに通じ、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)で溶出した。この結果、黄色油として117mg（80%）のメチル3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):336[M+H]＋。
工程２．3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(117mg、0.35mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(69.9mg、1.75mmol、5.00当量)の溶液を、攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物(110mg)を以下の条件のPrep-HPLCによって精製した:カラム、SunFire Prep C18,5um、19＊150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびメタノール(70％メタノール 10分間で90％まで）;検出器、UV254nm。この結果、黄色固形物として70mg（62%）の3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):322[M+H]＋
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.24(s、1H)、8.28(s、1H)、7.95(s、2H)、7.85-7.82(t、J=4.5Hz、2H)、7.58-7.49(m、3H)、3.30-3.28(d、J=6Hz、4H)、1.04-0.99(t、J=7.5Hz、6H)。
3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.58mmol、1.00当量)、tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバマート(300mg、1.50mmol、2.58当量)、DIEA(300mg、2.33mmol、3.98当量)およびDMSO(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、100℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を、酢酸エチルで希釈した。結果として生じる溶液を、飽和した塩化ナトリウムで抽出し、その後、真空下で濃縮した。この結果、淡黄色固形物として、0.2g（74%）のメチル3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
工程２．メチル3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
100mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(15mL)中のメチル3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.31mmol、1.00当量、95%)の溶液を入れた。その後、トリフルオロ酢酸(2mL)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間攪拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を10mlのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を、飽和した炭酸水素ナトリウムによって8に調節した。結果として生じる水溶液をジクロロメタンによって抽出した。その有機層を混合し、真空下で濃縮した。この結果、淡黄色固形物として0.06g（53%）のメチル3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
工程３．メチル3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
50mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(50mL)中のメチル3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(100mg、0.28mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、トリエチルアミン(7mL)および無水酢酸(1mL)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。この結果、淡黄色油として0.1g（90%）のメチル3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
工程４．3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
100mL丸底フラスコに、メチル3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(100mg、0.25mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、ジクロロメタン(7mL)を入れた。これに、水(7mL)中の水酸化ナトリウム(1.5g、37.50のmmol、151.50当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間攪拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、10mlのH2Oで希釈した。水溶液のpHを塩酸により3に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、淡黄色固形物として95mg（94%）の3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):391 [M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.30(m、1H)、7.99-7.98(m、4H)、7.84-7.82(m、1H)、7.56-7.55(m、3H)、3.71-3.61(m、3H)、2.92-2.85(m、2H)、1.78(s、3H)、1.73-1.70(m、2H)、1.46-1.39(m、2H)。
3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート（200mg、0.58mmol、1.00当量）、N-メチルメタンスルホンアミド（381mg、3.49mmol、3.00当量）、K3PO4（370mg、1.75mmol、3.00当量）、CuI（110mg、0.58mmol、1.00当量）、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン（67mg、0.58mmol、1.00当量）、1,4-ジオキサン（５mL）を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をPE:EA(20:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として110mg（51%）のメチル3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):372[M+H]＋。
工程２．3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
50mL丸底フラスコに、メチル3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(130mg、0.35mmol、1.00当量)、LiOH(16.8mg、0.70mmol、2.00当量)、メタノール(10mL)、水(2ml)、ジクロロメタン(2ml)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mlのH2Oで希釈した。結果として生じる溶液を2×20mlのジクロロメタンにより抽出し、その水層を混合した。溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4に調節した。その固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として80mg（63%）の3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):358[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.645(s、1H)、8.366-8.338(d、J=8.4Hz、1H)、8.266-8.237(d、J=8.7Hz、1H)、7.944-7.913(m、2H)、7.612-7.577(m、3H)、3.269(s、3H)、3.141(s、3H)。
3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(130mg、0.38mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(101.1mg、0.76mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(157.3mg、1.14mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として110mg（70％）のメチル3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):396[M+H]＋。
工程２．3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(110mg、0.26mmol、1.00当量、95%)の溶液を入れた。その後、水(1ml)中の水酸化ナトリウム(55.7mg、1.39mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物を水で希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、メタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として68.1mg（66％）の3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):382[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)8.36(s、1H)、8.00-7.93(m、4H)、7.58-7.55(t、J=4.5Hz、3H)、7.18-7.14(m、4H)、4.57(s、2H)、3.39-3.36(d、J=9Hz、2H)、2.72-2.70(d、J=6Hz、2H)。
3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．3-(2-ブロモフェニル)プロパンニトリルの合成
500mL3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(150mL)中のアセトニトリル(49g、1.20mol、9.96当量)の溶液を入れた。その後、BuLi(72mL、1.50当量)を-78℃で攪拌しながら液滴で加えた。-78℃で1時間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン(100mL)中の1-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゼン(30g、120.00mmol、1.00当量)の溶液を-78℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、-78℃で1時間で攪拌した。その反応物を-78℃で100mLの水を加えて急冷した。結果として生じる水溶液を、3×100mLの酢酸エチルによって抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いてシリカゲルカラムに通した。その粗製生成物を減圧蒸留(2mmHg)によって精製し、その一部を98-107℃で集めた。この結果、無色油として13.21g（52％）の3-(2-ブロモフェニル)プロパンニトリルを得た。
GC-MS:(ES、m/z)209[M]+
1H-NMR(300MHz、CDC13、ppm)7.61-7.58(d、J=7.8Hz、1H)、7.35-7.29(m、2H)、7.22-7.15(m、1H)、3.15-3.09(t、J=7.5Hz、2H)、2.73-2.68(t、J=7.5Hz、2H)。
工程２．3-(2-ブロモフェニル)プロパン-1-アミン
250mLの3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)中の3-(2-ブロモフェニル)プロパンニトリル(2.1g、10.00mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、ボラン(THF中1mol/L、50mL、5.00当量)を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、その反応物を0℃で50mLの水を加えて急冷し、3×50mLの酢酸エチルにより抽出した。その有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ真空下で濃縮した。その残留物を30mLの6N塩酸水溶液に溶かした。その水溶液を30mLの酢酸エチルにより抽出し、その水層を混合した。水溶液のpH値を10%の水酸化ナトリウム水溶液により10に調節した。結果として生じる溶液を3×50mLの酢酸エチルにより抽出した。その有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ。真空下で濃縮した。この結果、無色油として1.3g（58％）の3-(2-ブロモフェニル)プロパン-1-アミンを得た。
LC-MS:(ES、m/z):214[M+H]＋。
工程３．メチル3-(3-(2-ブロモフェニル)プロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
20mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(180mg、0.60mmol、1.00当量)、トルエン/DMSO(5/1mL)、3-(2-ブロモフェニル)プロパン-1-アミン(385mg、1.80mmol、2.99当量)および炭酸カリウム(414mg、3.00mmol、4.98当量)を入れた。結果として生じる溶液を、100℃で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。この結果、黄色固形物として240mg（80％）のメチル3-(3-(2-ブロモフェニル)プロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):476[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ1.99-1.91(m、2H)、2.81-2.75(t、J=7.8Hz、2H)、3.54-3.47(m、2H)、3.92(s、3H)、6.97-6.93(t、J=5.4Hz、1H)、7.17-7.11(m、1H)、7.34-7.28(m、1H)、7.43-7.39(dd、J=1.5、7.6Hz、4H)、7.69-7.54(m、2H)、7.90-7.68(m、2H)、7.15(m、1H)。
工程４．メチル3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
20mLシールド管に、ジオキサン(10mL)中のメチル3-(3-(2-ブロモフェニル)プロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(240mg、0.50mmol、1.00当量)、CsCO3(490mg、1.50mmol、3.00当量)、Pd2(dba)3(46mg、0.05mmol、0.10当量)およびBINAP(125mg、0.20mmol、0.40当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を、100℃で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。この結果、黄色固形物として180mg（86％）のメチル3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):396[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.37(s、1H)、8.10(d、J=0.9Hz、2H)、7.83-7.77(m、1H)、7.74-7.70(m、2H)、7.49-7.45(m、1H)、7.29-7.26(m、3H)、6.99-6.95(m、1H)、6.74-6.61(m、3H)、3.95(s、1H)、3.76-3.70(t、J=6.6Hz、2H)、2.75-2.70(t、J=6.6Hz、2H)、2.03-1.94(m、2H)。
工程５．3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メチル3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(100mg、0.25mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(20mg、0.5mmol、2.00当量)およびメタノール/H2O(20/5mL)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を還流まで4時間加熱し、その後、乾燥するまで濃縮した。その残留物を15mLの水で希釈し、3NHCl水溶液でpH=5まで酸性にした。結果として生じる固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥し、オレンジ固形物として65mg（65％）の3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):382[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.35(s、1H)、8.14-8.06(d、J=0.9Hz、2H)、7.74-7.70(m、2H)、7.29-7.26(t、J=2.7Hz、3H)、6.99-6.95(t、J=6.3Hz、1H)、6.74-6.60(m、3H)、3.80-3.75(t、J=6.3Hz、2H)、2.75-2.70(t、J=6.3Hz、2H)、2.02-1.93(m、2H)。
3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、2-フェニルエタンアミン塩酸塩(207.8mg、1.32mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(304.4mg、2.21mmol、5.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を20mLの水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を3×50mLの酢酸エチルにより抽出し、その有機層を混合した。その有機層を無水硫酸ナトリウムを介して、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として120mg（71％）のメチル3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]＋。
工程２．3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコ(1気圧)に、メタノール(15mL)中のメチル3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(120mg、0.31mmol、1.00当量)の溶液、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(50.08g、1.25mol、4.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を20mLの水で希釈した。溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として60mg（52％）の3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):370[M+H]＋
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.203-8.199(s、1H)、7.855(s、2H)、7.662-7.630(m、2H)、7.569-7.515(m、3H)、7.349-7.194(m、5H)、6.809-6.773(m、1H)、3.706-3.639(m、2H)、2.982-2.933(m、2H)。
3-(メチル(フェネチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．N-フェネチルホルムアミド
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した100mL3つ口丸底フラスコに、2-フェニルエタンアミン(1.9g、15.70mmol、1.00当量)を入れた。その後、ギ酸エチル(5g、67.57mmol、4.30当量)を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、50℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(70:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として2.27g（97％）のN-フェネチルホルムアミドを得た。
LC-MS:(ES、m/z):150 [M+H]＋。
工程２．N-メチル-2-フェニルエタンアミン
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した250mL3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(70mL)中のLiAlH4(868mg、22.84mmol、1.50当量)の溶液を入れた。その後、結果として生じる溶液を還流状態に維持しながら、テトラヒドロフラン(50mL)中のN-フェネチルホルムアミド(2.27g、15.23mmol、1.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で還流で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、4×30mLのジクロロメタンによって抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として1.36g（34％）のN-メチル-2-フェニルエタンアミンを得た。
工程３．メチル3-(メチル(フェネチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、N-メチル-2-フェニルエタンアミン(177.6mg、1.32mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(181.6mg、1.32mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、3×20mLのジクロロメタンによって抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(100:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として153.3mg（85％）のメチル3-(メチル(フェネチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):398 [M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.52-8.51(d、J=3Hz、1H)、8.06-8.05(d、J=3Hz、1H)、8.03-8.02(d、J=3Hz、1H)、8.00-7.65(m、2H)、7.48-7.42(m、3H)、7.24-7.05(m、3H)、7.04-7.02(d、J=6Hz、2H)、3.99(s、3H)、3.63-3.58(t、J=7.5Hz、2H)、2.90-2.74(m、5H)。
工程４．3-(メチル(フェネチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中のメチル3-(メチル(フェネチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(144.7mg、0.35mmol、1.00当量、96%)の溶液を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(72.9mg、1.82mmol、5.00当量)の溶液を撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。その後、それを真空下で濃縮し、10mlの水で希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸水溶液により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、メタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として52.6mg（38％）の3-(メチル(フェネチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.28(s、1H)、7.96-7.89(m、2H)、7.65-7.62(m、2H)、7.50-7.48(t、J=3Hz、3H)、7.22-7.03(m、5H)、3.57-3.52(t、J=7.5Hz、2H)、2.89-2.79(m、5H)。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(170mg、0.50mmol、1.00当量)、N-メチルプロパン-2-アミン(73mg、1.00mmol、2.00当量)および炭酸カリウム(207mg、1.50mmol、3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として109.8mg（59％）のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]＋。
工程２．3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(109.8mg、0.29mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。その後、水(3mL)中の水酸化ナトリウム(65.6mg、1.64mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。濾液を真空下で濃縮した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、メタノールおよび水により洗浄した。この結果、黄色固形物として58mg（59％）の3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):322[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、7.94(s、2H)、7.86-7.83(m 2H)、7.58-7.50(m、3H)、4.25-4.16(m、1H)、2.67(s、3H)、1.05-1.02(d、J=9Hz、6H)。
3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１、メチル3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、シクロヘキサンアミン(131.03mg、1.32mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(304.41mg、2.21mmol、5.00当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を20mLの水を加えて急冷した。結果として生じる水溶液を3×50mLの酢酸エチルにより抽出した。その有機層を混合し、5×30mLの塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)のシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。この結果、黄色固形物として80mg（46％）のメチル3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]＋。
工程２．3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(80mg、0.22mmol、1.00当量)の溶液、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(44.32mg、1.11mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を20mLの水で希釈した。溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として60mg（76％）の3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):334[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.155(s、1H)、7.879-7.850(d、J=8.7Hz、2H)、7.815-7.772(m、2H)、7.597-7.578(m、3H)、6.248-6.222(d、J=8.4Hz、1H)、4.091(s、1H)、1.966(m、2H)、1.694-1.598(m、3H)、1.370(m、4H)、1.239-1.181(m、1H)。
3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、2-メチルピペリジン(130.86mg、1.32mmol、3.00当量)、DIEA(170.28mg、1.32mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、4×20mLのジクロロメタンによって抽出し、その有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:7)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として60mg（36％）のメチル3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.580-8.575(s、1H)(d、J=1.5Hz、1H)、8.10-7.98(m、4H)、7.56-7.48(m、3H)、4.18-4.14(t、J=6Hz、1H)、4.01(s、3H)、3.20-3.12(m、1H)、1.76-1.61(m、6H)、1.14-1.12(d、J=6.9Hz、3H)。
工程２．3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中のメチル3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(107.9mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(3mL)中の水酸化ナトリウム(60mg、1.50mmol、5.00当量)の溶液を、攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、10mlの水で希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、メタノールで洗浄した。この結果、黄色の固形物として54mg（50％）の3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、7.99-7.92(m、4H)、7.57-7.51(m、3H)、4.07-4.05(d、J=5.7Hz、1H)、3.10-3.03(m、1H)、1.62-1.34(m、6H)、1.08-1.04(t、J=6.6Hz、3H)。
3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(シクロプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
20mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.67mmol、1.00当量)、シクロプロパンアミン(10mL)、DMSO(1ml)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を、H2Oで希釈した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、PE/EA(50:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として182.4mg（83％）のメチル3-(シクロプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):320 [M+H]＋。
工程２．3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(17mL)中のメチル3-(シクロプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(182.4mg、0.56mmol、1.00当量、98%)の溶液を入れた。水素化ナトリウム(274.5mg、11.44mmol、20.00当量)を加えた。結果として生じる溶液を、室温で1時間攪拌した。その後、CH3I(809.4mg、5.70mmol、10.00当量)を0℃で攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を攪拌しながら室温で一晩反応させた。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、10mlの水で希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸より3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、水およびメタノールで洗浄した。この結果、黄色固形物として66.5mg（36％）の3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):320[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、7.95(s、2H)、7.80-7.78(d、J=6Hz、2H)、7.51-7.50(d、J=6.9Hz、3H)、3.00(s、3H)、2.45(s、1H)、0.43(s、4H)。
3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3- (2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、2-メチルピロリジン(74.8mg、0.88mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(181.6mg、1.32mmol、3.00当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その反応物を水を加えて急冷し、結果として生じる溶液を5×20mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)のシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。この結果、黄色油として110.3mg（72％）のメチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):348 [M+H]＋。
工程２．3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中のメチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(110mg、0.32mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(2.5mL)中の水酸化ナトリウム(63.4mg、1.58mmol、5.00当量)の溶液を、撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で8時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、10mlの水で希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄した。この結果、黄色固形物として40mg（38％）の3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):334[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.25(s、1H)、7.91(s、2H)、7.74-7.72(d、J=6Hz、2H)、7.54-7.51(d、J=9Hz、3H)、4.24-4.22(d、J=6Hz、1H)、3.02-2.93(m、2H)、2.12(s、1H)、1.75(s、1H)、1.53(s、2H)、1.33-1.31(d、J=6Hz、3H)。
3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(sec-ブチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、ブタノ-2-アミン(193mg、2.64mmol、6.00当量)、炭酸カリウム(181.6mg、1.32mmol、3.00当量)、トルエン(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1: 10)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として109mgのメチル3-(sec-ブチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS:(ES、m/z):336 [M+H]＋。
工程２．3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(12mL)中のメチル3-(sec-ブチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(133.6mg、0.40mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(96mg、4.00mmol、10.03当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、室温で1時間攪拌した。その後、テトラヒドロフラン(1ml)中のヨウ化メチル(284mg、2.00mmol、5.01当量)の溶液を、撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/石油エーテル(10:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗製生成物(130mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters 2767-1)によって精製した：カラム、SunFire Prep C18,5um、19＊100mm;移動相、0.05%のTFAを有する水およびCH3CN(60％CH3CN 6分間で80％まで、1分間で100％まで、1分間で60％まで);検出器(UV 220 254nm)。この結果、黄色固形物として、52g（39％）の3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、7.94(s、2H)、7.81-7.78(t、J=9Hz、2H)、7.57-7.51(m、3H)、3.99-3.92(q、J=9Hz、1H)、2.67(s、3H)、1.56-1.37(m、2H)、1.02-1.00(d、J=4Hz、3H)、0.65-0.60(t、J=6Hz、3H)。
(R)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(R)-メチル3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、(R)-ピロリジン-3-オール塩酸塩(212mg、1.72mmol、4.00当量)、炭酸カリウム(200mg、1.55mmol、3.00当量)、トルエン(5mL)、DMSO(1.7mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を20mlの水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、5×10mLのジクロロメタンで抽出し、その有機層を混合し真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(70:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として147.4mg(95%)の(R)-メチル3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):350 [M+H]＋。
工程２．(R)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中の(R)-メチル3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(147.4mg、0.42mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(84.5mg、2.11mmol、5.00 当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物(120mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFire Prep C18,5um、19＊100mm;移動相、0.05%のTFAを有する水およびCH3CN(20％CH3CN 6分間で50％まで、1分間で100%まで、1分間で20%まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として35mg(24%)の(R)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.34(s、1H)、8.24-7.49(m、7H)、4.21(s、1H)、3.53-3.27(m、3H)、3.00-2.96(d、J=16Ηz、1Η)、1.89-1.52(m、2H)。
(S)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(S)-メチル3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、DMSO(2ml)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、(S)-ピロリジン-3-オール塩酸塩(163mg、1.32mmol、3.00当量)、DIEA(227mg、1.76mmol、4.00当量)、トルエン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を100℃で7時間撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を5×15mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(70:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。この結果、黄色固形物として176mgの(S)-メチル3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート（未精製）を得た。
LC-MS:(ES、m/z):350[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.56(s、1H)、8.04-7.96(m、2H)、7.75-7.73(t、J=1.5Hz、2H)、7.54-7.46(m、3H)、4.50(s、1H)、4.00(s、3H)、3.70-3.30(m、4H)、2.00(s、2H)。
工程２．(S)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中の(S)-メチル3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(170mg、0.49mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(2.5mL)中の水酸化ナトリウム(97.4mg、2.44mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、水およびメタノールで洗浄した。その固形物を乾燥器で乾燥させた。この結果、黄色固形物として40mg（25％）の(S)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.32-8.24(d、J=24Hz、1H)、7.94-7.86(m、2H)、7.70-7.68(m、J=2.1Hz、2H)、7.54-7.52(d、J=6Hz、3H)、4.89(s、1H)、4.22(s、1H)、3.55-3.49(m、2H)、3.00-2.96(d、J=12Hz、1H)、1.89-1.79(m、2H)。
(R)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(S)-メチル3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
10mLの圧力タンクの反応器に、(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(96.45mg、0.85mmol、5.00当量)、メチル3-クロロ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(50mg、0.17mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(46.7mg、0.34mmol、2.00当量)、トルエン/DMSO(2/0.4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その後、その反応物を10mLの水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を3×30mLの酢酸エチルにより抽出し、その有機層を混合した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として17mg(27%)の(S)-メチル3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS(ES、m/z):378[M+H]＋。
工程２．(R)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中の(R)-メチル3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(66mg、0.18mmol、1.00当量)の溶液を入れた。水(2mL)中の水酸化ナトリウム(35mg、0.88mmol、5.00当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、20mLの水中に希釈した。水溶液のpH値を塩酸(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。その残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として25mg（39％）の(R)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):364[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.12(s、1H)、8.243-8.239(d、J=1.2Hz、1H)、7.95-7.88(m、2H)、7.75-7.72(m、2H)、7.56-7.49(m、3H)、4.51-4.47(m、1H)、3.70-3.65(m、1H)、3.52-3.47(m、1H)、3.32-3.30(d、J=5.1Hz、1H)、2.96-2.93(m、2H)、2.06-2.03(m、1H)、1.82-1.74(m、2H)、1.58-1.55(m、1H)。
(R)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程1．(R)-メチル3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、Tol/DMSO(2.5/0.5mL)中のメチル3-クロロ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.50mmol、1.00当量)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(150mg、1.49mmol、3.00当量)および炭酸カリウム(345mg、2.50mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる混合物を、100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。この結果、黄色固形物として120mg(63%)の(R)-メチル3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)- 2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):364[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(d、J=1.5Hz、1H)、7.97-7.87(m、2H)、7.80-7.77(dd、J=1.8、7.6Hz、2H)、7.56-7.46(m、3H)、4.78-4.74(t、J=5.7Hz、1H)、4.36-4.32(t、J=4.5Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.72-3.67(q、J=5.4Hz、2H)、2.97-2.92(m、2H)、2.04-1.75(m、4H)。
工程２．(R)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
100mL丸底フラスコに、メタノール/H2O(20/5mL)中の(R)-メチル3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(120mg、0.33mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(66mg、1.65mmol、4.99当量)の溶液を入れた。その反応物を70℃で5時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。その残留物を20mLのH2Oに溶かし、10mLのEtOAcで洗浄した。水層のpHを1N HClにより7に調節し、DCM/MeOH(10/l、20mL×5)により抽出した。その有機層を混合しNa2SO4を介して乾燥させ、濃縮した。この結果、黄色固形物として80mg（66％）の(R)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):350[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.21(s、1H)、7.94-7.90(d、J=8.1Hz、1H)、7.82-7.76(m、3H)、7.53-7.45(m、3H)、4.35(s、1H)、3.69-3.67(d、J=3.9Hz、2H)、3.00-2.89(m、2H)、2.02-1.97(m、1H)、1.91-1.74(m、2H)、1.58-1.49(m、1H)。
(S)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(S)-メチル3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、Tol/DMSO(2.5/0.5mL)中のメチル3-クロロ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.50mmol、1.00当量)、(S)-ピロリジン-2-イルメタノール(150mg、1.49mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(345mg、2.50mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる混合物を、100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として、104mg(54%)の(S)-メチル3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):364[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(d、J=1.5Hz、1H)、7.97-7.87(m、2H)、7.80-7.77(m、2H)、7.55-7.47(m、3H)、4.78-4.73(t、J=5.7Hz、1H)、4.35-4.32(d、J=4.5Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.76-3.67(m、2H)、3.00-2.92(m、2H)、1.99-1.49(m、4H)。
工程２．(S)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
100mL丸底フラスコに、メタノール/H2O(20/5mL)中の(S)-メチル3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(104mg、0.29mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(57.3mg、1.43mmol、5.00当量)の溶液を入れた。その反応物を70℃で5時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、20mLのH2O中に溶かし、10mLのEtOAcで洗浄した。その水層を1N HClによりpHを7に調節し、DCM/MeOH(10/1、20mL×5)により抽出した。有機層を混合しNa2SO４を介して乾燥させ真空下で濃縮した。この結果、黄色固形物として45mg（43％）の(S)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):350[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.23(d、J=0.6Hz、1H)、7.93-7.86(m、2H)、7.80-7.77(m、2H)、7.55-7.48(m、3H)、4.75(s、1H)、4.34(t、J=3Hz、1H)、3.73-3.64(m、2H)、2.97-2.91(m、2H)、2.01-1.96(m、1H)、1.89-1.75(m、2H)、1.58-1.53(m、1H)。
3-(3-メチルモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(E)-2-(4-メトキシベンジリデンアミノ)プロパン-1-オール
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した500mL3つ口丸底フラスコに、4-メトキシベンズアルデヒド(54.4g、400.00mmol、1.00当量)、2-アミノプロパン-1-オール(30g、400.00mmol、1.00当量)、4-メチルベンゼンスルホン酸(3.84g、20.21mmol、0.05当量)、トルエン(300mL)を入れた。結果として生じる溶液を還流まで油浴で一晩加熱した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物を3×50mLのヘキサンで洗浄した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、白色固形物として63g（82％）の(E)-2-(4-メトキシベンジリデンアミノ)プロパン-1-オール(82%)を得た。
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.289(s、1H)、7.713-7.666(m、2H)、6.960-6.913(m、2H)、3.861(s、3H)、3.712-3.693(d、J=5.7Hz、2H)、3.522-3.460(m、1H)、1.255-1.240(t、J=4.5Hz、3H)。
工程２．2-(メトキシベンジルアミノ)プロパン-1-オール
250mL3つ口丸底フラスコに、メタノール(150mL)中の(E)-2-(4-メトキシベンジリデンアミノ)プロパン-1-オール(15g、77.72mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、NaBH4(5.88g、155.56mmol、2.00当量)を-10-0℃で数回に分けて(in several batches)加えた。結果として生じる溶液を氷/塩浴中で-10-0℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、200mLの水で希釈した。結果として生じる水溶液を3×100mLの酢酸エチルによって抽出し、その有機層を混合し無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果、白色固形物として11.1g（73％）の2-(4-メトキシベンジルアミノ)プロパン-1-オールを得た。
LC-MS:(ES、m/z):196[M+H]＋
1HNMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ7.281-7.251(d、J=6Hz、2H)、6.907-6.860(m、2H)、3.817(s、3H)、3.722-3.592(m、2H)、3.323-3.264(m、1H)、2.887-2.830(m、1H)、1.120-1.098(d、J=6.6Hz、3H)。
工程３．N-(4-メトキシベンジル)-2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アセトアミド
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した250mL3つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン(100mL)中の2-(4-メトキシベンジルアミノ)プロパン-1-オール(11g、56.41mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、トリエチルアミン(5.7g、56.44mmol、1.00当量)を加えた。これに、ジクロロメタン(50mL)中の2-ブロモアセチルブロマイド(11.4g、56.44mmol、1.00当量)の溶液を−17〜−25℃で攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を液体窒素浴で−17〜−25℃で1時間撹拌した。結果として生じる混合物を3×100mLの水で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果、黄色油として16g（90％）のN-(4-メトキシベンジル)-2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アセトアミドを得た。
LC-MS:(ES、m/z):316[M+H]＋。
工程４．4-(4-メトキシベンジル)-5-メチルモルホリン-3-オン
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した500mL3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(200mL)中の水素化ナトリウム(3.46g、100.92mmol、2.00当量、70%)の溶液を入れた。その後、テトラヒドロフラン(100mL)中のN-(4-メトキシベンジル)-2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アセトアミド(16g、50.47mmol、1.00当量)の溶液を25℃で攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で25℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を200gの水/氷を加えて急冷した。結果として生じる溶液を5×200mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合した。その有機層を3×50mLのH2Oで洗浄した。無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果、黄色油として11.9gの4-(4-メトキシベンジル)-5-メチルモルホリン-3-オン(未精製)を得た。
LC-MS:(ES、m/z):236[M+H]＋。
工程５．4-(4-メトキシベンジル)-3-メチルモルホリン
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した250mL3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(100mL)中のLiAlH4(3.83g、100.79mmol、2.00当量)の溶液を入れた。その後、テトラヒドロフラン(50mL)中の4-(4-メトキシベンジル)-5-メチルモルホリン-3-オン(11.9g、50.42mmol、1.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を還流まで油浴で1時間加熱し、室温まで冷却した。結果として生じる溶液を100mLのH2Oで希釈した。結果として生じる溶液を、3×200mLの酢酸エチルにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として7g（58％）の4-(4-メトキシベンジル)-3-メチルモルホリンを得た。
LC-MS:(ES、m/z):222[M+H]＋。
工程６．3-メチルモルホリン
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した250mL丸底フラスコに、メタノール(70mL)中の4-(4-メトキシベンジル)-3-メチルモルホリン(7g、31.53mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、パラジウム炭素(10%)(2g)を加えた。その後、H2(g)を導入した。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。その固形物を濾過した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。この結果、黄色油として2.1g（66％）の3-メチルモルホリンを得た。
LC-MS:(ES、m/z):102[M+H]＋。
工程７．メチル3-(3-メチルモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、DMSO(1mL)中のメチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)および3-メチルモルホリン(443mg、4.39mmol、10.00当量)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として46mg（29％）のメチル3-(3-メチルモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):364[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.615-8.609(d、J=1.8Hz、1H)、8.158-7.984(m、4H)、7.574-7.502(m、3H)、4.053-3.403(m、10H)、1.218-1.196(d、J=6.6Hz、3H)。
工程８．3-(3-メチルモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)中のメチル3-(3-メチルモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(45mg、0.12mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(25mg、0.62mmol、5.00当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を20mLの水で希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として40mg（90％）の3-(3-メチルモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):350[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.257(s、1H)、8.310(s、1H)、8.037-7.963(m、4H)、7.585-7.504(m、3H)、3.818-3.770(m、2H)、3.732-3.437(m、3H)、3.312-3.171(m、2H)、1.074-1.096(d、J=6.6Hz、3H)。
(S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(S)-メチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
20mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(500mg、1.67mmol、1.00当量)、2-メチルピロリジン(285mg、2.92mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(693.8mg、4.01mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を、12×20mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として590.7mg（92％）のメチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。その後、その異性体をキラル-prep-HPLCに送り、(S)-メチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(193.6mg)の生成物を得た。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.26-8.25(d、J=1.5Hz、1H)、7.96-7.87(m、2H)、7.75-7.71(m、2H)、7.57-7.47(m、3H)、4.27-4.20(m、1H)、3.93(s、3H)、3.01-2.93(m、2H)、2.11(s、1H)、1.76-1.75(d、J=3Hz、1H)、1.56-1.50(m、2H)、1.34-1.32(d、J=6Hz、3H)。
工程２．(S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中の(S)-メチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(193.6mg、0.56mmol、1.00当量)溶液を入れた。水(1.5mL)中の水酸化ナトリウム(111.6mg、2.79mmol、5.00当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮した。その残留物を10mLの水で希釈し、1N塩酸によってPH=3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として130mg（69％）の(S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS(ES、m/z):334[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.25(s、1H)、7.94-7.87(m、2H)、7.75-7.73(d、J=6Hz、2H)、7.56-7.49(m、3H)、4.27-4.21(m、1H)、3.02-2.94(m、2H)、2.12(s、1H)、1.75(s、1H)、1.56-1.51(m、2H)、1.34-1.32(d、J=6Hz、3H)。
(S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(R)-メチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
20mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(500mg、1.67mmol、1.00当量)、2-メチルピロリジン(285mg、2.92mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(693.8mg、4.01mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる水溶液を、12×20mLのジクロロメタンにより抽出し、その有機層を混合し無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として590.7mg（92％）のメチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。その後、その異性体を、キラル-prep-HPLCに送り、(R)-メチル3-(2-メチルピロリジン-1 -イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(178mg)の生成物を得た。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26-8.25(d、J=3Hz、1H)、7.96-7.88(m、2H)、7.74-7.71(m、2H)、7.55-7.47(m、3H)、4.22(s、1H)、3.92(s、3H)、2.98(m、2H)、2.11(s、1H)、1.75(s、1H)、1.53(m、2H)、1.33-1.31(d、J=6Hz、3H)。
工程２．(R)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中の(R)-メチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(178mg、0.51mmol、1.00当量)の溶液を入れた。水(1.5mL)中の水酸化ナトリウム(102.6mg、2.56mmol、5.00当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮した。その残留物を10mlの水によって希釈し、水溶液のpH値を1N塩酸によってpH=3-4に調節した。結果として生じる固形物を生成物として濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として130mg（75％）の(R)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):334[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.25(s、1H)、7.94-7.87(m、2H)、7.75-7.73(d、J=6Hz、2H)、7.56-7.49(m、3H)、4.25-4.23(d、J=6Hz、1H)、3.02-2.94(m、2H)、2.12(s、1H)、1.75(s、1H)、1.54(s、2H)、1.34-1.32(d、J=6Hz、3H)。
2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(40mg、0.14mmol、1.00当量)、4-フルオロフェニルボロン酸(57.4mg、0.41mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(31.4mg、0.03mmol、0.20当量)、K3PO4(116mg、0.55mmol、4.00当量)、1,4-ジオキサン(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で110℃で一晩撹拌した。その固形物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:8)のprep-TLCによって精製した。この結果、黄色固形物として42mg（87％）のメチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):354[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.600-8.595(d、J=1.5Hz、1H)、8.094-7.903(m、4H)、7.281-7.180(m、2H)、4.295-4.251(m、1H)、4.006(s、3H)、2.779(s、3H)、1.127-1.105(d、J=6.6Hz、6H)。
工程２．2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)中のメチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(40mg、0.11mmol、1.00当量)の溶液を入れた、その後、水(1mL)中の水酸化ナトリウム(22.67mg、0.57mmol、5.00当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で5時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その後、その反応物を20mLの水を加えて急冷した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として30mg（76％）の2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):340[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.192(s、1H)、8.264(s、1H)、7.946-7.897(m、4H)、7.404-7.346(m、2H)、4.189-4.146(m、1H)、2.671(s、3H)、1.053-1.032(d、J=6.3Hz、6H)。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(40mg、0.14mmol、1.00当量)、4-メトキシフェニルボロン酸(62.6mg、0.41mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(31.4mg、0.03mmol、0.20当量)、K3PO4(116mg、0.55mmol、4.00当量)、1,4-ジオキサン(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で110℃で一晩撹拌した。その固形物を濾過した。その濾液を真空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:8)のprep-TLCによって精製した。この結果、黄色固形物として40mg（80％）のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]＋。
工程２．3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)中のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(40mg、0.11mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(1mL)中の水酸化ナトリウム(21.9mg、0.55mmol、5.00当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で5時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その後、その反応物を20mLの水を加えて急冷した。水溶液のpH値を1N塩酸水溶液により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として25mg（65％）の3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):352[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.141(s、1H)、8.243(s、1H)、7.955-7.840(m、4H)、7.105-7.076(d、J=8.7Hz、2H)、4.237-4.194(m、1H)、3.842(s、3H)、2.683(s、3H)、1.059-1.037(d、J=6.6Hz、6H)。
(R)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(R)-メチル2-フェニル-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート
8mLの圧力タンクの反応器に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、(R)-1-フェニルエタンアミン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として144mg(81%)の(R)-メチル2-フェニル-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.56(s、1H)、8.51(s、1H)、8.50-4.25(m、12H)、5.60-5.59(d、J=3Hz、2H)、4.00(s、3H)、1.62-1.60(t、J=3Hz、3H)。
工程２．(R)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した50mL丸底フラスコにTHF(20mL)中の(R)-メチル2-フェニル-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(141mg、0.37mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(294.5mg、7.36mmol、20.00当量、60%)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を氷/塩浴中で室温で1時間撹拌した。その後、THF(1mL)中のCH3I(522.8mg、3.68mmol、10.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、20℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸水溶液により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として57mg（39％）の(R)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.24(s、1H)、8.01-7.99(d、J=3Hz、1H)、7.91-7.83(m、3H)、7.54-7.47(m、3H)、7.36-7.22(m、5H)、5.45-5.42(d、J=9Hz、1H)、2.50-2.46(d、J=12Hz、3H)、1.48-1.46(d、J=6Hz、3H)。
(S)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(S)-メチル2-フェニル-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート
8mLの圧力タンクの反応器に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、(S)-1-フェニルエタンアミン(4mL)を入れた。
結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として78mg(46%)の(S)-メチル2-フェニル-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.43-8.42(d、J=3Hz、1H)、8.02-7.92(m、2H)、7.78-7.75(m、2H)、7.63-7.56(m、3H)、7.43-7.25(m、6H)、5.52-5.51(t、J=3Hz、2H)、4.00(s、3H)、1.62-1.56(m、4H)。
工程２．(S)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した50mL丸底フラスコに、THF(9mL)中の(S)-メチル2-フェニル-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(110mg、0.29mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(137.9mg、5.74mmol、20.00当量、60%)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を氷/塩浴中で室温で1時間撹拌した。その後、THF(1mL)中のCH3I(407.8mg、2.87mmol、10.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、氷/塩浴中で20℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として40mg（36％）の(S)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、8.02-7.95(m、2H)、7.89-7.85(m、2H)、7.57-7.50(m、3H)、7.34-7.25(m、5H)、5.55-5.48(m、1H)、2.51-2.48(d、J=6Hz、3H)、1.51-1.49(d、J=6Hz、3H)。
(R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(R)-メチル3-(sec-ブチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.439mmol、1.00当量)、(S)-ブタン-2-アミン(2mL)、DMSO(1mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で60℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、H2Oで希釈した。結果として生じる固形物を濾過で集めた。その残留物をPE/EA(50:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として114mgの(R)-メチル3-(sec-ブチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.49(s、1H)、8.01-7.95(m、2H)、7.75-7.72(m、2H)、7.63-7.54(m、3H)、5.09-5.07(d、J=6Hz、1H)、4.40-4.31(m、1H)、4.00(s、3H)、1.66-1.57(m、2H)、1.26-1.24(d、J=6Hz、3H)、1.00-0.95(t、J=7.2Hz、3H)。
工程２．(R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(9mL)中の(R)-メチル3-(sec-ブチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(110mg、0.33mmol、1.00当量)の溶液を入れた。水素化ナトリウム(132mg、3.3mmol、10.00当量、60%)を加えた。結果として生じる溶液を、室温で1時間攪拌した。その後、テトラヒドロフラン(2mL)中のCH3I(922.5mg、6.50mmol、20.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、20℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、10mlのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として67mg（59％）の(R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):336[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.26(s、1H)、7.94(s、2H)、7.82-7.80(t、J=1.8Hz、2H)、7.59-7.49(m、3H)、3.99-3.92(m、1H)、2.68(s、3H)、2.59-1.35(m、2H)、1.03-1.01(d、J=6Hz、3H)、0.66-0.61(t、J=6Hz、3H)。
3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル3-(インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.39mmol、1.00当量)、DDQ(447mg、1.97mmol、4.00当量)、DMSO(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で30℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として30mg（20％）のメチル3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):380[M+H]＋。
工程２．3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)中のメチル3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(40mg、0.11mmol、1.00当量)の溶液を入れた。H2O(2mL)中の水酸化ナトリウム(21.1mg、0.53mmol、5.00当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸水溶液により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(50mL)を、以下の条件のFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-1）によってさらに精製した：カラム、シリカゲル;移動相、H2O/CH3CN=100:1 40分間でH2O/CH3CN=100:60まで増加;検出器UV 254nm。この結果、黄色固形物として15mg（38％）の3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.442-8.351(m、2H)、8.088-8.059(m、1H)、7.658-7.599(m、2H)、7.429-7.272(m、8H)、7.176-7.102(m、2H)、6.601-6.591(d、J=3Hz、1H)。
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.51mmol、1.00当量)、3,4-ジフルオロフェニルボロン酸(241mg、1.54mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(118mg、0.10mmol、0.20当量)、K3PO4(433mg、2.05mmol、4.00当量)、1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として100mg（53％）のメチル2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):372[M+H]＋。
工程２．2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(90mg、0.24mmol、1.00当量)の溶液を入れた。H2O(2mL)中の水酸化ナトリウム(49mg、1.23mmol、5.05当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(90mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFire Prep C18,5um、19*150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(60％CH3CN 8分間で90％まで、1.5分間で100%まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として25mg（28％）の2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):358[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.194(s、1H)、8.266(s、1H)、7.960-7.918(m、3H)、7.717-7.704(d、J=3.9Hz、1H)、7.630-7.595(m、1H)、4.173-4.129(m、1H)、2.677(s、3H)、1.064-1.042(d、J=6.6Hz、6H)。
2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.68mmol、1.00当量)、4-クロロフェニルボロン酸(162mg、1.03mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(157mg、0.14mmol、0.20当量)、K3PO4(578mg、2.74mmol、4.00当量)、1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として50mg（20％）のメチル2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):370[M+H]＋。
工程２．2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(98mg、0.27mmol、1.00当量)の溶液、および水(2mL)中の水酸化ナトリウム(53mg、1.32mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLの水で希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(80mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFire Prep C18,5um、19＊150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(60％CH3CN 8分間で90％まで、1.5分間で100%まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として25mg（25％）の2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):356[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.265(s、1H)、7.953-7.950(d、J=0.9Hz、2H)、7.907-7.878(m、2H)、7.626-7.597(m、2H)、4.220-4.134(m、1H)、2.671(s、3H)、1.062-1.040(d、J=6.6Hz、6H)。
(R)-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(R)-メチル2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(100mg、0.29mmol、1.00当量)、(R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン(95mg、0.68mmol、2.36当量)、n-BuOH(1.5mL)を入れた。結果として生じる溶液を110℃で3日間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として30mg（26％）の(R)-メチル2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):402[M+H]＋。
工程２．(R)-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
25mL丸底フラスコに、(R)-メチル2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(40mg、0.10mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(20mg、0.50mmol、5.00当量)、メタノール(5mL)、水(lmL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で5時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を5mLの水で希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1N)により4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(50mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFire PrepC 18, 5um、19＊150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(60％CH3CN 8分間で90％まで、1.5分間で100%まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として12mg（30％）の(R)-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):388[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.178(s、1H)、8.334(s、1H)、8.034-8.031(d、J=0.9Hz、2H)、7.804-7.777(m、2H)、7.612-7.507(m、3H)、5.710-5.635(m、1H)、3.017-2.928(m、2H)、2.293-2.250(m、1H)、2.018-1.950(m、1H)、1.837-1.800(m、1H)、1.712-1.658(m、1H)。
3-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン
1000mL丸底フラスコに、CCI4(200mL)中の1-ブロモ-4-メトキシ-2-メチルベンゼン(20g、100.00mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、NBS(19.58g、110.00mmol、1.10当量)およびBPO(1.21g、5.00mmol、0.05当量)を加えた。結果として生じる溶液を還流まで油浴で7時間加熱した。結果として生じる固形物を濾過した。その濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:500)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、淡黄色固形物として5.9g（21％）の1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼンを得た。
工程２．3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロパンニトリル
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した100mL3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)中のMeCN(6.2g、151.22mmol、10.00当量)の溶液を入れた。その後、n-BuLi(15.1mL、2.50当量、ヘキサン中の2.5M)を-78℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を液体窒素浴で-78℃で1時間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン(10mL)中の1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(4.2g、15.11mmol、1.00当量)の溶液を-78℃で撹拌しながら液滴で加えた。温度を液体窒素浴で-78℃に維持しながら、結果として生じる溶液を撹拌しながら更に1時間反応させた。その後、反応混合物をNH4Cl水溶液を加えて急冷し、EA(100ml＊3)によって抽出した。その有機層を濃縮し、PE/EA(10:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色半固形として2.29g（63％）の3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロパンニトリルを得た。
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ7.43-7.40(m、1H)、6.84-6.83(d、J=3Hz、1H)、6.71-6.68(m、1H)、3.78-3.75(d、J=9Hz、1H)、3.04-2.93(m、2H)、2.67-2.62(t、J=6Hz、2H)。
工程３．3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロパン-1-アミン
250mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(40mL)中の3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロパンニトリル(2.39g、10.00mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、テトラヒドロフラン(30mL、3.00当量)中のBH3溶液を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を油浴で20℃で6時間撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物を水中で希釈した。水溶液のpH値を1N水酸化ナトリウムにより8-9に調節した。結果として生じる水溶液を10×50mLのジクロロメタンにより抽出した。その有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果、黄色油として2.23gの3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロパン-1-アミン(未精製)を得た。
LC-MS:(ES、m/z):244[M+H]＋。
工程４．メチル3-(3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.58mmol、1.00当量)、3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロパン-1-アミン(1.14g、2.35mmol、4.00当量、50%)、n-BuOH(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色半固形として245mg（83％）のメチル3-(3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):506[M+H]＋。
工程５．メチル3-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-(3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(245mg、0.49mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3(44.6mg、0.05mmol、0.10当量)、BINAP(60.4mg、0.10mmol、0.20当量)、Cs2CO3(479.2mg、1.47mmol、3.03当量)、ジオキサン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:70)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として118mg（57％）のメチル3-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):426 [M+H]＋。
工程６．3-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(118mg、0.28mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(55.6mg、1.39mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を、H2Oで希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(100mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFire PrepC18,19＊150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(60%CH3CN 8分間で75%まで、1.5分間で100%まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、オレンジ固形物として57mg（40％）の3-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):412[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.30(s、1H)、8.04(d、J=0.6Hz、2H)、7.71-7.68(m、2H)、7.29-7.27(t、J=3Hz、3H)、6.64-6.59(m、2H)、6.34-6.30(t、J=3Hz、1H)、3.74-3.70(t、J=6Hz、2H)、3.60(s、3H)、2.72-2.67(t、J=6Hz、2H)、1.96-1.92(t、J=6Hz、2H)。
3-(インドリン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．2-(2-ブロモフェニル)エタンアミン
500mL3つ口丸底フラスコに、2-(2-ブロモフェニル)アセトニトリル(9.8g、49.99mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(50mL)を入れた。その後、BH3溶液(250mL、テトラヒドロフラン中の1N)を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、その反応物を50mLの水を加えて急冷した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を50mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(5N)により2に調節した。水溶液を3×20mLのEAで洗浄し、水酸化ナトリウムによりpHを11に調節した。結果として生じる水溶液を、3×50mLの酢酸エチルにより抽出し、その有機層を混合し真空下で濃縮した。この結果、茶色油として5g（50％）の2-(2-ブロモフェニル)エタンアミンを得た。
LC-MS:(ES、m/z):200[M+H]＋。
工程２．メチル3-(2-ブロモフェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート:
10mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.50mmol、1.00当量)、2-(2-ブロモフェニル)エタンアミン(300.5mg、1.51mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(347.3mg、2.52mmol、5.00当量)、トルエン/DMSO(5/1mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として110mg（47％）のメチル3-(2-ブロモフェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):462[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.508-8.503(d、J=1.5Hz、1H)、8.037-7.936(m、2H)、7.633-7.513(m、6H)、7.281-7.152(m、2H)、7.140-7.083(m、1H)、5.312-5.278(m、1H)、3.912-3.848(m、2H)、3.203-3.157(t、J=6.9Hz、2H)。
工程３．メチル3-(インドリン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル3-(2-ブロモフェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(110mg、0.24mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3(22mg、0.02mmol、0.10当量)、BINAP(59.37mg、0.10mmol、0.40当量)、Cs2CO3(233mg、0.71mmol、3.00当量)、1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる固形物を濾過した。その濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、オレンジ固形物として90mg（99％）のメチル3-(インドリン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):382[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.654(s、1H)、8.194-8.119(m、2H)、7.916-7.884(m、2H)、7.779-7.457(m、4H)、7.281-7.228(m、1H)、7.136-7.085(t、J=7.65Hz、1H)、6.960-6.912(t、J=7.2Hz、1H)、4.020(s、3H)、3.853-3.798(t、J=8.25Hz、2H)、3.122-3.068(t、J=8.1Hz、2H)。
工程４．3-(インドリン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコにメタノール(15mL)中のメチル3-(インドリン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(90mg、0.24mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(47.2mg、1.18mmol、5.00当量)の溶液を加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を20mLの水中で希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、オレンジ固形物として80mg（92％）の3-(インドリン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):368[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.362(s、1H)、8.127-7.983(m、2H)、7.868-7.855(d、J=3.9Hz、2H)、7.454(s、3H)、7.261-7.175(m、2H)、7.010-6.961(t、J=7.35Hz、1H)、6.849-6.801(t、J=7.2Hz、1H)、3.781-3.730(t、J=7.65Hz、2H)、3.043-2.992(t、J=7.65Hz、2H)。
3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][l,4]オキサジン-4-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．2-(2-ブロモフェノキシ)アセトニトリル
50mL丸底フラスコに、2-ブロモフェノール(5.1g、29.48mmol、1.00当量)、2-ブロモアセトニトリル(5.3g、44.19mmol、1.50当量)、炭酸カリウム(8g、57.97mmol、2.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で60℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を5×50mLのEAで希釈した。その有機層を50mLのH2Oで洗浄した。有機層を集め、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、茶色固形物として6g（96％）の2-(2-ブロモフェノキシ)アセトニトリルを得た。
LC-MS(ES、m/z):212[M+H]＋。
工程２．2-(2-ブロモフェノキシ)エタンアミン
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した500mL3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)中の2-(2-ブロモフェノキシ)アセトニトリル(5.63g、26.68mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、テトラヒドロフラン(143mL、5.30当量)中のBH3を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で20℃で一晩撹拌し、水(10ml)を加えて急冷した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、水で希釈した。水溶液のpH値を1N水酸化ナトリウムにより10に調節し、6×50mLのジクロロメタンにより抽出した。その有機層を混合し真空下で濃縮した。この結果、薄茶色油として5.67gの2-(2-ブロモフェノキシ)エタンアミン(未精製)を得た。
LC-MS:(ES、m/z):216[M+H]＋。
工程３．メチル3-(2-(2-ブロモフェノキシ)エチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLの圧力タンクの反応器に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.44mmol、1.00当量)、2-(2-ブロモフェノキシ)エタンアミン(750mg、1.74mmol、3.98当量、50%)、n-BuOH(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をPE/EA(10:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として163.9mgのメチル3-(2-(2-ブロモフェノキシ)エチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
工程４．メチル3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した20mLシールド管に、メチル3-(2-(2-ブロモフェノキシ)エチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(363.9mg、0.76mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3(70.2mg、0.08mmol、0.10当量)、BINAP(189.8mg、0.31mmol、0.40当量)、Cs2CO3(746.1mg、2.29mmol、3.00当量)、1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色油として166.8mg（44％）のメチル3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):398[M+H]＋。
工程５．3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(166.8mg、0.34mmol、1.00当量、80%)の溶液を入れた。その後、水(1.5mL)中の水酸化ナトリウム(84mg、2.10mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、油浴で50℃で一晩撹拌した。水溶液のpH値を1N塩酸水溶液により3-4に調節し、真空下で濃縮した。粗製生成物(100mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-2)によって精製した:カラム、SunFire PrepC18,5um、19＊150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(20%CH3CN 8分間で35％まで、8分間で70%まで、1.5分間で100%まで);検出器、uv 220&254nm。この結果、オレンジ固形物として40mg(31%)の3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.21(s、1H)、8.34(s、1H)、8.16-8.09(m、2H)、7.91-7.88(m、2H)、7.42-7.40(t、J=6Hz、3H)、6.91-6.88(d、J=9Hz、1H)、6.77-6.73(t、J=6Hz、2H)、6.59-6.53(m、1H)、4.29-4.28(d、J=3Hz、2H)、3.67(s、2H)。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(120mg、0.41mmol、1.00当量)、3-メトキシフェニルボロン酸(188mg、1.23mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(94mg、0.08mmol、0.20当量)、K3PO4(346mg、1.64mmol、4.00当量)、1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として50mg（33％）のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]＋。
工程２．3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(50mg、0.14mmol、1.00当量)、メタノール(10mL)、水酸化ナトリウム(27.4mg、0.69mmol、5.00当量)、水(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として20mg（41％）の3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):352[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.250(s、1H)、7.931(s、2H)、7.382-7.250(m、3H)、7.076(s、1H)、4.218(s、1H)、3.827(s、3H)、2.699(s、3H)、1.030-1.048(d、J=5.4Hz、6H)。
2-(3-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-(3-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(110mg、0.38mmol、1.00当量)、3-フルオロフェニルボロン酸(157.4mg、1.12mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(86.5mg、0.07mmol、0.20当量)、K3PO4(318mg、1.51mmol、4.00当量)、1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として75mg（57％）のメチル2-(3-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):354[M+H]＋。
工程２．2-(3-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メチル2-(3-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(75mg、0.21mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、水酸化ナトリウム(42mg、1.05mmol、4.94当量)、水(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(70mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-2)によって精製した:カラム、SunFire PrepC18,5um、19＊150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(50%CH3CN 8分間で80％まで、1.5分間で100%まで);検出器、uv 220&254nm。この結果、黄色固形物として20mg（27％）の2-(3-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):340[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ8.266(s、1H)、7.984-7.924(m、2H)、7.689-7.623(m、2H)、7.596-7.550(m、1H)、7.378-7.316(m、1H)、4.216-4.130(m、1H)、2.676(s、3H)、1.053-1.031(d、J=6.6Hz、6H)。
2-(2-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
10mL丸底フラスコに、メチル2-クロロ-3-(イソプロピルメチル)アミノ)キノキサリンカルボキシラート(80mg、0.27mmol、1.00当量)、2-フルオロフェニルボロン酸(115mg、0.82mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(62.9mg、0.05mmol、0.20当量)、1,4-ジオキサン(3mL)、K3PO4(231mg、1.09mmol、4.00当量)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を40mLのDCM:MeOH=10:lで希釈した。その固形物を濾過した。その濾液を真空下で濃縮した。粗製生成物(100mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFire PrepC18,19＊150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(50%CH3CN 8分間で80％まで、1.5分間で100%まで);検出器、UV220&254nm。この結果、黄色固形物として40mg（43％）の2-(2-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):340[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ13.250(s、1H)、8.268(s、1H)、7.945(s、1H)、7.776-7.731(m、1H)、7.602-7.538(m、1H)、7.424-7.342(m、2H)、4.299-4.212(m、1H)、2.636(s、3H)、1.017-0.995(d、J=6.6Hz、6H)。
3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(シクロペンチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
8mLシールド管に、メチル3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.58mmol、1.00当量)、シクロペンタンアミン(246.8mg、2.90mmol、5.00当量)およびn-BuOH(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で100℃で4時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、その結果、黄色油として214.1mgのメチル3-(シクロペンチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS(ES、m/z):348[M+H]＋。
工程２．メチル3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)中のメチル3-(シクロペンチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(214.1mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水素化ナトリウム(246.8mg、6.17mmol、10.00当量、60%)を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、室温で1時間攪拌した。これに、テトラヒドロフラン(2mL)中のCH3I(1.75g、12.32mmol、20.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、その反応物を水を加えて急冷した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、黄色油として200mgのメチル3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]＋。
工程３．3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.55mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(3mL)中の水酸化ナトリウム(110.8mg、2.77mmol、5.00当量)の溶液を撹拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で3時間撹拌した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、エーテルで洗浄した。この結果、黄色固形物として56mg（29％）の3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):348[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.15-13.12(t、J=3Hz、1H)、8.26(s、1H)、7.94(d、J=0.3Hz、2H)、7.85-7.83(d、J=6Hz、2H)、7.56-7.48(m、3H)、4.31-4.27(t、J=6Hz、1H)、2.69(s、3H)、1.67-1.54(m、6H)、1.40-1.38(d、J=6Hz、2H)。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(2-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(290mg、0.99mmol、1.00当量)、2-メトキシフェニルボロン酸(453.5mg、2.96mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)4(228mg、0.20mmol、0.20当量)、K3PO4(837mg、3.97mmol、4.00当量)、1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:40)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として100mg（28％）のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(2-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]＋。
工程２．3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(110mg、0.30mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、水酸化ナトリウム(60mg、1.50mmol、5.00当量)および水(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で5時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、20mLの水で希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として50mg（46％）の3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):352[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.099(s、1H)、8.218(s、1H)、7.882-7.879(d、J=0.9Hz、2H)、7.532-7.447(m、2H)、7.161-7.090(m、2H)、4.449-4.405(m、1H)、3.744(s、3H)、2.565(s、3H)、1.002-0.980(d、J=6.6Hz、6H)。
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチルアミノ)-3-ニトロベンゾアート
250mL丸底フラスコにメチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾアート(15.4g、77.78mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)、メチル2-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸塩酸塩(20.4g、93.15mmol、1.20当量)およびDIEA(50.2g、389.15mmol、5.00当量)を入れた。その反応物を、油浴で35℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を500mlのH2Oで希釈し、結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として15g（53％）のメチル4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチルアミノ)-3-ニトロベンゾアートを得た。
工程２．メチル2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-l,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート
100mL丸底フラスコに、メチル4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチルアミノ)-3-ニトロベンゾアート(3.5g、9.67mmol、1.00当量)、メタノール(50mL)およびパラジウム炭素(10％)(500mg)を入れた。水素ガスを反応物に導入し、それを油浴で30℃で一晩撹拌した。その後、固形物を濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。この結果、淡黄色固形物として2.6g（90％）のメチル2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-l,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):301[M+H]+。
工程３．メチル-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート
100mL丸底フラスコに、メチル2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-l,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート(1.2g、4.00mmol、1.00当量)、POCl3(12.2g、80.26mmol、20.00当量)、N,N-ジメチルベンゼンアミン(4.9g、40.50mmol、10.00当量)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で110℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、50mLの水で希釈した。水溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム(4mol/L)により7に調節した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:40)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。この結果、白色固形物として0.5g（40％）のメチル3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):317[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、CDCl3、ppm):δ8.785-8.779(d、J=1.8Hz、1H)、8.433-8.398(m、1H)、8.214-8.185(d、J=8.7Hz、1H)、7.973-7.926(m、2H)、7.265(d、1H)、4.052(s、3H)。
工程４．(S)-ブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.47mmol、1.00当量)、(S)-2-メチルピロリジン(403mg、4.74mmol、9.99当量)、ブタノ-1-オール(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で110℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、黄色固形物として150mgの(S)-ブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート（未精製）を得た。
LC-MS:(ES、m/z):408[M+H]＋。
工程５．(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
10mLシールド管へ、(S)-ブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.37mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、水酸化ナトリウム(74mg、1.85mmol、5.02当量)、水(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(150mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFire PrepC18,19＊150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(60%CH3CN 8分間で75％まで、1.5分間で100％まで);検出器、UV220 254nm。この結果、黄色固形物として60mg（46％）の(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):352[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.161(s、1H)、8.243-8.240(d、J=0.9Hz、1H)、7.941-7.770(m、4H)、7.395-7.336(t、J=8.85Hz、2H)、4.242-4.221(m、1H)、3.018-2.936(m、2H)、2.126(s、1H)、1.767(s、1H)、1.336-1.316(d、J=6.0Hz、3H)。
ブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
工程１．ブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.47mmol、1.00当量)、ピペリジン(403mg、4.74mmol、10.00当量)、ブタノ-1-オール(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で110℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、黄色固形物として150mgのブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS(ES、m/z):408[M+H]＋
工程２．2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、ブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.37mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、水酸化ナトリウム(74mg、1.85mmol、5.02当量)、水(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(150mg)を、以下の条件のPrep-HPLC(Gilson Pre-HPLC(Max. pressure:8MPa))によって精製した:カラム、SunFire PrepC18,19＊150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(70%CH3CN 6分間で77.5％まで、0.1分間で100%まで、1.9分間100％を維持);検出器、uv 220NMnm。この結果、黄色固形物として70mg(52%)の2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):352[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.206(s、1H)、8.275(s、1H)、8.085-7.943(m、4H)、7.416-7.357(t、J=5.9Hz、2H)、3.198(s、4H)、1.533(s、6H)。
3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．ブチル3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.47mmol、1.00当量)、アゼパン(470mg、4.75mmol、10.00当量)、ブタノ-1-オール(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で110℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、黄色固形物として150mgのブチル3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(未精製)を得た。
LC-MS(ES、m/z):422[M+H]＋。
工程２．3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、ブチル3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.36mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、水酸化ナトリウム(71mg、1.77mmol、4.98当量)、水(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLのΗ2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸水溶液(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(150mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters 2767-1)によって精製した:カラム、XbridgePrep Shield RP 18, 5um, 19＊150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(60%CH3CN 8分間で90％まで、1.5分間で100%まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として80mg(61%)の3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm):δ13.188(s、1H)、8.225(s、1H)、7.932-7.709(m、4H)、7.388-7.329(t、J=8.85Hz、2H)、3.343-3.334(m、4H)、1.630(s、4H)、1.415(s、4H)。
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(160mg、0.55mmol、1.00当量)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イルボロン酸(271mg、1.63mmol、3.00当量)、PCy3(76mg、0.27mmol、0.40当量)、Pd2(dba)3(130mg、0.14mmol、0.20当量)、K3PO4(462mg、2.18mmol、4.00当量)および1,4-ジオキサン(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として150mg（72％）のメチル2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):380[M+H]＋。
工程２．2-(ベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メチル2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.40mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、水酸化ナトリウム(79mg、1.98mmol、4.99当量)および水(2mL)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として60mg（40％）の2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]＋
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.035(s、1H)、8.238(s、1H)、7.946-7.895(m、2H)、7.412-7.388(m、2H)、7.075-7.055(d、J=6.0Hz、1H)、6.123(s、2H)、4.233-4.183(m、1H)、2.693(s、3H)、1.060-1.043(d、J=5.1Hz、6H)。
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
50mLシールド管に、ジクロロメタン(7mL)中の3-(メトキシメチル)ピペリジン塩酸塩(170mg、1.03mmol、2.00当量)、およびナトリウムメトキシド(128mg、2.37mmol、5.00当量)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、室温で3時間攪拌した。その固形物を濾過した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、8mLシールド管中のメチル3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.47mmol、1.00当量)およびDMSO(4mL)にそれを加えた。その混合物を、100℃で一晩撹拌した。水を加え反応物を急冷し、結果として生じる固形物を濾過によって集めた。その残留物をPE/EA(50:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この結果、黄色固形物として179.9mg（88％）のメチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):410[M+H]＋。
工程２．2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(152.3mg、0.37mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(1.5mL)中の水酸化ナトリウム(44.7mg、1.12mmol、3.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で4時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を水で希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、粗製生成物(240mg)を、以下の条件のPrep-HPLC(AGILENT Pre-HPLC(UV-Directed))によって精製した:カラム、SunFirePrep C18，19＊150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(45%CH3CN 8分間で60%まで、5分間60％を維持、0.1分間で100％まで、1.4分間100%を維持);検出器、uv 220&254nm。この結果、黄色固形物として89mg（61％）の2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):396[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)13.22(s、1H)、8.29-8.28(d、J=3Hz、1H)、8.05-7.95(m、4H)、7.41-7.35(t、J=9H、2H)、3.77-3.73(d、J=12Hz、1H)、3.59-3.55(d、J=12Hz、1H)、3.19-3.07(m、5H)、2.77-2.70(t、J=10.5Hz、1H)、2.60-2.57(d、J=9Hz、1H)、1.72(s、1H)、1.67-1.57(m、3H)、1.50-1.49(m、1H)。
3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.47mmol、1.00当量)、3,3-ジメチルピペリジン(107mg、0.95mmol、2.00当量)、DMSO(2mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。その残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:40)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この結果、黄色固形物として120mg（64％）のメチル3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):394[M+H]＋。
工程２．3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メチル3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(120mg、0.31mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、水酸化ナトリウム(61mg、1.52mmol、4.99当量)および水(2mL)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸(1mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として60mg（52％）の3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):380[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ8.291-8.290(d、J=0.3Hz、1H)、7.992-7.957(m、4H)、7.435-7.391(t、J=6.6Hz、2H)、3.067-3.039(m、4H)、1.466(s、2H)、1.357-1.329(m、2H)、0.905(s、6H)。
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
8mLシールド管に、メチル3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.63mmol、1.00当量)、3-メチルピペリジン(313mg、3.16mmol、5.00当量)、DMSO(3mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で110℃で一晩撹拌した。その後、その反応物に水を加えて急冷した。水溶液のpH値を1N塩酸により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(240mg)を、以下の条件のPrep-HPLC(1#-UV1-SHIMADZU-SPD 20A)によって精製した:カラム、SunFirePrep C18,5um、19＊150mm ;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN (30%CH3CN 8分間で100%まで、1分間100%を維持、1分間で30％に減らす);検出器、Gilson UV Detector 220nm。この結果、黄色固形物として75mg(32%)の2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]＋
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm)13.24(s、1H)、8.28(s、1H)、8.05-7.94(m、4H)、7.41-7.35(t、J=9Hz、2H)、3.64-3.60(d、J=12Hz、2H)、2.70-2.51(m、1H)、2.50-2.37(m、1H)、1.75-1.46(m、5H)、1.06-1.05(d、J=3Hz、3H)。
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.51mmol、1.00当量)、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルボロン酸(184mg、1.02mmol、2.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(36mg、0.05mmol、0.10当量)、K3PO4(433mg、2.04mmol、3.99当量)、1,4-ジオキサン/H2O(4/1mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗製生成物(70mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFirePrep C18，19＊150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(48%CH3CN 8分間で60%まで、2分間で100%まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として20mg（10％）の2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):380[M+H]＋
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm)513.109(s、1H)、8.233(s、1H)、7.949-7.885(m、2H)、7.402-7.356(m、2H)、7.008-6.980(d、J=8.4Hz、1H)、4.315(s、4H)、4.251-4.163(m、1H)、2.729-2.693(d、J=10.8Hz、3H)、1.061-1.039(d、J=6.6Hz、6H)。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
10mL丸底フラスコに、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.51mmol、1.00当量)、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(205mg、1.02mmol、2.00当量)、Pd(PPh3)4(59mg、0.05mmol、0.10当量)、K3PO4(433mg、2.04mmol、3.99当量)および1,4-ジオキサン/H2O(4/2mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(1:30)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された。粗製生成物(60mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters 2767-2)によって精製した:カラム、SunFirePrep C18，19＊150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(35%CH3CN 9分間で57%まで、0.1分間で100%まで、0.9分間100％を維持);検出器、uV 220&254nm。この結果、黄色固形物として25mg(12%)の3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):400[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.198(s、1H)、8.280(s、1H)、8.091(s、4H)、7.997-7.968(d、J=8.7Hz、2H)、4.232-4.189(m、1H)、3.329-3.292(d、J=11.1Hz、3H)、2.653(s、3H)、1.077-1.055(d、J=6.6Hz、6H)。
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．(S)-メチル1-ベンジル-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート
50mL丸底フラスコに、メチル1-ベンジル-3-クロロ-2-オキソ-l,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート(3g、9.15mmol、1.00当量)、(S)-2-メチルピロリジン(1.55g、18.24mmol、2.00当量)、DMSO(16mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で80℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この結果、淡黄色固形物として2.2g(64%)の(S)-メチル1-ベンジル-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):378[M+H]＋。
工程２．(S)-メチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート
250mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(100mL)中の(S)-メチル1-ベンジル-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート(2.2g、5.84mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、AlCl3(7.7g、58.33mmol、10.00当量)を数回に分けて加えた。結果として生じる溶液を、油浴で30℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(1:100)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、茶色固形物として900mg(53%)の(S)-メチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):288[M+H]＋。
工程３．(S)-メチル2-クロロ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
100mL丸底フラスコに、(S)-メチル3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシラート(900mg、3.14mmol、1.00当量)、トルエン(20mL)、塩化チオニル(11.2g、94.12mmol、30.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を還流まで油浴で3時間加熱した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この結果、黄色油として143mg(13%)の(S)-メチル2-クロロ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):306[M+H]＋。
工程４．メチル2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
窒素の不活性雰囲気によりパージし、保持した8mLシールド管に、(S)-メチル2-クロロ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(89.2mg、0.29mmol、1.00当量)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルボロン酸(97.1mg、0.58mmol、2.00当量)、Pd(PPh3)4(33.7mg、0.03mmol、0.10 当量)、K3PO4(248mg、1.17mmol、4.00当量)、ジオキサン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。その残留物をPE/EA(50:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この結果、黄色油として94mg（82％）のメチル2-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):392[M+H]＋。
工程５．2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(94mg、0.24mmol、1.00当量)の溶液を入れた。その後、水(3mL)中の水酸化ナトリウム(58.9mg、1.47mmol、5.00当量)の溶液を攪拌しながら液滴で加えた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で5時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を、H2Oで希釈した。水溶液のpH値を1N塩酸水溶液により3-4に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(100mg)を以下の条件を有するPrep-HPLC(1#-Waters2767-2)によって精製した:カラム、SunFirePrep C18，19＊150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(10%CH3CN 8.5分間で80%まで、1分間80％を維持、0.1分間で100％まで、0.8分間100％を維持);検出器、UV 220&254nm。この結果、黄色固形物として40mg(44%)の2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):378[M+H]＋
1HNMR(400MHz、DMSO、ppm)13.05(s、1H)、8.23(s、1H)、7.91-7.90(t、J=2Hz、2H)、7.30-7.23(t、J=14Hz、2H)、7.07-7.05(d、J=8Hz、1H)、6.13-6.12(d、J=4Hz、2H)、4.27-4.22(m、1H)、3.16-3.10(m、1H)、3.02-2.98(m、1H)、2.13(s、1H)、1.79(s、1H)、1.62-1.50(m、2H)、1.33-1.24(m、3H)。
2-(1H-インドール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(60mg、0.20mmol、1.00当量)、1H-インドール-5-イルボロン酸(100mg、0.62mmol、3.05当量)、Pd(PPh3)4(23.6mg、0.02mmol、0.10当量)、K3PO4(174mg、0.82mmol、4.01当量)、1,4-ジオキサン/H2O(4/1mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。粗製生成物(60mg)を以下の条件を有するPrep-HPLC(1#-Waters2767-2)によって精製した:カラム、SunFire Prep C18, 19＊150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(30%CH3CN 8分間で55%まで、3分間55%を維持、0.1分間で100%まで、0.9分100%を維持);検出器、UV 220&254nm。この結果、赤色固形物として25mg(33%)の2-(1H-インドール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):361[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ11.305(s、1H)、8.254(s、1H)、8.124(s、1H)、7.923-7.920(d、J=0.9Hz、2H)、7.668-7.662(m、1H)、7.530-7.501(d、J=8.7Hz、1H)、7.439-7.421(t、J=2.7Hz、1H)、6.559(s、1H)、4.263-4.175(m、1H)、2.704(s、3H)、1.013-0.990(d、J=6.9Hz、6H)。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.68mmol、1.00当量)、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(280mg、1.36mmol、1.99当量)、Pd(PPh3)4(157mg、0.14mmol、0.20当量)、K3PO4(577mg、2.73mmol、4.01当量)、1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:40)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この結果、黄色固形物として120mg（42％）のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
工程２．3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン-6-カルボキシラート(120mg、0.29mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(57mg、1.43mmol、4.98当量)、H2O(2mL)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸(2.5mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(100mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、SunFire Prep C18, 19＊150mm 5um;移動相、0.05％のTFAを有する水およびCH3CN(65％CH3CN 8分間で85％まで、2分間で100％まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として70mg（60％）の3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):406[M+H]+
1HNMR(300MHz、DMSO、ppm)δ8.273(s、1H)、8.033-7.955(m、4H)、7.552-7.525(d、J=8.1Hz、2H)、4.202-4.114(m、1H)、2.667(s、3H)、1.052-1.030(d、J=6.6Hz、6H)。
2-(4-シアノフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.51mmol、1.00当量)、4-シアノフェニルボロン酸(150mg、1.02mmol、1.99当量)、Pd(PPh3)2Cl2(36mg、0.05mmol、0.10当量)、K3PO4(433mg、2.04mmol、3.99当量)、1,4-ジオキサン/H2O(4/1mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。結果として生じる粗製生成物(100mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した：カラム、SunFire Prep C18, 19＊150mm 5um;移動相、0.05%のTFAを有する水およびCH3CN(48％CH3CN 8分間で68％まで、2分間で100％まで);検出器、uv 220 254nm。この結果、黄色固形物として22mg（12％）の2-(4-シアノフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):347[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.242(s、1H)、8.276-8.273(d、J=0.9Hz、2H)、8.052-7.931(m、6H)、4.211-4.123(m、1H)、2.647(s、3H)、1.060-1.038(d、J=6.6Hz、6H)。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(150mg、0.51mmol、1.00当量)、ピリジン-4-イルボロン酸(124.5mg、1.02mmol、1.99当量)、Pd(PPh3)4(59mg、0.05mmol、0.10当量)、K3PO4(433mg、2.04mmol)、1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を窒素雰囲気の下、油浴で50℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をEA/PE(1:40)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この結果、黄色固形物として50mg（29％）のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):337[M+H]＋。
工程２．3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
10mLシールド管に、メタノール(15mL)中のメチル3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート(50mg、0.15mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(30mg、0.75mmol、5.04当量)、水(2mL)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸(2mol/L)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。この結果、黄色固形物として22mg（44％）の3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):323[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ8.791-8.771(d、J=6.0Hz、2H)、8.279-8.276(d、J=0.9Hz、1H)、8.007-7.938(m、2H)、7.870-7.849(d、J=6.3Hz、2H)、4.250-4.162(m、1H)、2.657(s、3H)、1.081-1.059(d、J=6.6Hz、6H)。
2-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(70mg、0.24mmol、1.00当量）、H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルボロン酸(59mg、0.36mmol、1.53当量)、Pd(PPh3)4(28mg、0.02mmol、0.10当量)、K3PO4(200mg、0.94mmol、3.96当量)、l,4-ジオキサン/H2O(4/1mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン/メタノール(30:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。結果として生じる粗製生成物(80mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-5)によって精製した:カラム、SunFire Prep C18, 19＊150mm 5um;移動相、0.05％のTFAを含む水およびCH3CN(15％CH3CN 9分間で37％まで、1分間で100％まで、1分間で15％に減らす);検出器、uv 254nm。この結果、黄色固形物として26mg（30％）の2-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]+
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ9.422(s、1H)、8.451(s、1H)、8.309(s、1H)、8.273-8.250(d、J=6.9Hz、1H)、8.145(s、1H)、8.041-7.998(m、3H)、4.243-4.177(m、1H)、2.741(s、3H)、1.098-1.082(d、J=4.8Hz、6H)。
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
工程１．メチル2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート
10mLシールド管に、メチル2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(200mg、0.68mmol、1.00当量)、ベンゾフラン-2-イルボロン酸(220mg、1.36mmol、1.99当量)、Pd(PPh3)4(157mg、0.14mmol、0.20当量)、K3PO4(577mg、2.73mmol、4.01当量)、1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。結果として生じる溶液を油浴で100℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:40)を用いてシリカゲルカラムに通した。この結果、黄色固形物として160mg（63％）のメチル2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラートを得た。
LC-MS:(ES、m/z):376[M+H]＋。
工程２．2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中のメチル2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシラート(160mg、0.43mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(85mg、2.12mmol、4.99当量)、水(2mL)の溶液を入れた。結果として生じる溶液を油浴で50℃で2時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を20mLのH2Oで希釈した。水溶液のpH値を塩酸(2.5M)により4-5に調節した。結果として生じる固形物を濾過によって集めた。粗製生成物(120mg)を以下の条件のPrep-HPLC(1#-Waters2767-1)によって精製した:カラム、XbridgePrep Shield RP 18, 5um, 19＊150mm;移動相、0.05%のTFAを含む水およびCH3CN(58％CH3CN 8分間で78％まで、2分間で100％まで);検出器、UV 220 254nm。この結果、黄色固形物として70mg（45％）の2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た。
LC-MS:(ES、m/z):362[M+H]＋
1H-NMR(300MHz、DMSO、ppm)δ13.250(s、1H)、8.275-8.272(d、J=0.9Hz、1H)、8.034-7.962(m、2H)、7.826-7.702(m、3H)、7.482-7.328(m、2H)、4.254-4.167(m、1H)、2.836(s、3H)、1.180-1.158(d、J=6.6Hz、6H)。
以下の化合物は、示される式の修正版を介して一般的に作られ得る。
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):444[M+H]。
(S)-2-(4-フルオロフェニル-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]。
3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):338[M+H]。
(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):382[M+H]。
(S)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):426[M+H]。
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):426[M+H]
1H-NMR(300MHz、CDCl3):8.70(s、1H)、8.22(d、J=8.6Hz、1H)、8.11(d、J=8.6Hz、1H)、7.32(d、J=8.4Hz、1H)、7.29(1H)、7.06(m、1H)、6.88(m、1H)、6.86-6.67(m、4H)、5.95(s、2H)、3.87(br t、2H)、2.84(br t、2H)、2.09(br t、2H)。
3-(オクタヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):388[M+H]。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):323[M+H]。
2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):312[M+H]。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(キノリン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):373[M+H]。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-モルホリノフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):407[M+H]。
3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):402[M+H]。
3-(1,1-ジオキソドチオモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):384[M+H]。
2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):367[M+H]。
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):331[M+H]。
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):382[M+H]。
3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):366[M+H]。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カル
ボン酸
LC-MS:(ES、m/z):342[M+H]。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):328[M+H]。
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):353[M+H]。
2-(フラン2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):312[M+H]。
2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):423[M+H]。
2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):381[M+H]。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):361[M+H]。
2-(1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
LC-MS:(ES、m/z):361[M+H]。
以下の化合物は当該技術分野における既知の方法および前記の方法を使用することで一般的に作られ得る。以下の化合物が作られる際には、それらは上記の実施例において作られた化合物と似た活性を持つことが予期される。
2-フェニル-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(4-フルオロフェニル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
(S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(フラン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノキサリン6-カルボン酸
2-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
(S)-2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
PASKモジュレーターとしての実施例1-114における化合物の活性は、以下のアッセイで示される。記載される他の化合物は、これらはまだ作られていない、および/または試験されていないが、これらのアッセイにおいて同様に活性を有すると予想される。
hPASK活性のための生化学アッセイ
PASキナーゼ発光アッセイ
精製されたhPASK活性のための1つの測定法はキナーゼ-Glo発光キナーゼ測定法(Promega)を利用し、それは、キナーゼ反応に続く溶液中に残存するATPの量を定量化する。そのアッセイは96ウェルのプレートフォーマットで実行され、終了したキナーゼ反応のウェル中の溶液の容積と等量のキナーゼ-Glo試薬(Promega,カタログ#V3771)を加えることで行なわれる。キナーゼ-Glo試薬はルシフェラーゼおよびその基質を含んでいる。キナーゼ反応へ加えた後、発光を測定することが可能になる。キナーゼ-Glo Plusの添加時における溶液中に残存するATPの量は、各々のウェルで測定される発光と正比例し、およびキナーゼ活性とは反比例する。
40mMのHEPES(pH 7.0)、100mMのKCl、5mMのMgCl2、1mMのDTTおよび1μgのMBPタンパク質を含む50μLの反応混合物に昆虫細胞から精製されたhPASK(.02μg)を加える。その後、阻害化合物を加え、（望ましい濃度で）5μLのATPを加える前に、その混合物を25℃で10分間インキュベートする。50μLのキナーゼ-Glo試薬を加える前に、その反応を25℃で1時間進ませる。キナーゼ-Glo試薬を加えて10分後すぐに、発光を測定する。結果を、表1に示す。
パスクATP放射化学アッセイ
昆虫細胞から精製されたPASK(UniProt#Q96RG2;ヒト組み換え型のN末端GSTタグ付き構築物、残留物879-1323)(最終濃度5nM)を、20mMのHEPES(pH 7.5)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02%のBrij35、0.02mgmLのBSA、0.1mMのNa3VO4、2mMのDTT、1%のDMSOおよびミエリン塩基性タンパク質(20μM最終)を含む、新たに調製した塩基反応緩衝液に加える。その後、DMSO中の試験化合物を混合物に加え(added and the mixture)、33P-ATP(比活性0.01μCi/μl最終)の送達がこれに続き、反応を開始させる。キナーゼ反応を室温で120分インキュベートする。乾燥およびシンチレーション測定の前に、反応混合物全体をP81ホスホセルロース紙上で洗浄し、75mMのリン酸中で10分間で3回洗浄し、メタノールで1回洗浄する。
このアッセイの結果を、以下の表2に示す。NTは、化合物が試験されなかったことを示す。
PASキナーゼFRETアッセイ
FRETアッセイの目標は標的となるキナーゼについての試験化合物の阻害可能性を測定することである。このアッセイプラットフォームは、キナーゼ反応に続く溶液中のホスホ-基質の量を定量化することにより、キナーゼ活性を測定するための均質的なスクリーニング法を提供する。
キナーゼとATPがある状態で、Ulightペプチドはリン酸化され、抗-ホスホ-基質抗体によって補足され、それはEuキレートドナーおよびUlight受容体染料を近づける。340nmでの励起に際して、Euキレートは、Ulight染料にそのエネルギーを移し、その結果、665nmでの蛍光放射を生じる。
1mMのATPでのキナーゼの滴定を以下のプロトコルによって達成した。プレート間の反応緩衝液におけるPASK(Invitrogen)の3段階釈系列を作った後;5μlのキナーゼ希釈物および5μlの基質/ATPの混合物を、白色Optiplate-384(PerkinElmer)のウェルに加えた。プレートの内容物を室温で1時間インキュベートした。5μlの停止液を各々の試験ウェルに加えることで、その反応を停止させ、その後に混合し室温で10分間インキュベーションした。5μlの検出混合物(検出緩衝液中で希釈した検出抗体)を加え;プレートの内容物を混合し、その後暗所で室温で1時間、インキュベートした。シグナルをTR-FRETモード(665nm/615nm)で記録した。その結果をグラフにし、EC50を計算した。
ATP Km, appを測定するため、キナーゼのEC50濃度でのATP滴定を以下の方法を用いて行った。ATP(インビトロゲン)の段階希釈を作った後に、5μlのATP稀釈物および5μlの基質/キナーゼの混合物を、白色Optiplate-384(PerkinElmer)のウェルに加えた。プレートの内容物を室温で1時間インキュベートした。5μlの停止液を各々の試験ウェルに加えることで、その反応を停止させ、その後混合し室温で10分間インキュベーションした。5μlの検出混合物(検出緩衝液中で希釈した検出抗体)を加え；プレートの内容物を混合し、その後暗所で室温で1時間、インキュベートした。シグナルをTR-FRETモード(665nm/615nm)で記録した。その結果をグラフにし、ATP Km, appとしてEC50を計算した。
化合物スクリーニングを以下の方法によって行った。試験化合物を室温で1時間DMSOに溶かし、その後100％の出力で8分間超音波処理することで、DMSO中の試験化合物の保存液10mMを調製した。化合物がこの状況下で可溶性でなければ、それを3mMに希釈した。キナーゼ反応緩衝液を調製し、それは10mMのMgCl2、50mMのHEPES、1mMのEGTA、0.01%のTWEEN-20、2mMのDTTを含む。試験化合物の系列希釈物をFreedom EVO200(登録商標)調剤システムを使用して、以下のように4×最終アッセイ濃度に調製した:12×10-5M、4×10-5M、1.33×10-5M、4.44×10-6M、1.48×10-6M、4.92×10-7M、1.65×10-7M、5.48×10-7M、1.82×10-8M、6.09×l0-9、2.03×10-9M。試験化合物(4×最終アッセイ濃度での2.5μl)を、Freedom EVO200(登録商標)調剤システムを使用しながら、ウェルに加えた。陽性対照として、2.5μlの陽性の化合物をアッセイウェルに加え、ビヒクル対照としてDMSO2.5μlをアッセイウェルに加えた。キナーゼ溶液を2×最終アッセイ濃度で反応緩衝液中に調製した。キナーゼ溶液(5μl)を、アッセイプレートの各々のウェルに加えた。基質およびATPの溶液を4×最終アッセイ濃度でキナーゼ反応緩衝液中に調製した。2.5μlの基質＋ATP混合溶液をアッセイプレートの各々のウェルに加えることで、キナーゼ反応を開始させた。プレートをプレートシェーカーで混合し;その後、カバーをし、暗所で振り混ぜずに、25℃で2時間反応させた。5μlの停止液を各々の試験ウェルに加えることで、その反応を停止させ、その後混合し暗所で室温で10分間インキュベーションした。5μlの検出混合物(検出緩衝液中で希釈した検出抗体)を加え；プレートの内容物を混合し、その後暗所で室温で1時間、インキュベートした。シグナルをTR-FRETモード(665nm/615nm)で記録した。
結果を、表3に示す。
インビボアッセイ
上に開示された選択された化合物(「主題の化合物」)である実施例57を、脂質異常症の2つのモデルで試験した。具体的なPASKインヒビターであると考えられるこの化合物は、マウスの高脂肪食モデル、およびラットの高フルクトース食モデルにおいてPASK-/-マウス(31)の重要な表現型の特徴を再現すると予期された。以下に与えられた値はすべて処置群にわたる平均である。
マウスの高脂肪食モデル
ヒトの高脂血症およびインスリン抵抗性の標準的なモデルは、数週間高脂肪食を与えられたマウスである(31,33)。さらに、肝臓の脂質合成は食料消費によって制御されることが知られているので、ホートンらの絶食/再給餌サイクル(32)を慢性の高脂肪食モデルに取り入れた。その化合物は、このモデルで、インスリン感受性を回復し、および血液脂質を減少させる薬剤として評価された。高脂肪および高炭水化物の摂取からカロリーにおいて高くなる標準的な西洋の食事をシミュレートするために、慢性的な高脂肪食をマウスに与えた。これおよび類似の食事モデルで誘発された肥満、インスリン非感受性、および上昇した血清脂質、およびコレステロールは、高脂血症、二型糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満、心臓血管および肝臓の疾患を含むヒトの病理のマウスおよびラットモデルとして使用される。これらのモデルはヒト臨床試験において有効性の優れた予測因子として使用されてきた(PPARおよびFXRのアゴニスト)。
ファルネソイドX受容体(FXR)は、リガンドが活性化する転写因子および核受容体スーパーファミリーのメンバーである。この受容体は胆汁酸恒常性、リポタンパク質およびグルコースの代謝、肝臓の再生、腸の細菌増殖および肝毒素に対する反応の制御において重大な役割を有すると示されてきた。WAY-362450はFXRのアゴニストであり、高脂血症のいくつかのモデルにおいて血清トリグリセリドおよびコレステロールを低減させることが示されてき、および、マウスのアテローム性動脈硬化および肝臓炎症モデルにおいて、アテローム斑形成の進行を防ぎ、およびマウスの非アルコール性脂肪性肝炎モデルにおいて線維症の進行を防ぐ(33、34、35、36)。FXRアゴニストの作用メカニズがPASK阻害と明白に異なる一方で、WAY-362450は、PASKの阻害に似て、グルコースおよび脂質の代謝において有益な変化を生理学的にもたらす陽性対照化合物として使用されてきた。これらのインビボのアッセイの全体にわたって、WAY-362450を対照化合物として使用しており、そのようなものとして引用する。
研究設計は表4に示される。
オスのC57B16マウスをジャクソン研究所から得、8週間高脂肪食(60%kcal脂肪)を与えた。マウスには、到着後および研究の間中、同一の高脂肪食(Research Diet D12492)を与えた。マウス全てを、30または100mg/kgの主題の化合物、30mg/kgの対照化合物(WAY-362450)またはビヒクルで、経口の胃管栄養によって3日間毎日処置した。最終日に、各々の群から10匹の動物に24時間の絶食を始め、その後、屠殺した(絶食した群1a、2a、3a、4a)。もう一つの方法として、各々の群から10匹の動物に、24時間の絶食を行い、その後、同じ高脂肪食で再給餌を12時間適宜行い、その後、屠殺した(再給餌した群1b、2b、3b、4b)。
体重をプロトコルの最初および最後に観測した。絶食または絶食／/再−給餌の条件を終えた後に、マウスに腹腔内投与によって麻酔用アベルチンを与えた。全血液を心臓への穿刺によって集め、マウスを頸椎脱臼によって処分した。肝臓を外科的に収集し、重さを量り、直ちに液体窒素で凍結した。血液をリチウムヘパリンで処置された管に入れ遠心分離し、血漿を集め、およびその血漿を凍結した。
血漿を、グルコース、インスリン、トリグリセリドおよびコレステロールについて標準的な比色測定アッセイで分析した。凍結した肝臓試料を、微粉砕しエタノール性のKOHによって抽出し、肝臓トリグリセリドおよびコレステロールについて分析した。
投薬スケジュールおよび絶食/再給餌サイクルを終えた後に、ビヒクルで処置された動物は29.2gの重さだった。30mg/kgまたは100mg/kgの主題の化合物による処置は、用量依存的な方法により、それぞれ体重を2.7%、5.1%減少させた。絶食／再給餌群のビヒクルによる処置と比較して、30mg/kgの対照化合物(WAY-362450)による処置もまた、体重を6.5%減少させた。さらに、（再給餌なしの）絶食のみでビヒクルにより処置されたマウスは研究終了時に27.3gの重さだった。主題の化合物もまた絶食のみの動物において体重を1.8%、および5.1%減少し、これは絶食および再給餌した動物における用量反応的な体重減少と類似する。対照化合物は、ビヒクル絶食群と比較して、絶食のみの動物において体重を4%減少させた。
ビヒクル、主題の化合物または対照化合物により処置し、絶食または絶食／再−給餌したマウスについて、肝臓重量を測定した。絶食および再給餌したビヒクルで処置したマウスそれぞれは、絶食／再給餌および絶食のみのマウスについて、最終の肝臓重量平均1.2gおよび0.9gを示した。30および100mg/kgの主題の化合物は、肝臓重量において約7-9%の用量依存的な減少の傾向を引き起こした。肝臓重量に対する30mg/kgの対照化合物処置の効果は、同じ投与量の主題の化合物の効果と同一だった。
絶食および再給餌の両方の群のビヒクル処置マウスと比較して、主題の化合物はまた血漿グルコースおよびインスリンのレベルについて用量関連的な低下を引き起こした。これらの効果は、対照化合物による処置によってもたらされる効果と類似しているか、またはより大きかった。完全な絶食／再給餌のサイクルを受けたビヒクルマウスは、104mg/dlの血漿グルコースレベルを示し、主題の化合物は最高用量(100mg/kg)でグルコースを21%まで減少させた。対照化合物は血漿グルコースを7.6%増加させた。絶食のみのマウスにおいて、ビヒクルで処置されたマウスは循環血漿グルコースの平均濃度116mg/dlを示し、主題の化合物はグルコースを用量関連的な方法で30％および43％減少させた。対照化合物は、絶食マウスにおいて19%の減少を引き起こした。ビヒクル対照と比較して、絶食および再給餌したマウスにおいて、血漿インスリン濃度は、主題の化合物の処置によって用量依存的に低下した(30および100mg/kgで10%および28%)(2.32μIUmL)。ビヒクルマウスと比較して、対照化合物で処置された絶食および再給餌サイクルを受けたマウスにおいてもインスリンは22％減少した。絶食のみのマウスでは、最終の血漿インスリン濃度は2.12μIU/mlであり、この対照レベルは、主題の化合物(30および100mg/kg)によって26％まで、対照化合物(30mg/kg)によって39%まで低下した。
高脂肪摂食マウスモデルについて、3日間、1日当たり30および100mg/kgで経口投与した主題の化合物は、絶食および再給餌した状態の体重に対して用量関連的な減少を引き起こした。さらに、PASKインヒビターは、再給餌した状態において同様の傾向がある絶食された状態について、肝臓重量の濃度依存的な減少を誘発した。身体と肝臓の重量のこれらの変化は、対照化合物に曝すことによってもたらされる変化に類似するかまたは等価だった。さらに、主題の化合物処置は、血漿グルコースおよびインスリンのレベルの用量依存的な低下を引き起こした。これらの効果は絶食および再給餌された状態で記録され、対照化合物へ曝すことによって引き起こされる効果に匹敵するかまたはより大きかった。
体重、肝臓重量、血漿グルコースおよびインスリン濃度の低減は、インスリン再感作および二型糖尿病の表現型を治すことに有用性を示す。
絶食/再給餌のラット高フルクトースモデル
ヒト高脂血症およびインスリン抵抗性のもう一つの標準的モデルは数週間高フルコース食を与えたラットである(33)。さらに、肝臓の脂質合成は食料消費によって制御されることが知られているので、ホートンらの絶食/再給餌(32)を慢性の高フルクトース食モデルに取り入れた。上に開示された化合物は、このモデルで、インスリン感受性を回復し、および血液脂質を低下させる薬剤として評価された。
研究設計は表５に示される。
生後8週のオスのスピローグドーリーラットをHarlan,Incから購入した。ラットは、到着時重さ200-225gであり、それらを表2に詳述されるような群に分け、直ちに3週間、適宜、高フルクトース食(60%kcalフルクトース;Open Source Diet#D00111301)を課した。高フルクトース食を給餌する最後の週の間、ラットに、ビヒクル(5%のソルトール(solutol)、8%のβシクロ-デキストリン)、30mg/kgまたは100mg/kgの主題の化合物または30mg/kgの対照化合物を、経口の胃管栄養によって7日間、毎日1回投与した。最終日に、動物すべてに、12時間の絶食、それに続く12時間、適宜、高フルクトース食の再給餌を課した。
プロトコルの全体にわたって体重を観測した。絶食または絶食/再給餌の条件を終えた後に、マウスに腹腔内投与によって麻酔用アベルチンを与えた。全血液を心臓への穿刺によって集め、マウスを頸椎脱臼によって処分した。肝臓を外科的に収集し、重さを量り、直ちに液体窒素で凍結した。血液をリチウムヘパリンで処置された管に入れ遠心分離し、血漿を集め、およびその血漿を凍結した。
血漿を、グルコース、インスリン、トリグリセリドおよびコレステロールについて標準的な比色測定アッセイで分析した。
図1で見られるように、7日間の薬物処置期間を通して、ビヒクル対照群と比較された対照化合物処置群の体重に著しい増加があった。30mg/kgの主題の化合物で処置されたラットは、ビヒクルの群と比較して穏やかな体重の増加を示し、100mg/kgの主題の化合物で処置された動物は、ビヒクルの群と比較して穏やかな体重の減少を示した。
主題の化合物および対照化合物で処置した、高フルクトース食のラットからの肝臓重量を測定した。対照化合物で処置されたラットにおいては、肝臓重量の約2gの僅かな増加があり、主題の化合物で処置したラットにおいては、用量関連的な肝臓重量の減少傾向が僅かにあった。ラットの高フルクトースモデルにおいて主題の化合物100mg/kgの投与で観察された、肝臓重量の最大の減少は約4％であった。他方で、対照化合物は、これらの動物における肝臓重量を約15%増加させた。
主題の化合物はまた、ビヒクルで処置されたラットと比較して、血漿グルコースおよびインスリンレベルにおいて用量関連的な低下を引き起こした。これらの効果は、対照化合物の処置によってもたらされる効果と類似しているか、またはより大きかった。高フルクトース食を課したビヒクルで処置されたラットは、絶食および再給餌サイクルの後、205mg/dlおよび42.1μIU/mlの血漿グルコースおよびインスリン濃度の平均を示した。ビヒクルと比較して、7日間主題の化合物に曝されたラットは、30および100mg/kgで処置された群において、それぞれ21.5%および26.3%の血漿グルコースの減少を示した。対照化合物は血漿グルコース濃度を変化させなかった。対照化合物ではラットのインスリンレベルが63.2%減少したのに対し、主題の化合物に曝すことによってインスリンレベルは15.4%および31.4%低下した。
ビヒクル対照のラットと比較して、主題の化合物処置は、血漿トリグリセリドにおいて明らかな用量依存性の低下、および血漿コレステロールを減少させる僅かな傾向を引き起こした。高フルクトース食を与え、絶食および再給餌を行ったビヒクルラットにおけるトリグリセリドおよびコレステロール値はそれぞれ387mg/dlおよび69mg/dlだった。主題の化合物は、30mg/kgの群において、トリグリセリドの25.1%の減少を引き起こし、100mg/kgの群において54.3%の減少を引き起こした。ビヒクルラットと比較して、対照化合物もまた、血漿トリグリセリドを68%減少させた。30および100mg/kgの主題の化合物で処置したラットにおいて、コレステロール濃度は5.7および10%減少した。しかしながら、対照化合物は30mg/kgの処置により血漿コレステロールを17%増加させた。
7日間1日当たり30および100mg/kgで経口的に投与した主題の化合物は、高フルクトース食を与え絶食／再給餌を課したラットにおいて、体重の用量関連的な減少を引き起こした。さらに、PASKインヒビターは、ラットにおいて、肝臓重量の濃度依存的な僅かな減少傾向を誘発した。対照化合物処置は、このモデルにおいて、体重および肝臓重量の増加を引き起こした。主題の化合物処置は、血漿グルコースとインスリンレベルの用量依存的な低減を生じた。主題の化合物は、高フルクトース食を与えたラットにおいて、血漿トリグリセリド濃度を大幅に減少させ、用量関連的にわずかに血漿コレステロールレベルを低下させた。主題の化合物のこれらの代謝効果はすべて、対照化合物に曝すことで引き起こされる効果に匹敵するか、またはより大きかった。体重、肝臓重量、血漿グルコースおよびインスリン濃度の低減は、インスリン再感作および二型糖尿病の表現型を修正することに有用性を示す。血漿トリグリセリドとコレステロールの用量関連的な減少は抗脂質異常症の特性を示唆する。
前述の記載から、当業者は容易に本発明の本質的特質を確認することができ、およびその精神および範囲から外れることなく、様々な使用法および条件にそれを適応させるために本発明の様々な変更および修正をなすことができる。
＜引用文献＞
下記は、必ずしも包括的でないが、読者の便宜のために提供される、本明細書に引用される文献一覧である。本明細書に引用されるすべての文献、特許、および特許出願は、本明細書の全体に渡って書かれているかのように、ここに参照によって組み入れられる。これらの文献の教示が本明細書に明確に提示された教示と矛盾するとき、本開示が支配する。
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Claims (32)

  1. 構造式I：
    の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中、
    X1およびX2は各々、CHおよびNから独立して選択され、
    R1およびR2は各々、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびNR5R6から独立して選択され、R1またはR2の少なくとも1つがNR5R6であるという条件の下で、その何れもが随意に置換され得、
    R3は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得、
    R4はCOOR7、NO2、CONR8R9、CONR10OR11およびテトラゾリルから選択され、
    R5およびR6は各々、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、あるいは、一緒に取り込まれて、R5およびR6はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し得、そのどちらかは随意に置換され得、
    R7、R8、R9、R10およびR11は各々、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、
    R18およびR19は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、および、
    mおよびnは各々独立して0から2までの整数である、
    ことを特徴とする化合物。
  2. X1およびX2がNであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. R4がCOOR7であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. R1がアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基を持ち、および
    R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る、
    ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  5. R2はフェニルおよびヘテロアリールから選択され、以下の群；水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基を持ち、および、
    R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る、
    ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  6. R18およびR19は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、およびアミノから選択された1つ以上の置換基により随意に置換されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  7. 構造式II：
    を有する請求項３に記載の化合物、あるいはその塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中、
    R2はアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基により随意に置換され得、
    R3は、水素、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得、
    R14およびR15は、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択されるか、もしくは一緒に取り込まれて、R14およびR15はヘテロシクロアルキルを形成し得、その何れもが随意に置換され得、および、
    R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る、
    ことを特徴とする化合物。
  8. 構造式III：
    を有する請求項７に記載の化合物、あるいはその塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中、
    R2はアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基により随意に置換され得、
    R3は水素およびヒドロキシルから選択され、
    R13、R13aおよびR13bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、
    R17は、空であるか、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが随意に置換され得、および、
    X4はCH、NおよびOから選択される、
    ことを特徴とする化合物。
  9. 構造IV；
    を有する請求項３に記載の化合物、あるいはその塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中、
    RzはOH、NR8、R9、NR8OR9から選択され、
    R1は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、そのどちらも、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、SO2R12、SO2NHR12、CF3、およびOCF3から選択される1つ以上の置換基によって随意に置換され得、
    R3は、水素、ヒドロキシル、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択され、その何れもが随意に置換され得、
    R5およびR6は、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択されるか、もしくは一緒に取り込まれて、R5およびR6はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し得、その何れもが随意に置換され得、
    R8およびR9は各々、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、および、
    R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、CF3およびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得る、
    ことを特徴とする化合物。
  10. R1はフェニルであり、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される1つ以上の置換基を有し、および、
    R12、R12aおよびR12bは水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得ることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
  11. R5およびR6は独立してC1-C6アルキルであることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
  12. R3は水素であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
  13. R5およびR6は独立してC1−C6アルキルであることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
  14. 構造式V：
    を有する請求項９に記載の化合物、あるいはその塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中、
    R1はアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのどちらもが、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、CF3、SO2R12、NHSO2R12およびOCF3から選択される1つ以上の置換基により随意に置換され得、
    R3は水素およびヒドロキシルから選択され、
    R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、
    R16は、空であるか、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その何れもが随意に置換され得、
    R17は水素およびC1-C6アルキルから選択され、および、
    X3はCH、NおよびOから選択される、
    ことを特徴とする化合物。
  15. 構造式VI：
    を有する請求項９に記載の化合物、あるいはその塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中、
    RzはOH、NR8、R9、NR8OR9から選択され、
    R1は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、そのどちらもが、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、およびCF3、SO2R12、SO2NHR12、SO2NR12aR12b、COOH、およびOCF3から選択される1つ以上の置換基によって随意に置換され得、
    R3は水素およびヒドロキシルから選択され、
    R8およびR9は各々、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、
    R12、R12aおよびR12bは、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、その何れもが随意に置換され得、
    R19は、空であるか、水素、アルキル、アルコキシ、CF3、OCF3、COOH、ハロ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルキルスルホニルl、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONR12aR12b、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
    nは、0-3の整数であり、および、
    X3はCH2、NR12、S、SO2およびOから選択される、
    ことを特徴とする化合物。
  16. 薬剤として使用されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  17. PASKの阻害によって改善される疾患または疾病の予防または処置のための薬剤の製造において使用するための、請求項１に記載の化合物。
  18. PASKの阻害によって改善される疾患または疾病の予防または処置のための薬剤の製造において使用するための、請求項９に記載の化合物。
  19. 2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1−イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
    2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキン酸、
    2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(アゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-モルホリノ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(アゼパン-1-イル)-3-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-フェニル2-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2,3-bis(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2,3-bis(4-メトキシフェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)キノキサリン、
    3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリ-6-カルボン酸、
    3-(4-(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
    3-(メチル(フェネチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(3-メチルモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
    (R)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(インドリン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(3-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(2-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    ブチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシラート、
    3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
    2-(ベンゾ[d] [1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インドール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-シアノフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾ[d] [1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
    3-(オクタヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(キノリン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-モルホリノフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(1,1-ジオキソドチオモルホリノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(1,1-ジオキソドチオモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(フラン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル- 1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、および
    2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    から選択される化合物。
  20. 前記化合物が3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸であることを特徴とする請求項１９に記載の化合物。
  21. 薬学的に許容可能な担体とともに請求項１乃至２０に記載の化合物を含む医薬組成物。
  22. PASKを請求項１乃至２０に記載の化合物と接触させる工程を含む、PASKを阻害する方法。
  23. 請求項１乃至２０に記載の化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者への投与する工程を含む、疾患を処置する方法。
  24. 前記疾患が癌および代謝疾患から選択されることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
  25. 前記疾患が代謝疾患であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
  26. 前記代謝疾患が、メタボリック症候群、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満およびインスリン抵抗性から選択されることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
  27. 前記糖尿病が二型糖尿病であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
  28. 前記脂質異常症が高脂血症であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
  29. 請求項１乃至２０の何れかに記載の化合物の治療上有効な量を患者に対して投与する工程を含む、患者において効果を達成する方法であって、その効果がトリグリセリドの低下、コレストロールの低下、およびヘモグロビンA1cの低下の群から選択されることを特徴とする方法。
  30. 前記コレステロールがLDLおよびVLDLコレステロールから選択されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
  31. 前記トリグリセリドが血漿トリグリセリドおよび肝臓トリグリセリドから選択されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
  32. c．請求項１に記載の化合物の治療上有効な量、および
    d．別の治療薬
    の投与を含むことを特徴とするPASK媒介性疾患の処置法。
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