CN102656163A - 抑制pask的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开新的杂环化合物和组合物及其用作治疗疾病药物的应用。还提供在人或动物对象中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治疗疾病如糖尿病。

Description

抑制PASK的杂环化合物
本申请要求2009年9月3日提交的美国临时申请第61/239,744号的优先权，其内容通过引用纳入本文，如同将其全文列于本文。
本文公开新的杂环化合物和组合物及其用作治疗疾病药物的应用。还提供在人或动物对象中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治疗疾病如糖尿病。
糖原代谢调节对维持哺乳动物葡萄糖和能量内稳态很关键。糖原是大分支葡萄糖聚合物，在各种生物体中用作碳和能量的储备。哺乳动物中，最重要的储存发现于肝脏和骨骼肌中(1)。肝糖原为禁食期间有效缓冲血糖水平所必需，而肌糖原主要用于局部肌肉收缩的燃料(2)。糖原代谢调节异常涉及许多疾病的发生，包括2型糖尿病(3，4)。
糖原合成主要通过调节糖原合成酶(GYS，各种同种型)来控制，其催化大量糖原合成(5，6，7)。糖原合成酶的肌肉同种型(GYS1)通过该酶中9个不同位置发生的可逆磷酸化而失活(8，9，10)。糖原合成酶的最佳表征形式中，所述磷酸化位置簇集在N和C端(14)。糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是胰岛素依赖性激酶，长期以来涉及糖原合成酶C端4个关键位置的逐步磷酸化，包括Ser-640(哺乳动物糖原合成酶中最重要的内源调节磷酸化位置之一(15，32))和Ser-644(10，11-13，24，25)。然而GSK-3不是磷酸化C端调节位置的唯一激酶；还存在GSK-3独立性机制，因为Ser-7和Ser-10上的丝氨酸-向-丙氨酸的取代阻断了GSK-3介导的重要调节位置Ser-640和Ser-644的磷酸化，且这些位置的磷酸化仍然存在。
PASK(嘌呤类似物敏感性激酶，PAS激酶)是含PAS结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶，且酿酒酵母(S.cerevisiae)中的基因实验表明PASK作为糖原合成酶和糖原积累的生理学调节剂(16，17)。和完整糖原合成酶调节***一样，PASK从酵母到人高度保守。人PASK(hPASK)主要在Ser-640磷酸化糖原合成酶，引起接近完全的失活作用。很有趣地注意到，PASK依赖性磷酸化的确切位置在酵母和哺乳动物糖原合成酶中相似但不相同(18，19)；酵母PASK在类似Ser-644的位置、4个残基的C端磷酸化糖原合成酶(18)。似乎hPASK中间区域(残基444-955)为体外有效磷酸化糖原合成酶和与细胞内糖原合成酶相互作用所必需：缺乏非催化性N末端的hPASK突变体(Δ955)不能有效磷酸化糖原合成酶。由于该区域不是磷酸化普通非生理学底物如组蛋白和合成肽所必需，所以提出hPASK的中间区域对底物靶向很关键。在许多蛋白激酶中发现了相似的底物区域(26-29)。不同于GSK-3，显示hPASK的活性独立于胰岛素而可能由更多直接代谢信号调节(23)。
用酵母PASK进行的基因和蛋白组筛选鉴定了许多底物并表明该激酶参与调节碳水化合物代谢和翻译(18)。先前显示酵母PASK体外磷酸化糖原合成酶和缺失PASK基因的株系(PSK1和PSK2)的糖原合成酶活性升高且相较野生型株系有约5-10倍的糖原积累，这与体内磷酸化糖原合成酶的能力受损相一致(18)。由于糖原合成和翻译是响应营养素可用性的严密调节的过程，且由于PAS结构域通常参与代谢感应，提出PASK在细胞响应代谢状态中的作用。确实，近期证明哺乳动物PASK在细胞响应营养素中起作用。PASK在胰岛β细胞中的催化活性响应葡萄糖添加而快速增加，且一些β细胞基因包括前胰岛素原的葡萄糖响应性表达需要PASK(23)。
然而，PASK催化活性不仅响应葡萄糖。hPASK中间区域和糖原合成酶之间的相互作用受至少两种因子调节。第一，PAS激酶的PAS结构域在调节该相互作用中起负作用。若PAS结构域缺失或破坏，则hPASK与糖原合成酶关联更稳定。如针对PASK PAS结构域所提出，PAS结构域功能通常受到宿主细胞的代谢状态控制(23)。此观察产生了令人感兴趣的可能性：hPASK糖原合成酶相互作用受到所述细胞的代谢状态的调节，因此实现糖原合成的代谢调节的附加层。第二，糖原负调节hPASK-糖原合成酶相互作用，这最初似乎是违反直觉的，因为这样糖原将刺激其自身不断合成。然而，可能存在该机制从而在空间上协调糖原合成。糖原在细胞内以高度组织化的空间模式进行合成已变得越来越明显(30)。hPASK的一种功能可能是维持游离的非定域化糖原合成酶处于磷酸化的失活形式直到其合适地定位在已存在的合适组织化的糖原颗粒上。这些数据有力地表明hPASK中间区域在将hPASK催化活性靶向细胞内特异性底物中的重要作用。
由于近期发现hPASK涉及葡萄糖感应和葡萄糖响应性转录，似乎依赖hPASK的葡萄糖信号传输影响体内糖原代谢。众所周知，糖原代谢紊乱是1型和2型糖尿病(20)和相关病症(21)包括全部威胁生命的心血管病症(22)的特点之一。用PASK1小鼠进一步证明PASK确实是胰腺β细胞的正常胰岛素分泌所需，以及PASK缺失导致对高脂饮食引起的表型接近完全的抗性，所述表型包括肥胖、胰岛素抗性和肝脂积累。因此，PASK抑制包括哺乳动物细胞中葡萄糖利用和储存的代谢控制***，并提供治疗代谢疾病包括但不限于糖尿病及其并发症、代谢综合症、胰岛素抗性和各种心血管病症的新方法。
癌症、细胞过度生长和过度增殖的特点需要所有细胞材料的快速合成，包括蛋白和脂类。这些合成过程都在一定程度上受PASK的控制。通过这些观察得到的结果是，抑制PASK可作为许多癌症的可行治疗策略。通过阻止蛋白和脂类的快速合成，此类抑制剂阻止表征许多癌症的细胞的快速和不受控制的生长和***。
本发明公开的新颖化合物和药物组合物中的某些能够抑制PASK，并且揭示了合成和使用这些化合物的方法，包括通过给予该化合物来治疗患者中PASK介导的疾病的方法。
在本发明的某些实施方式中，提供了结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯或其前药，式中：
X1和X2各自独立地选自CH和N；
R1和R2各自独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和NR5R6，其中任何基团均可被任选取代，前提是R1或R2中至少一个是NR5R6；
R3选自氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，其中任何基团均可被任选取代；
R4选自COOR7、NO2、CONR8R9、CONR10OR11和四唑基；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；或R5和R6可一起形成杂环烷基或杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；
R7，R8，R9，R10，和R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；
R18和R19独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；且
m和n各自独立地为0-2的整数。
本文所述的某些化合物具有有用的PASK调控活性，可用于治疗或预防PASK起积极作用的疾病或病症。因此，在广泛方面中，某些实施方式也提供了包含一种或多种本文所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施方式提供调控PASK的方法。其它实施方式提供了在需要这种治疗的患者中治疗PASK介导的疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明化合物或组合物。还提供本文所述的某些化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗可通过抑制PASK改善的疾病或病症。
在本发明的某些实施方式中，提供了结构式I的化合物：
Figure BPA00001546890100041
或其药学上可接受的盐、酯或其前药，式中：
X1和X2各自独立地选自CH和N；
R1和R2各自独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和NR5R6，其中任何基团均可被任选取代，前提是R1或R2中至少一个是NR5R6；
R3选自氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，其中任何基团均可被任选取代；
R4选自COOR7、NO2、CONR8R9、CONR10OR11和四唑基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C7环烷基、C1-C7杂环烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；或R5和R6可一起形成杂环烷基或杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；
R7，R8，R9，R10，和R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；
R18和R19独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；且
m和n各自独立地为0-2的整数。
在某些实施方式中提供式I的化合物，其中X1和X2为N。
在某些实施方式中提供式I的化合物，其中R4为COOR7。
在某些实施方式中提供式I的化合物，其中
R1选自烷基、苯基和杂芳基，并含有一个或多个选自下组的取代基：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基和OCF3；和
R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
在某些实施方式中提供式I的化合物，其中
R2选自苯基和杂芳基且具有一个或多个选自下组的取代基：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、羟基和OCF3；和
R13、R13a和R13b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
在某些实施方式中提供式I的化合物，其中R18和R19用一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基和氨基。
在某些实施方式中提供式I的化合物，其中R7为氢。
在某些实施方式中提供式I的化合物，其中m为0。
在某些实施方式中提供式I的化合物，其中n为0。
在本发明的某些实施方式中，提供了结构式II的化合物：
Figure BPA00001546890100051
(II)
或其盐、酯或前药，式中：
R2选自烷基、芳基和杂芳基，其中任何基团均可被一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、羟基和OCF3；和
R3选自氢、羟基、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，其中任何基团均可被任选取代；
R14和R15独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，或R14和R15可一起形成杂环烷基，其中任何基团均可被任选取代；和
R13、R13a和R13b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
在本发明的某些实施方式中，提供了结构式III的化合物：
Figure BPA00001546890100061
或其盐、酯或前药，式中：
R2选自烷基、芳基和杂芳基，其中任何基团均可被一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、羟基和OCF3；
R3选自氢和羟基；
R13、R13a和R13b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；
R17选自无、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；和
X4选自CH、N和O。
在本发明的某些实施方式中，提供了结构式IV的化合物：
Figure BPA00001546890100071
或其盐、酯或前药，式中：
Rz选自OH、NR8、R9、NR8OR9；
R1选自芳基和杂芳基，其中任何基团均可被一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基、SO2R12、SO2NHR12、CF3和OCF3；
R3选自氢、羟基、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，其中任何基团均可被任选取代；
R5和R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C7环烷基、C1-C7杂环烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，或R5和R6一起可形成杂环烷基或杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；
R8和R9各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；和
R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、CF3和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
在某些实施方式中提供式IV的化合物，其中
R1为苯基且有一个或多个选自下组的取代基：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基和OCF3；和
R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
在某些实施方式中提供式IV的化合物，其中R5和R6独立地为C1-C6烷基。
在某些实施方式中提供式IV的化合物，其中R3为氢。
在某些实施方式中的化合物如权利要求12中所列，其中R5和R6独立地为C1-C6烷基。
在本发明的某些实施方式中，提供了结构式V的化合物：
Figure BPA00001546890100081
或其盐、酯或前药，式中：
R1选自芳基和杂芳基，其中任何基团均可被一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基、CF3，SO2R12，NHSO2R12和OCF3；
R3选自氢和羟基；
R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；
R16选自无、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；
R17选自氢和C1-C6烷基；和
X3选自CH、N和O。
在本发明的某些实施方式中，提供了结构式VI的化合物：
或其盐、酯或前药，式中：
Rz选自OH、NR8、R9、NR8OR9；
R1选自芳基和杂芳基，其中任何基团均可被一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基和CF3、SO2R12、SO2NHR12、SO2NR12aR12b、COOH和OCF3；
R3选自氢和羟基；
R8和R9各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；
R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；
R19选自无、氢、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、COOH、卤素、烯基、炔基、羟基、烷基磺酰基、氰基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONR12aR12b、芳基和杂芳基；
n是0-3的整数；
X3选自CH2、NR12、S，、SO2和O。
还提供如权利要求1所列的化合物用作药物。
还提供如权利要求1所列的化合物用于药物制备，所述药物用于预防或治疗可通过抑制PASK改善的疾病或病症。
还提供如权利要求9所列的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于预防或治疗可通过抑制PASK改善的疾病或病症。
还提供选自下组的化合物
2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-吗啉代-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(氮杂环庚烷-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-苯基-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-氟苯基)-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2，3-双(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2，3-双(4-甲氧基苯基)-6-(1H-四唑-5-基)喹喔啉，
3-(4-(N-甲基甲烷-3-基磺酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(甲基(苯基)氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(二乙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(N-甲基甲烷-5-基磺酰氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(苯乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(甲基(苯乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(环己氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(环丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(R)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(R)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(3-甲基吗啉代)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，
(R)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸.
(S)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(R)-3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(1H-吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-(3，4-二氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氯苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
(R)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(二氢吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]
Figure BPA00001546890100121
嗪-4-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(3-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(2-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(环戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸丁酯，
3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1H-吲哚-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氰基苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(H-咪唑[1，2-a]吡啶-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(环丙基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
(R)-2-(4-氟苯基)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(八氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(喹啉-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-吗啉代苯基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(1，1-二环氧硫代吗啉基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(1，1-二环氧硫代吗啉基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(环戊基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-(呋喃-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1H-吲唑-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1H-吲唑-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(6-氟吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-2-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(苯并呋喃-2-基)-3-(环丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-氟苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，和
2-(苯并呋喃-2-基)-3-(仲-丁基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸.
还提供包含上述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
还提供抑制PASK的方法，所述方法包括将PASK与上述化合物接触。
还提供治疗疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的上述化合物给予需要其的患者。
还提供如上所述的方法，其中所述疾病选自癌症和代谢疾病。
还提供如上所述的方法，其中所述疾病是代谢疾病。
还提供如上所述的方法，其中所述代谢疾病选自代谢综合症、糖尿病、血脂障碍、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和胰岛素抗性。
还提供如上所述的方法，其中所述糖尿病为II型糖尿病。
还提供如上所述的方法，其中所述血脂障碍是高脂血症。
还提供在患者中实现效果的方法，所述方法包括将治疗有效量的上述化合物给予患者，其中所述效果选自下组：甘油三酯降低、胆固醇降低和血红蛋白A1c降低。
还提供如上所述的方法，其中所述胆固醇选自LDL和VLDL胆固醇。
还提供如上所述的方法，其中所述甘油三酯选自血浆甘油三酯和肝甘油三酯。
还提供治疗PASK介导的疾病的方法，所述方法包括给予：
a.治疗有效量的上述化合物；和
b.另一种治疗剂。
不限定于任何理论或者作用机理，本文公开的化合物可用于治疗或调控代谢疾病(包括但不限于糖尿病、代谢障碍、血脂障碍、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和胰岛素抗性，以及用于降低甘油三酯、胆固醇和血红蛋白A1c)和癌症。
附图说明
图1显示体内研究中载剂-、WAY-和经主题化合物治疗的大鼠随着时间的体重变化。
如本文中所用，以下术语具有以下含义。
如果揭示了数值范围并且使用标号“从n1......到n2”，其中n1和n2是数字，除非另有说明，该标号旨在包括数值本身及其间的范围。该范围可以是整数或在端值之间连续且包括端值。例如，范围“从2到6个碳”意指包括2、3、4、5和6个碳，因为碳为整数单位。比较而言，例如，范围“从1到3μM(微摩尔)”，意指包括1μM、3μM和其间一切任何有效数字(例如，1.255μM，2.1μM，2.9999μM等)。
本文中使用的术语“约”旨在定量其修饰的数值，指示该值是一定误差容限内的变量。如果数据图表中给定的均值没有引用具体的误差容限，例如标准差，术语“约”应理解为表示涵盖该引用的值以及考虑到有效数字通过对该数字舍入操作而包括的范围。
本文所用的术语“酰基”，单独或组合使用时，指连接于烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环，或连接于羰基上的原子为碳的任何其他部分的羰基。“乙酰基”指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”指通过羰基连接于母体分子部分的烷基。这类基团的例子包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的例子包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
本文所用术语“烯基”，单独或组合使用时，指具有一个或多个双键且包含从2到20个碳原子的直链或支链烃基基团。在某些实施方式中，所述烯基包含2-6个碳原子。术语“亚烯基”指在两个或更多个位置连接的碳-碳双键***，如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。合适的烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。除非另有说明，术语“烯基”可包括“亚烯基”。
本文所用的术语“烷氧基”，单独或组合使用时，指烷基醚基团，其中术语烷基如下所定义。合适的烷基醚基团的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“烷基”，单独或组合使用时，指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方式中，所述烷基将包括1至10个碳原子。在其它实施方式中，所述烷基将包括1-6个碳原子。烷基可以如本文所定义的被任选取代。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。本文所用的术语“亚烷基”，单独或组合使用时，指衍生自在两个或更多个位点连接的直链或支链饱和烃的饱和脂肪基，如亚甲基(-CH2-)。除非另有说明，术语“烷基”可包括“亚烷基”。
本文所用的术语“烷基氨基”，单独或组合使用时，指通过氨基基团连接到母体分子部分的烷基基团。合适的烷基氨基可以是单烷基或二烷基取代的，形成诸如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基甲基氨基等基团。
本文所用的术语“烷叉基”，单独或组合使用时，指烯基基团，其中碳碳双键的一个碳原子属于连接烯基基团的部分。
本文所用的术语“烷硫基”，单独或组合使用时，指烷基硫代醚(R-S-)基团，其中术语烷基如上所定义且其中硫可单价或二价氧化。合适的烷基硫代醚基团的例子包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、异丙硫基、正-丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙亚磺酰基等。
本文所用的术语“炔基”，单独或组合使用时，指具有一个或多个三键且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基基团。在某些实施方式中，所述炔基包含2至6个碳原子。在其它实施方式中，所述炔基包含2至4个碳原子。术语“亚炔基”指在两个位点连接的碳-碳三键，比如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。炔基基团的例子包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外指出，术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
本文所用的术语“酰氨基”和“氨甲酰基”，单独或组合使用时，指如下所描述的通过羰基基团连接于母体分子部分上的氨基基团，反之亦然。本文所用的术语“C-酰氨基”，单独或组合使用时，指-C(＝O)-NR2基团，其中R的定义如本文所述。本文所用的术语“N-酰氨基”，单独或组合使用时，指RC(＝O)NH-基团，且R如本文所定义。本文所用的术语“酰基氨基”，单独或组合使用时，包括通过氨基连接于母体部分上的酰基在内。″酰基氨基″基团的例子是乙酰基氨基(CH3C(O)NH-)。
本文所用的术语“氨基”，单独或组合使用时，指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中任何基团自身均可被任选取代。此外，R和R’可组合形成杂环烷基，其中任何基团均可被任选取代。
本文所用的术语“芳基”，单独或组合使用时，指含一个、两个或三个环的碳环芳香***，其中这种多环***稠合在一起。术语″芳基″包括诸如苯基、萘基、蒽基和菲基等芳基。
本文所用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”，单独或组合使用时，指通过烯基基团连接到母体分子部分上的芳基基团。
本文所用的术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”，单独或组合使用时，指通过烷氧基基团连接到母体分子部分上的芳基基团。
本文所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”，单独或组合使用时，指通过烷基基团连接到母体分子部分上的芳基基团。
本文所用的术语“芳基炔基”或“芳炔基”，单独或组合使用时，指通过炔基基团连接到母体分子部分上的芳基基团。
本文所用术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”，单独或组合使用时，指衍生自酰基取代的烷基羧酸的酰基基团如苯甲酰基、萘酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基等。
本文所用的术语芳氧基，单独或组合使用时，指通过氧基连接到母体分子部分的芳基基团。
本文所用的术语“苯并”和“苯-”，单独或组合使用时，指衍生自苯的二价基团C6H4＝。例子包括苯并噻吩和苯并咪唑。
本文所用的术语“氨基甲酸酯”，单独或组合使用时，指氨基甲酸(-NHCOO-)的酯，其可从氮末端或酸末端连接母体分子部分且可如本文所定义被任选取代。
本文所用的术语“O-氨甲酰基”，单独或组合使用时，指-OC(O)NRR’基团，其中R和R’的定义如本文所述。
本文所用的术语“N-氨甲酰基”，单独或组合使用时，指ROC(O)NR’-基团，其中R和R’的定义如本文所述。
本文所用术语“羰基”单独使用时，包括甲酰基[-C(O)H]，并且组合使用时为-C(O)-基团。
本文所用的术语“羧基”或“羧”指-C(O)OH或相应的“羧酸根”阴离子，比如在羧酸盐中。“O-羧基”指RC(O)O-基团，其中R的定义如本文所述。“C-羧基”指-C(O)OR基团，其中R的定义如本文所述。
本文所用的术语“氰基”，单独或组合使用时，指-CN。
本文所用的术语“环烷基”或者“碳环”，单独或组合使用时，指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中各个环部分含有3-12个碳原子环成员，并且可以任选地为如本文定义被任选取代的苯并稠合环***。在某些实施方式中，所述环烷基包括3-7个碳原子。这类环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。本文所用的术语“双环”和“三环”意在包括稠合环***如十氢化萘、八氢化萘以及多环的(多中心的)饱和或部分不饱和类型。异构体的后一种类型通常是，例如，双环[1，1，1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3，2，1]辛烷。
本文所用的术语“酯”，单独或组合使用时，指在碳原子上桥接两个部分的羧基。
本文所用的术语“醚”，单独或组合使用时，指在碳原子桥接两个部分的氧基。
本文所用的术语“卤”或“卤素”，单独或组合使用时，指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“卤代烷氧基”，单独或组合使用时，指通过氧原子连接到母体分子部分上的卤代烷基。
本文所用的术语“卤代烷基”，单独或组合使用时，指具有如上所定义的含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素取代。特别包含单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基基团。例如，单卤代烷基在基团内可含有碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可含有两个或更多个相同的卤原子或不同卤基团的组合。卤代烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”指在两个或更多个位置上连接的卤代烷基。例子包括氟代亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯代亚甲基(-CHCl-)等。
本文所用的术语“杂烷基”，单独或组合使用时，指稳定的直链或支链烃基基团或它们的组合，完全饱和或具有1至3个不饱和度，由所规定数目的碳原子和选自O、N和S的一个至三个杂原子组成，并且其中的氮原子和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被取代或季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置上。至多可以出现2个连续的杂原子，例如-CH2-NH-OCH3。
本文所用的术语“杂芳基”，单独或组合使用时，指3至7元不饱和杂单环，或稠合单环、双环或三环***，其中稠合环的至少一个是芳香环，包含至少一个选白O、S和N的原子。在某些实施方式中，所述杂芳基包括5-7个碳原子。该术语也包含稠合的多环基团在内，其中杂环与芳香环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的例子包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、
Figure BPA00001546890100201
唑基、异
Figure BPA00001546890100202
唑基、
Figure BPA00001546890100203
二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并***基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并
Figure BPA00001546890100205
二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆酰基(coumarinyl)、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。三环杂环基的例子包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
本文所用的术语“杂环烷基”和可互换术语“杂环”，单独或组合使用时，各自指饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的含有至少一个杂原子作为环成员的单环、双环或三环杂环基团，其中每个所述的杂原子可以独立地选自氮、氧和硫。在某些实施方案中，所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在另一些实施方案中，所述杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基在每个环中将包含3至8个环成员。在另一些实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至7个环成员。在另一些实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物、以及碳环稠合和苯并稠合的环***；此外，这两个术语还包括杂环与本文定义的芳香基团稠合，或与另外的杂环基团稠合的***。杂环基团的例子包括氮丙啶基、吖丁啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二英基、二氢[1，3]
Figure BPA00001546890100207
唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二
Figure BPA00001546890100208
烷基、1，4-二
Figure BPA00001546890100209
烷基、1，3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基、3，4-亚甲二氧基苯基等。除非特别禁止，杂环基团可以是任选取代的。
本文所用术语“肼基”，单独或组合使用时，指被单键连接即-N-N-且不包含在环内的2个氨基基团。
本文所用的术语“羟基”，单独或组合使用时，指-OH。
本文所用的术语“羟烷基”，单独或组合使用时，指通过烷基基团连接到母体分子部分上的羟基基团。
本文所用的术语“亚氨基”，单独或组合使用时，指＝N-。
本文所用的术语“亚氨基羟基”，单独或组合使用时，指＝N(OH)和＝N-O-。
短语“在主链上”指起始于基团与本文所公开的任何一种式的化合物的连接点的碳原子的最长的毗连或邻近的链。
术语“异氰酸基”指-NCO基团。
术语“异硫氰酸基”指-NCS基团。
短语“线性原子链”指独立选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。
本文所用的术语“低级”，单独或组合使用时，除非另外特别限定，意思是含1至6(含6)个碳原子。
本文所用的术语“低级芳基”，单独或组合使用时，表示苯基或萘基，其可如所述被任选取代。
本文所用的术语“低级杂芳基”，单独或组合使用时，表示1)含5或6个环成员的单环杂芳基，其中1-4个所述成员可为选自O、S和N的杂原子；或2)双环杂芳基，其中各稠环包含5或6个环成员，其中1-4个所述成员可为选自O、S和N的杂原子。
本文所用的术语“低级环烷基”，单独或组合使用时，表示具有3-6个环成员的单环环烷基。低级环烷基可为不饱和的。低级环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“低级杂环烷基”，单独或组合使用时，表示具有3-6个环成员的单环杂环烷基，其中1-4个所述成员可为选自O、S和N的杂原子。低级杂环烷基的示例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可为不饱和的。
本文所用的术语“低级氨基”，单独或组合使用时，指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、低级烷基和低级杂烷基，其中任何基团均可被任选取代。此外，低级氨基基团的R和R’可组合形成5或6元杂环烷基，其中任何基团均可被任选取代。
本文所用的术语“巯基”，单独或组合使用时，指RS-基团，其中R如本文所定义。
本文所用的术语“硝基”，单独或组合使用时，指-NO2。
本文所用的术语“氧”或“氧杂”，单独或组合使用时，指-O-。
本文所用的术语“氧代”，单独或组合使用时，指＝O。
本文所用的术语“全卤烷氧基”，指所有氢原子都被卤原子所取代的烷氧基基团。
本文所用的术语“全卤烷基”，单独或组合使用时，指所有氢原子都被卤原子所取代的烷基基团。
本文所用的术语“磺酸盐”、“磺酸”和“磺酸基”，单独或组合使用时，指磺酸用作盐形式时的-SO3H基团和其阴离子。
本文所用的术语“硫烷基”，单独或组合使用时，指-S-。
本文所用的术语“亚磺酰基”，单独或组合使用时，指-S(O)-。
本文所用的术语“磺酰基”，单独或组合使用时，指-S(O)2-。
本文所用的术语“N-磺酰氨基”指RS(＝O)2NR’-基团，其中R和R’如本文所定义。
本文所用的术语“S-磺酰氨基”指-S(＝O)2NRR’基团，其中R和R’如本文所定义。
本文所用的术语“噻”和“硫代”，单独或组合使用时，指-S-基团或其中的氧被硫所取代的醚。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基，也被包含在噻和硫代的定义之中。
本文所用的术语“硫醇”，单独或组合使用时，指-SH基团。
本文所用术语“硫代羰基”，单独使用时包括硫醛基-C(S)H，组合使用时为-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨基甲酰基”指ROC(S)NR’-基团，其中R和R’如本文所定义。
术语“O-硫代氨基甲酰基”指-OC(S)NRR’基团，其中R和R’如本文所定义。
术语“氰硫基”指-CNS基团。
术语“三卤甲氧基”指X3CO-基团，其中X为卤素。
本文的任何定义可以与其他任何定义组合使用以描述一种复合结构基团。习惯上，任何这样的定义的后缀成分指连接到母体部分上的。例如，复合基团烷基酰氨基可代表通过酰氨基与母体分子相连接的烷基基团，术语烷氧基烷基可代表通过烷基基团与母体分子相连接的烷氧基基团。
当一个基团被定义为“无”，意思是所述的基团不存在。
术语“任选取代”意为先前基团可以被取代或不被取代。当被取代时，“任选取代”基团的取代基可以包括但不限于一个或多个独立地选自以下基团或一个特别指定的基团集合的、单独或组合的取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳烷基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级羧酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、巯基、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可以连接在一起形成稠合的五元、六元或七元碳环或由0至3个杂原子组成的杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选取代的基团可以是不被取代的(如-CH2CH3)、完全取代的(如-CF2CF3)、单取代的(如-CH2CH2F)或以完全取代和单取代之间任何水平取代的(如-CH2CF3)。所列的取代基对于取代无限定时，被取代的和不被取代的两种形式都包括在内。当一个取代基被限定为“被取代的”时，则说明特指这种被取代的形式。此外，一个特定部分的任选取代基的不同集合可以按需定义；在这些情况下，任选取代通常直接跟随短语被定义为“被......任选取代”。
术语R或R’，除非另外定义，独自出现并且无指定数字时，指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，其中任何基团均可以被任选地取代。这样的R和R’基团应该理解为如本文定义的被任选取代。无论R基团是否具有指定的数字，每个R基团，包括R、R’和Rn(其中n＝(1、2、3、......n))，每个取代基和每个术语在基团选择上应该认为是相互独立的。任何变量、取代基或术语(如芳基、杂环、R等)在一个式或类属结构中出现一次以上时，其每次出现时的定义都独立于其他每次出现时的定义。本领域技术人员将进一步认识，某些基团可与母体分子相连接或可在书写的任一末端占据元素链中的一个位置。因此，仅作举例用，不对称基团如-C(O)N(R)-可以在碳或氮处与母体部分相连接。
本文所述化合物中存在不对称中心。这些中心用符号“R”或“S”表示，取决于手性碳原子周围取代基的构型。应理解，本发明涵盖了所有立体化学异构形式，包括非对映异构、对映异构和差向异构形式，以及D-异构体和L-异构体，和它们的混合物。化合物的各种立体异构体可以由包含手性中心的市售原料合成制备或者制备对映异构体产品的混合物然后进行分离，例如转化为非对映异构体的混合物然后分离或重结晶，采用色谱技术，在手性色谱柱上直接分离对映异构体，或者采用本领域技术人员已知的任何其它合适的方法。特定立体化学的原料化合物市售可得或者可以通过本领域已知的技术制备和分辨。此外，本文所述化合物可以几何异构体形式存在。本发明包括所有顺式，反式，顺，反，异侧(E)和同侧(Z)异构体以及它们合适的混合物。此外，化合物可以互变异构体的形式存在；所有互变异构体由本发明提供。此外，本文所述化合物可以非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。通常认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
术语“键”表示两个原子之间的共价连接键，如果将键连接的原子视作较大的子结构的一部分，则表示两个部分之间的共价连接键。除非另有说明，键可以是单键、双键或三键。在分子图中两个原子间的虚线表示在该位置可以存在或不存在额外的键。
本文所用术语“疾病”与术语“失调”和“病症”(处于医疗状态中)大致同义并且可互换使用，因为它们均反映损害正常功能、通常通过体征和症状表现、并引起人或动物的寿命缩短或生活质量降低的人或动物体或其部分之一的异常状态。
术语“联合疗法”表示给予两种或更多种治疗剂以治疗本发明所述的病症或疾病。这种给药方式包括这些治疗剂基本上同时给予，例如在具有固定比率的活性成分的单一胶囊中，或者在每种活性成分的多个单独的胶囊中共同给予。此外，这种给药方式也包括以顺序方式使用各种类型的治疗剂。无论哪种情况，治疗方案在治疗本文所述病症或失调中将提供药物组合的有益效果。
本文所用“PASK抑制剂”指相对PASK活性表现出的(IC50/EC50)不超出约100μM且更一般地不超出约50μM的化合物，如下一般所述的PASK实验中所测。IC50是将PASK活性减至最大水平一半处的抑制剂浓度。本文所述某些化合物对PASK表现出抑制。
短语“治疗有效”意在限定在疾病或失调治疗中所使用的活性成分的量。这个量将会达到减轻或消除所述的疾病或失调的目的。
术语“治疗上可接受的”表示适用于与患者组织接触而没有过度的毒性、刺激性和***反应的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，与合理的效益/风险比相应，并且对于其指定的用途是有效的。
如本文所用，“治疗”患者旨在包括预防。术语“患者”指所有哺乳动物，包括人。患者的例子包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，所述患者是人。
术语“前药”指在体内更具活性的化合物。本文所公开的某些化合物可以作为前药存在，如Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，andEnzymology(药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学)(Testa，Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，瑞士苏黎世，2003)中所描述的。本文所描述的化合物的前药是在生理学条件下容易经历化学改变而提供该化合物的该化合物的结构修饰形式。此外，前药可以在离体环境下通过化学或生化方法转化为该化合物。例如，前药与合适的酶或化学试剂一起放置在经皮吸收贴片储存器中可以缓慢转化为化合物。经常使用前药，因为在某些情况下，它们比该化合物或母体药物更容易给药。例如，口服给药时它们可能被生物机体所利用，而母体药物不能。与母体药物相比，前药也可能在药物组合物中的溶解度较高。本领域已知各种前药衍生物，例如依赖水解切割或氧化激活的前药。前药的一个非限制性的例子可以是一种作为酯(“前药”)给予但接着代谢水解为活性实体羧酸的化合物。其他例子包括化合物的肽基衍生物。
本文所述的化合物可以是治疗上可接受的盐的形式。本发明包括上述化合物的盐形式，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸和无机酸形成的盐。这类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐可用于制备和纯化所研究的化合物。也可形成药学上可接受的碱加成盐。对于盐的制备和选择的更为完整的讨论，参见Pharmaceutical salts：Properties，Selection，and Use(药用盐：性质、选择和用途)(Stahl，P.Heinrich.Wi ley-VCHA，瑞士苏黎世，2002)。
本文所用的术语“治疗上可接受的盐”代表本文所公开化合物的盐或两性离子形式，如本文所定义，是水溶性或油溶性或可分散的，并且是治疗上可接受的。该盐可在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或通过将合适的化合物以游离碱形式与适宜的酸反应而单独制备。
虽然本发明的化合物可以原始化合物的形式给予，它们也可以是药物制剂的形式。因此，本发明提供了药物制剂，其包含一种或多种本文所述的某些化合物、或其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。所述载体必须是“可接受的”，这意味着它与该制剂的其它成分相容，并且对接受者无害。适当的配方依赖于所选的给药途径。可使用合适的和本领域理解的任何公知的技术、载体和赋形剂，例如《雷明登药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)中所述。本发明的药物组合物可以本领域所知的任意方式制造，如，通过常规的混合、溶解、造粒、制造糖衣剂、水飞、乳化、包胶、包封或压制的方法。
制剂包括适用于口服、胃肠外(包括皮下，皮内，肌肉内，静脉内，关节内和髓内)，腹膜内，经粘膜，透皮，直肠和外用(包括皮肤、含服、舌下和眼内)给药的组合物，虽然最合适的途径可能取决于例如接受者的状态和疾病。所述制剂可以是方便的单位剂型，可通过药学领域熟知的任何方法制造。通常，这些方法包括以下步骤：使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合。通常，使活性成分与液体载体或细粉固体载体或二者均一且密切地结合以制备制剂，然后，如果需要，将该产物成型，得到所需制剂。
本文所述适用于口服给药的化合物的制剂可以是各种含有预定量的活性成分的独立单位的形式，例如胶囊、扁胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中形成的溶液或悬液；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。该活性成分也可制成大丸剂、药糖剂或糊剂。
可口服使用的其它药物制剂包括片剂、明胶制成的压接(push-fit)胶囊，以及明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过与任选的一种或多种辅助成份一起压制或模塑来制作。压制片剂的制作方法可以是在合适的机器中对任选与粘结剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的诸如粉末或颗粒等自由流动形式的活性成分进行压缩。模塑片剂的制作方法可以是在合适的机器中对用惰性液态稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物进行模塑。片剂可任选地包衣或刻痕，并可配制成能够缓释或控释其中活性成分的形式。所有的口服制剂的剂量应该适合该给药方式。压接胶囊可含有活性成分，该活性成分可与填充剂如乳糖、粘结剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。糖衣剂芯体具有合适包衣。出于这种目的，可使用浓缩糖溶液，其中可任选地含有***胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣剂包衣中，用于标示或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以配制通过注射如推注或连续输注进行胃肠外给药的化合物。用于注射的制剂可以是单位剂型，例如装在安瓿或多剂量容器中，添加有防腐剂。该组合物可以是诸如油性或水性载体中的悬浮剂、溶液剂或乳剂的形式，可含有配方试剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可以用单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和药瓶提供该制剂，也可以粉末形式或者以冷冻-干燥(冻干)条件保存该制剂，临用前只需要加入无菌液体载剂如盐水或无菌无热原的水即可使用。临用的注射溶液和混悬液可以由前文描述的无菌粉末、颗粒和片剂进行制备。
用于胃肠外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得制剂与指定接受者的血液等渗的溶质；水性和非水性无菌混悬液，其可包含助悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或载剂包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬液可包含增加悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖苷。悬液可任选包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度以制备高浓缩溶液的试剂。
除前述制剂外，化合物也可配制成长效制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或肌肉内注射给药。因此，例如，化合物也可与合适的聚合物材料或疏水材料(例如，用可接受的油配制成乳剂)或离子交换树脂配制在一起，或者配制成微溶性衍生物，例如，微溶性盐。
对于含服或舌下给药而言，组合物可采用常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。该组合物可包含在调味基质如蔗糖和***胶或黄芪胶中的活性成分。
化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有常规栓剂基料，如可可油、聚乙二醇或其他甘油酯。
本文所述的某些化合物可以局部给药，即非全身性给药。这包括将本发明的化合物外用于表皮或口颊以及将该化合物滴注到耳内、眼内和鼻内，但化合物不会显著进入血流。相反，全身性给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适用于局部给药的制剂包括适用于透过皮肤到达炎症部位的液体或半液体制剂，例如凝胶、搽剂，洗剂，乳膏，软膏或糊剂，以及适用于眼、耳或鼻给药的滴剂。外用给药时，活性成分可占制剂的例如0.001％至10％w/w(以重量计)。在某些实施方式中，活性成分可占到高达10％w/w。在其它的实施方式中，其可占小于5％w/w。在某些实施方式中，活性成分可占到2％w/w-5％w/w。在其它的实施方式中，其可占所述制剂的0.1％-1％w/w。
吸入给药时，化合物可由吹药器、喷雾器加压罐或其它方便的递送气溶胶喷雾的方式递送。加压罐可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。在加压气溶胶的情况下，可通过阀门递送计量用量，以确定剂量单位。或者，吸入或吹入给药时，本发明化合物可以是干燥粉末组合物的形式，例如该化合物与合适的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。可将粉末组合物制成单位剂型，装在(例如)胶囊或药筒中，或者(如)明胶或泡罩包装中，可通过吸入器或吹药器的辅助来给予该粉末。
优选的单位剂量制剂是包含有效剂量(如下文所述)或者其合适部分的活性成分的制剂。
应该理解的是，除上述特别提到的成分，上述制剂还可以包括与所研究制剂类型有关领域的其他常规药剂，例如，适宜于口服的制剂可以包括调味剂。
化合物可以以0.1-500毫克/千克/天的剂量口服或者注射给药。成人的剂量范围通常为5毫克至2克/天。片剂或其它以独立单位形式提供的制剂可以方便地包含一定量的一种或多种化合物，该剂量或多个剂量有效，例如包含5-500毫克，通常约10-200毫克的单位。
可与载体材料组合后得到单一剂量形式的活性成分的量可以根据治疗时宿主以及具体的给药模式而变化。
化合物可以以各种模式给予，例如口服、外用或通过注射。给予患者的化合物的准确量是主治医师的责任。针对任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、***速度、药物组合、治疗的准确疾病、以及治疗的适应症或疾病的严重性。并且，给药途径可根据病症及其严重性而变化。
在某些例子中，可能适宜将本文所述化合物(或其药学上可接受的盐、酯、或前药)与另一种治疗剂联合给予。例如，如果接受本文所述化合物之一的患者所经历的副作用之一是高血压，则联合给予抗高血压药物和初始治疗剂是有益的。或者，仅作为实例，本文描述的化合物之一的治疗效力可以通过给药佐剂来增强(即佐剂自身可能仅具有极小的治疗效益，但是与另一治疗剂联用时，对患者的总体治疗益处增强)。或者，仅作举例，可通过将本文所描述的化合物之一与另外也具有治疗益处的治疗剂(还包括治疗方案)一起给予来提高患者得到的益处。仅作举例，在涉及给予本文所述化合物之一的糖尿病治疗中，提高的治疗益处同样可通过向患者提供另一糖尿病治疗剂来实现。在任何情况下，无论所治疗的疾病、失调或病症是怎样，患者所获得的整体治疗益处可以简单地为两种治疗剂的加合或者患者可能获得协同益处。
可能的组合治疗剂的具体非限制性示例包括使用本文所述的化合物和至少一种其他选自下组的试剂：
a)抗糖尿病剂如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素分泌促进剂如磺酰脲例如格列甲嗪、优降糖和格列美脲(Amaryl)；促胰岛素(insulinotropic)磺酰脲受体配体如氯茴苯酸例如那格列奈和瑞格列奈(repaglinide)；胰岛素致敏剂如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖共转运抑制剂如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂如BAY R3401；缩二胍如甲福明二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如促胰岛素类似物(Exendin)-4和GLP-1模拟物；DPPIV(双肽酰肽酶IV)抑制剂如DPP728、LAF237(维格列汀(vildagliptin)-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、沙格列汀(saxagliptin)、GSK23A；AGE断裂剂；噻唑烷二酮衍生物(格列酮(glitazone))如匹格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)；和非格列酮型PPARδ激动剂例如GI-262570；
b)降血脂剂如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和日伐他汀(rivastatin)；鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼酯X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂或食欲调节剂如苯丁胺、瘦素、溴隐亭、右旋安菲他明、安非他明、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、***、奥利司他、右旋芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯二甲吗啉、二乙胺苯丙酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯(topiramate)、二乙胺苯丙酮、甲基苯异丙基苄胺、苯丙醇胺或依考匹泮(ecopipam)、麻黄碱、伪麻黄碱或***素受体拮抗剂；
d)抗高血压剂，如髓袢利尿药如利尿酸、利尿磺胺和托拉塞米；利尿剂如噻嗪衍生物、***、二氢氯噻、氨氯吡脒；血管紧缩素转化酶(ACE)抑制剂如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂如塞奥芬(thiorphan)、terteo-塞奥芬、SQ29072；ECE抑制剂如SLV306；ACE/NEP抑制剂如奥马曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲；血管紧缩素n拮抗剂如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦、特别是缬沙坦；高血压蛋白原酶抑制剂如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑(ditekiren)、RO 66-1132、RO-66-116；β-肾上腺素受体阻滞剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、***、索他洛尔和噻吗洛尔；变力剂(inotropic agent)如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂如苄普地尔、氨氯地平、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、硝苯地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂；
e)HDL增加化合物；
f)胆固醇吸收调控剂如依折麦布(etizimibe)和KT6-971；
g)Apo-Al类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂如希美加群(Ximelagatran)；
i)醛固酮抑制剂如阿那曲唑(anastrazole)、法倔唑(fadrazole)和依普利酮(eplerenone)；
j)血小板聚集抑制剂如阿斯匹林、和氯吡格雷硫酸氢盐；
k)***、睾酮、选择性***受体调控剂、和选择性雄激素受体调控剂；
l)化疗剂如芳香酶抑制剂如来曲唑、抗***、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管激活剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、和降低蛋白激酶活性的化合物如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼(miatinib)；和
m)与5-HT3受体相互作用的试剂和/或与5-HT4受体相互作用的试剂如美国专利第5510353号中实施例13所述的替加色罗、马来酸单替加色罗、西沙必利、和西兰司琼。
在任何情况下，多种治疗剂(至少其中之一为本文所公开的化合物)可以以任意顺序或甚至同时给药。如果同时给药，则多种治疗剂可以通过单一的统一形式或通过多个形式(仅作举例，如单一药丸或两个独立药丸)来提供。治疗剂的一种可以按多剂量给予，或都可以按多剂量来给予。如果不是同时给药，则多剂量之间的时间间隔可以是从几分钟至四周的范围内的任意持续时间。
因此，在另一方面，某些实施方式提供了在需要这种治疗的人或动物对象中治疗PASK介导的失调的方法，该方法给予所述对象一定量能有效降低或防止对象的所述失调的本文所述的化合物，任选与至少一种本领域已知其它试剂组合。在相关方面，某些实施方式提供了治疗组合物，其包含至少一种本文所述的化合物以及一种或多种用于治疗PASK介导的失调的其它试剂。
近期研究发现提高培养基葡萄糖浓度引起PASK的翻译后激活。已证明PASK活性为葡萄糖刺激的胰岛素表达所必需，如PASK1小鼠中的研究所示。还已证明PASK缺失造成对高脂饮食引起的表型接近完全的抗性，所述表型包括肥胖、胰岛素抗性和肝脂积累。似乎PASK抑制能为疾病治疗提供有效的治疗策略，所述疾病是例如2型糖尿病、一般胰岛素抗性和代谢综合症。
代谢综合症(又称为代谢综合症X)的特征为具有至少下述三种症状：胰岛素抗性；腹部脂肪-男性中定义为腰围40英寸或更大，女性中为35英寸或更大；高血糖水平-禁食后至少110毫克/分升(mg/dL)；高甘油三酯-血流中至少150mg/dL；低HDL-少于40mg/dL；血栓形成前状态(如血液中高纤维蛋白原或纤溶酶原激活剂抑制剂)；或血压130/85mmHg或更高。代谢综合症和其他病症如肥胖、高血压和高水平LDL胆固醇之间发现关联，这些都是心血管疾病的风险因素。例如，代谢综合症和动脉粥样硬化之间存在增加的联系。患代谢综合症的人也更倾向于发生2型糖尿病，以及女性的PCOS(多囊卵巢综合症)和男性的***癌。
如上所述，胰岛素抗性可由数种方式包括2型糖尿病表现。2型糖尿病是与胰岛素抗性最明显关联的病症。补偿性高胰岛素一般在几十年间帮助维持正常葡萄糖水平，然后发生明显的糖尿病。最终胰腺β细胞无法通过高胰岛素克服胰岛素抗性。葡萄糖水平上升，诊断为糖尿病。2型糖尿病的患者维持高胰岛素直到其处于疾病晚期。如上所述，胰岛素抗性也可与高胰岛素相关。原发性高血压患者中一半有胰岛素抗性和高胰岛素，且有证据表明血压与胰岛素抗性程度有关。高脂血症也与胰岛素抗性关联。2型糖尿病患者的脂质分布包括的血清极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平增加以及有时低密度脂蛋白甘油三酯水平的降低。高密度脂蛋白水平较低的人中发现胰岛素抗性。胰岛素水平也已与极低密度脂蛋白合成和血浆甘油三酯水平相关。
因此，还公开在对象中治疗胰岛素抗性的方法，所述方法包括选择需要治疗胰岛素抗性的对象并将有效量的抑制PASK的化合物给予所述对象。
本文所述的化合物、组合物和方法所治疗的具体疾病为至少部分由PASK介导的疾病。因此，本文所述的方法用于：减少对象中糖原积累；增加HDL或HDLc、降低LDL或LDLc、将LDL颗粒大小从较小密度变为正常LDL、降低VLDL、降低甘油三酯、或抑制对象中胆固醇吸收；降低胰岛素抗性、提高葡萄糖利用或降低对象血压；减少对象的内脏脂肪；减少对象中血清转氨酶；减少对象中血红蛋白A1c；或治疗疾病；所有都包括将治疗量的本文所述化合物给予需要其的患者。在另一实施方式中，待治疗的疾病可为代谢疾病。在另一实施方式中，所述代谢疾病可选自：肥胖、糖尿病、特别是2型糖尿病、高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、代谢综合症X、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、和肝脂质沉着症。在其他实施方式中，待治疗的疾病可选自：心血管疾病包括血管病、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、心力衰竭和末梢血管疾病。在优选实施方式中，上述方法不会导致低血糖状态的诱发和维持。
在另一实施方式中，所述代谢疾病可为已知关联代谢疾病和/或胰岛素抗性的神经病学疾病，如阿尔茨海默病。
此外，本文所述PASK调控剂可用于治疗增殖疾病如癌症。可进行治疗或预防的血液和非血液癌症包括但不限于：多发性骨髓瘤，急性和慢性白血病如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓产生性白血病(CLL)，淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(低、中和高度)，脑、头颈部、***、肺部、生殖道、上消化道、胰腺、肝脏、肾脏、膀胱、***和结肠/直肠部位的恶性肿瘤。
除了用于人体治疗，本文所述的某些化合物和制剂也可用于陪伴动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等的兽医治疗。较优选的动物包括马、狗和猫。
引用文献
下述本文引用文献的列表，虽然不必然全面，但给读者提供方便。本文引用的所有参考文献、专利和专利申请全文纳入本文作为参考。若这些参考文献的指导与本文清楚表述的指导冲突，则以本发明为准。
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制备化合物的一般合成方法
通常可采用以下方案来实施本发明。
方案I
Figure BPA00001546890100361
步骤1.
4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的合成。在250-mL圆底烧瓶中的4-氟-3-硝基苯甲酸(10g，54.05mmol，1.00当量)的甲醇溶液(60mL)中逐滴0℃搅拌加入亚硫酰氯(6.5g，54.62mmol，1.01当量)，然后在油浴中回流条件下搅拌3小时。将得到的混合物真空浓缩，用100mL EtOAc稀释，并用NaHCO3(饱和)水溶液将pH调节为7-8。然后用6x50mL乙酸乙酯萃取该溶液，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到12.42g  (粗制)4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯白色固体。
步骤2.
4-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯乙氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成。溶于DMF(30mL)的2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐(2.5g，12.38mmol，1.00当量)的溶液、4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(5g，25.13mmol，2.00当量)和DIEA(5g，38.76mmol，3.13当量)在100mL圆底烧瓶中于30℃反应过夜。然后通过添加200mL水淬灭反应，并通过过滤收集固体。通过硅胶柱(石油醚/EtOAc(50∶1))纯化产生3.82g(90％)4-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯乙氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯黄色固体。LC-MS(ES，m/z)：345[M+H]+。
步骤3.
3-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的合成。将铁(34.89g，623.04mmol，5.00当量)分批加入搅拌中的溶于甲醇(300mL)的4-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯乙氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(42.87g，124.62mmol，1.00当量)和水性NH4Cl(32.1g，600.00mmol，5.00当量，80mL)的溶液中。得到的溶液回流加热5小时。冷却后将固体滤出。将得到的滤液真空浓缩，得到19.81g(56％)3-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。LC-MS(ES，m/z)：283[M+H]+。
步骤4.
3-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的合成。将DDQ(21.25g，93.6mmol，2.62当量)加入溶于二
Figure BPA00001546890100371
烷(750mL)的3-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(10.07g，35.7mmol，1.00当量)的溶液中边搅拌边室温反应过夜。过滤收集固体。用2x500mL K2CO3(饱和)水溶液清洗滤饼。产生7.29g(粗制)3-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯灰白色固体。LC-MS(ES，m/z)：281[M+H]+。
步骤5.
3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯的合成。1000mL圆底烧瓶中溶于CH3CN(120mL)的3-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(2.1g，7.50mmol，1.00当量)和POBr3(21.5g，74.91mmol，10.00当量)溶液油浴中回流加热过夜。将得到的混合物真空浓缩，用碳酸氢钠(饱和)水溶液将pH调节为7-8，并用4x100mL二氯甲烷萃取该溶液。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，产生2g(78％)3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯白色固体。LC-MS(ES，m/z)：343[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.620-8.615(d，J＝1.5Hz，1H)，8.38-8.35(q，J＝3.3Hz，1H)，8.28-8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85-7.82(q，J＝6Hz，2H)，7.60-7.58(t，J＝2.4Hz，3H)，3.99(s，3H)。
Figure BPA00001546890100381
其中R1和R2各自独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和氨基，其中任何基团均可被任选取代；且R3选自氢和可被任选取代的烷基。
本发明通过下述实施例进一步阐明，所述实施例可通过本文所述的方法或由本领域技术人员完成而不经过过度实验，或可市售购得。整个实验方案中可能使用下述缩写。提供下表是为了方便而不是包括所有。
  缩写/首字母   含义
  Ar   芳基
  Pd2(dba)3   三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
  BINAP   2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
  NaOt-Bu   叔丁醇钠
  PE   石油醚
  EA   乙酸乙酯
  DCM   二氯甲烷
  TFA   三氟乙酸
  AcOH   乙酸
  DMF   N，N-二甲基甲酰胺
  DIEA   N，N-二异丙基乙胺
  MeOH   甲醇
  THF   四氢呋喃
  BOC   N-叔丁氧基羰基
  Tol   甲苯
  DMSO   二甲亚砜
  PCy3   三环己基膦
  TLC   薄层色谱法
  X-Phos   2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯
  DDQ   2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌
实施例1
2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100401
步骤1.4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.52g，8.17mmol，2.00当量)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(1g，4.10mmol，1.00当量)、BINAP(124mg，0.40mmol，0.10当量)、Pd2(dba)3(184mg，0.20mmol，0.05当量)、NaOt-Bu(1.2g，12.50mmol，3.00当量)、和甲苯(15mL)合并到100-mL圆底烧瓶中100℃油浴中搅拌过夜并真空浓缩。通过用PE/EA(50∶1)的硅胶柱纯化产生1.06g(78％)4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：331[M+H]+
步骤2.1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪
Figure BPA00001546890100403
将溶于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(6mL)的4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.06g，3.21mmol，1.00当量)溶液置于50mL圆底烧瓶中并于30℃油浴中搅拌2小时。用碳酸氢钠饱和水溶液将该溶液的pH调节为7-8。得到的溶液用4x30mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后过滤除去固体。得到的溶液真空浓缩，得到740mg(粗制)1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：231[M+H]+。
步骤3.2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100411
将溶于DMF(8mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)溶液、1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪(202mg，0.88mmol，2.00当量)、DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)置于20-mL密封管中并于100℃油浴搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。得到的溶液用4x 50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后过滤除去固体。将得到的混合物真空浓缩，得到177.4mg(78％)2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：492[M+H]+。
步骤4.2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100412
将溶于甲醇/THF(1∶1)(10mL)的2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(137.7mg，0.28mmol，1.00当量)溶液和溶于水(3mL)的氢氧化钠(56mg，1.40mmol，5.00当量)置于50mL圆底烧瓶中并于40℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩混合物并过滤。将得到的溶液真空浓缩，并用DCM/MeOH(5∶1)清洗得到的固体获得45mg(33％)2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：478[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ13.37(1H，s)，8.341(1H，s)，8.029(4H，s)，7.578，7.566(4H，d，J＝6.3Hz)，7.528，7.499(2H，d，J＝8.7Hz)，7.101，7.072(2H，d，J＝8.7Hz)，3.367(8H，s).
实施例2
2-苯基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
步骤1.4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001546890100422
将溶于甲苯(20mL)的2-溴吡啶(1.0g，6.33mmol，1.00当量)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.35g，12.62mmol，2.00当量)、BINAP(196mg，0.63mmol，0.10当量)、Pd2(dba)3(290mg，0.32mmol，0.05当量)、和NaOt-Bu(1.89g，18.90mmol，3.00当量)的溶液置于100-mL圆底烧瓶中于惰性气氛下100℃油浴搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1∶40))纯化产生1.4g(84％)4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯黄色固体。
步骤2.1-(吡啶-2-基)哌嗪
将溶于DCM/CF3COOH(10/3mL)的4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.90mmol，1.00当量)溶液置于50mL圆底烧瓶中并于30℃油浴搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液(1M)将溶液pH调节为9，然后用3x10mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤除去固体。得到的溶液真空浓缩，得到300mg(97％)1-(吡啶-2-基)哌嗪黄色油。
步骤3.2-苯基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100431
将溶于DMF(10mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(50mg，0.15mmol，1.00当量)、1-(吡啶-2-基)哌嗪(50mg，0.31mmol，2.00当量)、和DIEA(100mg，0.78mmol，3.00当量)的溶液置于20-mL密封管中并于惰性气氛下100℃油浴搅拌过夜然后真空浓缩。通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1∶10))纯化产生68mg(粗制)2-苯基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
步骤4.2-苯基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100432
将溶于甲醇(10mL)的2-苯基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(100mg，0.24mmol，1.00当量)和氢氧化钠(47mg，1.18mmol，5.00当量)溶液置于100mL圆底烧瓶中并于50℃油浴中搅拌2小时。用盐酸(1M)将溶液pH调节为4-5，然后用3x10mL二氯甲烷萃取。合并有机层并真空浓缩产生80mg(83％)2-苯基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：412[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.507(s，1H)，7.970-8.159(m，5H)，7.574-7.617(m，4H)，6.846-6.875(m，1H)，6.694-6.733(m，1H)，3.540-3.559(m，4H)，3.437-3.454(m，4H).
实施例3
3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100441
步骤1.4-(3-氯苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.96g，10.54mmol，2.00当量)、1-溴-3-氯苯(1g，5.26mmol，1.00当量)、BINAP(330mg，0.53mmol，0.10当量)、Pd2(dba)3(243.8mg，0.27mmol，0.05当量)、NaOt-Bu(1.59g，16.56mmol，3.00当量)、和甲苯(17mL)溶液置于100-mL圆底烧瓶中于100℃油浴搅拌过夜并真空浓缩。通过用PE/EA(50∶1)的硅胶柱纯化产生1.3g(83％)4-(3-氯苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：297[M+H]+
步骤2.1-(3-氯苯基)哌嗪
Figure BPA00001546890100443
将溶于二氯甲烷(11mL)和三氟乙酸(6mL)的4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g，4.39mmol，1.00当量)溶液置于50mL圆底烧瓶中并于20℃油浴搅拌3小时。用碳酸氢钠饱和水溶液将该溶液的pH调节为7-8，并用6x15mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤除去固体，然后真空浓缩产生430mg(50％)1-(3-氯苯基)哌嗪黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：197[M+H]+
步骤3.3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将溶于DMF(4mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、1-(3-氯苯基)哌嗪(172.5mg，0.88mmol，2.00当量)和DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)溶液置于20-mL密封管中并于100℃油浴搅拌过夜，然后用水淬灭。得到的溶液用6x20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后过滤除去固体并真空浓缩。通过硅胶柱(PE/EA(30∶1))纯化产生186.7mg(89％)3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：459[M+H]+
步骤4.3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100452
将溶于四氢呋喃/MeOH(1∶1)(25mL)的3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(186.7mg，0.41mmol，1.00当量)和氢氧化钠(82mg，2.05mmol，5.00当量)溶液置于50mL圆底烧瓶中并于50℃油浴搅拌8小时，然后真空浓缩。产生177.7mg(95％)3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：445[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.340(1H，s)，8.029(4H，s)，7.587，7.565(3H，d，J＝6.6Hz)，7.217，7.190(1H，d，J＝8.1Hz)，6.972，6.935(2H，d，J＝11.1Hz)，6.818，6.789(2H，d，J＝8.7Hz)，3.3.246(4H，s).
实施例4
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100461
步骤1.3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100462
溶于DMSO(8mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)溶液和1-甲基哌嗪(90mg，0.90mmol，2.00当量)在20-mL密封管中于125℃油浴搅拌2小时。得到的溶液用20ml的DCM/H2O(1∶1)稀释，用4x40mL的DCM萃取，然后合并有机层。用Na2SO4干燥所述混合物，过滤除去固体，然后真空浓缩，产生200mg(粗制)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯棕色固体。
LC-MS(ES，m/z)：363[M+H]+
步骤2.3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100463
将溶于THF/MeOH(1∶1)(20mL)的3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(249.7mg，0.55mmol，1.00当量)溶液和溶于水(1.5mL)的氢氧化钠(138mg，3.45mmol，5.00当量)置于50mL圆底烧瓶中，于30℃油浴搅拌3小时，真空浓缩并用DCM清洗。产生90mg(45％)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：348[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)8.355(1H，s)，8.083-8.017(4H，t)，8.585-8.572(3H，d，J＝3.9Hz)，3.341-3.202(8H，d，J＝41.7Hz)，2.737(3H，s).
实施例5
2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100471
步骤1.2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100472
将溶于DMSO(8mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)和哌嗪(77.4mg，0.90mmol，2.00当量)溶液置于20-mL密封管中并于125℃油浴搅拌3小时，然后加入50mL水淬灭。得到的溶液用6x50mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后过滤溶液除去固体。真空浓缩得到160mg(91％)2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：348[M+H]+
步骤2.2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100481
将溶于THF/MeOH(1∶1)(20mL)的2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(160mg，0.42mmol，1.00当量)溶液和溶于水(1.5mL)的氢氧化钠(91.9mg，2.30mmol，5.00当量)溶液置于50mL圆底烧瓶中，于30℃油浴搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物溶于4mL DMSO，并通过硅胶柱(DCM/MeOH(5∶1))纯化产生42mg(29％)2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：334[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)8.346-8.342(1H，d，H＝1.2Hz)，8.150(1H，s)，8.054-8.007(3H，q)，7.584-7.560(3H，t)，3.420(4H，s)，3.112(4H，s).
实施例6
2-苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100482
步骤1.4-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001546890100483
将溶于甲苯(20mL)的1-溴苯(1g，6.37mmol，1.00当量)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.35g，12.62mmol，2.00当量)、BINAP(196mg，0.63mmol，0.10当量)、Pd2(dba)3(290mg，0.32mmol，0.05当量)、和NaOt-Bu(1.89g，18.90mmol，3.00当量)的溶液置于100-mL 3颈圆底烧瓶中于惰性气氛下100℃油浴搅拌过夜。得到的混合物真空浓缩并通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1∶40))纯化产生1.3g(78％)4-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯黄色固体。
步骤2.1-苯基哌嗪
Figure BPA00001546890100491
将溶于DCM/CF3COOH(10/3mL)的4-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.91mmol，1.00当量)溶液置于50mL圆底烧瓶中并于30℃油浴搅拌1小时。用氢氧化钠水溶液(1M)将溶液pH调节为9，并用3x10mL二氯甲烷萃取该溶液，然后合并有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤除去固体，得到的溶液真空浓缩产生300mg(97％)1-苯基哌嗪黄色油。
步骤3.2-苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100492
在溶于DMF(10mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(50mg，0.15mmol，1.00当量)溶液中加入1-苯基哌嗪(50mg，0.31mmol，2.00当量)和DIEA(100mg，0.78mmol，5.3当量)。将得到的溶液置于20mL密封管中，于100℃油浴搅拌过夜，然后真空浓缩。通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1∶10))纯化产生70mg(粗制)2-苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
步骤4.2-苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(10mL)的2-苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(100mg，0.24mmol，1.00当量)和氢氧化钠(47mg，1.18mmol，5.00当量)溶液置于100mL圆底烧瓶中并于50℃油浴中搅拌2小时。用盐酸(1M)将该溶液的pH调节为4-5。得到的溶液用3x10mL二氯甲烷萃取，合并有机层并真空浓缩产生70mg(72％)2-苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：411[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.472(s，1H)，8.118-8.147(m，1H)，8.009-8.041(m，2H)，7.923-7.952(m，1H)，7.536-7.596(m，3H)，7.218-7.271(m，2H)，6.961-6.987(m，2H)，6.830-6.879(m，1H)，3.434-3.466(m，4H)，3.170-3.202(m，4H).
实施例7
2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100501
步骤1.4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶
Figure BPA00001546890100502
将溶于1，4-二
Figure BPA00001546890100503
烷(10mL)的1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.0g，4.44mmol，1.00当量)、4-吡啶硼酸(820mg，6.67mmol，1.50当量)、PCy3(156mg，0.56mmol，0.14当量)、Pd2(dba)3(220mg，0.24mmol，0.06当量)、和K3PO4(2.5g，11.79mmol，3.00当量)的溶液置于20-mL密封管中于惰性气氛下100℃油浴搅拌过夜，然后真空浓缩。通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1∶20))纯化产生1.2g(粗制)4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶黄色固体。
步骤2.4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶
Figure BPA00001546890100511
甲醇(50mL)中的4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶(500mg，2.24mmol，1.00当量)、CF3COOH(1.27g，11.14mmol，5.00当量)和钯碳(100mg，5％)悬浮液于H2(g)气氛下30℃油浴中氢化过夜。过滤该反应混合物并用甲醇清洗，然后真空浓缩。用氢氧化钠水溶液(1M)将该溶液的pH值调节到8-9。得到的溶液用3x20mL二氯甲烷萃取，合并有机层并真空浓缩产生350mg(68％)4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶棕色油。
LC-MS(ES，m/z)[M+H]+：230
步骤3.2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100512
将溶于DMF(10mL)的4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(200mg，0.87mmol，2.00当量)、3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)和DIEA(169mg，1.31mmol，3.00当量)溶液置于20-mL密封管中并于100℃油浴搅拌过夜。得到的混合物真空浓缩并通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1∶20))纯化产生180mg(84％)2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
步骤4.2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100513
将溶于甲醇(10mL)的2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(50mg，0.10mmol，1.00当量)和氢氧化钠(20mg，0.50mmol，5.00当量)溶液置于50mL圆底烧瓶中并于50℃油浴中搅拌2小时。用氢氧化钠水溶液(1M)将该溶液的pH值调节到4-5。得到的溶液用3x10mL二氯甲烷萃取，合并有机层并真空浓缩，通过制备型TLC(DCM∶CH3OH 10∶1)纯化产生25mg(51％)2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸白色固体。
LC-MS(ES，m/z)：478[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.319(s，1H)，7.964-8.056(m，4H)，7.496-7.688(m，7H)，3.862-3.906(m，2H)，2.862-2.934(m，4H)，1.770(m，3H).
实施例8
3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
步骤1.4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001546890100522
将甲苯(20mL)中的1-溴-4-氯苯(500mg，2.63mmol，1.00当量)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(725mg，3.90mmol，1.50当量)、BINAP(48.6mg，0.08mmol，0.03当量)、Pd2(dba)3(23.9mg，0.03mmol，0.01当量)和NaOt-Bu(780mg，8.12mmol，3.00当量)的悬浮液置于50-mL圆底烧瓶中于100℃油浴搅拌过夜并真空浓缩。通过用PE/EA(50∶1)的硅胶柱纯化产生360.6mg(46％)4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：297[M+H]+
步骤2.1-(4-氯苯基)哌嗪
0℃下边搅拌边逐滴将三氟乙酸(3ml)加入溶于二氯甲烷(12mL)的4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(360.6mg，1.21mmol，1.00当量)溶液中。所得溶液于20℃油浴中搅拌3小时。用碳酸氢钠饱和溶液将该溶液的pH调节为7-8。得到的溶液用6x20mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。产生264.5mg(102％)1-(4-氯苯基)哌嗪黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：197[M+H]+
步骤3.3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100532
将溶于DMF(4mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、1-(4-氯苯基)哌嗪(172.5mg，0.88mmol，5.00当量)和DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)溶液置于8-mL密封管中并于100℃油浴搅拌过夜，然后真空浓缩。通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1∶50))纯化产生153.4mg(69％)3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：459[M+H]+
步骤4.3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100541
将溶于四氢呋喃/MeOH(1∶1)(12mL)的3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(153.4mg，0.33mmol，1.00当量)和氢氧化钠(66mg，1.65mmol，5.00当量)溶液置于50mL圆底烧瓶中并于50℃油浴搅拌5小时。用1N盐酸将该溶液的pH调节为3-4并真空浓缩。用甲醇清洗得到的固体产生47mg(31％)3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：445[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ13.305(1H，s)，8.342(1H，s)，8.031(4H，s)，7.585，7.566(3H，d，J＝5.7Hz)，7.256，7.228(2H，d，J＝8.4Hz)，6.984，6.956(2H，d，J＝8.4Hz)，3.359(4H，s)，3.204(4H，s).
实施例9
3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100542
步骤1.4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001546890100543
将甲苯(15mL)中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，10.75mmol，2.00当量)、1-溴-4-甲氧基苯(1g，5.38mmol，1.00当量)、X-phos(257.2mg，0.54mmol，0.10当量)、Pd2(dba)3(248.4mg，0.27mmol，0.05当量)、NaOt-Bu(1.62g，16.88mmol，3.00当量)悬浮液置于100-mL圆底烧瓶中于100℃油浴搅拌过夜然后真空浓缩。通过硅胶柱(PE/EA(50∶1))纯化产生1.412g(81％)4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：293[M+H]+
步骤2.1-(4-甲氧基苯基)哌嗪
Figure BPA00001546890100551
将溶于二氯甲烷(17mL)的4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.412g，4.84mmol，1.00当量)溶液和三氟乙酸(6mL)置于50mL圆底烧瓶中并于20℃油浴搅拌2小时。用碳酸氢钠饱和水溶液将该溶液的pH调节为7-8。得到的混合物真空浓缩，产生0.92g(65％)1-(4-甲氧基苯基)哌嗪黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：193[M+H]+
步骤3.3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将溶于DMF(6mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.58mmol，1.00当量)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(230.4mg，1.20mmol，2.00当量)和DIEA(232.3mg，1.80mmol，3.00当量)溶液置于20-mL密封管中并于100℃油浴搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化产生117.1mg(42％)3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：455[M+H]+
步骤4.3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100561
将溶于甲醇(15mL)的3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(117.1mg，0.26mmol，1.00当量)和氢氧化钠(51.6mg，1.29mmol，5.00当量)溶液置于50mL圆底烧瓶中并于50℃油浴搅拌5小时。用1N盐酸将该溶液的pH调节为3-4并真空浓缩。用甲醇清洗得到的固体产生80mg(70％)3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：441[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ13.330(1H，s)，8.331(1H，s)，8.019(4H，s)，7.579，7.557(3H，d，J＝6.6Hz)，6.922-6.802(4H，q，J＝9Hz)，3.683(4H，s)，3.068(4H，s).
实施例10
3-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100562
步骤1.3-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100571
将溶于DMF(4mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、4-(3-氯苯基)哌啶盐酸盐(204.2mg，0.88mmol，2.00当量)和DIEA(194.8mg，1.51mmol，5当量)溶液置于8-mL密封管中并于100℃油浴搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应，然后真空浓缩。通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1∶100))纯化产生143.5mg(64％)3-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：457[M+H]+
步骤2.3-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
在溶于甲醇(15mL)的3-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(143.5mg，0.29mmol，1.00当量，91％)的溶液中逐滴搅拌加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(62.8mg，1.57mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜，然后真空浓缩。用甲醇清洗得到的固体产生44mg(34％)3-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：443[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ13.272(1H，s)，8.312(1H，s)，8.050-8.000(4H，t)，7.611-7.528(3H，t)，7.370-7.228(4H，m)3.941-3.864(2H，t)，2.907-2.717(3H，m)，1.738-1.631(4H，t).
实施例11
3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100581
步骤1.3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100582
将溶于DMF(4mL)的3-氯-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.50mmol，1.00当量)、4-(4-甲氧基苯基)哌啶(191mg，1.00mmol，2.00当量)和DIEA(194.8mg，1.51mmol，5.00当量)溶液置于8-mL密封管中并于100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应，得到的混合物真空浓缩。通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1∶50))纯化产生179.6mg(63％)3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：454[M+H]+
步骤2.3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100583
在溶于甲醇(17mL)的3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(179.6mg，0.36mmol，1.00当量，90％)溶液中逐滴搅拌加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(80mg，2.00mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液于50℃油浴搅拌7小时，然后用1N盐酸将溶液pH调节为3-4。将得到的混合物真空浓缩，然后用甲醇清洗产生81.9mg(50％)3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：440[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.302(1H，s)，8.035-7.991(4H，m)，7.607-7.519(3H，m)，7.177，7.148(2H，d，J＝8.7Hz)，6.873-6.844(2H，d，J＝8.7Hz)，3.889，3.846(2H，d，J＝12.9Hz)，3.717(3H，s)，2.899-2.825(2H，t)，2.661-2.610(1H，t)，1.732-1.619(4H，m).
实施例12
2-苯基-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100591
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.58mmol，1.00当量)哌啶(149mg，1.75mmol，3.01当量)、碳酸钾(404mg，2.93mmol，5.02当量)、水(1mL)和DMF(3mL)加入8-mL密封管中。得到的混合物100℃搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。残留物溶于20mL水中。用氯化氢(1mol/L)将该水溶液的pH值调节到5。过滤收集得到的固体并用水清洗，然后在减压的烘箱中干燥。产生105mg(54％)2-苯基-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：334[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.28(d，J＝1.2Hz，1H)，8.02-7.94(m，4H)，7.60-7.52(m，3H)，3.22(s，4H)，1.53(s，6H).
实施例13
2-苯基-3-(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100601
步骤1.2-苯基-3-(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100602
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、4-苯基哌啶(141.68mg，0.88mmol，2.00当量)、DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)、和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用PE/EA(100∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生92.9mg(49％)2-苯基-3-(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：424[M+H]+
步骤2.2-苯基-3-(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100603
将溶于甲醇(15mL)的2-苯基-3-(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(92.9mg，0.22mmol，1.00当量)溶液和溶于水(1.5mL)的氢氧化钠(44mg，1.10mmol，5.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。产生85mg(93％)2-苯基-3-(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：410[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.291(1H，s)，8.311(1H，s)，8.041-7.942(4H，m)，7.611-7.503(3H，m)，7.336-7.179(5H，m)，3.903，3.861(2H，d，J＝12.6Hz)，2.918-2.844(2H，t)，2.708-2.676(1H，t)，1.733-1.628(4H，m)
实施例14
3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100611
步骤1.3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100612
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、HMI(87.27mg，0.88mmol，2.00当量)、DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)、和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。滤出固体。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶100)将残留物施加于硅胶柱。产生132.4mg(81％)3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：362[M+H]+
步骤2.3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100621
将溶于甲醇(15mL)的3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(132.4mg，0.37mmol，1.00当量)溶液和溶于水(2mL)的氢氧化钠(73.4mg，1.83mmol，5.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。产生80mg(61％)3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：347[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.204(1H，s)，8.233(1H，s)，7.939-7.873(2H，m)，7.743-7.712(2H，m)，7.565-7.493(3H，m)，3.446-3.408(4H，t)，1.624(4H，s)，1.407(4H，s).
实施例15
3-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100622
Figure BPA00001546890100631
步骤1.3-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100632
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐(204.2mg，0.88mmol，2.00当量)、DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。得到的溶液用6x15mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。滤出固体。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生146.2mg(71％)3-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：458[M+H]+
步骤2.3-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100633
将溶于MeOH/THF(1∶1)(16mL)的3-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(146.2mg，0.32mmol，1.00当量)溶液、溶于水(1.5mL)的氢氧化钠(64mg，1.60mmol，5.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。将固体溶于DMF并进行制备型HPLC纯化。产生49mg(35％)3-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：444[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.264(1H，s)，8.313(1H，s)，8.046-8.004(4H，t)，7.586-7.530(3H，t)，7.377-7.280(4H，m)，3.902，3.861(2H，d，J＝12.3Hz)，2.916-2.842(3H，t)，2.514(1H，s)，1.721-1.644(4H，t).
实施例16
3-吗啉代-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100641
步骤1.3-吗啉代-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100642
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)溶液、吗啉(76.6mg，0.88mmol，2.00当量)、DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得溶液。用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)将残留物施加于硅胶柱。产生136.4mg(86％)3-吗啉代-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：350[M+H]+
步骤2.3-吗啉代-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100651
将溶于甲醇(12mL)的3-吗啉代-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(136.4mg，0.39mmol，1.00当量)溶液、溶于水(2mL)的氢氧化钠(78.2mg，1.96mmol，5.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。所得混合物进行制备型HPLC。产生56mg(41％)3-吗啉代-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：336[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.323(s，1H)，8.026-7.995(m，4H)，7.609-7.537(m，3H)，3.652-3.622(t，J＝9Hz，4H)，3.247-3.233(d，J＝4.2Hz，4H).
实施例17
3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100652
Figure BPA00001546890100661
步骤1.3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100662
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)溶液、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(100.3mg，0.88mmol，2.00当量)、DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(20∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生126.6mg(77％)3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：377[M+H]+
步骤2.3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100663
将溶于甲醇(12mL)的3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(126.6mg，0.34mmol，1.00当量)溶液、溶于水(2.5mL)的氢氧化钠(72.6mg，1.81mmol，5.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。所得混合物进行制备型HPLC。产生46mg(38％)3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：363[M+H]+
1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.470-8.465(d，J＝1.5Hz，1H)，8.102-8.068(m，1H)，7.994-7.965(d，J＝8.7Hz，1H)，7.807-7.776(m，2H)，7.588-7.523(m，2H)，3.620(s，2H)，3.250-3.177(m，2H)，2.906(s，3H)，2.069(s，2H)，1.338-1.289(t，J＝14.7Hz，4H).
实施例18
3-(异丙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100671
步骤1.3-(异丙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100672
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(100mg，0.29mmol，1.00当量，99％)溶液、丙-2-胺(34.5mg，0.58mmol，2.00当量)、DIEA(112.23mg，0.87mmol，3.00当量)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生95.6mg(100％)3-(异丙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：322[M+H]+
步骤2.3-(异丙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100681
将溶于甲醇(19mL)的3-(异丙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(95.6mg，0.30mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(3mL)的氢氧化钠(60mg，1.50mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。将粗产物进行制备型HPLC以得到产物。产生55mg(58％)3-(异丙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：308[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：8.624(s，1H)，8.091-8.057(m，2H)，7.881-7.550(m，3H)，7.678-7.601(m，3H)，5.283(s，1H)，4.541-4.521(d，J＝6Hz，1H)，1.333-1.312(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例19
2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100682
Figure BPA00001546890100691
步骤1.2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100692
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶(144.3mg，0.88mmol，2.00当量)、DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得溶液。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生192mg(95％)2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：427[M+H]+
步骤2.2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(10mL)的2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(192mg，0.41mmol，1.00当量，90％)溶液和溶于水(2mL)的氢氧化钠(80mg，2.00mmol，5.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。产生80mg(47％)2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：413[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.275(s，1H)，8.389-8.336(t，3H)，8.062-8.026(t，4H)，7.609-7.571(t，3H)，6.685-6.654(t，1H)，3.774(s，4H).
实施例20
2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100701
步骤1.2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100702
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(203.28mg，0.88mmol，2.00当量)、DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。得到的溶液用4x30mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。滤出固体。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生210.8mg(97％)2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：494[M+H]+
步骤2.2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100711
将溶于甲醇(15mL)的2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(210.8mg，0.43mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(1.5mL)的氢氧化钠(85.5mg，2.14mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N盐酸将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩该混合物。用甲醇洗涤所得混合物。产生78mg(38％)2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：480[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.310(s，1H)，8.425-8.337(d，J＝26.4Hz，2H)，8.026(s，4H)，7.829-7.800(d，J＝8.7Hz，1H)，7.589-7.570(d，J＝5.7Hz，3H，)6.993-6.963(d，J＝9Hz，1H)，3.694(s，4H)，3.372(s，4H).
实施例21
2-苯基-3-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100712
Figure BPA00001546890100721
步骤1.2-苯基-3-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、3-(哌嗪-1-基)异喹啉二盐酸盐(250.8mg，0.88mmol，2.00当量)、DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。得到的溶液用4x30mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。滤出固体。真空浓缩该混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)将残留物施加于硅胶柱。产生216.6mg(粗制)3-(4-(异喹啉-3-基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：476[M+H]+
步骤2.3-(4-(异喹啉-3-基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100731
将溶于甲醇(15mL)的3-(4-(异喹啉-3-基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(216.6mg，0.46mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(91.2mg，2.28mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N盐酸将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。这样产生56mg(26％)3-(4-(异喹啉-3-基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：462[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：13.290(s，1H)，8.351(s，1H)，8.073-8.031(m，5H)，7.729-7.703(d，J＝7.8Hz，1H)，7.603-7.513(m，5H)，7.284-7.223(m，2H)，3.755(s，4H)，3.411(s，4H).
实施例22
2-(氮杂环庚烷-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100732
步骤1.2-(氮杂环庚烷-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的2-溴-3-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)溶液、HMI(87.27mg，0.88mmol，2.00当量)、DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生136mg(84％)2-(氮杂环庚烷-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：362[M+H]+
步骤2.2-(氮杂环庚烷-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100742
将溶于甲醇(10mL)的2-(氮杂环庚烷-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(136mg，0.37mmol，1.00当量，98％)溶液、氢氧化钠(75.3mg，1.88mmol，5.00当量)加入50mL圆底烧瓶中。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。产生63.1mg(47％)2-(氮杂环庚烷-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：348[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：12.992(s，1H)，8.376-8.371(d，J＝1.5Hz，1H)，8.093-8.058(m，1H)，7.723-7.694(t，J＝8.7Hz，3H)，7.556-7.487(m，3H)，3.467-3.428(t，J＝12.7Hz，4H)，1.621(s，4H)，1.404(s，4H).
实施例23
3-苯基-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
步骤1.3-苯基-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯的合成
Figure BPA00001546890100752
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的2-溴-3-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)溶液、哌啶(74.8mg，0.88mmol，2.00当量)、DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)将残留物施加于硅胶柱。产生170.9mg(粗制)3-苯基-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：348[M+H]+
步骤2.3-苯基-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100753
将溶于甲醇(12mL)的3-苯基-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(170.9mg，0.49mmol，1.00当量)溶液、氢氧化钠(98.5mg，2.46mmol，5.00当量)加入50mL圆底烧瓶中。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。产生86mg(52％)3-苯基-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：334[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：13.034(s，1H)，8.419-8.414(d，J＝1.5Hz，1H)，8.131-8.096(m，1H)，7.955-7.934(s，J＝6.3Hz，1H)，7.796-7.767(s，J＝8.7Hz，1H)，7.585-7.490(m，3H)，1.530(s，6H).
实施例24
2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
步骤1.2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.47mmol，1.00当量)溶液、4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐(219mg，0.94mmol，2.00当量)、碳酸钾(326mg，2.36mmol，5.00当量)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加20mL水淬灭反应。所得溶液用二氯甲烷/甲醇(10∶1)萃取并合并有机层。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)将残留物施加于硅胶柱。产生200mg(89％)2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：476[M+H]+
步骤2.2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(30mL)的2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.42mmol，1.00当量)溶液、氢氧化钠(84mg，2.10mmol，5.00当量)加入100mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌130小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用30mL水稀释。用1N盐酸将该溶液的pH调节为3。过滤收集固体。该固体减压下在烘箱中干燥。产生110mg(57％)2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：462[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：13.119(s，1H)，8.430(s，1H)，8.142-8.051(m，3H)，7.821-7.793(d，J＝8.4Hz，1H)，7.437-7.281(m，6H)，3.923-3.88(m，2H)，2.934-2.742(m，3H)，1.732-1.645(m，4H).
实施例25
2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100781
步骤1.2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100782
将2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.63mmol，1.00当量)、4-(3-氯苯基)哌啶盐酸盐(292.4mg，1.27mmol，2.00当量)、碳酸钾(436.7mg，3.16mmol，5.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)将残留物施加于硅胶柱。产生137mg(43％)2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：476[M+H]+
步骤2.2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100791
将溶于甲醇(20mL)的2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(137.2mg，0.28mmol，1.00当量，98％)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(57.8mg，1.45mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N盐酸将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。产生43mg(33％)2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：462[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：8.432(s，1H)，8.428-8.055(m，3H)，7.808-7.779(d，J＝8.7Hz，1H)，7.439-7.230(m，6H)，3.914-3.871(d，J＝12.9Hz，2H)，2.918-2.844(m，2H)，2.791-2.716(t，J＝22.5Hz，1H)，1.751-1.631(m，4H).
实施例26
3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100792
Figure BPA00001546890100801
步骤1.3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.63mmol，1.00当量)、4-(4-甲氧基苯基)哌啶(138mg，0.72mmol，2.00当量)、碳酸钾(436.7mg，3.16mmol，5.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)将残留物施加于硅胶柱。产生123.9mg(37％)3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：472[M+H]+
步骤2.3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(15mL)的3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(123.9mg，0.24mmol，1.00当量，93％)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(3mL)的氢氧化钠(52.6mg，1.31mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N盐酸将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。产生60mg(52％)3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：458[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：8.794-8.789(d，J＝1.5Hz，1H)，8.309-8.274(m，1H)，8.085-8.038(m，2H)，7.900-7.871(d，J＝8.7Hz，1H)，7.273-7.155(m，4H)，6.905-6.877(d，J＝8.4Hz，2H)，4.079-4.035(d，J＝13.2Hz，2H)，2.988-2.909(t，J＝23.7Hz，2H)，2.733-2.656(t，J＝23.1Hz，1H)，1.899-1.684(m，4H).
实施例27
3-(4-氟苯基)-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
步骤1.3-(4-氟苯基)-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100821
将2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.63mmol，1.00当量)、1-(吡啶-2-基)哌嗪(207mg，1.27mmol，2.00当量)、碳酸钾(436.7mg，3.16mmol，5.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。所得溶液用5x50mL二氯甲烷萃取并合并有机层。真空浓缩该混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生157.4mg(56％)3-(4-氟苯基)-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：444[M+H]+
步骤2.3-(4-氟苯基)-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100822
将溶于甲醇(15mL)的3-(4-氟苯基)-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(157.4mg，0.36mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(71.1mg，1.78mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N盐酸将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。产生36mg(23％)3-(4-氟苯基)-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：430[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.468-8.463(d，J＝1.5Hz，1H)，8.180-8.146(m，3H)，8.099-8.053(t，1H)，7.874-7.794(t，1H)，7.448-7.389(t，2H)，7.140(s，1H)，6.833(s，1H)，3.670(s，4H)，3.452(s，4H).
实施例28
2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100831
步骤1.4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.76mmol，1.00当量)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.705g，5.52mmol，2.00当量)、PCy3(216.4mg，0.77mmol，0.28当量)、Pd2(dba)3(304.7mg，0.33mmol，0.12当量)、NaOt-Bu(828mg，8.28mmol，3.00当量)、二
Figure BPA00001546890100833
烷(8mL)加入20mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用PE/EA(10∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生449.3mg(46％)4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：329[M+H]+
步骤2.4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001546890100841
将溶于甲醇(20mL)的4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基(449.3mg，1.27mmol，1.00当量，93％)溶液和无水钯碳(134.8mg)加入用氢惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。所得溶液在室温下搅拌过夜。滤出固体。真空浓缩所得的混合物。产生379.8mg(87％)4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯无色油。
LC-MS：(ES，m/z)：331[M+H]+
步骤3.2-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶
Figure BPA00001546890100842
将溶于二氯甲烷(10mL)的4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(379.8mg，1.10mmol，1.00当量，96％)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后0℃逐滴搅拌加入三氟乙酸(5mL)。室温搅拌所得溶液3小时。用饱和碳酸氢钠将该溶液的pH调节为8-9。得到的溶液用6x50mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。滤出固体。真空浓缩所得的混合物。产生237.4mg(93％)2-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：231[M+H]+
步骤4.2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100843
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(176.5mg，0.52mmol，1.00当量)、2-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶(237.4mg，1.03mmol，2.00当量)、碳酸钾(356.1mg，2.58mmol，5.00当量)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生236.2mg(87％)2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：493[M+H]+
步骤5.2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100851
将溶于甲醇(15mL)的2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(236.2mg，0.46mmol，1.00当量，95％)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(91.2mg，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。用1N盐酸将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。产生105.4mg(48％)2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：479[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：13.201(s，1H)，8.848-8.834(d，J＝4.2Hz，1H)，8.316(s，1H)，8.135-8.111(d，J＝7.2Hz，1H)，8.028-8.010(d，J＝5.4Hz，4H)，7.605-7.455(m，4H)，3.947-3.904(d，J＝12.9Hz，2H)，3.186-3.147(m，1H)，2.946-3.881(t，J＝12.3Hz，2H)，2.083-1.966(dd，J＝12.6Hz，2H)，1.668-1.631(d，J＝11.1Hz，2H).
实施例29
3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100861
步骤1.3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(420mg，1.83mmol，3.00当量)、2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.47mmol，1.00当量)、DIEA(305mg，2.36mmol，5.00当量)溶液加入20-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)将残留物施加于硅胶柱。产生200mg(83％)3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：510[M+H]+
步骤2.3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(20mL)的3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(120mg，0.24mmol，1.00当量)溶液和溶于水(2mL)的氢氧化钠(47.2mg，1.18mmol，5.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌3小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用30mL水稀释。用1N盐酸将该水溶液的pH调节为3。过滤收集固体，并用10mLx1的水洗涤。该固体减压下在烘箱中干燥。从甲醇中重结晶纯化该固体。产生60mg(51％)3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：496[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：13.105(s，1H)，8.447(s，1H)，8.158-8.072(m，3H)，7.841-7.812(m，1H)，7.608-7.558(m，4H)，7.449-7.391(m，2H)，3.962-3.920(m，2H)，2.971-2.888(m，3H)，1.800-1.723(m，4H).
实施例30
2，3-双(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100872
Figure BPA00001546890100881
步骤1.2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸乙酯
Figure BPA00001546890100882
将溶于草酸二乙酯(100mL)的3，4-二氨基苯甲酸乙酯(5g，27.75mmol，1.00当量)溶液置于250-mL圆底烧瓶中。所得溶液140℃油浴中搅拌过夜。然后所得溶液降为室温。过滤收集固体。该固体减压下在烘箱中干燥。产生3.5g(54％)2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸乙酯棕色固体。
步骤2.2，3-二氯喹喔啉-6-羧酸乙酯
将溶于甲苯(100mL)的2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸乙酯(3.7g，15.80mmol，1.00当量)溶液和亚硫酰氯(37.6g，315.97mmol，20.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(2.75g，31.61mmol，2.00当量)加入250mL圆底烧瓶中。所得溶液在油浴中回流加热3小时。真空浓缩所得的混合物。所得混合物用100mL醚清洗。产生2.5g(58％)2，3-二氯喹喔啉-6-羧酸乙酯棕色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：271[M+H]+
步骤3.2，3-双(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸乙酯
Figure BPA00001546890100891
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的2，3-二氯喹喔啉-6-羧酸乙酯(150mg，0.55mmol，1.00当量)、4-苯基哌啶(298mg，1.85mmol，3.00当量)、DIEA(398mg，3.09mmol，5.00当量)溶液加入20-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)将残留物施加于硅胶柱。产生180mg(62％)2，3-双(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸乙酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：521[M+H]+
步骤4.2，3-双(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100892
将溶于甲醇(25mL)的2，3-双(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸乙酯(150mg，0.29mmol，1.00当量)溶液和溶于水(2mL)的氢氧化钠(58mg，1.45mmol，5.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌3小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用30mL水稀释。用1N盐酸将该水溶液的pH调节为3。过滤收集所得固体。该固体减压下在烘箱中干燥并通过从甲醇中重结晶纯化。产生80mg(56％)2，3-双(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：493[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：12.952(s，1H)，8.172(s，1H)，7.915-7.883(d，J＝9.6Hz，1H)，7.662-7.634(d，J＝8.4Hz，1H)，7.292-7.197(m，10H)，4.605-4.426(m，4H)，3.072-2.831(m，6H)，1.830-1.791(m，8H).
实施例31
2，3-双(4-甲氧基苯基)-6-(1H-四唑-5-基)喹喔啉
Figure BPA00001546890100901
步骤1.2，3-双(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-腈
Figure BPA00001546890100902
将溶于乙酸(20mL)的1，2-双(4-甲氧基苯基)乙烷-1，2-二酮(200mg，0.74mmol，1.00当量)溶液、3，4-二氨基苄腈(118.2mg，0.89mmol，1.20当量)加入100mL圆底烧瓶中。所得溶液回流下油浴搅拌1小时。然后通过添加水淬灭反应。过滤收集固体并用MeOH洗涤。产生205mg(71％)2，3-双(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-腈黄色固体。
LC-MS-PH：(ES，m/z)：368[M+H]+
步骤2.2，3-双(4-甲氧基苯基)-6-(1H-四唑-5-基)喹喔啉
Figure BPA00001546890100911
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)的2，3-双(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-腈(200mg，0.51mmol，1.00当量，93％)溶液、NaN3(500mg，7.69mmol，15.18当量)、NH4Cl(147.9mg，2.79mmol，5.00当量)加入20-mL密封管中。所得溶液于100℃油浴中搅拌4小时。然后通过添加水淬灭反应。得到的溶液用8x50mL二氯甲烷/MeOH(10∶1)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。滤出固体。真空浓缩所得的混合物。用甲醇洗涤所得混合物。产生47mg(23％)2，3-双(4-甲氧基苯基)-6-(1H-四唑-5-基)喹喔啉黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：411[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.760(1H，s)，8.463-8.293(4H，m)，7.523，7.498(4H，d，J＝7.5Hz)，6.995，6.971(4H，d，J＝7.2Hz)，3.861(6H，s).
实施例32
3-(4-(N-甲基甲烷-3-基磺酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100912
步骤1.3-(4-(N-甲基甲烷-3-基磺酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将溶于二氯甲烷(14mL)的3-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(215mg，0.57mmol，1.00当量)溶液、甲磺酰氯(71.7mg，0.63mmol，1.10当量)和三乙胺(287.85mg，2.85mmol，5.00当量)加入50mL圆底烧瓶中。室温搅拌所得溶液3小时。然后通过添加饱和碳酸氢钠淬灭反应。真空浓缩所得溶液。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生293.5mg(粗制)3-(4-(N-甲基甲烷-3-基磺酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：455[M+H]+
步骤2.3-(4-(N-甲基甲烷-3-基磺酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(15mL)的3-(4-(N-甲基甲烷-3-基磺酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(293.5mg，0.60mmol，1.00当量，93％)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(3mL)的氢氧化钠(129.3mg，3.23mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢水溶液将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用甲醇和水洗涤所得固体，过滤并在真空下干燥。产生78mg(29％)3-(4-(N-甲基甲烷-3-基磺酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：441[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.306(s，1H)，8.001-7.986(d，J＝4.5Hz，4H)，7.587-7.563(d，J＝7.2Hz，3H)，3.858-3.774(t，J＝12.6Hz，3H)，2.905-2.805(m，5H)，2.702(s，3H)，1.764-1.696(t，J＝10.2Hz，2H)，1.614-1.580(d，J＝10.2Hz，2H).
实施例33
3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100921
步骤1.3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将溶于DCM(15mL)的2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.43mmol，1.00当量)、DIEA(3mL)溶液加入100mL圆底烧瓶中。然后0℃加入甲磺酰氯(0.5mL)。所得溶液在室温下搅拌过夜。用饱和NaCl清洗反应并真空浓缩。产生0.17g(93％)3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯棕黄色油。
步骤2.3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸：
将溶于二氯甲烷(5mL)的3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(170mg，0.40mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)溶液加入100mL圆底烧瓶中。然后加入溶于水(10mL)的氢氧化钠(190mg，4.75mmol，11.90当量)溶液。室温搅拌所得溶液3小时。所得混合物真空浓缩并用10ml水稀释。用盐酸将该水溶液的pH调节为3。过滤收集所得固体。产生20mg(12％)3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸棕色固体。
LC-MS(ES，m/z)：413[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.29(s，1H)，8.35-7.57(m，8H)，3.18(m，4H)，2.92(s，3H).
实施例34
3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100941
步骤1.3-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸：
Figure BPA00001546890100942
将溶于四氢呋喃(50mL)的3-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(700mg，1.52mmol，1.00当量)溶液加入100mL圆底烧瓶中。然后加入氢氧化钠(300mg，12.50mmol，8.25当量)。所得混合物室温搅拌1小时。向其中加入0℃的CH3I(0.5mL)。室温搅拌所得溶液3小时。然后通过添加冰水淬灭反应。真空浓缩所得的混合物。产生0.65g(93％)3-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色油。
步骤2.3-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100943
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的3-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸(509.7mg，1.10mmol，1.00当量)溶液、碳酸钾(762.3mg，5.52mmol，5.00当量)加入用氮惰性气氛吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中。所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后0℃逐滴搅拌加入CH3I(783.3mg，5.52mmol，5.00当量)。室温搅拌所得溶液3小时。然后通过添加水淬灭反应。得到的水溶液用6x20mL的二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。产生285.5mg(54％)3-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS(ES，m/z)：477[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：d 8.67-7.51(m，8H)，3.99(s，3H)，3.95(m，1H)，2.74(s，3H)，1.45(s，9H).
步骤3.3-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100951
将溶于二氯甲烷(30mL)的3-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(360mg，0.60mmol，1.00当量，79％)溶液加入100mL圆底烧瓶中。然后0℃加入三氟乙酸(2mL)。所得溶液室温搅拌3小时。所得溶液用20ml水稀释并用饱和NaHCO3调为pH9。该水溶液用二氯甲烷萃取，合并有机层并真空浓缩。产生0.20g(89％)3-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯棕红色油。
LC-MS(ES，m/z)：377[M+H]+
步骤4.3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯：
Figure BPA00001546890100952
将溶于二氯甲烷(15mL)的3-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(76mg，0.20mmol，1.00当量)溶液加入100mL圆底烧瓶中。然后加入Et3N(1.25mL)。在上述溶液中加入0℃的碳酸二甲酯(0.75mL)。所得溶液室温搅拌3小时。真空浓缩所得的混合物。产生0.077g(91％)3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯浅黄色油。
LC-MS(ES，m/z)：419[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.54-7.51(m，8H)，4.01(s，3H)，2.87(s，3H).
步骤5.3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100961
将溶于MeOH(15mL)的3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(77mg，0.18mmol，1.00当量)溶液加入100mL圆底烧瓶中。然后加入二氯甲烷(5mL)。随后在上述中加入溶于水(3mL)的氢氧化钠(700mg，17.50mmol，95.00当量)溶液。所得溶液室温搅拌3小时。所得混合物真空浓缩并用10ml水稀释。用3N盐酸水溶液将该水溶液的pH调节为3。过滤收集所得固体。产生52mg(70％)3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：405[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ13.27(s，1H)，8.31-7.54(m，8H)，4.44-4.41(m，1H)，3.87-3.82(m，2H)，2.93-2.67(m，5H)，2.05-1.98(m，3H)，1.78-1.40(m，4H).
实施例35
3-(4-(甲基(苯基)氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100971
步骤1.2-苯基-3-(4-(苯基氨基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将溶于异丙醇(12mL)的3-(4-氧代哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(329.7mg，0.91mmol，1.00当量)溶液加入用氮惰性气氛吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入苯胺(255.2mg，2.74mmol，3.00当量)和乙酸(221.8mg，3.70mmol，4.00当量)。所得溶液于60℃油浴搅拌1小时。在上述中加入0℃的NaHB(OAc)3(968.1mg，4.57mmol，4.57当量)。所得溶液室温搅拌额外的3小时。然后通过添加水淬灭反应。得到的水溶液用6x20mL的二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。用DCM/MeOH(30∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生297.4mg(74％)2-苯基-3-(4-(苯基氨基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：439[M+H]+
步骤2.3-(4-(甲基(苯基)氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于四氢呋喃(16mL)的2-苯基-3-(4-(苯基氨基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(297.4mg，0.68mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。加入氢化钠(163mg，6.79mmol，10.00当量)和CH3I(964mg，6.79mmol，10.00当量)。所得溶液室温搅拌2天。然后通过添加水淬灭反应。得到的水溶液用5x30mL二氯甲烷萃取。合并有机层并真空浓缩。通过制备型HPLC(安捷伦制备型HPLC(UV-导向))，用以下条件纯化粗产物(150mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(25％CH3CN，用6分钟提高到60％，再用1分钟提高到100％，)；检测器，UV 254nm。获得30mg产物。产生30mg(10％)3-(4-(甲基(苯基)氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：439[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)8.307(s，1H)，8.026-8.001(d，J＝7.5Hz，4H)，7.591-7.539(t，J＝7.8Hz，3H)，7.190-7.138(t，J＝7.8Hz，2H)，6.827-6.800(d，J＝8.1Hz，2H)，6.652-6.603(t，J＝7.35Hz，1H)，3.885-3.845(d，J＝12Hz，4H)，2.965-2.885(t，J＝24Hz，2H)，2.713(s，3H)，1.769-1.736(d，J＝9.9Hz，2H)，1.596-1.561(d，J＝10.5Hz，2H).
实施例36
3-(二乙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100981
步骤1.3-(二乙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)溶液、二乙胺(63.4mg，0.87mmol，2.00当量)和DIEA(170.3mg，1.32mmol，3.00当量)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得溶液。将残留物施加于硅胶柱并用乙酸乙酯/石油醚(1∶100)洗脱。产生117mg(80％)3-(二乙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS(ES，m/z)：336[M+H]+
步骤2.3-(二乙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(15mL)的3-(二乙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(117mg，0.35mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(69.9mg，1.75mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。通过制备型HPLC用以下条件纯化粗产物(110mg)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，含0.05％TFA和甲醇的水(70％甲醇，用10分钟提高到90％)；检测器，UV 254nm。产生70mg(62％)3-(二乙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：322[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.24(s，1H)，8.28(s，1H)，7.95(s，2H)，7.85-7.82(t，J＝4.5Hz，2H)，7.58-7.49(m，3H)，3.30-3.28(d，J＝6Hz，4H)，1.04-0.99(t，J＝7.5Hz，6H).
实施例37
3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890100991
步骤1.3-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.58mmol，1.00当量)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.50mmol，2.58当量)、DIEA(300mg，2.33mmol，3.00当量)和DMSO(2mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃搅拌过夜。所得溶液用乙酸乙酯稀释。所得溶液用饱和氯化钠清洗，然后真空浓缩。产生0.2g(74％)3-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯浅黄色固体。
步骤2.3-(4-氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890100993
将溶于二氯甲烷(15mL)的3-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.31mmol，1.00当量，95％)溶液加入100mL圆底烧瓶中。然后0℃加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌所得溶液3小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用10mL水稀释。用饱和碳酸氢钠将该水溶液的pH调节为8。得到的水溶液用二氯甲烷萃取。合并有机层并真空浓缩。产生0.06g(53％)3-(4-氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯浅黄色固体。
步骤3.3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101001
将溶于二氯甲烷(50mL)的3-(4-氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(100mg，0.28mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后0℃加入三乙胺(7ml)和乙酸酐(1mL)。得到的溶液室温搅拌过夜并真空浓缩。产生0.1g(90％)3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯浅黄色油。
步骤4.3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101002
将3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(100mg，0.25mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)、二氯甲烷(7mL)加入100mL圆底烧瓶中。随后加入溶于水(7mL)的氢氧化钠(1.5g，37.50mmol，151.50当量)溶液。室温搅拌所得溶液3小时。所得混合物真空浓缩并用10ml水稀释。用盐酸将该水溶液的pH调节为3。过滤收集所得固体。产生95mg(94％)3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸浅黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：391[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.30(m，1H)，7.99-7.98(m，4H)，7.84-7.82(m，1H)，7.56-7.55(m，3H)，3.71-3.61(m，3H)，2.92-2.85(m，2H)，1.78(s，3H)，1.73-1.70(m，2H)，1.46-1.39(m，2H).
实施例38
3-(N-甲基甲烷-5-基磺酰氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101011
步骤1.3-(N-甲基甲烷-5-基磺酰氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.58mmol，1.00当量)、N-甲基甲烷磺酰胺(381mg，3.49mmol，3.00当量)、K3PO4(370mg，1.75mmol，3.00当量)，CuI(110mg，0.58mmol，1.00当量)，N1，N1，N2，N2-四甲基乙烷-1，2-二胺(67mg，0.58mmol，1.00当量)，1，4-二
Figure BPA00001546890101012
烷(5mL)加入10-mL密封管中。所得溶液于100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用PE∶EA(20∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生110mg(51％)3-(N-甲基甲烷-5-基磺酰氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：372[M+H]+
步骤2.3-(N-甲基甲烷-5-基磺酰氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将3-(N-甲基甲烷-5-基磺酰氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(130mg，0.35mmol，1.00当量)、LiOH(16.8mg，0.70mmol，2.00当量)、甲醇(10mL)、水(2ml)、二氯甲烷(2mL)加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用20mL水稀释。所得溶液用2x20ml二氯甲烷萃取并合并水层。用氯化氢水溶液(1mol/L)将该溶液的pH值调节到4。过滤收集固体。产生80mg(63％)3-(N-甲基甲烷-5-基磺酰氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：358[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.645(s，1H)，8.366-8.338(d，J＝8.4Hz，1H)，8.266-8.237(d，J＝8.7Hz，1H)，7.944-7.913(m，2H)，7.612-7.577(m，3H)，3.269(s，3H)，3.141(s，3H).
实施例39
3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
步骤1.3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(130mg，0.38mmol，1.00当量)，N，N-二甲基甲酰胺(5mL)、1，2，3，4-四氢异喹啉(101.1mg，0.76mmol，2.00当量)、碳酸钾(157.3mg，1.14mmol，3.00当量)的溶液加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。过滤收集所得固体。产生110mg(70％)3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：396[M+H]+
步骤2.3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101022
将溶于甲醇(15mL)的3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(110mg，0.26mmol，1.00当量，95％)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(1.5mL)的氢氧化钠(55.7mg，1.39mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得溶液。用水稀释残留物。用1N氯化氢将该水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体并用甲醇洗涤。产生68.1mg(66％)3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：382[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)8.36(s，1H)，8.00-7.93(m，4H)，7.58-7.55(t，J＝4.5Hz，3H)，7.18-7.14(m，4H)，4.57(s，2H)，3.39-3.36(d，J＝9Hz，2H)，2.72-2.70(d，J＝6Hz，2H).
实施例40
3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101031
步骤1.合成3-(2-溴苯基)丙腈
Figure BPA00001546890101032
将溶于四氢呋喃(150mL)的乙腈(49g，1.20mol，9.96当量)溶液加入500mL 3颈圆底烧瓶中。然后于-78℃逐滴搅拌加入BuLi(72mL，1.50当量)。-78℃搅拌1小时。于-78℃逐滴搅拌加入溶于四氢呋喃(100mL)的1-溴-2-(溴甲基)苯(30g，120.00mmol，1.00当量)溶液。所得溶液于-78℃搅拌1小时。于-78℃添加100mL水淬灭该反应。得到的水溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)将残留物施加于硅胶柱。通过减压(2mm Hg)蒸馏纯化粗产品并于98-107℃收集馏分。产生13.21g(52％)的3-(2-溴苯基)丙腈无色油。
GC-MS：(ES，m/z)：209[M]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)7.61-7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，3.15-3.09(t，J＝7.5Hz，2H)，2.73-2.68(t，J＝7.5Hz，2H).
步骤2.3-(2-溴苯基)丙-1-胺
将溶于四氢呋喃(20mL)的3-(2-溴苯基)丙腈(2.1g，10.00mmol，1.00当量)溶液加入250mL 3颈圆底烧瓶中。然后于0℃逐滴搅拌加入硼烷(1mol/L溶于THF，50mL，5.00当量)。所得溶液室温搅拌过夜。然后0℃添加50mL水淬灭反应，并用3x50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物溶于30mL 6N氯化氢水溶液中。该水溶液用30mL乙酸乙酯萃取并合并水层。用10％氢氧化钠水溶液将上述水溶液的pH调节为10。所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。产生1.3g(58％)的3-(2-溴苯基)丙-1-胺无色油。
LC-MS：(ES，m/z)：214[M+H]+
步骤3.3-(3-(2-溴苯基)丙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101042
将3-氯-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(180mg，0.60mmol，1.00当量)、甲苯/DMSO(5/1mL)、3-(2-溴苯基)丙-1-胺(385mg，1.80mmol，2.99当量)、和碳酸钾(414mg，3.00mmol，4.98当量)加入20-mL密封管中。得到的溶液100℃搅拌过夜。真空浓缩该混合物。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)的硅胶层析纯化该残留物。产生240mg(80％)3-(3-(2-溴苯基)丙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：476[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ1.99-1.91(m，2H)，2.81-2.75(t，J＝7.8Hz，2H)，3.54-3.47(m，2H)，3.92(s，3H)，6.97-6.93(t，J＝5.4Hz，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.43-7.39(dd，J＝1.5，7.6Hz，4H)，7.69-7.54(m，2H)，7.90-7.68(m，2H)，7.15(m，1H).
步骤4.3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101051
将溶于二烷(10mL)的3-(3-(2-溴苯基)丙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(240mg，0.50mmol，1.00当量)溶液、CsCO3(490mg，1.50mmol，3.00当量)、Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol，0.10当量)和BINAP(125mg，0.20mmol，0.40当量)加入20mL密封管中。得到的溶液100℃搅拌过夜。该混合物真空浓缩并通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)的快速柱层析纯化。产生180mg(86％)3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：396[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.37(s，1H)，8.10(d，J＝0.9Hz，2H)，7.83-7.77(m，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.49-7.45(m，1H)，7.29-7.26(m，3H)，6.99-6.95(m，1H)，6.74-6.61(m，3H)，3.95(s，1H)，3.76-3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75-2.70(t，J＝6.6Hz，2H)，2.03-1.94(m，2H).
步骤5.3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101053
将3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(100mg，0.25mmol，1.00当量)、氢氧化钠(20mg，0.5mmol，2.00当量)、和甲醇/H2O(20/5mL)的溶液加入50-mL圆底烧瓶中。所得溶液回流加热4小时然后浓缩至干。残留物用15mL水稀释并用3N HCl水溶液酸化为pH＝5。过滤收集得到的固体，用水冲洗并干燥产生65mg(65％)3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸橙色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：382[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.35(s，1H)，8.14-8.06(d，J＝0.9Hz，2H)，7.74-7.70(m，2H)，7.29-7.26(t，J＝2.7Hz，3H)，6.99-6.95(t，J＝6.3Hz，1H)，6.74-6.60(m，3H)，3.80-3.75(t，J＝6.3Hz，2H)，2.75-2.70(t，J＝6.3Hz，2H)，2.02-1.93(m，2H).
实施例41
3-(苯乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101061
步骤1.3-(苯乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、2-苯基乙胺盐酸盐(207.8mg，1.32mmol，3.00当量)、碳酸钾(304.4mg，2.21mmol，5.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(2mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加20mL水淬灭反应。所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。用无水硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生120mg(71％)3-(苯乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：384[M+H]+
步骤2.3-(苯乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(15mL)的3-(苯乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(120mg，0.31mmol，1.00当量)溶液、溶于水(2mL)的氢氧化钠(50.08g，1.25mol，4.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。残留物用20mL水稀释。用氯化氢水溶液(1mol/L)将该溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。产生60mg(52％)3-(苯乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：370[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.203-8.199(s，1H)，7.855(s，2H)，7.662-7.630(m，2H)，7.569-7.515(m，3H)，7.349-7.194(m，5H)，6.809-6.773(m，1H)，3.706-3.639(m，2H)，2.982-2.933(m，2H).
实施例42
3-(甲基(苯乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101071
步骤1.N-苯乙基甲酰胺
Figure BPA00001546890101072
将2-苯基乙胺(1.9g，15.70mmol，1.00当量)加入用氮惰性气氛吹扫和维持的100mL 3颈圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入甲酸乙酯(5g，67.57mmol，4.30当量)。所得溶液50℃搅拌过夜。真空浓缩所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(70∶1)将残留物施加于硅胶柱。得到2.27g(97％)N-苯乙基甲酰胺黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：150[M+H]+
步骤2.N-甲基-2-苯基乙胺
Figure BPA00001546890101081
将溶于四氢呋喃(70mL)的LiAlH4(868mg，22.84mmol，1.50当量)溶液加入用氮惰性气氛吹扫和维持的250mL 3颈圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于四氢呋喃(500mL)的N-苯乙基甲酰胺(2.27g，15.23mmol，1.00当量)溶液，而得到的溶液维持回流。所得溶液油浴中回流搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。得到的溶液用4x30mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇(100∶1)将残留物施加于硅胶柱。得到1.36g(34％)N-甲基-2-苯基乙胺黄色油。
步骤3.3-(甲基(苯乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101082
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)溶液、N-甲基-2-苯基乙胺(177.6mg，1.32mmol，3.00当量)，碳酸钾(181.6mg，1.32mmol，3.00当量)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。得到的溶液用3x20mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(100∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生153.3mg(85％)3-(甲基(苯乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：398[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.52-8.51(d，J＝3Hz，1H)，8.06-8.05(d，J＝3Hz，1H)，8.03-8.02(d，J＝3Hz，1H)，8.00-7.65(m，2H)，7.48-7.42(m，3H)，7.24-7.05(m，3H)，7.04-7.02(d，J＝6Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.63-3.58(t，J＝7.5Hz，2H)，2.90-2.74(m，5H).
步骤4.3-(甲基(苯乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101091
将溶于甲醇(20mL)的3-(甲基(苯乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(144.7mg，0.35mmol，1.00当量，96％)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(72.9mg，1.82mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌过夜。然后将其真空浓缩并用10ml水稀释。用1N氯化氢水溶液将上述水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体并用甲醇洗涤。产生52.6mg(38％)3-(甲基(苯乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：384[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.28(s，1H)，7.96-7.89(m，2H)，7.65-7.62(m，2H)，7.50-7.48(t，J＝3Hz，3H)，7.22-7.03(m，5H)，3.57-3.52(t，J＝7.5Hz，2H)，2.89-2.79(m，5H).
实施例43
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
步骤1.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(170mg，0.50mmol，1.00当量)溶液、N-甲基丙-2-胺(73mg，1.00mmol，2.00当量)和碳酸钾(207mg，1.50mmol，3.00当量)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。过滤收集所得固体。产生109.8mg(59％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：336[M+H]+
步骤2.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101101
将溶于甲醇(20mL)的3-(异丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(109.8mg，0.29mmol，1.00当量，90％)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(3mL)的氢氧化钠(65.6mg，1.64mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩该滤液。过滤收集所得固体并用甲醇和水洗涤。产生58mg(59％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：322[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.26(s，1H)，7.94(s，2H)，7.86-7.83(m 2H)，7.58-7.50(m，3H)，4.25-4.16(m，1H)，2.67(s，3H)，1.05-1.02(d，J＝9Hz，6H).
实施例44
3-(环己氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101111
步骤1.3-(环己氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、环己胺(131.03mg，1.32mmol，3.00当量)、碳酸钾(304.41mg，2.21mmol，5.00当量)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加20mL水淬灭反应。所得水溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层并用5x30mL氯化钠水溶液清洗。用无水硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)的硅胶层析纯化该残留物。产生80mg(46％)3-(环己氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：362[M+H]+
步骤2.3-(环己氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101112
将溶于甲醇(15mL)的3-(环己氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(80mg，0.22mmol，1.00当量)溶液、溶于水(2mL)的氢氧化钠(44.32mg，1.11mmol，5.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。残留物用20mL水稀释。用氯化氢水溶液(1mol/L)将该溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。产生60mg(76％)3-(环己氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：334[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.155(s，1H)，7.879-7.850(d，J＝8.7Hz，2H)，7.815-7.772(m，2H)，7.597-7.578(m，3H)，6.248-6.222(d，J＝8.4Hz，1H)，4.091(s，1H)，1.966(m，2H)，1.694-1.598(m，3H)，1.370(m，4H)，1.239-1.181(m，1H).
实施例45
3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101121
步骤1.3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、2-甲基哌啶(130.86mg，1.32mmol，3.00当量)、DIEA(170.28mg，1.32mmol，3.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。所得溶液用4x20mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶7)将残留物施加于硅胶柱。产生60mg(36％)3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：362[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.580-8.575(s，1H)，(d，J＝1.5Hz，1H)，8.10-7.98(m，4H)，7.56-7.48(m，3H)，4.18-4.14(t，J＝6Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.20-3.12(m，1H)，1.76-1.61(m，6H)，1.14-1.12(d，J＝6.9Hz，3H).
步骤2.3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(20mL)的3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(107.9mg，0.30mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(3mL)的氢氧化钠(60mg，1.50mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜，然后真空浓缩，用10ml水稀释。用1N氯化氢将该水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体并用甲醇洗涤。产生54mg(50％)3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：348[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.26(s，1H)，7.99-7.92(m，4H)，7.57-7.51(m，3H)，4.07-4.05(d，J＝5.7Hz，1H)，3.10-3.03(m，1H)，1.62-1.34(m，6H)，1.08-1.04(t，J＝6.6Hz，3H).
实施例46
3-(环丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101131
步骤1.3-(环丙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-氯-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.67mmol，1.00当量)、环丙胺(10mL)、DMSO(1mL)加入20-mL密封管中。所得溶液于50℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用水稀释。过滤收集所得固体并用PE/EA(50∶1)将其施加于硅胶柱。产生182.4mg(83％)3-(环丙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：320[M+H]+
步骤2.3-(环丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于四氢呋喃(17mL)的3-(环丙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(182.4mg，0.56mmol，1.00当量，98％)溶液加入用氮惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中。加入氢化钠(274.5mg，11.44mmol，20.00当量)。室温搅拌所得溶液1小时。然后于0℃逐滴搅拌加入CH3I(809.4mg，5.70mmol，10.00当量)。所得溶液室温搅拌反应过夜。所得混合物真空浓缩并用10ml水稀释。用1N氯化氢将该水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体并用水和甲醇洗涤。产生66.5mg(36％)3-(环丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：320[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.26(s，1H)，7.95(s，2H)，7.80-7.78(d，J＝6Hz，2H)，7.51-7.50(d，J＝6.9Hz，3H)，3.00(s，3H)，2.45(s，1H)，0.43(s，4H).
实施例47
3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101141
步骤1.3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、2-甲基吡咯烷(74.8mg，0.88mmol，2.00当量)、碳酸钾(181.6mg，1.32mmol，3.00当量)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。通过添加水淬灭反应，得到的溶液用5x20mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶100)的硅胶层析纯化该残留物。产生110.3mg(72％)3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：348[M+H]+
步骤2.3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(20mL)的3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(110mg，0.32mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(2.5mL)的氢氧化钠(63.4mg，1.58mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌8小时。所得混合物真空浓缩并用10ml水稀释。用1N氯化氢将该水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体并用己烷洗涤。产生40mg(38％)3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：334[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.25(s，1H)，7.91(s，2H)，7.74-7.72(d，J＝6Hz，2H)，7.54-7.51(d，J＝9Hz，3H)，4.24-4.22(d，J＝6Hz，1H)，3.02-2.93(m，2H)，2.12(s，1H)，1.75(s，1H)，1.53(s，2H)，1.33-1.31(d，J＝6Hz，3H).
实施例48
3-(仲丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101151
步骤1.3-(仲丁基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101152
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、丁-2-胺(193mg，2.64mmol，6.00当量)、碳酸钾(181.6mg，1.32mmol，3.00当量)、甲苯(3mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得溶液。用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)将残留物施加于硅胶柱。产生109mg(粗)3-(仲丁基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：336[M+H]+
步骤2.3-(仲丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于四氢呋喃(12mL)的3-(仲-丁基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(133.6mg，0.40mmol，1.00当量)溶液和氢化钠(96mg，4.00mmol，10.03当量)加入50mL圆底烧瓶中。室温搅拌所得溶液1小时。然后逐滴搅拌加入溶于四氢呋喃(1mL)的碘甲烷(284mg，2.00mmol，5.01当量)溶液。所得溶液在室温下搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得溶液。通过用二氯甲烷/石油醚(10∶1)的硅胶层析纯化该残留物。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(130mg)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*100mm；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(60％CH3CN，用6分钟提高到80％，用1分钟提高到100％，用1分钟降低到60％)；检测器，UV 220254nm。产生52mg(39％)3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：336[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.26(s，1H)，7.94(s，2H)，7.81-7.78(t，J＝9Hz，2H)，7.57-7.51(m，3H)，3.99-3.92(q，J＝9Hz，1H)，2.67(s，3H)，1.56-1.37(m，2H)，1.02-1.00(d，J＝4Hz，3H)，0.65-0.60(t，J＝6Hz，3H).
实施例49
(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101162
步骤1.(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)，(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(212mg，1.72mmol，4.00当量)、碳酸钾(200mg，1.55mmol，3.00当量)、甲苯(5mL)、DMSO(1.7mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加20ml水淬灭反应。得到的溶液用5x10mL二氯甲烷萃取，合并有机层并真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇(70∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生147.4mg(95％)(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：350[M+H]+
步骤2.(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(15mL)的(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(147.4mg，0.42mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(84.5mg，2.11mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(120mg)：柱，SunFirePrep C18，5um，19*100mm；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(20％CH3CN，用6分钟提高到50％，用1分钟提高到100％，用1分钟降低到20％)；检测器，UV 220 254nm。产生35mg(24％)(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：336[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.34(s，1H)，8.24-7.49(m，7H)，4.21(s，1H)，3.53-3.27(m，3H)，3.00-2.96(d，J＝16Hz，1H)，1.89-1.52(m，2H).
实施例50
(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101181
步骤1.(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101182
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)，(S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(163mg，1.32mmol，4.00当量)、DIEA(227mg，1.76mmol，4.00当量)、甲苯(4mL)、DMSO(2mL)加入8-mL密封管中。所得溶液于100℃搅拌7小时。然后通过添加水淬灭反应。得到的溶液用5x15mL二氯甲烷萃取，合并有机层并真空浓缩。通过用二氯甲烷/甲醇(70∶1)的硅胶层析纯化该残留物。产生176mg(粗制)(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：350[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.56(s，1H)，8.04-7.96(m，2H)，7.75-7.73(t，J＝1.5Hz，2H)，7.54-7.46(m，3H)，4.50(s，1H)，4.00(s，3H)，3.70-3.30(m，4H)，2.00(s，2H).
步骤2.(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101183
将溶于甲醇(20mL)的(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(170mg，0.49mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(2.5mL)的氢氧化钠(97.4mg，2.44mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体并用水和甲醇洗涤。该固体在烘箱中干燥。产生40mg(25％)(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：336[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.32-8.24(d，J＝24Hz，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.70-7.68(m，J＝2.1Hz，2H)，7.54-7.52(d，J＝6Hz，3H)，4.89(s，1H)，4.22(s，1H)，3.55-3.49(m，2H)，3.00-2.96(d，J＝12Hz，1H)，1.89-1.79(m，2H).
实施例51
(R)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
步骤1.(S)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101192
将(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(96.45mg，0.85mmol，5.00当量)、3-氯-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(50mg，0.17mmol，1.00当量)、碳酸钾(46.7mg，0.34mmol，2.00当量)、甲苯/DMSO(2/0.4mL)加入10-mL压力罐反应器中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。然后通过添加10mL水淬灭反应。所得溶液用3x30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生17mg(27％)(S)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：378[M+H]+
步骤2.(R)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101201
将溶于甲醇(15mL)的(R)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(66mg，0.18mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(35mg，0.88mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。所得混合物真空浓缩并用20ml水稀释。用氯化氢(1mol/L)将该水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。用二氯甲烷/甲醇(10∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生25mg(39％)(R)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：364[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.12(s，1H)，8.243-8.239(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95-7.88(m，2H)，7.75-7.72(m，2H)，7.56-7.49(m，3H)，4.51-4.47(m，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.32-3.30(d，J＝5.1Hz 1H)，2.96-2.93(m，2H)，2.06-2.03(m，1H)，1.82-1.74(m，2H)，1.58-1.55(m，1H).
实施例52
(R)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101211
将溶于Tol/DMSO(2.5/0.5mL)的3-氯-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.50mmol，1.00当量)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(150mg，1.49mmol，3.00当量)和碳酸钾(345mg，2.50mmol，5.00当量)的溶液加入8-mL密封管中。得到的混合物100℃搅拌过夜。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)的硅胶层析纯化该残留物。产生120mg(63％)(R)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：364[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97-7.87(m，2H)，7.80-7.77(dd，J＝1.8，7.6Hz，2H)，7.56-7.46(m，3H)，4.78-4.74(t，J＝5.7Hz，1H)，4.36-4.32(t，J＝4.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.72-3.67(q，J＝5.4Hz，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.04-1.75(m，4H).
步骤2.(R)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101212
将溶于甲醇/水(20/5mL)的(R)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(120mg，0.33mmol，1.00当量)和氢氧化钠(66mg，1.65mmol，4.99当量)的溶液加入100-mL圆底烧瓶中。70℃搅拌反应5小时并浓缩至干。残留物溶于20mL水中并用10mL EtOAc清洗。用1N HCl将水层的pH调为7并用DCM/MeOH(10/1，20mLx5)萃取。合并有机层并用Na2SO4干燥，并浓缩至干。产生80mg(66％)(R)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：350[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.21(s，1H)，7.94-7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82-7.76(m，3H)，7.53-7.45(m，3H)，4.35(s，1H)，3.69-3.67(d，J＝3.9Hz，2H)，3.00-2.89(m，2H)，2.02-1.97(m，1H)，1.91-1.74(m，2H)，1.58-1.49(m，1H).
实施例53
(S)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101221
步骤1.(S)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101222
将溶于Tol/DMSO(2.5/0.5mL)的3-氯-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.50mmol，1.00当量)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(150mg，1.49mmol，3.00当量)和碳酸钾(345mg，2.50mmol，5.00当量)的溶液加入8-mL密封管中。得到的混合物100℃搅拌过夜。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生104mg(54％)(S)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：364[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：
Figure BPA00001546890101223
8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97-7.87(m，2H)，7.80-7.77(m，2H)，7.55-7.47(m，3H)，4.78-4.73(t，J＝5.7Hz，1H)，4.35-4.32(d，J＝4.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.76-3.67(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，1.99-1.49(m，4H).
步骤2.(S)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101231
将溶于甲醇/水(20/5mL)的(S)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(104mg，0.29mmol，1.00当量)和氢氧化钠(57.3mg，1.43mmol，5.00当量)的溶液加入100-mL圆底烧瓶中。反应于70℃搅拌5小时，浓缩至干，溶于20mL水中并用10mL EtOAc清洗。用1N HCl将水层的pH调为7并用DCM/MeOH(10/1，20mLx5)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。产生45mg(43％)(S)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：350[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.23(d，J＝0.6Hz，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.80-7.77(m，2H)，7.55-7.48(m，3H)，4.75(s，1H)，4.34(t，J＝3Hz，1H)，3.73-3.64(m，2H)，2.97-2.91(m，2H)，2.01-1.96(m，1H)，1.89-1.75(m，2H)，1.58-1.53(m，1H).
实施例54
3-(3-甲基吗啉代)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
步骤1.(E)-2-(4-甲氧基亚苄基氨基)丙-1-醇
Figure BPA00001546890101242
将4-甲氧基苯甲醛(54.4g，400.00mmol，1.00当量)、2-氨基丙-1-醇(30g，400.00mmol，1.00当量)、4-甲基苯磺酸(3.84g，20.21mmol，0.05当量)、甲苯(300mL)加入用氮惰性气氛吹扫和维持的500mL 3颈圆底烧瓶中。所得溶液在油浴中回流加热过夜。真空浓缩所得的混合物。所得混合物用3x50mL己烷清洗。过滤收集所得固体。产生63g(82％)E)-2-(4-甲氧基亚苄基氨基)丙-1-醇白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.289(s，1H)，7.713-7.666(m，2H)，6.960-6.913(m，2H)，3.861(s，3H)，3.712-3.693(d，J＝5.7Hz，2H)，3.522-3.460(m，1H)，1.255-1.240(t，J＝4.5Hz，3H).
步骤2.2-(4-甲氧基苄基氨基)丙-1-醇
Figure BPA00001546890101251
将溶于甲醇(150mL)的(E)-2-(4-甲氧基亚苄基氨基)丙-1-醇(15g，77.72mmol，1.00当量)溶液加入250mL 3颈圆底烧瓶中。然后于-10-0℃分数批加入NaBH4(5.88g，155.56mmol，2.00当量)。所得溶液于-10-0℃冰/盐浴中搅拌2小时。所得混合物真空浓缩并用200ml水稀释。得到的水溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。产生11.1g(73％)2-(4-甲氧基苄基氨基)丙-1-醇白色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：196[M+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.281-7.251(d，J＝6Hz，2H)，6.907-6.860(m，2H)，3.817(s，3H)，3.722-3.592(m，2H)，3.323-3.264(m，1H)，2.887-2.830(m，1H)，1.120-1.098(d，J＝6.6Hz，3H)
步骤3.N-(4-甲氧基苄基)-2-溴-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺
Figure BPA00001546890101252
将溶于二氯甲烷(100mL)的2-(4-甲氧基苄基氨基)丙-1-醇(11g，56.41mmol，1.00当量)溶液加入用氮惰性气氛吹扫和维持的250mL 3颈圆底烧瓶中。然后加入三乙胺(5.7g，56.44mmol，1.00当量)。于-17～-25℃逐滴搅拌加入溶于二氯甲烷(50mL)的2-溴乙酰基溴化物(11.4g，56.44mmol，1.00当量)溶液。所得溶液于-17～-25℃液氮浴搅拌1小时。所得混合物用3x100mL水清洗。用无水硫酸镁干燥有机层并真空浓缩。产生16g(90％)N-(4-甲氧基苄基)-2-溴-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：316[M+H]+
步骤4.4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基吗啉-3-酮
Figure BPA00001546890101253
将溶于四氢呋喃(200mL)的氢化钠(3.46g，100.92mmol，2.00当量，70％)溶液加入用氮惰性气氛吹扫和维持的500mL 3颈圆底烧瓶中。然后于25℃逐滴搅拌加入溶于四氢呋喃(100mL)的N-(4-甲氧基苄基)-2-溴-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺(16g，50.47mmol，1.00当量)溶液。所得溶液于25℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加200g水/冰淬灭反应。所得溶液用5x200mL二氯甲烷萃取并合并有机层。用3x50mL水清洗有机层。用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。产生11.9g(粗制)4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基吗啉-3-酮黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：236[M+H]+
步骤5.4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基吗啉
Figure BPA00001546890101261
将溶于四氢呋喃(100mL)的LiAlH4(3.83g，100.79mmol，2.00当量)溶液加入用氮惰性气氛吹扫和维持的250mL 3颈圆底烧瓶中。然后于0℃逐滴搅拌加入溶于四氢呋喃(50mL)的4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基吗啉-3-酮(11.9g，50.42mmol，1.00当量)溶液。所得溶液在油浴中回流加热1小时并降至室温。所得溶液用100mL水稀释。所得溶液用3x200mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)将残留物施加于硅胶柱。产生7g(58％)4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基吗啉黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：222[M+H]+
步骤6.3-甲基吗啉
Figure BPA00001546890101262
将溶于甲醇(70mL)的4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基吗啉(7g，31.53mmol，1.00当量)溶液加入用氮惰性气氛吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中。然后加入钯碳(10％，2g)。然后导入H2(g)。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜。滤出固体。真空浓缩所得溶液。产生2.1g(66％)3-甲基吗啉黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：102[M+H]+
步骤7.3-(3-甲基吗啉代)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101271
将溶于DMSO(1mL)的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)和3-甲基吗啉(443mg，4.39mmol，10.00当量)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。反应混合物真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生46mg(29％)3-(3-甲基吗啉代)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：364[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.615-8.609(d，J＝1.8Hz，1H)，8.158-7.984(m，4H)，7.574-7.502(m，3H)，4.053-3.403(m，10H)，1.218-1.196(d，J＝6.6Hz，3H).
步骤8.3-(3-甲基吗啉代)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101272
将溶于甲醇(10mL)的3-(3-甲基吗啉代)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(45mg，0.12mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(25mg，0.62mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。所得混合物真空浓缩。残留物用20mL水稀释。用氯化氢水溶液(1mol/L)将上述水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。产生40mg(90％)3-(3-甲基吗啉代)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：350[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.257(s，1H)，8.310(s，1H)，8.037-7.963(m，4H)，7.585-7.504(m，3H)，3.818-3.770(m，2H)，3.732-3.437(m，3H)，3.312-3.171(m，2H)，1.074-1.096(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例55
(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
步骤1.(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101282
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(500mg，1.67mmol，1.00当量)、2-甲基吡咯烷(285mg，2.92mmol，2.00当量)、碳酸钾(693.8mg，4.01mmol，3.00当量)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)加入20-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。得到的溶液用12x20mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1∶100)将残留物施加于硅胶柱。产生590.7mg(92％)3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。然后将异构体进行手性制备型HPLC以得到产物(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(193.6mg)。
LC-MS：(ES，m/z)：348[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.26-8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.96-7.87(m，2H)，7.75-7.71(m，2H)，7.57-7.47(m，3H)，4.27-4.20(m，1H)，3.93(s，3H)，3.01-2.93(m，2H)，2.11(s，1H)，1.76-1.75(d，J＝3Hz，1H)，1.56-1.50(m，2H)，1.34-1.32(d，J＝6Hz，3H).
步骤2.(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(15mL)的(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(193.6mg，0.56mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后加入溶于水(1.5mL)的氢氧化钠(111.6mg，2.79mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜并浓缩至干。残留物用10mL水稀释并用1N氯化氢将pH调为3-4。过滤收集所得固体。产生130mg(69％)(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：334[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：
Figure BPA00001546890101292
8.25(s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.75-7.73(d，J＝6Hz，2H)，7.56-7.49(m，3H)，4.27-4.21(m，1H)，3.02-2.94(m，2H)，2.12(s，1H)，1.75(s，1H)，1.56-1.51(m，2H)，1.34-1.32(d，J＝6Hz，3H).
实施例56
(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
步骤1.(R)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101301
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(500mg，1.67mmol，1.00当量)、2-甲基吡咯烷(285mg，2.92mmol，2.00当量)、碳酸钾(693.8mg，4.01mmol，3.00当量)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)加入20-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。得到的水溶液用12x20mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1∶100)将残留物施加于硅胶柱。产生590.7mg(92％)3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。然后将异构体进行手性制备型HPLC以得到产物(R)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(178mg)。
LC-MS：(ES，m/z)：348[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.26-8.25(d，J＝3Hz，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.74-7.71(m，2H)，7.55-7.47(m，3H)，4.22(s，1H)，3.92(s，3H)，2.98(m，2H)，2.11(s，1H)，1.75(s，1H)，1.53(m，2H)，1.33-1.31(d，J＝6Hz，3H).
步骤2.(R)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(15mL)的(R)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(178mg，0.51mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后加入溶于水(1.5mL)的氢氧化钠(102.6mg，2.56mmol，5.00当量)溶液。得到的溶液50℃油浴中搅拌过夜并浓缩至干。残留物用10ml水稀释并用1N氯化氢将该水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体作为产品。产生130mg(75％)(R)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：334[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.25(s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.75-7.73(d，J＝6Hz，2H)，7.56-7.49(m，3H)，4.25-4.23(d，J＝6Hz，1H)，3.02-2.94(m，2H)，2.12(s，1H)，1.75(s，1H)，1.54(s，2H)，1.34-1.32(d，J＝6Hz，3H).
实施例57
2-(4-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101311
步骤1.2-(4-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(40mg，0.14mmol，1.00当量)、4-氟苯基硼酸(57.4mg，0.41mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)4(31.4mg，0.03mmol，0.20当量)、K3PO4(116mg，0.55mmol，4.00当量)、1，4-二
Figure BPA00001546890101312
烷(3mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液110℃油浴中搅拌过夜。滤出固体。真空浓缩该滤液。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)的制备型TLC纯化该残留物。产生42mg(87％)2-(4-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：354[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.600-8.595(d，J＝1.5Hz，1H)，8.094-7.903(m，4H)，7.281-7.180(m，2H)，4.295-4.251(m，1H)，4.006(s，3H)，2.779(s，3H)，1.127-1.105(d，J＝6.6Hz，6H).
步骤2.2-(4-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(10mL)的2-(4-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(40mg，0.11mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后加入溶于水(1mL)的氢氧化钠(22.67mg，0.57mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌5小时。真空浓缩所得的混合物。然后通过添加20mL水淬灭反应。用氯化氢水溶液(1mol/L)将上述水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。产生30mg(76％)2-(4-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：340[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.192(s，1H)，8.264(s，1H)，7.946-7.897(m，4H)，7.404-7.346(m，2H)，4.189-4.146(m，1H)，2.671(s，3H)，1.053-1.032(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例58
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸
步骤1.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101322
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(40mg，0.14mmol，1.00当量)、4-甲氧基苯基硼酸(62.6mg，0.41mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)4(31.4mg，0.03mmol，0.20当量)、K3PO4(116mg，0.55mmol，4.00当量)、1，4-二
Figure BPA00001546890101323
烷(3mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液110℃油浴中搅拌过夜。滤出固体。真空浓缩该滤液。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)的制备型TLC纯化该残留物。产生40mg(80％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：366[M+H]+
步骤2.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101331
将溶于甲醇(10mL)的3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(40mg，0.11mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后加入溶于水(1mL)的氢氧化钠(21.9mg，0.55mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌5小时。真空浓缩所得的混合物。然后通过添加20mL水淬灭反应。用1N氯化氢水溶液将上述水溶液的pH调节为4-5。过滤收集所得固体。产生25mg(65％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：352[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.141(s，1H)，8.243(s，1H)，7.955-7.840(m，4H)，7.105-7.076(d，J＝8.7Hz，2H)，4.237-4.194(m，1H)，3.842(s，3H)，2.683(s，3H)，1.059-1.037(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例59
(R)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101332
步骤1.(R)-2-苯基-3-(1-苯乙氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、(R)-1-苯基乙胺(4mL)加入8mL压力罐反应器中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)将残留物施加于硅胶柱。产生144mg(81％)(R)-2-苯基-3-(1-苯乙氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：384[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.56(s，1H)，8.51(s，1H)，8.50-4.25(m，12H)，5.60-5.59(d，J＝3Hz，2H)，4.00(s，3H)，1.62-1.60(t，J＝3Hz，3H).
步骤2.(R)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于THF(20mL)的(R)-2-苯基-3-(1-苯乙氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(141mg，0.37mmol，1.00当量)溶液、氢化钠(294.5mg，7.36mmol，20.00当量，60％)加入用氮惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中。所得溶液于室温冰/盐浴中搅拌1小时。然后于0℃逐滴搅拌加入溶于THF(1mL)的CH3I(522.8mg，3.68mmol，10.00当量)溶液。得到的溶液20℃搅拌过夜。用1N氯化氢水溶液将上述溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用二氯甲烷/甲醇(10∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生57mg(39％)(R)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：384[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.24(s，1H)，8.01-7.99(d，J＝3Hz，1H)，7.91-7.83(m，3H)，7.54-7.47(m，3H)，7.36-7.22(m，5H)，5.45-5.42(d，J＝9Hz，1H)，2.50-2.46(d，J＝12Hz，3H)，1.48-1.46(d，J＝6Hz，3H).
实施例60
(S)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101341
步骤1(S)-2-苯基-3-(1-苯基乙氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、(S)-1-苯基乙胺(4mL)加入8mL压力罐反应器中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生78mg(46％)(S)-2-苯基-3-(1-苯基乙氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：384[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.43-8.42(d，J＝3Hz，1H)，8.02-7.92(m，2H)，7.78-7.75(m，2H)，7.63-7.56(m，3H)，7.43-7.25(m，6H)，5.52-5.51(t，J＝3Hz，2H)，4.00(s，3H)，1.62-1.56(m，4H).
步骤2.(S)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于THF(9mL)的(S)-2-苯基-3-(1-苯基乙氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(110mg，0.29mmol，1.00当量)溶液、氢化钠(137.9mg，5.74mmol，20.00当量，60％)加入用氮惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中。所得溶液于室温冰/盐浴中搅拌1小时。然后于0℃逐滴搅拌加入溶于THF(1mL)的CH3I(407.8mg，2.87mmol，10.00当量)溶液。得到的溶液20℃冰/盐浴中搅拌过夜。用1N氯化氢将该溶液的pH调节为3-4。真空浓缩所得的混合物。用二氯甲烷/甲醇(10∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生40mg(36％)(S)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：384[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.26(s，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.89-7.85(m，2H)，7.57-7.50(m，3H)，7.34-7.25(m，5H)，5.55-5.48(m，1H)，2.51-2.48(d，J＝6Hz，3H)，1.51-1.49(d，J＝6Hz，3H).
实施例61
(R)-3-(仲丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101351
步骤1.(R)-3-(仲丁基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸(150mg，0.439mmol，1.00当量)、(S)-丁-2-胺(2mL)、DMSO(1mL)加入8-mL密封管中。所得溶液于60℃油浴中搅拌过夜。所得混合物真空浓缩并用水稀释。过滤收集所得固体。用PE/EA(50∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生114mg(R)-3-(仲丁基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：336[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.49(s，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.75-7.72(m，2H)，7.63-7.54(m，3H)，5.09-5.07(d，J＝6Hz，1H)，4.40-4.31(m，1H)，4.00(s，3H)，1.66-1.57(m，2H)，1.26-1.24(d，J＝6Hz，3H)，1.00-0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2.(R)-3-(仲丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于四氢呋喃(9mL)的(R)-3-(仲丁基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(110mg，0.33mmol，1.00当量)溶液、氢化钠(132mg，3.3mmol，10.00当量，60％)加入用氮惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中。室温搅拌所得溶液1小时。然后于0℃逐滴搅拌加入溶于四氢呋喃(2mL)的CH3I(922.5mg，6.50mmol，20.00当量)溶液。得到的溶液20℃搅拌过夜。所得混合物真空浓缩并用10ml水稀释。用1N氯化氢将该水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体。产生67mg(59％)(R)-3-(仲丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：336[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.26(s，1H)，7.94(s，2H)，7.82-7.80(t，J＝1.8Hz，2H)，7.59-7.49(m，3H)，3.99-3.92(m，1H)，2.68(s，3H)，2.59-1.35(m，2H)，1.03-1.01(d，J＝6Hz，3H)，0.66-0.61(t，J＝6Hz，3H).
实施例62
3-(1H-吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
步骤1.3-(1H-吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-(二氢吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.39mmol，1.00当量)、DDQ(447mg，1.97mmol，4.00当量)、DMSO(3mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液30℃油浴中搅拌过夜。所得溶液用20mL水稀释。过滤收集所得固体并用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将其施加于硅胶柱。产生30mg(20％)3-(1H-吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：380[M+H]+
步骤2.3-(1H-吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(10mL)的3-(1H-吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(40mg，0.11mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(21.1mg，0.53mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。反应混合物真空浓缩。所得溶液用20mL水稀释。用1N氯化氢水溶液将上述水溶液的pH调节为4-5。过滤收集所得固体。通过快速制备型HPLC用以下条件(IntelFlash-1)进一步纯化粗产物(50mg)：柱，硅胶；流动相，H2O/CH3CN＝100∶1，40分钟内提高到H2O/CH3CN＝100∶60；检测器，UV 254nm。产生15mg(38％)3-(1H-吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：366[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.442-8.351(m，2H)，8.088-8.059(m，1H)，7.658-7.599(m，2H)，7.429-7.272(m，8H)，7.176-7.102(m，2H)，6.601-6.591(d，J＝3Hz，1H).
实施例63
2-(3，4-二氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101381
步骤1.2-(3，4-二氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.51mmol，1.00当量)、3，4-二氟苯基硼酸(241mg，1.54mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)4(118mg，0.10mmol，0.20当量)、K3PO4(433mg，2.05mmol，4.00当量)、1，4-二
Figure BPA00001546890101382
烷(5mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)将残留物施加于硅胶柱。产生100mg(53％)2-(3，4-二氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：372[M+H]+
步骤2.2-(3，4-二氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(15mL)的2-(3，4-二氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(90mg，0.24mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(49mg，1.23mmol，5.05当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用20mL水稀释。用氯化氢水溶液(1mol/L)将该水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(90mg)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(60％CH3CN，用8分钟提高到90％，用1.5分钟提高到100％)；检测器，UV 220254nm。产生25mg(28％)2-(3，4-二氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：358[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.194(s，1H)，8.266(s，1H)，7.960-7.918(m，3H)，7.717-7.704(d，J＝3.9Hz，1H)，7.630-7.595(m，1H)，4.173-4.129(m，1H)，2.677(s，3H)，1.064-1.042(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例64
2-(4-氯苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101391
步骤1.2-(4-氯苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.68mmol，1.00当量)、4-氯苯基硼酸(162mg，1.03mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)4(157mg，0.14mmol，0.20当量)、K3PO4(578mg，2.74mmol，4.00当量)、1，4-二
Figure BPA00001546890101392
烷(5mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)将残留物施加于硅胶柱。产生50mg(20％)2-(4-氯苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：370[M+H]+
步骤2.2-(4-氯苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101393
将溶于甲醇(15mL)的2-(4-氯苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(98mg，0.27mmol，1.00当量)溶液、溶于水(2mL)的氢氧化钠(53mg，1.32mmol，5.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用20mL水稀释。用氯化氢水溶液(1mol/L)将上述水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(80mg)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(60％CH3CN，用8分钟提高到90％，用1.5分钟提高到100％)；检测器，UV 220254nm。产生25mg(25％)2-(4-氯苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：356[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.265(s，1H)，7.953-7.950(d，J＝0.9Hz，2H)，7.907-7.878(m，2H)，7.626-7.597(m，2H)，4.220-4.134(m，1H)，2.671(s，3H)，1.062-1.040(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例65
(R)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101401
步骤1.(R)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(100mg，0.29mmol，1.00当量)、(R)-2-(三氟甲基)吡咯烷(95mg，0.68mmol，2.36当量)、n-BuOH(1.5mL)加入8-mL密封管中。所得溶液于110℃搅拌3天。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)将残留物施加于硅胶柱。产生30mg(26％)(R)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：402[M+H]+
步骤2.(R)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸
将(R)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(40mg，0.10mmol，1.00当量)、氢氧化钠(20mg，0.50mmol，5.00当量)、甲醇(5mL)，水(1mL)加入25mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌5小时。真空浓缩所得的混合物。残留物用5mL水稀释。用1N盐酸水溶液将上述水溶液的pH调节为4。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(50mg)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(60％CH3CN，用8分钟提高到90％，用1.5分钟提高到100％)；检测器，UV220254nm。产生12mg(30％)(R)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：388[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.178(s，1H)，8.334(s，1H)，8.034-8.031(d，J＝0.9Hz，2H)，7.804-7.777(m，2H)，7.612-7.507(m，3H)，5.710-5.635(m，1H)，3.017-2.928(m，2H)，2.293-2.250(m，1H)，2.018-1.950(m，1H)，1.837-1.800(m，1H)，1.712-1.658(m，1H).
实施例66
3-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101421
步骤1.1-溴-2-(溴甲基)-4-甲氧基苯
Figure BPA00001546890101422
将溶于CCl4(200mL)的1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯(20g，100.00mmol，1.00当量)溶液加入1000-mL圆底烧瓶中。然后加入NBS(19.58g，110.00mmol，1.10当量)和BPO(1.21g，5.00mmol，0.05当量)。所得溶液在油浴中回流加热7小时。滤出所得固体。滤液真空浓缩并用乙酸乙酯/石油醚(1∶500)将其施加于硅胶柱。产生5.9g(21％)1-溴-2-(溴甲基)-4-甲氧基苯浅黄色固体。
步骤2.3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙腈
Figure BPA00001546890101423
将溶于四氢呋喃(20mL)的MeCN(6.2g，151.22mmol，10.00当量)溶液加入用氮惰性气氛吹扫和维持的100mL 3颈圆底烧瓶中。然后于-78℃逐滴搅拌加入n-BuLi(15.1mL，2.50当量，2.5M溶于己酮)。所得溶液于-78℃液氮浴搅拌1小时。于-78℃逐滴搅拌加入溶于四氢呋喃(10mL)的1-溴-2-(溴甲基)-4-甲氧基苯(4.2g，15.11mmol，1.00当量)溶液。所得溶液边搅拌边反应额外的1小时，温度保持在液氮浴中的-78℃。然后添加NH4Cl水溶液淬灭反应混合物并用EA(100ml*3)萃取。浓缩有机层并用PE/EA(10∶1)将其施加于硅胶柱。产生2.29g(63％)3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙腈黄色半固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.43-7.40(m，1H)，6.84-6.83(d，J＝3Hz，1H)，6.71-6.68(m，1H)，3.78-3.75(d，J＝9Hz，1H)，3.04-2.93(m，2H)，2.67-2.62(t，J＝6Hz，2H).
步骤3.3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙-1-胺
Figure BPA00001546890101431
将溶于四氢呋喃(40mL)的3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙腈(2.39g，10.00mmol，1.00当量)溶液加入250mL圆底烧瓶中。然后于0℃逐滴搅拌加入溶于四氢呋喃(30mL，3.00当量)的BH3溶液。所得溶液于20℃油浴中搅拌6小时。然后通过添加水淬灭反应。真空浓缩所得溶液。用水稀释残留物。用1N氢氧化钠将上述水溶液的pH调节为8-9。得到的水溶液用10x50mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。产生2.23g(粗制)3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙-1-胺黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：244[M+H]+
步骤4.3-(3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101432
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.58mmol，1.00当量)、3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙-1-胺(1.14g，2.35mmol，4.00当量，50％)、n-BuOH(3mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生245mg(83％)3-(3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色半固体。
LC-MS：(ES，m/z)：506[M+H]+
步骤5.3-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101441
将3-(3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(245mg，0.49mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(44.6mg，0.05mmol，0.10当量)、BINAP(60.4mg，0.10mmol，0.20当量)、Cs2CO3(479.2mg，1.47mmol，3.03当量)、二
Figure BPA00001546890101442
烷(4mL)加入8mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。用乙酸乙酯/石油醚(1∶70)将残留物施加于硅胶柱。产生118mg(57％)3-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：426[M+H]+
步骤6.3-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101443
将溶于甲醇(15mL)的3-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(118mg，0.28mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(55.6mg，1.39mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用水稀释。用1N氯化氢将该水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(100mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(60％CH3CN，用8分钟提高到75％，用1.5分钟提高到100％)；检测器，UV 220254nm。产生57mg(40％)3-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸橙色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：412[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.30(s，1H)，8.04(d，J＝0.6Hz，2H)，7.71-7.68(m，2H)，7.29-7.27(t，J＝3Hz，3H)，6.64-6.59(m，2H)，6.34-6.30(t，J＝3Hz，1H)，3.74-3.70(t，J＝6Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.72-2.67(t，J＝6Hz，2H)，1.96-1.92(t，J＝6Hz，2H).
实施例67
3-(二氢吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
步骤1.2-(2-溴苯基)乙胺
Figure BPA00001546890101452
将2-(2-溴苯基)乙腈(9.8g，49.99mmol，1.00当量)、四氢呋喃(50mL)加入500mL 3颈圆底烧瓶中。然后0℃逐滴搅拌加入BH3溶液(250mL，1N溶于四氢呋喃)。所得溶液在室温下搅拌过夜。然后通过添加50mL水淬灭反应。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用50mL水稀释。用氯化氢(5N)水溶液将上述水溶液的pH值调节到2。所述水溶液用3x20mL EA清洗并用氢氧化钠调节pH到11。所得水溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层并真空浓缩。产生5g(50％)的2-(2-溴苯基)乙胺棕色油。
LC-MS：(ES，m/z)：200[M+H]+
步骤2.3-(2-溴苯乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯：
Figure BPA00001546890101461
将3-氯-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.50mmol，1.00当量)、2-(2-溴苯基)乙胺(300.5mg，1.51mmol，3.00当量)、碳酸钾(347.3mg，2.52mmol，5.00当量)、甲苯/DMSO(5/1mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。所得混合物真空浓缩并用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将其施加于硅胶柱。产生110mg(47％)3-(2-溴苯乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：462[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.508-8.503(d，J＝1.5Hz，1H)，8.037-7.936(m，2H)，7.633-7.513(m，6H)，7.281-7.152(m，2H)，7.140-7.083(m，1H)，5.312-5.278(m，1H)，3.912-3.848(m，2H)，3.203-3.157(t，J＝6.9Hz，2H).
步骤3.3-(二氢吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101462
将3-(2-溴苯乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(110mg，0.24mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(22mg，0.02mmol，0.10当量)、BINAP(59.37mg，0.10mmol，0.40当量)、Cs2CO3(233mg，0.71mmol，3.00当量)、1，4-二
Figure BPA00001546890101471
烷(5mL)加入10mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。滤出所得固体。滤液真空浓缩并用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将其施加于硅胶柱。产生90mg(99％)3-(二氢吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯橙色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：382[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.654(s，1H)，8.194-8.119(m，2H)，7.916-7.884(m，2H)，7.779-7.457(m，4H)，7.281-7.228(m，1H)，7.136-7.085(t，J＝7.65Hz，1H)，6.960-6.912(t，J＝7.2Hz，1H)，4.020(s，3H)，3.853-3.798(t，J＝8.25Hz，2H)，3.122-3.068(t，J＝8.1Hz，2H).
步骤4.3-(二氢吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101472
将溶于甲醇(15mL)的3-(二氢吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(90mg，0.24mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后加入溶于水(2mL)的氢氧化钠(47.2mg，1.18mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。残留物用20mL水稀释。用氯化氢(1mol/L)水溶液将上述水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。产生80mg(92％)3-(二氢吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸橙色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：368[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.362(s，1H)，8.127-7.983(m，2H)，7.868-7.855(d，J＝3.9Hz，2H)，7.454(s，3H)，7.261-7.175(m，2H)，7.010-6.961(t，J＝7.35Hz，1H)，6.849-6.801(t，J＝7.2Hz，1H)，3.781-3.730(t，J＝7.65Hz，2H)，3.043-2.992(t，J＝7.65Hz，2H).
实施例68
3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]嗪-4-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
步骤1.2-(2-溴苯氧)乙腈
Figure BPA00001546890101483
将2-溴苯酚(5.1g，29.48mmol，1.00当量)、2-溴乙腈(5.3g，44.19mmol，1.50当量)、碳酸钾(8g，57.97mmol，2.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)加入50-mL圆底烧瓶中。所得溶液于60℃油浴中搅拌过夜。所得溶液用5x50mL EA稀释。用50mL水清洗有机层。收集有机层并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1∶100)将残留物施加于硅胶柱。产生6g(96％)2-(2-溴苯氧)乙腈棕色固体。
LC-MS(ES，m/z)：212[M+H]+
步骤2.2-(2-溴苯氧)乙胺
Figure BPA00001546890101484
将溶于四氢呋喃(20mL)的2-(2-溴苯氧)乙腈(5.63g，26.68mmol，1.00当量)溶液加入用氮惰性气氛吹扫和维持的500mL 3颈圆底烧瓶中。然后于0℃逐滴搅拌加入溶于四氢呋喃(143mL，5.30当量)的BH3。所得溶液20℃油浴中搅拌过夜并用(10ml)水淬灭。所得混合物真空浓缩并用水稀释。用1N氢氧化钠将上述水溶液pH调节为10，并用6x50mL二氯甲烷萃取。合并有机层并真空浓缩。产生5.67g(粗制)的2-(2-溴苯氧)乙胺淡棕色油。
LC-MS：(ES，m/z)：216[M+H]+
步骤3.3-(2-(2-溴苯氧)乙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101491
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、2-(2-溴苯氧)乙胺(750mg，1.74mmol，3.98当量，50％)、n-BuOH(2mL)加入8mL压力罐反应器中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用PE/EA(10∶1)将残留物施加于硅胶柱。产生163.9mg(粗制)3-(2-(2-溴苯氧)乙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
步骤4.3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]
Figure BPA00001546890101492
嗪-4-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101493
将3-(2-(2-溴苯氧)乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(363.9mg，0.76mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(70.2mg，0.08mmol，0.10当量)、BINAP(189.8mg，0.31mmol，0.40当量)、Cs2CO3(746.1mg，2.29mmol，3.00当量)、1，4-二
Figure BPA00001546890101494
烷(5mL)加入用氮惰性气氛吹扫和维持的20mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)将残留物施加于硅胶柱。产生166.8mg(44％)3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]
Figure BPA00001546890101495
嗪-4-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：398[M+H]+
步骤5.3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]
Figure BPA00001546890101496
嗪-4-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101501
将溶于甲醇(15mL)的3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]
Figure BPA00001546890101502
嗪-4-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(166.8mg，0.34mmol，1.00当量，80％)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(1.5mL)的氢氧化钠(84mg，2.10mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌过夜。用1N氯化氢水溶液将上述水溶液的pH调节为3-4并真空浓缩。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-2)纯化粗产物(100mg)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(20％CH3CN，用8分钟提高到35％，用8分钟提高到70％，用1.5分钟提高到100％)；检测器，uv 220和254nm。产生40mg(31％)3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]
Figure BPA00001546890101503
嗪-4-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸橙色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：384[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.21(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16-8.09(m，2H)，7.91-7.88(m，2H)，7.42-7.40(t，J＝6Hz，3H)，6.91-6.88(d，J＝9Hz，1H)，6.77-6.73(t，J＝6Hz，2H)，6.59-6.53(m，1H)，4.29-4.28(d，J＝3Hz，2H)，3.67(s，2H).
实施例69
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101504
步骤1.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101511
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(120mg，0.41mmol，1.00当量)、3-甲氧基苯基硼酸(188mg，1.23mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)4(94mg，0.08mmol，0.20当量)、K3PO4(346mg，1.64mmol，4.00当量)、1，4-二
Figure BPA00001546890101512
烷(4mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)将残留物施加于硅胶柱。产生50mg(33％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：366[M+H]+
步骤2.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101513
将3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(50mg，0.14mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、氢氧化钠(27.4mg，0.69mmol，5.00当量)、水(2mL)加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用20mL水稀释。用氯化氢(1mol/L)将该水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。产生20mg(41％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：352[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.250(s，1H)，7.931(s，2H)，7.382-7.250(m，3H)，7.076(s，1H)，4.218(s，1H)，3.827(s，3H)，2.699(s，3H)，1.030-1.048(d，J＝5.4Hz，6H).
实施例70
2-(3-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
步骤1.2-(3-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(110mg，0.38mmol，1.00当量)、3-氟苯基硼酸(157.4mg，1.12mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)4(86.5mg，0.07mmol，0.20当量)、K3PO4(318mg，1.51mmol，4.00当量)、1，4-二
Figure BPA00001546890101523
烷(4mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)将残留物施加于硅胶柱。产生75mg(57％)2-(3-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：354[M+H]+
步骤2.2-(3-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
将2-(3-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(75mg，0.21mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)、氢氧化钠(42mg，1.05mmol，4.94当量)、水(2mL)加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用20mL水稀释。用氯化氢(1mol/L)水溶液将上述水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-2)纯化粗产物(70mg)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(50％CH3CN，用8分钟提高到80％，用1.5分钟提高到100％)；检测器，uv 220和254nm。产生20mg(27％)2-(3-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：340[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.266(s，1H)，7.984-7.924(m，2H)，7.689-7.623(m，2H)，7.596-7.550(m，1H)，7.378-7.316(m，1H)，4.216-4.130(m，1H)，2.676(s，3H)，1.053-1.031(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例71
2-(2-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101531
将2-氯-3-(异丙基甲基)氨基)喹喔啉羧酸甲酯(80mg，0.27mmol，1.00当量)，2-氟苯基硼酸(115mg，0.82mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)4(62.9mg，0.05mmol，0.20当量)、1，4-二
Figure BPA00001546890101532
烷(3mL)、K3PO4(231mg，1.09mmol，4.00当量)加入10-mL圆底烧瓶中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用40mL DCM∶MeOH＝10∶1稀释。滤出固体。滤液真空浓缩。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(100mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(50％CH3CN，用8分钟提高到80％，用1.5分钟提高到100％)；检测器，UV 220和254nm。产生40mg(43％)2-(2-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：340[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ13.250(s，1H)，8.268(s，1H)，7.945(s，1H)，7.776-7.731(m，1H)，7.602-7.538(m，1H)，7.424-7.342(m，2H)，4.299-4.212(m，1H)，2.636(s，3H)，1.017-0.995(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例72
3-(环戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101541
步骤1.3-(环戊氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101542
将3-溴-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.58mmol，1.00当量)，环戊胺(246.8mg，2.90mmol，5.00当量)和n-BuOH(2mL)加入8-mL密封管中。所得溶液于100℃油浴中搅拌4小时。反应混合物真空浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)的硅胶层析纯化残留物，产生214.1mg(粗制)3-(环戊氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS(ES，m/z)：348[M+H]+
步骤2.3-(环戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101543
将溶于四氢呋喃(10mL)的3-(环戊氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(214.1mg，0.62mmol，1.00当量)溶液加入用氮惰性气氛吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中。然后于0℃逐滴搅拌加入氢化钠(246.8mg，6.17mmol，10.00当量，60％)。室温搅拌所得溶液1小时。然后于0℃逐滴搅拌加入溶于四氢呋喃(2mL)的CH3I(1.75g，12.32mmol，20.00当量)溶液。所得溶液在室温下搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。真空浓缩所得的混合物。产生200mg(粗)3-(环戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：362[M+H]+
步骤3.3-(环戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101551
将溶于甲醇(15mL)的3-(环戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.55mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(3mL)的氢氧化钠(110.8mg，2.77mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌3小时。用1N氯化氢将该水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体并用醚洗涤。产生56mg(29％)3-(环戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：348[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.15-13.12(t，J＝3Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.94(d，J＝0.3Hz，2H)，7.85-7.83(d，J＝6Hz，2H)，7.56-7.48(m，3H)，4.31-4.27(t，J＝6Hz，1H)，2.69(s，3H)，1.67-1.54(m，6H)，1.40-1.38(d，J＝6Hz，2H).
实施例73
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101561
步骤1.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(290mg，0.99mmol，1.00当量)、2-甲氧基苯基硼酸(453.5mg，2.96mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)4(228mg，0.20mmol，0.20当量)、K3PO4(837mg，3.97mmol，4.00当量)、1，4-二烷(4mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。所得混合物真空浓缩并用乙酸乙酯/石油醚(1∶40)将其施加于硅胶柱。产生100mg(28％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：366[M+H]+
步骤2.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101563
将3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(110mg，0.30mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)、氢氧化钠(60mg，1.50mmol，5.00当量)和水(2mL)加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌5小时。所得混合物真空浓缩并用20ml水稀释。用氯化氢水溶液(1mol/L)将上述水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。产生50mg(46％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：352[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.099(s，1H)，8.218(s，1H)，7.882-7.879(d，J＝0.9Hz，2H)，7.532-7.447(m，2H)，7.161-7.090(m，2H)，4.449-4.405(m，1H)，3.744(s，3H)，2.565(s，3H)，1.002-0.980(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例74
(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101571
步骤1.4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯
Figure BPA00001546890101572
将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(15.4g，77.78mmol，1.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(100mL)、2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯盐酸盐(20.4g，93.15mmol，1.20当量)和DIEA(50.2g，389.15mmol，5.00当量)加入250-mL圆底烧瓶中。反应于35℃油浴中搅拌过夜。所得溶液用500ml水稀释并过滤收集所得固体。产生15g(53％)4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯黄色固体。
步骤2.2-(4-氟苯基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101581
将4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3.5g，9.67mmol，1.00当量)、甲醇(50mL)和碳载钯(10％)(500mg)加入100mL圆底烧瓶中。氢气导入反应并于30℃油浴中搅拌过夜。然后滤出固体并将滤液真空浓缩。产生2.6g(90％)2-(4-氟苯基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯浅黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：301[M+H]+
步骤3.3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101582
将2-(4-氟苯基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(1.2g，4.00mmol，1.00当量)、POCl3(12.2g，80.26mmol，20.00当量)、N，N-二甲基苯胺(4.9g，40.50mmol，10.00当量)加入100mL圆底烧瓶中。得到的溶液110℃油浴中搅拌过夜。所得混合物真空浓缩并用50ml水稀释。用碳酸氢钠(4mol/L)将该水溶液的pH值调节到7。所得混合物真空浓缩并通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶40)的硅胶层析纯化。产生0.5g(40％)3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯白色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：317[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.785-8.779(d，J＝1.8Hz，1H)，8.433-8.398(m，1H)，8.214-8.185(d，J＝8.7Hz，1H)，7.973-7.926(m，2H)，7.265(d，1H)，4.052(s，3H).
步骤4.(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸丁酯
将3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.47mmol，1.00当量)、(S)-2-甲基吡咯烷(403mg，4.74mmol，9.99当量)、丁-1-醇(2mL)加入10-mL密封管中。所得溶液于110℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。产生150mg(粗制)(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸丁酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：408[M+H]+
步骤5.(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101592
将(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸丁酯(150mg，0.37mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)、氢氧化钠(74mg，1.85mmol，5.02当量)、水(2mL)加入10mL密封管中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。所得混合物真空浓缩并用20ml水稀释。用氯化氢水溶液(1mol/L)将上述水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(150mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(60％CH3CN，用8分钟提高到75％，用1.5分钟提高到100％)；检测器，UV 220254nm。产生60mg(46％)(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：352[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.161(s，1H)，8.243-8.240(d，J＝0.9Hz，1H)，7.941-7.770(m，4H)，7.395-7.336(t，J＝8.85Hz，2H)，4.242-4.221(m，1H)，3.018-2.936(m，2H)，2.126(s，1H)，1.767(s，1H)，1.336-1.316(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例75
2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸丁酯
步骤1.2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸丁酯
将3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.47mmol，1.00当量)、哌啶(403mg，4.74mmol，10.00当量)、丁-1-醇(2mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液110℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。产生150mg(粗制)2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸丁酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：408[M+H]+
步骤2.2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
将2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸丁酯(150mg，0.37mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)、氢氧化钠(74mg，1.85mmol，5.02当量)、水(2mL)加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。所得混合物真空浓缩并用20ml水稀释。用氯化氢水溶液(1mol/L)将上述水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(Gilson制备型HPLC(最大压力：8MPa))纯化粗产物(150mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(70％CH3CN，用6分钟提高到77.5％，再用0.1分钟提高到100％，在100％保持1.9分钟)；检测器，UV 220NMnm。产生70mg(52％)2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：352[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ13.206(s，1H)，8.275(s，1H)，8.085-7.943(m，4H)，7.416-7.357(t，J＝5.9Hz，2H)，3.198(s，4H)，1.533(s，6H).
实施例76
3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101611
步骤1.3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸丁酯
将3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.47mmol，1.00当量)、氮杂环庚烷(470mg，4.75mmol，10.00当量)、丁-1-醇(2mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液110℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。产生150mg(粗制)3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸丁酯黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：422[M+H]+
步骤2.3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
将3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸丁酯(150mg，0.36mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)、氢氧化钠(71mg，1.77mmol，4.98当量)、水(2mL)加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用20mL水稀释。用氯化氢水溶液(1mol/L)将上述水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(150mg)：柱，XbridgePrep Shield RP 18，5um，19*150mm；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(60％CH3CN，用8分钟提高到90％，用1.5分钟提高到100％)；检测器，UV 220 254nm。产生80mg(61％)3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：366[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ13.188(s，1H)，8.225(s，1H)，7.932-7.709(m，4H)，7.388-7.329(t，J＝8.85Hz，2H)，3.343-3.334(m，4H)，1.630(s，4H)，1.415(s，4H).
实施例77
2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
步骤1.2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(160mg，0.55mmol，1.00当量)、苯并[d][1，3]二氧代-5-基硼酸(271mg，1.63mmol，3.00当量、PCy3(76mg，0.27mmol，0.40当量)、Pd2(dba)3(130mg，0.14mmol，0.20当量)、K3PO4(462mg，2.18mmol，4.00当量)和1，4-二
Figure BPA00001546890101623
烷(3mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)将残留物施加于硅胶柱。产生150mg(72％)2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS-PH：(ES，m/z)：380[M+H]+
步骤2.2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101624
将2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.40mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)、氢氧化钠(79mg，1.98mmol，4.99当量)和水(2mL)的溶液加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用20mL水稀释。用氯化氢(1mol/L)将该水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。产生60mg(40％)2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：366[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ13.035(s，1H)，8.238(s，1H)，7.946-7.895(m，2H)，7.412-7.388(m，2H)，7.075-7.055(d，J＝6.0Hz，1H)，6.123(s，2H)，4.233-4.183(m，1H)，2.693(s，3H)，1.060-1.043(d，J＝5.1Hz，6H).
实施例78
2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
步骤1.2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101632
将溶于二氯甲烷(7mL)的3-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐(170mg，1.03mmol，2.00当量)溶液和甲醇钠(128mg，2.37mmol，5.00当量)加入50mL密封管中。室温搅拌所得溶液3小时。滤出固体。所得混合物真空浓缩并添加到有3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.47mmol，1.00当量)和DMSO(4mL)的8mL密封管中。得到的混合物100℃搅拌过夜。加入水淬灭反应并过滤收集所得固体。通过用PE/EA(50∶1)的硅胶柱层析纯化该残留物。产生179.9mg(88％)2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：410[M+H]+
步骤2.2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(15mL)的2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(152.3mg，0.37mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(1.5mL)的氢氧化钠(44.7mg，1.12mmol，3当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌4小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用水稀释。用1N氯化氢将该水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体并通过制备型HPLC用以下条件(安捷伦制备型HPLC(UV-导向))纯化粗产物(240mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(45％CH3CN，用8分钟提高到60％，在60％保持5分钟，再用0.1分钟提高到100％，在100％保持1.4分钟)；检测器，uv 220和254nm。产生89mg(61％)2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：396[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)13.22(s，1H)，8.29-8.28(d，J＝3Hz，1H)，8.05-7.95(m，4H)，7.41-7.35(t，J＝9H，2H)，3.77-3.73(d，J＝12Hz，1H)，3.59-3.55(d，J＝12Hz，1H)，3.19-3.07(m，5H)，2.77-2.70(t，J＝10.5Hz，1H)，2.60-2.57(d，J＝9Hz，1H)，1.72(s，1H)，1.67-1.57(m，3H)，1.50-1.49(m，1H).
实施例79
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101642
步骤1.3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101651
将3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.47mmol，1.00当量)、3，3-二甲基哌啶(107mg，0.95mmol，2.00当量)、DMSO(2mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。所得溶液用20mL水稀释。过滤收集所得固体。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶40)的硅胶柱层析纯化该残留物。产生120mg(64％)3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：394[M+H]+
步骤2.3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101652
将3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(120mg，0.31mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)、氢氧化钠(61mg，1.52mmol，4.99当量)和水(2mL)的溶液加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用20mL水稀释。用氯化氢(1mol/L)将该水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。产生60mg(52％)3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：380[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.291-8.290(d，J＝0.3Hz，1H)，7.992-7.957(m，4H)，7.435-7.391(t，J＝6.6Hz，2H)，3.067-3.039(m，4H)，1.466(s，2H)，1.357-1.329(m，2H)，0.905(s，6H).
实施例80
2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101661
将3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.63mmol，1.00当量)、3-甲基哌啶(313mg，3.16mmol，5.00当量)、DMSO(3mL)加入8-mL密封管中。得到的溶液110℃油浴中搅拌过夜。然后通过添加水淬灭反应。用1N氯化氢将该水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(1#-UV1-SHIMADZU-SPD-20A)纯化粗产物(240mg)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(30％CH3CN，用8分钟提高到100％，在100％保持1.5分钟，用1分钟降低到30％)；检测器，Gilson UV检测器220nm。产生75mg(32％)2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：366[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)13.24(s，1H)，8.28(s，1H)，8.05-7.94(m，4H)，7.41-7.35(t，J＝9Hz，2H)，3.64-3.60(d，J＝12Hz，2H)，2.70-2.51(m，1H)，2.50-2.37(m，1H)，1.75-1.46(m，5H)，1.06-1.05(d，J＝3Hz，3H).
实施例81
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101662
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.51mmol，1.00当量)、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基硼酸(184mg，1.02mmol，2.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(36mg，0.05mmol，0.10当量)、K3PO4(433mg，2.04mmol，3.99当量)、1，4-二
Figure BPA00001546890101671
烷/H2O(4/1mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。通过用二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱层析纯化该残留物。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(70mg)：柱，SunFirePrep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(48％CH3CN，用8分钟提高到68％，用2分钟提高到100％)；检测器，UV 220254nm。产生20mg(10％)2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：380[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ13.109(s，1H)，8.233(s，1H)，7.949-7.885(m，2H)，7.402-7.356(m，2H)，7.008-6.980(d，J＝8.4Hz，1H)，4.315(s，4H)，4.251-4.163(m，1H)，2.729-2.693(d，J＝10.8Hz，3H)，1.061-1.039(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例82
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)喹喔啉-6-羧酸
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.51mmol，1.00当量)，4-(甲磺酰基)苯基硼酸(205mg，1.02mmol，2.00当量)、Pd(PPh3)4(59mg，0.05mmol，0.10当量)、K3PO4(433mg，2.04mmol，3.99当量)和1，4-二
Figure BPA00001546890101673
烷/H2O(4/2mL)加入10-mL圆底烧瓶中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。通过用二氯甲烷/甲醇(1∶30)的硅胶柱层析纯化该残留物。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-2)纯化粗产物(60mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(35％CH3CN，用9分钟提高到57％，用0.1分钟提高到100％，在100％保持0.9分钟)；检测器，uV220和254nm。产生25mg(12％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：400[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ13.198(s，1H)，8.280(s，1H)，8.091(s，4H)，7.997-7.968(d，J＝8.7Hz，2H)，4.232-4.189(m，1H)，3.329-3.292(d，J＝11.1Hz，3H)，2.653(s，3H)，1.077-1.055(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例83
2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101681
步骤1.(S)-1-苄基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101682
将1-苄基-3-氯-2-氧代-1，2-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(3g，9.15mmol，1.00当量)、(S)-2-甲基吡咯烷(1.55g，18.24mmol，2.00当量)、DMSO(16mL)加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于80℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得溶液。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)的硅胶柱层析纯化该残留物。产生2.2g(64％)(S)-1-苄基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯浅黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：378[M+H]+
步骤2.(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101691
将溶于二氯甲烷(100mL)的(S)-1-苄基-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(2.2g，5.84mmol，1.00当量)溶液加入250mL圆底烧瓶中。然后分批加入AlCl3(7.7g，58.33mmol，10.00当量)。所得溶液于30℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(1∶100)将残留物施加于硅胶柱。产生900mg(53％)(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯棕色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：288[M+H]+
步骤3.(S)-2-氯-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101692
将(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(900mg，3.14mmol，1.00当量)、甲苯(20mL)、亚硫酰氯(11.2g，94.12mmol，30.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入100-mL圆底烧瓶中。所得溶液在油浴中回流加热3小时。真空浓缩所得的混合物。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)的硅胶柱层析纯化该残留物。产生143mg(13％)(S)-2-氯-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：306[M+H]+
步骤4.2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101701
将(S)-2-氯-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(89.2mg，0.29mmol，1.00当量)、苯并[d][1，3]二氧代-5-基硼酸(97.1mg，0.58mmol，2.00当量)、Pd(PPh3)4(33.7mg，0.03mmol，0.10当量)、K3PO4(248mg，1.17mmol，4.00当量)、二
Figure BPA00001546890101702
烷(4mL)加入氮惰性气氛吹扫并维持的8-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得溶液。通过用PE/EA(50∶1)的硅胶柱层析纯化该残留物。产生94mg(82％)2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色油。
LC-MS：(ES，m/z)：392[M+H]+
步骤5.2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101703
将溶于甲醇(15mL)的2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(94mg，0.24mmol，1.00当量)溶液加入50mL圆底烧瓶中。然后逐滴搅拌加入溶于水(3mL)的氢氧化钠(58.9mg，1.47mmol，5.00当量)溶液。所得溶液于50℃油浴中搅拌5小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用水稀释。用1N氯化氢水溶液将上述水溶液的pH调节为3-4。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-2)纯化粗产物(100mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(10％CH3CN，用8.5分钟提高到80％，在80％保持1分钟，用0.1分钟提高到100％，在100％保持0.8分钟)；检测器，UV 220和254nm。产生40mg(44％)2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：378[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)13.05(s，1H)，8.23(s，1H)，7.91-7.90(t，J＝2Hz，2H)，7.30-7.23(t，J＝14Hz，2H)，7.07-7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.13-6.12(d，J＝4Hz，2H)，4.27-4.22(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.13(s，1H)，1.79(s，1H)，1.62-1.50(m，2H)，1.33-1.24(m，3H).
实施例84
2-(1H-吲哚-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101711
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(60mg，0.20mmol，1.00当量)、1H-吲哚-5-基硼酸(100mg，0.62mmol，3.05当量)、Pd(PPh3)4(23.6mg，0.02mmol，0.10当量)、K3PO4(174mg，0.82mmol，4.01当量)、1，4-二
Figure BPA00001546890101712
烷/H2O(4/1mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用二氯甲烷/甲醇(10∶1)将残留物施加于硅胶柱。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-2)纯化粗产物(60mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(30％CH3CN，用8分钟提高到55％，在55％保持3分钟，用0.1分钟提高到100％，在100％保持0.9分钟)；检测器，UV 220和254nm。产生25mg(33％)2-(1H-吲哚-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸红色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：361[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ11.305(s，1H)，8.254(s，1H)，8.124(s，1H)，7.923-7.920(d，J＝0.9Hz，2H)，7.668-7.662(m，1H)，7.530-7.501(d，J＝8.7Hz，1H)，7.439-7.421(t，J＝2.7Hz，1H)，6.559(s，1H)，4.263-4.175(m，1H)，2.704(s，3H)，1.013-0.990(d，J＝6.9Hz，6H).
实施例85
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101721
步骤1.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101722
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.68mmol，1.00当量)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(280mg，1.36mmol，1.99当量)、Pd(PPh3)4(157mg，0.14mmol，0.20当量)、K3PO4(577mg，2.73mmol，4.01当量)、1，4-二烷(4mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶40)的硅胶柱层析纯化该残留物。产生120mg(42％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
步骤2.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101724
将溶于甲醇(15mL)的3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(120mg，0.29mmol，1.00当量)溶液、氢氧化钠(57mg，1.43mmol，4.98当量)、水(2mL)加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。所得混合物真空浓缩并用20ml水稀释。用氯化氢(2.5mol/L)将该水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(100mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(65％CH3CN，用8分钟提高到85％，用2分钟提高到100％)；检测器，UV 220254nm。产生70mg(60％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：406[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.273(s，1H)，8.033-7.955(m，4H)，7.552-7.525(d，J＝8.1Hz，2H)，4.202-4.114(m，1H)，2.667(s，3H)，1.052-1.030(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例86
2-(4-氰基苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101731
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.51mmol，1.00当量)、4-氰基苯基硼酸(150mg，1.02mmol，1.99当量)、Pd(PPh3)2Cl2(36mg，0.05mmol，0.10当量)、K3PO4(433mg，2.04mmol，3.99当量)、1，4-二烷/H2O(4/1mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用二氯甲烷/甲醇(10∶1)将残留物施加于硅胶柱。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(100mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(48％CH3CN，用8分钟提高到68％，用2分钟提高到100％)；检测器，UV 220254nm。产生22mg(12％)2-(4-氰基苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：347[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ13.242(s，1H)，8.276-8.273(d，J＝0.9Hz，2H)，8.052-7.931(m，6H)，4.211-4.123(m，1H)，2.647(s，3H)，1.060-1.038(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例87
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101741
步骤1.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101742
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.51mmol，1.00当量)、吡啶-4-基硼酸(124.5mg，1.02mmol，1.99当量)、Pd(PPh3)4(59mg，0.05mmol，0.10当量)、K3PO4(433mg，2.04mmol)、1，4-二
Figure BPA00001546890101743
烷(4mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液50℃油浴中在氮气氛下搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。通过用EA/PE(1∶40)的硅胶柱层析纯化残留物。产生50mg(29％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：337[M+H]+
步骤2.3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羧酸
将溶于甲醇(15mL)中的3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(50mg，0.15mmol，1.00当量)溶液、氢氧化钠(30mg，0.75mmol，5.04当量)、水(2mL)加入10mL密封管中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。所得混合物真空浓缩并用20ml水稀释。用氯化氢(2mol/L)将该水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。产生22mg(44％)3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：323[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.791-8.771(d，J＝6.0Hz，2H)，8.279-8.276(d，J＝0.9Hz，1H)，8.007-7.938(m，2H)，7.870-7.849(d，J＝6.3Hz，2H)，4.250-4.162(m，1H)，2.657(s，3H)，1.081-1.059(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例88
2-(H-咪唑[1，2-a]吡啶-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101751
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(70mg，0.24mmol，1.00当量)、H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸(59mg，0.36mmol，1.53当量)、Pd(PPh3)4(28mg，0.02mmol，0.10当量)、K3PO4(200mg，0.94mmol，3.96当量)，1，4-二
Figure BPA00001546890101752
烷/H2O (4/1mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。通过用二氯甲烷/甲醇(30∶1)的硅胶柱层析纯化该残留物。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-5)纯化所得粗产物(80mg)：柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5um；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(15％CH3CN，用9分钟提高到37％，用1分钟提高到100％，用1分钟降低到15％)；检测器，uv 254nm。产生26mg(30％)2-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：362[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ9.422(s，1H)，8.451(s，1H)，8.309(s，1H)，8.273-8.250(d，J＝6.9Hz，1H)，8.145(s，1H)，8.041-7.998(m，3H)，4.243-4.177(m，1H)，2.741(s，3H)，1.098-1.082(d，J＝4.8Hz，6H).
实施例89
2-(苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101753
步骤1.2-(苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001546890101761
将2-氯-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.68mmol，1.00当量)、苯并呋喃-2-基硼酸(220mg，1.36mmol，1.99当量)、Pd(PPh3)4(157mg，0.14mmol，0.20当量)、K3PO4(577mg，2.73mmol，4.01当量)、1，4-二烷(4mL)加入10-mL密封管中。得到的溶液100℃油浴中搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶40)将残留物施加于硅胶柱。产生160mg(63％)2-(苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：376[M+H]+
步骤2.2-(苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101763
将溶于甲醇(20mL)的2-(苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(160mg，0.43mmol，1.00当量)溶液、氢氧化钠(85mg，2.12mmol，4.99当量)、水(2mL)加入50mL圆底烧瓶中。所得溶液于50℃油浴中搅拌2小时。真空浓缩所得的混合物。所得溶液用20mL水稀释。用氯化氢(2.5M)将该水溶液的pH值调节到4-5。过滤收集所得固体。通过制备型HPLC用以下条件(1#-Waters 2767-1)纯化粗产物(120mg)：柱，XbridgePrep Shield RP 18，5um，19*150mm；流动相，含0.05％TFA和CH3CN的水(58％CH3CN，用8分钟提高到78％，用2分钟提高到100％)；检测器，UV 220254nm。产生70mg(45％)2-(苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸黄色固体。
LC-MS：(ES，m/z)：362[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ13.250(s，1H)，8.275-8.272(d，J＝0.9Hz，1H)，8.034-7.962(m，2H)，7.826-7.702(m，3H)，7.482-7.328(m，2H)，4.254-4.167(m，1H)，2.836(s，3H)，1.180-1.158(d，J＝6.6Hz，6H).
下述化合物通常可通过所示方案的改良版本完成。
方案IV
Figure BPA00001546890101771
实施例90
(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101772
LC-MS：(ES，m/z)：444[M+H].
实施例91
(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
LC-MS：(ES，m/z)：366[M+H].
实施例92
3-(环丙基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
LC-MS：(ES，m/z)：338[M+H].
实施例93
(R)-2-(4-氟苯基)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101782
LC-MS：(ES，m/z)：382[M+H].
实施例94
(S)-3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
LC-MS：(ES，m/z)：426[M+H].
实施例95
2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101791
LC-MS：(ES，m/z)：426[M+H].
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.70(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(1H)，7.06(m，1H)，6.88(m，1H)，6.86-6.67(m，4H)，5.95(s，2H)，3.87(br t，2H)，2.84(brt，2H)，2.09(br t，2H).
实施例96
3-(八氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
LC-MS：(ES，m/z)：388[M+H].
实施例97
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101802
LC-MS：(ES，m/z)：323[M+H].
实施例98
2-(呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101803
LC-MS：(ES，m/z)：312[M+H].
实施例99
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(喹啉-3-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101804
LC-MS：(ES，m/z)：373[M+H].
实施例100
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-吗啉代苯基)喹喔啉-6-羧酸
LC-MS：(ES，m/z)：407[M+H].
实施例101
3-(1，1-二环氧硫代吗啉基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101812
LC-MS：(ES，m/z)：402[M+H].
实施例102
3-(1，1-二环氧硫代吗啉基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101813
LC-MS：(ES，m/z)：384[M+H].
实施例103
2-(4-氟苯基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101821
LC-MS：(ES，m/z)：367[M+H].
实施例104
2-(4-氟苯基)-3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101822
LC-MS：(ES，m/z)：331[M+H].
实施例105
2-(4-氟苯基)-3-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101823
LC-MS：(ES，m/z)：382[M+H].
实施例106
3-(环戊基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
LC-MS：(ES，m/z)：366[M+H].
实施例107
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101831
LC-MS：(ES，m/z)：342[M+H].
实施例108
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101832
LC-MS：(ES，m/z)：328[M+H].
实施例109
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸
LC-MS：(ES，m/z)：353[M+H].
实施例110
2-(呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101834
LC-MS：(ES，m/z)：312[M+H].
实施例111
2-(4-氟苯基)-3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101841
LC-MS：(ES，m/z)：423[M+H].
实施例112
2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101842
LC-MS：(ES，m/z)：381[M+H].
实施例113
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
Figure BPA00001546890101843
LC-MS：(ES，m/z)：361[M+H].
实施例114
2-(1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
LC-MS：(ES，m/z)：361[M+H].
一般地采用本领域已知方法和上述方法制备下面的化合物。预计这些化合物制备后将具有类似于上述实施例中已制备的化合物的活性。
2-苯基-3-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)喹喔啉-6-羧酸
2-(4-氟苯基)-3-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)喹喔啉-6-羧酸
(S)-3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-(呋喃-3-基)喹喔啉-6-羧酸
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸
2-(1H-吲唑-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)喹喔啉-6-羧酸
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
2-(1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-6-羧酸
2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
2-(1H-吲唑-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸
2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹喔啉-6-羧酸
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸
2-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸
2-(6-氟吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
(S)-2-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸
2-(苯并呋喃-2-基)-3-(环丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
2-(5-氟苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
2-(苯并呋喃-2-基)-3-(仲-丁基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸
实施例1-114中化合物作为PASK调控剂的活性在下述试验中阐述。预计尚未制备和/或测试的上述其他化合物在这些试验中也具有活性。
hPASK活性的生物化学试验
PAS激酶的发光试验
纯化的hPASK活性试验采用激酶-Glo发光激酶试验(普洛麦格(Promega))，该试验能定量激酶反应后溶液中残留的ATP量。该试验在96孔板形式上通过添加与完全激酶反应孔中溶液的体积相等的激酶-Glo试剂(普洛麦格，目录#V3771)进行。激酶-Glo试剂含有萤光素酶和其底物。添加到激酶反应中后检测发光。激酶-Glo Plus添加时溶液中剩余的ATP量与各孔中检测的发光成正比，与激酶活性成反比。
将来自昆虫细胞的纯化hPASK(.02μg)加入含40mM HEPES(pH 7.0)、100mM KCl、5mM MgCl2、1mM DTT和1μg MBP蛋白的50μL反应混合物中。然后加入抑制化合物并将混合物于25℃孵育10分钟，然后加入5μL ATP(以所需浓度)。反应在25℃进行1小时，然后加入50μL激酶-Glo试剂。激酶-Glo试剂加入10分钟后立即检测发光。
结果列于下表1。
表1.
Figure BPA00001546890101861
Figure BPA00001546890101871
PASK ATP放射化学试验
将来自昆虫细胞的纯化PASK(UniProt #Q96RG2；人重组N末端GST标记构建体，残基879-1323)(终浓度5nM)加入新鲜制备的含20mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mMDTT，1％DMSO和髓磷脂碱性蛋白(最终20μM)的碱反应缓冲液(Base ReactionBuffer)。然后将溶于DMSO的检测化合物加入该混合物，然后递送33P-ATP(最终特异活性为0.01μCi/μl)以启动反应。该激酶反应室温孵育120分钟。完整反应混合物在P81磷酸纤维素纸上清洗，在75mM磷酸中清洗3次各10分钟并在甲醇中清洗一次，然后干燥并闪烁计数
本试验结果列于下表2。NT表示该化合物没有检测。
表2.
Figure BPA00001546890101872
Figure BPA00001546890101881
Figure BPA00001546890101891
PAS激酶的FRET试验
FRET试验的目的是确定检测化合物对靶向激酶的抑制能力。本试验平台提供均匀筛选方法通过定量激酶反应后的溶液中磷酸基底物量来检测激酶活性。
存在激酶和ATP时，Ulight肽被磷酸化并被抗磷酸基底物抗体捕获，所述抗体使Eu鳌合剂供体和Ulight受体染料紧密靠近。340nm激发时，Eu鳌合剂将其能量转移到Ulight染料中，产生665nm处的荧光发射。
通过下述试验方案实现1mM ATP时的激酶滴定。用反应缓冲液对整板PASK(英杰公司(Invitrogen))连续三倍稀释后；将5μl激酶稀释液和5μl底物/ATP混合物加入白色光学平板(Optiplate)-384(帕金埃尔默公司(PerkinElmer))的孔中。所述板的内含物室温孵育1小时。通过向各检测孔添加5μl停止溶液来终止反应，然后混合并在室温孵育10分钟。加入5μl检测混合物(在检测缓冲液中稀释的检测抗体)；混合所述板的内含物然后室温避光孵育1小时。记录TR-FRET模式下的信号(665nm/615nm)。对结果绘图以计算EC50。
用下述方法进行激酶EC50浓度时的ATP滴定以确定ATP表观Km。用ATP(英杰公司(Invitrogen))连续稀释后，将5μl ATP稀释液和5μl底物/激酶混合物加入白色光学平板(Optiplate)-384(帕金埃尔默公司)的孔中。所述板的内含物室温孵育1小时。通过向各检测孔添加5μl停止溶液来终止反应，然后混合并在室温孵育10分钟。加入5μl检测混合物(在检测缓冲液中稀释的检测抗体)；混合所述板的内含物然后室温避光孵育1小时。记录TR-FRET模式下的信号(665nm/615nm)。对结果绘图以计算EC50作为所述ATP表观Km。
通过下述方法进行化合物筛选。通过将检测化合物室温溶于DMSO持续1小时制备溶于DMSO的检测化合物10mM储存液，然后以100％输出超声处理8分钟。若化合物不适于此条件，则将其稀释为3mM。制备含10mM MgCl2、50mMHEPES、1mM EGTA、0.01％TWEEN-20、2mM DTT的激酶反应缓冲液。以4×试验终浓度用Freedom EVO200
Figure BPA00001546890101901
分配***制备所述检测化合物的系列稀释液：12×10-5M、4×10-5M、1.33×10-5M、4.44×10-6M、1.48×10-6M、4.92×10-7M、1.65×10-7M、5.48×10-7M、1.82×10-8M、6.09×10-9、2.03×10-9M。用Freedom EVO200
Figure BPA00001546890101902
分配***将检测化合物(2.5μl，4×试验终浓度)加入孔中。将2.5μl阳性化合物加入试验孔作为阳性对照，且2.5μl DMSO加入试验孔作为载剂对照。在反应缓冲液中以2×试验终浓度制备激酶溶液。将激酶溶液(5μl)加入所述试验板的各孔中。在激酶反应缓冲液中以4×试验终浓度制备底物和ATP溶液。通过向所述试验板的各孔中添加2.5μl底物+ATP混合液开始激酶反应。所述板在板震摇器上混合；然后盖上并于25℃无震摇避光反应2小时。通过向各检测孔添加5μl停止溶液来终止反应，然后混合并在室温避光孵育10分钟。加入5μl检测混合物(在检测缓冲液中稀释的检测抗体)；混合所述板的内含物然后室温避光孵育1小时。记录TR-FRET模式下的信号(665nm/615nm)。
结果列于下表3。
表3.
Figure BPA00001546890101911
体内试验
上述实施例57公开的选择化合物(“主题化合物”)已在两种模型的血脂障碍中检测。此化合物尽管是特异性PASK抑制剂，但预测其能在小鼠高脂膳食模型和大鼠高果糖膳食模型中再生PASK-/-小鼠(31)的重要表型特征。下述给出的所有数值为治疗组的均值。
小鼠高脂膳食模型
人高脂血和胰岛素抗性的标准模型是喂食高脂饮食数周的小鼠(31，33)。此外，由于已知肝脏脂质合成受到食物消耗的调控，Horton等(32)的禁食/再喂食循环纳入所述慢性高脂饮食模型中。在此模型中评价所述化合物作为重建胰岛素敏感性和降低血脂的试剂。给小鼠喂食慢性高脂饮食以模拟标准西方饮食，其升高来自高脂和碳水化合物摄取中的热量。这种模型和相似的膳食模型诱发肥胖、胰岛素不敏感并升高血清脂质和胆固醇，使用这些模型作为人病理学包括高脂血症、II型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖、心血管和肝脏疾病的小鼠和大鼠模型。人临床实验(PPAR和FXR激动剂)中这些模型已被用作优良的功效预测器。
法尼酯X-受体(FXR)是配体激活的转录因子且是核受体超家族的成员。已表明该受体在控制胆汁酸体内平衡、脂蛋白和葡萄糖代谢、肝再生、肠细菌生长和对肝毒素应答方面具有重要作用。WAY-362450是FXR的激动剂且已表明其在数种高脂血模型中降低血清甘油三酯和胆固醇且在小鼠动脉粥样硬化模型中保护免于发生动脉粥样硬化性斑块形成，以及在非酒精性脂肪性肝炎的鼠模型中保护免于肝脏发炎和纤维化(33，34，35，36)。虽然FXR激动剂的作用机制与PASK抑制明显不同，但WAY-362450已经用作阳性对照化合物，产生葡萄糖的生理学有益变化以及PASK的脂质代谢类似抑制。这些体内试验中，WAY-362450已用作对照化合物，且会如此所指。
表4显示研究设计。
表4.
  组   检测项目   剂量水平(mg/kg)   剂量浓度(mg/mL)
  1   载剂   0   0
  2   主题化合物   30   3
  3   主题化合物   100   10
  4   对照   30   3
雄性C57B16小鼠获自杰克逊(Jackson)实验室且已用高脂饮食(60％千卡脂肪)喂食8周。小鼠到达后和研究期间喂食相同的高脂饮食(研究饮食D12492)。所有小鼠通过每天口服强饲30或100mg/kg的主题化合物、30mg/kg的主题化合物(WAY-362450)或载剂处理3天。最后一天，各组10个动物开始24小时禁食然后处死(禁食组1a、2a、3a、4a)。或者，各组10个动物经历24小时禁食，然后12小时相同高脂饮食随意可得的再喂食期，然后处死(再喂食组1b、2b、3b、4b)。
实验方案开始和最后监控体重。完成所述禁食或禁食/再喂食条件后，腹膜内给予阿佛丁麻醉小鼠。通过心脏穿刺采集全血并用颈脱位法处死小鼠。外科手术采集肝脏，称重并立即在液氮中冷冻。将血液置于Li-肝素处理管中，离心收集血浆并冷冻血浆。
通过标准比色试验分析血浆的葡萄糖、胰岛素、甘油三酯和胆固醇。研磨冷冻的肝脏样品并在乙醇性KOH中萃取，然后分析肝脏甘油三酯和胆固醇。
完成所述剂量方案和所述禁食/再喂食循环后，载剂处理的动物重29.2g。剂量依赖方式中，用30mg/kg或100mg/kg的主题化合物处理分别减少体重2.7％和5.1％。禁食/再喂食组中，30mg/kg的对照化合物(WAY-362450)较载剂组的体重也降低6.5％。此外，仅禁食(无再喂食)的载剂处理小鼠在研究完成时重27.3g。主题化合物也降低仅禁食动物体重1.8％和5.1％，与禁食和再喂食动物的剂量依赖性体重下降相似。对照化合物较载剂禁食组降低仅禁食动物体重4％。
在载剂、主题化合物或对照化合物处理的禁食或禁食再喂食小鼠中测量肝脏重量。载剂处理的禁食和再喂食小鼠的平均最终肝重量在禁食/再喂食组和仅禁食组中分别为1.2g和0.9g。30和100mg/kg的主题化合物造成剂量依赖性的肝重量下降约7-9％的趋势。30mg/kg的对照化合物处理对肝重量的影响与相同剂量的主题化合物相同。
在禁食组和再喂食组中，主题化合物与载剂处理的小鼠相比还引起血浆葡萄糖和胰岛素水平的相关降低。这些影响与对照化合物处理所产生的影响相似或更大。经过完整禁食和再喂食循环的载剂处理小鼠的血浆葡萄糖水平为104mg/dl，且所述主题化合物在最高剂量(100mg/kg)条件下最多降低葡萄糖21％。对照化合物增加血浆葡萄糖7.6％。仅禁食组小鼠中，载剂处理的小鼠的平均循环血浆葡萄糖浓度为116mg/dl且所述主题化合物以剂量相关方式降低葡萄糖30％和43％。所述对照化合物在禁食小鼠中引起19％的下降。
与载剂对照相比(2.32μIU/ml)，通过用主题化合物处理能剂量依赖性地降低禁食和再喂食小鼠的血浆胰岛素浓度(30和100mg/kg时为10％和28％)。与载剂处理小鼠相比，对照化合物处理的经过禁食和再喂食循环的小鼠中胰岛素也降低22％。在仅禁食小鼠中，最终血浆胰岛素浓度为2.12μIU/ml，且此对照水平被主题化合物(30和100mg/kg)降低最多26％以及被对照化合物(30mg/kg)降低39％。
在高脂喂食小鼠模型中，每天30和100mg/kg主题化合物的口服剂量并连续3天引起禁食和再喂食状态中的剂量相关的体重降低。此外，所述PASK抑制剂在禁食状态中诱发浓度依赖性肝重量下降，这与所述再喂食状态中的趋势相似。体重和肝重量的这些变化与暴露于所述对照化合物所产生的变化相似或相等。此外，所述主题化合物处理产生剂量依赖性的血浆葡萄糖和胰岛素水平下降。在禁食和再喂食状态中注意到这些影响且与对照化合物暴露引起的影响相当或更大。体重、肝重量、血浆葡萄糖和胰岛素浓度的降低表明与II型糖尿病显型有关的胰岛素再敏化(resensitization)和利用。
禁食/再喂食大鼠高果糖模型
人高脂血和胰岛素抗性的另一标准模型是喂食高果糖饮食数周的大鼠(33)。此外，由于已知肝脏脂质合成受到食物消耗的调控，Horton等(32)的禁食/再喂食循环纳入所述慢性高果糖饮食模型中。在此模型中评价上述公开的化合物作为重建胰岛素敏感性和降低血脂的试剂。
表5显示研究设计。
表5.
  组   检测项目   剂量水平(mg/kg)   剂量浓度(mg/mL)
  1   载剂   0   0
  2   主题化合物   30   3
  3   主题化合物   100   10
  4   对照   30   3
八周大的雄性SD(Sprague Dawley)大鼠购自哈伦(Harlan)公司。重量200-225的大鼠到达后按照表2的细节分组，并立即置于随意可得的高果糖饮食(60％千卡果糖；开放来源饮食#D00111301)中持续3周。喂食高果糖饮食的最后一周，将载剂(5％索卢妥(solutol)、8％β环糊精)、30mg/kg或100mg/kg的主题化合物或30mg/kg的对照化合物通过口服强饲每天一次给予所述大鼠持续7天。最后一天，所有动物进行12小时禁食，然后是随意可得的高果糖饮食的12小时再喂食期。
整个实验方案中监控体重。完成所述禁食或禁食/再喂食条件后，腹膜内给予阿佛丁麻醉大鼠。通过心脏穿刺采集全血并用颈脱位法处死大鼠。外科手术采集肝脏，称重并立即在液氮中冷冻。将血液置于Li-肝素处理管中，离心收集血浆并冷冻血浆。
通过标准比色试验分析血浆的葡萄糖、胰岛素、甘油三酯和胆固醇。
如图1所示，7天的药物处理过程中，所述对照化合物处理组较所述载剂对照组的体重显著增加。用30mg/kg主题化合物处理的大鼠相对于载剂组表现出适度的体重增长，且用100mg/kg主题化合物处理的大鼠相对于载剂组表现出适度的体重降低。
测量用所述主题化合物和对照化合物处理的高果糖饮食大鼠的肝脏重量。对照化合物处理的大鼠中肝重量少量增加约2g，且主题化合物处理的大鼠的肝重量仅稍有剂量相关的降低趋势。100mg/kg主题化合物剂量时高果糖模型的大鼠中观察到肝重量最大降低约4％。另一方面，这些动物中对照化合物增加肝重量约15％。
所述主题化合物相比载剂处理大鼠还引起血浆葡萄糖和胰岛素水平的剂量相关性降低。这些影响与对照化合物处理所产生的影响相似或更大。禁食和再喂食循环后，高果糖饮食的载剂处理大鼠的平均血浆葡萄糖和胰岛素浓度为205mg/dl和42.1μIU/ml。与载剂处理相比，暴露于所述主题化合物30和100mg/kg处理组中7天的大鼠的血浆葡萄糖分别下降21.5％和26.3％。所述对照化合物不改变血浆葡萄糖浓度。通过主题化合物暴露，胰岛素水平降低15.4％和31.4％，所述对照化合物大鼠的胰岛素水平降低63.2％。
与载剂对照大鼠相比，主题化合物处理引起血浆甘油三酯的明确剂量依赖性下降和血浆胆固醇的稍微下降趋势。禁食和再喂食的高果糖饮食的载剂大鼠中甘油三酯和胆固醇水平分别为387mg/dl和69mg/dl。30mg/kg组中所述主题化合物引起甘油三酯降低25.1％且100mg/kg组中降低54.3％。所述对照化合物与载剂大鼠相比还降低血浆甘油三酯68％。30和100mg/kg主题化合物处理的大鼠中胆固醇浓度下降5.7和10％。然而，30mg/kg的对照化合物处理提高血浆胆固醇17％。
每天口服给予30和100mg/kg主题化合物持续7天，引起禁食/再喂食的高果糖饮食大鼠的剂量相关性体重降低。此外，所述PASK抑制剂诱发所述大鼠肝重量稍有浓度依赖的下降趋势。所述对照化合物的处理引起此模型的体重和肝重量的增加。所述主题化合物处理产生剂量依赖的血浆葡萄糖和胰岛素水平下降。高果糖喂食大鼠中，所述主题化合物以剂量相关的方式显著降低血浆甘油三酯浓度并稍稍降低血浆胆固醇水平。所述主题化合物的所有这些代谢影响与对照化合物暴露所引起的影响相当或更大。体重、肝重量、血浆葡萄糖和胰岛素浓度的降低表明与II型糖尿病表型有关的胰岛素再敏化和利用。血浆甘油三酯和胆固醇的剂量相关性降低表明抗高脂血概况。
通过以上说明，本领域技术人员可以容易地确知本发明的主要特征，且可以在不背离本发明精神和范围的情况下，对本发明进行各种改变和改良以使其适于各种应用和条件。

Claims (32)

1.一种结构式I的化合物：
Figure FPA00001546890000011
或其药学上可接受的盐、酯或其前药，其特征在于：
X1和X2各自独立地选自CH和N；
R1和R2各自独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和NR5R6，其中任何基团均可被任选取代，前提是R1或R2中至少一个是NR5R6；
R3选自氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，其中任何基团均可被任选取代；
R4选自COOR7、NO2、CONR8R9、CONR10OR11和四唑基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C7环烷基、C1-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；或R5和R6可一起形成杂环烷基或杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；
R7，R8，R9，R10，和R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；
R18和R19独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；且
m和n各自独立地为0-2的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1和X2为N。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4为COOR7。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
R1选自烷基、苯基和杂芳基，并含有一个或多个选自下组的取代基：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基和OCF3；和
R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
R2选自苯基和杂芳基且具有一个或多个选自下组的取代基：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、羟基和OCF3；和
R13、R13a和R13b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
6.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R18和R19用一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基和氨基。
7.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式II：
Figure FPA00001546890000021
或其盐、酯或前药，式中：
R2选自烷基、芳基和杂芳基，其中任何基团均可被一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、羟基和OCF3；
R3选自氢、羟基、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，其中任何基团均可被任选取代；
R14和R15独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，或R14和R15可一起形成杂环烷基，其中任何基团均可被任选取代；和
R13、R13a和R13b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式III：
Figure FPA00001546890000031
或其盐、酯或前药，式中：
R2选自烷基、芳基和杂芳基，其中任何基团均可被一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R13、NHSO2NHR13、NHCOR13、NHCONHR13、CONHR13、CONR13aR13b、羟基和OCF3；
R3选自氢和羟基；
R13、R13a和R13b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；
R17选自无、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；和
X4选自CH、N和O。
9.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式IV：
或其盐、酯或前药，式中：
Rz选自OH、NR8、R9、NR8OR9；
R1选自芳基和杂芳基，其中任何基团均可被一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基、SO2R12、SO2NHR12、CF3和OCF3；
R3选自氢、羟基、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，其中任何基团均可被任选取代；
R5和R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C7环烷基、C1-C7杂环烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，或R5和R6一起可形成杂环烷基或杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；
R8和R9各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；和
R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、CF3和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，
R1为苯基且有一个或多个选自下组的取代基：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基和OCF3；和
R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R5和R6独立地为C1-C6烷基。
12.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R3为氢。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，R5和R6独立地为C1-C6烷基。
14.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式V：
Figure FPA00001546890000041
或其盐、酯或前药，式中：
R1选自芳基和杂芳基，其中任何基团均可被一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基、CF3，SO2R12，NHSO2R12和OCF3；
R3选自氢和羟基；
R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；
R16选自无、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何基团均可被任选取代；
R17选自氢和C1-C6烷基；和
X3选自CH、N和O。
15.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式VI：
Figure FPA00001546890000051
或其盐、酯或前药，式中：
Rz选自OH、NR8、R9、NR8OR9；
R1选自芳基和杂芳基，其中任何基团均可被一个或多个选自下组的取代基任选取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基和CF3、SO2R12、SO2NHR12、SO2NR12aR12b、COOH和OCF3；
R3选自氢和羟基；
R8和R9各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；
R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代；
R19选自无、氢、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、COOH、卤素、烯基、炔基、羟基、烷基磺酰基、氰基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONR12aR12b、芳基和杂芳基；
n是0-3的整数；且
X3选自CH2、NR12、S、SO2和O。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物用作药物。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于制备药物，所述药物用于预防或治疗可通过抑制PASK而改善的疾病或病症。
18.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于制备药物，所述药物用于预防或治疗可通过抑制PASK而改善的疾病或病症。
19.一种选自下组的化合物
2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-吗啉代-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(氮杂环庚烷-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-苯基-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-氟苯基)-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2，3-双(4-苯基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2，3-双(4-甲氧基苯基)-6-(1H-四唑-5-基)喹喔啉，
3-(4-(N-甲基甲烷-3-基磺酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-(甲基(苯基)氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(二乙基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(N-甲基甲烷-5-基磺酰氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(苯乙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(甲基(苯乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(环己氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(环丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(R)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(R)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(3-甲基吗啉代)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，
(R)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
(R)-3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(1H-吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-(3，4-二氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氯苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
(R)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(二氢吲哚-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]
Figure FPA00001546890000081
嗪-4-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(3-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(2-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(环戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸丁酯，
3-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1H-吲哚-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氰基苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(环丙基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
(R)-2-(4-氟苯基)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(八氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(喹啉-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-吗啉代苯基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(1，1二环氧硫代吗啉基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(1，1二环氧硫代吗啉基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(环戊基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，
2-苯基-3-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(4-氟苯基)-3-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-(呋喃-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1H-吲唑-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(1H-吲唑-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(6-氟吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
(S)-2-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(苯并呋喃-2-基)-3-(环丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-氟苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，
2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，和
2-(苯并呋喃-2-基)-3-(仲-丁基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述化合物为3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-羧酸。
21.一种药物组合物，其包含如权利要求1-20所述的化合物以及药学上可接受的载体。
22.一种抑制PASK的方法，所述方法包括用如权利要求1-20所述的化合物接触PASK。
23.一种治疗疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1-20所述的化合物给予需要其的患者。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病选自癌症和代谢疾病。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病是代谢疾病。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述代谢疾病选自代谢综合症、糖尿病、血脂障碍、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和胰岛素抗性。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述糖尿病是II型糖尿病。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述血脂障碍是高脂血症。
29.一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1-20中任一项所述的化合物给予患者，其中所述效果选自下组：甘油三酯降低、胆固醇降低和血红蛋白A1c降低。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述胆固醇选自LDL和VLDL胆固醇。
31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述甘油三酯选自血浆甘油三酯和肝甘油三酯。
32.一种治疗PASK介导的疾病的方法，所述方法包括给予：
c.治疗有效量的如权利要求1所述的化合物；和
d.另一种治疗剂。
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