CN110938061A - 2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及喹喔啉甲酸合成技术领域，尤其涉及一种2‑(2‑苯并呋喃基)‑2‑喹喔啉甲酸衍生物的合成，包括以下步骤:将原料溶于乙腈中,加入无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛，加入PEG‑400，经回流反应,加入乙醇水溶液加热回流，将混合物倒入水中，放入冰块冷却，调节pH值,结晶得到化合物,通过无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛，以及回流反应，配合得到中间产物，酸化析出固体、抽滤、用水洗涤、干燥，得到2‑(2‑苯并呋喃基)‑2‑喹喔啉甲酸衍生物。本发明的制备方法具有原料和试剂廉价易得、合成路线短、操作简便等优点,初步抗肿瘤活性测试显示，该类新化合物具有良好的肿瘤细胞抑制活性，对开发杂环小分子类抗肿瘤新药具有重要的参考意义。
Description
技术领域
本发明涉及喹喔啉甲酸合成技术领域，尤其涉及一种2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成。
背景技术
喹喔啉-2-羟酸是一种有机化学物质，CAS号：879-65-2，其外观与性状为黄褐色粉末，而3-溴甲基-2-喹喔啉甲酸乙酯则是上述的衍生物。肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物,研究发现，肿瘤细胞会出现不同于正常细胞的代谢变化，同时肿瘤细胞自身可通过糖酵解和氧化磷酸化之间的转换来适应代谢环境的改变,近年来，为了达到抗肿瘤活性目的，对于各类化学物质的研究不断的在深入。含苯并呋喃结构的有机小分子广泛存在于天然产物，是一类非常重要的含氧杂环类化合物，具有多种生物和药理活性，如抗肿瘤、抗菌和抗病毒等，一直是新药研发领域中重要的先导结构之一。
3-溴甲基-2-喹喔啉甲酸乙酯中存在适宜进行修饰和改造的反应位点，由此可将苯并呋喃环和喹喔啉-2-羧酸构筑于同一分子结构中，合成出一种具有抗肿瘤活性的2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种具有抗肿瘤活性的2-(2-苯并呋喃基)-3-喹喔啉甲酸衍生物的合成。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案:
一种2-(2-苯并呋喃基)-3-喹喔啉甲酸衍生物的合成，包括以下步骤:
S1:在反应釜中将2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯溶于乙腈中，持续搅拌10～15min，然后分别加入无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛，无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛的物质的量比为1:1:2，搅拌15～20min，最后加PEG-400，经油浴锅加热回流反应；
S2:待反应完全后旋蒸出乙腈，并冷却至室温，然后再加入溶有KOH的60%乙醇水溶液，继续使用油浴锅加热回流，得到混合物；
S3:将S2中的混合物倒入水中，放入冰块冷却，冷却至10～15℃，然后用1mol/L盐酸调节pH值至3～4，继续搅拌1～2h直至酸化完全析出固体，抽滤、用水洗涤、干燥得到粗产物，粗产物使用无水乙醇重结晶得到纯品。
优选的，所述S1及S2中，均通过TLC监测反应进程。
优选的，所述S1中，加热回流时间为2～4h，且2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯与乙腈的物质的量比为1:2，且乙腈与无水碳酸钾的物质的量比为0.5:1，PEG-400与无水碳酸钾的物质的量比为1:1。
优选的，所述S2中，所述乙醇水溶液与乙腈的物质的量比为1:2。
优选的，所述S3中，将S2中的混合物倒入水中，放入冰块冷却，然后用1mol/L盐酸调节pH值至3，继续搅拌1h直至酸化完全析出固体。
优选的，所述S3中，盐酸与乙腈的物质的量比为0.2:1，无水乙醇与盐酸的物质的量比为1:1。
与现有技术相比，本发明通过2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯为基础进行反应，并进一步的通过无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛，以及进一步的回流反应，配合得到中间产物，而后通过调整pH值并酸化析出固体、抽滤、用水洗涤、干燥，最终得到具有抗肿瘤活性的2-(2-苯并呋喃基)-3-喹喔啉甲酸衍生物。
附图说明
图1为本发明提出的一种2-(2-苯并呋喃基)-3-喹喔啉甲酸衍生物的合成的流程图；
图2为本发明中的3a的核磁共振氢谱图；
图3为本发明中的3a的核磁共振碳谱图；
图4为本发明中的3b的核磁共振氢谱图；
图5为本发明中的3b的核磁共振碳谱图；
图6为本发明中的3c的核磁共振氢谱图；
图7为本发明中的3c的核磁共振碳谱图；
图8为本发明中的3d的核磁共振氢谱图；
图9为本发明中的3d的核磁共振碳谱图；
图10为本发明中的3e的核磁共振氢谱图；
图11为本发明中的3e的核磁共振碳谱图；
图12为本发明中的3f的核磁共振氢谱图；
图13为本发明中的3f的核磁共振碳谱图；
图14为本发明中的3g的核磁共振氢谱图；
图15为本发明中的3g的核磁共振碳谱图；
图16为本发明中的3h的核磁共振氢谱图；
图17为本发明中的3h的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。“质量、浓度、温度、时间、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，1-50的范围应理解为包括选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50的任何数字、数字的组合、或子范围、以及所有介于上述整数之间的小数值，例如，1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、和1.9。关于子范围，具体考虑从范围内的任意端点开始延伸的“嵌套的子范围”。例如，示例性范围1-50的嵌套子范围可以包括一个方向上的1-10、1-20、1-30和1-40，或在另一方向上的50-40、50-30、50-20和50-10。”
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例一
本发明提出的一种2-(2-苯并呋喃基)-3-喹喔啉甲酸衍生物的合成方法，包括以下步骤:
S1:在反应釜中将2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯溶于乙腈中，持续搅拌10min，然后分别加入无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛，无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛的物质的量比为1:1:2，搅拌15min，最后加PEG-400，经油浴锅加热回流反应，加热回流时间为2h，通过TLC监测反应进程；
S2:待反应完全后旋蒸出乙腈，并冷却至室温，然后再加入溶有KOH的60%乙醇水溶液，继续使用油浴锅加热回流，得到混合物，通过TLC监测反应进程；
S3:将S2中的混合物倒入水中，放入冰块冷却，冷却至10℃，然后用1mol/L盐酸调节pH值至3，继续搅拌1h直至酸化完全析出固体，抽滤、用水洗涤、干燥得到粗产物，粗产物使用无水乙醇重结晶得到纯品。
其中，S1中，2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯与乙腈的物质的量比为1:2，且乙腈与无水碳酸钾的物质的量比为0.5:1，PEG-400与无水碳酸钾的物质的量比为1:1，S2中，乙醇水溶液与乙腈的物质的量比为1:2，S3中，盐酸与乙腈的物质的量比为0.2:1，无水乙醇与盐酸的物质的量比为1:1。
实施例二
本发明提出的一种具有抗肿瘤活性的2-(2-苯并呋喃基)-3-喹喔啉甲酸衍生物的合成方法，包括以下步骤:
S1:在反应釜中将2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯溶于乙腈中，持续搅拌12min，然后分别加入无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛，无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛的物质的量比为1:1:2，搅拌17min，最后加PEG-400，经油浴锅加热回流反应，加热回流时间为3h，通过TLC监测反应进程；
S2:待反应完全后旋蒸出乙腈，并冷却至室温，然后再加入溶有KOH的60%乙醇水溶液，继续使用油浴锅加热回流，得到混合物，通过TLC监测反应进程；
S3:将S2中的混合物倒入水中，放入冰块冷却，冷却至10～15℃，然后用1mol/L盐酸调节pH值至3，继续搅拌1.5h直至酸化完全析出固体，抽滤、用水洗涤、干燥得到粗产物，粗产物使用无水乙醇重结晶得到纯品。
其中，S1中，2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯与乙腈的物质的量比为1:2，且乙腈与无水碳酸钾的物质的量比为0.5:1，PEG-400与无水碳酸钾的物质的量比为1:1，S2中，乙醇水溶液与乙腈的物质的量比为1:2，S3中，盐酸与乙腈的物质的量比为0.2:1，无水乙醇与盐酸的物质的量比为1:1。
实施例三
本发明提出的一种具有抗肿瘤活性的2-(2-苯并呋喃基)-3-喹喔啉甲酸衍生物的合成方法，包括以下步骤:
S1:在反应釜中将2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯溶于乙腈中，持续搅拌15min，然后分别加入无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛，无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛的物质的量比为1:1:2，搅拌20min，最后加PEG-400，经油浴锅加热回流反应，加热回流时间为4h，通过TLC监测反应进程；
S2:待反应完全后旋蒸出乙腈，并冷却至室温，然后再加入溶有KOH的60%乙醇水溶液，继续使用油浴锅加热回流，得到混合物，通过TLC监测反应进程；
S3:将S2中的混合物倒入水中，放入冰块冷却，冷却至15℃，然后用1mol/L盐酸调节pH值至4，继续搅拌2h直至酸化完全析出固体，抽滤、用水洗涤、干燥得到粗产物，粗产物使用无水乙醇重结晶得到纯品。
其中，S1中，2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯与乙腈的物质的量比为1:2，且乙腈与无水碳酸钾的物质的量比为0.5:1，PEG-400与无水碳酸钾的物质的量比为1:1，S2中，乙醇水溶液与乙腈的物质的量比为1:2，S3中，盐酸与乙腈的物质的量比为0.2:1，无水乙醇与盐酸的物质的量比为1:1。
对上述实施例一到实施例三进行检测，结果如下:
表1 2-(苯并呋喃基)喹喔啉-3-甲酸类化合物（3b-3l）的收率及熔点
目标化合物抗肿瘤细胞A549和HT-29的活性
生理活性测试方法：
A549和HT-29细胞培养于RPMI1640完全培养液中，置37℃、5% CO2培养箱中培养，取对数生长期细胞用胰酶/EDTA消化液消化，离心，用完全培养液吹打成单细胞悬液。调整浓度为5×104个/mL。96孔板每孔准确接种细胞悬液100 uL，培养24小时，弃去培养液，组各孔分别加入5个不同浓度的受试物100 uL，终浓度分别为ug/mL，每个浓度3个复孔。培养48或72小时后，弃去旧液，每孔用200 uL生理盐水清洗后弃去，MTT储备液用培养液10倍稀释后，各孔加入终浓度为0.5 mg/mL的MTT100 uL，继续培养4小时。弃去旧液，每孔加入100 uLDMSO，培养板震荡3 min。用酶标仪测定每孔的吸光度值，A1孔调零，测试波长490，630nm。各组OD值取均值后，计算抑制百分数。用GraphPad Prism 6软件采用非线性回归法计算IC50值。
细胞抑制率=（1-实验组吸光值/对照组吸光值）×100%
表2列出了目标化合物抗肿瘤细胞A549和HT29活性的IC50值。
表2化合物抗肿瘤细胞A549和HT29活性结果
综上，本发明通过2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯为基础进行反应， 并进一步的通过无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛，以及进一步的 回流反应，配合得到中间产物，而后通过调整pH值并酸化析出固体、 抽滤、用水洗涤、干燥，最终得到具有抗肿瘤活性的2-(2-苯并呋喃 基)-3-喹喔啉甲酸衍生物。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤:
S1:在反应釜中将3-溴甲基-2-喹喔啉甲酸乙酯溶于乙腈中，持续搅拌10～15min，然后分别加入无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛，无水碳酸钾、水杨醛及其取代水杨醛的物质的量比为1:1:2，搅拌15～20min，最后加PEG-400，经油浴锅加热回流反应；
S2:待反应完全后旋蒸出乙腈，并冷却至室温，然后再加入溶有KOH的60%乙醇水溶液，继续使用油浴锅加热回流，得到混合物；
S3:将S2中的混合物倒入水中，放入冰块冷却，冷却至10～15℃，然后用1mol/L盐酸调节pH值至3～4，继续搅拌1～2h直至酸化完全析出固体，抽滤、用水洗涤、干燥得到粗产物，粗产物使用无水乙醇重结晶得到纯品。
2.根据权利要求1所述的2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述S1及S2中，均通过TLC监测反应进程。
3.根据权利要求1所述的2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述S1中，加热回流时间为2～4h，且3-溴甲基-2-喹喔啉甲酸乙酯与乙腈的物质的量比为1:2，且乙腈与无水碳酸钾的物质的量比为0.5:1，PEG-400与无水碳酸钾的物质的量比为1:1。
4.根据权利要求1所述的2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述S2中，所述乙醇水溶液与乙腈的物质的量比为1:2。
5.根据权利要求1所述的2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述S3中，将S2中的混合物倒入水中，放入冰块冷却，然后用1mol/L盐酸调节pH值至3，继续搅拌1h直至酸化完全析出固体。
6.根据权利要求1所述的2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述S3中，盐酸与乙腈的物质的量比为0.2:1，无水乙醇与盐酸的物质的量比为1:1。
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|---|---|---|---|---|
| CN102656163A (zh) * | 2009-09-03 | 2012-09-05 | 拜奥埃内杰尼克斯公司 | 抑制pask的杂环化合物 |
| CN104817535A (zh) * | 2015-03-19 | 2015-08-05 | 广西师范大学 | 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 孟繁浩等: "《药物化学》", 31 January 2016, 中国医药科技出版社 * |
| 高文涛等: "2-(2-苯并呋喃基)-6-氯-3-喹啉甲酸衍生物的简便合成", 《有机化学》 * |
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