JP2013100314A5 - - Google Patents
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本明細書中で用いる、寄託されたハイブリドーマまたはプラスミドの名称は、抗体の名称と相互的に用いてもよい。名称が抗体を称することを意図するか、または抗体をコードするまたは産生するプラスミドまたはハイブリドーマを称するかは、それぞれ、当業者には明らかである。さらに、抗体の名称は、表1で示す名称の短縮形であってもよい。例えば、抗体AB-PG1-XG1-006は、AB-PG1-XG1-006、PG1-XG1-006、XG1-006、006、などと称してもよい。もう1つの例として、抗体の名称Abgenix 4.232.3は、Abgenix 4.232.3、4.232.3、4.232.1、4.232、などと称してもよい。抗体の名称における変化形の全ては、同じ抗体を称するものであり、異なるものを称するものではないことを意図する。
CDR、特にCDR3領域、そしてより特別には重鎖CDR3は、抗体の特異性に寄与する。これらのCDR領域、特にCDR3領域は、抗体に抗原特異性を賦与するため、これらの領域を、他の抗体または抗原結合断片に組み込み、抗体またはペプチドに同一の抗原特異性を賦与することができる。さらに、Fv断片の2つのドメイン、V L およびVH、は、別々の遺伝子によりコードされるが、それらを、組換え手法を用い、VLおよびVH領域が対となり一価の分子を形成する単一のタンパク質鎖(一本鎖Fv(scFV)として知られる;例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426;およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照)として作製することを可能とする合成リンカーにより結合することができる。かかる一本鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合断片」の用語の範疇に包含されることを意図する。これらの抗体断片は、従来の手順、例えば本明細書中に引用文献として組み入れる、J. Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp 98-118 (N. Y. Academic Press 1983)において記載されるタンパク質分解断片化手順などの従来の手順を用いて、ならびに当業者に公知の他の技術により得られる。断片は、インタクト抗体と同様の方法で、有用性についてスクリーニングする。
抗体は、いくつかの態様において、PSMA発現細胞の細胞溶解を推進する。細胞溶解は補体媒介性であってもよく、またはエフェクター細胞により媒介されてもよい。1つの態様において、細胞溶解を、生体、例えば哺乳類において実行することができ、そして、生細胞は腫瘍細胞である。抗体またはその抗原結合断片で標的化できる腫瘍の例は、前立腺、膀胱、膵臓、肺、大腸および腎臓癌、黒色腫および肉腫などの、PSMAを発現する任意の腫瘍を含む(これはPSMAを発現する新生脈管系を有する腫瘍を含む)。1つの態様において、腫瘍細胞は前立腺癌細胞である。
本発明のADCは、MMAEまたはMMAFに複合した抗体またはその抗原結合断片を含む。抗体またはその抗原結合断片は、いくつかの態様において、MMAEまたはMMAFに、以下の式(式1)で表される化合物と共に複合することができる。(式1):−An−Ym−Zm−Xn−Wn−、式中、Aはカルボン酸アシル単位であり;Yはアミノ酸であり;Zはアミノ酸であり;XおよびWはそれぞれ自壊的スペーサーであり;nは0または1の整数であり;およびmは0あるいは1、2、3、4、5または6の整数である。本発明の複合体は、いくつかの態様において、式(式2)で表される。(式2):L−{An−Ym−Zm−Xn−Wn−D}p、式中LはPSMAに結合する抗体またはその抗原結合断片であり、DはMMAEまたはMMAFであり、およびpは1、2、3、4、5、6、7または8の整数である。他の構成要素は上記のとおりである。1つの態様において、カルボン酸アシル単位「An」は、抗体または抗原結合断片に由来する硫黄原子を介して抗体または抗原結合断片に結合する:
塩は親化合物の所望の生物学的活性を保ち、いかなる好ましくない毒物学的効果も示さない(例えば、Berge, S.M., et al. (1977) J Pharm. Sci. 66: 1-19を参照のこと)。かかる塩の例は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸など、ならびに非毒性有機酸、例えば脂肪酸、モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などに由来するものを含む。塩基付加塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カルシウム、マグネシウム、カルシウムなど、ならびに、非毒性有機アミン類、例えば、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、N−メチルグルカミン、チオロプロカイン(chioroprocaine)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどに由来するものを含む。
Claims (52)
- モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンに複合した、前立腺特異的膜抗原(PSMA)に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む抗体薬物複合体であって、PC−3細胞とC4−2またはLNCaP細胞との間の細胞選択性が少なくとも250であり、2、3または4分子のモノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンが、前記抗体またはその抗原結合断片に複合している、前記抗体薬物複合体。
- 抗体または抗原結合断片が、
(a)PSMA、
(b)PSMAの細胞外ドメイン、または
(c)PSAMの立体構造エピトープ
に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項1に記載の抗体薬物複合体。 - 抗体が、AB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026ならびに、
(a)配列番号:2および3で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、
(b)配列番号:8および9で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖、または
(c)配列番号:14および18で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、
(d)配列番号:16および20で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域
を含む抗体からなる群から選択される抗体をコードするヌクレオチド配列と少なくとも90%、95%、97%、98%または99%相同であるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる、請求項1または2に記載の抗体薬物複合体。 - 抗体またはその抗原結合断片が、AB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026またはその抗原結合断片である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 抗体またはその抗原結合断片が、
(a)配列番号:2および3で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号:8および9で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖を含む抗体およびその抗原結合断片、
(b)配列番号:2で規定されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号:8で規定されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖を含む抗体およびその抗原結合断片、
(c)配列番号:3で規定されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号:9で規定されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖を含む抗体およびその抗原結合断片、
(d)配列番号:14および18で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号:16および20で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む抗体およびその抗原結合断片、
(e)配列番号:14で規定されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号:16で規定されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む抗体およびその抗原結合断片、
(f)配列番号:18で規定されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号:20で規定されるヌクレオチド配列の1つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む抗体およびその抗原結合断片、
からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。 - 抗体またはその抗原結合断片が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、IgEであるか、またはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgDまたはIgEの免疫グロブリン定常領域および/または可変領域を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 抗体がモノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、組み換え抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体または多特異性抗体である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 抗原結合断片が、Fab断片、F(ab’) 2 断片、Fv断片、またはCRD3含有断片である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- PC−3細胞とC4−2またはLNCaP細胞との間の選択性が少なくとも500、1000、2500、6000または13,000である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンが、抗体またはその抗原結合断片に、式:
−A n −Y m −Z m −X n −W n −
式中、Aはカルボン酸アシル単位であり、Yはアミノ酸であり、Zはアミノ酸であり、XおよびWはそれぞれ自壊的スペーサーであり、それぞれのnは0または1の整数であり、それぞれのmは0または1、2、3、4、5または6の整数である、
で表される化合物とともに複合している、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。 - Yが、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンまたはプロリンである、請求項10または11に記載の抗体薬物複合体。
- Zが、リジン、アセチルまたはホルミルで保護されたリジン、アルギニン、トシル基またはニトロ基で保護されたアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチルまたはホルミルで保護されたオルニチン、またはシトルリンである、請求項10〜12のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- Y m −Z m がバリン−シトルリンである、請求項10〜13のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- Y m −Z m がプロテアーゼで選択的に切断可能なタンパク質配列である、10〜13のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- Xが、
(a)式
を有する化合物、
(b)式
−HN−R 1 −COT
式中、R 1 はC 1 〜C 5 アルキルであり、TはO、NまたはSである、
を有する化合物、
(c)式
を有する化合物、
(d)p−アミノベンジルカルバモイルオキシ、
(e)p−アミノベンジルアルコール、
(f)p−アミノベンジルカルバメート、
(g)p−アミノベンジルオキシカルボニル、または
(h)γ−アミノ酪酸、α,α−ジメチルγ−アミノ酪酸もしくはβ,β−ジメチルγ−アミノ酪酸
である、請求項10〜15のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。 - それぞれのmおよびそれぞれのnが0である、請求項10〜17のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- AB−PG1−XG1−006−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリン、AB−PG1−XG1−006−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、AB−PG1−XG1−006−マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、AB−PG1−XG1−026−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリン、AB−PG1−XG1−026−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、AB−PG1−XG1−026−マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、AB−PG1−XG1−026−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルカルバメート−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはAB−PG1−XG1−026−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルカルバメート−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニンである、請求項1に記載の抗体薬物複合体。
- 抗体薬物複合体が腫瘍細胞、好ましくは前立腺腫瘍細胞に結合する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 抗体薬物複合体が腫瘍の新生脈管系の内皮細胞に結合する、PSMAに結合するために細胞溶解を必要としない、細胞周期停止を誘導する、および/またはPSMA発現細胞の増殖を阻害する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 抗体薬物複合体が
(a)1×10 −10 M未満、1×10 −11 M未満もしくは1×10 −12 M未満、
(b)11〜208×10 −12 M、42〜208×10 −12 M、60〜208×10 −12 Mもしくは65〜208×10 −12 M、または
(c)11×10 −12 M、42×10 −12 M、60×10 −12 Mもしくは83×10 −12 M
のIC 50 でPSMA発現細胞の特異的細胞殺滅を媒介する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。 - 6mg/kgの用量でのq4d×6の投与計画でマウスへ投与した場合に、抗体薬物複合体が少なくとも20%、30%、40%または50%の治癒率をもたらす、請求項1〜22のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 標識、好ましくは、蛍光標識、酵素標識、放射性標識、核磁気共鳴活性標識、発光性標識または発色性標識に結合している、請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 凍結乾燥形態または水性形態で包装された、請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 滅菌形態である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- (a)請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体、および、薬学的に許容し得るキャリア、賦形剤もしくは安定化剤、または
(b)2つまたは3つ以上の異なる請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体の組み合わせ、および、薬学的に許容し得るキャリア、賦形剤または安定化剤
を含む、組成物。 - 抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせをさらに含む、請求項27に記載の組成物。
- 抗癌剤が細胞毒性剤、腫瘍新生脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせ、好ましくはドセタキセルである、請求項28に記載の組成物。
- 免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせである、請求項28または29に記載の組成物。
- 免疫刺激剤が、インターロイキン−2、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項28〜30のいずれか一項に記載の組成物。
- コルチコステロイドがプレドニゾンまたはヒドロコルチゾンである、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の1つまたは2つ以上の抗体薬物複合体と、1つまたは2つ以上の非複合抗PSMA抗体とを含む組成物。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、PSMA発現細胞の増殖を阻害する方法に用いる組成物であって、前記方法が、PSMA発現細胞と抗体薬物複合体とを接触させることを含む、前記組成物。
- PSMA発現細胞が、前立腺腫瘍細胞、非前立腺腫瘍の新生脈管系の細胞、アンドロゲン依存性細胞またはアンドロゲン非依存性細胞である、請求項34に記載の組成物。
- 方法が、PSMA発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項34または35に記載の組成物。
- PSMA発現細胞の増殖を阻害するためのex vivoにおける方法であって、
PSMA発現細胞と、PSMA発現細胞の増殖を阻害するのに有効な量の請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体とを接触させること
を含む、前記方法。 - PSMA発現細胞が前立腺腫瘍細胞、非前立腺腫瘍の新生脈管系の細胞、アンドロゲン依存性細胞またはアンドロゲン非依存性細胞である、請求項37に記載の方法。
- PSMA発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項37または38に記載の方法。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、PSMA発現細胞において細胞周期停止をもたらす方法に用いる組成物であって、前記方法が、PSMA発現細胞と抗体薬物複合体とを接触させることを含む、前記組成物。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、癌、任意に前立腺癌または非前立腺癌を処置する方法に用いる組成物であって、該非前立腺癌が、任意に、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、肉腫、乳癌、脳腫瘍、神経内分泌癌、結腸癌、精巣癌または黒色腫である、前記組成物。
- 方法が、癌を処置する他の治療剤を併用投与することを含み、該併用投与が抗体薬物複合体の投与前、投与中または投与後になされる、請求項41に記載の組成物。
- 他の治療剤が、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせである、請求項42に記載の組成物。
- 抗癌剤が、細胞毒性剤、腫瘍新生脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせ、好ましくはドセタキセルである、請求項36もしくは43に記載の組成物、または請求項39に記載の方法。
- 免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせである、請求項36もしくは43に記載の組成物、または請求項39に記載の方法。
- 免疫刺激剤が、インターロイキン−2、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項36もしくは43に記載の組成物、または請求項39に記載の方法。
- コルチコステロイドがプレドニゾンまたはヒドロコルチゾンである、請求項36もしくは43に記載の組成物、または請求項39に記載の方法。
- 治療剤がワクチン、好ましくはPSMAに対して免疫するワクチンである、請求項42に記載の組成物。
- 方法が、さらなる他の治療剤、好ましくはプレドニゾンを投与することを含む、請求項42〜44のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、腫瘍の増殖を阻害する方法に用いる組成物であって、前記方法が、腫瘍の新生脈管系のPSMA発現細胞と抗体薬物複合体とを接触させ、これにより、腫瘍増殖を阻害することを含む、前記組成物。
- 方法が、PSMA発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調製剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項50に記載の組成物。
- (a)抗癌剤が、細胞毒性剤、腫瘍新生脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせであり、
(b)免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせであり、および/または
(c)免疫刺激剤が、インターロイキン−2、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項51に記載の組成物。
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