JP6063747B2 - Psma抗体薬物複合体 - Google Patents
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Description
本出願は、35U.S.C.§119の元での、2005年6月20日出願の米国仮出願60/692,399および2006年4月14日出願米国仮出願60/792,360の利益を主張し、そのそれぞれの内容の全体を明細書中に参照により組み入れる。
本発明の複数の側面は、国立衛生研究所助成CAl 07653 (DM)およびCA96075 (GPD)からの基金を用いてなされた可能性がある。したがって、政府は本発明に対する権利を有する場合がある。
本発明は、概して抗体薬物複合体(antibody-drug conjugate、ADC)に関する。特に、本発明は、モノメチルアウリスタチンノルエフェドリン(MMAE)またはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニン(MMAF)と複合した、前立腺特異的膜抗原(PSMA)に結合する抗体またはその抗原結合断片を含むADCに関する。かかる抗体薬物複合体は、PC−3(TM)細胞とC4−2またはLNCaP(TM)細胞との間の細胞選択性が少なくとも250である。本発明はまた、部分的に、ADCの組成物およびADCを用いる方法に関する。提供される方法は、例えば、PSMA媒介疾患を処置する方法を含む。
前立腺癌は最もよく知られた悪性腫瘍であり、米国において男性における癌死の第2の主要原因である(Jemal A, et al., CA Cancer J Clin 2005;55:10-30)。限局性前立腺癌は、典型的には、外科手術または放射線療法で処置し、再発疾患は一時的にアンドロゲン除去で制御できる(Klein EA, et al., Urol Clin North Am 2003;30:315-30)。しかしながら、ほぼ全ての前立腺癌は、最終的には、耐ホルモン性となり、そして急速に進行する(Denmeade SR, et al., Nat Rev Cancer 2002;2:389-96)。耐ホルモン性またはアンドロゲン非依存性前立腺癌は、従来の化学療法に対して大いに耐性があることが示されている。緩和ケアを除外すると、唯一の承認された化学療法は、プレドニゾンと組み合わせたドセタキセルであり、中等度(2.4ヶ月)の延命効果を提供する(Gulley J, et al., Am J Ther. 2004;351:1513-20; Petrylalc DP, et al., New Engl J Med 2004;351:1513-20)。新規な分子標的療法が必要とされている。
明細書中で提供される本発明は、特に高い選択性を呈するADCに関する。本発明の1つの側面において、抗体薬物複合体が提供され、これは、モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンに結合した、PSMAに結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、この抗体薬物複合体は、PC−3(TM)細胞とC4−2またはLNCaP(TM)との間の細胞選択性が少なくとも250である。1つの態様において、選択性は少なくとも500、1000、2500、6000または13,000である。もう1つの態様において、選択性は1567、6286または13,636である。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも3つ、4つまたは5つのモノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニン分子と複合している。
で表される。それゆえ、1つの態様において、式2で表される複合体は:
である。
を有する化合物である。別の態様において、Xは式
−HN−R1−COT
式中、R1はC1〜C5アルキルであり、TはO、N、またはSである、
を有する化合物である。さらなる態様において、Xは式
を有する化合物である。1つの態様において、Xはp−アミノベンジルカルバモイルオキシである。別の態様において、Xはp−アミノベンジルアルコールである。さらなる態様において、Xはp−アミノベンジルカルバメートである。さらに追加の態様において、Xはp−アミノベンジルオキシカルボニルである。別の態様において、Xはγ−アミノ酪酸;α,α−ジメチル γ−アミノ酪酸またはβ,βジメチル γ−アミノ酪酸である。
図1は、C4−2細胞における111In−標識化PSMAの取り込みパーセントおよび総結合を示す。C4−2細胞を、111In−標識mAbとともに37℃、5%CO2で培養した。指定された時間に、細胞を洗浄して非結合mAbを除去し、そして表面に結合したmAbを低pHバッファを用いて剥がした。低pH溶出液および細胞ペレットの放射活性(カウント毎分(CPM))を、ガンマカウンターを用いて別々にカウントした。取り込み%(図1A)は、細胞ペレットのCPM/(細胞ペレットのCPM+低pH溶出液のCPM)×100で計算した。総結合(図1B)は、細胞ペレットのCPMに低pH溶出液のCPMを足したものを表す。
本発明は、ひとつには、MMAE(本明細書中においてモノメチルアウリスタチンEおよびモノメチルアウリスタチンノルエフェドリンとも呼称する)またはMMAF(本明細書中においてモノメチルアウリスタチンFおよびモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンとも呼称する)に複合した、PSMA結合性抗体またはその抗原結合断片を含むADCが、PSMA発現細胞を殺滅するのに特に有用であるという、驚くべき発見に関する。ADCは、PC−3(TM)細胞とC4−2またはLNCaP(TM)細胞との間の細胞選択性が少なくとも250であり得る。いくつかの態様において、ADCは、(PSMA発現細胞の)あるレベルの細胞殺滅、例えばピコモル濃度またはそれに近いIC50値を呈する。他の態様において、ADCは、6mg/kgでのq4d×6の投与計画でADC処置したマウスにおいて、少なくとも20%、30%、40%または50%の治癒率をもたらす。それゆえ、これらのADCを用いる組成物および方法を提供する。いくつかの態様において、マウスは例において提供されるものである。1つの態様において、マウスはアンドロゲン非依存性ヒト前立腺癌のモデルであるものである。別の態様において、マウスは左後肢にC4−2細胞を筋肉内移植したヌードマウスである。
1)PSMAを発現する生細胞への結合;
2)PSMAに対する結合の高い親和性;
3)PSMA上のユニークなエピトープ(例えば、前に産生された抗体で認識されないエピトープ)への結合;
4)PSMA発現細胞のオプソニン化;
5)エフェクター細胞の存在下におけるPSMA発現細胞の増殖阻害、食作用および/または殺傷の媒介;
6)NAALADase、葉酸ヒドラーゼ、ジペプチジルペプチダーゼIVおよび/またはγ−グルタミルヒドラーゼ活性の調節(阻害または増強);
7)増殖阻害、細胞周期停止および/またはエフェクター細胞の非存在下における細胞毒性;
8)PSMAの内在化;
9)PSMA上の立体構造エピトープへの結合;
10)PSMAを発現しない細胞または組織との最小限の交差反応性;および、
11)PSMAの単量体形態よりむしろPSMAの二量体形態に対する優先的な結合。
抗体は、これらの基準の1つまたは2つ以上、そしてできる限り全てを満たす。
を有する化合物である。別の態様において、Xは式−HN−R1−COT、式中R1はC1〜C5アルキルであり、TはO、NまたはSである、で表される化合物である。さらなる態様において、Xは式
を有する化合物である。1つの態様において、Xはp−アミノベンジルカルバモイルオキシである。別の態様において、Xはp−アミノベンジルアルコールである。さらなる態様において、Xはp−アミノベンジルカルバミン酸塩である。さらに追加の態様において、Xはp−アミノベンジルオキシカルボニルである。別の態様において、Xはγ−アミノ酪酸、α,α−ジメチルγ−アミノ酪酸またはβ,β−ジメチルγ−アミノ酪酸である。
例1:アウリスタチンが結合した、前立腺特異的膜抗原に対する完全ヒトモノクローナル抗体の強力な抗癌活性
材料および方法
細胞系および抗体
LNCaP(TM)(CRL−1740)、PC−3(TM)(CRL−1435)、および3T3(TM)(CRL−2752)は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(Rockville, MD)より得た。LNCaP(TM)からのサブ細胞系(sub-cell line)であるC4−2細胞系は、The Cleveland Clinic Foundation (Cleveland, OH)より得た。3T3(TM)−PSMA細胞系は、Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (New York, NY)より得た。LNCaP(TM)、C4−2およびPC−3(TM)はRPMI1640(Life Technologies, Gaithersburg, MD)中で培養し、3T3(TM)および3T3(TM)−PSMAはDMEM(Life Technologies)中で培養した。培養培地に、10%ウシ胎仔血清(Hyclone, Logan, UT)、L−グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシン(Life Technologies)を添加した。
mAbを、National Cancer Institute (Bethesda, MD)より得た二価のキレートであるペンタ酢酸シクロヘキシル−ジエチレントリアミ(CHX−DTPA)で修飾し、先に記載されたとおりに(Ma D, et al., Leukemia 2002;16:60-6; Nikula TK, et al., JNucl.Med 1999;40: 166-76)、111In(PerkinElmer, Boston, MA)で標識した。放射性複合体を過剰の3T3(TM)−PSMA細胞とインキュベートし、公開されている方法(Ma D, et al., Leukemia 2002; 16:60-6; Nikula TK, et al., JNucl.Med 1999;40: 166-76)に従って結合分画を測定することにより、111In標識mAbが>90%免疫反応性であることを決定した。内在化解析のために、111In標識mAbを、2×105個のC4−2細胞とともに37℃、5%CO2中で培養した。連続する時点において(at sequential time points)、非結合mAbをPBS中で洗浄することにより除去し、細胞表面mAbを低pHバッファ(pH2.4、グリシン/NaCl)を用いて溶出した。低pH溶出液を細胞ペレットから分離して計数し、取り込み%を先に記載されたとおりに計算した(McDevitt MR, et al., Cancer Res 2000;60:6095-100)。
リンカーの合成および設計、ならびに細胞毒性剤とリンカーとの結合は、米国特許第6,884,889号および米国特許第6,214,345号(そのそれぞれの全体を本明細書中に参照により組み入れる)に記載されたとおりに実行した。mAbと、マレイミドカプロイル(mc)−バリン(Val)−シトルリン(Cit)−モノメチルアウリスタチンE(MMAE)との結合は、記載されたとおりに実行した(Doronina SO, et al., Nat. Biotechnology. 2003 ;21 :778- 84)。50mMホウ酸塩を含有するpH8.0のPBS中のPSMA mAbおよびアイソタイプ対照ヒトIgG1(Calbiochem, San Diego, CA)を、ジチオスレイトール(DTT)(最終10mM)で37℃にて30分間処理した。最終反応濃度は、7.5mL〜8.0ml、1mLの0.5Mホウ酸ナトリウムpH8および0.5M NaCL、1mLの100mM DTT、およびそれぞれ0.5mLまたは0mLのPBSであった。溶液を40℃で1時間インキュベートし、抗体をゲルろ過カラム上で精製した。カラムをPBS中の10mM DTPAで平衡化し、10mLの抗体還元混合物を搭載し、そしてPBS/DTPAバッファ中、8mL/分で溶出した。産生された抗体−システインチオールの濃度を、5,5’−ジチオ−ビス−(2−ニトロ安息香酸)(DTNB)での滴定により決定した(Pierce Chemical Co., Rockford, IL)。同等の化学物質を、Sigma (St. Louis, MO)より得ることができる。
3T3(TM)−PSMAおよび親3T3(TM)細胞に対するPSMA mAbおよびADCの結合を、FACSCaliburフローサイトメーター(BD Bioscience, San Diego, CA)を用いて解析した。簡潔に述べると、2×105の3T3(TM)−PSMA(または3T3(TM))細胞を、異なる濃度のmAbまたはADCとともに、氷上で1時間インキュベートした。洗浄後、結合抗体の存在を、ヤギ抗ヒトIgG−FITC(Caltag Laboratories, Burlingame, CA)を用いて検出した。アイソタイプ対照抗体およびADCを同時に調べた。
PSMA陽性細胞(C4−2、LNCaP(TM)または3T3(TM)−PSMA)およびPSMA陰性細胞(PC−3(TM)または3T3(TM))を、96穴マイクロプレート(Falcon, BD Biosciences, San Jose, CA)に2.5×103細胞/ウェルで添加し、37℃、5%CO2で一晩培養した。それから、細胞を連続希釈したADCとともに4日間培養した。細胞培養培地を、10%のアラマーブルー(Biosource International, Camarillo, CA)を含有する新鮮培地と交換し、細胞を4時間培養した。次いで、プレートを530nmの励起波長および590nmの発光波長を用いて、蛍光プレートリーダーで読み込んだ。細胞生存を処置および非処置培養物において比較し、そして50%細胞殺傷のために必要なADCの濃度(IC50値)を決定した。
全ての動物研究は、動物管理使用委員会(Animal Care and Use Committee)ガイドラインにしたがって実行した。6〜8週齢の無胸腺雄ヌードマウス(National Cancer Institute, Frederick, MD)に、記載されたとおりに(McDevitt MR, et al. Cancer Res 2000;60:6095-100)、左後肢へ50%Matrigel(Beckon Dickinson Labware, Bedford, MA)と混合した5×106個のC4−2細胞の筋肉内注射で移植した。処置開始の約1日前に、ELISA(Medicorp, Montreal, Quebec, Canada)で測定した前立腺特異的抗原(PSA)の血清レベルに従って、動物をランダム化した。ADC、mAbおよびビヒクル対照を尾静脈注射を介して投与した。実験の第1シリーズにおいて、マウスを6匹の群にて、2または10mg/kgのPSMA ADCまたはビヒクル対照で処置した。処置は移植後17日目に開始し、これは4日間隔での3回の注射(q4d×3)からなるものであった。実験の第2シリーズにおいては、0、3または6mg/kgの用量レベルで試験した。処置は移植後14日目に開始し、これは4日間隔での6回の注射(q4d×6)からなるものであった。動物を、その外見、PSAレベルおよび腫瘍サイズについてモニターした。生存率を実験を通して記録した。
処置の効果を、両側で対応のある分析を用いたt−検定(PSAレベルについて)またはログランク検定(動物生存について)により、有意性に関して検討した。p<0.05であるとき、データは有意性があると考えた。
PSMA mAbのヒト前立腺癌細胞への内在化
内在化を111In−標識PSMA mAbおよびC4−2細胞を用いて試験した。長時間にわたる総結合および取り込み%を図1に示す。半分より多い結合mAbは、2時間以内に内在化された(図1A)。総結合は長時間にわたって増加しているが、これは恐らくPSMAリサイクリングによるものである(図1B)。したがって、PSMA mAbは、容易にPSMA発現細胞へと内在化される。
フローサイトメトリーを用いて、PSMA mAbおよびADCの結合を比較した。非修飾mAbおよびADCは、広範囲の希釈の範囲にわたって、同程度のレベルの3T3(TM)−PSMAへの結合を示した(図2)。結合の最大量も、最大結合の半分に対して必要な濃度のいずれも、複合により明確には影響されなかった。3T3(TM)−PSMA細胞上のアイソタイプ対照ADCまたは抗体、または親3T3(TM)細胞上のPSMA mAbまたはADCに対して、有意な結合は観察されなかった。
PSMAおよび対照ADCを、ヒト前立腺癌細胞系および3T3(TM)−PSMA細胞に対して、in vitroでの細胞毒性について試験をした。図3は、代表的実験における、PSMA陽性C4−2細胞およびPSMA陰性PC−3(TM)細胞に対する用量反応曲線を示し、そしてさまざまな細胞系に対するIC50値を表2に列挙する。PSMA ADCは、65〜210pMのIC50で、観察した全てのPSMA陽性細胞系を強く排除したところ、一方、これらの濃度はPSMA陰性細胞に対しては影響をおよぼさなかった。対照的に、およそ1000倍の高濃度が対照ADCに対しては必要とされ、その活性はPSMAの発現に非依存的であった(図3および表2)。
PSMA ADCのin vivoでの効能は、アンドロゲン非依存性ヒト前立腺癌のマウスモデルにおいて評価した。ヌードマウスの左後肢にC4−2細胞を移植した。約14〜17日後、血清PSAレベルを測定し、動物を無作為に処置群へと割り当てるために用いた。動物をPSMA ADCで経静脈的に処置し、腫瘍量、PSAレベルおよび他のパラメーターを、500日の間にわたってモニターした。
第2のPSMA ADC調査を実施した。第14日において、それぞれの群(n=5)において、平均PSAレベル2.0±1.1ng/mlランダム化し、動物をq4d×6の投与計画で処置した。それぞれの群に対するカプラン・マイヤー生存曲線を、図5で描く。ビヒクル対照、6mg/kg非修飾PSMA mAbおよび6mg/kg対照ADCで処置した動物は、それぞれ、29日、31日および31日の、類似した生存期間の中央値を有した;そして差異は有意ではなかった。しかしながら、生存期間の中央値は、3mg/kgおよび6mg/kgのPSMA ADCで処置した動物に対しては、それぞれ、49日および148日へと延長した(表3)。
vcMMAEおよび2つの他の薬物リンカーへと複合するときのPSMAである、vcMMAFおよびmcMMAFは、上昇した。3つの異なる薬物リンカーの完全な化学構造を、図6で描く。
3つの薬物リンカーを、チオエーテル結合を介してPMSA mAbへと直接複合し、抗体複合あたり約4つの薬物を作製した。mAb鎖間ジスルフィドの部分的還元を、僅かに過剰なトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)とともに、pH7.2および37℃で進行させ、生じた薬物リンカーとの遊離チオールの複合体を定量化した。簡潔には、PSMA mAb(10mg、PBS中67.5nmol)を37℃で1mMのDTPAおよび169nmolのTTCEPとともに90分間培養した。培養中3時点(30、60および90分)で、mAbの50μgのアリコートを除去し、過剰のvcMMAEとともに反応させた。得られたADCの疎水性相互作用クロマトグラフィーによる解析により還元の進行が分かった。結果は、mAbが急速に上の条件下で、還元され、必然的に1時間後に完了したことを示した。さらに、還元の範囲は、平均5薬物/mAbの薬物負荷となった。
in vitro細胞毒性研究を、PSMA陽性細胞系およびPSMA陰性細胞系で実施した。簡潔には、PSMA陽性細胞(C4−2、LNCaP(TM)または3T3(TM)−PSMA)およびPSMA陰性細胞(PC−3(TM)または3T3(TM))を96ウェルマイクロプレートへと2.5×103細胞数/ウェルで添加し、一晩37℃および5%CO2で培養した。次いで細胞を段階希釈したADCで4日間培養し、10%Alamar Blueを用いた非処置対照群に対して比較したパーセント細胞殺傷をアッセイした。50%細胞殺傷に必要なADCの濃度(IC50値)を決定した。
細胞周期解析を実施し、MMAE複合mAbにより媒介される細胞毒性のメカニズムを決定した。3T3(TM)−PSMAまたはC4−2細胞を、0.2nM PSMA ADCまたは20nM非修飾PSMA mAbの存在下で培養した。非処置細胞は対照培養の役割を果たした。12時間、24時間および48時間において、細胞をヨウ化プロピジウム(PI)で染色し、総DNAを検出し、フローサイトメトリーで解析した。図8で示すように、PSMA ADCで処置した細胞をG2期で停止させた。処置後48時間までに、染色体で複製したセットの細胞の百分率は、PSMA ADC培養に対しては>50%、および非処置培養に対しては2%となった。非修飾mAbで処置された細胞の3%のみが48時間においてG2/M期であったため、細胞周期停止には毒性、この場合はMMAEの存在が必要であった。データにより、MMAE ADDCでの前立腺癌細胞の処置によりG2/M停止、次いで標的細胞のアポトーシスを誘導することが示された。
Claims (56)
- モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンに複合した、前立腺特異的膜抗原(PSMA)に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む抗体薬物複合体であって、PC−3細胞とC4−2またはLNCaP細胞との間の細胞選択性が少なくとも250であり、2、3または4分子のモノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンが、前記抗体またはその抗原結合断片に複合している、前記抗体薬物複合体。
- 抗体または抗原結合断片が、
(a)PSMA、
(b)PSMAの細胞外ドメイン、または
(c)PSMAの立体構造エピトープ
に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項1に記載の抗体薬物複合体。 - 抗体が、AB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026ならびに、
(a)配列番号:2で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号:8で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる軽鎖、
(b)配列番号:3で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号:9で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる軽鎖、
(c)配列番号:14で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号:16で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域、または
(d)配列番号:18で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号:20で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域
を含む抗体からなる群から選択される抗体の重鎖および軽鎖を夫々コードするヌクレオチド配列と夫々少なくとも90%相同であるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる、請求項1または2に記載の抗体薬物複合体。 - 抗体またはその抗原結合断片が、AB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026またはその抗原結合断片である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 抗体またはその抗原結合断片が、
(b)配列番号:2で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号:8で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる軽鎖を含む抗体およびその抗原結合断片、
(c)配列番号:3で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号:9で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる軽鎖を含む抗体およびその抗原結合断片、
(e)配列番号:14で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号:16で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む抗体およびその抗原結合断片、
(f)配列番号:18で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号:20で規定されるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む抗体およびその抗原結合断片、
からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。 - 抗体またはその抗原結合断片が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、IgEであるか、またはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgDまたはIgEの免疫グロブリン定常領域および/または可変領域を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 抗体がモノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、組み換え抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体または多特異性抗体である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 抗原結合断片が、Fab断片、F(ab’)2断片、またはFv断片である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- PC−3細胞とC4−2またはLNCaP細胞との間の選択性が少なくとも500である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンが、抗体またはその抗原結合断片に、式:
−An−Ym−Zm−Xn−Wn−
式中、Aはカルボン酸アシル単位であり、Yはアミノ酸であり、Zはアミノ酸であり、XおよびWはそれぞれ自壊的スペーサーであり、それぞれのnは0または1の整数であり、それぞれのmは0または1、2、3、4、5または6の整数である、
で表される化合物とともに複合している、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。 - Yが、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンまたはプロリンである、請求項10または11に記載の抗体薬物複合体。
- Zが、リジン、アセチルまたはホルミルで保護されたリジン、アルギニン、トシル基またはニトロ基で保護されたアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチルまたはホルミルで保護されたオルニチン、またはシトルリンである、請求項10〜12のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- Ym−Zmがバリン−シトルリンである、請求項10〜13のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- Ym−Zmがプロテアーゼで選択的に切断可能なタンパク質配列である、請求項10〜13のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- Xが、
(a)式
を有する化合物、
(b)式
−HN−R1−COT
式中、R1はC1〜C5アルキルであり、TはO、NまたはSである、
を有する化合物、
(c)式
を有する化合物、
(d)p−アミノベンジルカルバモイルオキシ、
(e)p−アミノベンジルアルコール、
(f)p−アミノベンジルカルバメート、
(g)p−アミノベンジルオキシカルボニル、または
(h)γ−アミノ酪酸、α,α−ジメチルγ−アミノ酪酸もしくはβ,β−ジメチルγ−アミノ酪酸
である、請求項10〜15のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。 - それぞれのmおよびそれぞれのnが0である、請求項10〜17のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- AB−PG1−XG1−006−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリン、AB−PG1−XG1−006−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、AB−PG1−XG1−006−マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、AB−PG1−XG1−006−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルカルバメート−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリン、AB−PG1−XG1−006−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルカルバメート−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、AB−PG1−XG1−026−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリン、AB−PG1−XG1−026−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、AB−PG1−XG1−026−マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、AB−PG1−XG1−026−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルカルバメート−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはAB−PG1−XG1−026−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルカルバメート−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニンである、請求項1に記載の抗体薬物複合体。
- 抗体薬物複合体が腫瘍細胞に結合する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 腫瘍細胞が前立腺腫瘍細胞である、請求項20に記載の抗体薬物複合体。
- 抗体薬物複合体が腫瘍の新生脈管系の内皮細胞に結合する、PSMAに結合するために細胞溶解を必要としない、細胞周期停止を誘導する、および/またはPSMA発現細胞の増殖を阻害する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 抗体薬物複合体が、1×10−10M未満のIC50でPSMA発現細胞の特異的細胞殺滅を媒介する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 6mg/kgの用量でのq4d×6の投与計画でマウスへ投与した場合に、抗体薬物複合体が少なくとも20%の治癒率をもたらす、請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 標識に結合している、請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 凍結乾燥形態または水性形態で包装された、請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 滅菌形態である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
- (a)請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体、および、薬学的に許容し得るキャリア、賦形剤もしくは安定化剤、または
(b)2つまたは3つ以上の異なる請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体の組み合わせ、および、薬学的に許容し得るキャリア、賦形剤または安定化剤
を含む、組成物。 - 抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせをさらに含む、請求項28に記載の組成物。
- 抗癌剤が細胞毒性剤、腫瘍新生脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせである、請求項29に記載の組成物。
- 免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせである、請求項29または30に記載の組成物。
- 免疫刺激剤が、インターロイキン−2、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項29〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- コルチコステロイドがプレドニゾンまたはヒドロコルチゾンである、請求項29〜32のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の1つまたは2つ以上の抗体薬物複合体と、1つまたは2つ以上の非複合抗PSMA抗体とを含む組成物。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、PSMA発現細胞の増殖を阻害する方法に用いる組成物であって、前記方法が、PSMA発現細胞と抗体薬物複合体とを接触させることを含む、前記組成物。
- PSMA発現細胞が、前立腺腫瘍細胞、非前立腺腫瘍の新生脈管系の細胞、アンドロゲン依存性細胞またはアンドロゲン非依存性細胞である、請求項35に記載の組成物。
- 方法が、PSMA発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項35または36に記載の組成物。
- PSMA発現細胞の増殖を阻害するためのex vivoにおける方法であって、
PSMA発現細胞と、PSMA発現細胞の増殖を阻害するのに有効な量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体とを接触させること
を含む、前記方法。 - PSMA発現細胞が前立腺腫瘍細胞、非前立腺腫瘍の新生脈管系の細胞、アンドロゲン依存性細胞またはアンドロゲン非依存性細胞である、請求項38に記載の方法。
- PSMA発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項38または39に記載の方法。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、PSMA発現細胞において細胞周期停止をもたらす方法に用いる組成物であって、前記方法が、PSMA発現細胞と抗体薬物複合体とを接触させることを含む、前記組成物。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、癌を処置する方法に用いる組成物。
- 癌が前立腺癌である、請求項42に記載の組成物。
- 癌が非前立腺癌である、請求項42に記載の組成物。
- 非前立腺癌が、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、肉腫、乳癌、脳腫瘍、神経内分泌癌、結腸癌、精巣癌または黒色腫である、請求項44に記載の組成物。
- 方法が、癌を処置する他の治療剤を併用投与することを含み、該併用投与が抗体薬物複合体の投与前、投与中または投与後になされる、請求項42〜45のいずれか一項に記載の組成物。
- 他の治療剤が、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせである、請求項46に記載の組成物。
- 抗癌剤が、細胞毒性剤、腫瘍新生脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせである、請求項37もしくは47に記載の組成物。
- 免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせである、請求項37もしくは47に記載の組成物。
- 免疫刺激剤が、インターロイキン−2、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項37もしくは47に記載の組成物。
- コルチコステロイドがプレドニゾンまたはヒドロコルチゾンである、請求項37もしくは47に記載の組成物。
- 治療剤がワクチンである、請求項46に記載の組成物。
- 方法が、さらなる他の治療剤を投与することを含む、請求項46〜48のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、腫瘍の増殖を阻害する方法に用いる組成物であって、前記方法が、腫瘍の新生脈管系のPSMA発現細胞と抗体薬物複合体とを接触させ、これにより、腫瘍増殖を阻害することを含む、前記組成物。
- 方法が、PSMA発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調製剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項54に記載の組成物。
- (a)抗癌剤が、細胞毒性剤、腫瘍新生脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせであり、
(b)免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせであり、および/または
(c)免疫刺激剤が、インターロイキン−2、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項55に記載の組成物。
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WO2009026274A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Medarex, Inc. | Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions |
US8039597B2 (en) * | 2007-09-07 | 2011-10-18 | Agensys, Inc. | Antibodies and related molecules that bind to 24P4C12 proteins |
EP3269737B1 (en) | 2008-01-31 | 2024-06-19 | Genentech, Inc. | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
WO2009127046A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Proscan Rx Pharma Inc. | Prostate specific membrane antigen antibodies and antigen binding fragments |
US8859509B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-10-14 | Yale University | Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells |
US8852630B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-10-07 | Yale University | Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells |
PL2326350T3 (pl) * | 2008-09-08 | 2014-03-31 | Psma Dev Company L L C | Związki do zabijania eksprymujących PSMA, opornych na taksan komórek rakowych |
WO2010091234A2 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | The General Hospital Corporation | Methods of treating vascular lesions |
JP2012519711A (ja) | 2009-03-06 | 2012-08-30 | アジェンシス,インコーポレイテッド | 24p4c12タンパク質に結合する抗体薬物結合体(adc) |
EA201201120A1 (ru) * | 2010-02-08 | 2013-03-29 | Эдженсис, Инк. | Конъюгаты антитело-лекарственное средство (adc), которые связываются с белками 161p2f10b |
US9951324B2 (en) | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
PL2542576T3 (pl) * | 2010-03-02 | 2016-10-31 | Sposoby badań przesiewowych przeciwciał | |
WO2012145714A2 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositions and methods |
MX371526B (es) * | 2011-05-27 | 2020-01-31 | Ambrx Inc | Composiciones que contienen, metodos que incluyen, y usos de derivados de dolastatina enlazados a aminoacidos no naturales. |
KR20200128601A (ko) * | 2011-05-27 | 2020-11-13 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비-천연 아미노산 연결된 돌라스타틴 유도체를 함유하는 조성물, 이를 수반하는 방법, 및 용도 |
US20130116404A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-09 | Case Western Reserve University | Targeted non-invasive imaging probes of egfr expressing cells |
CN104520321A (zh) | 2012-01-09 | 2015-04-15 | 斯克利普斯研究所 | 超长互补决定区及其用途 |
US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
KR20200075023A (ko) * | 2012-05-04 | 2020-06-25 | 화이자 인코포레이티드 | 전립선 관련된 항원 및 백신 기재 면역치료 요법 |
AU2013270686B2 (en) * | 2012-06-07 | 2016-11-10 | Ambrx, Inc. | Prostate-specific membrane antigen antibody drug conjugates |
WO2013188740A1 (en) * | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Ambrx, Inc. | Anti-psma antibodies conjugated to nuclear receptor ligand polypeptides |
ES2680153T3 (es) * | 2012-10-12 | 2018-09-04 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas |
WO2014062697A2 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
BR112015011118B1 (pt) | 2012-11-15 | 2022-12-13 | Endocyte, Inc | Conjugado; composição farmacêutica; e uso de um conjugado |
EP2929417A4 (en) * | 2012-12-07 | 2016-07-20 | 3M Innovative Properties Co | METHOD FOR PRODUCING TRANSPARENT CONDUCTORS ON A SUBSTRATE |
JP6847388B2 (ja) | 2013-03-15 | 2021-03-31 | レゲネロン ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 生物活性分子、そのコンジュゲート、及び治療用途 |
EP2981281B1 (en) * | 2013-04-03 | 2020-07-15 | IBC Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
RU2015156888A (ru) * | 2013-06-04 | 2017-07-14 | Сайтомкс Терапьютикс, Инк. | Композиции и методы конъюгирования активируемых антител |
WO2015006736A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | The California Institute For Biomedical Research | Coiled coil immunoglobulin fusion proteins and compositions thereof |
WO2015057250A1 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Psma Development Company, Llc | Combination therapies with psma ligand conjugates |
RS65324B1 (sr) | 2013-10-18 | 2024-04-30 | Novartis Ag | Obeleženi inhibitori membranskog antigena specifičnog za prostatu (psma), njihova upotreba kao agenasa za snimanje i farmaceutskih agenasa za lečenje karcinoma prostate |
JP6908964B2 (ja) * | 2013-10-18 | 2021-07-28 | ピーエスエムエー ディベロップメント カンパニー,エルエルシー | Psmaリガンドコンジュゲートによる併用療法 |
US20150147339A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-28 | Psma Development Company, Llc | Biomarkers for psma targeted therapy for prostate cancer |
CN105899526A (zh) | 2013-12-17 | 2016-08-24 | 诺华股份有限公司 | 细胞毒性肽和其缀合物 |
JP6517240B2 (ja) | 2014-05-22 | 2019-05-22 | シントン・バイオファーマシューティカルズ・ビー.ブイ.Synthon Biopharmaceuticals B.V. | 抗体へのリンカー薬物の部位特異的コンジュゲーションおよび得られるadc |
BR112016028835A2 (pt) | 2014-06-13 | 2017-10-24 | Novartis Ag | derivados de auristatina e conjugados dos mesmos |
CA3069221C (en) | 2014-09-23 | 2023-04-04 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates |
WO2016054598A2 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Antibodies that bind ebola glycoprotein and uses thereof |
US10188759B2 (en) | 2015-01-07 | 2019-01-29 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
CN107995912A (zh) | 2015-03-27 | 2018-05-04 | 里珍纳龙药品有限公司 | 美登素类衍生物、其偶联物和使用方法 |
SG11201710639YA (en) | 2015-06-22 | 2018-01-30 | Bayer Pharma AG | Antibody drug conjugates (adcs) and antibody prodrug conjugates (apdcs) with enzymatically cleavable groups |
WO2017024239A1 (en) * | 2015-08-06 | 2017-02-09 | City Of Hope | Therapeutic cell internalizing conjugates |
CN108367004B (zh) | 2015-09-21 | 2022-09-13 | 阿帕特夫研究和发展有限公司 | Cd3结合多肽 |
WO2017060322A2 (en) | 2015-10-10 | 2017-04-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Ptefb-inhibitor-adc |
AU2017211120C1 (en) | 2016-01-25 | 2021-10-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use |
SG10202008909VA (en) | 2016-03-24 | 2020-10-29 | Bayer Pharma AG | Prodrugs of cytotoxic active agents having enzymatically cleavable groups |
US20170296679A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-19 | Intuitive Surgical Operations, Inc. | Compositions of Near IR Closed Chain, Sulfo-Cyanine Dyes and Prostate Specific Membrane Antigen Ligands |
PT3464318T (pt) | 2016-06-02 | 2021-07-02 | Abbvie Inc | Agonista do receptor de glucocorticóide e imunoconjugados dos mesmos |
EP3919518A1 (en) | 2016-06-15 | 2021-12-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies |
US20190351066A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Prodrugs of cytotoxic active agents having enzymatically cleavable groups |
JP7066714B2 (ja) | 2016-12-21 | 2022-05-13 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 酵素的に切断可能な基を有する抗体薬物コンジュゲート(adc) |
US11433140B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Specific antibody drug conjugates (ADCs) having KSP inhibitors |
MA47325A (fr) | 2017-01-20 | 2019-11-27 | Juno Therapeutics Gmbh | Conjugués de surface cellulaire et compositions cellulaires et méthodes associées |
WO2018178277A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Avicenna Oncology Gmbh | New targeted cytotoxic isocombretaquinoline derivatives and conjugates thereof |
CA3056261A1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered cells expressing prostate-specific membrane antigen (psma) or a modified form thereof and related methods |
WO2018215936A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
CA3095067A1 (en) * | 2017-06-19 | 2018-12-27 | Sichuan Baili Pharm Co. Ltd | An antibody-drug conjugate having an acidic self-stabilization junction |
MA49796A (fr) | 2017-12-01 | 2020-06-03 | Abbvie Inc | Agoniste du récepteur des glucocorticoïdes et immunoconjugués de celui-ci |
BR112020018948A2 (pt) * | 2018-03-23 | 2021-01-05 | Seattle Genetics, Inc. | Uso de conjugados de fármaco e anticorpo que compreendem agentes de interrupção de tubulina para tratar tumor sólido |
WO2019183633A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Case Western Reserve Univeristy | Psma targeted conjugate compounds and uses thereof |
CA3108754A1 (en) | 2018-08-06 | 2020-02-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and tubulin inhibitor |
FR3085952B1 (fr) | 2018-09-17 | 2020-10-30 | Centre Nat Rech Scient | Conjugue anticorps-medicament comprenant des derives de quinoline |
AU2021240756A1 (en) * | 2020-03-25 | 2022-11-17 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Anti-PSMA antibody-exatecan analogue conjugate and medical use thereof |
WO2022108992A1 (en) * | 2020-11-17 | 2022-05-27 | The Johns Hopkins University | Prostate-specific membrane antigen (psma)-targeted prodrug for selective killing of cells expressing psma |
AU2022388735A1 (en) | 2021-11-09 | 2024-05-30 | Case Western Reserve University | Psma targeted conjugate compounds and uses thereof |
WO2024027795A1 (zh) * | 2022-08-04 | 2024-02-08 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 包含Myc蛋白降解剂类生物活性化合物的抗体药物偶联物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1019163A (en) * | 1963-01-23 | 1966-02-02 | Robert Dorfman | A collapsible cap or the like |
FR2554327A1 (fr) * | 1983-11-03 | 1985-05-10 | Gamerdinger Philippe | Chapeau monopiece |
JPS61137624U (ja) * | 1985-02-15 | 1986-08-27 | ||
JPS6270126U (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-02 | ||
GB8814827D0 (en) * | 1988-06-22 | 1988-07-27 | Caple I | Planar article |
JPH0460516U (ja) * | 1990-09-27 | 1992-05-25 | ||
US6214345B1 (en) * | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
JPH0712435U (ja) * | 1993-07-29 | 1995-02-28 | 規子 山内 | 組み立て帽子セット |
US6107090A (en) * | 1996-05-06 | 2000-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains |
US5804602A (en) * | 1996-06-17 | 1998-09-08 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
US20040018194A1 (en) * | 2000-11-28 | 2004-01-29 | Francisco Joseph A. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
FR2818660B1 (fr) * | 2000-12-27 | 2005-03-11 | Agronomique Inst Nat Rech | Levures transformees par des genes augmentant leur tolerance au stress froid |
US7256257B2 (en) * | 2001-04-30 | 2007-08-14 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US6884869B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US20050215472A1 (en) * | 2001-10-23 | 2005-09-29 | Psma Development Company, Llc | PSMA formulations and uses thereof |
US20040161776A1 (en) * | 2001-10-23 | 2004-08-19 | Maddon Paul J. | PSMA formulations and uses thereof |
EP3184539A3 (en) * | 2001-10-23 | 2017-09-13 | PSMA Development Company L.L.C. | Psma antibodies |
US20040132101A1 (en) * | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
DK1545613T3 (da) * | 2002-07-31 | 2011-11-14 | Seattle Genetics Inc | Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom |
WO2004067564A2 (en) * | 2003-01-29 | 2004-08-12 | Protein Design Labs, Inc. | Compositions against cancer antigen liv-1 and uses thereof |
KR101520209B1 (ko) * | 2003-11-06 | 2015-05-13 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
AU2005332660A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-12-14 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the N terminus |
EP2722051B1 (en) * | 2005-07-07 | 2018-11-07 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the C-terminus |
US8871720B2 (en) * | 2005-07-07 | 2014-10-28 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus |
US7750116B1 (en) * | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
-
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