CN101108859A - 长春碱类化合物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents

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CN101108859A CNA2006101062829A CN200610106282A CN101108859A CN 101108859 A CN101108859 A CN 101108859A CN A2006101062829 A CNA2006101062829 A CN A2006101062829A CN 200610106282 A CN200610106282 A CN 200610106282A CN 101108859 A CN101108859 A CN 101108859A
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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示的新的长春碱类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为抗肿瘤药物中的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

长春碱类化合物、其制备方法及其在医药上的用途
技术领域
本发明涉及一种新的长春碱类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其在制备治疗哺乳动物细胞增殖相关疾病或其它疾病的药物中的用途。
背景技术
长春碱又称长春花碱，是夹竹桃科植物长春花中所含生物碱的一种。人们从长春花中分离出来的长春碱(Vinblastine)和长春新碱(Vincristine)(R.L.Noble，etal，Biochem.Pharmacol，1958，1，347-348；G.H.Svoboda，Lloydia，1961，24，173-178)，于1960年首次被用于治疗Hodgkins lymphoma。从那时起人们开始研究长春碱及其衍生物的合成及其抗肿瘤机理。这其中有两种半合成长春碱衍生物在治疗癌症方面产生较大影响，它们是长春地辛(Vindesine)和长春瑞宾(Vinorelbine)(R.J.Gersosimo，eatl，Pharmacotherapy，1983，3，259-274；Langlois N.，etal.J.Am.Chem.Soc.197，98，7017-7024；Mangeney P.，etal Tetrahedron 1979，35，2175-2179)。目前这几种药已被广泛地应用临床，主要用于治疗非小细胞肺癌，小细胞癌，恶性淋巴瘤，乳腺癌，食管癌及恶性黑色素瘤等恶性肿瘤。
长春碱类药物的结构相似，由碳一碳桥连接的二个复杂的多环***构成。多年的研究表明这类药物的细胞毒性通过与微管蛋白的结合来实现。它们在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点。由于药物与微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合，使***的细胞不能形成纺锤体而使有丝***停止于中期。因此，这些微管解聚是属细胞周期特异性药物(S.A.Johnson，etal，Cancer Treat Rev.1996，22，127-142；R.K.Gregory，etal，B r.J.Cancer 200，82，1901-1903)。
这些药物的抗癌活性与其剂量有很大关系，如长春碱在较低剂量它能抑制微管蛋白形成微管，并能使正常的微管解聚，这可能是通过与微管末端结合抑制GTP水解，通过对纺锤体微管聚合机能的动力学稳定化处理来抑制有丝***。在较高剂量时，长春碱可使微管蛋白形成螺旋形聚合体并最终形成类晶体。
除了有益的药理活性外，这类药物也有一些副作用，通常表现的副作用是骨髓损耗、恶心、脱发、腹泻、便秘、手脚麻木、头疼等。这与其细胞毒性的抗肿瘤活性机制有关。因此，在保持其原有的抗肿瘤活性的同时又降低其毒副作用，一直是药物化学家感兴趣的研究方向。在这方面，比较突出的例子是长春氟宁(J.-C.Jacquecy，etal，US5620985)。长春氟宁是把长春瑞宾的C3’和C4’位的双键还原，同时在C20’位上引入二个氟原子。长春氟宁目前处于三期临床，研究结果表明长春氟宁对多种肿瘤谱系表现出显著的抗肿瘤活性(A.Kruczynski，B.T.Hill，CriticalReview in Oncology/Hematology 2001，40，159-173)。尤其是长春氟宁还能引导小细胞肺癌和肾癌的肿瘤衰退，并且在药效、毒性和抗肿瘤谱系等多个综合评价指标中优于现有最好的长春碱类抗肿瘤药物长春瑞宾。因而可以预料它具有良好的市场前景。
尽管取得了较为显著的进步，进一步改善长春碱类药物的药效及降低其毒性的研究工作仍在继续。最近，对长春碱，长春新碱，长春瑞滨上半部的芳环上进行结构改造，也取得了一些进展(I.L.Scott，eatl.WO2005/055939A2；I.L.Scott，eatl.WO2005/055943A2)。报道的实验结果显示出潜在的有前景的药效，但构效关系不明确。
总之，根据已有的研究，可以发现：尽管对这类药物分子进行极细微的结构改造，都可能引起抗肿瘤活性，毒副作用以及抗肿瘤谱系的显著差异。
在现有文献中，迄今尚未有对长春氟宁上半部的芳环进行结构修饰的报道，而如上所述，长春氟宁在药效及毒性等方面较之现有的长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨均有优越之处，因此，对长春氟宁的芳环进行结构改造，将有可能发现新的更具潜力的药物分子。
发明内容
本发明涉及一种由通式(I)表示的化合物或其盐：
Figure A20061010628200181
其中：R1选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、-N3、-C(O)R5、-COOR5、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R6、-NHC(S)NR5R6、-C(OH)R5、-(CH2)nNR5R6、-NHC(O)NR5R6、-CΞCSi(R7)3、-C(O)NR5R6、-C(O)NHOH、-SO2NR5R6、-NHS(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-SSR5、-B(OR5)2、-Sn(R7)3；其中烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、炔基、羟基、羟烷基、氨基、胺烷基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酰基、环烷基或杂环烷基所取代；
R2选自烷基或-CH(O)；
R3选自氢原子、烷基或-C(O)R5；
R4选自氢原子、-C(O)R5或-Si(R7)3；
R5和R6各自分别选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、芳基杂芳基或杂环烷基；其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、烯基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素或-NR5R6所取代；
同时，R5与R6可以与N原子一起形成一个4～8元的杂环基；其中5～8元杂环内可以含有一个或多个N、O、S原子；
R7为烷基；
Z选自-OR5、-NR5R6或-NHNHC(O)R5；
同时，R4和Z可成键与***的原子形成一个环；
n是0～4。
优选地，在通式(I)所述的化合物或其盐中，R3为氢原子或乙酰基。
优选地，在通式(I)所述的化合物或其盐中，R4为氢原子。
优选地，在通式(I)所述的化合物或其盐中，Z为甲氧基。
优选地，在通式(I)所述的化合物或其盐中，R3为氢原子或乙酰基，R4为氢原子，Z为甲氧基。
优选地，在通式(I)所述的化合物或其盐中，R2为甲酰基或烷基。
优选地，在通式(I)所述的化合物或其盐中，R2为烷基。
在通式(I)所述的化合物或其盐中，通式(I)以药学上可接受的游离态或者酸加成盐的形式存在，所述酸选自硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸等的无机酸，或选自酒石酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸或乳酸等的有机酸，优选为酒石酸。
具体地，本发明涉及的的化合物包括：
Figure A20061010628200191
Figure A20061010628200211
Figure A20061010628200231
Figure A20061010628200241
Figure A20061010628200251
Figure A20061010628200261
Figure A20061010628200271
进一步，本发明涉及通式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
以长春氟宁(I-1a)为原料，在适当的温度(-20℃～30℃)下，在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中与卤代试剂反应，得到卤素取代通式(I-1b)化合物；
Figure A20061010628200291
或者将所述的长春氟宁(I-1a)在三氟乙酸溶剂中与六亚甲基四胺在适当的温度(20℃～100℃)下油浴反应得到通式(I-1c)化合物；
Figure A20061010628200292
得到的通式化合物(I-1b)在适当的温度(-20℃～40℃)下在二氯甲烷中与三氟甲磺酸烷基硅烷基酯反应，得到通式(I-1d)化合物；
Figure A20061010628200293
如上所得的通式(I-1d)化合物在甲苯中，在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯催化下与不同的胺反应得到通式(I-1f)化合物；
Figure A20061010628200294
通式化合物(I-1c)在四氢呋喃溶液中，在催化量的过渡金属试剂存在下，与不同的格氏试剂反应得到通式(I-1e)化合物；
Figure A20061010628200301
将所述的通式化合物(I-1b)，(I-1c)，(I-1e)，(I-1f)分别在过渡金属催化下加热40～150℃进行偶联反应，或与不同的胺在25～80℃下还原胺化，或在室温条件下在二氯甲烷中进行戴斯-马丁(Dess martin)氧化，或在四氢呋喃溶剂中与四丁基氟化铵反应脱掉烷基硅最终得到通式(I)化合物；
Figure A20061010628200302
其中：
R1选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、-N3、-C(O)R5、-COOR5、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R6、-NHC(S)NR5R6、-C(OH)R5、-(CH2)nNR5R6、-NHC(O)NR5R6、-CΞCSi(R7)3、-C(O)NR5R6、-C(O)NHOH、-SO2NR5R6、-NHS(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-SSR5、-B(OR5)2、-Sn(R7)3；其中烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、炔基、羟基、羟烷基、氨基、胺烷基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酰基、环烷基或杂环烷基所取代；
R2选自烷基或-CH(O)；
R3选自氢原子、烷基或-C(O)R5；
R4选自氢原子丁基-C(O)R5或-Si(R7)3；
R5和R6各自分别选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、烯基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素或-NR5R6所取代；
同时，R5与R6可以与N原子一起形成一个4～8元的杂环基；其中5～8元杂环内可以含有一个或多个N、O、S原子；
R7为烷基；
R8选自烷基或环烷基，其中烷基或环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烯基、环烷基或卤素所取代；
Z选自-OR5、-NR5R6或-NHNHC(O)R5；
同时，R4和Z可成键与***的原子形成一个环；
X为卤素；
n是0～4。
优选地，在上述制备方法中，R1选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、-N3、-C(O)R5、-COOR5、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R6、-NHC(S)NR5R6、-C(OH)R5、-(CH2)nNR5R6、-NHC(O)NR5R6、-CΞCSi(R7)3、-C(O)NR5R6、-C(O)NHOH、-SO2NR5R6、-NHS(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-SSR5、-B(OR5)2或-Sn(R7)3；其中烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、炔基、羟基、羟烷基、氨基、胺烷基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酰基、环烷基或杂环烷基所取代；
R2是烷基；
R3是氢原子或乙酰基；
R4为氢原子；
R5和R6各自分别选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、烯基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素或-NR5R6所取代；
同时，R5与R6可以与N原子一起形成一个4～8元的杂环基；其中5～8元杂环内可以含有一个或多个N、O、S原子；
R7为烷基；
R8选自烷基或环烷基，其中烷基或环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烯基、环烷基或卤素所取代；
Z为烷氧基；
同时，R4和Z可成键与***的原子形成一个环；
X为卤素；
n是0～4。
具体地，本发明涉及通式(I)所示化合物的制备方法：
1)以长春氟宁(I-1a)为原料，在-20℃～30℃下，在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中与卤代试剂反应，得到卤素取代通式(I-1b)化合物；
Figure A20061010628200321
将所述的通式化合物(I-1b)在过渡金属催化下加热40～150℃进行偶联反应，最终得到通式(I)化合物；
Figure A20061010628200322
其中，各个取代基的定义如上所述；
X为卤素。
2)以长春氟宁(I-1a)为原料，在三氟乙酸溶剂中与六亚甲基四胺在20℃～100℃下油浴反应得到通式(I-1c)化合物；
Figure A20061010628200331
将所述的通式(I-1c)化合物在无水二氯甲烷中，与R1NH2、三乙酰基硼氢化钠在25～80℃下进行还原胺化反应得到通式(I)化合物；
其中，各个取代基的定义如上所述；
3)以长春氟宁(I-1a)为原料，在三氟乙酸溶剂中与六亚甲基四胺在20℃～100℃下油浴进行反应得到通式(I-1c)化合物；
Figure A20061010628200333
通式(I-1c)化合物在无水四氢呋喃溶液中与R8MgBr格氏反应得到通式(I-1e)化合物；
将所述的通式(I-1e)化合物在室温条件下在二氯甲烷中进行戴斯-马丁氧化，得到通式(I)化合物；
Figure A20061010628200342
其中，各个取代基的定义如上所述；
R8选自烷基或环烷基，其中烷基或环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烯基、环烷基或卤素所取代。
4)以长春氟宁(I-1a)为原料，在-20℃～30℃下，在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中与卤代试剂反应，得到卤素取代通式(I-1b)化合物；
Figure A20061010628200343
得到的通式化合物(I-1b)在-20℃～40℃下在二氯甲烷中与三氟甲磺酸烷基硅烷基酯进行反应，得到通式(I-1d)化合物；
Figure A20061010628200351
如上所得的通式(I-1d)化合物在甲苯中，在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯催化下与R1NH2反应得到通式(I-1f)化合物；
将所述的通式化合物(I-1f)在四氢呋喃溶剂中与四丁基氟化铵反应脱掉烷基硅最终得到通式(I)化合物；
其中，各个取代基的定义如上所述；
R8选自烷基或环烷基，其中烷基或环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烯基、环烷基或卤素所取代；
X为卤素。
其中，在上述制备方法1)中所使用的过渡金属催化剂选自：醋酸钯、碘化亚铜、钯碳、三苯基膦、四-(三苯基膦)氯化钯、二-(三苯基膦)氯化钯、1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁或三(二亚苄基丙酮)二钯。在方法4)中所使用的卤代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或一氯化碘。在方法4)所使用的混合溶剂中无水二氯甲烷与三氟乙酸的比例为10∶1～1∶10，优选为1∶1。
进一步，本发明涉及一种如下列通式(I-1b)和(I-1c)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure A20061010628200361
其中：各个取代基的定义如上所述；
X为卤素。
又进一步，在本发明本涉及一种制备如上述通式(I-1b)或者通式(I-1c)所示化合物的方法，包括以下步骤：
Figure A20061010628200362
以长春氟宁(I-1a)为原料，在适当的温度(-20℃～30℃)下，在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中与卤代试剂反应，得到卤素取代通式(I-1b)化合物；
Figure A20061010628200363
或者将所述的长春氟宁(I-1a)在三氟乙酸溶剂中与六亚甲基四胺在适当的温度(20℃～100℃)下反应得到通式(I-1c)化合物；
Figure A20061010628200371
又进一步，在上述制备方法中，以长春氟宁(I-1a)为原料，与卤化试剂反应，得到卤素取代的通式(I-1b)化合物；其中所述的卤化试剂选自：N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或一氯化碘。
又进一步，在上述的制备方法中，以长春氟宁(I-1a)为原料，在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中与卤化试剂反应，得到卤素取代通式(I-1b)化合物；其中混合溶剂中无水二氯甲烷与三氟乙酸的比例为10∶1～1∶10，优选为1∶1。
Figure A20061010628200372
进一步，本发明涉及一种药物组合物，有含有治疗有效剂量的通式(I)所述的化合物或其盐，以及药学可接受的载体或赋形剂。
优选地，在含有通式(I)所述化合物或其盐的药物组合物中，R3为氢原子或乙酰基。
优选地，在含有通式(I)所述化合物或其盐的药物组合物中，R4为氢原子。
优选地，在含有通式(I)所述化合物或其盐的药物组合物中，Z为甲氧基。
优选地，在含有通式(I)所述化合物或其盐的药物组合物中，R3为氢原子或乙酰基，R4为氢原子，Z为甲氧基。
优选地，在含有通式(I)所述化合物或其盐的药物组合物中，R2为甲酰基。
优选地，在含有通式(I)所述化合物或其盐的药物组合物中，R2为烷基。
进一步，本发明涉及通式(I)所述化合物或其盐在制备治疗哺乳动物细胞增殖相关疾病或其它疾病的药物中的用途。
进一步，本发明涉及含有通式(I)所述化合物或其盐的组合物在制备治疗哺乳动物细胞增殖相关疾病或其它疾病的药物中的用途。
进一步，在上述与哺乳动物细胞增殖相关疾病或其它疾病包括癌症、细菌感染疾病、过敏症、心脏病、AIDS、噬人体T淋巴细胞病毒1型感染、人疱疹病毒3型、人疱疹病毒4型、人***状瘤病毒、糖尿病、类风湿性关节炎、阿耳茨海默病、发炎、关节炎、疟疾、自身免疫性疾病、湿疹、红斑狼疮、牛皮癣、风湿性疾病、干燥角膜结膜炎综合征或病毒感染等疾病。
其中，所述细胞增殖相关疾病为癌症，所述癌症选自肺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、甲状腺癌、黑色素癌、脑癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌或恶性黑色素瘤。
进一步，本发明涉及一种抑制哺乳动物细胞增殖的方法，包括对哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该组合物中含有通式(I)所述化合物或其盐，以及药学可接受的载体或赋形剂。
进一步，在上述含有通式(I)所述化合物或其盐的药物组合物所涉及的方法中中，哺乳动物为患有癌症的动物。
进一步，上述哺乳动物所患有的癌症包括实体瘤，癌，淋巴瘤，霍奇金病，肿瘤疾病，新生瘤疾病等。
换言之，本发明的目的在于提供一种下述通式(I)所提供的长春碱类衍生物以及它们互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
其中：R1选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、-N3、-C(O)R5、-COOR5、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R6、-NHC(S)NR5R6、-C(OH)R5、-(CH2)nNR5R6、-NHC(O)NR5R6、-CΞCSi(R7)3、-C(O)NR5R6、-C(O)NHOH、-SO2NR5R6、-NHS(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-SSR5、-B(OR5)2、-Sn(R7)3；其中烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、炔基、羟基、羟烷基、氨基、胺烷基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酰基、环烷基或杂环烷基所取代；
R2选自烷基或-CH(O)；
R3选自氢原子、烷基或-C(O)R5；
R4选自氢原子、-C(O)R5或-Si(R7)3；
R5和R6各自分别选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、烯基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素或-NR5R6所取代；
同时，R5与R6可以与N原子一起形成一个4～8元的杂环基；其中5～8元杂环内可以含有一个或多个N、O、S原子；
R7为烷基；
Z选自-OR5、-NR5R6或-NHNHC(O)R5；
同时，R4和Z可成键与***的原子形成一个环；
n是0～4。
本发明还涉及一种如下列通式(I-1b)和(I-1c)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure A20061010628200391
其中：R2选自烷基或-CH(O)；
R3选自氢原子、烷基或-C(O)R5；
R4选自氢原子、-C(O)R5或-Si(R7)3；
R5和R6各自分别选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、烯基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素或-NR5R6所取代；
同时，R5与R6可以与N原子一起形成一个4～8元的杂环基；其中5～8元杂环内可以含有一个或多个N、O、S原子；
R7为烷基；
Z选自-OR5、-NR5R6或-NHNHC(O)R5；
同时，R4和Z可成键与***的原子形成一个环；
X为卤素。
在本发明通式(I)所述的化合物或其盐中，优选R3为氢原子或乙酰基。
在本发明通式(I)所述的化合物或其盐中，优选R4为氢原子。
在本发明通式(I)所述的化合物或其盐中，优选Z为甲氧基。
在本发明通式(I)所述的化合物或其盐中，优选R3为氢原子或乙酰基，R4为氢原子，Z为甲氧基。
在本发明通式(I)所述的化合物或其盐中，优选R2为甲酰基。
在本发明通式(I)所述的化合物或其盐中，优选R2为烷基。
在通式(I)所述的化合物或其盐中，通式(I)以药学上可接受的游离态或者酸加成盐的形式存在，所述盐包括无机酸盐如硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等和有机酸盐如酒石酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐等。优选为酒石酸盐。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
其中，以长春氟宁(I-1a)为原料，在适当的温度(-20℃～30℃)下，在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中与卤代试剂反应，得到卤素取代的通式(I-1b)化合物；得到的通式化合物(I-1b)在适当的温度(-20℃～40℃)下在二氯甲烷中与三氟甲磺酸烷基硅烷基酯反应，得到通式(I-1d)化合物；或者将所述的长春氟宁(I-1a)在三氟乙酸溶剂中与六亚甲基四胺在适当的温度(20℃～100℃)下油浴反应得到通式(I-1c)化合物；如上所得的通式(I-1d)化合物在甲苯中，在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯催化下与不同的胺反应得到通式(I-1f)化合物；通式化合物(I-1c)在四氢呋喃溶液中，在催化量的过渡金属试剂存在下，与不同的格氏试剂反应得到通式(I-1e)化合物；将所述的通式化合物(I-1b)，(I-1c)，(I-1e)，(I-1f)分别在过渡金属催化下加热40～150℃进行偶联反应，或与不同的胺在25～80℃下还原胺化，或在室温条件下在二氯甲烷中进行戴斯-马丁氧化，或在四氢呋喃溶剂中与四丁基氟化铵反应脱掉烷基硅最终得到通式(I)化合物。
本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)化合物或其盐和药学可接受的载体或赋形剂，还涉及本发明通式(I)化合物或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途。另外，本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物的组合物，以及所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为三甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
CDCl3：氘代氯仿；
长春氟宁：如下列结构(1a)所表示的化合物：
实施例1
12’-碘代长春氟宁
Figure A20061010628200421
氩气氛下，在干燥的三口烧瓶中，将长春氟宁1a(2.0g，2.07mmol)搅拌下溶解于80ml/80ml的二氯甲烷/三氟乙酸的混合溶剂中。干冰-丙酮浴下，维持反应体系内温度在-15℃，逐滴滴加碘代琥珀酰亚胺(0.605g，2.69mmol)的二氯甲烷/三氟乙酸(10ml/10ml)混合溶液，30分钟滴完，继续搅拌30分钟，点板跟踪反应，原料消失，将反应液倒入冰水(400ml)中以淬灭反应，加入饱和亚硫酸氢钠溶液(50ml)，用氨水调节溶液pH值为8，用乙酸乙酯(300ml×4)萃取反应液。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)及饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-碘代长春氟宁1(1.84g，白色固体)，产率94％。
ESI：[M+1]＝943。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.69(brs，1H)，8.44(s，1H)，7.99(s，1H)，7.40(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，6.28(s，1H)，6.08(s，1H)，5.85(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.0Hz)，5.40(s，1H)，5.27(d，1H，J＝10.4Hz)，4.48(d，1H，J＝13.2Hz)，4.25(d，1H，J＝12.8Hz)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.72(s，4H)，3.38-3.25(m，4H)，3.04(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.94(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝13.6Hz)，2.82-2.74(m，1H)，2.74(m，1H)，2.71(s，3H)，2.57(dd，1H，J1＝15.6Hz，J2＝6.4Hz)，2.47(s，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.26(d，1H，J＝13.2Hz)，2.13-2.08(m，1H)，2.08(s，3H)，1.84-1.79(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.61(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.36-1.22(m，1H)，1.16-1.12(m，1H)，0.66(m，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例2
12’-甲酰基长春氟宁
Figure A20061010628200422
氩气氛下，在干燥的三口烧瓶中，将长春氟宁1a(1.80g，1.6mmol)搅拌下溶解于60ml三氟乙酸中，加入六亚甲基四胺(0.75g，5.3mmol)，油浴75℃加热回流20分钟，点板跟踪反应，原料消失，自然冷却倒入碎冰中。用氨水调节溶液pH为7～8，再用乙酸乙酯(200ml×4)萃取反应液，合并有机相，依次用水(100ml)及饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-甲酰基长春氟宁2(0.991g，白色固体)，产率73％。
ESI：[M+1]＝845。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.95(s，1H)，9.55(brs，1H)，8.63(s，1H)，8.14(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，6.21(s，1H)，6.02(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.33(s，1H)，5.20(d，1H，J＝10.4Hz)，4.49(d，1H，J＝12.8Hz)，4.33(d，1H，J＝12.8Hz)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.65(s，3H)，3.60(s，1H)，3.29-3.20(m，3H)，3.18-3.15(m，1H)，3.00(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝12.8Hz)，2.90(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.4Hz)，2.80-2.70(m，1H)，2.64(s，3H)，2.60-2.50(m，2H)，2.37(s，1H)，2.24-2.19(m，2H)，2.10-2.04(m，1H)，2.02(s，3H)，1.72-1.70(m，1H)，1.80-1.61(m，4H)，1.55(dd，3H，J1＝18.4Hz，J2＝19.2Hz)，1.11(m，1H)，0.60(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例3
12’-氰基长春氟宁
Figure A20061010628200431
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，搅拌下依次加入盐酸羟胺(168mg，2.4mmol)，12’-甲酰基长春氟宁2的乙腈溶液(0.338g，0.40mmol，溶于40ml乙腈)及三乙胺(352ul，2.56mmol)。油浴100～110℃下加热回流1.5小时，再加入邻苯二甲酸酐(0.352mg，2.4mmol)，继续加热回流过夜。次日点板跟踪反应，原料消失，冷却反应液，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯稀释(400ml)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)及饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-氰基长春氟宁3(0.157g，白色固体)，产率47％。
ESI：[M+1]＝842。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.72(s，1H)，8.06(s，1H)，7.40(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.4Hz)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，6.24(s，1H)，6.10(s，1H)，5.86(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.39(s，1H)，5.28(d，1H，J＝10.0Hz)，4.53(d，1H，J＝12.8Hz)，4.37(d，1H，J＝12.8Hz)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.76(s，1H)，3.74(s，3H)，3.38-3.24(m，4H)，3.08(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝13.2Hz)，2.94(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝13.6Hz)，2.82(m，1H)，2.74(m，1H)，2.72(s，3H)，2.64(m，1H)，2.47(s，1H)，2.37-2.31(m，2H)，2.12(m，1H)，2.10(s，3H)，1.87-1.74(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.62(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.28-1.22(m，2H)，0.66(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例4
12’-丁基长春氟宁
Figure A20061010628200441
氩气氛下，在干燥的三口烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.35g，0.37mmol)搅拌下溶解于20ml无水四氢呋喃中，加入醋酸钯(8.3mg，0.037mmol)和三苯基膦(19.4mg，0.074mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。另取一干燥反应瓶，将氯化锌(0.303g，2.22mmol)搅拌下溶解于4ml四氢呋喃中，随后逐滴滴加正丁基锂(0.93ml，1.48mmol)，室温搅拌，随后滴加到上述三口瓶中。室温搅拌24小时后，加入乙酸乙酯(200ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)及饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-丁基长春氟宁4(71mg，白色固体)，产率22％。
ESI：[M+1]＝873。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.75(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.45(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，6.39(s，1H)，6.09(s，1H)，5.84(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.0Hz)，5.41(s，1H)，5.27(d，1H，J＝10.4Hz)，4.49(d，1H，J＝12.4Hz)，4.36(d，1H，J＝12.8Hz)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.71(s，1H)，3.68(s，3H)，3.40-3.29(m，3H)，3.29-3.20(m，1H)，3.05(dd，1H，J1＝12.4Hz，J1＝12.4Hz)，2.97(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝14.0Hz)，2.85-2.75(m，1H)，2.74-2.67(m，3H)，2.71(s，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.53(s，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.25(d，1H，J＝14.0Hz)，2.15-2.05(m，1H)，2.09(s，3H)，1.87-1.77(m，2H)，1.77-1.70(m，1H)，1.70-1.50(m，3H)，1.61(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8H-z)，1.50-1.30(m，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.20-1.10(m，1H)，1.00-0.80(m，3H)，0.70(dd，3H，J1＝6.8Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例5
12’-苯基长春氟宁
Figure A20061010628200442
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.35g，0.37mmol)搅拌下溶解于35ml无水1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(0.606g，1.85mmol)和苯基硼酸(0.09g，0.74mmol)。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(40mg，0.037mmol)和醋酸钯(16.8mg，0.037mmol)搅拌下溶解于7ml的1，4-二氧六环中，取3.5ml此催化剂溶液加入上述三口瓶中。油浴60℃下搅拌24小时，加入乙酸乙酯(200ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)及饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-苯基长春氟宁5(0.242g，黄色固体)，产率73.3％。
ESI：[M+1]＝893。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.70(brs，1H)，7.86(s，1H)，7.66(d，2H，J＝6.8Hz)，7.42(dd，3H，J1＝7.6Hz，J2＝7.6Hz)，7.30(d，1H，J＝7.2Hz)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，6.40(s，1H)，6.10(s，1H)，5.84(m，1H)，5.42(s，1H)，5.28(d，1H，J＝9.6Hz)，4.54(d，1H，J＝12.0Hz)，4.42(d，1H，J＝12.4Hz)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.72(s，4H)，3.37-3.32(m，3H)，3.40-3.23(m，1H)，3.06-2.96(m，2H)，2.82-2.79(m，1H)，2.72(s，3H)，2.69(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.52(s，1H)，2.36-2.26(m，2H)，2.16-2.12(m，1H)，2.10(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)，1.80-1.72(m，1H)，1.72-1.62(m，1H)，1.62(dd，3H，J1＝18.4Hz，J2＝18.8Hz)，1.31-1.26(m，1H)，1.16-1.14(m，1H)，0.73(dd，3H，J1＝6.8Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例6
12’-(4-甲基苯基)长春氟宁
Figure A20061010628200451
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.35g，0.37mmol)搅拌下溶解于35ml无水1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(0.606g，1.85mmol)和4-甲基苯基硼酸(0.10g，0.74mmol)。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(21mg，0.037mmol)和醋酸钯(8mg，0.037mmol)搅拌下溶解于3.5ml的1，4-二氧六环中，取3.5ml此催化剂溶液加入上述圆底烧瓶中。油浴60℃下搅拌24小时，加入乙酸乙酯(100ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)及饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(4-甲基苯基)长春氟宁6(0.202g，淡黄色固体)，产率60.1％。
ESI：[M+1]＝907。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.80(brs，1H)，8.41(s，1H)，7.86(s，1H)，7.56(d，2H，J＝7.6Hz)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23(d，2H，J＝7.6Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，6.40(s，1H)，6.10(s，1H)，5.85(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.0Hz)，5.28(d，1H，J＝10.8Hz)，4.52-4.40(m，2H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.73(s，1H)，3.71(s，3H)，3.36-3.32(m，3H)，3.29-3.25(m，1H)，3.02-2.95(m，2H)，2.82(m，1H)，2.74(m，1H)，2.72(s，3H)，2.63-2.55(m，2H)，2.39(s，3H)，2.45-2.34(m，2H)，2.17(m，1H)，2.10(s，3H)，1.88-1.83(m，2H)，1.79-1.70(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)，1.62(dd，3H，J1＝18.4Hz，J2＝18.8Hz)，1.26-1.15(m，2H)，0.73(dd，3H，J1＝6.8Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例7
12’-(4-氯苯基)长春氟宁
Figure A20061010628200461
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.35g，0.37mmol)搅拌下溶解于无水35ml1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(0.606g，1.85mmol)和4-氯苯基硼酸(0.116g，0.74mmol)。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(21mg，0.037mmol)和醋酸钯(8mg，0.037mmol)搅拌下溶解于3.5ml的1，4-二氧六环中，取3.5ml此催化剂溶液加入上述圆底烧瓶中。油浴60℃下搅拌24小时后，加入乙酸乙酯(100ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)及饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(4-氯苯基)长春氟宁7(0.18g，白色固体)，产率52.5％。
ESI：[M+1]＝927。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.67(brs，1H)，8.45(s，1H)，7.82(s，1H)，7.57(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36-7.39(m，3H)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，6.38(s，1H)，6.10(s，1H)，5.84(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.0Hz)，5.42(s，1H)，5.28(d，1H，J＝10.0Hz)，4.54(d，1H，J＝12.4Hz)，4.40(m，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.70(s，1H)，3.37-3.31(m，3H)，3.28-3.24(m，1H)，3.07(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.99(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝13.6Hz)，2.81(m，1H)，2.72(s，3H)，2.67(m，1H)，2.60(dd，1H，J1＝15.6Hz，J2＝5.6Hz)，2.51(s，1H)，2.35-2.30(m，1H)，2.28(d，1H，J＝15.6Hz)，2.16-2.12(m，1H)，2.10(s，3H)，1.86-1.83(m，2H)，1.80-1.72(m，1H)，1.70-1.64(m，1H)，1.61(dd，1H，J1＝18.4Hz，J2＝19.2Hz)，1.31-1.27(m，1H)，1.15-1.14(m，1H)，0.72(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例8
12’-(2-氯苯基)长春氟宁
Figure A20061010628200471
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.35g，0.37mmol)搅拌下溶解于35ml无水1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(0.606g，1.85mmol)和2-氯苯基硼酸(0.116g，0.74mmol)。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(21mg，0.037mmo1)和醋酸钯(8mg，0.037mmol)搅拌下溶解于3.5ml的1，4-二氧六环中，取3.5ml此催化剂溶液加入上述圆底烧瓶中。油浴60℃下搅拌24小时，加入乙酸乙酯(200ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)及饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(2-氯苯基)长春氟宁8(70mg，黄色固体)，产率20％。
ESI：[M+1]＝927。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.80(brs，1H)，8.46(s，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.49-7.41(m，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，6.44(s，1H)，6.10(s，1H)，5.86(dd，1H，J1＝9.8Hz，J2＝3.8Hz)，5.43(s，1H)，5.29(d，1H，J＝10.0Hz)，4.51-4.31(m，2H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.73(s，1H)，3.72(s，3H)，3.39-3.27(m，4H)，3.08-2.96(m，2H)，2.85-2.77(m，2H)，2.72(s，3H)，2.63-2.56(m，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.28(d，1H，J＝15.2Hz)，2.17-2.10(m，1H)，2.10(s，3H)，1.90-1.83(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)，1.60(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.35-1.26(m，1H)，1.19-1.13(m，1H)，0.73(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例9
12’-(2，4-二氟苯基)长春氟宁
Figure A20061010628200472
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.35g，0.37mmol)搅拌下溶解于35ml的1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(0.606g，1.85mmol)和2，4-二氟苯基硼酸(0.117g，0.74mmol)。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(21mg，0.037mmol)和醋酸钯(8mg，0.37mmol)搅拌下溶解于3.5ml的1，4-二氧六环中，取3.5ml此催化剂溶液加入上述圆底烧瓶中。油浴60℃下搅拌24小时，加入乙酸乙酯(200ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)及饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(2，4-二氟苯基)长春氟宁9(0.194g，黄色固体)，产率56.6％。
ESI：[M+1]＝929。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.86(brs，1H)，8.47(s，1H)，7.71(s，1H)，7.46(dd，1H，J1＝15.2Hz，J2＝8.4Hz)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96-6.88(m，2H)，6.42(s，1H)，6.10(s，1H)，5.86(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.0Hz)，5.42(s，1H)，5.29(d，1H，J＝4.0Hz)，4.53(d，1H，J＝12.8Hz)，4.38(m，1H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.74(s，1H)，3.72(s，3H)，3.38-3.25(m，4H)，3.08-2.95(m，2H)，2.84-2.78(m，1H)，2.73(m，1H)，2.72(s，3H)，2.64-2.60(m，1H)，2.56(s，1H)，2.42(m，1H)，2.28(d，1H，J＝13.6Hz)，2.18-2.14(m，1H)，2.11(s，3H)，1.90-1.79(m，2H)，1.77-1.70(m，1H)，1.68-1.64(m，1H)，1.61(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.33-1.24(m，1H)，1.18-1.14(m，1H)，0.73(dd，3H，J1＝7.6Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例10
12’-(4-氰基苯基)长春氟宁
Figure A20061010628200481
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.35g，0.37mmol)搅拌下溶解于35ml无水1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(0.606g，1.85mmol)和4-氰基苯基硼酸(109mg，0.74mmol)。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(21mg，0.037mmol)和醋酸钯(8mg，0.037mmol)搅拌下溶解于3.5ml的1，4-二氧六环中，取3.5ml此催化剂溶液加入上述圆底烧瓶中。油浴60℃下搅拌24小时，加入乙酸乙酯(200ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(4-氰基苯基)长春氟宁10(0.153g，黄色固体)，产率45.6％。
ESI：[M+1]＝918。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.69(brs，1H)，8.52(s，1H)，7.90(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8.0Hz)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.00(d，2H，J＝8.4Hz)，6.36(s，1H)，6.10(s，1H)，5.85(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.8Hz)，5.41(s，1H)，5.30(s，1H)，4.56(d，1H，J＝13.2Hz)，4.43(d，1H，J＝12.4Hz)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.73(s，4H)，3.33-3.37(m，3H)，3.29-3.23(m，1H)，3.08(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝12.8Hz)，2.99(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.4Hz)，2.85-2.79(m，1H)，2.72(s，3H)，2.72-2.67(m，1H)，2.61(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝5.2Hz)，2.51(s，1H)，2.36-2.29(m，2H)，2.17-2.10(m，1H)，2.10(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.70-1.65(m，1H)，1.62(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.33-1.26(m，1H)，1.20-1.12(m，1H)，0.62(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例11
12’-(2-三氟甲基苯基)长春氟宁
Figure A20061010628200491
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.35g，0.37mmol)搅拌下溶解于35ml的1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(0.606g，1.85mmol)和2-三氟甲基苯基硼酸(0.14g，0.74mmol)。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(21mg，0.037mmol)和醋酸钯(8mg，0.037mmol)搅拌下溶解于3.5ml的1，4-二氧六环中，取3.5ml此催化剂溶液加入上述圆底烧瓶中。油浴60℃下搅拌24小时，加入乙酸乙酯(100ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(2-三氟甲基苯基)长春氟宁11(0.138g，黄色固体)，产率38.8％。
ESI：[M+1]＝961。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.65(brs，1H)，7.74(s，1H，J＝8.0Hz)，7.58(s，1H)，7.52(d，1H，J＝7.2Hz)，7.45-7.39(m，2H)，7.14(m，2H)，6.38(s，1H)，6.10(s，1H)，5.86(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝4.0Hz)，5.43(s，1H)，5.28(d，1H，J＝10.0Hz)，4.52(d，1H，J＝12.8Hz)，4.31(m，1H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.72(s，1H)，3.39-3.26(m，4H)，3.07-2.94(m，2H)，2.80(m，1H)，2.72(s，3H)，2.70(m，1H)，2.61(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝5.6Hz)，2.50(s，1H)，2.30(m，2H)，2.13(m，1H)，2.10(s，3H)，1.90-1.83(m，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.60(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝19.2Hz)，1.26(m，1H)，1.15(m，1H)，0.71(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例12
12’-三甲基硅乙炔基长春氟宁
Figure A20061010628200501
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.377g，0.4mmol)搅拌下溶解于12ml无水甲苯及3ml无水四氢呋喃中，加入碘化亚铜(22.8mg，0.12mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(30mg，0.04mmol)、三乙胺(0.55ml，3.2mmol)和三甲基硅乙炔(0.24ml，1.6mmol)。油浴60℃下搅拌18小时，点板跟踪反应，原料消失。搅拌下向反应液中加入50ml饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯(100ml×4)萃取反应体系，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(25ml×1)洗，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物12’-三甲基硅乙炔基长春氟宁12(0.35g，黄色固体)，产率95％。
ESI：[M+1]＝913。
实施例13
12’-乙炔基长春氟宁
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-三甲基硅乙炔基长春氟宁12(0.35g，0.4mmol)搅拌下溶解于20ml无水四氢呋喃中，加入三水合四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.5g，1.6mmol，溶于15ml四氢呋喃)。冰盐浴下反应30分钟，点板跟踪反应，原料消失。加入饱和食盐水(50ml)淬灭反应，搅拌10分钟。用乙酸乙酯(100ml×4)萃取反应液。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-乙炔基长春氟宁13(0.19g，白色固体)，产率60％。
ESI：[M+1]＝841。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.69(brs，1H)，8.42(s，1H)，7.80(brs，1H)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，6.20(s，1H)，6.02(s，1H)，5.80-5.79(m，1H)，5.32(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.4Hz)，4.46-4.44(m，2H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.66(s，3H)，3.63(s，1H)，3.31-3.26(m，3H)，3.22-3.16(m，1H)，2.92(s，1H)，2.90-2.70(m，2H)，2.76-2.63(m，4H)，2.65(s，3H)，2.62-2.44(m，4H)，2.07-2.01(m，1H)，2.03(s，3H)，1.56(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.25-1.14(m，1H)，1.13-1.07(m，1H)，0.61(dd，3H，J1＝6.8Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例14
12’-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]甲基长春氟宁
Figure A20061010628200511
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-甲酰基长春氟宁2(0.169g，0.20mmol)搅拌下溶解于15ml无水甲醇中，加入对甲苯磺酸(38mg，0.20mmol)，对甲氧基苯胺(74mg，0.60mmol)。油浴65℃搅拌4小时后，加入氰基硼氢化钠(75mg，0.60mmol)，继续反应2小时，点板跟踪反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]甲基长春氟宁14(0.117g，白色固体)，产率61.5％。
ESI：[M+1]＝952。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.68(brs，1H)，8.40(s，1H)，7.70(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79-6.73(m，2H)，6.64(d，2H，J＝8.4Hz)，6.36(s，1H)，6.09(s，1H)，5.84(dd，1H J1＝9.2Hz，J2＝3.2Hz)，5.41(s，1H)，5.27(d，1H，J＝10.4Hz)，4.51(d，1H，J＝12.4Hz)，4.33(m，1H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，3.72(s，1H)，3.71(s，3H)，3.36-3.28(m，3H)，3.28-3.25(m，1H)，3.07(dd，1H，J1＝11.6Hz，J2＝13.2Hz)，2.97(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝13.6Hz)，2.83-2.77(m，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.71(s，3H)，2.58(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.8Hz)，2.50(s，1H)，2.17-2.00(m，1H)，1.26(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.29(d，1H，J＝15.2Hz)，2.09(s，3H)，1.85(m，1H)，1.82(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.61(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.19(brs，1H)，0.69(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝6.8Hz)。
实施例15
12’-[N-(2-***啉-4-基乙基)氨基]甲基长春氟宁
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-甲酰基长春氟宁2(0.169g，0.2mmol)，搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入4-(2-乙胺基)***啉(75ul，0.60mmol)。室温搅拌4小时后，加入三乙酰硼氢化钠(0.127g，0.60mmol)，继续反应3小时，点板跟踪反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-[N-(2-***啉-4-基乙基)氨基]甲基长春氟宁15(99mg，白色固体)，产率52％。
ESI：[M+1]＝959。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.50(brs，1H)，8.37(s，1H)，7.58(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz)，6.36(s，1H)，6.09(s，1H)，5.85(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.41(s，1H)，5.28(d，1H，J＝10.0Hz)，4.50(d，1H，J＝12.8Hz)，4.33(d，1H，J＝12.4Hz)，3.88(s，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.71(s，1H)，3.70(s，3H)，3.68(dd，4H，J1＝4.8Hz，J2＝4.4Hz)，3.38-3.22(m，4H)，3.05(dd，1H，J1＝12.0Hz，J2＝13.6Hz)，2.97(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝14.0Hz)，2.88-2.78(m，1H)，2.76(dd，2H，J1＝6.0Hz，J2＝6.0Hz)，2.71(s，3H)，2.68(m，1H)，2.57(dd，1H，J1＝15.2Hz，J2＝6.0Hz)，2.52(dd，2H，J1＝6.0Hz，J2＝5.6Hz)，2.50(s，1H)，2.40(dd，4H，J1＝4.0Hz，J2＝4.4Hz)，2.37-2.32(m，1H)，2.25(d，1H，J＝12.4Hz)，2.09(s，3H)，2.07(m，1H)，1.85-1.81(m，2H)，1.78-1.70(m，1H)，1.67-1.63(m，1H)，1.61(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.26(m，1H)，1.12(m，1H)，0.69(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例16
12’-[N-(3-***啉-4-基丙基)氨基]甲基长春氟宁
Figure A20061010628200522
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-甲酰基长春氟宁2(0.169g，0.20mmol)，搅拌下淬解于20ml二氯甲烷中，加入4-(3-丙胺基)***啉(0.117ml，0.80mmol)。油浴40℃搅拌19小时后，加入三乙酰硼氢化钠(0.17g，0.80mmol)，继续反应3小时，点板跟踪反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-[N-(3-***啉-4-基丙基)氨基]甲基长春氟宁16(0.102g，白色固体)，产率53％。
ESI：[M+1]＝973。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.27(brs，1H)，8.37(s，1H)，7.57(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，6.34(s，1H)，6.08(s，1H)，5.84(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.41(s，1H)，5.27(d，1H，J＝10.0Hz)，4.50(d，1H，J＝12.8Hz)，4.32(d，1H，J＝12.4Hz)，3.87(s，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.71(s，1H)，3.70(s，3H)，3.68(dd，4H，J1＝4.8Hz，J2＝14.4Hz)，3.37-3.24(m，4H)，3.04(dd，1H，J1＝12.0Hz，J2＝13.6Hz)，2.97(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝13.6Hz)，2.90-2.80(m，1H)，2.75(dd，2H，J1＝6.8Hz，J2＝6.8Hz)，2.71(s，3H)，2.67(m，1H)，2.57(dd，1H，J1＝15.2Hz，J2＝6.0Hz)，2.49(s，1H)，2.42-2.38(m，6H)，2.36-2.32(m，1H)，2.24(d，1H，J＝13.2Hz)，2.18-2.09(m，1H)，2.09(s，3H)，1.87-1.81(m，2H)，1.77-1.72(m，3H)，1.70-1.63(m，1H)，1.61(dd，3H，J1＝19.2Hz，J2＝18.8Hz)，1.32-1.23(m，1H)，1.19-1.12(m，1H)，0.69(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例17
12’-(吗啉-4-基)甲基长春氟宁
Figure A20061010628200531
氩气氛下，在干燥的三口烧瓶中，将12’-甲酰基长春氟宁2(0.169g，0.20mmol)，搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入***啉(70ul，0.80mmol)和四异丙基氧钛(228ul，0.80mmol)。油浴40℃搅拌19小时后，加入三乙酰硼氢化钠(0.17g，0.80mmol)，继续反应3小时，点板跟踪反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(吗啉-4-基)甲基长春氟宁17(46mg，白色固体)，产率25％。
ESI：[M+1]＝916。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.60(brs，1H)，8.31(brs，1H)，7.53(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，6.29(s，1H)，6.02(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.4Hz)，5.34(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.0Hz)，4.44(d，1H，J＝12.4Hz)，4.35(m，1H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.65-3.60(m，4H)，3.63(s，3H)，3.64(s，1H)，3.51(s，2H)，3.30-3.25(m，3H)，3.21-3.15(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.89(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝13.6Hz)，2.80-2.70(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.64(s，3H)，2.54(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.8Hz)，2.50(s，1H)，2.50-2.38(m，4H)，2.38-2.20(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，2.02(s，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.60-1.55(m，1H)，1.55(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.20-1.00(m，2H)，0.62(dd，3H，J1＝6.8Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例18
12’-[N-(乙醇基)氨基]甲基长春氟宁
氩气氛下，在干燥的三口烧瓶中，将12’-甲酰基长春氟宁2(0.169g，0.20mmol)，搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入乙醇胺(48ul，0.80mmol)。室温搅拌19小时后，加入三乙酰硼氢化钠(0.17g，0.80mmol)，继续反应2小时，点板跟踪反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-[N-(乙醇基)氨基]甲基长春氟宁18(73mg，白色固体)，产率40％。
ESI：[M+1]＝890。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.69(brs，1H)，8.35(s，1H)，7.63(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，6.27(s，3H)，6.02(s，3H)，5.78(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.0Hz)，5.34(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.4Hz)，4.44(d，1H，J＝13.2Hz)，4.32(d，1H，J＝13.2Hz)，3.94(m，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.65(s，1H)，3.57(s，3H)，3.27-3.17(m，6H)，2.98(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.89(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.4Hz)，2.83(dd，2H，J1＝5.2Hz，J2＝4.8Hz)，2.76-2.70(m，1H)，2.67(m，1H，)，2.64(s，3H)，2.52(dd，1H，J1＝15.6Hz，J2＝6.0Hz)，2.45(s，1H)，2.32-2.26(m，1H)，2.21(d，1H，J＝13.2Hz)，2.05-1.97(m，1H)，2.03(s，3H)，1.78-1.75(m，2H)，1.72-1.63(m，1H)，1.63-1.55(m，1H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.23-1.19(m，1H)，1.13-1.07(m，1H)，0.62(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例19
12’-[N-(正丁基)氨基]甲基长春氟宁
Figure A20061010628200551
氩气氛下，在干燥的三口烧瓶中，将12’-甲酰基长春氟宁2(0.169g，0.20mmol)，搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入正丁胺(79ul，0.80mmol)。油浴40℃搅拌19小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入三乙酰硼氢化钠(0.17g，0.80mmol)，继续反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-[N-(正丁基)氨基]甲基长春氟宁19(31mg，白色固体)，产率17％。
ESI：[M+1]＝902。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.36(s，1H)，7.60(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.27(s，1H)，6.02(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.33(s，1H)，5.20(d，1H，J＝10.0Hz)，4.39(m，2H)，3.91(s，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.65(s，1H)，3.62(s，3H)，3.47(brs，1H)，3.32-3.14(m，4H)，3.00(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.89(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.0Hz)，2.74-2.70(m，1H)，2.68-2.63(m，3H)，2.64(s，3H)，2.55(dd，1H，J1＝15.6Hz，J2＝6.0Hz)，2.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，2.46(s，1H)，2.32-2.26(m，1H)，2.21(d，1H，J＝13.2Hz)，2.08-2.02(m，1H)，2.02(s，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.60-1.50(m，3H)，1.29-1.15(m，4H)，0.84-0.80(m，3H)，0.62(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例20
12’-(1-羟基)-乙基长春氟宁
Figure A20061010628200552
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-甲酰基长春氟宁2(0.125g，0.148mmol)搅拌下溶于10ml无水四氢呋喃中，滴加甲基溴化镁的甲苯-四氢呋喃溶液(1.4mol/L，0.22ml，0.31mmol)，室温搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml×4)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml×1)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(1-羟基)-乙基长春氟宁20(73mg，白色固体)，产率57％。
ESI：[M+1]＝861。
实施例21
12’-乙酰基长春氟宁
Figure A20061010628200561
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-(1-羟基)-乙基长春氟宁20(0.103mg，0.12mmol)搅拌下溶于10ml的无水二氯甲烷中，滴加DESS-MARTIN Periodinane的二氯甲烷溶液(0.025mol/L，15ml，0.375mmol)，室温搅拌20小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×4)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-乙酰基长春氟宁21(42mg，白色固体)，产率41％。
ESI：[M+1]＝859。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.65(brs，1H)，8.62(s，1H)，8.34(s，1H)，7.86(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，6.28(s，1H)，6.09(s，1H)，5.85(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.4Hz)，5.40(s，1H)，5.27(d，1H，J＝10.4Hz)，4.55(d，1H，J＝12.8Hz)，4.42(d，1H，J＝12.8Hz)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，3.72(s，1H)，3.40-3.27(m，3H)，3.27-3.20(m，1H)，3.08(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝12.4Hz)，2.97(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝14.0Hz)，2.90-2.77(m，1H)，2.71(s，3H)，2.67(s，3H)，2.67-2.59(m，2H)，2.44(s，1H)，2.32(m，1H)，2.29(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，2.10(s，3H)，1.87(m，1H)，1.83(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.70-1.65(m，1H)，1.62(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.33-1.26(m，1H)，1.20-1.12(m，1H)，0.7(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例22
12’-[(1-羟基)-环丙基甲基]长春氟宁
Figure A20061010628200562
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-甲酰基长春氟宁2(0.5g，0.59mmol)搅拌下溶于15ml无水四氢呋喃中，滴加环丙基溴化镁的甲苯-四氢呋喃溶液(1.4mol/L，4.7ml，2.37mmol)，室温搅拌1小时后，点板跟踪反应，原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×4)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-[(1-羟基)-环丙基甲基]长春氟宁22(73mg，白色固体)，产率14％。
ESI：[M+1]＝887。
实施例23
12’-(环丙基甲酰基)长春氟宁
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-[(1-羟基)-环丙基甲基]长春氟宁22(90mg，0.1mmol)搅拌下溶于10ml无水二氯甲烷中，缓慢滴加DESS-MARTINPeriodinane的二氯甲烷溶液(0.03mol/L，15ml，0.45mmol)，室温搅拌24小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml×4)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-环丙烷甲酰基长春氟宁23(36mg，白色固体)，产率41％。
ESI：[M+1]＝885。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53(s，1H)，8.40(s，1H)，7.83(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.4Hz)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，6.21(s，1H)，6.02(s，1H)，5.77(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.34(s，1H)，5.20(d，1H，J＝10.4Hz)，4.46(m，2H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)，3.65(s，1H)，3.30-3.24(m，3H)，3.18(m，1H)，2.98(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝12.8Hz)，2.90(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.4Hz)，2.76(m，1H)，2.64(s，3H)，2.60-2.52(dd，2H)，2.39(s，1H)，2.24-2.21(m，3H)，2.03(m，1H)，2.02(s，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.70-1.57(m，2H)，1.55(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.23-1.12(m，2H)，0.95-0.93(m，4H)，0.61(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例24
12’-(1-羟基)-丙基长春氟宁
Figure A20061010628200581
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-甲酰基长春氟宁2(0.169g，0.20mmol)搅拌下溶于10ml无水四氢呋喃中，滴加乙基溴化镁的甲苯-四氢呋喃溶液(1.0mol/L，0.42ml，0.42mmol)，室温搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(60ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(1-羟基)-丙基长春氟宁24(82mg，白色固体)，产率47％。
ESI：[M+1]＝875。
实施例25
12’-丙酰基长春氟宁
Figure A20061010628200582
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-(1-羟基)-丙基长春氟宁24(82mg，0.094mmol)搅拌下溶于10ml无水二氯甲烷中，缓慢滴加DESS-MARTIN Periodinane的二氯甲烷溶液(0.03mol/L，10ml，0.3mmol)，室温搅拌20小时后，点板跟踪反应基本完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml×4)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml×1)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-丙酰基长春氟宁25(65mg，白色固体)，产率79％。
ESI：[M+1]＝873。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.69(brs，1H)，8.53(s，1H)，8.30(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，6.19(s，1H)，6.02(s，1H)，5.79-5.78(dd，1H)，5.33(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.0Hz)，4.46(m，2H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.67(s，4H)，3.30-3.25(m，3H)，3.21-3.18(m，1H)，3.04(m，2H)，2.98-2.86(m，2H)，2.75-2.70(m，1H)，2.65(s，3H)，2.59-2.56(m，2H)，2.41(m，1H)，2.30-2.20(m，2H)，2.01-1.97(m，1H)，2.03(s，3H)，1.80-1.60(m，4H)，1.56(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.19-1.13(m，5H)，0.61(dd，3H，J1＝7.6Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例26
4-脱乙酰基-12’-甲氧基长春氟宁
Figure A20061010628200591
氩气氛下，将12’-碘代长春氟宁1(0.168g，0.187mmol)搅拌下溶于6ml甲醇中，加入碘化亚铜(17.8mg，0.093mmol)，碳酸铯(60mg，0.187mmol)及菲洛林(33.7mg，0.187mmol)，110℃微波反应1小时后，反应液200ml乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物4-脱乙酰基-12’-甲氧基长春氟宁26(27mg，白色固体)，产率17％。
ESI：[M+1]＝805。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.30(brs，1H)，8.23(s，1H)，7.05(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，6.76(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz)，6.26(s，1H)，6.01(s，1H)，5.77(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.4Hz)，5.62(d，1H，J＝10.4Hz)，4.44(d，1H，J＝12.8Hz)，4.24(d，1H)，3.94(d，1H，J＝5.6Hz)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，3.62(s，3H)，3.61(s，1H)，3.29-3.14(m，4H)，3.01(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.88(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.4Hz)，2.75-2.74(m，1H)，2.68(s，3H)，2.64(m，1H)，2.56-2.52(m，2H)，2.39(s，1H)，2.31-2.28(m，1H)，2.24-2.19(m，1H)，1.78-1.58(m，4H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.18(m，1H)，1.09-1.04(m，1H)，0.73(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例27
12’-叠氮长春氟宁
Figure A20061010628200592
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-碘代长春氟宁1(0.l89g，0.20mmol)，叠氮化钠(32mg，0.48mmol)、碘化亚铜(19mg，0.10mmol)、脯氨酸(23mg，0.20mmol)、氢氧化钠粉末(8mg，0.20mmol)，搅拌下溶解于10ml二甲亚砜中。油浴60℃-70℃加热搅拌24小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(110ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-叠氮长春氟宁27(0.117g，白色固体)，产率68％。
ESI：[M+1]＝858。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.59(brs，1H)，8.37(s，1H)，7.26(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，6.76(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz)，6.22(s，1H)，6.01(s，1H)，5.77(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝4.4Hz)，5.33(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.4Hz)，4.44(d，1H，J＝12.8Hz)，4.22(d，1H，J＝12.8Hz)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.66(s，3H)，3.65(s，1H)，3.31-3.21(m，3H)，3.21-3.14(m，1H)，2.98(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝12.8Hz)，2.90(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝14.8Hz)，2.77-2.67(m，1H)，2.64(s，3H)，2.59(s，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.40(s，1H)，2.30-2.18(m，2H)，2.09-2.02(m，1H)，2.02(s，3H)，1.80-1.71(m，2H)，1.71-1.60(m，1H)，1.60-1.56(m，1H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.25-1.12(m，1H)，1.12-1.05(m，1H)，0.60(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例28
12’-氨基长春氟宁
Figure A20061010628200601
在干燥的圆底烧瓶中，将12’-叠氮长春氟宁27(0.289g，0.337mmol)搅拌下溶解于20ml无水甲醇中，加入钯碳(36mg，10％)，氢化过夜。减压抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-氨基长春氟宁28(0.208g，白色固体)，产率74％。
ESI：[M+1]＝832。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.70(brs，1H)，6.92(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，6.56(d，1H J＝7.2Hz)，6.27(s，1H)，6.02(s，1H)，5.77(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝4.0Hz)，5.46(brs，2H)，5.32(s，1H)，5.21(d，1H，J＝13.2Hz)，4.39-4.36(m，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.65(s，1H)，3.63(s，3H)，3.31-3.27(m，3H)，3.19(m，1H)，3.02(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝12.8Hz)，2.88(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.0Hz)，2.73(m，2H)，2.64(s，3H)，2.50(s，1H)，2.38(m，1H)，2.28(d，1H，J＝15.0Hz)，2.02(m，1H)，1.94(s，3H)，1.91(m，1H)，1.78-1.75(m，2H)，1.65-1.60(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.55(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.45-1.19(m，2H)，0.62(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例29
12’-(2，2，2-三氟乙酰胺)长春氟宁
Figure A20061010628200611
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-氨基长春氟宁28(0.1g，0.12mmol)，三氟乙酸酐(22.3ul，0.16mmol)、三乙胺(22ul，0.16mmol)，搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中。室温搅拌1小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml×2)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(2，2，2-三氟乙酰胺)长春氟宁29(53mg，白色固体)，产率50％。
ESI：[M+1]＝928。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.69(brs，1H)，8.40(s，1H)，8.29(s，1H)，7.81(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，6.27(s，1H)，6.00(s，1H)，5.76(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝4.0Hz)，5.32(s，1H)，5.19(d，1H，J＝10.0Hz)，4.40(d，1H，J＝12.8Hz)，4.21(d，1H，J＝13.2Hz)，3.73(s，3H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)，3.62(s，1H)，3.27-3.16(m，4H)，2.84-2.78(m，2H)，2.69(m，1H)，2.65(m，1H)，2.63(s，3H)，2.51(dd，1H，J1＝15.2Hz，J2＝6.0Hz)，2.41(s，1H)，2.28(m，1H)，2.22(d，1H，J＝13.6Hz)，2.04(m，1H)，2.00(s，3H)，1.76-1.73(m，2H)，1.69-1.62(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.52(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.22-1.15(m，1H)，1.07(m，1H)，0.59(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例30
12’-(2，2-二氯乙酰胺基)长春氟宁
Figure A20061010628200612
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-氨基长春氟宁28(0.1g，0.12mmol)，二氯甲酰氯(16ul，0.16mmol)、三乙胺(22.2ul，0.16mmol)，搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中。室温反应1小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml×2)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(2，2-二氯乙酰胺基)长春氟宁30(77mg，白色固体)，产率68.1％。
ESI：[M+1]＝942。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.70(s，1H)，8.38(s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(s，1H)，7.26(d，1H，J＝7.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，6.23(s，1H)，6.02(s，2H)，5.78(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.33(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.4Hz)，4.43(d，1H，J＝12.8Hz)，4.24(d，1H，J＝12.8Hz)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.65(s，3H)，3.64(s，1H)，3.30-3.16(m，4H)，2.98(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝12.8Hz)，2.89(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.0Hz)，2.72-2.69(m，2H)，2.64(s，3H)，2.51(dd，1H，J1＝15.2Hz，J2＝6.0Hz)，2.44(s，1H)，2.30(ddd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝10.0Hz，J3＝4.4Hz)，2.20(d，1H，J＝13.6Hz)，2.07-2.05(m，1H)，2.02(s，3H)，1.77-1.70(m，2H)，1.69-1.63(m，1H)，1.58-1.56(m，1H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝19.2Hz)，1.23-1.19(m，1H)，1.09(m，1H)，0.62(dd，3H，J1＝6.8Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例31
12’-(甲氧基甲酰胺)长春氟宁
Figure A20061010628200621
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-氨基长春氟宁28(0.09g，0.11mmol)溶于10ml四氢呋喃中，滴加1.5ml的4-N，N-二甲氨基吡啶的四氢呋喃溶液(0.1mol/L)，1.4ml氯甲酸甲酯的四氢呋喃溶液(0.1mol/L)。室温搅拌10分钟后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(甲氧基甲酰胺)长春氟宁31(40mg，白色固体)，产率40.9％。
ESI：[M+1]＝890。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.70(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.57(s，1H)，7.10(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.8Hz)，6.61(s，1H)，6.26(s，1H)，6.01(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝3.8Hz)，5.33(s，1H)，5.20(d，1H，J＝10.0Hz)，4.41(d，1H，J＝12.8Hz)，4.23(d，1H，J＝12.8Hz)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.69((s，3H)3.65(s，1H)，3.64(s，3H)，3.30-3.16(m，4H)，2.97(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.88(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝13.6Hz)，2.74(m，1H)，2.68(d，1H，J＝16.4Hz)，2.64(s，3H)，2.49(dd，1H，J1＝15.2Hz，J2＝6.0Hz)，2.45(s，1H)，2.32(m，1H)，2.19(d，1H，J＝14.4Hz)，2.04(m，1H)，2.02(s，3H)，1.78-1.72(m，2H)，1.68-1.63(m，1H)，1.60-1.55(m，1H)，1.53(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.20-1.16(m，1H)，1.06(m，1H)，0.62(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例32
12’-(甲磺酰氨基)长春氟宁
Figure A20061010628200631
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-氨基长春氟宁28(0.09g，0.11mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(3mg，0.024mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，加入三乙胺(20ul，0.14mmol)和甲基磺酰氯的四氢呋喃溶液(1.4ml，0.14mmol，0.1mol/L)。室温搅拌过夜，点板跟踪反应，原料消失，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30ml×2)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(甲磺酰氨基)长春氟宁32(26mg，白色固体)，产率26％。
ESI：[M+1]＝910。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.72(s，1H)，8.42(s，1H)，7.52(s，1H)，7.05(m，2H)，6.34(s，1H)，6.02(s，1H)，5.79(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.2Hz)，5.33(s，1H)，5.22(d，1H，J＝10.4Hz)，4.47(d，1H，J＝13.2Hz)，4.32(d，1H，J＝13.2Hz)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.66(s，1H)，3.65(s，3H)，3.33-3.25(m，3H)，3.21-3.19(m，1H)，2.98(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝12.8Hz)，2.90(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.4Hz)，2.76(s，3H)，2.73-2.71(m，2H)，2.65(s，3H)，2.56-2.48(m，2H)，2.38-2.35(m，1H)，2.26(d，1H，J＝12.8Hz)，2.07(m，1H)，2.03(s，3H)，1.80-1.76(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.19-1.13(m，2H)，0.62(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例33
12’-(N，N-二甲氨基)长春氟宁
Figure A20061010628200632
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-氨基长春氟宁28(0.314g，0.38mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入多聚甲醛(0.183g，6.0mmol)和乙酸(3ul，0.038mmol)。室温搅拌过夜，点板跟踪反应，原料基本消失。加入三乙酰硼氢化钠(0.644g，3.04mmol)，继续室温搅拌1小时后，点板监测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取反应液。合并有机相，依次用水(100ml)及饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(N，N-二甲氨基)长春氟宁33(107mg，白色固体)，产率33％。
ESI：[M+1]＝860。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.75(brs，1H)，8.12(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz)，6.93(d，1H，J＝1.6Hz)，6.79(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz)，6.33(s，1H)，6.01(s，1H)，5.77(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.34(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.4Hz)，4.41(d，1H，J＝12.4Hz)，4.26(d，1H，J＝12.8Hz)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.64(s，1H)，3.62(s，3H)，3.40-3.25(m，3H)，3.19(ddd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝9.6Hz，J3＝5.2Hz)，2.98(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝12.8Hz)，2.90(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝14.8Hz)，2.85(s，6H)，2.77-2.72(m，1H)，2.68(m，1H)，2.64(s，3H)，2.52-2.47(m，1H)，2.47(s，1H)，2.35-2.26(m，1H)，2.22-2.13(m，1H)，2.02(s，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.30-1.10(m，1H)，1.10-1.00(m，1H)，0.63(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例34
12’-(甲氨基)长春氟宁
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-氨基长春氟宁28(0.08g，0.096mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入多聚甲醛(23mg，0.77mmol)。室温搅拌18小时后，加入三乙酰硼氢化钠(0.163g，0.77mmol)，继续室温搅拌1小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取反应液。合并有机相，依次用水(100ml)及饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(甲氨基)长春氟宁34(20mg，白色固体)，产率24％。
ESI：[M+1]＝846。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.70(brs，1H)，8.11(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(s，1H)，6.52(m，1H，J1＝8.8Hz，J2＝1.8Hz)，6.29(s，1H)，6.01(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.33(s，1H)，5.20(d，1H，J＝10.4Hz)，4.43(d，1H，J＝12.8Hz)，4.25(m，1H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.65(s，1H)，3.63(s，3H)，3.33-3.25(m，3H)，3.19(m，1H)，3.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.82(s，3H)，2.74-2.70(m，2H)，2.64(s，3H)，2.53-2.49(m，1H)，2.47(s，1H)，2.34(m，1H)，2.28(m，1H)，2.02(s，3H)，2.00(m，1H)，1.81-1.75(m，2H)，1.67(m，1H)，1.57(m，1H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.18(m，1H)，1.05(m，1H)，0.62(dd，3H，J1＝6.8Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例35
12’-(乙酰氨基)长春氟宁
Figure A20061010628200651
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-氨基长春氟宁28(0.108g，0.13mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入乙酸酐(16ul，0.17mmol)和三乙胺(24ul，0.17mmol)。室温搅拌1小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液。合并有机相，依次用水(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(乙酰氨基)长春氟宁35(67mg，白色固体)，产率59％。
ESI：[M+1]＝874。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.90(brs，1H)，8.34(s，1H)，7.68(d，1H，J＝6.0Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，6.24(s，1H)，6.02(s，1H)，5.80(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.54-5.43(m，1H)，5.32(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.4Hz)，4.43-4.34(m，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.66(s，1H)，3.64(s，3H)，3.31-3.17(m，4H)，2.98(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.88(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝14.0Hz)，2.78-2.69(m，2H)，2.65(s，3H)，2.55-2.49(m，1H)，2.51(s，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.23(d，1H，J＝13.2Hz)，2.10(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，2.03(s，3H)，1.78-1.72(m，2H)，1.69-1.61(m，1H)，1.61-1.55(m，1H)，1.55(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.23-1.15(m，2H)，0.63(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例36
12’-甲氧基羰基长春氟宁
Figure A20061010628200652
氩气氛下，在干燥的三口烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.189g，0.20mmol)搅拌下溶解于无水脱氧甲醇(10ml)中，充入一氧化碳，加入三乙胺(0.28ml，2.0mmol)及醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)和1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(11mg，0.02mmol)的甲醇溶液(5ml)。油浴60℃下搅拌24小时后浓缩反应液，加入乙酸乙酯(100ml)。依次用饱和碳酸氢钠溶液(50ml×2)及饱和氯化钠溶液(50ml×2)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-甲氧基羰基长春氟宁36(91mg，白色固体)，产率52％。
ESI：[M+1]＝875。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.58(s，1H)，8.52(s，1H)，8.38(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.20(s，1H)，6.02(s，1H)，5.77(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.4Hz)，5.33(s，1H)，5.20(d，1H，J＝10.4Hz)，4.46(d，1H，J＝12.4Hz)，4.33(d，1H，J＝12.8Hz)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.66(s，3H)，3.64(s，1H)，3.30-3.20(m，3H)，3.20-3.13(m，1H)，2.99(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝12.8Hz)，2.89(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.0Hz)，2.80-2.70(m，1H)，2.64(s，3H)，2.61(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.37(s，1H)，2.23-2.19(m，2H)，2.07-2.05(m，1H)，2.02(s，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.23-1.14(m，1H)，1.08(m，1H)，0.60(dd，3H，J1＝6.8Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例37
12’-乙氧基羰基长春氟宁
Figure A20061010628200661
氩气氛下，在干燥的三口烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.1g，0.106mmol)搅拌下溶解于无水乙醇20ml中，充入一氧化碳，加入三乙胺(0.149ml，0.106mmol)及醋酸钯(2.4mg，0.0106mmol)和1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(5.9mg，0.0106mmol)的乙醇溶液(5ml)。油浴50℃下搅拌过夜，点板跟踪反应，原料基本消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-乙氧基羰基长春氟宁37(71mg，浅棕色固体)，产率76％。
ESI：[M+1]＝889。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(s，1H)，8.39(s，1H)，7.83(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.21(s，1H)，6.02(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.0Hz)，5.30(s，1H)，5.20(d，1H，J＝10.4Hz)，4.49(d，1H，J＝13.2Hz)，4.43(d，1H，J＝13.2Hz)，4.32(m，2H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)，3.65(s，1H)，3.4-3.22(m，3H)，3.22-3.14(m，1H)，2.99(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝13.2Hz)，2.89(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝13.6Hz)，2.80-2.70(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.64(s，3H)，2.55(dd，1H，J1＝15.2Hz，J2＝6.4Hz)，2.43(s，1H)，2.34-2.22(m，2H)，2.07-2.00(m，1H)，2.02(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.72-1.63(m，1H)，1.63-1.55(m，1H)，1.55(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.34(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)，1.30-1.20(m，1H)，1.20-1.10(m，1H)，0.61(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例38
12’-异丙氧基羰基长春氟宁
Figure A20061010628200671
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.15g，0.159mmol)搅拌下溶解于无水异丙醇(20ml)中，充入一氧化碳，加入三乙胺(0.22ml，1.59mmol)，醋酸钯(3.5mg，0.0159mmol)和1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(8.8mg，0.0159mmol)的异丙醇溶液(5ml)。油浴60℃下搅拌20小时，点板跟踪反应，原料基本消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-异丙氧基羰基长春氟宁38(92mg，淡黄色固体)，产率64.3％。
ESI：[M+1]＝903。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53(s，1H)，8.36(s，1H)，7.82(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz)，7.07(d，1H，J＝8.8Hz)，6.21(s，1H)，6.02(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.32(s，1H)，5.24-5.17(m，3H)，4.44(m，2H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.66(s，3H)，3.65(s，1H)，3.33-3.19(m，4H)，3.00(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.89(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.0Hz)，2.74-2.70(m，1H)，2.64(s，3H)，2.61(m，1H)，2.55(dd，1H，J1＝15.6Hz，J2＝6.0Hz)，2.41(s，1H)，2.30-2.22(m，2H)，2.04-1.99(m，1H)，2.02(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.70-1.63(m，1H)，1.63-1.58(m，1H)，1.55(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.31(dd，6H，J1＝6.0Hz，J2＝6.0Hz)，1.23-1.11(m，2H)，0.61(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例39
12’-(N-乙基-硫脲)长春氟宁
Figure A20061010628200681
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-氨基长春氟宁28(0.1g，0.12mmol)搅拌下溶于2ml乙醇中，加入异硫氰酸乙酯(15.8ul，0.18mmol)。油浴70℃搅拌2小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取反应液。合并有机相，依次用水(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(N-乙基-硫脲)长春氟宁39(65mg，白色固体)，产率60％。
ESI：[M+1]＝919。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.50(s，1H)，7.55(s，1H)，7.43(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，6.93(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.4Hz)，6.26(s，1H)，6.02(s，1H)，5.81-5.77(m，2H)，5.33(s，1H)，5.22(d，1H，J＝9.2Hz)，4.45(d，1H，J＝12.8Hz)，4.15(d，1H，J＝12.4Hz)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，3.66(s，4H)，3.63-3.54(m，2H)，3.32-3.17(m，4H)，2.97(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝12.8Hz)，2.88(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝14.0Hz)，2.72(m，1H)，2.65(s，3H)，2.49-2.60(m，2H)，2.40(s，1H)，2.26-2.18(m，2H)，2.08(m，1H)，2.02(s，3H)，1.78-1.57(m，4H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.89(m，1H)，1.10-1.00(m，1H)，1.07(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)，0.60(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例40
12’-(N-环丙基-硫脲)长春氟宁
Figure A20061010628200682
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-氨基长春氟宁28(0.1g，0.12mmol)搅拌下溶于2ml乙醇中，加入异硫氰酸环丙酯(24ul，0.24mmol)。油浴70℃搅拌2小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取反应液。合并有机相，依次用水(100ml)、饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(N-环丙基-硫脲)长春氟宁40(74mg，白色固体)，产率67％。
ESI：[M+1]＝931。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.45(s，1H)，7.87(brs，1H)，7.49(s，1H)，7.08(m，2H)，6.30(m，2H)，6.03(s，1H)，5.80(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝3.6Hz)，5.33(s，1H)，5.22(d，1H，J＝10.0Hz)，4.44(s，1H)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，3.67(s，1H)，3.65(s，3H)，3.32-3.28(m，3H)，3.21(m，1H)，3.02(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝12.8Hz)，2.92(m，1H)，2.88(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.0Hz)，2.74-2.72(m，2H)，2.65(s，3H)，2.58-2.54(m，2H)，2.38(m，1H)，2.30(d，1H，J＝15.2Hz)，2.03(m，1H)，2.02(s，3H)，1.80-1.77(m，2H)，1.68-1.67(m，1H)，1.61-1.57(m，1H)，1.56(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.26-1.18(m，2H)，0.87-0.76(m，4H)，0.60(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例41
12’-(N，N-二甲基脲)长春氟宁
Figure A20061010628200691
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-氨基长春氟宁28(70mg，0.084mmol)，4-N，N-二甲氨基吡啶(12.3mg，0.11mmol)，氯甲酸对硝基苯酯(22.4mg，0.11mmol)，搅拌下溶于10ml四氢呋喃中，室温反应30分钟后加入二甲胺盐酸盐(8.9mg，0.11mmol)和氢氧化钠(4.4mg，0.11mmol)的水溶液(0.5ml)。反应10分钟后，点板跟踪反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(70ml×3)萃取反应液。合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(70ml×3)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(N，N-二甲基脲)长春氟宁41(35mg，白色固体)，产率46％。
ESI：[M+1]＝903。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.80(brs，1H)，8.23(s，1H)，7.51(s，1H)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，6.97(d，H，J＝8.4Hz)，6.26(s，1H)，6.23(s，1H)，6.01(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.0Hz)，5.34(s，1H)，5.20(d，1H，J＝10.4Hz)，4.38(d，1H，J＝12.4Hz)，4.18(d，1H，J＝13.2Hz)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.64(s，1H)，3.63(s，3H)，3.30-3.16(m，4H)，2.96(s，6H)，2.94-2.89(m，2H)，2.73(d，1H，J＝16.0Hz)，2.65(m，1H)，2.64(s，3H)，2.50(m，2H)，2.36(m，1H)，2.14(d，1H，J＝15.2Hz)，2.03(m，1H)，2.02(s，3H)，1.76-1.73(m，2H)，1.64(m，1H)，1.55(m，1H)，1.53(dd，3H，J1＝18.4Hz，J2＝19.2Hz)，1.19(m，1H)，1.06(m，1H)，0.62(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例42
12’-脲基长春氟宁
Figure A20061010628200701
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-氨基长春氟宁28(50mg，0.06mmol)，4-N，N-二甲氨基吡啶(9.5mg，0.078mmol)，氯甲酸对硝基苯酯(15.7mg，0.078mmol)，搅拌下溶于10ml四氢呋喃中，室温反应20分钟后，点板跟踪反应，原料消失，加入25％的氨水溶液(12ul，0.078mmol)，搅拌10分钟后加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(70ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(70ml×3)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-脲基长春氟宁42(12mg，白色固体)，产率23％。
ESI：[M+1]＝875。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.64(brs，1H)，8.43(s，1H)，7.49(s，1H)，7.02(m，2H)，6.53(s，1H)，6.26(s，1H)，6.02(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝4.2Hz)，5.33(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.4Hz)，4.68(s，2H)，4.44(d，1H，J＝12.8Hz)，4.22(d，1H，J＝12.8Hz)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.65(s，4H)，3.30-3.18(m，4H)，2.98(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.98(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝13.6Hz)，2.74(m，1H)，2.64(s，3H)，2.62(m，1H)，2.55(m，1H)，2.44(s，1H)，2.29(m，1H)，2.21(d，1H，J＝14.0Hz)，2.05(m，1H)，2.03(s，3H)，1.90-1.70(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.60-1.56(m，1H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.28-1.05(m，2H)，0.61(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例43
12’-(N-甲基-脲)长春氟宁
Figure A20061010628200702
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-氨基长春氟宁28(50mg，0.06mmol)，4-N，N-二甲氨基吡啶(9.5mg，0.078mmol)，氯甲酸对硝基苯酯(15.7mg，0.078mmol)，搅拌下溶于10ml四氢呋喃中，室温反应20分钟后，点板跟踪反应，原料消失，加入40％的甲胺水溶液(5.3ul，0.078mmol)，搅拌10分钟后加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(70ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(70ml×3)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(N-甲基-脲)长春氟宁43(26mg，白色固体)，产率48.7％。
ESI：[M+1]＝889。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.62(brs，1H)，8.38(s，1H)，7.02(m，2H)，6.26(s，2H)，6.02(s，1H)，5.79(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.6Hz)，5.33(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.0Hz)，4.77(brs，1H)，4.45(d，1H，J＝12.8Hz)，4.26(m，1H)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，3.66(s，1H)，3.65(s，3H)，3.30-3.18(m，4H)，3.00(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.88(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝13.6Hz)，2.73(d，3H，J＝4.4Hz)，2.73-2.67(m，2H)，2.54(m，1H)，2.44(s，1H)，2.31(m，1H)，2.24(d，1H，J＝14.0Hz)，1.97(s，3H)，1.96(m，1H)，1.75-1.59(m，4H)，1.55(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝19.2Hz)，1.19(m，2H)，0.62(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝6.8Hz)。
实施例44
12’-(烯丙基氨基)长春氟宁
Figure A20061010628200711
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-氨基长春氟宁28(0.09g，0.108mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入丙烯醛(10.7ul，0.162mmol)。油浴40℃搅拌0.5小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入三乙酰硼氢化钠(0.114g，0.54mmol)，继续搅拌0.5小时后，点板监测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液。合并有机相，依次用水(100ml)及饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(烯丙基氨基)长春氟宁44(54mg，白色固体)，产率56％。
ESI：[M+1]＝872。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.68(s，1H)，8.10(s，1H)，6.88(m，1H，J＝8.8Hz)，6.76(s，1H)，6.53(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz)，6.30(s，1H)，6.00(s，1H)，5.99-5.92(m，1H)，5.77(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.0Hz)，5.34(s，1H)，5.24(dd，1H，Jtrans＝18.8Hz，Jgem＝1.6Hz)，5.20(d，1H，J＝10.8Hz)，5.09(d，1H，Jcis＝11.2Hz)，4.40(d，1H，J＝12.8Hz)，4.16(d，1H，J＝11.2Hz)，3.75(m，2H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.64(s，1H)，3.62(s，3H)，3.30-3.17(m，4H)，2.98(dd，1H，J1＝12.0Hz，J2＝13.6Hz)，2.88(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝13.2Hz)，2.77-2.68(m，1H)，2.66(m，1H)，2.63(s，3H)，2.49(dd，1H，J1＝15.6Hz，J2＝6.0Hz)，2.44(s，1H)，2.28(m，1H)，2.17(d，1H，J＝13.2Hz)，2.05-2.04(m，1H)，2.02(s，3H)，1.79-1.73(m，2H)，1.67-1.62(m，1H)，1.58-1.53(m，1H)，1.53(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.19-1.16(m，1H)，1.05(m，1H)，0.61(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例45
12’-(***啉甲酰胺基)长春氟宁
Figure A20061010628200721
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-氨基长春氟宁28(0.05g，0.06mmol)，4-N，N-二甲氨基吡啶(9.5mg，0.078mmol)，氯甲酸对硝基苯酯(15.7mg，0.078mmol)，搅拌下溶于10ml四氢呋喃中，室温反应20分钟后，点板跟踪反应，原料消失，加入***啉(6.8ul，0.078mmol)，搅拌10分钟后加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(70ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(70ml×3)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(***啉甲酰胺基)长春氟宁45(29mg，白色固体)，产率51.1％。
ESI：[M+1]＝945。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.75(brs，1H)，8.26(s，1H)，7.49(s，1H)，7.06(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，6.28(s，1H)，6.26(s，1H)，6.01(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝4.2Hz)，5.34(s，1H)，5.20(d，1H，J＝10.0Hz)，4.39(d，1H，J＝12.8Hz)，4.17(d，1H，J＝12.8Hz)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.67(s，4H，J1＝4.8Hz，J2＝5.2Hz)，3.65(s，1H)，3.64(s，3H)，3.41(s，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)，3.30-3.16(m，4H)，2.94(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.89(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝13.6Hz)，2.72(d，1H，J＝16.0Hz)，2.70(m，1H)，2.64(s，3H)，2.55(m，1H)，2.48(s，1H)，2.35(m，1H)，2.14(d，1H，J＝13.2Hz)，2.03(m，1H)，2.02(s，3H)，1.81-1.74(m，2H)，1.74-1.63(m，1H)，1.58-1.53(m，1H)，1.53(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.19(m，1H)，1.05(m，1H)，0.62(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例46
12’-甲酸苄酯长春氟宁
Figure A20061010628200731
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-碘代长春氟宁1(0.1g，0.106mmol)和醋酸钯(2.38mg，0.0106mmol)，抽真空后充入一氧化碳，加入三乙胺(0.15ml，1.06mmol)和醋酸钯(2.38mg，0.0106mmol)，搅拌下溶解于无水苄醇(5ml)中，油浴50℃-55℃搅拌5小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液，合并有机相，乙酸乙酯相用依次用水(30ml)及饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-甲酸苄酯长春氟宁46(15mg，淡黄色固体)，产率15％。
ESI：[M+1]＝951。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.60(brs，1H)，8.52(s，1H)，8.41(s，1H)，7.85(dd，1H，J＝8.8Hz)，7.40(d，2H，J＝7.2Hz)，7.34-7.24(m，3H)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.20(s，1H)，6.01(s，1H)，5.77(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.4Hz)，5.33(s，2H)，5.29(s，1H)，5.20(d，1H，J＝10.4Hz)，4.44(d，1H，J＝13.2Hz)，4.30(m，1H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.66(s，3H)，3.64(s，1H)，3.28-3.20(m，3H)，3.20-3.15(m，1H)，3.01(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.88(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.4Hz)，2.64(s，3H)，2.62(m，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.37(s，1H)，2.24-2.18(m，2H)，2.03(m，1H)，2.02(s，3H)，1.80-1.71(m，2H)，1.71-1.57(m，2H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.28-1.15(m，1H)，1.15-1.06(m，1H)，0.60(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例47
12’-环丙基长春氟宁
Figure A20061010628200732
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.189g，0.2mmol)搅拌下溶解于10ml四氢呋喃，加入13ml环丙基溴化镁(8ml，1mol/L)和氯化锌(0.54g，4mmol)的甲苯-四氢呋喃溶液及醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)和三苯基膦(10.5mg，0.04mmol)的四氢呋喃溶液(1ml)，室温下反应1小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×4)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-环丙基长春氟宁47(53mg，白色固体)，收率：31％。
ESI：[M+1]＝857。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.33(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，6.89(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝0.8Hz)，6.31(s，1H)，6.02(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.4Hz)，5.33(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.4Hz)，4.53(d，1H，J＝13.6Hz)，4.39(d，1H，J＝13.2Hz)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.65(m，2H)，3.62(s，3H)，3.35-3.25(m，3H)，3.22-3.18(m，1H)，2.90-2.99(m，2H)，2.77-2.73(m，2H)，2.64(s，3H)，2.54-2.47(m，2H)，2.40(m，1H)，2.27(d，1H，J＝14.8Hz)，2.02(s，4H)，1.89(m，4H)，1.78-1.75(m，2H)，1.75-1.57(m，2H)，1.55(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝19.2Hz)，1.19(m，2H)，0.62(m，3H)。
实施例48
12’-(4-氟苯基)长春氟宁
Figure A20061010628200741
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.35g，0.37mmol)搅拌下溶解于35ml的1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(0.606g，1.85mmol)和4-氟苯基硼酸(0.103g，0.74mmol)。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(21mg，0.037mmol)和醋酸钯(8mg，0.037mmol)搅拌下溶解于3.5ml的1，4-二氧六环中，取3.5ml此催化剂溶液加入上述圆底烧瓶中。油浴60℃下搅拌24小时后，加入乙酸乙酯(50ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)及饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(4-氟苯基)长春氟宁48(0.271g，白色固体)，收率：80％。
ESI：[M+1]＝911。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.75(brs，1H)，8.44(s，1H)，7.81(s，1H)，7.60(dd，2H，J1＝8.8Hz，J2＝5.4Hz)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(dd，2H，J1＝8.8Hz，J2＝8.8Hz)，6.39(s，1H)，6.10(s，1H)，5.71(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.42(s，1H)，5.28(d，1H，J＝8.4Hz)，4.54(d，1H，J＝12.8Hz)，4.42(d，1H，J＝13.6Hz)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.73(s，1H)，3.72(s，3H)，3.40-3.30(m，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.07(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.99(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.4Hz)，2.80-2.78(m，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.60(dd，1H，J1＝15.2Hz，J2＝6.4Hz)，2.53(s，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.30(d，1H，J＝14.4Hz)，2.20-2.10(m，1H)，2.10(s，3H)，1.90-1.80(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.62(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.33-1.24(m，1H)，1.20-1.10(m，1H)，0.72(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)。
实施例49
12’-甲基长春氟宁
Figure A20061010628200751
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.63g，0.668mmol)搅拌下溶于20ml无水四氢呋喃中，分批逐滴加入27ml甲基溴化镁(9.45ml，1.4mol/L)和氯化锌(1.84g，13.5mmol)的甲苯-四氢呋喃溶液(0.5mol/L)及7.5ml醋酸钯(22.5mg，0.1mmol)和三苯基膦(52.5mg，0.2mmol)的四氢呋喃溶液(0.013mol/L)，室温搅拌2.5小时后，点板跟踪反应至原料基本消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取反应液。合并有机相，依次用水(100ml)及饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-甲基长春氟宁49(0.247mg，白色固体)，产率44％。
ESI：[M+1]＝831。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.75(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.44(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，6.39(s，1H)，6.08(s，1H)，5.83(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.0Hz)，5.41(s，1H)，5.27(d，1H，J＝10.4Hz)，4.49(d，1H，J＝12.8Hz)，4.31(d，1H，J＝12.4Hz)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.71(s，1H)，3.69(s，3H)，3.40-3.27(m，3H)，3.27-3.20(m，1H)，3.08(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝12.4Hz)，2.97(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝14.0Hz)，2.80-2.70(m，1H)，2.71(s，3H)，2.70-2.65(m，1H)，2.56(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝6.0Hz)，2.51(s，1H)，2.44(s，3H)，2.38-2.32(m，1H)，2.24(d，1H，J＝14.4Hz)，2.14-2.09(m，1H)，2.09(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)，1.70-1.68(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.61(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.22-1.20(m，1H)，1.17-1.08(brs，1H)，0.70(dd，3H，J1＝7.6Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例50
3-三乙基硅氧-12’-碘代长春氟宁
Figure A20061010628200761
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(1.78g，1.89mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(3.3ml，18.9mmol)和三氟甲磺酸三乙基硅烷基酯(0.94ml，4.154mmol)。油浴25℃下搅拌2小时，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩蒸干得到标题产物3-三乙基硅氧-12’-碘代长春氟宁50(2.36g，黄色固体)的粗产品，直接用于下一步反应。
ESI：[M+1]＝1057。
实施例51
3-三乙基硅氧-12’-(吡咯烷基-1-基)长春氟宁
Figure A20061010628200762
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入带保护基的3-三乙基硅氧-12’-碘代长春氟宁50(0.338g，0.32mmol)和叔丁醇钠(0.101mg，1.056mmol)，搅拌下溶解于10ml甲苯中，加入吡咯烷(0.64ul，0.8mmol)，室温下搅拌3分钟，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(29.2mg，0.032mmol)和2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(30.4mg，0.064mmol)的甲苯溶液(5ml)。油浴80℃下搅拌2小时，点板跟踪反应至原料消失。加入乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，减压抽滤，蒸干溶剂得到标题产物3-三乙基硅氧-12’-(吡咯烷基-1-基)长春氟宁51(0.4g，黄色固体)的粗产品，直接用于下一步反应。
ESI：[M+1]＝1000。
实施例52
12’-(吡咯烷基-1-基)长春氟宁
Figure A20061010628200771
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将上述实施例51中所得的3-三乙基硅氧-12’-(吡咯烷基-1-基)长春氟宁51(0.4g)搅拌下溶解于10ml四氢呋喃中，加入3ml三水合四丁基氟化铵(0.40g，1.28mmol)的四氢呋喃溶液，冰水浴下搅拌1小时。点板跟踪反应，原料消失。加入饱和氯化钠溶液(50ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液，合并有机相，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(吡咯烷基-1-基)长春氟宁52(21mg，浅灰色固体)，产率7.4％。
ESI：[M+1]＝886。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.72(brs，1H)，8.06(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.8Hz)，6.74(brs，1H)，6.57(d，1H，J＝8.8Hz)，6.30(s，1H)，6.01(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝9.2Hz，J2＝3.6Hz)，5.33(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.0Hz)，4.42(m，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.65(s，1H)，3.63(s，3H)，3.29-3.18(m，8H)，3.00(m，1H)，2.89(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝14.0Hz)，2.75(m，2H)，2.64(s，3H)，2.52(m，2H)，2.38(m，1H)，2.25(m，1H)，2.02(s，3H)，2.00(m，1H)，1.93(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.71-1.60(m，1H)，1.60-1.55(m，1H)，1.55(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝19.2Hz)，1.19(m，2H)，0.64(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例53
3-三乙基硅氧基-12’-苯胺基长春氟宁
Figure A20061010628200772
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入3-三乙基硅氧-12’-碘代长春氟宁50(0.5g，0.47mmol)和叔丁醇钠(0.162mg，1.692mmol)，搅拌下溶解于10ml甲苯，加入苯胺(118ul，l.269mmol)，室温下搅拌3分钟，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(43mg，0.047mmol)和2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(44.8mg，0.094mmol)的甲苯溶液(5ml)。油浴80℃下搅拌2小时，点板跟踪反应，原料消失。加入乙酸乙酯(100ml)淬灭反应。减压抽滤，蒸干溶剂得到标题产物3-三乙基硅氧基-12’-苯胺基长春氟宁53的粗产品，直接用于下一步反应。
ESI：[M+1]＝1022。
实施例54
12’-苯氨基长春氟宁
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将3-三乙基硅氧基-12’-苯胺基长春氟宁53搅拌下溶解于10ml四氢呋喃，加入3ml三水合四丁基氟化铵(0.593g，1.88mmol)的四氢呋喃溶液，冰水浴下搅拌1小时。点板跟踪反应，原料消失。加入饱和氯化钠溶液(50ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取反应液，合并有机相，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-苯氨基长春氟宁54(57mg，浅灰色固体)，产率11％。
ESI：[M+1]＝908。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.70(brs，1H)，8.27(s，1H)，7.34(s，1H)，7.13(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝8.0Hz)，7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，6.93(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝1.8Hz)，6.87(d，2H，J＝7.6Hz)，6.74(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)，6.32(s，1H)，6.02(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.52(brs，1H)，5.34(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.0Hz)，4.41(d，1H，J＝12.8Hz)，4.20(d，1H，J＝12.8Hz)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.65(s，1H)，3.64(s，1H)，3.30-3.19(m，4H)，2.96(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.89(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝13.6Hz)，2.75(m，1H)，2.68(m，1H)，2.64(s，3H)，2.51(dd，1H，J1＝15.2Hz，J2＝5.8Hz)，2.47(s，1H)，2.32(m，1H)，2.20(d，1H，J＝12.4Hz)，2.05(m，1H)，2.03(s，3H)，1.83-1.75(m，2H)，1.67-1.64(m，1H)，1.64-1.55(m，1H)，1.53(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝19.2Hz)，1.26-1.05(m，2H)，0.63(dd，3H，J1＝7.6Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例55
12’-乙基长春氟宁
Figure A20061010628200782
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将12’-碘代长春氟宁1(0.189g，0.2mmol)搅拌下溶于20ml无水四氢呋喃中，滴加5ml醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)和1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(11mg，0.02mmol)的四氢呋喃溶液及5ml乙基溴化镁(1ml，1.4mol/L)和氯化锌(0.14g，1.0mmol)的甲苯-四氢呋喃溶液(0.5mol/L)及室温搅拌1小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-乙基长春氟宁55(53mg，白色固体)，产率31％。
ESI：[M+1]＝845。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.69(s，1H)，8.24(s，1H)，7.41(s，1H)，6.99-6.93(m，2H)，6.32(s，1H)，6.02(s，1H)，5.77(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝4.0Hz)，5.34(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.4Hz)，4.43(d，1H，J＝12.4Hz)，4.28(m，1H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.64(s，1H)，3.62(s，3H)，3.30-3.24(m，3H)，3.21-3.18(m，1H)，3.00(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.90(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.4Hz)，2.74(m，1H)，2.74-2.64(m，3H)，2.66(s，3H)，2.52-2.49(m，1H)，2.46(s，1H)，2.30(m，1H)，2.18(m，1H)，2.10-2.05(m，1H)，2.02(s，3H)，1.77-1.71(m，2H)，1.71-1.63(m，1H)，1.57-1.56(m，1H)，1.54(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.23-1.14(m，4H)，1.08-1.04(m，1H)，0.63(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例56
12’-(3-呋喃)长春氟宁
Figure A20061010628200791
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-碘代长春氟宁1(0.100g，0.106mmol)，碳酸铯(0.172g，0.53mmol)和呋喃-3-硼酸(23.7mg，0.212mmol)，搅拌下溶解于10ml 1，4-二氧六环中。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(6mg，0.0106mmol)和醋酸钯(2.4mg，0.0106mmol)搅拌下溶解于3ml的1，4-二氧六环中，取此催化剂溶液加入上述反应瓶中。油浴60℃下搅拌24小时后，加入乙酸乙酯(50ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)及饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(3-呋喃)长春氟宁56(30mg，类白色固体)，收率：32％。
ESI：[M+1]＝883。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.35(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(s，1H)，7.40(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝1.6Hz)，7.26(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz)，7.06(d，1H，J＝8.4Hz)，6.72(dd，1H，J1＝0.8Hz，J2＝0.8Hz)，6.29(s，1H)，6.02(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.33(s，1H)，5.21(d，1H，J＝9.6Hz)，4.55(d，1H，J＝13.2Hz)，4.43(d，1H，J＝13.2Hz)，3.76(s，3H)，3.75(s，3H)，3.66(s，1H)，3.65(s，3H)，3.36-3.23(m，3H，)，3.19(m，1H)，2.99(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝13.2Hz)，2.92(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝14.4Hz)，2.78(m，1H)，2.71(d，1H，J＝16.0Hz)，2.65(s，3H)，2.54(dd，1H，J1＝15.2Hz，J2＝5.2Hz，)，5.10(s，1H)，2.36(m，1H)，2.27(d，1H，J＝14.0Hz)，2.05-2.00(m，1H)，2.03(s，3H)，1.77-1.74(m，2H)，1.74-1.64(m，1H)，1.64-1.56(m，1H)，1.56(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.19(m，2H)，0.65(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例57
12’-(3-噻吩)长春氟宁
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-碘代长春氟宁1(0.95g，0.1mmol)，碳酸铯(0.163g，0.5mmol)和噻吩-3-硼酸(26mg，0.2mmol)，搅拌下溶解于5ml的1，4-二氧六环中。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(11mg，0.02mmol)和醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)搅拌下溶解于3ml的1，4-二氧六环中，取此催化剂溶液加入上述反应瓶中。油浴70℃下搅拌过夜，点板跟踪反应，原料消失。加入乙酸乙酯(50ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)及饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(3-噻吩)长春氟宁57(75mg，白色固体)，收率：83％。
ESI：[M+1]＝899。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.64(brs，1H)，8.35(s，1H)，7.79(s，1H)，7.38-7.29(m，4H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，6.30(s，1H)，6.02(s，1H)，5.77(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝4.4Hz)，5.35(s，1H)，5.21(d，1H，J＝10.4Hz)，4.46(d，1H，J＝12.8Hz)，4.31(d，1H，J＝12.4Hz)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，3.65(s，4H)，3.29-3.25(m，3H)，3.18(ddd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝9.2Hz，J3＝4.8Hz)，3.00(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.91(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝13.6Hz)，2.74(m，1H)，2.64(s，3H)，2.60(m，1H)，2.55-2.50(m，1H)，2.44(s，1H)，2.27-2.19(m，2H)，2.05(m，1H)，2.03(s，3H)，1.79-1.76(m，2H)，1.73-1.58(m，2H)，1.55(dd，3H，J1＝18.8Hz，J2＝18.8Hz)，1.19(m，1H)，1.07(m，1H)，0.64(dd，3H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)。
实施例58
12’-(2-甲酰基噻吩-3-基)长春氟宁
Figure A20061010628200811
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-碘代长春氟宁1(0.189g，0.2mmol)，碳酸铯(0.326g，1.0mmol)和2-甲酰基噻吩-3-硼酸(32mg，0.4mmol)，搅拌下溶解于10ml的1，4-二氧六环中。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(22mg，0.04mmol)和醋酸钯(9mg，0.04mmol)搅拌下溶解于3ml的1，4-二氧六环中，取此催化剂溶液加入上述反应瓶中。油浴60℃下搅拌24小时后，加入乙酸乙酯(50ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)及饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(2-甲酰基噻吩-3-基)长春氟宁58(0.03g，类白色固体)，收率：32％。
ESI：[M+1]＝927。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.93(s，1H)，8.58(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73(dd，1H，J1＝5.0Hz，J2＝1.0Hz)，7.32-7.28(m，2H)，7.24(d，1H，J＝9.0Hz)，6.39(s，1H)，6.12(s，1H)，5.88(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz)，5.43(s，1H)，5.31(d，1H，J＝10.0Hz)，4.57(d，1H，J＝13.0Hz)，4.43(m，1H)，3.84(s，1H)，3.80(s，1H)，3.75(s，4H)，3.39-3.33(m，3H)，3.28(m，1H)，3.08(dd，1H，J1＝11.0Hz，J2＝12.0Hz)，3.00(dd，1H，J1＝15.0Hz，J2＝13.0Hz)，2.83(m，1H)，2.74(s，3H)，2.71(m，1H)，2.63(dd，1H，J1＝15.0Hz，J2＝6.0Hz)，2.54(s，1H)，2.39-2.33(m，2H)，2.11(s，3H)，2.10(m，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.76-1.74(m，1H)，1.70-1.69(m，1H)，1.63(dd，3H，J1＝19.0Hz，J2＝19.0Hz)，1.27(m，1H)，1.08(m，1H)，0.73(dd，3H，J1＝7.0Hz，J2＝8.0Hz)。
实施例59
12’-(吡唑-4-基)长春氟宁
Figure A20061010628200812
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-碘代长春氟宁1(0.95g，0.1mmol)，碳酸铯(0.163g，0.5mmol)和1-氢-吡唑-4-硼酸(0.022g，0.2mmol)，搅拌下溶解于10ml的1，4-二氧六环中。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(11mg，0.02mmol)和醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)搅拌下溶解于3ml的1，4-二氧六环中，取此催化剂溶液加入上述反应瓶中。油浴60℃下搅拌24小时后，加入乙酸乙酯(50ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)及饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(吡唑-4-基)长春氟宁59(34mg，白色固体)，收率：18％。
ESI：[M+1]＝883。
实施例60
12’-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)-长春氟宁
Figure A20061010628200821
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-碘代长春氟宁1(0.189g，0.2mmol)，碳酸铯(0.33g，1.0mmol)和3，5-二甲基噁唑-4-硼酸(0.056g，0.4mmol)，搅拌下溶解于10ml的1，4-二氧六环中。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(22mg，0.04mmol)和醋酸钯(9mg，0.04mmol)搅拌下溶解于3ml的1，4-二氧六环中，取此催化剂溶液加入上述反应瓶中。油浴60℃下搅拌24小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入乙酸乙酯(50ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)及饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)-长春氟宁60(56mg，白色固体)，收率：30％。
ESI：[M+1]＝912。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.86(brs，1H)，8.51(s，1H)，7.52(s，1H)，7.20(d，1H，J＝9.0Hz)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz)，6.43(s，1H)，6.11(s，1H)，5.88(dd，1H，J1＝9.5Hz，J2＝4.5Hz)，5.43(s，1H)，5.31(d，1H，J＝10.0Hz)，4.55(d，1H，J＝12.0Hz)，4.37(m，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.75(s，1H)，3.74(s，3H)，3.39-3.28(m，4H)，3.08-2.97(m，2H)，2.83(m，1H)，2.74(s，3H)，2.69(m，1H)，2.63(m，1H)，2.55(s，1H)，2.42(s，3H)，2.38-2.25(m，2H)，2.28(s，3H)，2.14(m，1H)，2.11(s，3H)，1.88-1.76(m，3H)，1.69-1.67(m，1H)，1.63(dd，3H，J1＝19.0Hz，J2＝19.0Hz)，1.27(m，1H)，1.19(m，1H)，0.73(dd，3H，J1＝4.0Hz，J2＝4.0Hz)。
实施例61
12’-[2-(3-甲基-丁基)-吡唑-4-基]-长春氟宁
Figure A20061010628200831
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-碘代长春氟宁1(0.189g，0.2mmol)，碳酸铯(0.33g，1.0mmol)和1-(3-甲基丁基)-1-氢-吡唑-4-硼酸(0.073g，0.4mmol)，搅拌下溶解于10ml的4-二氧六环中。另取一干燥反应瓶，将1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(22mg，0.04mmol)和醋酸钯(9mg，0.04mmol)搅拌下溶解于3ml的1，4-二氧六环中，取此催化剂溶液加入上述反应瓶中。油浴60℃下搅拌24小时后，点板跟踪反应，原料消失，加入乙酸乙酯(50ml)淬灭反应。减压抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)及饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-[2-(3-甲基-丁基)-吡唑-4-基]-长春氟宁61(0.142g，白色固体)，收率：74％。
ESI：[M+1]＝953。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.73(brs，1H)，8.39(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.0Hz)，7.13(d，1H，J＝8.0Hz)，6.37(s，1H)，6.10(s，1H)，5.85(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝5.0Hz)，5.42(s，1H)，5.29(d，1H，J＝9.0Hz)，4.54(d，1H，J＝13.0Hz)，4.38(m，1H)，4.17(dd，2H，J1＝8.0Hz，J2＝7.0Hz)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，4H)，3.36-3.31(m，3H)，3.26(ddd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝9.0Hz)，3.08(dd，1H，J1＝11.0Hz，J2＝13.0Hz)，2.99(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝14.0Hz)，2.82(m，1H)，2.72(s，3H)，2.69(m，1H)，2.63(m，1H)，2.52(s，1H)，2.35(m，1H)，2.28(d，1H，J＝11.0Hz)，2.11(m，1H)，2.10(s，3H)，1.86-1.79(m，4H)，1.76-1.71(m，2H)，1.70-1.64(m，1H)，1.63(m，3H，J1＝19.0Hz，J2＝19.0Hz)，1.27(m，1H)，1.15(m，1H)，0.98(d，6H，J＝6.6Hz)，0.71(dd，3H，J1＝7.0Hz，J2＝7.4Hz)。
实施例62
12’-[2-(3-甲基-丁基)-吡唑-4-基]-长春氟宁
Figure A20061010628200832
氩气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，加入12’-碘代长春氟宁1(0.734g，0.78mmol)，溶解于20ml无水甲苯中，加入二(三丁基锡)试剂(1.57ml)及醋酸钯(35mg，0.16mmol)和三苯基膦(82mg，0.32mmol)的甲苯溶液(10ml)。油浴102℃下搅拌过夜，点板跟踪反应，原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，乙酸乙脂层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物12’-[三丁基锡]-长春氟宁62(0.445g，白色固体)，收率：53％。
ESI：[M+1]＝1107。
测试例
长春碱类化合物抗肿瘤活性的测定
实验方法：SRB
细胞株：A549(人非小细胞肺癌)
实验设计：细胞与不同浓度化合物(分别为100，10-0.001M)温育72小时，采用SRB方法评价化合物对细胞增殖的抑制程度，计算抑制率，根据抑制率采用Logit方法计算IC50，比较化合物的体外抗肿瘤活性。
抑制率计算方法：
抑制率()＝(对照组OD值-用药OD值)/对照组OD值×100
本发明分2次平行实验对待测样品的IC50进行考察，测得化合物对A549细胞(人非小细胞肺癌)的抑制率见表1。
表1长春碱类化合物对A549细胞(人非小细胞肺癌)的抑制率
Figure A20061010628200841
Figure A20061010628200842
Figure A20061010628200861
评价实施例3及13对人非小细胞肺癌A549裸小鼠移植瘤的疗效
实验目的：
评价实施例3及13的酒石酸盐对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的疗效。
受试药物：
名称：长春氟宁1a，实施例3及13的酒石酸盐
制剂：长春氟宁1a酒石酸盐：原料，白色粉末；实施例3酒石酸盐：原料，白色粉末；实施例13酒石酸盐：原料，为淡黄色。
配制方法：长春氟宁1a酒石酸盐，实施例3酒石酸盐及13酒石酸盐均用生理盐水配制成所需浓度。
实验动物：
BALB/cA-nude裸小鼠，♀，5-6周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2004-0005。饲养环境：SPF级。
实验步骤：
皮下接种人肺癌A549瘤块组织，待肿瘤生长至100-300mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量实施例3及13均为40mg/kg，60mg/kg，80mg/kg。均静脉给药(iv)；实施例3及1340mg/kg、60mg/kg、80mg/kg均为d0、4，共2次。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2  其中a、b分别表示长、宽。
表1.静脉注射长春氟宁1a，实施例3及13对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的疗效
  组别   剂量(mg/kg)   动物数d0dn   去瘤后体重(克)   TVx±SD   RTVx±SD   T/C(％)
  d0   dn   d0   dn
  对照实施例13实施例13实施例13实施例3实施例3实施例3长春氟宁1a长春氟宁1a 40608040608017.535   10105555555555555555   15.217.215.517.815.717.516.416.117.5   17.920.318.318.218.320.918.218.018.5   218±44218±50186±32211±21245±52192±50208±39192±49204±17   2592±6602262±4461577±7331204±5152128±2092134±3721404±4361463±7771139±371   12.25±3.5910.67±2.298.90±4.835.82±2.808.98±2.7711.84±4.157.06±2.778.26±5.445.70±2.16 87.172.747.5a73.396.757.6a67.446.5a
d0：分笼给药时间；dn：第1次给药后14天。aP＜0.01vs对照；
结论：
长春氟宁1a，实施例3及13的酒石酸盐高剂量给药时，均明显抑制肺癌A549的生长；其中长春氟宁1a及实施例13有明显的剂量依赖性，而实施例3剂量依赖性不明显。3个化合物比较，长春氟宁1a毒性较大。总的评价，实施例13与长春氟宁1a的疗效相当。
评价实施例27，33及49对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的疗效
实验目的：
评价实施例27，33及49的酒石酸盐对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的疗效。
受试药物：
药物名称：长春氟宁1a，实施例27，33及49的酒石酸盐。
制剂：长春氟宁1a酒石酸盐：原料，白色粉末；实施例27酒石酸盐：原料，白色粉末；实施例33酒石酸盐：原料，白色粉末。实施例49酒石酸盐：原料，白色粉末。
配制方法：长春氟宁1a，实施例17，33及49的酒石酸盐均用生理盐水配成所需浓度。
实验动物：
BALB/cA-nude裸小鼠，♀，5-6周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司；合格证号：SCXK(沪)2004-0005；饲养环境：SPF级。
实验步骤：
裸小鼠皮下接种人肺癌A549瘤块，待肿瘤生长至100-300mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量SHR1011、SHR1012、SHR1013、SHR1014均为10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg；静脉注射给药，d0，7各1次。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2  其中a、b分别表示长、宽。
表1.静脉注射实施例17，33，49及长春氟宁1a对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的疗效
  组别   剂量(mg/kg)   动物数d0/dn   荷瘤小鼠体重(克)   TVx±SD   RTVx±SD   T/C(％)
  d0   dn   d0   dn
  对照272727 102040   10/105/55/55/5   17.317.817.517.6   20.321.821.119.8   125±19132±17135±21115±21   2096±6081633±5381489±2571196±347   17.10±5.4212.77±5.7711.66±3.0510.30±1.24 74.768.260.2*
  494949333333长春氟宁1a长春氟宁1a长春氟宁1a   102040102040102040   5/55/55/55/55/55/55/55/55/2   17.017.617.617.616.917.517.217.717.4   20.120.818.021.420.120.020.119.117.9   128±14128±18117±15130±23116±15108±18122±14109±19121±18   1944±6751763±3391174±2672001±7621598±3201504±3882085±4591147±344862±444   15.57±6.9915.26±3.0810.07±2.1815.76±6.2813.81±2.2213.86±1.9217.48±5.0410.92±4.328.32±5.37   91.189.258.9*92.280.881.110263.948.7*
d0：分笼给药时间；dn：第1次给药后14天。*P＜0.01vs对照结论：
长春氟宁1a，实施例27及49的酒石酸盐均能明显抑制人肺癌A549的生长；实施例33对肺癌A549没有明显的疗效。
从毒性上看，长春氟宁1a的毒性最强，实施例27的毒性较弱，实施例49的毒性介于他们之间。总体上评价，对肺癌A549的疗效，实施例27＞长春氟宁1a＞实施例49＞实施例33。

Claims (29)

1.如下列通式(I)所示的化合物或其盐：
其中：R1选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、-N3、-C(O)R5、-COOR5、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R6、-NHC(S)NR5R6、-C(OH)R5、-(CH2)nNR5R6、-NHC(O)NR5R6、-C≡CSi(R7)3、-C(O)NR5R6、-C(O)NHOH、-SO2NR5R6、-NHS(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-SSR5、-B(OR5)2或-Sn(R7)3；其中烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基进一步被一个或多个烷基、烷氧基、炔基、羟基、羟烷基、氨基、胺烷基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酰基、环烷基或杂环烷基所取代；
R2选自烷基或-CH(O)；
R3选自氢原子、烷基或-C(O)R5；
R4选自氢原子、-C(O)R5或-Si(R7)3；
R5和R6各自分别选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个烷基、烷氧基、烯基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素或-NR5R6所取代；
同时，R5与R6与N原子一起形成一个4～8元的杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子；
R7为烷基；
Z选自-OR5、-NR5R6或-NHNHC(O)R5；
同时，R4和Z成键与***的原子形成一个环；
n是0～4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R3为氢原子或乙酰基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4为氢原子。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Z为甲氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R3为氢原子或乙酰基，R4为氢原子，Z为甲氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R2为甲酰基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R2为烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中该化合物以药学上可接受的游离态形式存在。
9.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述盐为药学可接受的酸加成盐，所述酸包括选自硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸的无机酸，或选自酒石酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸或乳酸的有机酸。
10.根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中所述酸为酒石酸。
11.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中包括如下化学结构式：
Figure A2006101062820003C1
Figure A2006101062820004C1
Figure A2006101062820005C1
Figure A2006101062820006C1
Figure A2006101062820007C1
Figure A2006101062820009C1
Figure A2006101062820010C1
Figure A2006101062820011C1
12.一种如权利要求1所述的通式(I)化合物或其盐的制备方法，包括：
以长春氟宁(I-1a)为原料，在-20℃～30℃下，在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中与卤代试剂反应，得到卤素取代通式(I-1b)化合物；
Figure A2006101062820011C2
将所述的通式化合物(I-1b)在过渡金属催化下加热40～150℃进行偶联反应，最终得到通式(I)化合物；
Figure A2006101062820011C3
其中，各个取代基的定义与权利要求1相同；
X为卤素。
13.一种如权利要求1所述的通式(I)化合物或其盐的制备方法，包括：
以长春氟宁(I-1a)为原料，在三氟乙酸溶剂中与六亚甲基四胺在20℃～100℃下油浴反应得到通式(I-1c)化合物；
Figure A2006101062820012C1
将所述的通式(I-1c)化合物在无水二氯甲烷中，与R1NH2、三乙酰基硼氢化钠在25～80℃下进行还原胺化反应得到通式(I)化合物；
Figure A2006101062820012C2
其中，各个取代基的定义与权利要求1相同。
14.一种如权利要求1所述的通式(I)化合物或其盐的制备方法，包括：
以长春氟宁(I-1a)为原料，在三氟乙酸溶剂中与六亚甲基四胺在20℃～100℃下油浴进行反应得到通式(I-1c)化合物；
通式(I-1c)化合物在无水四氢呋喃溶液中与R8MgBr格氏反应得到通式(I-1e)化合物；
Figure A2006101062820013C1
将所述的通式(I-1e)化合物在室温条件下在二氯甲烷中进行戴斯-马丁氧化，得到通式(I)化合物；
Figure A2006101062820013C2
其中，各个取代基的定义与权利要求1相同；
R8选自烷基或环烷基，其中烷基或环烷基可以进一步被一个或多个烷基、烯基、环烷基或卤素所取代。
15.一种如权利要求1所述的通式(I)化合物或其盐的制备方法，包括：
以长春氟宁(I-1a)为原料，在-20℃～30℃下，在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中与卤代试剂反应，得到卤素取代通式(I-1b)化合物；
Figure A2006101062820013C3
得到的通式化合物(I-1b)在-20℃～40℃下在二氯甲烷中与三氟甲磺酸烷基硅烷基酯进行反应，得到通式(I-1d)化合物；
Figure A2006101062820014C1
如上所得的通式(I-1d)化合物在甲苯中，在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯催化下与R1NH2反应得到通式(I-1f)化合物；
Figure A2006101062820014C2
将所述的通式化合物(I-1f)在四氢呋喃溶剂中与四丁基氟化铵反应脱掉烷基硅最终得到通式(I)化合物；
其中，各个取代基的定义与权利要求1相同；
R8选自烷基或环烷基，其中烷基或环烷基进一步被一个或多个烷基、烯基、环烷基或卤素所取代；
X为卤素。
16.根据权利要求12所述的制备方法，其中所使用的过渡金属催化剂选自：醋酸钯、碘化亚铜、钯碳、三苯基膦、四-(三苯基膦)化钯、二-(三苯基膦)氯化钯、1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁或三(二亚苄基丙酮)二钯。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其中所述的卤代试剂选自：N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或一氯化碘。
18.根据权利要求15所述的制备方法，其中在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中二氯甲烷与三氟乙酸的比例为10∶1～1∶10。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其中在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中二氯甲烷与三氟乙酸的比例为1∶1。
20.一种如下列通式(I-1b)和(I-1c)所示的化合物，其作为权利要求1所述通式(I)化合物合成的中间体：
其中，各个取代基的定义与权利要求1相同；
X为卤素。
21.一种制备如权利要求20所述的通式(I-1b)或者通式(I-1c)化合物或其盐的方法，包括以下步骤：
Figure A2006101062820015C2
以长春氟宁(I-1a)为原料，在适当的温度(-20℃～30℃)下，在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中与卤代试剂反应，得到卤素取代通式(I-1b)化合物；
Figure A2006101062820015C3
或者将所述的长春氟宁(I-1a)在三氟乙酸溶剂中与六亚甲基四胺在20℃～100℃下反应得到通式(I-1c)化合物；
Figure A2006101062820016C1
22.根据权利要求21所述的制备方法，其中所述的卤化试剂选自：N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或一氯化碘。
23.根据权利要求21所述的制备方法，其中在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中二氯甲烷与三氟乙酸的比例为10∶1～1∶10。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其中在所用混合溶剂中二氯甲烷与三氟乙酸的比例为1∶1。
25.一种药物组合物，其中含有权利要求1-11、18中任一项所述的化合物或其盐，以及药学可接受的的载体或赋形剂。
26.一种如权利要求1所述化合物或其盐在制备治疗哺乳动物细胞增殖相关疾病或其它疾病的药物中的用途。
27.一种如权利要求25所述的组合物在制备治疗哺乳动物细胞增殖相关疾病或其它疾病的药物中的用途。
28.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述与哺乳动物细胞增殖相关疾病或其它疾病包括癌症、细菌感染疾病、过敏症、心脏病、AIDS、噬人体T淋巴细胞病毒1型感染、人疱疹病毒3型、人疱疹病毒4型、人***状瘤病毒、糖尿病、类风湿性关节炎、阿耳茨海默病、发炎、关节炎、疟疾、自身免疫性疾病、湿疹、红斑狼疮、牛皮癣、风湿性疾病、干燥角膜结膜炎综合征或病毒感染。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述癌症为肺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、甲状腺癌、黑色素癌、脑癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌或恶性黑色素瘤。
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