JP2012529487A - 脳疾患及び状態の予防及び治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
本出願は、2009年6月12日に出願された米国特許仮出願第61/186,709号、及び2009年6月17日に出願された米国特許仮出願第61/187,905号の優先権を主張し、その内容全体は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本発明は、ダイコンソウ(Geum japonicum)、キンミズヒキ(別名:Agrimonia pilosa Ledeb.(バラ科))、及びタイム又はレモンタイム(Thymus mongolicus Ronn(シソ科))を含む、多様な植物からの抽出物及び化合物、並びにそのような化合物の誘導体を用いて、多様な疾病又は医学的状態を治療又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、ダイコンソウ(Geum japonicum)、キンミズヒキ(Agrimonia pilosa Ledeb.(バラ科))、レモンタイム(Thymus mongolicus Ronn(シソ科))の植物全体、抽出物、例えば、有機抽出物である。特定の実施形態において、化合物は、ダイコンソウのメタノール/エタノール抽出物又はその活性画分である。いくつかの実施形態において、化合物は、ダイコンソウの抽出物の画分である。
1.水及び/又は有機溶媒を植物原料に加え、全体を処置、例えば浸漬/浸出、超音波、又はマイクロ波にさらすことによる、抽出。
2.石油エーテル、ヘキサン又はクロロフォルムタイプの溶媒を使用した抽出段階の前又は後の脱脂。
3.任意の、酢酸エチル又はエチルエーテルタイプの有機溶剤によって回収される抽出物の追加抽出。
4.任意の、得られた粗抽出物の濃縮、及び、所望される場合は、その凍結乾燥。
脳卒中は、脳に酸素及び栄養分を運搬する血管が、血栓又は何らかの他の物質によって閉塞する(虚血性脳卒中)、又は破裂する(出血性脳卒中)かのいずれかの場合に発生する。虚血性脳卒中が発生すると、脳への血液供給が中断され、したがって、脳細胞が生存し機能するために必要なブドウ糖及び酸素が脳細胞に与えられなくなる。この結果、影響を受けた領域内の脳細胞は、適切に機能することができず、つまり、それらが制御する身体の部分が機能することができない。もたらされる障害は、脳細胞の血液が欠乏する時間に依存する。脳細胞の血液がさらに長い時間欠乏すると、脳細胞は死滅し、いくつかの機能が決定的に失われる場合がある。死んだ脳細胞が自然に再生できないので、深刻な脳卒中の壊滅的な影響は、しばしば永続的である。
認知症は、脳の進行性かつ回復不可能な疾患で、脳細胞の退化が思考能力及び記憶を低下させる。最も一般的な種類の認知症として、アルツハイマー病(AD)、血管性認知症(VD)、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、及び軽度認知機能障害(MCI)が挙げられる。ADは最も一般的な種類の認知症で、全ての認知症例の60〜80%の根本原因である。AD脳においては、アミロイド斑が明確に視認可能である(Selkoe,1991)。アミロイド斑は、神経細胞の外側及び周囲に見られ、ほとんどが、神経細胞の成長、生存、及び損傷後の修復に必要なアミロイド前駆体タンパク質(APP)と呼ばれるより大型のタンパクからの断片である、アミロイドベータ(Aβ)タンパク質の不溶性沈着によって形成される(Glenner GG及びWong CW,1984)。ADの特徴は、大脳皮質及び海馬における神経細胞及びシナプスの広範囲にわたる消失である。正常な脳に比較すると、AD脳は、大脳皮質及び海馬の極度の縮小を示す。大脳皮質及び海馬を神経支配する、コリン作動性の前脳基底部神経細胞は、認知及び記憶において重要な役割を果たす。ADの早期段階において、最も一般的に認識される症状は、記憶喪失、特に短期記憶の喪失である。これらの2つの領域のコリン作動性神経細胞の初期萎縮が、軽度認知機能障害(MCI)をもたらし、これらの結果として起こる退化がADをもたらすことが示唆されてきた。MCIは、加齢に起因する通常の物忘れと認知症の発症との間の段階である。
パーキンソン病(PD)は、主に黒質と呼ばれる領域である、中枢神経系の大脳基底核に影響を与える神経変性疾患である(Lees et al.,2009)。黒質内の神経細胞は通常、神経伝達物質ドーパミンを生成し、大脳基底核の最大構成要素である、線条体に伝える。PDの顕著な特徴である、黒質におけるドーパミンに反応する神経細胞の消失は、線条体におけるドーパミンの不十分な供給につながり、筋肉の運動を調整する大脳基底核内の神経回路の活動の変化をもたらす。この結果、PD患者において運動に影響が及ぶ。PD患者に見られる特徴的な症状として、四肢の震え、筋肉硬直、運動の欠落又は運動の開始及び維持における速度の低下、並びに姿勢の不安定性が挙げられる。PDは進行性疾患であるので、症状は経時的に悪化する(Halliday及びMcCann,2010)。
脳血流とは、任意の指定の時間の脳への血液供給を言う。脳への血液供給の突然の中断が脳卒中につながることは既知である。一方、慢性脳低かん流とも呼ばれる、慢性脳虚血は、脳血流の削減は軽度であるが、持続性であり、脳組織の代謝要求を満たすには低すぎる状態を言う。脳組織が虚血になると、脳細胞の損傷、最終的に死滅を生じる、虚血の滝と呼ばれる生化学的な滝反応が起こる。
本発明の多様な実施形態において、本発明の薬物(抽出物、画分及び化合物)の効果、及びその投与が、対象における罹患した疾病又は医学的状態の治療を示すかを判定するために適切なインビトロ又はインビボの分析が行われる。これらの分析の例は、特定の疾患又は医療に関連して、上記に記載される。
本技術は以下の例によってさらに説明するが、決して限定として解釈されてはならない。
以下の実施例に開示される実験のために、抽出物が植物ダイコンソウから得られた。植物は、7月に中国の江西省廬山で採集され、乾燥され(50kg)、室温で3日間、2回、80%エタノール(500L)を用いて浸出した。抽出物は混合され、吹き付け乾燥して、固形残さ(5kg)を得た。固形残さは、10倍の容量のH2Oで懸濁し、続いて、10倍の容量のヘキサン及びクロロホルムで2回分配した。次に、70%エタノール(10倍の容量)を使用して、残りを2回回収した。エタノール可溶性成分をろ過し、吹き付け乾燥して、粉末画分を得た。
実施例において使用された全ての治験実施計画は、U.S. National Institutes of Health発行のGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsを遵守し、Zhangjiang Hightech parkのAnimal Experimental Ethical Committeeによって承認された。
OEGJによって向上された血管上皮細胞の分化及び虚血脳内の新しい側副血管の実質的な成長、及びインビトロでのMSCのOEGJ誘発神経細胞分化及び動物モデルにおける実質的な治療効果からの上記のかなり可能性のある結果に基づいて、脳卒中動物モデルにおいて観察されたOEGJ媒介の実質的な治療効果が臨床条件において成功して使用できるかどうかの可能性は、慈悲治療に基づいて脳卒中患者において試験された。我々の予備臨床試験は、家族の全面的理解及び書面による同意を得て虚血性脳卒中患者(2人の女性患者及び2人の男性患者)で実施された。
我々の予備研究及び他の研究者の研究(Farkas et al.,2007)は、前脳の慢性虚血は、ヒトのAD、VD、及び他の認知障害の主要原因のうちの1つである可能性を示唆している。CBFを促進する際のOEGJの有益な使用性を探求するために、学習及び記憶の障害、並びに認知障害の症状を有するヒトの慢性脳虚血に似る、永久的な両側総頸動脈閉塞(2VO)によって前脳、海馬及び脳の他の葉に慢性虚血のあるラットモデルを使用した。
この実施例では、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の突然変異遺伝子を持つ遺伝子導入マウス、及び老化促進マウス(SAM)という、広範に使用されるAD動物モデルに対するOEGJの効果が試験された。APPマウスは、繊維アミロイド斑及びAD様脳病理を発症し、ADを研究するための価値ある動物モデルを提供する。APPマウスは加齢に伴い、空間的学習及び記憶における障害を示す。タケダ及びその同僚によって開発されたSAMマウス(Takeda et al.,1991)は、急速な加齢の特徴を示す。これらは、学習及び記憶に早期異常を発症する。これらは、海馬機能の異常に関係する。SAMマウスは、ADで見られる早期障害の病態生理学を試験する優れたモデルと思われる。
血管性認知症(VD)は、主な種類の老人性認知症のうちの1つである。最新の研究は、前脳及び海馬の慢性虚血がVDの主要原因のうちの1つである可能性を示唆した。したがって、言語及び記憶障害を有するヒトのVDに類似する、永久的な両側総頸動脈閉塞(2VO)による前脳の慢性虚血を有する動物モデルを使用した。体重300〜350gのオスのSprague−Dawley(SD)ラットが使用された。2VOの手技は前述された。試験群のラット(n=6)は、OEGJ懸濁液(480mg/kg/日、水中)を4週間胃内投与された。ベヒクル処置群の動物(n=6)は、同等量の水を同等期間毎日投与された。
本発明の組成物の治療効果は、認知症患者において臨床条件で試験された。我々の予備臨床試験は、家族の全面的理解及び書面による同意を得て2人の男性AD患者で実行された。1人の患者(82歳)は、短期記憶喪失、知覚機能低下、情緒的行動、自分及び家族の名前及び関係の記憶障害、よく知っている道で迷う、失神(1〜2回/月)、妄想障害、及び認知機能障害(計算、抽象思考、及び判断等)を含む、治療の約1年前に精神機能の多数の領域に障害を示し始めた(表1)。別の患者(78歳)は、治療の約6ヶ月前に、言語障害、うつ状態、及び視覚低下を示し始めた。また、この患者の症状は、診断時に、言語の喪失、歩行能力の喪失、失禁、自活不能、及び重度のうつ状態も含んだ(表2)。しかしながら、OEGJ(経口投与、2グラム/日)を用いた1週間の治療後、両方の患者は、症状の有意の改善を報告した。治療は、自分自身及び家族の名前及び関係を思い出す能力を回復させ、患者の認知能力を有意に改善した(表1及び2)。さらに、82歳の患者は、1ヶ月の治療後、失神及び妄想障害から完全に回復した(表1)。76歳患者は、治療の4日後に失禁から完全に回復した。視覚の喪失、言語能力、人とのコミュニケーション、歩行能力、及びうつ状態は、1ヶ月の治療後徐々に回復した。治療の2ヵ月後、この76歳の患者は完全に正常に見える(表2)。
ラット慢性脳虚血モデル及び処置の治療プロトコル。我々の事前研究は、前脳における慢性的と持続的な脳虚血が、ヒトの神経変性疾患及び他の認知能力の主な原因の1つである可能性を示唆した。慢性脳虚血におけるOEGJの有益な使用性を探求するために、頭痛並びに学習及び記憶の障害を有するヒトの慢性脳虚血に似る、永久的な両側総頸動脈閉塞(2VO)によって前脳、海馬及び脳の他の葉に慢性虚血のあるラットモデルを使用した。
体重250〜300gのオスのSprague−Dawley(SD)ラットが使用された。研究は、National Regulations of Experimental Animal Administrationに従って実施され、全ての動物実験は、張江高科技園区の実験動物管理委員会によって承認された。慢性軽度脳虚血を生じさせるために、右総頸動脈は、麻酔下で、頸部正中切開によって露出され、次いで、動脈は、6−0ナイロン縫合糸によって部分的に結紮(60%)され、マイクロ剪刀によって切断された。傷はその後縫合糸を用いて閉じられた。手術を受けたが、結紮のないラット(n=6)は、偽の手術対照として用いられた。麻酔から回復後、実験動物は、食べ物及び水への自由なアクセスが許可された。
インビトロでの血管内皮細胞の毛細血管様管構造へのOEGJ誘発分化(図1)及び動物モデルにおける虚血脳への血液供給の回復(図14、15)からの結果に基づいて、OEGJの治療効果は、慈悲治療に基づいて同意を得て慢性脳虚血患者において臨床条件で試験された。
血管内皮細胞の分化を向上させる際のOEGJのかなり期待できる結果(図1)に基づいて、脳血液かん流(図3、6、14)及びネオ血管新生(図4、8、11、15)の、インビトロでの間充織幹細胞の神経分化(図2)及び脳卒中、AD、及び慢性脳虚血における神経再生(図5、9、12、16)を誘発する際、OEGJは、慈悲治療に基づいて、PD患者において試験された。我々の予備臨床試験は、家族の全面的理解及び書面による同意を得て2人の男性PD患者で実行された。
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Claims (15)
- 哺乳類対象の変性神経疾患又は状態を予防又は治療するための方法であって、それを必要としている対象に、ダイコンソウの有機抽出物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記変性神経疾患又は状態が、虚血性脳卒中、アルツハイマー病、血管性認知症、軽度認知機能障害(MCI)、慢性脳虚血、及びパーキンソン病から成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、ダイコンソウの前記抽出物が投与されなかった対照に比較して、虚血性脳卒中を有する対象において脳血液かん流又は神経再生を向上させる、請求項1に記載の方法。
- ダイコンソウの前記抽出物は、虚血脳の血管新生を誘発し、それによって血液かん流を向上させる、請求項1に記載の方法。
- ダイコンソウの前記抽出物が、1日につき対象の体重1キログラムあたり、約0.001mg〜約10gの範囲の量で投与される、請求項1に記載の方法。
- ダイコンソウの前記抽出物が、薬学的に許容される担体を含む服用量単位形態で投与される、請求項1に記載の方法。
- ダイコンソウの前記抽出物が、神経再生を刺激する、請求項1に記載の方法。
- ダイコンソウの前記抽出物が、ダイコンソウの前記抽出物が投与されなかった対照に比較して、脳虚血梗塞領域の大きさを減少させる、請求項1に記載の方法。
- ダイコンソウの前記抽出物が、経口投与される、請求項1に記載の方法。
- ダイコンソウの前記抽出物が、皮下注射、筋肉内注射、又は静脈内注入によって投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記抽出物が、ダイコンソウの低級アルキルアルコール抽出物である、請求項1に記載の方法。
- 前記低級アルキルアルコールが、1〜6個の炭素原子を有する、請求項11に記載の方法。
- 前記低級アルキルアルコールが、エタノールである、請求項11に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1に記載の方法。
- ダイコンソウの有機抽出物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、哺乳類対象において変性神経疾患又は状態を治療するための薬学的組成物。
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