CN111936495A

CN111936495A - 杂环化合物及其用途

Info

Publication number: CN111936495A
Application number: CN201980023246.1A
Authority: CN
Inventors: 大黑裕哉; 松本重充; 若林健志; 德永礼仁; 龟井琢; 伊藤光博; 味上达; 濑户雅树; 森本真二; 中村信二; 高岛幸惠; 村上正鹰; 大仁将挥; 镰田信; 中村实; 和田康史; 笕广行; 高见和明; 俵石泰辅; 会田淳平
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-03-28
Filing date: 2019-03-27
Publication date: 2020-11-13
Also published as: WO2019189945A8; WO2019189945A1; US20190300536A1; EA202092294A1; AU2019241765B2; AR115020A1; KR20200136957A; US10807987B2; CA3100133A1; TW202003519A; US20210332053A1; SG11202008519RA; MA52214A; AU2019241765A8; AU2019241765A1; BR112020018238A2; US11702419B2; JP7279067B2; JP2021519294A; IL276912A

Abstract

本发明提供了杂环化合物，它们对包含NR2B亚基的NMDA受体具有拮抗作用并且预期它们可用作预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的行为和心理症状等的药剂。本发明涉及由式(I)表示的化合物或其盐：

Description

杂环化合物及其用途

技术领域

本发明涉及杂环化合物，它们对包含NR2B亚基的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体具有拮抗作用，并且预期它们可以用作药剂用于预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的行为和心理症状。

(发明背景)

中枢神经***例如脑、脊髓等中的主要兴奋性神经递质为谷氨酸，并且其信号转导由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、γ-氨基-3-羟基-5-甲基噁唑-4-丙酸(AMPA)/红藻氨酸(KA)受体和代谢型谷氨酸受体介导。其中，NMDA受体对包括钙离子在内的阳离子具有高渗透性，并通过使神经细胞去极化来介导兴奋性神经传递。另外，钙通过NMDA受体流入细胞作为第二信使起作用，并且通过作用例如引起胞内磷酸化信号、基因的转录和翻译的调节等方面的变化导致神经功能的塑性变化。因此，NMDA受体在中枢神经***功能调节中起重要作用。

NMDA受体是一种由四聚体组成的受体，其中NR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A、NR3B亚基中有2至3种亚基缔合，并且为具有负责兴奋性神经传递的受体的功能，NR1亚基的存在为必需的。由于NR1亚基包含在所有具有所述功能的NMDA受体中，因此它广泛分布于中枢神经***中；然而，对于每个亚基，NR2亚基的分布和表达时机不同。例如，NR2A和NR2C亚基仅在出生前即刻被检测到，而NR2B和NR2D亚基则在胚胎发育的早期被检测到。例如，虽然NR2A亚基在脑中广泛分布，但NR2B亚基在前脑中局部表达，而NR2C亚基在小脑中局部表达(非专利文件1)。

作为本发明靶标的包含NR2B亚基的NMDA受体在成年啮齿动物的大脑中的大脑皮质(特别是第2和3层)、海马、杏仁核、丘脑腹侧核和嗅球中高度表达。在脊髓中，NMDA受体局限于脊髓的背角(特别是第2层)(非专利文件2)。此外，在单细胞中，包含NR2B亚基的NMDA受体在突触后密度中最高表达，并且在突触外区域中也发现表达(非专利文件3)。这提示包含NR2B亚基的NMDA受体在大脑中广泛起作用，对预防或治疗中枢疾病有效。

专利文件1公开了如下化合物，它们具有zeste同系物(EZH)增强剂抑制作用并且可用于预防或治疗癌症(包括中枢神经***的癌症)等。

其中每个符号如该文件中所定义。

专利文件2公开了以下化合物，它们具有选择性CXCR4拮抗作用并且可用于保护细胞免受HIV感染。

其中每个符号如该文件中所定义。

专利文件3公开了以下化合物，它们具有LFA-1拮抗作用和双重LFA-1/MAC-1拮抗作用并且可用于预防或治疗炎性疾病(哮喘，COPD等)。

其中每个符号如该文件中所定义。

专利文件4公开了以下化合物，它们具有胞内粘附分子(ICAM)的阻断活性并且可用于预防或治疗炎性疾病(类风湿关节炎、多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎等)等。

其中每个符号如该文件中所定义。

专利文件5公开了以下化合物，它们对包含NR2B亚基的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体具有拮抗作用，并且可用作活性剂用于预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的行为和心理症状等。

其中每个符号如该文件中所定义。

文件列表

专利文件

[专利文件1]WO 2014/172044

[专利文件2]WO 2007/027999

[专利文件3]WO 2012/123471

[专利文件4]WO 00/21920

[专利文件5]WO 2016/104434

非专利文件

[非专利文件1]Neuron，第12卷，pp.529-540，1994

[非专利文件2]the Journal of Comparative Neurology(J.Comp.Neurol.)，第338卷，pp.377-390，1993

[非专利文件3]Molecular Cells(Mol.Cells)，pp.64-71，1997

发明概述

本发明要解决的技术问题

本发明的目的在于提供杂环化合物，其对包含有NR2B亚基的NMDA受体具有拮抗作用，并预期它们可以用作活性剂用于预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的行为和心理症状等，且提供包含该杂环化合物的药剂。

解决所述问题的方式

为了努力解决上述技术问题，本发明人进行了深入研究，发现由下式(I)表示的化合物对包含NR2B亚基的NMDA受体具有优异的拮抗作用，该发现导致了本发明的完成。

因此，本发明提供如下技术方案。

[1]式(I)表示的化合物：

其中

表示的基团为

表示的基团；

X^a1、X^a2、X^a3、X^a4和X^a5各自独立地为CR^a或氮原子；且

R^a为氢原子或取代基，且X^a1、X^a2、X^a3、X^a4和X^a5中R^a各自可以不同；

条件是当X^a5为CR^a时，X^a1、X^a2和X^a3的至少一个为氮原子；

X^b1、X^b2、X^b3和X^b4各自独立地为CR^b或氮原子，并且当X^b1或X^b3为氮原子时，该氮原子任选被取代；且

R^b为氢原子或取代基，且X^b1、X^b2、X^b3和X^b4中各R^b可以不同；

X^b1、X^b2、X^b3和X^b4为氮原子；

R¹和R²各自独立地为氢原子或任选被氟原子取代的C_1-6烷基；且

R³为

表示的基团；

R⁴和R⁵各自为选自Z组取代基的取代基；

Y为氮原子或CR⁶；

R⁶为氢原子或选自Z组取代基的取代基；

环C¹为苯环或吡啶环，它们各自任选地进一步被选自Z组取代基的1个取代基取代；

环C²为噻吩环，它任选地进一步被选自Z组取代基的1个取代基取代；

L¹为任选被取代的亚甲基；且

环C³为为苯环、吡啶环或噻吩环，它们各自任选地进一步被选自Z组取代基的1-3个取代基取代；

[Z组取代基]

(1)任选被取代的烃基，

(2)任选被取代的杂环基，

(3)任选被取代的C_1-6烷氧基，

(4)任选被取代的C_3-10环烷氧基，

(5)卤原子，

(6)氰基，

(7)任选被取代的氨基，

(8)任选被取代的C_6-14芳氧基，和

(9)任选被取代的C_1-6烷硫基，

或其盐(下文有时将其缩写为“化合物(I)”)。

[2]根据上述[1]的化合物或盐，其中

表示的基团为

表示的基团；

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)卤原子，或

(c)C_1-6烷基，或

(2)氮原子；

X^a3为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基，或

(2)氮原子；

X^a4为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基，或

(2)氮原子；且

X^a5为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)任选被1-3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自卤原子和C_1-6烷氧基，

(c)C_1-6烷氧基，或

(d)C_3-10环烷基，或

(2)氮原子；

条件是当X^a5为CR^a时，X^a1、X^a2和X^a3的至少一个为氮原子；

X^b1为CH或氮原子；

X^b2为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基；

X^b3为任选被C_1-6烷基取代的氮原子，所述C_1-6烷基任选被1-3个卤原子取代；且

X^b4为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基；

R¹和R²均为氢原子；且

R³为

表示的基团；

R⁴为

(1)任选被1-3个卤原子取代的C_1-6烷基，

(2)任选被1-3个卤原子取代的C_1-6烷氧基，

(3)C_3-10环烷氧基，或

(4)卤原子；

Y为氮原子或CR⁶，其中R⁶为氢原子或卤原子；且

环C¹为苯环(即，Y为CR⁶)或吡啶环(即，Y为N)，它们各自任选地进一步被一个卤原子取代；

R⁵为任选被1-3个卤原子取代的C_1-6烷基；且

环C²为仅被R⁵取代的噻吩环。

[3]根据上述[1]的化合物或盐，其中

表示的基团为

表示的基团；

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为CH；

X^a3为CH或氮原子；

X^a4为CH；且

X^a5为CH或氮原子；

条件是当X^a5为CH时，X^a1和X^a3的至少一个为氮原子；

X^b1为CH；

X^b2为CH；

X^b3为任选被C_1-6烷基取代的氮原子；且

X^b4为CH；

R¹和R²均为氢原子；且

R³为

表示的基团；

R⁴为任选被1-3个卤原子取代的C_1-6烷氧基；

Y为氮原子或CH；且

环C¹为苯环(即，Y为CH)或吡啶环(即，Y为N)，它们各自任选地进一步被一个卤原子取代。

[4]根据上述[1]的化合物或盐，其中

表示的基团为

表示的基团；

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为CH；

X^a3为CH；

X^a4为CH；且

X^a5为CH或氮原子；

条件是当X^a5为CH时，X^a1为氮原子；

X^b1为CH；

X^b2为CH；

X^b3为任选被C_1-6烷基取代的氮原子；且

X^b4为CH；

R¹和R²均为氢原子；且

R³为

表示的基团；

R⁴为任选被1-3个卤原子取代的C_1-6烷氧基；

Y为氮原子或CH；且

[5]6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺或其盐。

[6]3-氟-N-[([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

[7]6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺或其盐。

[8]药剂，它包含根据上述[1]的化合物或盐。

[9]根据上述[8]的药剂，其为包含NR2B亚基的NMDA受体的拮抗剂。

[10]根据上述[8]的药剂，其为用于预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛或痴呆的行为和心理症状的物质。

[11]根据上述[1]的化合物或盐，其用于预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛或痴呆的行为和心理症状。

[12]拮抗哺乳动物中包含NR2B亚基的NMDA受体的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据上述[1]的化合物或盐。

[13]用于预防或治疗哺乳动物的重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛或痴呆的行为和心理症状的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据上述[1]的化合物或盐。

[14]根据上述[1]的化合物或盐在制备用于预防或治疗哺乳动物的重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛或痴呆的行为和心理症状的药剂中的用途。

本发明的效果

本发明提供杂环化合物，其具有对包含NR2B亚基的NMDA受体的拮抗作用，并且预期它们可以用药剂用于预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的行为和心理症状；以及提供包含该杂环化合物的药物。

(发明详述)

下面详细描述本说明书中使用的各个取代基的定义。除非另有说明，否则各个取代基具有以下定义。

在本说明书中，“卤原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。

在本说明书中，“C_1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基”的实例包括任选地具有1-7个，优选1-5个卤原子的C_1-6烷基。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。

在本说明书中，“C_2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。

在本说明书中，“C_2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。

在本说明书中，“C_3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基和金刚烷基。

在本说明书中，“任选卤代的C_3-10环烷基”的实例包括任选地具有1-7个，优选1-5个卤原子的C_3-10环烷基。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

在本说明书中，“C_3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。

在本说明书中，“C_6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。

在本说明书中，“C_7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷氧基”的实例包括任选地具有1-7个，优选1-5个卤原子的C_1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。

在本说明书中，“C_3-10环烷氧基”的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。

在本说明书中，“C_1-6烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷硫基”的实例包括任选地具有1-7个，优选1-5个卤原子的C_1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。

在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基-羰基”的实例包括任选地具有1-7个，优选1-5个卤原子的C_1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。

在本说明书中，“C_6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。

在本说明书中，“C_7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。

在本说明书中，“5元至14元芳族杂环基羰基”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。

在本说明书中，“3元至14元非芳族杂环基羰基”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。

在本说明书中，“单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。

在本说明书中，“单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。

在本说明书中，“C_1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基磺酰基”的实例包括任选地具有1-7个，优选1-5个卤原子的C_1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。

在本说明书中，“C_6-14芳基磺酰基”的实例包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。

在本说明书中，“取代基”的实例包括卤原子、氰基、硝基、任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、酰基、任选被取代的氨基，任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的氨磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫烷基(SH)和任选被取代的甲硅烷基。

在本说明书中，“烃基”的实例(包括“任选被取代的烃基”的“烃基”)包括C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基。

在本说明书中，“任选被取代的烃基”的实例包括任选地具有选自如下A组取代基的取代基的烃基。

[A组取代基]

(1)卤原子，

(2)硝基，

(3)氰基，

(4)氧代基团，

(5)羟基，

(6)任选卤代的C_1-6烷氧基，

(7)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，

(8)C_7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，

(9)5元至14元芳族杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，

(10)3元至14元非芳族杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，

(11)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，

(12)C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，

(13)C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，

(14)单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基)，

(15)C_6-14芳基-氨基甲酰基氧基(例如，苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基)，

(16)5元至14元芳族杂环基羰基氧基(例如，烟酰基氧基)，

(17)3元至14元非芳族杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，

(18)任选卤代的C_1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，

(19)任选被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰基氧基(例如，苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，

(20)任选卤代的C_1-6烷硫基，

(21)5元至14元芳族杂环基，

(22)3元至14元非芳族杂环基，

(23)甲酰基，

(24)羧基，

(25)任选卤代的C_1-6烷基-羰基，

(26)C_6-14芳基-羰基，

(27)5元至14元芳族杂环基羰基，

(28)3元至14元非芳族杂环基羰基，

(29)C_1-6烷氧基-羰基，

(30)C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，

(31)C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，

(32)氨基甲酰基，

(33)硫代氨基甲酰基，

(34)单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，

(35)C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，

(36)5元至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，

(37)3元至14元非芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，

(38)任选卤代的C_1-6烷基磺酰基，

(39)C_6-14芳基磺酰基，

(40)5元至14元芳族杂环基磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，

(41)任选卤代的C_1-6烷基亚磺酰基，

(42)C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，

(43)5元至14元芳族杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，

(44)氨基，

(45)单-或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基，二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，

(46)单-或二-C_6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)，

(47)5元至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)，

(48)C_7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，

(49)甲酰基氨基，

(50)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，

(51)(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，

(52)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，

(53)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，

(54)C_7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧基羰基氨基),

(55)C_1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，

(56)任选被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，

(57)任选卤代的C_1-6烷基，

(58)C_2-6烯基，

(59)C_2-6炔基，

(60)C_3-10环烷基，

(61)C_3-10环烯基，和

(62)C_6-14芳基。

“任选被取代的烃基”中上述取代基的数量为，例如，1-5个，优选为1-3个。当取代基的数量为两个或更多时，相应的取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“杂环基”(包括“任选被取代的杂环基”的“杂环基”)的实例包括(i)芳族杂环基、(ii)非芳族杂环基和(iii)7元至10元桥连杂环基，它们各自包含1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子(成环原子还包括碳原子)。

在本说明书中，“芳族杂环基”(包括“5元至14元芳族杂环基”)的实例包括5元至14元(优选5元至10元)芳族杂环基，其包含1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子(成环原子还包括碳原子)。

“芳族杂环基”的优选实例包括5元或6元单环芳族杂环基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基等；以及8元至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环基，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、phenoxathiinyl、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。

在本说明书中，“非芳族杂环基”(包括“3元至14元非芳族杂环基”)的实例包括3元至14元(优选4元至10元)非芳族杂环基，其包含1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子(成环原子还包括碳原子)。

“非芳族杂环基”的优选实例包括3元至8元单环非芳族杂环基，例如氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂庚环基、二氮杂庚环基、吖庚因基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛基、二氮杂环辛基等；以及9元至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环基，例如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并吖庚因基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢酚噻嗪基、六氢酚噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢硫代噻吨基、八氢异喹啉基等。

在本说明书中，“7元至10元桥连杂环基”的优选实例包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。

在本说明书中，“含氮杂环基”的实例包括包含至少一个氮原子作为成环原子的“杂环基”。

在本说明书中，“任选被取代的杂环基”的实例包括任选地具有选自上述A组取代基的取代基的杂环基。

例如，“任选被取代的杂环基”中取代基的数量为，例如，1-3个。当取代基数量为两个或更多时，相应的取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“酰基”的实例包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，它们各自任选地具有“1或2个取代基，该取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、5元至14元芳族杂环基和3元至14元非芳族杂环基，它们各自任选地具有1-3个取代基，该取代基选自卤原子、任选卤代的C_1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。

“酰基”的实例还包括烃-磺酰基、杂环基磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。

此处，烃-磺酰基是指烃基键合的磺酰基，杂环基磺酰基是指杂环基键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基键合的亚磺酰基，且杂环基亚磺酰基是指杂环基键合的亚磺酰基。

“酰基”的优选实例包括甲酰基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C_3-10环烷基-羰基(例如，环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C_3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5元至14元芳族杂环基羰基、3元至14元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C_2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C_3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、5元至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5元至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C_1-6烷基磺酰基、C_6-14芳基磺酰基、膦酰基和单-或二-C_1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。

在本说明书中，“任选被取代的氨基”的实例包括氨基，其任选地具有“1或2个取代基，该取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5元至14元芳族杂环基羰基、3元至14元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5元至14元芳族杂环基，氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基和C_6-14芳基磺酰基，它们各自任选地具有1-3个取代基，该取代基选自A组取代基”。

任选被取代的氨基的优选实例包括氨基、单-或二-(任选卤代的C_1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基，乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-C_2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单-或二-C_3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-C_6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)、单-或二-C_7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选卤代的C_1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基)、单-或二-C_7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单-或二-5元至14元芳族杂环基羰基氨基(例如，烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-3元至14元非芳族杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单-或二-C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)、5元至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨基甲酰基氨基)、C_1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C_6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯磺酰基氨基)、(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C_1-6烷基)(C_6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。

在本说明书中，“任选被取代的氨基甲酰基”的实例包括氨基甲酰基，其任选地具有“1或2个取代基，该取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5元至14元芳族杂环基羰基、3元至14元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5元至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基，它们各自任选地具有1-3个取代基，该取代基选自A组取代基”。

任选被取代的氨基甲酰基的优选实例包括氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C_2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C_3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5元至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。

在本说明书中，“任选被取代的硫代氨基甲酰基”的实例包括硫代氨基甲酰基，其任选地具有“1或2个取代基，该取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5元至14元芳族杂环基羰基、3元至14元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5元至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基，它们各自任选地具有1-3个取代基，该取代基选自A组取代基”。

任选被取代的硫代氨基甲酰基的优选实例包括硫代氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5元至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。

在本说明书中，“任选被取代的氨磺酰基”的实例包括氨磺酰基，其任选地具有“1或2个取代基，该取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5元至14元芳族杂环基羰基、3元至14元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5元至14元芳族杂环基，氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基，它们各自任选地具有1-3个取代基，该取代基选自A组取代基”。

任选被取代的氨磺酰基的优选实例包括氨磺酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单-或二-C_2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-C_3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单-或二-C_6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯基氨磺酰基)、单-或二-C_7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单-或二-C_1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单-或二-C_6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰基氨磺酰基)和5元至14元芳族杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。

在本说明书中，“任选被取代的羟基”的实例包括羟基，其任选地具有“取代基，该取代基选自C_1-6烷基，C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5元至14元芳族杂环基羰基、3元至14元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5元至14元芳族杂环基，氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基和C_6-14芳基磺酰基，它们各自任选地具有1-3个取代基，该取代基选自A组取代基”。

任选被取代的羟基的优选实例包括羟基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C_3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘基氧基)、C_7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基)、C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰基氧基)、C_7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5元至14元芳族杂环基羰基氧基(例如，烟酰基氧基)、3元至14元非芳族杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5元至14元芳族杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨基甲酰基氧基、C_1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基)、C_7-16芳烷基-氨基甲酰基氧基(例如，苄基氨基甲酰基氧基)、C_1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基)和C_6-14芳基磺酰基氧基(例如，苯磺酰基氧基)。

在本说明书中，“任选被取代的硫烷基”的实例包括硫烷基，其任选地具有“取代基，该取代基选自C_1-6烷基，C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基和5元至14元芳族杂环基，它们各自任选地具有1-3个取代基，该取代基选自A组取代基”；以及卤代硫烷基。

任选被取代的硫烷基的优选实例包括硫烷基(-SH)、C_1-6烷硫基、C_2-6烯硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C_3-10环烷硫基(例如，环己硫基)、C_6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C_7-16芳烷硫基(例如，苄硫基、苯乙硫基)、C_1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、新戊酰硫基)、C_6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰硫基)、5元至14元芳族杂环硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代硫基(例如，五氟硫基)。

在本说明书中，“任选被取代的甲硅烷基”的实例包括甲硅烷基，其任选地具有“1-3个取代基，该取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基，它们各自任选地具有1-3个取代基，该取代基选自A组取代基”。

任选被取代的甲硅烷基的优选实例包括三-C_1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。

在本说明书中，“烃环”的实例包括C_6-14芳族烃环、C_3-10环烷和C_3-10环烯。

在本说明书中，“C_6-14芳族烃环”的实例包括苯和萘。

在本说明书中，“C_3-10环烷”的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。

在本说明书中，“C_3-10环烯”的实例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。

在本说明书中，“杂环”的实例包括芳族杂环和非芳族杂环，它们各自包含1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子(成环原子还包括碳原子)。

在本说明书中，“芳族杂环”的实例包括5元至14元(优选5元至10元)芳族杂环，其包含1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子(成环原子还包括碳原子)。“芳族杂环”的优选实例包括5元或6元单环芳族杂环，例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、***、四唑、三嗪等；以及8元至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环，例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并***、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、phenoxathiin、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等。

在本说明书中，“非芳族杂环”的实例包括3元至14元(优选4元至10元)非芳族杂环，其包含1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子(成环原子还包括碳原子)。“非芳族杂环”的优选实例包括3元至8元单环非芳族杂环，例如氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢噻喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、氮杂庚环、二氮杂庚环、吖庚因、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂庚环等；以及9元至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环，例如二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并吖庚因、四氢喹喔啉、四氢菲啶、四氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉等。

在本说明书中，“含氮杂环”的实例包括包含来自该“杂环”的至少一个氮原子作为成环原子的杂环。

式(I)中的每个符号的定义在下文中详细解释。

表示的基团为

表示的基团。

X^a1、X^a2、X^a3、X^a4和X^a5各自独立地为CR^a或氮原子，且

R^a为氢原子或取代基，且X^a1、X^a2、X^a3、X^a4和X^a5中的各R^a可以不同，

条件是当X^a5为CR^a时，X^a1、X^a2和X^a3的至少一个为氮原子。

X^b1、X^b2、X^b3和X^b4各自独立地为CR^b或氮原子，且当X^b1或X^b3为氮原子时，该氮原子任选被取代；且

R^b为氢原子或取代基，且X^b1、X^b2、X^b3和X^b4中的各R^b可以不同，

条件是X^b1、X^b2、X^b3和X^b4的至少一个为氮原子。

R^a优选为

(a)氢原子，

(b)卤原子(例如，氟原子)，

(c)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，

(d)任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(e)任选被取代的C_3-10环烷基(例如，环丙基)。

R^a更优选为

(a)氢原子，

(b)卤原子(例如，氟原子)，

(c)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选被1-3个(优选1-2个)取代基取代，所述取代基选自卤原子(例如，氟原子)和C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(d)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(e)C_3-10环烷基(例如，环丙基)。

X^a1优选为CH或氮原子。

X^a2优选为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)卤原子(例如，氟原子)，或

(c)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子。

X^a2更优选为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)卤原子(例如，氟原子)，或

(c)C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子。

X^a2进一步更优选地为CH。

X^a3优选为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子。

X^a3更优选为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子。

X^a3进一步更优选地为CH或氮原子。

X^a3特别优选为CH。

X^a4优选为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子。

X^a4更优选为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子。

X^a4进一步更优选地为CH。

X^a5优选为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基),

(c)任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(d)任选被取代的C_3-10环烷基(例如，环丙基)，或

(2)氮原子。

X^a5更优选为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选被1-3个(优选1-2个)取代基取代，所述取代基选自卤原子(例如，氟原子)和C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(c)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(d)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，或

(2)氮原子。

X^a5进一步更优选地为CH或氮原子。

表示的基团的具体实例包括下式表示的基团：

其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4和R^a5各自独立地为氢原子或取代基。

表示的基团优选为如下式(a)-(g)表示的基团：

其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4和R^a5如上文中所定义。

在式(a)中，

R^a1优选为氢原子，

R^a2优选为氢原子或卤原子(例如，氟原子)，更优选氢原子，

R^a3优选为氢原子，且

R^a4优选为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，更优选氢原子。

在式(b)中，

R^a2优选为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，更优选氢原子，

R^a3优选为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，更优选氢原子，

R^a4优选为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，更优选氢原子，且

R^a5优选为

(a)氢原子，

(c)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(d)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，

更优选氢原子。

在式(c)中，

R^a1优选为氢原子，

R^a3优选为氢原子，

R^a4优选为氢原子，且

R^a5优选为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)。

在式(d)中，

R^a1优选为氢原子，

R^a2优选为氢原子，

R^a4优选为氢原子，且

R^a5优选为氢原子。

在式(e)中，

R^a2优选为氢原子，

R^a3优选为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，更优选氢原子，且

R^a4优选为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，更优选氢原子。

在式(f)中，

R^a1优选为氢原子，

R^a2优选为氢原子，且

R^a4优选为氢原子。

在式(g)中，

R^a2优选为氢原子，

R^a3优选为氢原子，且

R^a5优选为氢原子。

表示的基团更优选地为如下式(a)、(b)、(d)或(e)表示的基团：

其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4和R^a5如上文中所定义。

在式(a)中，

R^a1优选为氢原子，

R^a2优选为氢原子，

R^a3优选为氢原子，且

R^a4优选为氢原子。

在式(b)中，

R^a2优选为氢原子，

R^a3优选为氢原子，

R^a4优选为氢原子，且

R^a5优选为氢原子。

在式(d)中，

R^a1优选为氢原子，

R^a2优选为氢原子，

R^a4优选为氢原子，且

R^a5优选为氢原子。

在式(e)中，

R^a2优选为氢原子，

R^a3优选为氢原子，且

R^a4优选为氢原子。

表示的基团进一步更优选地为如下式(a)或(b)表示的基团：

其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4和R^a5如上文中所定义。

在(a)中，

R^a1优选为氢原子，

R^a2优选为氢原子，

R^a3优选为氢原子，且

R^a4优选为氢原子。

在式(b)中，

R^a2优选为氢原子，

R^a3优选为氢原子，

R^a4优选为氢原子，且

R^a5优选为氢原子。

表示的基团特别优选地为如下式(a)表示的基团：

其中R^a1、R^a2、R^a3和R^a4如上文中所定义。

在式(a)中，

R^a1优选为氢原子，

R^a2优选为氢原子，

R^a3优选为氢原子，且

R^a4优选为氢原子。

或者，

表示的基团特别优选地为如下式(b)表示的基团：

其中R^a2、R^a3、R^a4和R^a5如上文中所定义。

在式(b)中，

R^a2优选为氢原子，

R^a3优选为氢原子，

R^a4优选为氢原子，且

R^a5优选为氢原子。

R^b优选为氢原子。

当X^b1或X^b3为氮原子时，氮原子优选任选被C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

X^b1优选为CH。

X^b2优选为CH。

X^b3优选为氮原子，其任选被任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

X^b3更优选为任选被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的氮原子。

X^b4优选为CH。

作为另一个实施方案，R^b优选为

(1)氢原子，或

(2)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)。

在该实施方案中，R^b更优选为

(1)氢原子，或

(2)C_1-6烷基(例如，甲基)。

在该实施方案中，R^b特别优选地为氢原子。

在该实施方案中，当X^b1或X^b3为氮原子时，氮原子优选任选被任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，更优选任选被任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，进一步更优选任选被C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在该实施方案中，X^b1优选为CH或氮原子。

在该实施方案中，X^b1特别优选为CH。

在该实施方案中，X^b2优选为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)。

在该实施方案中，X^b2更优选为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)。

在该实施方案中，X^b2特别优选为CH。

在该实施方案中，X^b3优选为任选被任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代的氮原子。

在该实施方案中，X^b3更优选为任选被C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代的氮原子，所述C_1-6烷基任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代。

在该实施方案中，X^b3进一步更优选为任选被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的氮原子。

在该实施方案中，X^b4优选为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)。

在该实施方案中，X^b4更优选为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)。

在该实施方案中，X^b4特别优选为CH。

表示的基团的具体实例包括由下式表示的基团：

其中R^b1、R^b2、R^b3和R^b4各自独立地为氢原子或取代基。

表示的基团更优选为如下式(h)或(i)表示的基团：

其中R^b1、R^b2、R^b3和R^b4如上文中所定义。

在式(h)中，

R^b1优选为氢原子，

R^b2优选为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，

R^b3优选为氢原子或任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，且

R^b4优选为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)。

在式(i)中，

R^b2优选为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基),

R^b4优选为氢原子。

表示的基团更优选如下式(h)表示的基团：

其中R^b1、R^b2、R^b3和R^b4如上文中所定义。

在式(h)中，

R^b1优选为氢原子，

R^b2优选为氢原子，

R^b3优选为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，且

R^b4优选为氢原子。

R¹和R²各自独立地为氢原子或任选被氟原子取代的C_1-6烷基。

R¹和R²优选地均为氢原子。

R³为下式表示的基团

R⁴和R⁵各自为选自下述Z组取代基的取代基。

Y为氮原子或CR⁶，且R⁶为氢原子或选自下述Z组取代基的取代基。

环C¹为苯环(即，Y为CR⁶)或吡啶环(即，Y为N)，它们各自任选地进一步被1个取代基取代，所述取代基选自下述Z组取代基。

环C²为噻吩环，其任选地进一步被1个取代基取代，所述取代选自下述Z组取代基。

L¹为任选被取代的亚甲基。

环C³为苯环、吡啶环或噻吩环，它们各自任选地进一步被1-3个取代基取代，所述取代基选自下述Z组取代基。

[Z组取代基]为

(1)任选被取代的烃基，

(2)任选被取代的杂环基，

(3)任选被取代的C_1-6烷氧基，

(4)任选被取代的C_3-10环烷氧基，

(5)卤原子，

(6)氰基，

(7)任选被取代的氨基，

(8)任选被取代的C_6-14芳氧基，和

(9)任选被取代的C_1-6烷硫基。

Z组取代基的“任选被取代的C_1-6烷氧基”的实例包括任选被1-3个取代基取代的C_1-6烷氧基，所述取代基选自A组取代基。

Z组取代基的“任选被取代的C_3-10环烷氧基”的实例包括任选被1-3个取代基取代的C_3-10环烷氧基，所述取代基选自A组取代基。

Z组取代基的“任选被取代的C_6-14芳氧基”的实例包括任选被1-3个取代基取代的C_6-14芳氧基，所述取代基选自A组取代基。

Z组取代基的“任选被取代的C_1-6烷硫基”的实例包括任选被1-3个取代基取代的C_1-6烷硫基，所述取代基选自A组取代基。

R³优选为下式表示的基团

R³特别优选为下式表示的基团

R⁴表示的“选自Z组取代基的取代基”的“任选被取代的烃基”的实例包括任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)等。

R⁴优选为

(1)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，

(2)任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(3)任选被取代的C_3-10环烷氧基(例如，环丙氧基)，或

(4)卤原子(例如，氯原子)。

R⁴更优选为

(1)任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，

(2)任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(3)C_3-10环烷氧基(例如，环丙氧基)，或

(4)卤原子(例如，氯原子)。

R⁴进一步更优选为任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

作为另一个实施方案，R⁴优选为

(1)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

在该实施方案中，R⁴更优选为

(1)任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

在该实施方案中，R⁴进一步更优选为任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

R⁵表示的“选自Z组取代基的取代基”的“任选被取代的烃基”的实例包括任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)等。

R⁵优选为任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)。

R⁵更优选为任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)。

R⁶优选为氢原子或卤原子(例如，氟原子)。

R⁶更优选为氢原子。

Y优选为氮原子或CR⁶，其中R⁶为氢原子或卤原子(例如，氟原子)。

Y更优选为氮原子或CH。

Y特别优选为氮原子。

或者，Y特别优选为CH。

环C¹表示的“苯环或吡啶环，它们各自任选地进一步被选自Z组取代基的1个取代基取代”的“苯环或吡啶环”各自任选地进一步被1个“选自Z组取代基的取代基”在可取代位置上取代，包括R⁴和R⁶在内。这类取代基的实例包括包括卤原子(例如，氟原子、氯原子)、任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)、任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)等。当取代基的数字为复数时，相应的取代基可以相同或不同。

环C¹优选为苯环(即，Y为CR⁶)或吡啶环(即，Y为N)，它们各自任选地进一步被一个卤原子(例如，氟原子、氯原子)取代。

环C¹更优选为苯环(即，Y为CH)或吡啶环(即，Y为N)，它们各自任选地进一步被一个卤原子(例如，氟原子、氯原子)取代。

环C¹进一步更优选为苯环(即，Y为CH)或吡啶环(即，Y为N)，它们各自任选地进一步被一个卤原子(例如，氟原子)取代。

环C¹特别优选为吡啶环(即，Y为N)，其任选地进一步被1个卤原子(例如，氟原子)取代。

或者，环C¹特别优选为苯环(即，Y为CH)，其任选地进一步被1个卤原子(例如，氟原子)取代。

作为环C¹的取代基的上述卤原子任选地键合至与R⁴所键合的碳原子相邻的碳原子上。

环C²表示的“任选地进一步被选自Z组取代基的1个取代基取代的噻吩环”的“噻吩环”任选地进一步被1个“选自Z组取代基的取代基”在可取代位置上取代，包括R⁵在内。这类取代基的实例包括卤原子(例如，氟原子、氯原子)、任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)、任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)等。当取代基的数字为复数时，相应的取代基可以相同或不同。

环C²优选为噻吩环，其未被进一步取代，即噻吩环仅被R⁵取代。

L¹表示的“任选被取代的亚甲基”的实例包括任选被1-2个选自A组取代基的取代基取代的亚甲基。当取代基的数字为复数时，相应的取代基可以相同或不同。

环C³表示的“苯环、吡啶环或噻吩环，它们各自任选地进一步被1-3个选自Z组取代基的取代基取代”的“苯环、吡啶环或噻吩环”各自任选地进一步被1-3个(优选1或2个)“选自Z组取代基的取代基”在可取代位置上取代。这类取代基的实例包括卤原子(例如，氟原子、氯原子)、任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)、任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)等。当取代基的数字为复数时，相应的取代基可以相同或不同。

化合物(I)的优选实例包括如下化合物。

[化合物Aa-1]

化合物(I)，其中

表示的基团为下式表示的基团

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)卤原子(例如，氟原子)，或

(c)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；

X^a3为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；

X^a4为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；且

X^a5为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基),

(c)任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(d)任选被取代的C_3-10环烷基(例如，环丙基)，或

(2)氮原子；

条件是当X^a5为CR^a时，X^a1、X^a2和X^a3的至少一个为氮原子；

[优选是下式表示的基团

其中

R^a1为氢原子；

R^a2为

(a)氢原子，

(b)卤原子(例如，氟原子)，或

(c)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)；

R^a3为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)；

R^a4为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)；且

R^a5为

(a)氢原子，

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基),

(c)任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(d)任选被取代的C_3-10环烷基(例如，环丙基)]

R³为下式表示的基团

R⁴为

(1)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基),

(2)任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(3)任选被取代的C_3-10环烷氧基(例如，环丙氧基)，或

(4)卤原子(例如，氯原子)

(优选为，

(1)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基))；

Y为氮原子或CR⁶，其中R⁶为氢原子或卤原子(例如，氟原子))；且

环C¹为苯环(即，Y为CR⁶)或吡啶环(即，Y为N)，它们各自任选地进一步被一个卤原子(例如，氟原子、氯原子)取代。

[化合物Ba-1]

上述[化合物Aa-1]，其中

表示的基团为下式表示的基团

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)卤原子(例如，氟原子)，或

(c)C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；

X^a3为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；

X^a4为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；且

X^a5为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(c)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(d)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，或

(2)氮原子；

条件是当X^a5为CR^a时，X^a1、X^a2和X^a3的至少一个为氮原子；

[优选为下式表示的基团

其中

R^a1为氢原子；

R^a2为

(a)氢原子，

(b)卤原子(例如，氟原子)，或

(c)C_1-6烷基(例如，甲基)；

R^a3为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；

R^a4为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；且

R^a5为

(a)氢原子，

(c)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(d)C_3-10环烷基(例如，环丙基)]

R¹和R²均为氢原子；且

R⁴为

(1)任选被1-3个卤原子(例如，氟原子取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，

(3)C_3-10环烷氧基(例如，环丙氧基)，或

(4)卤原子(例如，氯原子)

(优选地为，

(2)任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基))。

[化合物Ca-1]

上述[化合物Ba-1]，其中

表示的基团为下式表示的基团

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为CH；

X^a3为CH或氮原子；

X^a4为CH；且

X^a5为CH或氮原子；

条件是当X^a5为CH时，X^a1和X^a3的至少一个为氮原子；

[优选为下式表示的基团

其中R^a1，R^a2，R^a3，R^a4和R^a5均为氢原子]

R⁴为任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；且

Y为氮原子或CR⁶，其中R⁶为氢原子。

[化合物Ab-1]

化合物(I)，其中

表示的基团为下式表示的基团

X^b1为CH；

X^b2为CH；

X^b3为任选被任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)取代的氮原子；且

X^b4为CH；

[即，为下式表示的基团

其中

R^b1为氢原子；

R^b2为氢原子；

R^b3为氢原子或任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)；且

R^b4为氢原子]

R³为下式表示的基团

R⁴为

(1)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基),

(2)任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(3)任选被取代的C_3-10环烷氧基(例如，环丙氧基)，或

(4)卤原子(例如，氯原子)；

环C¹为苯环(即，Y为CR⁶)或吡啶环(即，Y为N)，它们各自任选地进一步被一个卤原子(例如，氟原子、氯原子)取代；

R⁵为任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)；且

环C²为仅被R⁵取代的噻吩环。

[化合物Bb-1]

上述[化合物Ab-1]，其中

X^b3为任选被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的氮原子；

[即，R^b3为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)]

R¹和R²均为氢原子；

R⁴为

(3)C_3-10环烷氧基(例如，环丙氧基)，或

(4)卤原子(例如，氯原子)；且

R⁵为任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)。

[化合物Cb-1]

上述[化合物Bb-1]，其中

R³为下式表示的基团

R⁴为任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；

Y为氮原子或CR⁶，其中R⁶为氢原子；且

环C¹为任选地进一步被1个卤原子(例如，氟原子)取代的吡啶环(即，Y为N)。

[化合物A-2]

化合物(I)，其中

表示的基团为下式表示的基团

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)卤原子(例如，氟原子)，或

(c)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；

X^a3为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；

X^a4为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；且

X^a5为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基),

(c)任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(d)任选被取代的C_3-10环烷基(例如，环丙基)，或

(2)氮原子；

条件是当X^a5为CR^a时，X^a1、X^a2和X^a3的至少一个为氮原子；

X^b1为CH或氮原子；

X^b2为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)；

X^b3为任选被任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代的氮原子；且

X^b4为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)；

R³为下式表示的基团

R⁴为

(1)任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，

(2)任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(3)任选被取代的C_3-10环烷氧基(例如，环丙氧基)，或

(4)卤原子(例如，氯原子)；

R⁵为任选被取代的C_1-6烷基(例如，甲基)；且

环C²为仅被R⁵取代的噻吩环。

[化合物B-2]

化合物(I)，其中

表示的基团为下式表示的基团

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)卤原子(例如，氟原子)，或

(c)C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；

X^a3为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；

X^a4为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(2)氮原子；且

X^a5为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(c)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(d)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，或

(2)氮原子；

条件是当X^a5为CR^a时，X^a1、X^a2和X^a3的至少一个为氮原子；

[优选为下式表示的基团

其中

R^a1为氢原子；

R^a2为

(a)氢原子，

(b)卤原子(例如，氟原子)，或

(c)C_1-6烷基(例如，甲基)；

R^a3为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；

R^a4为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；且

R^a5为

(a)氢原子，

(c)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(d)C_3-10环烷基(例如，环丙基)]

X^b1为CH或氮原子；

X^b2为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；

X^b3为任选被C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代的氮原子，所述C_1-6烷基任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代；且

X^b4为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；

[优选为下式表示的基团

其中

R^b1为氢原子；

R^b2为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)；

R^b3为氢原子或任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)；且

R^b4为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)]

R¹和R²均为氢原子；且

R³为下式表示的基团

R⁴为

(1)任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)；

(2)任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；

(3)C_3-10环烷基(例如，环丙氧基)，或

(4)卤原子(例如，氯原子)；

R⁵为任选被1-3个卤原子(例如，氟原子)取代的C_1-6烷基(例如，甲基)；且

环C²为仅被R⁵取代的噻吩环。

[化合物C-2]

化合物(I)，其中

表示的基团为下式表示的基团

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为CH；

X^a3为CH或氮原子；

X^a4为CH；且

X^a5为CH或氮原子；

条件是当X^a5为CH时，X^a1和X^a3的至少一个为氮原子；

[优选为下式表示的基团

其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4和R^a5均为氢原子]

X^b1为CH；

X^b2为CH；

X^b3为任选被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的氮原子；且

X^b4为CH；

[即，下式表示的基团

其中

R^b1为氢原子；

R^b2为氢原子；

R^b3为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)；且

R^b4为氢原子]

R¹和R²均为氢原子；且

R³为下式表示的基团

Y为氮原子或CH；且

环C¹为苯环(即，Y为CH)或吡啶环(即，Y为N)，它们各自任选地进一步被一个卤原子(例如，氟原子、氯原子)取代。

[化合物D-2]

化合物(I)，其中

表示的基团为下式表示的基团

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为CH；

X^a3为CH；

X^a4为CH；且

X^a5为CH或氮原子；

条件是当X^a5为CH，X^a1为氮原子；

[即，下式表示的基团

其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4和R^a5均为氢原子]

X^b1为CH；

X^b2为CH；

X^b3为任选被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的氮原子；且

X^b4为CH；

[即，下式表示的基团

其中

R^b1为氢原子；

R^b2为氢原子；

R^b3为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)；且

R^b4为氢原子]

R¹和R²均为氢原子；且

R³为下式表示的基团

Y为氮原子或CH；且

环C¹为苯环(即，Y为CH)或吡啶环(即，Y为N)，它们各自任选地进一步被一个卤原子(例如，氟原子)取代。

[化合物E-2]

化合物(I)，其中

表示的基团为下式表示的基团

X^a1为氮原子；

X^a2为CH；

X^a3为CH；

X^a4为CH；且

X^a5为CH；

[即，下式表示的基团

其中R^a2、R^a3、R^a4和R^a5均为氢原子]

R¹和R²均为氢原子；且

R³为下式表示的基团

Y为氮原子；且

[化合物F-2]

化合物(I)，其中

表示的基团为下式表示的基团

X^a1为CH；

X^a2为CH；

X^a3为CH；

X^a4为CH；且

X^a5为氮原子；

[即，下式表示的基团

其中R^a1、R^a2、R^a3和R^a4均为氢原子]

R¹和R²均为氢原子；且

R³为下式表示的基团

Y为CH；且

环C¹为任选地进一步被1个卤原子(例如，氟原子)取代的苯环(即，Y为CH)。

[化合物G-2]

化合物(I)，其中

表示的基团为下式表示的基团

X^b1为CH；

X^b2为CH；

X^b3为任选被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的氮原子；且

X^b4为CH；

[即，下式表示的基团

其中

R^b1为氢原子；

R^b2为氢原子；

R^b3为氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)；且

R^b4为氢原子]

R¹和R²均为氢原子；且

R³为下式表示的基团

Y为氮原子；且

[化合物H]

6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺或其盐。

3-氟-N-[([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺或其盐。

化合物(I)的具体实例包括下述实施例1-85的化合物。

作为式(I)表示的化合物的盐，优选药学上可接受的盐，且这类盐的实例包括与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐以及与碱性或酸性氨基酸的盐。

与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐，例如钠盐，钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐，镁盐等；铝盐；以及铵盐。

与有机碱的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁基胺、环己胺、苄胺、二环己胺和N,N-二苄基乙二胺。

与无机酸的盐的优选实例包括与氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸和磷酸的盐。

与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的盐。

与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的盐。

与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸和谷氨酸的盐。

化合物(I)可以作为前药使用。

化合物(I)的前药是指化合物，该化合物作为在体内生理条件下与酶、胃酸等反应的结果转化成化合物(I)的化合物，因此是指进行酶促氧化、还原、水解等转化成化合物(I)的化合物和通过胃酸等进行水解等转化成化合物(I)的化合物。

化合物(I)的前药实例包括通过使化合物(I)的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如，通过使化合物(I)的氨基进行二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯啉基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化得到的化合物)；通过使化合物(I)的羟基进行酰化、烷基化或磷酸化或硼酸化得到的化合物(例如，通过使化合物(I)的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物)；通过使化合物(I)的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(例如，通过使化合物(I)的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化等得到的化合物)。这些化合物的任意一种可以由化合物(I)根据本身已知的方法生产。

化合物(I)的前药还可以为如“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals)”，第7卷，Design of Molecules，p.163-198，Published by HIROKAWASHOTEN(1990)中所述在生理条件下转化成化合物(I)的化合物。

在本说明书中，前药可以可以形成盐，且这类盐的实例包括上述式(I)表示的化合物的盐所示例的盐。

可以用同位素(例如，³H、¹³C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²⁵I)等标记化合物(I)。

可以将用同位素标记或用同位素取代的化合物(I)，例如，作为用于正电子发射体层摄影术(PET)的示踪剂(PET示踪剂)使用，并且它们可以用于医学诊断等领域中。

此外，化合物(I)可以为水合物或非水合物，或非溶剂化物，或溶剂化物。

化合物(I)还涵盖氘代转化形式，其中¹H转化成²H(D)。

此外，化合物(I)可以是药学上可接受的共晶或共晶盐。此处，共晶或共晶盐意指由两种或更多种在室温下为固体、各自具有不同物理特性(例如，结构，熔点，熔化热，吸湿性，溶解性和稳定性)的特定物质组成的结晶物质。共晶和共晶盐可以通过本身已知的共结晶方法来生产。

化合物(I)或其前药(下文有时简称为本发明的化合物)可以以其本身形式使用或通过与药理学上可接受的载体混合以药物组合物(下文有时缩写为“本发明的药剂”)的形式应用于哺乳动物(例如，人，小鼠，大鼠，兔，狗，猫，牛，马，猪，猴)，作为用于预防或治疗如下所述各种疾病的药剂。

作为药理学上可接受的载体，可以使用常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质。这些可以作为固体制剂的赋形剂，润滑剂，粘合剂和崩解剂掺入；或作为液体制剂的溶剂，增溶剂，助悬剂，等渗剂，缓冲剂和舒缓剂掺入；等。如果必要，还可以使用制剂添加剂，例如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂等。

赋形剂的优选实例包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，D-山梨醇，淀粉，胶化淀粉，糊精，结晶纤维素，低取代的羟基纤维素，羧甲基纤维素钠，***胶，支链淀粉，轻质无水硅酸，合成硅酸铝和硅酸铝镁。

润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶体二氧化硅。

粘合剂的优选实例包括胶化淀粉，蔗糖，明胶，***胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，海藻糖，糊精，支链淀粉，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

崩解剂的优选实例包括乳糖，蔗糖，淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，轻质无水硅酸和低取代度的羟基纤维素。

溶剂的优选实例包括注射用水，生理盐水，林格液，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油和棉籽油。

增溶剂的优选实例包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，海藻糖，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠，水杨酸钠和乙酸钠。

助悬剂的优选实例包括表面活性剂，例如，硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，氨基丙酸月桂酯，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯铵，单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物，例如聚(乙烯醇)，聚乙烯吡咯烷酮，羧基甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等，聚山梨醇酯；以及聚氧乙烯氢化蓖麻油。

等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨醇和葡萄糖。

缓冲剂的优选实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。

舒缓剂的优选实例包括苄醇。

防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。

抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸盐。

着色剂的优选实例包括含水食品焦油色素(例如，食品色素，例如食品色素红色2和3，食品色素黄色4和5，食品色素蓝色1和2等)，水不溶性色淀染料(例如，上述含水食品焦油色素的铝盐)，天然染料(例如，β-胡萝卜素，叶绿素，红色氧化铁)等。

甜味剂的优选实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦和甜叶菊。

本发明药剂的剂型包括口服制剂，例如片剂(包括糖衣片，薄膜衣片，舌下片，口腔崩解片，***片等)，丸剂，散剂，颗粒剂，胶囊剂(包括软胶囊剂，微胶囊)，药片，糖浆，液体，乳剂，混悬液，气雾剂，薄膜(例如，口腔崩解膜，口腔粘膜粘附膜)；以及胃肠外制剂，例如注射剂(例如，皮下注射，静脉内注射，肌内注射，腹膜内注射，滴注，输注)，外用制剂(例如，透皮吸收型制剂，软膏，洗剂，粘合剂制剂)，栓剂(例如，直肠栓剂，***栓剂)，小丸，鼻腔制剂，肺部制剂(吸入剂)，滴眼剂。本发明的化合物和本发明的药剂可以通过经口施用或经肠胃外途径施用(例如，静脉内，动脉内，肌内，皮下，器官内，鼻内，皮内，滴注，脑内，直肠内，***内，腹膜内和肿瘤内施用，施用于肿瘤附近，和直接施用于病变)。

这些制剂可以为释放控制制剂(例如，缓释微胶囊)，例如速释制剂、缓释制剂等。

本发明的药剂可以按照药物制剂领域中通常使用的方法，例如日本药典等中所述的方法生产。

尽管根据剂型、本发明化合物的剂量等本发明化合物在本发明药剂中的含量变化，但是它可以为例如约0.1-100wt％。

当生产口服制剂时，可在必要时使用包衣层，目的在于掩蔽味道、肠溶性或可持续性。

用于包衣层的包衣基质包括糖包衣基质，水溶性薄膜包衣基质，肠溶薄膜包衣基质和缓释薄膜包衣基质。

作为蔗糖包衣基质，可以使用蔗糖，还可以以组合形式使用选自滑石粉，沉淀碳酸钙，明胶，***树胶，支链淀粉和巴西棕榈蜡中的一种或多种。

水溶性薄膜涂层基质的实例包括纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，例如聚乙烯醇缩醛二乙酸氨基乙酸酯，氨基烷基甲基丙烯酸共聚物E[Eudragit E(商品名)]，聚乙烯吡咯烷酮等；以及多糖，例如支链淀粉等。

肠溶薄膜包衣基质的实例包括纤维素聚合物，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸纤维素琥珀酸羟丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素等；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]，甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]，甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；以及天然存在的物质，例如虫胶等。

缓释薄膜包衣基质的实例包括纤维素聚合物，例如乙基纤维素等；以及丙烯酸聚合物，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物混悬液[Eudragit NE(商品名)]等。

可以以适当比例的混合物形式使用两种或更多种上述涂层基料。另外，在涂覆过程中也可以使用遮光剂，例如氧化钛和氧化铁红。

本发明的化合物对包含NR2B亚基的NMDA受体具有拮抗作用。此处，例如通过对受体活化(例如，谷氨酸引起的胞内钙离子(Ca²⁺)流入)的抑制作用，证实了对包含包含NR2B亚基的NMDA受体的拮抗作用。

包含NR2B亚基的NMDA受体是一种由总计四个亚基(包含一个NR2B亚基)组成的受体，并且进一步包含选自NR1，NR2A，NR2B，NR2C，NR2D，NR3A和NR3B的三种亚基的2至3种。

包含NR2B亚基的NMDA受体优选为由四个亚基构成的受体，所述的亚基由NR1和NR2B的异二聚体以及NR1和选自NR2A、NR2B、NR2C和NR2D的一种亚基的异二聚体组成。

包含NR2B亚基的NMDA受体更优选为由四个亚基组成的受体，所述的亚基由两组NR1和NR2B的异二聚体组成。

由于预期本发明的化合物显示出低毒性(例如，急性毒性，慢性毒性，遗传毒性，生殖毒性，肺毒性，致癌性)且副作用较少，因此它可以用作预防剂或治疗剂，或用于哺乳动物的各种疾病的诊断剂。

预期本发明的化合物在Ames试验中显示出低致突变性，并显示低hERG(人体***麻醉舞蹈症相关基因)抑制作用。此外，预期本发明的化合物显示出低的经由BCRP(乳腺癌抗药性蛋白质)转运蛋白的脑外***，并且对缀合代谢具有优异的稳定性。

本发明的化合物可以用作用于中枢和外周疾病的预防剂或治疗剂。例如，其可以用作用于预防或治疗不同疾病的药剂，所述的疾病例如：(1)精神病[例如抑郁症、重症抑郁、轻度抑郁障碍、双相性抑郁症、心境恶劣障碍、情绪障碍(季节性情感障碍等)、复发性抑郁症、产后抑郁症、应激障碍、伴随精神病的重症抑郁障碍(包括妄想症和精神***症)、躁狂或混合型情绪发作、轻症躁狂性情绪发作、具有不典型特征的抑郁症发作、具有忧郁特征的抑郁症发作、具有紧张性特征的抑郁症发作、中风后抑郁症发作、谵妄、痴呆的行为和心理学症状(精神症状或行为异常)、焦虑、一般焦虑症、焦虑综合征、情绪障碍、循环型情感障碍、经前情绪障碍、惊恐障碍、恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、强迫性障碍、创伤后紧张症、创伤后精神紧张性障碍、妄想或抑郁症型情感性***症、妄想性人格障碍、Tourette综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、Rett综合征、适应障碍、双相性精神障碍(包括I型双相性精神障碍和II型双相性精神障碍)、神经官能症、精神***症(例如，阳性症状、阴性症状、记忆障碍、妄想性精神***症、错乱型精神***症、紧张型精神***症、未分化型精神***症、残留型精神***症)、精神***症样精神障碍、慢性疲劳综合征、焦虑性神经症、强迫性神经症、惊恐障碍、癫痫、罕见癫痫症(Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、细胞周期调节蛋白依赖性激酶样(CDKL5)遗传突变综合征、15q复制综合征、癫痫性脑病等)、焦虑、焦虑心理状态、情绪异常、循环性精神病、神经异常兴奋、虚弱、成瘾、性冲动低、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、顽固性重症抑郁、抗治疗抑郁症、精神紊乱(例如，短期精神障碍、感应性精神疾患)、酒精、***、印度***、***、迷幻剂、肥胖、吸入性药物、阿片类物质或苯环利定诱导的精神病、妄想症、努南综合征、安基尔曼综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、塞尔沃-鲁塞尔综合征、结节性硬化症、威廉斯综合征、卡尔曼综合征、鲁-塔二氏综合征]、运动障碍、精神发育迟滞、妄想狂样趋势；(2)神经变性疾病[例如阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿病、多发梗塞性痴呆、额颞痴呆、帕金森型额颞痴呆、酒中毒性痴呆或其它药物相关痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿病或帕金森病相关的痴呆、伴随脑外伤的神经变性、伴随中风的神经变性、伴随脑梗死的神经变性、与低血糖症相关的神经变性、伴随癫痫性发作的神经变性、伴随神经中毒症的神经变性、多***萎缩、脊髓损伤、AIDS相关痴呆、进行性核上麻痹、皮克综合征、尼-皮二氏综合征、皮质基底变性、唐氏综合征、血管性痴呆、脑炎后帕金森病、痴呆伴列维小体、HIV痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动神经发生疾病(MND)、克雅氏病或朊病毒病、脑性瘫痪、进行性核上麻痹、多发性硬化、神经肌病]，(3)遗忘症、轻度认知障碍、学习障碍(例如，阅读障碍、计算障碍、书写困难)、与年龄相关的认知记忆障碍[例如与年龄相关的记忆障碍、老年性痴呆]，(4)睡眠障碍[例如内源性睡眠障碍(例如，入睡和睡眠障碍等)、睡眠异常、昼夜节律障碍(例如，时区转换综合征(时差综合症)、昼夜节律性睡眠障碍、不规则睡眠唤醒模式、睡眠时相延迟综合征、睡眠期提前综合征、非24-小时睡眠觉醒等)、深眠状态、与体内药物或精神异常相关的睡眠障碍(例如，慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、脑血管性痴呆、精神***症、抑郁症、焦虑性神经症)、应激失眠症、失眠症、失眠症患者神经官能症、睡眠呼吸暂停综合征]，(5)因***导致的呼吸抑制、外伤病或神经变性疾病等，(6)疼痛[例如精神性疼痛(躯体形式障碍、疼痛障碍、躯体化障碍、臆想症、转换障碍、因抑郁症导致的慢性痛)、炎性痛、周围神经病性疼痛、中枢神经病性疼痛、神经性疼痛、急性痛、顽固性疼痛、癌性持续痛、癌性突破性疼痛、癌痛、持续痛、生理痛、突破性疼痛、慢性痛、压痛、全身性痛、钝痛、皮肤病疼痛、放射性疼痛、疼痛、胸廓切开术术后疼痛综合征]，(7)听力损失或耳聋[例如卡那霉素耳聋、链霉素耳聋、中毒性聋、老年聋、特发性双侧感音神经性听觉丧失、突发性聋、后天性聋哑症、遗传性耳聋、器质性聋、高音感音神经性听觉丧失、职业性听力丧失、职业性耳聋、低音感音神经性听觉丧失]，(8)外伤性脑损伤及其相关障碍或并发症、脑震荡后综合征、惊吓婴儿综合征、大脑卒中、老年性黄斑退化症、眼腭震颤、痉挛、幻肢痛、放射性嗜眠综合征、神经病患者食欲减退、进食障碍、神经性厌食、食欲亢进、其他进食障碍、酒精依赖性、酒精滥用、酒精健忘症、酒精性偏执狂、酒精偏爱、戒酒、酒中毒性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒、酒精躁狂、酒精依赖性精神异常、酒中毒性精神病、嗜药癖、药物恐怖、药物癖、药物滥用、药物依赖、药物戒断、偏头痛、压力性头痛、紧张型精神***症患者头痛、糖尿病神经病变、肥胖、糖尿病、肌肉痉挛、梅尼埃病、植物神经性共济失调、脱发、青光眼、高血压、心脏病、心动过速、充血性心力衰竭、呼吸、支气管哮喘、呼吸暂停、婴儿猝死综合征、炎性疾病、***反应病、性无能、更年期紊乱、不育、癌症、HIV感染导致的免疫缺陷综合征、应激导致的免疫缺陷综合征、脑脊髓膜炎、类肢端肥大症、失禁、代谢综合征、骨质疏松症、消化性溃疡、肠易激综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、应激性胃肠道疾病、神经性呕吐、腹泻、便秘、术后梗阻等。

特别地，本发明的化合物可用于预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛或痴呆的行为和心理症状。

重症抑郁和双相性精神障碍二者均被分类为心境障碍，并且为长期显示抑郁状态或抑郁状态和躁狂状态的疾病。近年来，发现***(一种NMDA受体拮抗剂)的单次静脉内施用可快速和以持续方式改善伴随重症抑郁和双相性精神障碍的抑郁症状(TherapeuticAdvances in Psychopharmacology，第4卷，pp.75-99，2014)。还报道了连续静脉内施用CP-101,606(其为包含NR2B亚基的NMDA受体的拮抗剂)显著改善了治疗抗性抑郁症状(Journalof Clinical Psychopharmacology，第28卷，pp.631-637，2008)。因此，本发明的化合物有望作为用于治疗抗性抑郁疾病的预防或治疗药物。

偏头痛为慢性和阵发性原发性头痛。尽管其发病机制尚不清楚，但认为它伴随中枢神经***过程异常、三叉神经血管***异常等一起发生。在偏头痛，特别是先兆的病理生理学研究中，皮层扩散抑制现象值得关注。据报道，作为包含NR2B亚基的NMDA受体的拮抗剂的CP-101,606和Ro25-6981在使用啮齿动物的实验性皮质扩散性抑郁实验中抑制了皮质扩散性抑郁的发生次数和深度(the Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，第321卷，pp.564-572，2007)。因此，本发明的化合物有望作为偏头痛的预防或治疗药物。

疼痛分类为急性疼痛(其疼痛持续时间期限相对短)和慢性疼痛，慢性疼痛伴有保留或复发3个月或更长时间、急性组织损伤恢复后保留不少于一个月或未愈合的损害。包含NR2B亚基的NMDA受体在脊髓后角中高度表达，其在疼痛可接受性中起重要作用，并建议对其进行功能控制以实现疼痛控制。实际上，已经报道了引起NR2B亚基功能下降的遗传修饰以升高疼痛阈值(European Journal of Neuroscience,第32卷，pp.798-810，2010)。此外，据报道，作为包含NR2B亚基的NMDA受体的拮抗剂的艾芬地尔使疼痛阈值增加(Pain,第153卷，pp.1022-1029，2012)。因此，本发明的化合物有望作为疼痛的预防或治疗药物。

痴呆症是指慢性、普遍和通常不可逆的认知下降。尽管由于认知能力下降导致患者的生活质量下降，但痴呆的行为和心理症状(心理症状或异常行为)也被视为显著影响患者及其护理人员生活质量的因素。尚未建立针对痴呆的行为和心理症状的有效治疗性干预方法；然而，据报道，施用作为NMDA受体拮抗剂的美金刚可以部分改善痴呆的行为和心理症状(Annals of Pharmacotherapy，第42卷，pp.32-38，2007)。尽管包含NR2B亚基的NMDA受体在小脑以外的脑中广泛分布，但据报道，痴呆的行为和心理症状与除小脑以外的脑区域白质异常相关(Journal of the Neurological Sciences，第337卷，pp.162-166，2014)。因此，本发明的化合物有望作为痴呆的行为和心理症状的预防或治疗药物。

尽管本发明化合物的剂量根据施用的受试者、施用途径、目标疾病、症状等而变化，例如，当本发明化合物通过口服或肠胃外施用于成年患者时，其剂量可以为，例如，约0.01至100毫克/千克体重/剂量，优选0.1至50毫克/千克体重/剂量，更优选0.5至20毫克/千克体重/剂量。理想地，该量可以每日分1至3次施用。

本发明的化合物可以与其他活性成分(以下缩写为伴随药物)组合使用。

伴随药物的实例包括如下药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、扎那哌齐)、抗痴呆药(例如，美金刚)、β淀粉样蛋白产生、分泌、蓄积、聚集和/或沉积抑制剂、β分泌酶抑制剂(例如，6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基氨基)甲基四氢化萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基氨基)甲基四氢化萘、2-(N,N-二甲基氨基)甲基-6-(4’-甲氧基联苯-4-基)甲氧基四氢化萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基氨基)乙基]四氢化萘、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲基联苯-4-基)甲氧基四氢化萘、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲氧基联苯-4-基)甲氧基四氢化萘、6-(2’,4’-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-(3’,4’-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、其任选的活性形式、其盐及其水合物、OM99-2(WO01/00663))，γ分泌酶抑制剂、β淀粉样蛋白聚集抑制剂(例如，PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(国际专利申请号11-514333的国家公布)、PPI-558(国际专利申请号2001-500852的国家公布)、SKF-74652(Biochem.J.(1999)，340(1)，283-289))、β淀粉样蛋白疫苗、β淀粉样蛋白降解酶等、大脑功能促进剂(例如，阿尼西坦、尼麦角林)、帕金森病的其他治疗药[(例如，多巴胺受体激动剂(例如，L-DOPA、溴隐亭、培高莱、他利克索、普拉克索、卡麦角林、金刚烷胺)、单胺氧化酶(MAO)抑制剂(例如，得普尼林、司来吉兰、瑞马西胺、利鲁唑)、抗胆碱能药(例如，苯海索、比哌立登)、COMT抑制剂(例如，恩他卡朋)]、肌萎缩侧索硬化治疗药(例如，利鲁唑等、神经营养因子)、伴随痴呆进展、流浪等的异常行为治疗药(例如，镇静剂、抗焦虑药)、细胞凋亡抑制剂(例如，CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神经元分化/再生促进剂(例如，来普立宁、扎利罗登；SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、prosaptide、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异二氢吲哚、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异二氢吲哚、6-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氢-5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]异二氢吲哚及其任选的活性形式、盐或水合物)、非类固醇抗炎药(美洛昔康、替诺昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞来昔布、罗非昔布、阿司匹林、吲哚美辛等)、类固醇药物(***、己烷雌酚、醋酸可的松等)、减轻症状的抗风湿药(DMARD)、抗细胞因子药(例如，TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂)、失禁、尿频治疗剂(例如，盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林)，磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非(柠檬酸盐))、多巴胺激动剂(例如，阿扑***)、抗心律失常药(例如，美西律)、性激素或其衍生物(例如，孕酮、***、苯甲酸***)、骨质疏松症治疗剂(例如，阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、因卡膦酸二钠)、甲状旁腺激素(PTH)、钙受体拮抗剂、失眠症治疗药(例如，苯二氮卓类药物、非苯二氮卓类药物、褪黑激素激动剂、阿立新受体拮抗剂)、精神***症治疗药(例如，典型抗精神病药物，例如氟哌啶醇等；非典型抗精神病药物，例如氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑等；对促代谢性谷氨酸受体或离子通道缀合型谷氨酸受体起作用的药物；磷酸二酯酶抑制剂)、苯二氮卓类药物(氯氮卓、***、氯氮卓钾、劳拉西泮、氯硝西泮、阿普***等)、L-型钙通道抑制剂(普瑞巴林等)，三环或四环抗抑郁药(盐酸丙米嗪、盐酸阿米替林、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明等)、选择性5羟色胺再吸收抑制剂(马来酸氟伏沙明、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰等)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(盐酸文拉法辛、盐酸度洛西汀、盐酸地文拉法辛等)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(甲磺酸瑞波西汀等)、米氮平、***唑酮、盐酸奈法唑酮、盐酸丁氨苯丙酮、马来酸司普替林、5-HT_1A激动剂、(盐酸丁螺环酮、枸橼酸坦度螺酮、盐酸奥莫佐坦等)，5-HT_2A拮抗剂、5-HT_2A反激动剂、5-HT₃拮抗剂(氰美马嗪等)、心脏非选择性β抑制剂(盐酸***、盐酸氧烯洛尔等)、组胺H₁拮抗剂(羟嗪盐酸盐等)，CRF拮抗剂、其他抗焦虑药(甲丙氨酯等)、速激肽拮抗剂(MK-869、沙瑞度坦等)、对促代谢性谷氨酸受体起作用的药物、CCK拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米贝隆等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾等)、N-型钙通道抑制剂、碳酸酐酶II抑制剂、NMDA甘氨酸部分激动剂、NMDA拮抗剂(美金刚等)、外周苯二氮

受体激动剂、加压素拮抗剂、加压素V1b拮抗剂、加压素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片类拮抗剂、阿片类激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙肼、硫酸反苯环丙胺、吗氯贝胺等)、双相性精神障碍治疗药(碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪、利鲁唑、非尔氨酯等)，***素CB1拮抗剂(利莫纳班等)、FAAH抑制剂、钠通道阻滞剂、抗-ADHD药(盐酸哌甲酯、盐酸甲基***等)，酒精中毒治疗药、孤独症治疗药、慢性疲劳综合征治疗药、痉挛治疗药、纤维肌痛综合征治疗药、头痛治疗药、戒烟治疗药、重症肌无力治疗药、脑梗死治疗药、躁狂治疗药、睡眠过度治疗药、疼痛治疗药、恶劣心境治疗药、植物神经性共济失调的治疗药、男性和女性功能障碍治疗药、偏头痛治疗药、病理性赌博治疗药、不宁腿综合征治疗药、物质成瘾治疗药、酒精相关综合征治疗药、肠易激综合征治疗药、脂质异常治疗药例如降胆固醇药(他汀系类(普伐他汀钠、阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等)、贝特类(氯贝丁酯等)、角鲨烯合成酶抑制剂)、因痴呆导致的漫游症的异常行为或抑制的治疗药(镇静剂、抗焦虑药等)、减肥药、糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、高血压治疗药、低血压治疗药、利尿药、化疗药、免疫治疗剂、抗血栓形成药、抗癌药、抗体药物、核酸或核酸衍生物、适配子药物等。

可以以适当的比例组合使用两种或更多种上述伴随药物。

当本发明的化合物适用于上述各种疾病时，也可以与生物制剂结合使用(例如，抗体药物，核酸或其衍生物，适配子药物，疫苗制品)，或可以与基因疗法等联用，也可以在不使用药物的情况下与精神病领域的疗法联合使用。

抗体药物和疫苗制品的实例包括抗血管紧张素II的疫苗制品，抗CETP的疫苗制品，CETP抗体，抗TNFα抗体和其他细胞因子的抗体，淀粉样β疫苗制品，1型糖尿病疫苗(例如，Peptor的DIAPEP-277)，抗-HIV抗体和HIV疫苗制品，以及针对细胞因子、肾素-血管紧张素型酶及其产物的抗体或疫苗制品，针对牵涉血脂代谢的酶或蛋白质的抗体或疫苗制品，与牵涉凝血或纤溶***的酶和蛋白质有关的抗体或疫苗，牵涉糖代谢和胰岛素抵抗的蛋白质的抗体或疫苗制品。此外，它还可以与与生长因子例如GH、IGF等相关的生物制剂结合使用。

基因治疗方法的实例包括使用与细胞因子、肾素-血管紧张素型酶及其产物，G蛋白、G蛋白缀合受体及其磷酸化酶相关的基因的治疗方法，使用DNA诱饵例如NFκB诱饵等的治疗方法，使用反义物的治疗方法，使用与牵涉血脂代谢的酶或蛋白质相关的基因的治疗方法(例如，与胆固醇或甘油三酸酯或HDL-胆固醇或血磷脂的代谢、***和吸收相关的基因)，使用与牵涉周围血管阻塞的血管生成疗法等的酶或蛋白质(例如，生长因子，例如HGF、VEGF等)相关的基因的治疗方法，使用与牵涉葡萄糖代谢和胰岛素抵抗的蛋白质相关的基因的治疗方法，针对细胞因子例如TNF等的反义物等；等等。

精神病领域中不使用药物的治疗方法的实例包括改良的电惊厥疗法，深部脑刺激疗法，重复经颅磁刺激疗法，包括认知行为疗法在内的心理疗法等。

本发明的化合物还可以与不同器官再生方法结合使用，例如心脏再生，肾脏再生，胰腺再生，血管重建等，利用骨髓细胞(骨髓衍生的单核细胞，骨髓源性干细胞)进行的细胞移植疗法，或利用组织改造的人造器官(例如，人造血管，心肌细胞片)。

通过组合本发明的化合物和伴随药物，可以实现优良的效果，例如(1)与单一施用本发明的化合物或伴随药物相比可以降低剂量，(2)可以根据患者的病情(轻度病例、严重病例等)选择与本发明化合物联用的药物，(3)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的伴随药物，可以将治疗期设定得更长，(4)可以通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的伴随药物来设计持续治疗效果，(5)通过联合使用本发明化合物和伴随药物可产生协同作用等。

下文将组合使用的本发明的化合物和伴随药物称作“本发明的组合药剂”。

当使用本发明的组合药剂时，本发明的化合物和伴随药物的施用时间不受限制，并且本发明的化合物或其药物组合物和伴随药物或其药物组合物可以同时施用于施用受试者，也可以在不同的时间施用。伴随药物的剂量可以根据临床使用的剂量确定，并且可以根据施用受试者、施用途径、疾病、组合等适当选择。

对本发明的组合药剂的施用方式没有特别限制，只要将本发明的化合物与伴随药物组合施用即可。施用方式的实例包括以下方法：(1)通过同时处理本发明的化合物和伴随药物获得的单一制剂的施用，(2)通过相同施用途径同时施用分开生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(3)通过相同施用途径以交错方式施用分开生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(4)通过不同的施用途径同时施用分开生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(5)通过不同的施用途径以交错方式施用分开生产的本发明的化合物和伴随药物的两种制剂(例如，按本发明和伴随的药物的顺序施用，或按照相反顺序施用)等。

伴随药物的剂量可以基于临床情况下使用的剂量适当确定。本发明的化合物与伴随药物的混合比可以根据施用的受试者、施用途径、目标疾病、症状，组合等适当确定。

例如，本发明的组合药剂中本发明化合物的含量根据制剂的形式而变化，并且通常为约0.01至100wt％，优选为约0.1至50wt％，进一步优选为约0.5至20wt％，以整个制剂为基准。

本发明的组合药剂中伴随药物的含量根据制剂的形式而变化，并且为约0.01至100wt％，优选为约0.1至50wt％，进一步优选为约0.5至20wt％，以整个制剂为基准。

本发明的组合药剂中添加剂例如载体的含量根据制剂的形式而变化，并且为约1至99.99wt％，优选为约10至90wt％，以整个制剂为基准。

当本发明的化合物和伴随药物可以分别配制成制剂时，其含量与上述相似。

下面解释本发明化合物的生产方法。

在如下生产方法的每个步骤中使用的原料化合物和试剂以及得到的化合物各自可以为盐的形式，且这类盐的实例包括与式(I)表示的化合物的盐类似的盐等。

当每个步骤中得到的化合物为游离形式时，可以根据本身已知的方法将其转化成目标盐。当每个步骤中得到的化合物为盐时，可以根据本身已知的方法将其转化成目标游离形式或其他盐。

每个步骤中得到的化合物可以直接作为反应混合物或作为粗产物用于下一步反应。或者，每个步骤中得到的化合物可以根据本身已知的方法从反应混合物中分离和纯化，例如，分离方式，例如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分级蒸馏、柱色谱法等。

当每个步骤中使用的原料化合物和试剂是可商购获得时，也可以直接使用可商购的产品。

在每个步骤中的反应中，尽管反应时间根据所用试剂和溶剂的种类而变化，但是通常为1min-48hr，优选10min-8hr，另有说明的除外。

在每个步骤中的反应中，尽管反应温度根据所用试剂和溶剂的种类而变化，但是通常为-78℃-300℃，优选-78℃-150℃，另有说明的除外。

在每个步骤中的反应中，尽管压力根据所用试剂和溶剂的种类而变化，但是通常为1atm–20atm，优选1atm–3atm，另有说明的除外。

微波合成仪例如由Biotage制造的Initiator等可以用于每个步骤中的反应。尽管反应温度根据所用试剂和溶剂的种类而变化，但是通常为室温-300℃，优选50℃-250℃，另有说明的除外。尽管反应时间根据所用试剂和溶剂的种类而变化，但是通常为1min-48hr，优选1min-8hr，另有说明的除外。

在每个步骤中的反应中，试剂的使用量相对于底物为0.5当量–20当量，优选0.8当量–5当量，另有说明的除外。当试剂作为催化剂使用时，该试剂的使用量相对于底物为0.001当量–1当量，优选0.01当量-0.2当量。当试剂作为反应溶剂使用时，该试剂以溶剂量使用。

除非另有说明，否则每个步骤中的反应不使用溶剂进行，或通过将原料化合物溶于或混悬于适合的溶剂中来进行。溶剂的实例包括实施例中所述的溶剂和如下溶剂。醇：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；醚：***、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烃：氯苯、甲苯、二甲苯等；饱和烃：环己烷、己烷等；酰胺：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；卤代烃：二氯甲烷、四氯化碳等；腈：乙腈等；亚砜：二甲亚砜等；芳族有机碱：吡啶等；酸酐：乙酐等；有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；无机酸：盐酸、硫酸等；酯：乙酸乙酯等；酮：丙酮、甲基乙基酮等；水。

上述溶剂可以以适当比例的其两种或更多种的混合物使用。

当碱用于每个步骤中的反应中时，其实例包括实施例中所述的那些碱和如下碱。无机碱：氢氧化钠，氢氧化镁，碳酸钠，碳酸钙，碳酸氢钠等；有机碱：三乙胺，二乙胺，吡啶，4-二甲基氨基甲苯，N,N-二甲基苯胺，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯，咪唑，哌啶等；金属醇盐：乙醇钠，叔丁醇钾等；碱金属氢化物：氢化钠等；金属酰胺：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；有机锂：正-丁基锂等。

当酸或酸催化剂用于每个步骤中的反应时，其实例包括实施例中所述的那些酸和酸催化剂以及如下的酸和酸催化剂。无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；路易斯酸：三氟化硼***复合物、典化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。

除非另有说明，否则每个步骤中的反应根据本身已知的方法进行，例如，在如下文献中所述的方法或实施例中所述的方法：Jikken Kagaku Kouza，第5版，第13-19卷(theChemical Society of Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Kouza，第14-15卷(theChemical Society of Japan ed.)；Fine Organic Chemistry，第2次修订版(L.F.Tietze，Th.Eicher，Nankodo)；Organic Name Reactions，the Reaction Mechanism and Essence，Revised Edition(Hideo Togo，Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective I-VII卷(John Wiley&Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory Collectionof Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li，OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III，第1卷–第14卷(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(KiyoshiTomioka，Kagakudojin翻译)；Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.)，1989等。

在每个步骤中，官能团的保护或脱保护反应根据本身已知的方法进行，例如，如下文献中所述的方法或实施例中所述的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,第4版”，Wiley-Interscience，Inc.，2007(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups第3版”Thieme，2004(P.J.Kocienski)等。

醇等的羟基和酚羟基的保护基的实例包括醚型保护基，例如甲氧基甲基醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚等；羧酸酯型保护基，例如乙酸酯等；磺酸酯型保护基，例如甲磺酸酯等；碳酸酯型保护基，例如叔丁基碳酸酯等；等。

醛的羰基的保护基的实例包括缩醛型保护基，例如二甲基乙缩醛等；环缩醛型保护基，例如1,3-二噁烷等；等。

酮的羰基的保护基的实例包括缩酮型保护基，例如二甲基缩酮等；环缩酮型保护基，例如1,3-二噁烷等；肟型保护基，例如O-甲基肟等；腙型保护基，例如N,N-二甲基腙等；等。

羧基的保护基的实例包括酯型保护基，例如甲酯等；酰胺型保护基，例如N,N-二甲基酰胺等；等。

硫醇的保护基的实例包括醚型保护基，例如苄基硫醚等；酯型保护基，例如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等；等。

氨基和芳族杂环例如咪唑、吡咯、吲哚等的保护基的实例包括氨基甲酸酯型保护基，例如氨基甲酸苄酯等；酰胺型保护基，例如乙酰胺等；烷基胺型保护基，例如N-三苯基甲基胺等；磺酰胺型保护基，例如甲磺酰胺等；等。

可以根据本身已知的方法除去保护基，例如，通过使用应用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁基铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)等的方法、还原方法等。

当在每个步骤中进行还原反应时，所用的还原剂的实例包括金属氢化物，例如氢化铝锂，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氢化二异丁基铝(DIBAL-H)，硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化四甲基铵等；硼烷，例如硼烷四氢呋喃复合物等；阮内镍；阮内钴；氢；甲酸；三乙基硅烷等。当碳-碳双键或三键被还原时，可以使用使用例如钯-碳、Lindlar催化剂等的催化剂的方法。

当在每个步骤中进行氧化反应时，所用的氧化剂的实例包括过氧化物，例如间-氯过苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等；高氯酸盐，例如高氯酸四丁基铵等；氯酸盐，例如氯酸钠等；亚氯酸盐，例如亚氯酸钠等；高碘酸盐，例如高碘酸钠等；高价碘试剂，例如亚碘酰苯等；含锰的试剂，例如二氧化锰、高锰酸钾等；铅，例如四乙酸铅等；含铬的试剂，例如氯铬酸吡啶鎓(PCC)、二氯铬酸吡啶鎓(PDC)、Jones试剂等；卤代化合物，例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。

当在每个步骤中进行自由基环化反应时，所用的自由基引发剂的实例包括偶氮化合物，例如偶氮二异丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引发剂，例如4-4’-偶氮双-4-氰基戊酸(ACPA)等；空气或氧存在下的三乙基硼；过氧化苯甲酰等。所用的自由基试剂的实例包括三丁基锡烷、三三甲基甲硅烷基硅烷、1,1,2,2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、碘化钐等。

当在每个步骤中进行Wittig反应时，所用的Wittig试剂的实例包括亚烷基膦烷等。可以根据本身已知的方法，例如，通过使磷鎓盐与强碱反应，制备亚烷基膦烷。

当在每个步骤中进行Horner-Emmons反应时，所用的试剂的实例包括膦酰乙酸酯例如二甲基膦酰乙酸甲酯、二乙基膦酰乙酸乙酯等；以及碱，例如碱金属氢化物、有机锂等。

当在每个步骤中进行Friedel-Crafts反应时，路易斯酸和酰氯的组合或路易斯酸和烷基化剂的组合(例如，烷基卤、醇、烯烃等)用作试剂。或者，还可以使用有机酸或无机酸替代路易斯酸，且还可以使用酸酐，例如乙酐等替代酰氯。

当在每个步骤中进行芳香亲核取代反应时，使用亲核体(例如，胺、咪唑等)和碱(例如，有机碱等)作为试剂。

当在每个步骤中进行使用碳阴离子的亲核加成反应、使用碳阴离子的亲核1,4-加成反应(Michael加成反应)或使用碳阴离子的亲核取代反应时，用于生成碳阴离子的碱的实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱等。

当在每个步骤中进行格利雅反应时，所用的格利雅试剂的实例包括卤化芳基镁，例如溴化苯基镁等；以及卤化烷基镁，例如溴化甲基镁等。可以根据本身已知的方法，例如，通过使烷基卤或芳基卤与金属镁在作为溶剂的醚或四氢呋喃中反应，制备格利雅试剂。

当在每个步骤中进行Knoevenagel缩合反应时，具有带有两个吸电子基团的活化亚甲基的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和碱(例如，有机碱、金属醇盐、无机碱)用作试剂。

当在每个步骤中进行Vilsmeier-Haack反应时，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)用作试剂。

当在每个步骤中进行醇、烷基卤或磺酸酯的叠氮化反应时，所用的叠氮化剂的实例包括叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、三甲基叠氮基硅烷、叠氮化钠等。例如，对于醇的叠氮化反应，使用应用叠氮化磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法、应用三甲基叠氮基硅烷和路易斯酸的方法等。

当在每个步骤中进行还原氨基化反应时，所用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢、甲酸等。当底物为胺化合物时，所用的羰基化合物的实例包括多聚甲醛，醛，例如乙醛等；以及酮，例如环己酮等。当底物为羰基化合物时，所用的胺的实例包括氨，伯胺，例如甲胺等；仲胺，例如二甲胺等；等。

当在每个步骤中进行Mitsunobu反应时，偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等)和膦(例如，三苯膦、三丁膦等)用作试剂。

当在每个步骤中进行酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应时，所用的试剂的实例包括酰卤，例如酰氯、酰溴等；活化羧酸，例如酸酐、活化酯、硫酸酯等。羧酸的活化剂的实例包括碳二亚胺缩合剂，例如N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSC HCl)等；三嗪缩合剂，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)；苯并***-1-基氧基-三二甲基氨基膦鎓盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；它们的组合等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可以向反应体系中加入添加剂，例如1-羟基苯并***(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。

当在每个步骤中进行偶联反应时，所用的金属催化剂的实例包括钯化合物，例如乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、二氯双(三苯膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)氯化物等；镍化合物，例如四(三苯膦)镍(0)等；铑化合物，例如三(三苯膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物，例如氧化酮、碘化亚铜(I)等；铂化合物等。此外，可以将碱加到反应体系中，且其实例包括无机碱等。

当在每个步骤中进行硫代羰基化反应时，五硫化二磷典型地用作硫代羰基化试剂。或者，也可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如，2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物)(Lawesson试剂)等的试剂替代五硫化二磷。

当在每个步骤中进行Wohl-Ziegler反应时，所用的卤代试剂的实例包括N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、溴、硫酰氯等。此外，可以通过使自由基引发剂例如热、光、过氧化苯甲酰、偶氮双异丁腈等进行反应体系反应加速反应。

当在每个步骤中进行羟基的卤代反应时，所用的卤代试剂的实例包括氢卤酸和无机酸的酰卤，具体而言，对于氯化为盐酸、亚硫酰氯、磷酰氯等，对于溴化为48％氢溴酸等。此外，可以使用通过使醇与三苯膦和四氯化碳或四溴化碳等反应生产烷基卤的方法。或者，还可以使用通过两步生产烷基卤的方法，其包含将醇转化成相应的磺酸酯，然后使磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。

当在每个步骤中进行Arbuzov反应时，所用的试剂的实例包括烷基卤，例如溴乙酸乙酯等；以及亚磷酸酯，例如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等。

当在每个步骤中进行磺酸酯酯化反应时，所用的磺化剂的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。

当在每个步骤中进行水解反应时，酸或碱用作试剂。对于叔丁酯的酸水解反应，可以加入甲酸、三乙基硅烷等以便以还原方式捕获作为副产物的叔丁基阳离子。

当在每个步骤中进行脱水反应时，所用的脱水剂的实例包括硫酸、五氧化二磷、磷酰氯、N,N’-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸等。

化合物(I)可以由化合物(1)根据如下生产步骤A生产。

[生产步骤A]

其中每个符号如上文中所定义。

可以通过使化合物(1)进行与化合物(A)的酰胺化反应生产化合物(I)。

例如，可以根据如下生产步骤B-H或与之类似的方法生产化合物(1)。可以通过本身已知的方法生产化合物(A)。

在化合物(1)中，化合物(1-i)可以由化合物(2)根据如下生产步骤B生产。

[生产步骤B]

其中R^c为C_1-6烷基，W为羟基或2,4,6-三甲基苯基，且其他符号如上文中所定义。

可以通过使化合物(2)进行氨基化反应生产化合物(3)。所用的试剂的实例包括O-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羟胺、羟胺-O-磺酸等。可以通过使化合物(3)进行与化合物(4)的环化反应生产化合物(5)。所用的试剂的实例包括碳酸钾等。可以通过使化合物(5)进行亲核加成反应或还原反应(在R¹和R²均为氢原子的情况下)生产化合物(6)。或者，还可以通过将化合物(5)的酯部分转化成相应的酸酐(包含混合酸酐)或酰卤并且使得到的化合物进行亲核加成反应或还原反应(在R¹和R²均为氢原子的情况下)生产化合物(6)。可以通过使化合物(6)进行叠氮化反应生产化合物(7)。可以通过使化合物(7)进行还原反应生产化合物(1-i)。所用的试剂的实例包括三苯膦等。可以通过使化合物(6)进行使用Mitsunobu反应的邻苯二甲酰亚胺化反应生产化合物(8)。还可以通过使化合物(8)进行邻苯二甲酰亚胺的开环反应生产化合物(1-i)。所用的试剂的实例包括一水合肼等。

在化合物(1)中，化合物(1-ii)可以由化合物(9)根据如下生产步骤C生产。

[生产步骤C]

其中R^d为任选被取代的C_1-6烷基，且其他符号如上文中所定义。

可以通过使化合物(9)进行酰化反应生产化合物(10)。所用的酰化试剂的实例包括乙酸乙酯等，且所用碱的实例包括六甲基二硅基氨基锂等。可以通过使化合物(10)进行肟化反应生产化合物(11)。所用的试剂的实例包括羟胺盐酸盐等。可以通过使化合物(11)进行环化反应生产化合物(12)。所用的试剂的实例包括三氟乙酐与氯化亚铁的组合等。可以通过使化合物(12)进行Vilsmeier-Haack反应生产化合物(13)。可以通过使化合物(13)进行亲核加成反应或还原反应(在R¹为氢原子的情况下)生产化合物(14)。可以通过使化合物(14)进行叠氮化反应生产化合物(15)。可以通过使化合物(15)进行还原反应生产化合物(1-ii)。可以通过使化合物(14)进行使用Mitsunobu反应的邻苯二甲酰亚胺化反应生产化合物(16)。还可以通过使化合物(16)进行邻苯二甲酰亚胺的开环反应生产化合物(1-ii)。

在化合物(1)中，化合物(1-iii)可以由化合物(17)根据如下生产步骤D生产。

[生产步骤D]

其中R^e为氢原子或任选被取代的C_1-6烷基，且PG¹和PG²各自为氨基-保护基。

可以通过使化合物(17)进行氨基化反应生产化合物(18)。所用的试剂的实例包括羟胺-O-磺酸等。可以通过使化合物(18)进行与化合物(19)的环化反应生产化合物(20)。可以通过使化合物(20)进行Vilsmeier-Haack反应生产化合物(21)。可以通过使化合物(21)进行与化合物(22)的还原氨基化反应生产化合物(23)。可以通过使化合物(23)进行脱保护反应生产化合物(1-iii)。可以通过使化合物(21)进行与化合物(22)的还原氨基化反应，随后是保护基(PG²)的引入反应生产化合物(24)。还可以通过使化合物(24)进行氧化反应，随后是脱保护反应生产化合物(1-iii)。用于氧化反应的氧化剂的实例包括二氧化锰等。

在化合物(1)中，化合物(1-iv)可以由化合物(25)根据如下生产步骤E生产。

[生产步骤E]

其中每个符号如上文中所定义。

可以通过使化合物(25)进行使用重氮化试剂的环化反应生产化合物(26)。所用的重氮化试剂的实例包括4-乙酰氨基苯磺酰叠氮化物等。可以通过使化合物(26)进行还原反应生产化合物(1-iv)。所用的试剂的实例包括氯化钴与硼氢化钠的组合等。

或者，化合物(1-iv)还可以由化合物(27)根据如下生产步骤F生产。

[生产步骤F]

其中R^fSO₂-为C_1-6烷基磺酰基或C_6-14芳基磺酰基，且其他符号如上文中所定义。

可以通过使化合物(27)进行肟化反应生产化合物(28)。化合物(29)可以通过使化合物(28)进行磺酸酯化反应生产。化合物(30)可以通过使化合物(29)进行Neber重排反应生产。所用的试剂的实例包括氢化钠等。化合物(31)可以通过使化合物(30)进行叔丁氧基羰基化反应生产。化合物(32)可以通过使化合物(31)进行与肼的取代反应生产。化合物(33)可以通过使化合物(32)进行环化反应生产。所用的试剂的实例包括二乙酸碘苯酯等。化合物(1-iv)可以通过使化合物(33)进行脱保护反应生产。

在化合物(1)中，化合物(1-v)可以由化合物(34)根据如下生产步骤G生产。

[生产步骤G]

其中R^g为C_1-6烷基，并且其他符号如上文中所定义。

可以通过使化合物(34)进行使用重氮化试剂的环化反应生产化合物(35)。可以通过使化合物(35)进行亲核加成反应或还原反应(在R¹和R²均为氢原子的情况下)生产化合物(36)。可以通过使化合物(36)进行叠氮化反应生产化合物(37)。可以通过使化合物(37)进行还原反应生产化合物(1-v)。可以通过使化合物(36)进行使用Mitsunobu反应的邻苯二甲酰亚胺化反应生产化合物(38)。还可以使通过化合物(38)进行邻苯二甲酰亚胺的开环反应生产化合物(1-v)。

化合物(1-v)，其中R¹和R²均为氢原子，与化合物(1-iv)相同。

在化合物(1)中，化合物(1-vi)可以由化合物(39)根据如下生产步骤H生产。

[生产步骤H]

其中R^h和R^j各自为氢原子或任选被取代的C_1-6烷基，且Rⁱ、R^k和R^l各自为任选被取代的C_1-6烷基。

可以通过使化合物(39)进行与肼的反应生产化合物(40)。可以通过使化合物(40)进行与化合物(41)的环化反应生产化合物(42)。可以通过使化合物(42)进行环化反应生产化合物(43)。所用试剂的实例包括硫酸等。可以通过使化合物(43)进行烷基化反应生产化合物(44)。可以通过使化合物(44)进行还原反应生产化合物(1-vi)。所用的实例试剂包括阮内镍等。

在因此得到的化合物(I)中，还可以通过本身已知的化学反应的组合将分子内官能团转化成目标官能团。化学反应的实例包括氧化反应、还原反应、烷基化反应、酰化反应、脲化反应、水解反应、氨基化反应、酯化反应、芳基偶联反应、脱保护反应等。

通过上述生产方法得到的化合物(I)可以通过已知的方法分离和纯化，例如溶剂萃取，液体的pH转化，相转移，结晶，重结晶和色谱法。

当化合物(I)包含包含旋光异构体，立体异构体，区域异构体和阻转异构体时，这些化合物也包含在化合物(I)中，并且可以通过本身已知的合成方法或分离方法以单一产物形式获得。例如，当化合物(I)中存在旋光异构体时，由该化合物拆分的旋光异构体也涵盖在化合物(I)中。

在本申请中，可以通过本身已知的方法生产旋光异构体。

化合物(I)可以为晶体。

化合物(I)的晶体(下文有时缩写为本发明的晶体)可以通过使化合物(I)结晶，通过应用本身已知的结晶方法生产。

本发明的晶体在物理化学特性(例如，熔点，溶解度，稳定性)和生物学特性(例如，药代动力学(吸收性，分布，代谢，***)，功效表达)方面是优越的，并且非常适合用作药物。

实施例

下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例详细解释本发明。然而，这些实施例并不限制本发明，并且可以在本发明的范围内修改实施例。

以下实施例中的“室温”通常为约10℃至约35℃。除非另有说明，否则混合溶剂的比例为体积混合比，并且％意指wt％，另有说明的除外。

除非另有说明，否则在通过TLC(薄层色谱法)观下，通过实施例中的柱色谱法进行洗脱。在通过TLC观察中，将Merck制造的60F₂₅₄用作TLC板，将在柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂用作洗脱剂，并使用UV检测器进行检测。在硅胶柱色谱法中，NH的表示意指使用氨基丙基硅烷键合的硅胶。在制备型HPLC(高效液相色谱法)中，C18的指示表示使用十八烷基键合的硅胶。除非另有说明，否则洗脱溶剂的比例为体积混合比例。

为了进行¹H NMR分析，使用ACD/SpecManager(商品名)软件等。有时没有描述具有非常温和的质子峰的羟基、氨基等的峰。

MS通过LC/MS测量。作为电离法，使用ESI法或APCI法。数据表示实际测量值(测定值)。尽管通常观察到分子离子峰，但有时观察到碎片离子。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。

将元素分析值(Anal.)描述为计算值(Calcd)和实际测量值(Found)。

使用具有铜K-α辐射的Rigaku Ultima IV(日本东京Rigaku)生成粉末X射线衍射图案。

在下列实施例中，使用如下缩写。

mp：熔点

MS：质谱

M：摩尔浓度

CDCl₃：氘代氯仿

DMSO-d₆：氘代二甲亚砜

¹H NMR：质子核磁共振

LC/MS：液相色谱质谱仪

ESI：电喷雾电离

APCI：大气压化学电离

HATU： O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

DPPA：叠氮化磷酸二苯酯

TFA：三氟乙酸

DIPEA： N-乙基-N-异丙基丙-2-胺

DMA： N,N-二甲基乙酰胺

DMF： N,N-二甲基甲酰胺

HOBt： 1H-苯并***-1-醇

HOBt H₂O： 1H-苯并***-1-醇水合物

THF：四氢呋喃

WSC HCl： N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐

Boc₂O：二碳酸二叔丁酯

DBU： 2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因

TEA：三乙胺

实施例1

N-((6-氟[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

A)6-氟[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-甲腈

在0℃向2-(5-氟吡啶-2-基)乙腈(681mg)、4-乙酰氨基苯磺酰叠氮化物(1441mg)和乙腈(15ml)的混合物中加入DBU(0.897ml)。将该反应混合物在室温搅拌3hr。向反应溶液中加入乙酸乙酯，用水洗涤该混合物。分离水层，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(683mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.97(1H，ddd，J＝9.8，7.9，2.1Hz)，8.35(1H，ddd，J＝9.7，5.0，0.8Hz)，9.80(1H，ddd，J＝3.8，2.1，0.8Hz)。

B)N-((6-氟[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向6-氟[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(200mg)、氯化钴(II)(240mg)和甲醇(5ml)的混合物中分少部分加入硼氢化钠(233mg)。将该混合物在室温搅拌过夜。在0℃向反应溶液中加入1M盐酸，减压浓缩该混合物。在0℃将得到的残余物溶于DMA(5ml)，向反应溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(0.292ml)。将该反应混合物在室温搅拌1hr，将反应溶液倾入水，过滤该混合物。用乙酸乙酯萃取滤液。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(23mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.85(2H，d，J＝5.7Hz)，7.41-7.48(2H，m)，7.53(1H，ddd，J＝9.8，8.0，1.9Hz)，7.96-8.04(2H，m)，8.08-8.16(1H，m)，9.31(1H，t，J＝5.7Hz)，9.35-9.40(1H，m)。

实施例2

N-((4-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

A)4-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

在0℃向(3-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.00g)、DBU(0.925ml)和乙腈(20ml)的混合物中分少部分加入4-乙酰氨基苯磺酰叠氮化物(1.341g)。将该混合物在室温搅拌过夜，将反应溶液倾入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(800mg)。

MS：[M+H]⁺206.2.

B)(4-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇

在0℃向氢化铝锂(185mg)和THF(10ml)的混合物中加入4-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(500mg)在THF(10ml)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌1hr，向反应溶液中加入十水硫酸钠。通过过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，得到标题化合物(398mg)。

MS：[M+H]⁺164.1.

C)2-((4-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

在0℃向(4-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇(390mg)、三丁膦(580mg)、1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(387mg)和THF(10ml)的混合物中加入偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯(1120mg)。将该反应混合物在室温搅拌2hr，浓缩该反应溶液。用乙酸乙酯洗涤得到的固体，得到标题化合物(406mg)。

MS：[M+H]⁺293.1.

D)1-(4-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲胺

在室温向2-((4-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(400mg)和乙醇(2ml)的混合物中加入一水合肼(2ml)。将该混合物回流1hr，浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(NH,甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(270mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.68(3H，s)，4.13(2H，s)，6.97-7.05(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，8.80(1H，dd，J＝6.8，0.8Hz)，8.93(2H，brs)。

E)N-((4-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向1-(4-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲胺(100mg)和DMA(5ml)的混合物中加入4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(0.486ml)。将该反应混合物在室温搅拌3hr。向该混合物中加入1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(84.3mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.66(3H，s)，4.94(2H，d，J＝4.9Hz)，7.02-7.10(1H，m)，7.11-7.18(1H，m)，7.44(2H，dd，J＝8.9，0.9Hz)，7.96-8.05(2H，m)，8.84-8.92(1H，m)，9.10(1H，t，J＝4.9Hz)。

实施例6

6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基甲基)烟酰胺

(该化合物也称作6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺)

A)吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酸甲酯

在0℃向哒嗪(3.0g)和二氯甲烷(30ml)的混合物中加入O-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羟胺(8.06g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌1hr，浓缩该反应溶液。将得到的残余物溶于DMF(20ml)，在20℃向该溶液中加入加入丙炔酸甲酯(4.72g)和碳酸钾(15.5g)。将该混合物在20℃搅拌12hr，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(3.35g)。

MS：[M+H]⁺178.

B)吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基甲醇

在-78℃在氮气气氛中向吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酸甲酯(4.80g)和二氯甲烷(300ml)的混合物中滴加二异丁基铝氢化物(1M甲苯溶液，96.6ml)。将该混合物在-78℃搅拌2hr。在-78℃向反应溶液中加入甲醇(50ml)，通过过滤除去得到的不溶物，用二氯甲烷和甲醇洗涤。用饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(1.75g)。

MS：[M+H]⁺150.1.

C)3-(叠氮基甲基)吡唑并[1,5-b]哒嗪

将吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基甲醇(5.30g)，DPPA(11.7g)，DBU(7.03g)和甲苯(150ml)的混合物在氮气气氛中在25℃搅拌12hr。用1M盐酸稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(2.88g)。

MS：[M+H]⁺175.1.

D)1-(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐

将3-(叠氮基甲基)吡唑并[1,5-b]哒嗪(4.40g)、三苯膦(13.3g)，THF(40ml)和25％氨水(10ml)的混合物在70℃搅拌3hr。浓缩反应溶液，向得到的残余物中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷(80ml)，将该混合物在25℃搅拌1hr。减压浓缩反应溶液，向得到的残余物中加入乙酸乙酯。通过过滤采集得到的沉淀，得到标题化合物(4.63g)。

MS：[M+H]⁺149.1.

E)6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基甲基)烟酰胺

在室温向6-(二氟甲氧基)-5-氟烟酸(1.346g)和DMF(40ml)中的混合物中加入1-(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(1.00g)、TEA(2.265ml)，WSC HCl(1.246g)和HOBtH₂O(1.244g)。将该混合物在室温搅拌过夜。用水稀释该反应溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)。使得到的固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(1.22g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.65(2H，d，J＝5.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝9.0，4.1Hz)，7.52-8.03(1H，m)，8.08(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝10.9，1.9Hz)，8.37(1H，dd，J＝9.0，1.5Hz)，8.42(1H，dd，J＝4.5，1.9Hz)，8.54(1H，d，J＝1.9Hz)，9.21(1H，t，J＝5.1Hz)。

得到的晶体的特征在于在粉末X-射线衍射图案中在7.8°±0.2°、14.2°±0.2°、14.6°±0.2°、15.0°±0.2°、15.6°±0.2°、18.0°±0.2°、19.4°±0.2°、21.8°±0.2°、22.4°±0.2°、23.6°±0.2°、26.8°±0.2°、28.3°±0.2°和29.3°±0.2°度的2θ(衍射角)处具有特定峰。

实施例8

5-氯-6-(二氟甲氧基)-N-(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基甲基)烟酰胺

在室温向5-氯-6-(二氟甲氧基)烟酸(1635mg)和DMF(30ml)中的混合物中加入1-(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(900mg)、TEA(2.038ml)、WSC HCl(1121mg)和HOBtH₂O(896mg)。将该混合物在室温搅拌过夜。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)。使得到的固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(1.21g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.65(2H，d，J＝5.7Hz)，7.21(1H，dd，J＝9.0，4.5Hz)，7.53-8.05(1H，m)，8.08(1H，s)，8.33-8.45(2H，m)，8.48(1H，d，J＝2.3Hz)，8.65(1H，d，J＝1.9Hz)，9.20(1H，t，J＝5.3Hz)。

实施例13

3-氟-N-([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

(该化合物也称作3-氟-N-[([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺)

A)3-(叠氮基甲基)[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶

在0℃向吡啶-2-基乙酸甲酯(5.43g)、4-乙酰氨基苯磺酰叠氮化物(10.36g)和乙腈(100ml)的混合物中加入DBU(6.50ml)。将该混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液倾入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯和己烷洗涤得到的残余物，得到粗产物(7.70g)。在0℃向氢化铝锂(0.418g)和THF(30ml)的混合物中加入部分(1.5g)粗产物在THF(30ml)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌20min，向反应溶液中加入十水硫酸钠，通过过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，得到残余物(879mg)。在0℃向得到的残余物(878mg)和THF(24ml)的混合物中加入DBU(1.863ml)和DPPA(2.66ml)。将该混合物在氮气气氛中在室温搅拌过夜。在室温向该混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(865.6mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.90(2H，s)，7.22(1H，td，J＝6.9，0.9Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.7，6.8Hz)，8.10(1H，d，J＝8.7Hz)，9.09(1H，d，J＝7.2Hz)。

B)1-([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲胺

将3-(叠氮基甲基)[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶(1.41g)，THF(18ml)、水(3.60ml)和三苯膦(2.55g)的混合物在室温搅拌过夜，减压浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.178g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.88(2H，brs)，4.09(2H，s)，7.11(1H，td，J＝6.9，0.9Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.9，6.6Hz)，8.05(1H，d，J＝9.0Hz)，8.97(1H，d，J＝7.2Hz)。

C)3-氟-N-([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

将1-([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲胺(1.20g)、DMA(35ml)、3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(2.178g)、WSC HCl(1.863g)、HOBt(1.313g)和TEA(4.52ml)的混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，通过过滤采集得到的沉淀。通过硅胶柱色谱法纯化得到的固体(乙酸乙酯/己烷)。使得到的固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(2.18g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.87(2H，d，J＝5.3Hz)，7.17(1H，td，J＝6.8，1.1Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.9，6.6Hz)，7.63-7.74(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.97(1H，dd，J＝11.3，1.9Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，9.03(1H，d，J＝6.8Hz)，9.38(1H，t，J＝5.3Hz)。

得到的晶体的特征在于在粉末X-射线衍射图案中在13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、15.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.6°±0.2°、19.1°±0.2°和23.6°±0.2°度的2θ(衍射角)处具有特定峰。

实施例16

3-氟-N-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

A)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯

在0℃向羟胺-O-磺酸(33.9g)和水(100ml)的混合物中加入碳酸钠(17.20g)，直至该混合物达到pH 6。在0℃向反应溶液中加入吡嗪(20.0g)，将该混合物在50℃搅拌30min。减压浓缩反应溶液，使其进行与甲苯的共沸，得到残余物。将得到的残余物(53.7g)、DMF(499ml)、丙炔酸乙酯(37.9ml)和碳酸钾(69.0g)的混合物在室温搅拌16hr。用乙酸乙酯(200ml)稀释该混合物，通过过滤除去得到的沉淀。浓缩滤液，使残余物分配在乙酸乙酯-水之间，用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，通过NH硅胶过滤。减压浓缩得到的滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.91g)。

MS：[M+H]⁺191.9.

B)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸

在室温向吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(1.30g)、THF(7.56ml)和乙醇(3.78ml)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(8.16ml)。将该反应混合物在室温搅拌16hr，在0℃向反应溶液中加入1M盐酸(8.2ml)，直至该混合物达到pH 6。通过过滤擦剂得到的成，用水洗涤得到的固体，得到标题化合物(1.06g)。

MS：[M+H]⁺164.0.

C)3-(叠氮基甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在0℃向吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(2.11g)和THF(400ml)中的混合物中加入4-甲基吗啉(1.706ml)和氯甲酸异丁酯(2.013ml)。将该反应混合物在室温搅拌30min，通过过滤除去不溶物，在0℃将滤液滴加到硼氢化钠(0.734g)和乙醇(80ml)中。将该混合物在0℃搅拌1.5hr，向反应溶液中加入6M盐酸，减压浓缩该混合物。在室温向得到的残余物和THF(120ml)的混合物中加入DPPA(5.56ml)和DBU(5.85ml)。将该反应混合物在室温搅拌16hr，使其分配在乙酸乙酯-水之间，用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(954mg)。

MS：[M+H]⁺175.0.

D)1-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲胺盐酸盐

在室温向3-(叠氮基甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(945mg)、THF(10ml)和水(2.0ml)的混合物中加入三苯膦(1708mg)。将该反应混合物在室温搅拌3天。浓缩反应溶液，将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，向该溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯(4.07ml)。通过过滤采集得到的固体，得到标题化合物(629mg)。

MS：[M+H]⁺149.0.

E)3-氟-N-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温向1-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲胺盐酸盐(1.00g)和DMF(30ml)的混合物中加入3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.214g)、WSC HCl(1.557g)、HOBt(0.878g)和TEA(2.265ml)。将该混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液倾入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)。使得到的固体从乙酸乙酯/庚烷中结晶，得到标题化合物(503mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.73(2H，d，J＝5.7Hz)，7.64-7.75(1H，m)，7.79-7.86(1H，m)，7.88(1H，d，J＝4.9Hz)，7.95(1H，dd，J＝11.3，1.9Hz)，8.14(1H，s)，8.73(1H，dd，J＝4.7，0.9Hz)，9.24(1H，t，J＝5.7Hz)，9.32(1H，d，J＝1.1Hz)。

实施例18

3-氟-N-([1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

A)[1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-甲酸乙酯

使用注射器在0℃向哒嗪-3-基乙酸乙酯(4.38g)、4-乙酰氨基苯磺酰叠氮化物(7.60g)和乙腈(70ml)的混合物中滴加DBU(4.82g)。将该混合物温热至30℃，在相同温度下搅拌2hr。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(4.53g)。

MS：[M+H]⁺193.0.

B)[1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-基甲醇

在氮气气氛中在-78℃使用注射器向[1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(2.10g)和THF(150ml)的混合物中滴加二异丁基铝氢化物(1M甲苯溶液，15.0ml)。将该混合物在-78℃搅拌2hr，然后温热至-20℃，在相同温度下搅拌1hr。向该混合物中加入甲醇(30ml)，通过过滤除去不溶物，用THF洗涤，减压浓缩滤液.通过硅胶柱色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(0.82g)。

MS：[M+H]⁺151.0.

C)3-(叠氮基甲基)[1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪

将[1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-基甲醇(1.38g)、DPPA(3.04g)、DBU(1.82g)和THF(50ml)的混合物在氮气气氛中在30℃搅拌16hr。用1M盐酸稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(1.52g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ4.92(2H，s)，7.41-7.47(1H，m)，8.62-8.69(1H，m)，8.73-8.79(1H，m)。

D)1-([1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐

将3-(叠氮基甲基)[1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪(1.52g)和三苯膦(4.55g)、THF(120ml)和25％氨水(30ml)的混合物在氮气气氛中在70℃搅拌1hr。浓缩反应溶液，在30℃向残余物中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷(80ml)。将该混合物在30℃搅拌1hr，减压浓缩该反应溶液。向残余物中加入乙酸乙酯(150ml)，通过过滤采集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(1.54g)。

MS：[M+Na]⁺171.9.

E)3-氟-N-([1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温向3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(1304mg)和DMA(30ml)的混合物中加入1-([1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(900mg)、HOBt(786mg)、WSC HCl(1115mg)和TEA(2.70ml)。将该混合物在室温搅拌过夜。在室温向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，通过过滤采集得到的沉淀，用水洗涤。通过硅胶柱色谱法纯化该固体(NH，乙酸乙酯/己烷)。使得到的固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(1.318g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.86(2H，d，J＝5.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.0，4.5Hz)，7.64-7.75(1H，m)，7.79-7.89(1H，m)，7.96(1H，dd，J＝11.3，1.9Hz)，8.58(1H，dd，J＝9.2，1.3Hz)，8.71(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)，9.42(1H，t，J＝5.5Hz)。

实施例23

6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-([1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-基甲基)烟酰胺

向6-(二氟甲氧基)-5-氟烟酸(2.455g)和DMA(60ml)的混合物中加入1-([1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(2.0g)、HOBt(1.747g)、WSC HCl(2.479g)和TEA(6.01ml)。将该混合物在室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该混合物，通过过滤采集得到的沉淀，用水洗涤。使得到的固体从二甲亚砜/2-丙醇/水中结晶，得到标题化合物(3.05g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.87(2H，d，J＝5.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.0，4.5Hz)，7.79(1H，t，J＝71.2Hz)，8.29(1H，dd，J＝10.9，1.9Hz)，8.54-8.62(2H，m)，8.71(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)，9.47(1H，brs)。

实施例40

3-氯-N-([1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温向3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.555g)和DMA(35ml)的混合物中加入1-([1,2,3]***并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(1.0g)、HOBt(0.874g)、WSC HCl(1.239g)和TEA(3.00ml)。将该混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，通过过滤采集得到的沉淀。通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化该固体。使得到的固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(1.76g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.86(2H，d，J＝5.7Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.0，4.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.7，1.1Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，8.15(1H，d，J＝2.3Hz)，8.58(1H，dd，J＝9.0，1.9Hz)，8.71(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)，9.44(1H，t，J＝5.1Hz)。

实施例42

3-氟-N-([1,2,3]***并[1,5-a]吡嗪-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

A)(1E)-N-(((4-甲基苯基)磺酰基)氧基)-1-(吡嗪-2-基)乙胺

在室温向1-(吡嗪-2-基)乙酮(2.90g)和乙醇(40ml)的混合物中加入羟胺盐酸盐(2.475g)和TEA(5.30ml)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倾入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物(3.46g)。在室温向得到的残余物(3.46g)和吡啶(40ml)的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(5.29g)。将该混合物在室温搅拌过夜，浓缩该反应溶液。向得到的残余物中加入乙酸乙酯，用2M氢氧化钠水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.77g)。

MS：[M+H]⁺292.1.

B)(E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(吡嗪-2-基)乙烯基叔丁基碳酸酯

在0℃向乙醇(10ml)中加入氢化钠(60％，0.332g)，将该反应混合物在室温搅拌30min。在0℃向反应溶液中加入(1E)-N-(((4-甲基苯基)磺酰基)氧基)-1-(吡嗪-2-基)乙胺(2.20g)在乙醇(8ml)和THF(5ml)的混合溶剂中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌1.5hr。向反应溶液中加入***(75ml)，通过过滤除去不溶物。用2M盐酸萃取滤液，减压浓缩水层，得到残余物(1.30g)。向得到的残余物(1.30g)和THF(10ml)的混合物中加入TEA(3.13ml)和Boc₂O(2.61ml)。将该混合物在室温搅拌过夜。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(300mg)。

MS：[M+H]⁺338.1.

C)([1,2,3]***并[1,5-a]吡嗪-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(吡嗪-2-基)乙烯基叔丁基碳酸酯(300mg)和乙醇(5ml)的混合物中加入一水合肼(223mg)。将该混合物回流1hr，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到粗产物(166mg)。向粗产物(164mg)和乙腈(6ml)的混合物中加入二乙酸碘苯酯(158mg)。将该反应混合物在室温搅拌5hr，浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(55.7mg)。

MS：[M+H]⁺250.0.

D)3-氟-N-([1,2,3]***并[1,5-a]吡嗪-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温向([1,2,3]***并[1,5-a]吡嗪-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(54.0mg)和乙醇(2ml)的混合物中滴加6M盐酸(0.181ml)。将该反应混合物在室温搅拌30min，浓缩该反应溶液，使其进行与甲苯的共沸，得到残余物(40.2mg)。在室温向得到的残余物(40.0mg)和DMF(2ml)的混合物中加入3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(58.0mg)、TEA(0.090ml)、WSC HCl(49.6mg)和HOBt H₂O(39.6mg)。将该混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(57.3mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.95(2H，d，J＝5.7Hz)，7.65-7.76(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.96(1H，dd，J＝11.3，1.9Hz)，8.10(1H，d，J＝4.9Hz)，9.12(1H，dd，J＝4.7，1.3Hz)，9.47(1H，t，J＝5.3Hz)，9.57(1H，d，J＝1.5Hz)。

实施例47

3-氟-N-(吡唑并[1,5-b][1,2,4]三嗪-8-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

A)1H-吡唑-1,5-二胺

在包含氯化钠的冰浴中，向1H-吡唑吡唑-5-胺(25g)和DMF(300ml)的混合物中分少部分加入氢氧化钾(120g)，然后在相同温度下向其中分小部分加入羟胺-O-磺酸(34.0g)。将该反应混合物在室温搅拌2hr，通过C盐过滤反应溶液，减压浓缩滤液.通过硅胶柱色谱法纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.14g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.80-4.19(2H，m)，4.83(2H，brs)，5.38(1H，dd，J＝2.2，0.8Hz)，7.13(1H，d，J＝1.9Hz)。

B)吡唑并[1,5-b][1,2,4]三嗪-8-甲腈

向1H-吡唑-1,5-二胺(2.28g)和乙醇(20ml)的混合物中加入乙二醛(40％水溶液，1.33ml)。将反应溶液在80℃搅拌2hr。向该混合物中加入乙二醛(40％水溶液，0.67ml)和乙醇(20ml)，将该混合物在80℃再搅拌2hr。减压浓缩反应溶液，得到残余物(2.48g)。在0℃向磷酰氯(16.5g)中加入DMF(1.52g)，将该混合物在氮气气氛中在0℃搅拌30min。在0℃向反应溶液中加入部分(500mg)残余物，将该混合物在80℃搅拌2hr。将该混合物冷却至10℃，浓缩该反应溶液。向残余物中加入1M碳酸氢钠水溶液，直至该混合物达到pH 9，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(239mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.53(1H，d，J＝1.6Hz)，8.65-8.81(2H，m)，10.33(1H，s)。

C)(2,4-二甲氧基苄基)(吡唑并[1,5-b][1,2,4]三嗪-8-基甲基)氨基甲酸叔丁酯

向1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(324mg)和乙醇(5ml)的混合物中加入吡唑并[1,5-b][1,2,4]三嗪-8-甲醛(239mg)。将该混合物在78℃搅拌1hr。将反应溶液冷却至25℃，在0℃向其中分少部分加入硼氢化钠(73mg)。将该混合物在25℃搅拌16hr，浓缩该反应溶液。使得到的残余物分配在乙酸乙酯-水之间，用乙酸乙酯萃取水层。减压浓缩合并的有机层，得到残余物(386mg)。在25℃向得到的残余物(386mg)和THF(5ml)的混合物中加入DIPEA(329mg)和Boc₂O(417mg)。将该混合物在25℃搅拌30min，用水稀释该反应溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物(516mg)。在25℃向得到的残余物(466mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物中加入二氧化锰(502mg)。将该混合物在25℃搅拌16hr。通过过滤除去不溶物，用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(168mg)。

MS：[M+Na]⁺422.3.

D)3-氟-N-(吡唑并[1,5-b][1,2,4]三嗪-8-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

将(2,4-二甲氧基苄基)(吡唑并[1,5-b][1,2,4]三嗪-8-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(168mg)、TFA(3ml)和二氯甲烷(3ml)的混合物在25℃搅拌16hr。浓缩反应溶液，使其进行与二氯甲烷的三次共沸，得到残余物(209mg)。在25℃向部分(159mg)得到的残余物和DMF(5ml)的混合物中加入3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(238mg)、HATU(566mg)和DIPEA(687mg)。将该混合物在氮气气氛中在25℃搅拌16hr。向反应溶液中加入乙酸乙酯，分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物(流动相：水/乙腈(包含0.05％氨水))。减压浓缩得到的级分，冻干，得到标题化合物(32mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ4.69(2H，d，J＝5.6Hz)，7.66-7.76(1H，m)，7.84(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝1.2Hz)，7.97(1H，dd，J＝11.2Hz，J＝2.0Hz)，8.35(1H，s)，8.57-8.68(2H，m)，9.19(1H，t，J＝5.2Hz)。

实施例48

3-氟-N-((2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

A)1-(2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基)丙酮

在氮气气氛中在0℃向4-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(11.5g)和THF(300ml)的混合物中滴加六甲基二硅氮化锂(1M THF溶液，164ml)。将该混合物在0℃搅拌30min，在0℃向反应溶液中滴加乙酸乙酯(14.5g)。将该混合物温热至30℃，在相同温度下搅拌15.5hr。用水稀释该反应溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(9.66g)。

MS：[M+H]⁺183.0.

B)(2E)-N-羟基-1-(2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基)丙-2-亚胺

将1-(2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基)丙酮(9.66g)、羟胺盐酸盐(18.4g)、3M氢氧化钠水溶液(88.3ml)和甲醇(150ml)的混合物在80℃搅拌2hr。浓缩反应溶液，向得到的残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(8.05g)。

MS：[M+H]⁺198.0.

C)2-甲基-7-(甲基硫烷基)吡唑并[1,5-c]嘧啶

在0℃向(2E)-N-羟基-1-(2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基)丙-2-亚胺(8.05g)和THF(100ml)的混合物中滴加三氟乙酐(8.57g)和TEA(8.26g)。在30℃将该混合物在30℃搅拌2hr，向反应溶液中加入氯化亚铁(II)(0.52g)。将该混合物在80℃搅拌16hr，浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(4.20g)。

MS：[M+H]⁺180.0.

D)2-甲基-7-(甲基硫烷基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲醛

在25℃向2-甲基-7-(甲基硫烷基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(4.20g)和DMF(150ml)的混合物中滴加磷酰氯(7.19g)。将该混合物在25℃搅拌16hr。将该混合物倾入水，通过过滤采集得到的固体，用水洗涤，得到标题化合物(4.33g)。

MS：[M+H]⁺208.0.

E)2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲醛

在氮气气氛中在25℃向2-甲基-7-(甲基硫烷基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲醛(4.75g)和THF(250ml)的混合物中加入阮内镍(8.60g)。将该混合物在50psi的氢气气氛中在60℃搅拌48hr。通过过滤除去催化剂，减压浓缩滤液.通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(1.85g)。

MS：[M+H]⁺162.1.

F)(2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)甲醇

在氮气气氛中在0℃向2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲醛(1.85g)、甲醇(50ml)和THF(50ml)的混合物中分少部分加入硼氢化钠(0.65g)。将该混合物在0℃搅拌1hr。向该混合物中加入水，减压浓缩该混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(1.33g)。

MS：[M+H]⁺164.1.

G)3-(叠氮基甲基)-2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶

将(2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)甲醇(1.33g)，DPPA(2.69g)、DBU(1.61g)和THF(50ml)的混合物在氮气气氛中在25℃搅拌16hr。向反应然后中加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(1.07g)。

MS：[M+H]⁺189.1.

H)1-(2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)甲胺盐酸盐

将3-(叠氮基甲基)-2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶(1.07g)，THF(20ml)、25％氨水(5ml)和三苯膦(2.70g)的混合物在氮气气氛中在70℃搅拌1hr。浓缩反应溶液，在25℃向残余物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯(20ml)。将该混合物在25℃搅拌1hr，浓缩该反应溶液。向得到的残余物中加入乙酸乙酯，通过过滤采集得到的沉淀，得到标题化合物(1.05g)。

MS：[M+H]⁺163.1.

I)3-氟-N-((2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

向1-(2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)甲胺盐酸盐(85mg)和DMF(5ml)的混合物中加入3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(85mg)、HOBt(76.9mg)、WSC HCl(109mg)和TEA(182mg)。将该混合物在25℃搅拌16hr。用水稀释该反应溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物(流动相：水/乙腈(包含0.05％氨水))，得到标题化合物(51mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.54(3H，s)，4.73(2H，d，J＝5.2Hz)，6.26(1H，brs)，7.32-7.40(1H，m)，7.46-7.50(1H，m)，7.51-7.56(1H，m)，7.62-7.69(1H，m)，7.78-7.83(1H，m)，9.09-9.15(1H，m)。

实施例58

6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-((1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)甲基)烟酰胺

(该化合物也称作6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺)

A)5-氨基-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈

在100℃向一水合肼(68.0g)和乙醇(225ml)的混合物中加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(59.0ml)。将该混合物回流加热2hr，减压浓缩该反应溶液。在室温向得到的残余物中加入包含氯化钠(11.25g)的1M氢氧化钠水溶液(94.0ml)，用***将该混合物萃取2次。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物(28.1g)。在室温向得到的残余物(28.06g)和乙醇(300ml)的混合物中加入(乙氧基亚甲基)丙二腈(23.12g)在乙醇(100ml)中的溶液。将该混合物在室温搅拌16hr，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(22.65g)。

MS：[M-H]^-223.0。

B)1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲腈

在0℃将5-氨基-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(22.65g)在乙醇(36.0ml)中的溶液加到浓硫酸(36.0ml)和水(146ml)的混合溶液中。将该混合物回流加热30min，让其冷却至室温，倾入冰中。在0℃用固体碳酸氢钠中和该混合物，用乙酸乙酯萃取。通过过滤采集得到的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤得到的固体，得到标题化合物(5.71g)。

MS：[M+H]⁺133.1。

然后，分离滤液的有机相，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤残余物，得到标题化合物(6.16g)。

C)1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲腈

在0℃向氢化钠(60％，0.541g)和DMF(10.0ml)的混合物中加入1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲腈(1.49g)在DMF(10.0ml)中的溶液。将该混合物在室温搅拌10min，在0℃向该反应混合物中加入碘甲烷(0.846ml)在DMF(10.0ml)中的溶液。将该混合物在室温搅拌5hr。在室温向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用二异丙基醚洗涤残余物，得到标题化合物(937mg)。

MS：[M+H]⁺147.2。

然后，减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(420.9mg)。

D)1-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)甲胺

将1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲腈(4.73g)、7M氨/甲醇(40ml)和阮内镍(25％wt，1.25g)的混合物在5MPa的氢气气氛中在90℃搅拌5hr。通过过滤除去不溶物(催化剂)，减压浓缩滤液，得到标题化合物(4.90g)。

MS：[M+H]⁺151.0。

E)6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-((1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)甲基)烟酰胺

在0℃向6-(二氟甲氧基)-5-氟烟酸(4.14g)、DMF(60.0ml)、1-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)甲胺(3.00g)、WSC HCl(4.60g)和HOBt(3.24g)的混合物中加入TEA(6.96ml)。将该混合物在室温搅拌过夜(16hr)。在室温向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，得到固体。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)。使得到的固体从乙酸乙酯/庚烷中结晶，得到标题化合物(3.29g)。通过与上述类似的方法单独得到的固体用于实验实施例1和实验实施例2。如下进行结晶。

首先，将上述采集的固体在70℃溶于乙酸乙酯(550ml)，在70℃向其中加入庚烷(180ml)，将该混合物在70℃搅拌30min。接下来，在70℃来向该混合物中加入庚烷(20ml)，将该混合物在70℃搅拌30min，让其逐步冷却至室温，在室温搅拌过夜，然后在0℃搅拌3hr。通过过滤采集沉淀的固体，用庚烷洗涤，得到标题化合物，为晶体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.72(3H，s)，4.50(2H，d，J＝4.9Hz)，7.12(1H，d，J＝1.5Hz)，7.48(2H，dd，J＝3.2，1.7Hz)，7.54-8.05(1H，m)，8.30(1H，dd，J＝10.7，2.1Hz)，8.55(1H，d，J＝1.9Hz)，8.97(1H，t，J＝5.1Hz)。

得到的晶体的特征在于在粉末X-射线衍射图案中在7.5°±0.2°、13.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.5°±0.2°、17.3°±0.2°、19.0°±0.2°、22.4°±0.2°、24.8°±0.2°、25.4°±0.2°和30.1°±0.2°度的2θ处具有特定峰。

F)6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-((1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)甲基)烟酰胺

将(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)甲胺(8.70g，57.93mmol)、6-(二氟甲氧基)-5-氟烟酸(12.00g，57.93mmol)、WSC HCl(16.66g，86.90mmol)、HOBt(9.39g，69.52mmol)、TEA(24.22ml，173.79mmol)和DMF(200ml)的混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中加入水(300mL)，采集得到的固体。将该固体在回流状态下溶于丙酮(170mL)和水(10mL)。然在60℃后滴加水(160mL)，历时15min。将该混合物在室温搅拌过夜，采集得到的固体，得到标题化合物(11.10g)，为晶体。将该化合物用于实验实施例3。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.72(3H，s)，4.50(2H，d，J＝4.9Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.3，1.5Hz)，7.45-7.50(2H，m)，7.52-8.05(1H，m)，8.30(1H，dd，J＝10.9，1.9Hz)，8.55(1H，d，J＝1.9Hz)，8.97(1H，t，J＝4.9Hz)。

得到的晶体的特征在于在粉末X-射线衍射图案中在7.5°±0.2°、15.1°±0.2°、16.8°±0.2°、22.7°±0.2°、25.4°±0.2°和30.4°±0.2°度的2θ处具有特定峰。

下表1中显示了实施例的化合物。表中的MS意指实际测量值。根据上述实施例中所示的方法或与之类似的方法合成了下表中实施例3-5、7、9-12、14、15、17、19-22、24-39、41、43-46、49-57和59-85的化合物。

表1-1

表1-2

表1-3

表1-4

表1-5

表1-6

表1-7

表1-8

表1-9

实验实施例1

NR2B Ca²⁺流入测定

为了证实本发明的化合物所具有的“对包含NR2B亚基的NMDA受体的拮抗作用”，使用“由两组表达NR1和NR2B的异二聚体组成的四个亚基组成的NMDA受体”的人胎儿肾细胞，特别是表达人谷氨酸离子受体NMDA型亚基1(GRIN1)和表达人谷氨酸离子受体NMDA型亚基2B(GRIN2B)的HEK293细胞评价对NMDA受体活化的抑制作用。

作为NMDA受体活化的指标，使用由甘氨酸和谷氨酸分别结合至NR1和NR2B引起的胞内钙离子(Ca²⁺)流入。HEK293细胞购自ChanTest。将细胞在37℃、5％CO₂下在DMEM/F-12(COSMO BIO，10-092-CM)培养基中培养，该培养基包含10％FBS(胎牛血清，AusGene)，100单位/mL青霉素，100μg/mL链霉素，500μg/mL新霉素，100μg/mL Zeocin和5μg/mL杀稻瘟菌素。在测定前一天，用胰蛋白酶将细胞从烧瓶中取出，以8×10⁵细胞/mL悬浮于接种培养基(DMEM(Invitrogen，31053)，其包含10％FBS，100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素，以每孔25μL的密度以20000个细胞/孔的密度接种在384-孔板(Falcon，356663)中，并在温育箱中培养过夜。在测定当天，将四环素(Wako Pure Chemical Industries，209-16561)以2μg/mL用接种培养基稀释，并将稀释液以25μL/孔的浓度添加到接种有细胞的平板中，将细胞在温育箱中培养2hr。此后，除去培养基，并用50μL/孔的测定缓冲液(137mM NaCl、4mM KCl、1.8mM CaCl₂、10mM HEPES(pH 7.2)、10mM葡萄糖和0.1％BSA)洗涤细胞。然后，以25μL/孔的量向其中添加上样缓冲液(包含2.5μM Fluo-4AM，2mM Amaranth和1mM柠檬黄的测定缓冲液)，并在温育箱中进行30min的上样，然后在室温下进行15min的上样分钟。将测试化合物用上述测定缓冲液稀释以将浓度调节至30μM，向其中加入得到的溶液(25μL)(终浓度10μM)，并将细胞在室温静置15min。使用FLIPR(Molecular Devices)，向其中加入25μL包含30μM谷氨酸和30μM甘氨酸的测定缓冲液，每3秒测量一次荧光信号，持续5min。当添加了不含谷氨酸和甘氨酸的缓冲液的孔的荧光值的累积总值相对于各孔的荧光值的累积总值被视为100％抑制时，计算了相对活性值(抑制率)。评价了所得到的值作为抑制活性。结果如下表2中所示。

表2

如上文提及的表2中所示，本发明的化合物抑制了包含NR2B亚基的NMDA受体中的细胞内钙离子(Ca²⁺)流入。即，证实了本发明的化合物对包含NR2B亚基的NMDA受体具有拮抗作用。

实验实施例2

hERG手动膜片钳测定法

为了证实本发明的化合物具有的“hERG通道抑制活性”，使用表达人体***麻醉舞蹈症相关基因(hERG)的人胚胎肾293(HEK293)细胞评价了hERG通道抑制活性。

稳定表达hERG的HEK293细胞购自Wisconsin-Madison大学医学系。在通过在37℃、5％CO₂下将10％FBS(胎牛血清，Life Technologies Corporation)、丙酮酸钠(1mmol/L；Life Technologies Corporation)、MEM非必需氨基酸(1×；Life TechnologiesCorporation)、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素(Life Technologies Corporation)和400μg/mL G 418(遗传霉素，Sigma-Aldrich Co.LLC.)添加至最低基本培养基(Sigma-Aldrich Co.LLC.)中制备的培养基中培养细胞。分离培养的细胞，将其悬浮在培养基中，并接种在盖玻片上，培养，并用于膜片钳测定。胞外液由NaCl：137mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl₂：1.8mmol/L、MgCl₂：1mmol/L、D(+)-葡萄糖：10mmol/L和HEPES：10mmol/L组成(用1mol/L NaOH调整至pH 7.4)，并且电极内部溶液由KCl：130mmol/L、MgCl₂：1mmol/L、EGTA：5mmol/L、MgATP：5mmol/L和HEPES：10mmol/L组成(用1mol/L KOH调节至pH 7.2)。使用玻璃电极制造装置(P-97，Sutter Instrument Company)，将玻璃细管(G-1.5，NARISHIGE)加工成玻璃电极，电极内部填充该溶液时具有2至5MΩ范围内的欧姆值的玻璃电极用于测定。将实施例化合物的DMSO溶液(3.33mmol/L)用胞外液稀释333倍以制备10μmol/L的测试溶液。

用全细胞膜片钳方法记录在电压钳下流过全细胞膜的hERG电流。通过以下去极化脉冲诱导通过细胞的hERG电流。将细胞膜电位保持在-80mV，然后以每15min一次给予在-50mV、110msec和20mV的去极化脉冲4秒，随后以-50mV电极去极化2秒。产生的电流稳定后，开始施加10μmol/L的测试溶液，并在施加过程中连续施加脉冲。采样频率设置为5kHz，将Lowpass Filter设置为2kHz。在测定过程中，将室内的胞外液温度设置为20-25℃，并使用膜片钳放大器(Axopatch-200B，Molecular Devices，LLC)测量hERG电流。通过膜片钳记录和分析软件(pCLAMP 10，Molecular Devices，LLC)将得到的电信号记录在计算机上。基于给予在-50mV，110ms的去极化脉冲时的电流值，计算了hERG电流值(峰尾电流)的绝对值，并且计算了应用10μmol/L测试溶液后3至5min相对于应用前的hERG电流值(峰尾电流)的变化(抑制率)。结果如表3中所示。

表3

如上文提及的表3中所示，本发明的化合物在10μmol/L下未表现出对hERG通道的强电流抑制作用。即，预期本发明的化合物基本不涉及由QT延长引起的致死性心律失常(尖端扭转型室性心动过速)。

实验实施例3

体内[³H]MK-801结合试验

为了证实本发明的化合物具有的“体内对包含NR2B亚基的NMDA受体的功能性拮抗作用”，使用MK-801((5R,10S)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-桥亚氨基二苯并[a,d][7]轮烯)的氚标记形式([³H]MK-801)进行了结合试验，MK-801是能够与NMDA受体的开放位点结合的化合物。

将所述实施例化合物(3mg/kg/2mL，0.5％MC水)或介质(kg/2mL，0.5％MC水)口服(p.o.)施用于Sprague Dawley大鼠(体重180-260g)。一定时间后(大约在达到最大血药浓度之后)，静脉内注射[³H]MK-801(20μCi/kg/mL，Muromachi Kikai)。10min后，通过断头使大鼠安乐死，并进行颅骨切开术，采集海马。使用匀浆器(T10 basic Ultra-Turrax)将采集的海马以冰冷的20mM Hepes(pH7.5，Hampton Research)在30个体积(每1g组织30mL)中匀浆10秒。然后，立即将600μL匀浆物通过的GF/B Whatman玻璃滤器(GE Health Care)过滤，其预先浸泡在0.5％聚亚乙基亚胺(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)中并通过抽吸使其置于歧管过滤***(Millipore)上。用冰冷的盐水(5mL，OtsukaPharmaceutical)将过滤器洗涤4次，放入闪烁瓶中，然后向其中加入10mL液体闪烁器A(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)，并使用液体闪烁计数器(ALOKA LSC-6100)计数残留放射性。单独地，以相同的方式对过滤之前的100μL匀浆中的残留放射性进行计数。将[过滤器中的残留放射性/100μL匀浆中的残留放射性]的值计算为与在个体各自海马组织中表达的NMDA受体的[³H]MK-801结合率。然后，将介质对照组中的[³H]MK-801结合率视为100％，并将过量的马来酸MK-801(2mg/kg/2mL，0.5％MC水)皮下施用的组中的[³H]MK-801结合率视为0％。将通过口服施用所述实施例化合物组中的[³H]MK-801结合率百分比与介质对照组中的[³H]MK-801结合率百分比(100％)之差分析为所述实施例化合物的[³H]MK-801结合抑制率。结果如表4中所示。

表4

如上文提及的表4中所示，本发明的化合物抑制了[³H]MK-801的结合，[³H]MK-801是能够与包含NR2B亚基的NMDA受体的开放位点结合的化合物。即，证实了本发明的化合物在体内对包含NR2B亚基的NMDA受体具有功能拮抗作用。

制剂实施例1(胶囊的生产)

混合1)、2)、3)和4)并且将其填充到明胶胶囊中。

制剂实施例2(片剂的生产)

将总量的1)、2)、3)和30g的4)用水捏合，真空干燥并过筛。将筛分的粉末与14g的4)和1g的5)混合，并用压片机将混合物冲压。按照这种方式，得到每片包含30mg实施例1化合物的1000片。

工业实用性

本发明的化合物对包含NR2B亚基的NMDA受体具有拮抗作用，并且预期它们可用作用于预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的行为和心理症状等的药剂。

本申请基于2018年3月28日在日本提交的专利申请号2018-062939，该日本专利申请的内容完整地被包括在本说明书中。

Claims

1.式(I)表示的化合物或其盐：

其中

表示的基团为

表示的基团；

X^a1、X^a2、X^a3、X^a4和X^a5各自独立地为CR^a或氮原子；且

R^a为氢原子或取代基，且X^a1、X^a2、X^a3、X^a4和X^a5中各R^a可以不同；

条件是当X^a5为CR^a时，X^a1、X^a2和X^a3的至少一个为氮原子；

条件是X^b1、X^b2、X^b3和X^b4的至少一个为氮原子；

R³为

表示的基团；

R⁴和R⁵各自是选自Z组取代基的取代基；

Y为氮原子或CR⁶；

R⁶为氢原子或选自Z组取代基的取代基；

L¹为任选被取代的亚甲基；且

[Z组取代基]

(1)任选被取代的烃基，

(2)任选被取代的杂环基，

(3)任选被取代的C_1-6烷氧基，

(4)任选被取代的C_3-10环烷氧基，

(5)卤原子，

(6)氰基，

(7)任选被取代的氨基，

(8)任选被取代的C_6-14芳氧基，和

(9)任选被取代的C_1-6烷硫基。

2.根据权利要求1的化合物或盐，其中

表示的基团是

表示的基团；

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(b)卤原子，或

(c)C_1-6烷基，或

(2)氮原子；

X^a3为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基，或

(2)氮原子；

X^a4为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基，或

(2)氮原子；且

X^a5为

(1)CR^a，其中R^a为

(a)氢原子，

(c)C_1-6烷氧基，或

(d)C_3-10环烷基，或

(2)氮原子；

条件是当X^a5为CR^a时，X^a1、X^a2和X^a3的至少一个为氮原子；

X^b1为CH或氮原子；

X^b2为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基；

X^b4为CR^b，其中R^b为

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基；

R¹和R²均为氢原子；且

R³为

表示的基团；

R⁴为

(1)任选被1-3个卤原子取代的C_1-6烷基，

(2)任选被1-3个卤原子取代的C_1-6烷氧基，

(3)C_3-10环烷氧基，或

(4)卤原子；

Y为氮原子或CR⁶，其中R⁶为氢原子或卤原子；且

R⁵为任选被1-3个卤原子取代的C_1-6烷基；且

环C²为仅被R⁵取代的噻吩环。

3.根据权利要求1的化合物或盐，其中

表示的基团为

表示的基团；

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为CH；

X^a3为CH或氮原子；

X^a4为CH；且

X^a5为CH或氮原子；

条件是当X^a5为CH时，X^a1和X^a3的至少一个为氮原子；

X^b1为CH；

X^b2为CH；

X^b3为任选被C_1-6烷基取代的氮原子；且

X^b4为CH；

R¹和R²均为氢原子；且

R³为

表示的基团；

R⁴为任选被1-3个卤原子取代的C_1-6烷氧基；

Y为氮原子或CH；且

4.根据权利要求1的化合物或盐，其中

表示的基团为

表示的基团；

X^a1为CH或氮原子；

X^a2为CH；

X^a3为CH；

X^a4为CH；且

X^a5为CH或氮原子；

条件是当X^a5为CH时，X^a1为氮原子；

X^b1为CH；

X^b2为CH；

X^b3为任选被C_1-6烷基取代的氮原子；且

X^b4为CH；

R¹和R²均为氢原子；且

R³为

表示的基团；

R⁴为任选被1-3个卤原子取代的C_1-6烷氧基；

Y为氮原子或CH；且

5.6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺或其盐。

6.3-氟-N-[([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

7.6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺或其盐。

8.药剂，它包含根据权利要求1的化合物或盐。

9.根据权利要求8的药剂，其为包含NR2B亚基的NMDA受体的拮抗剂。

10.根据权利要求8的药剂，其为用于预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的行为和心理症状的药剂。

11.根据权利要求1的化合物或盐，用于预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的行为和心理症状。

12.拮抗哺乳动物中包含NR2B亚基的NMDA受体的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1的化合物或盐。

13.用于预防或治疗哺乳动物的重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的行为和心理症状的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1的化合物或盐。

14.根据权利要求1的化合物或盐在制备用于预防或治疗重症抑郁、双相性精神障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的行为和心理症状的药剂中的用途。