JP2012510524A - Hcvns5aの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2008年12月3日に出願した米国特許仮出願第61/119,723号、2009年4月28日に出願した同第61/173,590号および同第61/214,881号、ならびに2009年6月1日に出願した同第61/182,958号および同第61/182,952号の利益を請求する。
X1はCH2、NH、OまたはSであり、
Y1、Y2およびZ1は、各々独立して、CHまたはNであり、
X2はNH、OまたはSであり、
Vは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−N=CH−、−(CH2)a−N(RN)−(CH2)b−または−(CH2)a−O−(CH2)b−であり、aおよびbは、独立して、0、1、2または3であり、ただしaおよびbは両方とも0ではなく、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−OH、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
aおよびbは、独立して、1、2、または3であり、
cおよびdは、独立して、1または2であり、
nおよびpは、独立して0、1、2または3であり、
kは0、1または2であり、
各Rは、独立して、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各RNは、独立して、水素、−OH、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群から選択され、
BはA’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、A’が
BおよびB’は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環である4〜8員環であり、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、BまたはB’の少なくとも一方は芳香族であり;
各Raは、独立して、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され;
BまたはB’が芳香族でない場合、1つ以上のオキソで置換されてもよく;
各rは、独立して、0、1、2または3であり;
Wは、独立して、
X1はCH2、NH、OまたはSであり、
Y1、Y2およびZ1は、各々独立して、CHまたはNであり、
X2はNH、OまたはSであり、
Vは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−N=CH−、−(CH2)a−N(RN)−(CH2)b−または−(CH2)a−O−(CH2)b−であり、aおよびbは、独立して、0、1、2、または3であり、ただしaおよびbは両方とも0ではなく、
Wは、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
WとB’環は、B’上の炭素または窒素原子のいずれかを介して結合することができ、
Cyは5〜12員の単環式、二環式または三環式のシクロアルキル、複素環、アリール基またはヘテロアリール基であり、最高で3つのヘテロ原子は、独立して、N、SまたはOであり、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される);
各Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、アラルキルおよび(シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい)4〜8員環からなる群から選択され(式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
各Rc、Rd、ReおよびRfは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、アラルキルまたは(シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい)4〜8員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
RcとRdは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜5員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合し、
ReとRfは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜5員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合する);
YおよびY’は、各々独立して、炭素または窒素であり;
ZおよびZ’は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、1〜3つのアミノ酸、−[U−(CR4 2)t−NR5−C(R4 2)t]u−U−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8、−U−(CR4 2)t−R8、および−[U−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t]u−U−(CR4 2)t−O−(CR4 2)t−R8からなる群から選択される(式中、
Uは−C(O)−、−C(S)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
各R4、R5およびR7は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−C(O)−R81、−C(S)−R81、−C(O)−O−R81、−C(O)−N−R81 2、−S(O)2−R81および−S(O)2−N−R81 2からなる群から選択され、各R81は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
任意に、R7およびR8は共に4〜7員環を形成し、
各tは、独立して、0、1、2、3、または4であり、
uは0、1、または2である。)
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
RcとRdは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環と任意に結合し、
ReとRfは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環と任意に結合する。
各Xは、独立して、NまたはCであり、もしCである場合、必要に応じて水素を含み、原子価殻を満たしてもよく;
各X’は、独立して、−N−または−CH−であり、ただしX’のわずか2つが−N−であり;
各Yは、独立して、−CH2−、−NH−、−O−、−S−、−C(O)2−、または−S(O)1−2−から選択され;
BおよびB’は、この分子上の任意の有効な結合点において、この化合物の残部に結合する。
フェニル部分はヘテロ原子として1つまたは2つの窒素を任意に含み;
RNは、水素、−OH、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
各Xbは、オキソ、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され;
sは0、1、2、または3である。
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
RcとRdは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環と任意に結合し、
ReとRfは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環と任意に結合する。
and Sundberg(2007)“Advanced Organic Chemistry 5th Ed.”Vols.A and B,Springer
Science+Business Media LLC,New Yorkを含む参考文献で見つけられ得る。本発明の実施には、特に示されない限り、従来の有機合成化学の方法、質量分析法、クロマトグラフィーの調製方法および分析方法、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術ならびに薬理学を用いるであろう。
et al.,1977,J.Pharm. Sci.66:1−19参照)。
からなる群から選択される)ヘテロアリール基からなる群から選択され(式中、
X1はCH2、NH、OまたはSであり、
Y1、Y2およびZ1は、各々独立して、CHまたはNであり、
X2はNH、OまたはSであり、
Vは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−N=CH−、−(CH2)a−N(RN)−(CH2)b−または−(CH2)a−O−(CH2)b−であり、aおよびbは、独立して、0、1、2または3であり、ただしaおよびbは両方とも0ではなく、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−OH、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
aおよびbは、独立して、1、2、または3であり、
cおよびdは、独立して、1または2であり、
nおよびpは、独立して0、1、2または3であり、
kは0、1または2であり、
各Rは、独立して、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各RNは、独立して、水素、−OH、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群から選択され、
BはA’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、A’が
BおよびB’は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環である4〜8員環であり、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、BまたはB’の少なくとも一方は芳香族であり;
各Raは、独立して、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され;
BまたはB’が芳香族でない場合、1つ以上のオキソで置換されてもよく;
各rは、独立して、0、1、2または3であり;
Wは、独立して、
X1はCH2、NH、OまたはSであり、
Y1、Y2およびZ1は、各々独立して、CHまたはNであり、
X2はNH、OまたはSであり、
Vは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−N=CH−、−(CH2)a−N(RN)−(CH2)b−または−(CH2)a−O−(CH2)b−であり、aおよびbは、独立して、0、1、2、または3であり、ただしaおよびbは両方とも0ではなく、
Wは、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
WとB’環は、B’上の炭素または窒素原子のいずれかを介して結合することができ、
Cyは5〜12員の単環式、二環式または三環式のシクロアルキル、複素環、アリール基またはヘテロアリール基であり、最高で3つのヘテロ原子は、独立して、N、SまたはOであり、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される);
各Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、アラルキルおよび(シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい)4〜8員環からなる群から選択され(式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
各Rc、Rd、ReおよびRfは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、アラルキルまたは(シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい)4〜8員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
RcとRdは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜5員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合し、
ReとRfは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜5員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合する);
YおよびY’は、各々独立して、炭素または窒素であり;
ZおよびZ’は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、1〜3つのアミノ酸、−[U−(CR4 2)t−NR5−C(R4 2)t]u−U−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8、−U−(CR4 2)t−R8、および−[U−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t]u−U−(CR4 2)t−O−(CR4 2)t−R8からなる群から選択される(式中、
Uは−C(O)−、−C(S)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
各R4、R5およびR7は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−C(O)−R81、−C(S)−R81、−C(O)−O−R81、−C(O)−N−R81 2、−S(O)2−R81および−S(O)2−N−R81 2からなる群から選択され、各R81は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
任意に、R7およびR8は共に4〜7員環を形成し、
各tは、独立して、0、1、2、3、または4であり、
uは0、1、または2である。)
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
RcとRdは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環と任意に結合し、
ReとRfは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環と任意に結合する。
各Xは、独立して、NまたはCであり、もしCである場合、必要に応じて水素を含み、
原子価殻を満たしてもよく;
各X’は、独立して、−N−または−CH−であり、ただしX’のわずか2つが−N−であり;
各Yは、独立して、−CH2−、−NH−、−O−、−S−、−C(O)2−、または−S(O)1−2−から選択され;
BおよびB’は、この分子上の任意の有効な結合点において、この化合物の残部に結合する。
フェニル部分はヘテロ原子として1つまたは2つの窒素を任意に含み;
RNは、水素、−OH、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
各Xbは、オキソ、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され;
sは0、1、2、または3である。
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
RcとRdは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環と任意に結合し、
ReとRfは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環と任意に結合する。
以下の図式は、本発明に含まれる化合物およびそれらの類似体の調製に使用される合成経路のいくつかを例示する。当業者は、代替経路も使用して、同じおよび類似の官能基を有する中間体および標的分子に達することが可能であると理解する。所定の変換のための代替試薬も利用可能である。
ACN→アセトニトリル
aq→水性
Bn→ベンジル
BnOH+→ベンジルアルコール
Boc→t−ブトキシカルボニル
DCE→ジクロロエタン
DCM→ジクロロメタン
DIEM(DIPEA)→ジイソプロピルエチルアミン
DMA→N,N−ジメチルアセトアミド
DME→1,2−ジメトキシエタン
DMF→N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO→ジメチルスルホキシド
DMTMM→4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド
DPPA→ジフェニルホスホリルアジド
DTT→ジチオスレイトール
EDC→エチルカルボジイミド塩酸塩
EDCI→1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩
EDTA+→エチレンジアミン四酢酸
ESI→エレクトロスプレーイオン化
Et3N、TEA→トリエチルアミン
EtOAc、EtAc→酢酸エチル
EtOH→エタノール
g→グラム
h→時間
HBTU→O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOBt→1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IC50→測定される活性において50%の減少を引き起こす阻害剤の濃度
LAH→水素化リチウムアルミニウム
LDA→リチウムジイソプロピルアミド
LCMS→液体クロマトグラフィー質量分析
MeI→ヨウ化メチル
MeOH→メタノール
min→分
mmol→ミリモル
NMM→4−メチルモルホリン
NMP→N−メチルピロリジノン
PG→保護基
PTT→三臭化フェニルトリメチル
Py→ピリジン
rt→常温
TEA→トリエチルアミン
Tf→トリフルオロメタンスルホン酸塩
TFA→トリフルオロ酢酸
TFAA→トリフルオロ酢酸無水物
THF→テトラヒドロフラン
TLC→薄層クロマトグラフィー
スキーム1−1は、対称および非対称官能化末端を有する標的分子およびそれらの類似体の調製を記載する。
DCM(1L)に溶解した2−ブロモナフタンa(62.0g、300mmol)の溶液に、0℃でAlCl3(44.0g、330mmol)および2−クロロアセチルクロリド(34.0g、330mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、H2O(500mL)を添加して、抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、80gの粗生成物を得、これを10% EtOAc−ヘキサン(v/v)からの再結晶化により精製し、bを白色固体として得た(28g、収率36%):1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H) ppm; LCMS (ESI) m/z 282.9 (M + H)+。
DCM(500mL)に溶解したb(28.0g、100mmol)の溶液に、N−Boc−L−Pro−OH(24.7g、115mmol)およびEt3N(70.0mL、500mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗cを得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 462.1 (M +
H)+。
トルエン(500mL)に溶解したc(46.0g、100mmol)の溶液に、NH4OAc(77g、1.0mol)を添加し、混合物を110oCで一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 1:1(v/v))により精製しdを黄色固体として得た(30g、収率68%):LC-MS (ESI) m/z 442.1 (M +
H)+。
無水DME(200mL)に溶解したd(10.0g、23.0mmol)および等モルのボロネートeの溶液に、PPh3(1.2g、4.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.6g、2.3mmol),および2.0M Na2CO3溶液を添加した。混合物をアルゴン下で一晩中還流させた。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をH2Oで処理し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 3:1(v/v))により精製しf(10g、収率96%)を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 709.3 (M+H)+。
ジオキサン(3mL)に溶解したf(150mg、0.29mmol)の撹拌溶液に、4.0N HClのジオキサン溶液(3mL)を滴下した。混合物を室温で4時間撹拌し、その後、濃縮して黄色がかった固体(134mg)を得、これを次の工程で直接使用した。残渣(134mg、0.290mol)をTHF(5mL)に懸濁させ、DIPEA(0.32mL)を添加し、続いて、N−メトキシカルボニル−L−Val−OH(151mg、0.860mmol)を添加した。15分間撹拌した後、HATU(328mg、0.860mmol)を添加し、混合物を室温でさらに2時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、gを得た(40mg、収率19%)。
スキーム1−2を参照すると、ジオキサン(25mL)に溶解した化合物3(2.0g、4.5mmol)の溶液に4.0N HClのジオキサン溶液(25mL)を添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、黄色がかった固体を得(2.1g)、これを次の工程でさらに精製せずに直接使用した。
工程aの残渣(4.5mmol)にDMF(25mL)を添加し、続いて、DIPEA(3.7mL、22.5mmol)およびN−メチルカルバメート−L−バリン(945mg、5.4mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、反応混合物を徐々にH2O(400mL)に添加した。沈殿した白色固体を濾過し、乾燥させ、化合物6を得た(2.2g、収率98%)。LC-MS (ESI): m/z 499.1 (M+H)+。
1,2−ジメトキシエタン(15mL)およびH2O(5mL)中の化合物6(800mg、1.6mmol)、化合物7(718mg、1.6mmol)、およびNaHCO3(480mg、5.7mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(59mg、0.08mmol)を添加した。80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を20%メタノール/CHCl3(100mL)とH2O(100mL)の間で分配させた。有機相を分離し、水相を20%メタノール/CHCl3(100mL)で再び抽出した。有機相を合わせ、結果として、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=15:1(v/v))により精製し化合物8を黄色固体として得た(1.0g、収率85%)。LC-MS (ESI): m/z 732.4
(M+H)+。
ジオキサン(3.0mL)に溶解した化合物8(200mg、0.27mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(3.0mL)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、定量的収率でHCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに直接使用した。
DMF(5.0mL)に溶解した塩(0.27mmol)の溶液にDIPEA(0.47mL、2.7mmol)を添加し、続いて、N,N−ジメチル−D−フェニルグリシン(59mg、0.33mmol)およびHATU(125mg、0.33mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をH2OとDCMの間で分配させた。有機相をH2Oおよびブラインで連続して洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、化合物9を得た。LC-MS (ESI): m/z 793.4
(M+H)+。
1,4−ジオキサン(100mL)中の化合物3(3.2g、7.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.86g、15.2mmol)、およびKOAc(1.85g、18.8mmol)の混合物にPd(dppf)Cl2(440mg、0.6mmol)を添加した。80℃で3時間、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1(v/v))により精製し化合物11を白色固体として得た(2.8g、収率80%)。LC-MS (ESI): m/z 490.3
(M+H)+。
1、2−ジメトキシエタン(30mL)およびH2O(10mL)中の化合物11(626mg、1.27mmol)、化合物12(570mg、1.27mmol)、およびNaHCO3(420mg、4.99mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(139mg、0.19mmol)を添加した。80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を20%メタノール/CHCl3(100mL)とH2O(100mL)の間で分配させた。水相を20%メタノール/CHCl3(100mL)で再び抽出した。有機相を合わせ、結果として、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1(v/v))により精製し化合物13を黄色固体として得た(635mg、収率68%)。LC-MS (ESI): m/z 732.4
(M+H)+.
ジオキサン(3.0mL)に溶解した化合物13(200mg、0.27mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(3.0mL)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、定量的収率で化合物14のHCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに直接使用した。
DMF(5.0mL)に溶解した塩(0.27mmol)の溶液にDIPEA(0.47mL、2.7mmol)を添加し、続いて、N,N−ジメチル−D−フェニルグリシン(59mg、0.33mmol)およびHATU(125mg、0.33mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をH2OとDCMの間で分配させた。有機相を、結果として、H2Oおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、化合物15を得た。LC-MS (ESI): m/z 793.4 (M+H)+。
工程a
スキーム2−1を参照すると、1,4−ジオキサン(100mL)中の化合物1(5.05g、13.8mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.1g、27.9mmol)、およびKOAc(3.2g、32.5mmol)の混合物にPd(dppf)Cl2(400mg、0.5mmol)を添加した。80℃で3時間、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1(v/v))により精製し化合物2を灰色固体として得た(3.0g、収率53%)。LC-MS (ESI): m/z 414.2
(M+H)+。
1、2−ジメトキシエタン(30mL)およびH2O(10mL)中の化合物2(522mg、1.26mmol)、化合物3(500mg、1.13mmol)、およびNaHCO3(333mg、3.96mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(74mg、0.1mmol)を添加した。80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を20%メタノール/CHCl3(100mL)とH2O(100mL)の間で分配させた。有機相を分離し、水相を20%メタノール/CHCl3(100mL)で再び抽出した。有機相を合わせ、結果として、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1(v/v))により精製し化合物4を黄色固体として得た(450mg、収率55%)。LC-MS (ESI): m/z 649.3
(M+H)+。
ジオキサン(2.0mL)に溶解した化合物4(160mg、0.25mmol)の撹拌溶液に、4N HClのジオキサン溶液(2.0mL)を添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、定量的収率でHCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに直接使用した。
DMF(4.0mL)に溶解した上記塩(0.25mmol)の溶液にDIPEA(0.44mL、2.5mmol)を添加し、続いて、N−メチルカルバメート−L−トレオニン(110mg、0.62mmol)およびHATU(240mg、0.63mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をH2OとDCMの間で分配させた。有機相を、結果として、H2Oおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、化合物5を白色粉末として得た。LC-MS (ESI): m/z 767.3 (M+H)+。
スキーム2−2を参照すると、1、2−ジメトキシエタン(30mL)およびH2O(10mL)中の化合物2(1.16g、2.32 mmol)、化合物6(1.40g、3.39mmol)、およびNaHCO3(823mg、9.8mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(103mg、0.14mmol)を添加した。80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を20%メタノール/CHCl3(150mL)とH2O(150mL)の間で分配させた。水相を20%メタノール/CHCl3(100mL)で再び抽出した。有機相を合わせ、結果として、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=1.5/1(v/v))により精製し化合物16を黄色固体として得た(1.32g、収率80%)。LC-MS (ESI): m/z 706.4 (M
+ H)+。
ジオキサン(3.0mL)に溶解した化合物16(200mg、0.28mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(3.0mL)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、定量的収率で化合物17のHCl塩を得、これを次の工程で直接使用した。
DMF(5.0mL)に溶解した塩(0.28mmol)の溶液にDIPEA(0.49mL、2.8mmol)を添加し、続いて、N,N−ジメチル−D−フェニルグリシン(61mg、0.34mmol)およびHATU(129mg、0.34mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をH2OとDCMの間で分配させた。有機相を、結果として、H2Oおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、化合物18を得た。LC-MS (ESI): m/z 767.4 (M+H)+。
スキーム2−3を参照すると、ジオキサン(40mL)に溶解した化合物1(4.0g、10.9mmol)の溶液に4.0N HClのジオキサン溶液(40mL)を添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をDCMで洗浄し、濾過し、真空で乾燥させ、定量的収率で塩酸塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
DMF(30mL)に溶解した塩(10.9mmol)の溶液に、DIPEA(5.8mL、33.0mmol)を添加し、続いて、N−メトキシカルボニル−L−バリン(2.1g、12.1mmol)およびHATU(4.6g、12.1mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をH2OとDCMの間で分配させた。有機相を結果としてH2Oおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/石油エーテル=4/1(v/v))により精製し化合物19を得た(3.0g、収率65%)。LC-MS (ESI): m/z 423.1 (M+H)+。
1,2−ジメトキシエタン(60mL)およびH2O(20mL)中の化合物11(800mg、1.9mmol)、化合物19(700mg、1.7mmol)、およびNaHCO3(561mg、6.6mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(183mg、0.25mmol)を添加した。80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を20%メタノール/CHCl3(100mL)とH2O(100mL)の間で分配させた。水相を20%メタノール/CHCl3(100mL)で再び抽出した。有機相を合わせ、結果として、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1(v/v))により精製し化合物20を黄色固体として得た(600mg、収率52%)。LC-MS (ESI): m/z 706.4
(M+H)+。
ジオキサン(3.0mL)に溶解した化合物20(200mg、0.28mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(3.0mL)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、定量的収率で化合物21のHCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに直接使用した。
DMF(5.0mL)に溶解した化合物21(0.28mmol)の溶液にDIPEA(0.49mL、2.8mmol)を添加し、続いて、N,N−ジメチル−D−フェニルグリシン(64mg、0.36mmol)およびHATU(129mg、0.34mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をH2OとDCMの間で分配させた。有機相をH2Oおよびブラインで連続して洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、化合物22を得た。LC-MS (ESI): m/z 767.4 (M+H)+。
1,2−ジメトキシエタン(20mL)およびH2O(5mL)中の化合物74(510mg、1.09mmol)、化合物138(300mg、0.68mmol)、およびNaHCO3(228mg、2.72mmol)の混合物に、室温でN2雰囲気下、Pd(dppf)Cl2(111mg、0.140mmol)を添加した。80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣EtOAc(100mL)およびH2O(100mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/2(v/v))により精製し化合物142を黄色固体として得た(360mg、収率75%)。LC-MS (ESI): m/z 707.4
(M+H)+。
ジオキサン(2.0mL)に溶解した化合物142(115mg、0.16mmol)の溶液に、室温にて、4N HClのジオキサン溶液(2.0mL)を添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 607.3 (M + H)+。
その後、HCl塩をDMF(2mL)に溶解し、得られた混合物に、DIEA(0.28mL、1.6mmol)、N−Moc−L−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)グリシン(41mg、0.19mmol)、およびHATU(73mg、0.19mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物143を得た。LC-MS: (ESI) m/z 806.4 (M+H)+。
スキーム3−1を参照すると、DMSOに溶解した化合物1(49.7g、0.25mol)の溶液に、40%HBr水溶液(0.50mol)を室温で滴下した。90℃で3時間撹拌した後、反応混合物をH2Oに注ぎ入れ、得られた混合物を50〜60℃で維持した。黄色固体を濾過により回収し、アセトン/H2O(1/19(v/v)中で2度再結晶化させ、化合物2を得た(50g、収率87%)。LC-MS (ESI): m/z
212.9 (M+H)+。
HOAc(180mL)中の2(19.0g、80.0mmol)および4−ブロモベンゼン−1、2−ジアミン(15.0g、80.0mmol)の混合物を一晩中還流させた。その後、反応混合物を氷H2O中に注ぎ入れた。固体を濾過により回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3および3’を一対の位置異性体として得た(2.8g、収率10%)。LC-MS (ESI): m/z
362.9 (M+H)+。
ジオキサン(100mL)中の化合物3(4.8g、5.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.6g、38mmol)、酢酸カリウム(3.8g、38mmol)、およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(524mg、0.54mmol)の混合物を、80℃で17時間、Ar雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物を濾過した。濾過ケーキをEtOAc(50mL×3)で数回洗浄した。濾液をH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/アセトン=10:1(v/v))により精製し化合物4および4’を一対の位置異性体として得た(2.2g、収率89%)。LC-MS (ESI): m/z
459.3 (M+H)+。(対応するボロン酸もまた単離し、次の工程で活性中間体として使用した)。
DME/H2O(3/1(v/v)(80mL)中の化合物4および4’(1.0g、2.2mmol)、(S)−tert−ブチル2−(5−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.0g、5.4mmol),重炭酸ナトリウム(1.5g、18mmol)、およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(427mg、0.44mmol)の混合物を80℃で17時間、Ar雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/アセトン=10:1(v/v))により精製し化合物5および5’を一対の位置異性体として得た(590mg、収率40%)。LC-MS (ESI): m/z
677.3 (M+H)+。
4.0N HClのジオキサン溶液(10mL)中の化合物5および5’(200mg、0.3mmol)の混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 477.2 (M+H)+。
その後、HCl塩をDMF(3mL)に溶解し、得られた混合物に、Et3N(304mg、3.0mmol)、N−Moc−L−Val−OH(116mg、0.66mmol)、およびHATU(251mg、0.66mmol)を順次添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ入れ、得られた懸濁液をDCMで数回(20mL×3)抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物6および6’を一対の位置異性体として得た。LC-MS (ESI): m/z 791.4 (M+H)+。
スキーム3−2を参照すると、1、2−ジメトキシエタン(100mL)およびH2O(30mL)に溶解した化合物7(909mg、1.86mmol)、(S)−tert−ブチル−2−(5−(6−ブロモピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(800mg、2.04mmol)、およびNaHCO3(625mg、7.44mmol)の溶液に、室温で、Ar雰囲気下、Pd(dppf)Cl2(152mg、0.186mmol)を添加した。80℃で一晩中、Ar雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2(200mL)で希釈した。有機層をH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1(v/v))により精製し化合物8を得た(700mg、収率55%)。LC-MS (ESI) m/z: 676.4
(M+H)+。
ジオキサン(3mL)に溶解した化合物8(200mg、0.296mmol)の撹拌溶液に、4.0N HClのジオキサン溶液(3mL)を添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z: 476.2
(M+H)+。
その後、HCl塩をDMF(3mL)に溶解し、得られた混合物に、DIEA
(388mg、3.0mmol)、N−Moc−L−Val−OH(116mg、0.66mmol)、およびHATU(251mg、0.66mmol)を順次添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ入れ、得られた懸濁液をDCMで数回(20mL×3)抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物9を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.09 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31-8.34 (m, 3H), 8.27-8.29 (m, 1H),
8.17-8.19 (m, 1H), 8.11-8.13 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.91 (m,
1H), 5.29-5.31 (m, 2H), 4.26-4.27 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.93-3.95 (m, 2H),
3.68 (s, 6H), 2.60-2.62 (m, 3H), 2.32-2.33 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 5H),
2.10-2.11 (m, 3H), 1.00-1.02 (m, 2H), 0.96-0.98 (m, 6H), 0.92-0.93 (m, 6H) ppm.
LC-MS (ESI): m/z 790.4 (M+H)+。
スキーム3−3を参照すると、MeOH(500mL)に溶解した10(45.0g、247mmol)の溶液に、室温で、NaOMe(1.4g、25mmol)を添加した。室温で48時間撹拌した後、反応混合物にNH4Cl(13.4g、250mmol)を添加し、得られた混合物をさらに24時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物11を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS: (ESI) m/z = 199.0
(M+H)+。
CH3CN(500mL)に溶解した11(15g、75mmol)の溶液にK2CO3(11.4g、83.0mmol)、続いて、2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒド(12.7g、75.0mmol)を添加した。12時間還流させた後、反応混合物を濃縮し、残渣をMeOHで洗浄し、粗化合物12(12g)を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS: (ESI) m/z = 330.0
(M+H)+。
MeOH(500mL)に溶解した12(5.0g、15mmol)の溶液に、塩化スズ(II)(14.3g、75.0mmol)および濃塩酸(17mL)を添加した。室温で3.5時間撹拌した後、反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液(470mL)を注意深く添加した。得られた混合物を酸化エチル(100mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物13を得た(2.5g)。LC-MS: (ESI) m/z = 300.0 (M+H)+。
濃HCl(0.25mL)に溶解した13(300mg、1.0mmol)の溶液に、0℃で、H2O(1mL)に溶解したNaNO2(76mg、1.1mmol)の溶液を滴下した。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を氷H2O(1mL)に溶解したK2CO3(207mg、1.5mmol)およびEt2NH(0.11g、1.5mmol)の溶液に添加した。その後、エーテル(100mL)を混合物に添加した。有機層を分離し、H2O(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物14を得(350mg)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 384.1
(M+H)+。
アセトニトリル(10mL)に溶解した化合物14(1.8g、4.7mmol)およびLiBr(834mg、9.6mmol)の溶液に、TMSCl(782mg、7.2mmol)を室温で添加した。60℃で15分間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、5%のNaHCO3水溶液(30mL)で処理した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(50mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン/エーテル=1/19(v/v))により精製し化合物15を得た(1.0g、収率59%)。LC-MS: (ESI) m/z = 362.9 (M+H)+。
ジオキサン(20mL)に溶解した15(300mg、0.82mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(915mg、3.63mmol)、酢酸カリウム(403mg、4.12mmol)、およびPd(dppf)Cl2(134mg、0.160mmol)を、室温で、Ar雰囲気下順次添加した。80℃で17時間、Ar雰囲気下で撹拌した後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。得られた混合物をH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/アセトン=3:1(v/v))により精製し化合物16を得た(227mg、収率60%)。LC-MS (ESI): m/z 459.3 (M+H)+。(対応するボロン酸もまた単離し、次の工程で活性中間体として使用した)。
DME/H2O(3/1(v/v);30mL)に溶解した16(300mg、0.65mmol)の溶液に、(S)−tert−ブチル2−(5−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(595mg、1.64mmol),NaHCO3(443mg、5.28mmol)、およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(126mg、0.13mmol)を室温でAr雰囲気下、順次添加した。80℃で17時間、Ar雰囲気下で撹拌した後、反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/アセトン=2:1(v/v))により精製し化合物17を黄色がかった固体として得た(151mg、収率34%)。LC-MS (ESI): m/z 677.3 (M+H)+。
ジオキサン(2mL)に溶解した化合物17(100mg、0.15mmol)の溶液に、4.0N HClのジオキサン溶液(2mL)を室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 477.2 (M+H)+。
DMF(2mL)に溶解したHCl塩の溶液に、DIPEA(0.24mL、1.5mmol)、続いてN−Moc−L−Val−OH(65mg、0.37mmol)、およびHATU(141mg、0.37mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応溶液をH2O(50mL)に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、固体を分取HPLCにより精製し、化合物18を得た。1H NMR
(500 MHz, CD3OD) δ 9.69
(s, 1H ), 8.80 (d, 2H, J = 7.5), 8.49
(s, 1H), 8.35 (d, 2H, J = 8.0), 8.24
(d, 2H, J = 8.5), 8.15 (s, 1H), 8.12
(s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.93 (d, 2H, J
= 8.5), 5.30-5.26 (m, 2H), 4.25 (d, 2H, J
= 6.5), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.61-2.60 (m, 2H), 2.31-2.17
(m, 6H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.02-0.91 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI) m/z: 791.4 (M + H)+。
スキーム3−4を参照すると、CH3CN(200mL)に溶解した19(5.00g、19.8mmol)の溶液に、EDCI(9.10g、47.6mmol)、HOBt(1.34g、5.95mmol)、MeNH(OMe)・HCl(2.93g、30mmol)およびEt3N(6.6g、65.3mmol)を、それぞれ室温にて添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1(v/v))により精製し化合物20を白色固体として得た(5.1g、収率87%)。LC-MS (ESI): m/z
295.0 (M + H)+。
THF(200mL)に溶解した化合物20(2.0g、6.8mmol)の溶液に3M MeMgClのTHF溶液(4.5mL)を0℃で、N2雰囲気下、徐々に添加した。0℃で1時間、その後室温で1時間撹拌した後、NH4Cl水溶液を数滴添加することにより反応を停止させた。反応混合物を濃縮し、残渣をNaHCO3水溶液(5mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt=10:1(v/v))により精製し化合物21を白色固体として得た(1.0g、59%)。LC-MS (ESI): m/z
250.0 (M + H)+。
HOAc(20mL)および48%HBr水溶液(0.5mL)に溶解した化合物21(500mg、2.0mmol)の溶液に、48%HBr水溶液(0.5mL)中のBr2(320mg、2.0 mmol)を室温で、徐々に添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をH2O(100mL)で希釈した。混合物をEtOAc(100mL´3)で抽出した。抽出物を合わせ、飽和NaHCO3(30mL´3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物22を白色固体として得(440mg)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z
327.9 (M + H)+。
CH3CN(15mL)に溶解した化合物22(415mg、1.26mmol)の溶液に、N−Boc−L−Pro−OH(300mg、1.36mol)およびEt3N(382mg、3.78mmol)を、それぞれ室温にて添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、化合物23を得(580mg)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。;LC-MS (ESI): m/z
463.1 (M + H)+。
トルエン(25mL)中の化合物23(580mg、1.25mmol)およびNH4OAc(962mg、12.5mmol)の混合物を110℃で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=9/1(v/v))により精製し化合物24を白色固体として得た(400mg、72%)。LC-MS (ESI): m/z
443.1 (M + H)+。
1、2−ジメトキシエタン(15mL)およびH2O(5mL)中の化合物24(380mg、0.86mmol)、(S)−tert−ブチル2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(378mg、0.860mmol)、およびNaHCO3(253mg、3.01mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.04mmol)をN2雰囲気下で添加した。80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:2(v/v))により精製し化合物25を黄色固体として得た(550mg、収率95%)。LC-MS (ESI) m/z: 676.4
(M+H)+。
ジオキサン(2mL)に溶解した化合物26(150mg、0.22mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(2mL)を室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z: 476.2
(M+H)+。
DMF(2mL)中のHCl塩の混合物に、DIPEA(0.37mL、2.3mmol)、続いてN−Moc−L−Val−OH(101mg、0.58mmol)およびHATU(218mg、0.58mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物26を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.96 (d, 2H, J =11.5 ), 7.83
- 7.78 (m, 4H), 7.72 (d, 2H, J =8.0) ,
5.56 (m, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.27 - 4.26 (m, 1H),
4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 2.89 - 2.86 (m, 1H),
2.64 - 2.62 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 2H) , 0.94 - 0.87 (m,
12H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 790.4 (M +
H)+ 。
スキーム3−5を参照すると、水(120mL)中のトリクロロアセトアルデヒド(7.2g、48mmol)の混合物に、Na2SO4(104g)、続いて濃HCl水溶液(10mL)中の4−ブロモベンゼンアミン(35)およびH2O(100mL)中のNH2OH・HCl(8.8g、0.13mol)を添加した。1時間還流させた後、反応混合物を室温まで冷却させた。固体を濾過により回収し、真空で乾燥させ、化合物36を黄色固体として得た(8.0g、91%)。LC-MS (ESI) m/z: 243.0 (M
+ H)+。
丸底フラスコに20mlのH2SO4(98%)を入れ、溶液を50℃まで温めた。その後、化合物36(4.8g、20mmol)を、温度を60〜70℃で維持するような速度で添加した。化合物36の添加の完了後、得られた混合物を80℃まで温め、さらに10分撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷(200g)中に注ぎ入れた。固体を濾過により回収し、水で数回洗浄し、真空で乾燥させ、化合物37を橙色固体として得た(3.6g、収率80%)。LC-MS (ESI) m/z: 225.9 (M
+ H)+。
エタノール(50mL)中の化合物37(1.35g、6.0mmol)、1−(4−ブロモフェニル)エタノン(1.14g、5.7mmol)、および水酸化カリウム(1.02g、18.3mmol)の混合物を、一晩中間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を石油エーテル(100mL)および水(200mL)で希釈した。水相を単離し、1N HClを添加することにより酸性化し、その後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで線上し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物38を赤色固体として得(1.2g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z: 405.9 (M
+ H)+。
化合物5(1.2g、2.95mmol)を入れたフラスコを300℃まで30分間、Ar雰囲気下で加熱した。その後、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=19:1(v/v))により精製し化合物39を黄色固体として得た(160mg、収率15%)。LC-MS (ESI) m/z: 361.9 (M
+ H)+。
化合物39(0.11g、0.30mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.34g、1.3mmol)、酢酸カリウム(0.15g、1.5mmol)、およびPd(dppf)Cl2(50mg、0.06mmol)ならびにジオキサン(20mL)の混合物を、80℃で一晩中、Ar雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。得られた混合物をH2O(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=10/1(v/v))により精製し化合物40を得た(0.12g、収率86%)。LC-MS (ESI) m/z: 458.3 (M
+ H)+。(対応するボロン酸もまた単離し、次の工程で活性中間体として使用した)。
DME/H2O(3/1(v/v);24mL)に溶解した化合物40(120mg、0.26mmol)の溶液に、(S)−tert−ブチル2−(5−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(290mg、0.80mmol)、NaHCO3(220mg、2.6mmol)、およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(62mg、0.064mmol)を室温でAr雰囲気下、順次添加した。80℃で一晩中、Ar雰囲気下で撹拌した後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/アセトン=2/1(v/v))により精製し化合物17を黄色固体として得た(151mg、収率86%)。LC-MS (ESI): m/z 676.4 (M+H)+。
ジオキサン(2mL)に溶解した化合物41(120mg、0.18mmol)の撹拌溶液に、4.0N HCl/ジオキサン(2mL)を添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 476.2 (M+H)+。
DMF(2mL)中のHCl塩の混合物に、DIPEA(0.3mL、1.8mmol)、続いてN−Moc−L−Val−OH(79mg、0.45mmol)、およびHATU(169mg、0.45mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物をH2Oに徐々に注ぎ入れた。固体を濾過により回収し分取HPLCにより精製し、化合物42を得た。1H NMR
(500 MHz, CD3OD) δ 8.96
(d, 2H, J = 9.5 Hz), 8.63 (s, 1H),
8.53 (d, 2H, J = 10.0 Hz) , 8.40-8.39
(m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J
= 13 Hz ), 5.29-5.28 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 4.11-4.10 (m, 2H), 3.99-3.97
(m, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.60 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 3H), 2.21-2.19 (m, 3H), 2.14-2.09
(m, 2H) , 1.00-0.83 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI) m/z: 790.4 (M + H)+。
スキーム3−6を参照すると、4−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(42)(1.4g、7.7mmol)および4−メトキシフェニルアセトニトリル(1.13g、7.7mmol)の混合物を、メタノール(10mL)に溶解したナトリウムメチラート(0.4g、7.7mmol)の溶液に室温で添加した。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。固体を水および95%エタノールでそれぞれ洗浄し、真空で乾燥させ、化合物43を黄色粉末として得た(1.82g、収率77%)。1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 7.28 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) ppm.LC-MS (ESI): m/z 311.1 (M + H)+。
THF/メタノール(5/1(v/v)、240mL)に溶解した化合物43(15.5g、50mmol)の溶液に、NaBH4(2.8g、75mmol)を室温で添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、1N HCl水溶液で処理した。得られた混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物44を得(9.8g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 335.1 (M +
Na)+。
THF(240mL)およびMeOH(60mL)中の化合物44(9.0g、29mmol)および10% Pd/C(4.5g)の混合物を45℃で48時間、H2雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をCELITE(商標)545を通して濾過し、濾過ケーキをMeOH(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル9:1)により精製し化合物45を白色固体として得た(5.5g、収率71%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (d,
J = 11.0 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H),
2.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 270.1 (M
+ H)+。
化合物45(2.7g、10mmol)および10% Pd/C(1.4g)の混合物を270〜280℃で30分間、Ar雰囲気下で撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=6/1(v/v))により精製し化合物46を白色固体として得た(1.8g、68%)。LC-MS (ESI): m/z 266.1 (M +
H)+。
CH2Cl2(30mL)に溶解した化合物46(0.80g、3.0mmol)の溶液に、4N BBr3/CH2Cl2(4.5mL、18mmol)を−40℃で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を水(30mL)で希釈した。得られた混合物を1N NaOH水溶液で処理し、pHを8に調節し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1(v/v))により精製し化合物47を白色固体として得た(0.7g、99%)。LC-MS (ESI): m/z 238.1 (M
+ H)+。
CH2Cl2(45mL)に溶解した化合物47(0.82g、3.5mmol)およびピリジン(1.3g、16mmol)の溶液に、Tf2O(3.6g、13mmol)を0℃で添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1(v/v))により精製し化合物48を黄色固体として得た(0.40g、23%)。LC-MS (ESI): m/z 502.1 (M
+ H)+。
化合物48(0.40g、0.80mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.0g、4.0mmol)、酢酸カリウム(0.55g、5.6mmol)、およびPd(dppf)Cl2(200mg、0.24mmol)ならびにジオキサン(20mL)の混合物を、80℃で一晩中、Ar雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。得られた混合物をH2O(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=10/1(v/v))により精製し化合物49を得た(0.20g、収率54%)。LC-MS (ESI) m/z: 458.3 (M
+ H)+。(対応するボロン酸もまた単離し、次の工程で活性中間体として使用した)。
DME/H2O(3/1(v/v);40mL)に溶解した49(160mg、0.35mmol)の溶液に、(S)−tert−ブチル2−(5−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(388mg、1.07mmol)、NaHCO3(289mg、3.44mmol)、およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(71mg、0.090mmol)を室温でAr雰囲気下、順次添加した。80℃で一晩中、Ar雰囲気下で撹拌した後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=2/1(v/v))により精製し化合物50を黄色固体として得た(151mg、収率64%)。LC-MS (ESI): m/z 676.4 (M+H)+。
ジオキサン(2mL)に溶解した化合物50(140mg、0.21mmol)の撹拌溶液に、4.0N HClのジオキサン溶液(2mL)を室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 476.2 (M+H)+。
DMF(2mL)中のHCl塩の混合物に、DIPEA(0.35mL、2.1mmol)、続いてN−Boc−L−Val−OH(92mg、0.53mmol)、およびHATU(200mg、0.530mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れた。固体を濾過により回収し分取HPLCにより精製し、化合物51を得た。1H NMR
(500 MHz, CD3OD) δ 9.29
(br, 1H ), 8.67-8.63 (m, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 8.13 (s,
2H), 8.01 (s, 2H), 5.31-5.25(m, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.05-3.91
(m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.31-1.95 (m, 7H), 1.01-0.86
(m, 12H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 790.4
(M + H)+。
スキーム3−7を参照すると、無水THF(100mL)中の化合物52(9.35g、50mmol)、TMS−アセチレン(7.35g、75mmol)、DIEA(21.0mL、150mmol)、CuI(475mg、2.50mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.51g、5.0mmol)、およびPPh3(2.62g、10.0mmol)の混合物を、一晩中、Ar雰囲気下で還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を水(50mL)およびEtOAc(150mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1(v/v))により精製し化合物53を黄色油として得た(10.0g、98%)。LC-MS (ESI): m/z
205.1 (M+H)+。
THF(20mL)およびMeOH(20mL)中の化合物53(2.4g、11.7mmol)およびK2CO3(4.9g、35.3mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc(150mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=10/1(v/v))により精製し化合物54を黄色油として得た(1.3g、84%)。LC-MS (ESI): m/z
133.1 (M+H)+。
AcOH(125mL)に溶解した化合物55(25.0g、184mmol)の溶液に、Br2(11.0mL、220mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。固体をH2Oで洗浄し、真空で乾燥させ、化合物56を白色固体として得た(38g、96%)。LC-MS (ESI): m/z 215.0
(M+H)+。
DMF(100mL)中の化合物54(17.9g、83.3mmol)、化合物56(11.0g、83.3mmol)、CuI(1.59g、0.25mmol)、Et3N(23.00mL、166.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.95g、4.20mmol)、およびPPh3(4.40g、16.7mmol)の混合物を40℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)で希釈した。得られた混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1(v/v))により精製し化合物57を得た(9.8g、45%)。LC-MS (ESI): m/z
267.1 (M+H)+。
EtOH(100mL)に溶解した化合物57(5.5g、21mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.73g、25.0mmol)およびNaOAc(2.05g、25.0mmol)をそれぞれ添加した。60℃で2時間撹拌した後、反応混合物にK2CO3(4.3g、31mmol)およびH2O(15mL)を添加した。得られた混合物を12時間還流させ、その後、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、得られた混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物58を得た(5.8g)。LC-MS (ESI): m/z 282.1
(M+H)+。
EtOH(25mL)中の化合物58(100mg、0.36mmol)および5% Pd/C(75mg)の混合物を室温で一晩中、H2雰囲気下で撹拌した。反応混合物をCELITE(商標)545を通して濾過した。濾過ケーキをMeOH(25mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物59を得た(50mg、53%)。LC-MS (ESI): m/z 266.1 (M+H)
+。
CH2Cl2(75mL)に溶解した化合物59(2.0g、7.5mmol)の溶液に、4N BBr3のCH2Cl2溶液(12mL、45mmol)を−40℃で、N2雰囲気下で添加した。室温で一晩中撹拌した後、水(10mL)を添加することにより反応を停止させた。その後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、pHを8に調節した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1(v/v))により精製し化合物60を白色固体として得た(1.36g、76%)。LC-MS (ESI): m/z 238.1
(M+H) +。
CH2Cl2(120mL)に溶解した基質7(1.36g、5.7mmol)およびピリジン(2.03g、25.7mmol)の溶液に、CH2Cl2(30mL)中のTf2O(5.84g、20.7mmol)を0℃で添加した。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1(v/v))により精製し化合物61を黄色固体として得た(2.4g、84%)。LC-MS (ESI): m/z 502.0
(M+H)+。
化合物61(2.0g、4.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.1g、20mmol)、酢酸カリウム(2.7g、28mmol)、およびPd(dppf)Cl2(0.98g、1.2mmol)ならびにジオキサン(80mL)の混合物を、80℃で一晩中、Ar雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。得られた混合物をH2O(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=10/1(v/v))により精製し化合物62を得た(986mg、収率54%)。LC-MS (ESI) m/z: 458.3 (M
+ H)+。(対応するボロン酸もまた単離し、次の工程で活性中間体として使用した)。
DME/H2O(3/1(v/v);40mL)に溶解した化合物62(1.7g、3.7mmol)の溶液に、(S)−tert−ブチル2−(5−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(3.70g、10.0mmol)、NaHCO3(2.7g、32mmol)、およびPd(dppf)Cl2(0.65mg、0.80mmol)を室温にてAr雰囲気下、順次添加した。80℃で一晩中、Ar雰囲気下で撹拌した後、反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=2/1(v/v))により精製し化合物63を黄色固体として得た(650mg、26%)。LC-MS (ESI): m/z 676.4
(M+H)+。
ジオキサン(3mL)に溶解した化合物63(200mg、0.3mmol)の撹拌溶液に、4.0N HClのジオキサン溶液(3mL)を室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 476.2 (M+H)+。
その後、DMF(3mL)中のHCl塩の混合物に、DIPEA(0.5mL、3.0mmol)、続いてN−Moc−L−Val−OH(130mg、0.740mmol)、およびHATU(281mg、0.740mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物をH2Oに注ぎ入れた。固体を濾過により回収し分取HPLCにより精製し、化合物64を得た。1H NMR
(500 MHz, CD3OD) δppm
9.80 (s, 1H), 8.87-8.71 (m, 2H), 8.41-8.18 (m, 6H), 8.05-7.80 (m, 3H),
5.30-5.27 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.66 (s, 6H),
2.61 (s, 2H), 2.31-2.08 (m, 8H), 1.09-0.90 (m, 12H); LCMS (ESI): m/z 790.4 (M + H)+。
スキーム3−8を参照すると、DMF(50mL)に溶解した132(3.70g、14.7mmol)の溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.46g、15.0mmol)、HATU(6.15g、16.2mmol)、およびEt3N(2.22g、22.0mmol)を室温で添加した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(150mL)で希釈した。混合物を飽和NH4Cl水溶液およびブラインでそれぞれ洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4/1(v/v))により精製し化合物133を黄色固体として得た(3.78g、収率87%)。LC-MS (ESI): m/z
295.0 (M + H)+。
THF(80mL)に溶解した化合物133(3.53g、12.0mmol)の溶液に、3M MeMgClのTHF溶液(6mL)を0℃で徐々に添加した。0℃で1時間、その後室温でさらに1時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を添加することにより反応を停止させた。反応混合物を濃縮し、残渣をNaHCO3(25mL)およびEtOAc(100mL)に添加した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物134を白色固体として得た(3.0g、100%)。LC-MS (ESI): m/z
250.0 (M+H)+。
DCM(80mL)に溶解した化合物134(2.80g、11.2mmol)の溶液に、iPr2NEt(5.79g、44.8mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、TMSOTf(7.47g、33.6mmol)を滴下した。0℃で30分間、その後、室温でさらに1時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで、それぞれ洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物135を得(3.6g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。 LC-MS (ESI): m/z 322.0 (M+H)+。
THF(60mL)に溶解した化合物135(3.60g、11.2mmol)の溶液に、THF(20mL)に溶解したNBS(1.79g、10.1mmol)の溶液を0℃で滴下した。10℃で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(150mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させて粗化合物136を得(3.6g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z
327.9 (M+H)+。
EtOAc(100mL)に溶解した化合物136(3.6g、10.9mmol)の溶液に、室温で、(S)−N−Boc−Pro−OH(2.47g、11.5mmol)およびEt3N(3.31g、32.7mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびブラインでそれぞれ、洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物137を得(5.0g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z
463.1 (M+H)+。
トルエン(100mL)中の粗化合物137(5.0g)およびNH4OAc(8.39g、109mmol)の混合物を115℃で一晩中撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc(200mL)で希釈した。混合物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1(v/v))により精製し化合物138を白色固体として得た(1.2g、25%)。LC-MS (ESI): m/z
443.1 (M+H)+。
1、2−ジメトキシエタン(8mL)およびH2O(2mL)中の化合物138(442mg、1.00mmol)、化合物139(546mg、1.10mmol)、およびNaHCO3(336mg、4.00mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(163mg、0.20mmol)をN2雰囲気下で添加した。80℃で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(50mL)およびH2O(10mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/2(v/v))により精製し化合物140を黄色固体として得た(500mg、収率68%)。LC-MS (ESI): m/z 733.4
(M+H)+。
ジオキサン(2mL)に溶解した化合物140(139mg、0.19mmol)の溶液に、4.0N HClのジオキサン溶液(2.0mL)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水(5mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液を添加してpH値を8に調節した。得られた混合物をNaClで飽和させ、DCM(15mL×5)で抽出した。抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、遊離塩基を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 633.3 (M + H)+。
その後、遊離塩基をDCM(5mL)に溶解し、混合物に、N−Moc−L−Val−OH(40mg、0.23mmol)およびDIC(29mg、0.23mmol)を添加した。室温で20分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物141を得た。LC-MS (ESI): m/z 790.4
(M+H) +。
工程a
スキーム4−1を参照すると、CH3CN(200mL)に溶解した化合物27(5.0g、20mmol)の溶液に、EDCI(5.8g、30mmol)、HOBt(675mg、30mmol)、MeNH(OMe)・HCl(2.93g、30mmol)、およびEt3N(6.1g、60mmol)を室温で添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v))により精製し化合物28を白色固体として得た(5.4g、収率92%)。LC-MS (ESI): m/z
294.0 (M + H)+。
THF(100mL)に溶解した化合物28(2.9g、10mmol)の溶液に3M MeMgClのTHF溶液(20mmol)を0℃で、N2雰囲気下、徐々に添加した。0℃で1時間、その後室温で1時間撹拌した後、NH4Cl水溶液を数滴添加することにより反応を停止させた。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt=10:1(v/v))により精製し化合物29を得た(2.3g、収率92%)。LC-MS (ESI): m/z
249.0 (M + H)+。
DCM(100mL)に溶解した29(1.84g、7.4mmol)の溶液に、Br2(l8.8g、14.7mmol)を0℃で滴下した。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を撹拌しながらさらに2時間室温まで温めた。その後、反応混合物をそれぞれ、水および飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物30を黄色固体として得(2.0g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 326.9 (M+H)+。
DCM(50mL)に溶解した化合物30(1.95g、5.9mmol)の溶液に、N−Boc−L−Pro−OH(1.6g、7.3mmol)およびEt3N(1.7mL、12.2mmol)を室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Clおよびブラインでそれぞれ洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物31を得(2.4g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 462.1 (M+H)+。
トルエン(52mL)中の化合物31(2.4g、5.2mmol)およびNH4OAc(4.0g、52mmol)の混合物を110℃で一晩中撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した。混合物を飽和Na2CO3水溶液(50mL×2)およびブラインでそれぞれ洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1(v/v))により精製し化合物32を黄色固体として得た(1.4g、62%)。LC-MS (ESI): m/z 442.1 (M+H)+。
1、2−ジメトキシエタン(30mL)およびH2O(10mL)中の化合物32(1.0g、2.3mmol)、(S)−tert−ブチル2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.0g、2.3mmol)、およびNaHCO3(0.76g、9.0mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(277mg、0.34mmol)をN2雰囲気下で添加した。80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をH2O(50mL)で希釈し、水相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:2(v/v))により精製し化合物33を黄色固体として得た(1.0g、収率78%)。LC-MS (ESI): m/z 675.4 (M
+ H)+。
ジオキサン(3mL)に溶解した化合物33(250mg、0.37mmol)の撹拌溶液に、4N HClのジオキサン溶液(3mL)を室温で滴下した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 475.3 (M + H)+。
その後、THF(5mL)およびDIPEA(0.35mL)およびN−Moc−L−Val−OH(130mg、0.74mmol)に室温でHCl塩を懸濁させた。室温で15分間撹拌した後、HATU(340mg、0.89mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物34を得た。1H NMR
(500 MHz, CDCl3)δ
8.04-8.06 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.91-7.92 (m, 2H), 7.79 (s, 1H),
7.70-7.71 (m, 2H), 7.66-7.67 (m, 2H), 7.60-7.61 (m, 2H), 5.29-5.31 (m, 2H), 4.27
(s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.63 (s, 2H), 2.17-2.32 (m,
6H), 2.12 (s, 2H), 0.93 - 0.97 (m, 12H) ppm; LC-MS
(ESI): m/z 789.4 (M+H)+。
スキーム5−1を参照すると、1、2−ジメトキシエタン(30mL)および水(10mL)中の化合物65(300mg、1.05mmol)、(S)−tert−ブチル2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.14g、2.75mmol)、およびNaHCO3(740mg、8.80mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(179mg、0.220mmol)を室温でN2雰囲気下、添加した。80℃で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をDCM(100mL)および水(25mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=2/1(v/v))により精製し化合物66を得た(650mg、86%)。LC-MS (ESI): m/z 699.4 (M+H)+。
ジオキサン(2mL)に溶解した化合物66(110mg、0.16mmol)の溶液に、4.0N HClのジオキサン溶液(2mL)を室温で添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに直接使用した。LC-MS (ESI): m/z 499.3 (M+H)+。
その後、HCl塩をDMF(2mL)に溶解し、続いて、DIPEA(207mg、16mmol)、N−Moc−L−Val−OH(68mg、0.39mmol)、およびHATU(148mg、0.39mmol)を室温で添加した。室温で15分間撹拌した後、反応混合物を水中に添加した。固体を濾過により回収し、分取HPLCにより精製し、化合物67を得た。LC-MS (ESI) m/z
813.4 (M + H)+。
スキーム6−1を参照すると、1,4−ジオキサン(600mL)中の化合物70(8.00g、35.7mmol、Aldrich Chemicals、Milwaukee、Wisconsin、USAから購入)、ビス(ピナコラト)ジボロン(10.9g、42.8mmol)、K2CO3(10.50g、107.1mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(2.9g、3.6mmol)を室温でN2雰囲気下添加した。80℃で3時間、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、Celiirt(登録商標)545を通して濾過した。濾過ケーキをEtOAct(100mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)で希釈した。得られた混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=1/1(v/v))により精製し化合物71を淡褐色固体として得た(8.28g、収率86%)。LC-MS (ESI) m/z 272.1 (M +
H)+。
1、2−ジメトキシエタン(500mL)および水(150mL)中の化合物71(5.90g、21.8mmol)、(S)−tert−ブチル2−(5−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(9.50g、26.2mmol)、NaHCO3(7.30g、87.2mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(3.6g、4.4mmol)をN2雰囲気下で添加した。80℃で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(250mL)および水(50mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5/1(v/v))により精製し化合物72を黄色固体として得た(5.30g、収率64%)。LC-MS (ESI) m/z 381.2 (M +
H)+。
40mLピリジンに溶解した化合物72(2.0g、5.26mmol)の溶液に、Tf2O(3.71g、13.1mmol)を0℃で滴下した。0℃で1時間、室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=4/1(v/v))により精製し化合物73を黄色固体として得た(2.04g、収率60%)。LC-MS (ESI) m/z 645.1 (M + H)+。
1、2−ジメトキシエタン(60mL)および水(20mL)中の化合物73(500mg、0.78mmol)、メチル(S)−3−メチル−1−オキソ−1−((S)−2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ブタン−2−イルカルバメート(74)(419mg、0.89mmol)、およびNaHCO3(299g、3.56mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(147mg、0.18mmol)を室温で、N2雰囲気下で添加した。80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)および水(25mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=1:1(v/v))により精製し化合物75を黄色固体として得た(0.40g、収率64%)。LC-MS (ESI) m/z 707.4 (M +
H)+。
ジオキサン(2mL)に溶解した化合物75(114mg、0.161mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(2mL)を室温で添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 607.3 (M + H)+。
その後、HCl塩をDMF(2mL)に溶解し、続いて、Et3N(0.11mL、0.81mmol)、N−Moc−L−Val−OH(32mg、0.18mmol)、およびHATU(69mg、0.18mmol)を室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物76を得た。LC-MS
(ESI): m/z 764.4 (M + H)+。
スキーム6−2を参照すると、THF(500mL)およびH2O(500mL)に溶解した化合物78(50.0g、0.30mol)の溶液に、K2CO3(83g、0.60mol)および(Boc)2O(73.0g、0.330mol)を添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(250mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ粗化合物78を得(62g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 230.1 (M + H)+。
EtOH(1L)に溶解した化合物78(60.0g、260mmol)の溶液に、NaBH4(50.0g、1.30mol)を室温で徐々に添加した。室温で一晩中撹拌した後、アセトン(10mL)を添加することにより反応を停止させた。得られた混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、真空で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1(v/v))により精製し化合物79を白色固体として得た(42.0g、収率80%)。LC-MS (ESI) m/z 202.1 (M + H)+。
DCM(1L)に溶解した化合物79(30.0g、150mmol)およびDMSO(35.0g、450mmol)の溶液に塩化オキサリル(28.0g、220mmol)を−78℃で添加した。−78℃で4時間撹拌した後、反応混合物にEt3N(60.0g、600mol)を添加し、得られた混合物をさらに1時間−78℃で撹拌した。その後、H2Oを添加することにより反応を停止させた。有機層を分離し、水層をDCM(200mL×2)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ粗化合物80を無色油として得(22.0g)、これをさらに精製せずに直ちに使用した。LC-MS (ESI) m/z 200.1 (M + H)+。
AcOH(30mL)中の化合物80(7.7g、38.5mmol)、6−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(8.0g、42.8mmol)(PCT国際出願WO2008021851号)、およびヨウ素(1.08g、4.28mmol)の混合物を室温で一晩中撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加することにより、反応混合物を中和させた。得られた混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=80/1(v/v))により精製し化合物81を得た(7.8g、収率55%)。LC-MS (ESI) m/z 367.1 (M + H)+。
1,4−ジオキサン(200mL)中の化合物82(10.0g、20.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.65g、30.1mmol)、酢酸カリウム(6.89g、70.3mmol)、およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(886mg、1.0mmol)の混合物を80℃で3時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物をCELITE(商標)545を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc(200mL×3)で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1(v/v))により精製し化合物83を白色固体として得た(9.8g、収率89%)。LC-MS (ESI) m/z 547.3 (M +
H)+。
1、2−ジメトキシエタン(90mL)および水(30mL)中の化合物81(2.0g、5.4mmol)、化合物83(2.9g、5.4mmol)、NaHCO3(1.60g、18.9mmol)、およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(239mg、0.27mmol)の混合物を80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にDCM(200mL)および水(50mL)を添加した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=80/1(v/v))により精製し化合物84を黄色固体として得た(1.5g、収率40%)。LC-MS (ESI) m/z 707.4 (M +
H)+。
3mLのジオキサンに溶解した化合物84(200mg、0.28mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(3mL)添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 607.3 (M + H)+。
その後、HCl塩をDMF(3mL)に溶解し、得られた混合物にEt3N(0.20mL、1.4mmol)、N−Moc−L−Val−OH(55mg、0.31mmol)、およびHATU(118mg、0.31mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物85を得た。LC-MS (ESI): m/z
764.4 (M + H)+。
スキーム6−3を参照すると、THF(500mL)に溶解したN−Boc−L−Pro−OH(29g、135mmol)およびDIPEA(29g、225mmol)の溶液にHATU(51g、135mmol)を室温で添加した。室温で10分間撹拌した後、4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(95)(25g、135mmol)を添加し、得られた溶液を室温でさらに数時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)で希釈した。得られた混合物を水で数回(100mL×3)洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物96および96’の混合物を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 384.1
(M+H)+。
AcOH(1000mL)中の、上記反応から得られた粗化合物96および96’の混合物を40℃で12時間撹拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより反応混合物を注意深く中和し、pH値を8に調節した。得られた混合物をEtOAcで数回(250mL×3)抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4/1(v/v))により精製し97を黄色固体として得た(35g、収率71%、95から2工程)。LC-MS
(ESI): m/z 366.1 (M+H)+。
無水THF(200mL)中の化合物97(10.0g、27.3mmol)、トリメチルシリルアセチレン(4.0g、41.0mmol)、DIPEA(3.5g、27.3mmol)、CuI(220mg、1.15mmol)、PPh3(1.2g、4.6mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(1.6g、2.3mmol)混合物を、一晩中、N2雰囲気下で還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(250mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1(v/v))により精製し化合物98を得た(7.8g、収率85%)。LC-MS (ESI): m/z 384.2
(M+H)+。
THF(150mL)およびMeOH(150mL)中の化合物98(7.7g、20mmol)およびK2CO3(27.6g、0.2mol)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をCELITE(商標)545を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAct(100mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をDCM(250mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=2/1(v/v))により精製し化合物99を得た(4.7g、収率75%)。LC-MS (ESI): m/z 312.2
(M+H)+。
無水CHCl3(245mL)に溶解したm−ヒドロキシベンズアルデヒド(100)(30.0g、0.24mol)の溶液に、臭素(12.36mL、0.24mol)を40〜45分にわたり室温で徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後、飽和NaHCO3水溶液を注意深く添加し、混合物を中和した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物101を褐色固体として得た(37g)。LC-MS (ESI): m/z
200.9 (M + H)+。
無水THF/DMF(5/1(v/v)、120mL)に溶解した化合物101(10g、49.8mol)の溶液に、NaH(2.0g、51mmol、60%の鉱物油中分散物)を0℃にてN2雰囲気下で添加した。室温で30分間撹拌した後、混合物に臭化ベンジル(8.7mL、73mmol)を20〜25分にわたり添加した。得られた混合物を室温で一晩中撹拌し、飽和NH4Cl(50mL)水溶液を添加することにより反応を停止させた。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(150mL)および水(50mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1(v/v))により精製し化合物102を得た(11g、収率77%)。LC-MS (ESI): m/z
291.0 (M + H)+。
DMF(100mL)中の化合物99(2.80g、9.0mmol)、化合物102(2.6g、9.0mmol)、Pd(PPh)2Cl2(6.3g、0.9mmol)、CuI(2.55g、1.34mmol)、Et3N(2.5mL、18mmol)、およびPPh3(4.7g、1.8mmol)の混合物を60℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(150mL)および水(50mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1(v/v))により精製し化合物103を得た(4.0g、収率86%)。LC-MS (ESI): m/z 522.2 (M
+ H) +。
EtOH(100mL)に溶解した化合物103(4.1g、7.9mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(650mg、9.4mmol)およびNaOAc(770mg、9.4mmol)をそれぞれ、室温で添加した。60℃で2時間撹拌した後、反応混合物にK2CO3(1.64g、11.85mmol)および水(20mL)を添加した。得られた混合物を12時間還流させた。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(200mL)および水(20mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=5/1(v/v)〜DCM/MeOH=5/1(v/v))により精製し化合物104を得た(1.5g、収率36%)。LC-MS (ESI): m/z 537.2 (M
+ H) +。
MeOH(50mL)中の化合物104および10%Pd/C(1.5g)の混合物を室温で一晩中、H2雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物をCELITE(商標)545を通して濾過し、濾過ケーキをMeOH(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物105を得た(670mg、収率56%)。LC-MS (ESI): m/z 431.2 (M
+ H) +。
無水ピリジン(711mg、9.0mmol)に溶解した化合物105(650mg、1.5mmol)の溶液にTf2O(1.07g、3.8mmol)を0℃で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v))により精製し化合物106を得た(720mg、収率69%)。LC-MS (ESI): m/z 695.1 (M
+ H) +。
ジオキサン(15mL)中の化合物106(410mg、0.6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(227mg、0.9mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(100mg、0.12mmol)、およびKOAc(235mg、2.4mmol)の混合物を80℃で1時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を次の工程でさらに精査せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 673.2 (M
+ H) +。
上記反応混合物に、(S)−tert−ブチル2−(5−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(370mg、1.02mmol)、続いて、NaHCO3(201mg、2.4mmol)、1、2−ジメトキシエタン(4mL)、水(2mL)、およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(100mg、0.12mmol)をN2雰囲気下で添加した。80℃で2時間N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物にK2CO3(691mg、5mmol)およびMeOH(20mL)を添加した。室温で30分間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(150mL)および水(50mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v))により精製し化合物108を得た(140mg、収率36%;化合物107から2工程)。LC-MS (ESI) m/z 650.3 (M +
H) +。
ジオキサン(2mL)に溶解した化合物108(135mg、0.2mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(2mL)を室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): m/z 450.2 (M +
H) +。
その後、HCl塩をDMF(2mL)に溶解し、得られた混合物にDIPEA(0.33mL、2.0mmol)、N−THPoc−L−Val−OH(108mg、0.50mmol)、およびHATU(190mg、0.50mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、反応混合物を氷水中に添加した。固体を濾過により回収し、分取HPLCにより精製し、化合物109を得た。LC-MS (ESI): m/z 848.4 (M
+ H) +。
スキーム6−4を参照すると、THF(100mL)に溶解した(S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルフィン−3−カルボン酸(4.1g、22.0mmol)およびDIPEA(4.3g、33.0mmol)の溶液に、化合物95(4.6g、20.0mmol)を室温で添加した。5分間撹拌した後、反応混合物にHATU(7.6g、20.0mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(200mL)および水(50mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物110と110’の粗混合物を得(10g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 400.1 (M +
H) +。
AcOH(50mL)に溶解した化合物110と110’(10g)の混合物を40℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水(200mL)中に添加し、飽和Na2CO3水溶液を添加することにより中和し、pH値をpH8に調節した。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/3(v/v))により精製し化合物111を黄色固体として得た(4.5g、収率60%;95からの2工程)。LC-MS (ESI) m/z 382.1 (M +
H) +。
DCM(200mL)に溶解した1−(6−ブロモナフタレン−2−イル)−2−クロロエタノン(112)(27.0g、95.2mmol)の溶液に(S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルフィン−3−カルボン酸(20.0g、86.6mmol)およびEt3N(60.0mL、433mmol)をそれぞれ、添加した。45℃で一晩中撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)、飽和NH4Cl水溶液(50mL)、およびブラインでそれぞれ洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物113を得(41.4g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 478.1 (M +
H) +。
トルエン(300mL)中の粗化合物113(41.4g)およびNH4OAc(100g、1.30mol)の混合物を120℃で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEyOAc(500mL)で希釈した。混合物を水で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=6/1〜1/1(v/v))により精製し化合物114を黄色固体として得た(24g、収率61%;112からの2工程)。LC-MS (ESI): m/z
458.1 (M + H) +。
1,4−ジオキサン(100mL)中の化合物114(3g、6.55mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.83g、7.2mmol)、およびK2CO3(1.67g、17.03mmol)の混合物にPd(dppf)Cl2・DCM(0.8g、0.98mmol)をN2雰囲気下で添加した。80℃で一晩中N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物をCELITE(商標)545を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mL×3)で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1(v/v))により精製し化合物115を得た(2.0g、収率61%)。LC-MS (ESI): m/z 506.3 (M
+ H) +。
DME(15mL)および(5mL)中の化合物111(500mg、1.3mmol)、化合物115(900mg、1.78mmol)およびNaHCO3(328mg、3.9mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2・DCM(106mg、0.13mmol)をN2雰囲気下で添加した。80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)および水(25mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=4/1(v/v))により精製し化合物116を黄色固体として得た(310mg、収率35%)。LC-MS (ESI): m/z 703.3 (M
+ Na) +。
ジオキサン(3.0mL)に溶解した化合物116(150mg、0.31mmol)の撹拌溶液に、4N HClのジオキサン溶液(3.0mL)を室温で添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
その後、HCl塩をDMF(3.0mL)に溶解し、得られた混合物にDIPEA(0.43mL、2.5mmol)、N−Moc−L−Val−OH(136mg、0.78mmol)、およびHATU(136mg、0.78mmol)をそれぞれ、添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物117を得た。LC-MS (ESI): m/z 795.4 (M + H) +。
スキーム7−1を参照すると、無水ピリジン(12mL)に溶解した6−ブロモキノリン−2(1H)−オン(70)(0.40g、1.8mmol)の溶液に、Tf2O(0.81g、2.9mmol)を0℃で滴下した。0℃で1時間、室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をDCM(100mL)に溶解し、得られた混合物を水(25mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=2/1(v/v))により精製し化合物86を黄色固体として得た(0.54g、収率84%)。LC-MS (ESI) m/z 355.9 (M + H)+。
1,2−ジメトキシエタン(30mL)および水(10mL)中の化合物86(0.54g、1.5mmol)、(S)−tert−ブチル2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.24g、3.0mmol)、およびNaHCO3(1.01g、12.0mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.27g、0.3mmol)を室温にてN2雰囲気下で添加した。80℃で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)および水(25mL)で希釈した。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1(v/v))により精製し化合物87を黄色固体として得た(1.0g、収率95%)。LC-MS (ESI) m/z 700.4 (M +
H)+。
ジオキサン(2mL)に溶解した化合物87(100mg、0.14mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(2mL)を室温で添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 500.2 (M + H)+。
その後、HCl塩をDMF(2mL)に溶解し、得られた混合物にEt3N(0.20mL、1.4mmol)、N−Moc−L−Val−OH(55mg、0.32mmol)、およびHATU(122mg、0.32mmol)をそれぞれ、添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物88を得た。LC-MS (ESI): m/z
814.3 (M + H)+。
スキーム7−2を参照すると、化合物89(7.44g、40.0mmol)およびエチル2,2−ジエトキシアセテート(9.15g、52.0mmol)の混合物を130℃で7時間撹拌した。反応混合物を石油エーテル(250mL)に溶解した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液およびブラインで、それぞれ洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物90を黄色油として得(11.4g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 316.0 (M +
H)+。
濃H2SO4(50mL)中の化合物90(12.4g、40mmol)の混合物を室温にて5時間撹拌させた。その後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、濾液を10% NH4OHで中和した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、化合物91と91’の混合物を得た。LCMS (ESI) m/z 224.0 (M +
H)+。
無水ピリジン(5mL)中の化合物92と92’(222mg、1.0mmol)の混合物にTf2O(0.5mL)を0℃で添加した。室温で8時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(50mL)に溶解した。混合物を水(25mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=5/1(v/v))により精製し化合物92と92’の混合物を黄色油として得た(160mg、収率45%)。LC-MS (ESI) m/z 355.9 (M +
H)+。
1,2−ジメトキシエタン(30mL)および水(10mL)中の化合物92と92’(160mg、0.45mmol)、(S)−tert−ブチル2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(463mg、1.12mmol)、およびNaHCO3(227mg、2.7mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(80mg、0.09mmol)を室温にてN2雰囲気下で添加した。80℃で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣にEtOAc(100mL)および水(20mL)を添加した。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1(v/v))により精製し化合物93(180mg、収率57%)および化合物93’(60mg、収率19%)を得た。LC-MS (ESI) m/z 700.4 (M +
H)+。
ジオキサン(2mL)に溶解した化合物93(100mg、0.14mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(2mL)を添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 500.2 (M + H)+。
その後、HCl塩をDMF(2mL)に溶解し、混合物にEt3N(0.20mL、1.4mmol)、N−Moc−L−Val−OH(55mg、0.32mmol)、およびHATU(122mg、0.32mmol)をそれぞれ、添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物94を得た。LC-MS (ESI): m/z
814.4 (M + H)+。
スキーム8−1を参照すると、HOAc(100mL)に溶解した化合物118(57.5g、290mmol)の溶液に、Br2(49.0g、290mmol)を室温で徐々に添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を徐々に添加した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物119を得(60g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 276.9 (M+
H) +。
CH3CN(100mL)に溶解した化合物119(25.0g、89.9mmol)の溶液に(S)−N−Boc−Pro−OH(19.4g、89.9mmol)、続いてEt3N(37.35mL、269.7mmol)を室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(250mL)で希釈した。混合物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物120を得(37g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 313.2
(M-100 + H) +。
キシレン(100mL)中の粗化合物120(37g)およびNH4OAc(69.2g、899mol)の混合物を140℃で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(500mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=10/1(v/v))により精製し化合物121を白色固体として得た(12g、収率40%;化合物119から3工程)。LC-MS (ESI): m/z 392.1 (M
+ H) +。
1,4−ジオキサン(200mL)中の化合物121(3g、7.65mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.24g、16.8mmol)、およびKOAc(1.87g、19.1mmol)の混合物にPd(dppf)Cl2(624mg、0.765mmol)をN2雰囲気下で添加した。80℃で一晩中、N2雰囲気下で撹拌した後、反応混合物をCELITE(商標)545を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mL×3)で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=8/1(v/v))により精製し化合物122を灰色固体として得た(2.9g、収率86%)。LC-MS
(ESI) m/z 440.3 (M + H)+。
HOAc(100mL)に溶解した2−ナフトエ酸(123)(50.0g、290mmol)の沸騰溶液に、Br2(46.3g、290mmol)およびI2(1.25g、43.5mmol)の混合物を徐々に添加した。添加完了後に反応混合物を30分間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体をHOAcで洗浄し、真空で乾燥させ、粗化合物124を得(50g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 251.0 (M
+ H)+。
CH3CN(200mL)中の化合物124(10.0g、39.8mmol)の混合物に、EDCI(18.3g、95.5mmol)、Et3N(16.08mL、159.2mmol)、およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.8g、50mmolを室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(250mL)で希釈した。混合物を飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインでそれぞれ洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=8/1(v/v))により精製し化合物125を白色固体として得た(3.6g、収率31%)。LC-MS (ESI): m/z 294.0 (M
+ H)+。
THF(150mL)に溶解した化合物125(3.60g、12.2mmol)の溶液に、3M MeMgClのTHF溶液(8.31mL)を0℃で徐々に添加した。0℃で1時間、室温で1時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(5mL)を添加することにより反応を停止させた。溶媒を除去し、残渣をDCMで希釈した。混合物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt=10/1(v/v))により精製し、化合物126を白色固体として得た(3.05g、収率100%)。LC-MS (ESI): m/z 249.0 (M
+ H)+。
DCM(100mL)に溶解した化合物126(3.05g、12.2mmol)の溶液に、DCM(10mL)中のBr2(1.93g、12.2mmol)を室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を添加することにより反応を停止させた。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物127(4.0g)を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 326.9 (M
+ H)+。
CH3CN(15mL)に溶解した粗化合物127(4.0g)の溶液に、(S)−N−Boc−Pro−OH(3.14g、14.6mmol)およびEt3N(3.70g、36.6mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(200mL)で希釈した。その後、混合物を飽和NH4Cl水溶液および水でそれぞれ洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物128を得(5.6g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 462.1 (M
+ H)+
トルエン(80mL)中の粗化合物128(5.6g)およびNH4OAc(9.36g、122mmol)の混合物を110℃で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(250mL)で希釈した。混合物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v))により精製し、化合物129を白色固体として得た(3.0g、収率56)。LC-MS (ESI): m/z 442.1 (M
+ H)+。
1、2−ジメトキシエタン(15mL)および水(5mL)中の化合物122(633mg、1.44mmol)、化合物129(500mg、1.31mmol)およびNaHCO3(330mg、3.01mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(107mg、0.131mmol)をN2雰囲気下で添加した。80℃で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(50mL)および水(20mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1(v/v))により精製し化合物130を黄色固体として得た(400mg、収率45%)。LC-MS (ESI): m/z 675.4 (M
+ H)+。
ジオキサン(2.0mL)に溶解した化合物130(150mg、0.22mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(2.0mL)を室温で添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 475.3 (M + H)+。
その後、HCl塩をDMF(2.0mL)に溶解し、混合物にDIPEA(0.36mL、2.2mmol)、N−Moc−L−Val−OH(86mg、0.49mmol)、およびHATU(202mg、0.49mmol)を室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物131を得た。LC-MS (ESI): m/z 789.4 (M + H)+。
スキーム9−1を参照すると、2M Na2CO3(10mL)およびジオキサン(20mL)中の2−ブロモベンゾチアゾール1(2.72g、9.5mmol)、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(2)(1.80g、10mmol)、Pd(dppf)Cl2(388mg、0.475mmol)の混合物を、3回、脱ガスおよび窒素再充填の繰り返し処理により、処理した。その後、反応混合物95℃で窒素雰囲気下4時間撹拌した。冷却した後、混合物をTHFで希釈し、その後、CELITE(商標)545を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として塩化メチレンを使用)により直接精製し化合物3を白色固体として得た(1.96g、収率60%)。
n−ブチルリチウム溶液(2.5Mのヘキサン溶液、25.3mL、63.1mmol)を、THF(20mL)に溶解したジイソプロピルアミン(6.97g、68.8mmol)の溶液に−78℃で15分にわたり徐々に添加した。添加後、溶液を30分間−78℃で撹拌させ、その後、0℃まで温めた。LDA溶液を次の工程のために−78℃まで冷却した。
THF(15mL)に溶解した3(1.96g、5.74mmol)およびクロロヨードメタン(7.30g、41.2mmol)の溶液を−78℃まで冷却した。上記で調製したLDA溶液をこの溶液に20分にわたり徐々にカニューレ導入した。得られた混合物をさらに1時間撹拌した。THFに溶解した酢酸溶液(1/1(v/v)、40mL)を−78℃で徐々に添加することにより反応を停止させた。反応混合物を室温まで温め、その後水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物4(1.80g)を真空で乾燥させ、残渣を次の縮合反応ために直接使用した。
DMF(40mL)中の4(0.59g、1.61mmol)、N−Boc−L−プロリン(0.83g、3.85mmol)、KI(0.64g、3.85mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.64g、3.85mmol)の混合物を50℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理した。固体を濾過により回収し、水で2回洗浄した。真空で乾燥させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9〜1/5(v/v))により精製し、5を白色固体として得た(0.92g、収率67%)。
密閉管内のトルエン(100mL)中のジエステル5(0.81g、1.12mmol)、酢酸アンモニウム(2.59g、33.5mmol)およびトリエチルアミン(3.39g、33.5mmol)の混合物を140℃で90分間撹拌した。冷却した後、反応混合物をフラスコに移し、濃縮し乾燥させた。残渣をクロロホルムと水の間で分配させ、有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(NH4OH/アセトン/酢酸エチル=1/2/100(v/v/v))により精製し、化合物6を白色固体として得た(0.51g、収率67%)。
トリフルオロ酢酸(3mL)を、塩化メチレンに溶解した6の溶液(10mL)に室温で徐々に添加した。得られた混合物をその温度で1時間撹拌し、濃縮し乾燥させた。残渣を水に溶解し、水溶液を塩基性化しpH11とした。生成物をクロロホルムで5回抽出した。溶媒を除去した後、7をそのTFAとして得た(274mg、76%)。
DMF中のN−メトキシカルボニル−L−バリン(40mg、0.23mmol)、DIPEA(98mg、0.76mmol)およびHATU(87mg、0.23mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。7(80mg、0.076mmol)を固体として添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水中に滴下させた。沈殿が形成し、濾過により回収した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、化合物8を得た(16mg)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.8-7.6 (4H, m), 7.5-7.3 (3H,
m), 7.08 (2H, s), 5.5-5.4 (2H, d), 5.3-5.2 (2H, m), 5.05 (1H, s), 4.5-4.3 (2H,
m), 4.2-4.1 (1H, m), 3.8-4.0 (4H, m), 3.74 (6H, s), 2.6-2.0 (10H, m), 1.10 (6H,
d), 1.95 (6H, d) ppm. LC-MS (ESI): m/z 796.4 (M+H)+。
スキーム9−2を参照すると、CH3CN(150mL)中の化合物2(6.31g、35mmol)およびHATU(14.63g、38.5mmol,)の混合物にDIEPA(9.05g、11.35mL、70mmol)を徐々に添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。混合物に、3,4−ジアミノ−安息香酸エチルエステル1(6.31g、35mmol)を室温にて添加し、室温で17時間撹拌し続けた。飽和NaHCO3溶液を用いて反応を停止させ、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機相を合わせ、H2O(2×200mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/EtOAc=3/1〜2/1(v/v)で溶離して精製し、アミドを黄褐色固体として得た(11.2g、94%)。LC-MS (ESI): m/z (M+H)+: 343, (M-H)-: 341。
AcOH(100mL)中の上記反応から得られた生成物(11.2g、33mmol)の混合物を40℃で18時間加熱した。温度を60℃まで温め、さらに混合物を24時間加熱した。LC−MS分析に基づき、全ての開始材料が消費された。過剰な溶媒をロータリーエバポレータで除去し、粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/EtOAc=3/1(v/v)で溶離して精製し、官能化ベンズイミダゾールを得た(10.2g、収率96%)。LC-MS (ESI): m/z 325.1 (M+H)+。
MeOH(200mL)中の上記反応から得られた生成物(10.2g、31mmol)およびLiOH(7.54g、0.31mol)の混合物を還流条件下で60時間加熱した。乳白色の混合物を10% HCl溶液で酸性化させ、pH1に調節し、白色沈殿を得た。沈殿を濾過により回収し、その後、真空で乾燥させ化合物3を得(8.9g、定量的収率)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 283.1 (M+H)+。
塩化チオニル(60mL)中の3(8.9g、31mmol)の混合物を3時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、酸塩化物を得、これを、無水エチルエーテル(200mL)/THF(50mL)の混合物中に懸濁させた。懸濁液に、フラッシュ生成させたジアゾメタン溶液(251mmolの4−N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミドから生成させた約166mmolのジアゾメタン溶液)を0℃で滴下し、その後0℃〜室温で一晩中(20時間)撹拌した。全ての揮発成分をロータリーエバポレータで除去し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/EtOAc=3/1(v/v)で溶離して精製し、黄色固体を得た(1.89g、収率17%)。
AcOH(50mL)中の、上記で得られた2−ジアゾ−1−{2−[4−(2−ジアゾ−アセチル)−フェニル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−エタノン(1.89g、5.49mmol)の混合物に、HBr(48%のAcoH溶液、1.62mL、14.31mmol)を室温で徐々に添加した。得られた混合物を室温で13時間撹拌し、その後、全ての揮発成分をロータリーエバポレータで除去し、粗混合物を得た。粗混合物をトルエンを用いて、ロータリーエバポレータでさらに乾燥させ(2×25mL)、化合物4を黄色固体として得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 448.9 (M+H)+。
CH3CN(50mL)中の化合物4(約5.49mmol)の粗混合物に、N−Boc−L−プロリン(2.59g、12.01mmol)を添加し、続いて、DIEPA(3.71mL、22.9mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、H2Oにより反応停止させた。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、H2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗混合物を次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 719.3 (M+H)+。
キシレン(50mL)に溶解した5(約5.72mmol)の粗溶液に、NH4OAc(6.61g、85.8mmol)を添加した。得られた混合物を145℃で1.5時間加熱し、その後、全ての溶媒をロータリーエバポレータで除去し、粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーに供しヘキサン/EtOAc=1:3〜EtOAcのみで溶離した。黄褐色固体を化合物6として得た(717mg)。LC-MS (ESI): m/z 679.4 (M+H)+。
THF(7.5mL)に溶解した6(717mg、1.06mmol)の粗溶液に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、10mL)を室温で添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、その後、全ての揮発成分をロータリーエバポレータで除去し、黄色固体を得た。黄色固体をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、その後、真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 479.3。1H NMRスペクトルは、粗生成物が1:1の比の2つの位置異性体の混合物であることを示した。(M+H)+。
CH3CN(1.0mL)に溶解したHCl塩(48mg、約0.1mmol)、N−Boc−L−Val−OH(35mg、0.2mmol)、およびHATU(76mg、0.2mmol)の粗溶液に、DIEPA(65・L、0.4mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、その後、全ての溶媒をロータリーエバポレータで除去し、粗混合物を得た。粗混合物を分取HPLCにより、H2O〜CH3CNで溶離して精製した。2つの位置異性体がそれぞれ、10.0mg(黄色固体、7)および8.7mg(黄色固体、7’)として得られた。7のキャラクタリゼーション:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.32 (br s, 1H), 7.19-7.92
(m, 8H), 5.39-5.86 (m, 2H), 5.21-5.34 (m, 2H), 4.30-4.42 (m, 2H), 3.60-3.78 (m,
12H), 2.76 (Br s, 1H), 2.20-2.44 (m, 4H), 1.98-2.18 (m, 4H), 0.89-1.12 (m, 12H)
ppm. LC-MS (ESI): m/z (M+2)/2+:
397, (M+1)+: 794。
NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.30 (Br s, 1H), 7.10-7.84
(m, 8H), 5.44-5.64 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
3.63-4.00 (m, 12H), 2.68 (br s, 1H), 2.21-2.38 (m, 4H), 2.00-2.16 (m, 4H),
0.87-1.07 (m, 12H). LC-MS (ESI): m/z 793.4 (M+H)+。
8.32 (br s, 1H), 7.23-8.00 (m, 18H), 5.42-5.60 (m, 2H), 5.24-5.40 (m, 2H), 3.86
(br s, 4H), 3.56-3.74 (m, 6H), 2.64-2.86 (m, 2H), 2.00-2.36 (m, 4H), 1.91 (br
s, 2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z (M+2)/2+:
431, (M+1)+: 860。
メタノール(75mL)中のメチル3−アミノ−4−ヒドロキシベンゾエート(2.5g、15mmol)およびメチル4−ホルミルベンゾエート(2.46g、15mmol)の混合物を室温にて一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残渣をジクロロメタン(150mL)に溶解した。DDQ(3.5g、15.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3(200mL)を添加した。懸濁液を濾過し、得られた固体を飽和NaHCO3(50mL)、水(50mL)、および酢酸エチル(100mL)で洗浄し、真空で乾燥させ化合物1を黄色固体として得た(4g、収率86%)。
メタノールおよび水(60mL、メタノール/水=1/5)の溶媒混合物中のジエステル1(4g、12.8mmol)および水酸化リチウム一水和物(2.7g、64mmol)の混合物を6時間還流させた。メタノールを蒸発させ、残った水溶液をHCl(濃)により中和した。得られた懸濁溶液を濾過し、固体を水(50mL)で洗浄し、真空で乾燥させ、対応するジカルボン酸を黄色固体として得た(3.3g、収率95%)。
ジカルボン酸(2.88g、10.2mmol)の試料を、塩化チオニル(30mL)に懸濁させ、混合物を6時間還流させた。反応混合物を減圧下で蒸発させ、真空で乾燥させ、対応するジアシルクロリドを黄色固体として得た(3.25g)。
エーテル中の、得られたジアシルクロリド(1.5g、4.7mmol)の懸濁液を、ジアゾメタン(71mL、0.33Nのエーテル溶液、23mmol)で0℃にて2時間処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、真空で乾燥させ、対応するジアゾケトンを黄色固体として得た(1.55g)。LC-MS (ESI): m/z 332.1
[M+H]+。
得られたジアゾケトン(1.55g、4.7mmol)を、酢酸(10mL)中に懸濁させ、混合物に48% HBrのAcOH溶液(3.93g、23.3mmol)を0℃で滴下した。その後、反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。飽和Na2CO3を反応混合物中に徐々に添加し、酸を中和した。得られた懸濁溶液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ、ブロモケトン2を黄色固体として得た(1.38g、収率69%)。
アセトニトリル(3mL)に溶解したブロモケトン2(1.38g、3.2mmol)、N−Boc−Lプロリン(2.7g、12.6mmol)およびDIPEA(2.2mL、12.6mmol)の溶液を室温で一晩中撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残りの残渣を酢酸エチル(50mL)と水(25mL)の間で分配させた。その後、有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=35/65)上で精製し、エステル3を黄色固体として得た(0.56g、収率25%)。LC-MS (ESI): m/z 706.3
[M+H]+。
密閉パーボトル内の脱ガスキシレン(3.3mL)中のエステル3(560mg、0.8mmol)および酢酸アンモニウム(1.84g、24mmol)の混合物を140℃で90分間撹拌した。揮発溶媒を除去し、残留材料をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル100%、その後酢酸エチル/メタノール=90/10(v/v))により精製し、ビズイミダゾール4を黄色固体として得た(474mg、収率89%)。LC-MS (ESI): m/z 666.3
[M+H]+。
THF(20mL)に溶解したビズイミダゾール4(474mg、0.71mmol)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(3.6mL、14mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空で乾燥させ5を黄色HCL塩として得(約330mg)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI): m/z 465.2 [M+H]+.
DMF−THF(2mL、DMF/THF=1/3(v/v))の溶媒混合物に溶解した5(135mg、0.29mmol)、N−Moc−L−Val−OH(152.6mg、0.87mmol)およびDMTMM(240.5mg、0.87mmol)の溶液に、DIPEA(0.5mL、2.9mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。THFを蒸発させ、残りの反応混合物を分取HPLCにより精製し、化合物6を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.92 (m, 12 H), 2.05 (m, 4 H). 2.26
(m, 4 H), 3.65 (s, 6 H), 3.9 (m, 2 H), 3.99 (m, 2 H), 4.22 (m, 2H), 5.18 (m,
2H), 7.33 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1
H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.7 Hz, 2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z
780.4 (M+H)+。
スキーム9−4を参照すると、エチル2−ブロモ−6−ベンゾチアゾールカルボキシレート(100mg、0.35mmol)、4−アセチルフェニルボロン酸(69mg、0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg、0.05mmol)およびCs2CO3(228mg、0.70mmol)を、シュレンクフラスコ内の混合溶媒(THF/DMF=3:2、5mL)に溶解した。反応混合物を脱ガスし、窒素を3回、再充填した。フラスコを95℃まで窒素下、6時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(DCM)に再溶解した。DCM溶液を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(DCM/MeOH=9.8/0.2(v/v))により精製し、1を淡黄色固体として得た(70mg、収率62%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.65 (s, 1H), 8.17-8.21 (m,
3H), 8.06-8.13 (m, 3H), 4.43 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.44 (t, 3H) ppm. LC-MS
(ESI): m/z 326.1 (M+H)+。
THF/MeOH/H2O(100mL)の溶媒混合物中の1(4.0g、12.3mmol)の懸濁液に、LiOH.H2O(2.58g、61.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。揮発成分を除去し、水(50mL)を添加し、2N HClを用いてpHを1〜2に調節した。沈殿を濾過し、乾燥させ、遊離酸を白色固体として得た(3.6g、100%)。LC-MS (ESI) m/z: 298.0
(M+H)+。
酸(3g、10mmol)の試料を、塩化チオニル(50mL)に懸濁させ、2時間、加熱して還流させた。揮発成分を減圧下で除去し、残渣(3.2g)を真空で乾燥させ、対応する塩化アシルを得た。
DCM/THF(7/3(v/v)、100mL)の混合溶媒中の上記塩化アシル(3g、9.5mmol)の懸濁液に、0℃で、新たに生成させたジエチルエーテル中のジアゾメタン(5.0当量)を添加した。反応混合物を0℃〜室温まで1時間撹拌した。LC−MSおよび1H NMRにより、反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、粗生成物ジアゾケトンを得た。1H
NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.43 (s, 1H), 8.20-8.23 (d, J = 7.5, 2H), 8.08-8.15 (m, 3H), 7.86
(d, J = 7.8, 1H), 6.0 (s, 1H), 2.68
(s, 3H) ppm。
ジアゾケトンを酢酸(50mL)に溶解し、HBr(1.1当量、48%水溶液)を添加し、室温で1時間撹拌し、濃縮し、化合物2を得た(4.5g)。
アセトニトリル(100mL)およびDMF(50mL)に溶解したN−Cbz_L−プロリン(3.59g、14.4mmol)の溶液に、アセトニトリル(50mL)中のジイソプロピルエチルアミン(6.0mL、36mmol)および2(4.5g、12mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を除去し、生成物をジクロロメタン(3×)で抽出し、NaHCO3(200mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカカラム(ヘキサン/EtOAc=1/1(v/v))上で精製し、3を得た(1.2g)。LC-MS (ESI): m/z 543.2
(M+H)+。
DCMに溶解した3(1.2g、2.2mmol)およびTEA(2.18mL、13.2mmol)の溶液に、TMS−OTf(0.8mL、4.4mmol)を−78℃で添加した。反応混合物を室温まで一晩中撹拌した後、PTT(910mg、2.42mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3溶液で反応停止させた。混合物を水とCH2Cl2(3x)の間で分配させ、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗化合物4を得た(1.37g)。
アセトニトリル(10mL)に溶解したN−Boc−L−プロリン(568mg、2.6mmol)の溶液に、アセトニトリル(10mL)中のDIPEA(0.54mL、3.3mmol)および4(1.37g、2.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を除去し、生成物をジクロロメタン(3×)で抽出し、NaHCO3(200mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカカラム(ヘキサン/EtOAc=1/1(v/v))上で精製し、5を得た(900mg、収率54%)。LC-MS (ESI): m/z 756.3 (M+H)+。
圧力管中のo−キシレン(20mL)に溶解した5(900mg、1.19mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(2.75g、35.7mmol)およびトリエチルアミン(5mL、35.7mmol)を添加した。管を密閉し、140℃まで1.5時間加熱し、室温まで冷却した。揮発成分を真空で除去し、残渣を水とCH2Cl2の間で分配させ、有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Hex:EA:MeOH=5:5:1)により精製し、6を黄色残渣として得た(630mg、収率74%)。LC-MS (ESI): m/z 716.3
(M+H)+。
DCM(20mL)に溶解した6(630mg、0.88mmol)の溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、TFAを除去し、TFA塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
DMF(10mL)に溶解したTFA塩(550mg、0.88mmol)の溶液に、N−Moc−L−Val−OH(308mg、1.76mmol)、HATU(502mg、1.32mmol)およびDIPEA(871μL、5.28mmol)を添加した。反応物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH=9.8/0.2(v/v))上で精製し、7を得た(500mg、収率74%)。LC-MS (ESI): m/z 773.3
(M+H)+。
MeOH(20mL)に溶解した7(500mg、0.647mmol)の溶液にPd/C(50mg)および数滴の濃HClを添加し、H2でパージした。反応混合物を撹拌機内で60psi下、48時間振り混ぜた。混合物をCELITE(商標)上で濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=8/2(v/v))上で精製し、遊離アミンを得た(300mg)。
DMF(5mL)に溶解した工程8aから得られた遊離アミン(100mg、0.16mmol)の溶液に、N−Moc−D−Phg−OH(43mg、0.204mmol)、HATU(60mg、0.157mmol)およびDIPEA(155μL、0.942mmol)を添加した。反応物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCで精製し、8を得(33mg)、ここで、R’’はメチル基である。LC-MS (ESI): m/z 830.3
(M+H)+。
同様に、工程8aから試料を得、上記工程bにおいてN−Moc−D−Phg−OHの代わりにN−Boc−D−Phg−OHを使用することにより、対応するN−Boc類似体9を得た(75mg)。LC-MS (ESI) m/z: 872.4
(M+H)]+。
(M+H)+。
スキーム10−1を参照すると、60mLのDMSO中のメチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキシレート塩酸塩(4.28g、18.8mmol)、3,4,5−トリフルオロ安息香酸メチルエステル(3.8g、20mmol)およびK2HPO4(17.0g、98mmol)の混合物を80℃で8時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を800mLのEtOAcと800mLのH2Oの間で分配させた。有機相をH2O、続いてブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(v/v)、3/1〜1/1)により精製し、化合物1を淡黄色固体として得た(4.1g、収率60%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.80 - 7.88 (m, 2H), 7.48 -
7.62 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (t,
2H), 3.04 (t, 2H) ppm。
THF(40mL)に溶解した1(2.0g、5.53mmol)およびクロロヨードメタン(5.86g、33.2mmol)の溶液に、LDA(−78℃まで予め冷却、40mLのTHF中で10mLジイソプロピルアミンおよび26.5mLの2.5M n−BuLiのヘキサン溶液から新たに生成)を−78℃でカニューレを介して20分にわたり添加した。反応混合物を2時間−78℃で撹拌し、その後、12mLのAcOH/THF(v/v、1/1)を滴下することにより反応停止させた。得られた混合物を温め、EtOAcおよび飽和NaHCO3中に分配させた。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル、v/v、4/1)により精製し、化合物2を褐色固体として得た(1.19g、収率54%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.76 - 7.81 (m, 2H), 7.42 -
7.56 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.64 (t,
2H), 3.07 (t, 2H) ppm。
化合物2(1.19g、2.99mmol)、N−Boc−L−プロリン(1.65g、7.64mmol)、KI(1.27g、7.65mmol)およびDIPEA(1.32mL、7.63mmol)をCH3CN(15.3mL)に溶解した。その後、反応混合物を50℃まで油浴中で4時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をEtOAc(20mL)およびH2O(10mL)中に分配させた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。EtOAc層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチル(2/1〜1/1(v/v))で溶離して精製し、3を黄色固体として得た(1.1g、収率49%)。
化合物3(1.0g、1.32mmol)、NH4OAc(2.89g、39.6mmol)、TEA(5.52mL、96.6mL)をキシレン(6.6mL)に溶解した。密閉管内の反応混合物をその後、140℃まで油浴中で2時間加熱し、その後室温まで冷却した。EtOAcおよびH2Oを添加し、有機層を分離した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。EtOAc層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチル(1/2〜0/1(v/v))で溶離して精製し、3を黄色固体として得た(0.7g、収率74%)。
撹拌しながら、ジオキサン(2mL)に溶解した化合物4(0.50g、0.70mmol)の試料を、4M HClのジオキサン溶液(14.3mL、57.3mmol)で処理した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、HCl塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。HCl塩(50mg、0.097mmol)およびN−Moc−L−バリン(34mg、0.194mmol)をDMF(2mL)に溶解した。DIPEA(0.2mL、1.16mmol)およびDMTMM(53.6mg、0.19mmol)を混合物に添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、室温で化合物5を淡黄色固体として得た(9.3mg)。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.18 (1H, s), 7.52-6.99 (7H,
m), 5.35-5.27 (1H, m), 5.19-5.11 (2H, m), 4.33 (2H, s), 4.25-4.19 (2H,m),
4.03-3.95 (3H, m), 3.90-3.80 (2H, m), 3.70-3.65 (6H, s), 3.50-3.45 (2H, m),
3.00-2.95 (2H, m), 2.40-1.98 (12H, m), 0.99-0.88 (12H, m) ppm. LC-MS (ESI): m/z
830.4 (M+H)+。
スキーム11−1を参照すると、ジオキサン(60mL)に溶解した臭化物1(2.0g、4.2mmol、公開された条件に従い調製)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.32g、17mmol)、Pd(PPh3)4(0.49g、0.42mmol)および酢酸カリウム(2.06g、21mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を80℃で5時間撹拌し、その後、酢酸エチル(150mL)で希釈した。有機相をH2O(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/4〜0/1(v/v)、)により精製し、2を得た(1.73g、収率79%)。LC-MS
(ESI): m/z 523.3 (M+H)+。
2M Na2CO3(2.8mL)およびジオキサン(5.6mL)中の2−キノリノールトリフラート3(0.72g、1.4mmol)、ボロン酸エステル2(0.73g、1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2−DCM(114mg、0.14mmol)の混合物を3回の脱ガスおよび窒素再充填の過程により、処理した。その後、反応混合物を90℃で窒素雰囲気下4時間撹拌した。冷却した後、混合物をTHFで希釈し、その後、CELITE(商標)パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(NH4OH/アセトニトリル/酢酸エチル、1:8:100)により精製し純粋生成物4を白色固体として得た(0.80g、収率75%)。LC-MS (ESI):
m/z 759.4 (M+H)+。
トリフルオロ酢酸(2.5mL)をCH2Cl2(5.0mL)に溶解した4(0.80g、1.5mmol)の溶液に室温で徐々に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濃縮して乾燥させた。粗生成物を真空で乾燥させ、TFA塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): m/z 659.3 (M+H)+。
DMF(3mL)中の、上記反応から得られたTFA塩(69.1mg、0.11mmol)の混合物に、DIPEA(0.23mL、1.4mmol)、続いてL−N−メトキシカルボニル−(4−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)グリシン(30mg、0.14mmol)およびHATU(52g、0.14mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を撹拌しながらH2O中に徐々に滴下した。得られた沈殿を濾過により回収した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、生成物5を得た(34.5mg)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.90 (m, 1H), 7.80-7.60 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.10 (broad
s, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.42 (t, 1H),
4.10-3.93 (m, 7H), 3.68 (m, 7H), 3.42 (m, 2H), 3.00-2.22 (m, 8H), 2.08 (m, 5H),
1.80-1.40 (4H), 1.10-0.90 (m, 6H) ppm LC-MS (ESI): m/z 858.4 (M+H)+。
6mLのベンゼンに溶解した化合物5(37.7mg、0.044mmol)、DDQ(10.0mg、0.044mmol)の溶液を2.5時間還流させた。溶媒を除去した後、粗生成物を分取HPLCにより精製して、6を黄色粉末そとして得た(23mg)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.40-7.40 (m,
10H), 7.22 (s, 1H), 5.60-5.40 (m, 3H), 5.30 (m, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H),
4.20-3.80 (m, 6H), 3.70 (m, 7H), 3.44 (m, 3H), 2.50-2.00 (m, 13H), 1.10-0.92
(m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 856.4 (M+H)+。
(300 MHz, CD3OD) δ 9.21-9.18 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 3H), 8.26-8.19 (m,
3H), 8.10-8.07 (m, 1H), 5.32-5.25 (m, 2H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.13-4.06 (m,
2H), 3.95-3.89 (m, 4H), 3.67 (s, 6H), 3.24-3.09 (m, 6H), 2.65-2.10 (m, 12H),
1.60-1.30 (m, 4H), 1.01 - 0.91 (m, 6H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 872.4 (M+H)+。
スキーム12−8を参照すると、CCl4(13.7mL)中のエチル4−ブロモ−2−メチルベンゾエート(1.0g、4.11mmol)およびNBS(1.15g、6.46mmol)の混合物を6時間、加熱し、還流させた。白色沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油1を得(1.47g)、これは、LC/MSによれば、約25%の未反応開始材料を含んだ。粗物質をさらに精製せずに使用した。
粗エステル1(4.11mmol)を氷酢酸(13.7mL)に溶解し、4−ブロモアナリン(0.85g、4.93mmol)を溶液に添加した。その後、反応混合物を12時間、加熱し、還流させ、室温まで冷却した。H2O(150mL)を添加し、固体Na2CO3により中和してpH7とした。水溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン/酢酸エチル(12/1〜10/1)で溶離して副産物を除去し、その後、純粋酢酸エチルで溶離して、褐色固体2を得た(0.54g、収率36%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.79-7.69 (m, 3H), 7.68-7.67
(m, 2H), 7.65-7.52 (m, 2H), 4.82 (m, 2H) ppm。
ジオキサン(28mL)中の化合物2(0.54g、1.46mmol)、ピナコールジボラン(0.82g、3.22mmol)、KOAc(0.86g、8.76mmol)、およびPd触媒(0.12g、0.15mmol)混合物を110℃まで30時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、H2Oで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで溶離して精製し、暗黄色固体3を得た(0.49g、収率73%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.90-7.70 (m, 7H), 4.81 (s,
2H), 1.40-1.20 (m, 24H) ppm。
DMSO(10mL)およびH2O(3.5mL)中の、3(400mg、0.87mmol)、ヨードイミダゾール化合物4(630mg、1.73mmol)およびPd(PPh3)4(200mg、0.17mmol)および炭酸カリウム(311mg、2.25mmol)の混合物を100℃で14時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、H2Oで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=97/3(v/v))により、酢酸エチルで溶離して精製し、5を淡黄色固体として得た(357mg、収率61%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.95-6.90 (m, 9H), 4.95(m,
2H), 3.41 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.28-1.85 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H)
ppm。
THF(0.6mL)中の5(40mg、0.059mmol)の撹拌懸濁液に、室温で、4N HClの1,4−ジオキサン溶液(0.6mL)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、HCl塩を得(37mg、収率100%)、さらに精製せずに次の工程で使用した。LC-MS (ESI) m/z:
[(M+2H)/2]+ 478.5。
DMF(2mL)に溶解した上記HCl塩(37mg、0.059mmol)およびN−メトキシカルボニル−L−バリン(22.6mg、0.13mmol)の撹拌溶液に、HATU(49mg、0.13mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.59mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物をH2Oで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製し、6を白色固体として得た(6.4mg、収率14%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.95-7.20 (m, 9H), 5.20 (m,
2H), 4.40-3.61 (m, 6H), 3.34 (s, 6H), 3.20-1.90 (m, 12H), 0.95 (dd, 6H), 0.90
(dd, 6H). LC-MS (ESI) m/z: [M-H]-
793。
同様に、化合物2の6員類似体(2a、2b、2c)を公開された手順に従い調製した。化合物2a、2bおよび2cをさらに、上記で記載された同じ合成順序および条件に従い変換させ、化合物6のそれらの個々の類似体を得た。
スキーム12−9を参照すると、ピルビン酸エチル(24.4g、23.4mL、210mmol)に、H2O2(35%、13.6g、13.6mL、140mmol)を0℃で滴下し、続いて5分間撹拌した。H2O(45mL)およびH2SO4(13.7g、7.5mL、140mmol)中の6−ブロモ−ベンゾチアゾール(10.0g、46.7mmol)の混合物に、新たに調製したピルビン酸エチル混合物およびH2O(90mL)中のFeSO4・7H2O(38.9g、140mmol)を0℃で同時に添加した。得られた混合物を0℃で維持し、室温で一晩中撹拌した。混合物に追加のH2SO4(27.4g、15.0mL、280mmol)、続いて新たに調製したピルビン酸エチル混合物(28.8gのピルビン酸エチル、46.8mL、420mmolおよびH2O235%、27.2g、27.2mL、280mmol)およびH2O(180mL)中のFeSO47H2O(77.8g、280mmol)を0℃で添加した。0℃で7.5時間撹拌した後、過剰の氷を反応混合物に添加し、2.0M KOH溶液を用いてpHを10〜11に調節した。塩基性混合物をEtOAc(5×300mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、黄色油を得た。粗生成物1を次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z: (M+1)+ 288。
MeOH(250mL)中の1(約46.7mmol)の粗混合物に、KOH(25.2g、450mmol)を添加した。混合物を3時間還流条件下で加熱した後、全ての不揮発成分をロータリーエバポレータで除去し、褐色固体を得た。褐色固体をH2O(200mL)に溶解し、その後、EtOAc(3×200mL)で抽出した。水相のpHを10 % HCl溶液を用いて3〜4に調節し、EtOAc(5×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、2を黄色固体として得た(9.66g、収率80%)。LC-MS (ESI) m/z (M+1)+ 260。
DCM(50mL)中の2(1.43g、5.5mmol)の混合物に、室温にて、塩化オキサリル(14.0g、9.5mL、110mmol)を徐々に添加し、続いて、DMFを1滴添加した。得られた混合物を室温で一晩中(15時間)撹拌し、全ての揮発成分をロータリーエバポレータで除去した。粗混合物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
THF(50mL)に溶解した6−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−カルボニルクロリド2(約5.5mmol)の溶液に、フラッシュ生成させたジアゾメタン溶液(25.1mmolの4−N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミドから生成させた約16.6mmolのジアゾメタン溶液)を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、温度を室温まで温めた。室温で2.5時間撹拌し続けた後、全ての揮発成分をロータリーエバポレータで除去した。粗混合物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
AcOH(30mL)中の、上記から得られた1−(6−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−ジアゾ−エタノン(約5.5mol)の混合物に、HBr水溶液(48%、0.69mL、6.1mmol)を室温で徐々に添加した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。全ての揮発成分をロータリーエバポレータで除去し暗色固体を得た。粗混合物を、トルエンを用いた共沸蒸発によりロータリーエバポレータ(15mL×2)でさらに乾燥させた。化合物3を暗褐色固体として得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
CH3CN(50mL)中の2−ブロモ−1−(6−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−エタノンA7(約5.5mmol)の粗混合物に、室温でピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(1.31g、6.1mmol)を添加し、続いてDIPEA(2.14g、2.69mL、16.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、その後、H2Oで反応停止させた。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、その後、有機相を合わせ、H2O(50mL)および(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/EtOAc=6:1〜4:1(v/v)で溶離して精製し、標題化合物を褐色固体として得た(297mg、2からの総計4工程に対し12%)。LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+
493。
キシレン(5.0mL)に溶解した(S)−2−(2−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル)1−tert−ブチルピロリジン−1,2−ジカルボキシレート4(297mg、0.63mmol)の溶液に、NH4OAc(488mg、6.32mmol)を添加した。得られた混合物を145℃で2時間加熱し、その後、全ての溶媒をロータリーエバポレータで除去し粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン:EtOAc(1:1〜0:1比)で溶離した。化合物5を褐色固体として得た(65mg、23%)。LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+
451。
ジオキサン/H2O(2.0mL/0.4mL)中の5(43mg、0.1mmol)、6(44mg、0.1mmol、前に記載されるように調製)、Pd(dppf)Cl2(4mg、5・mol)、およびNa2CO3(35mg、0.33mmol)の混合物をN2でパージした。得られた混合物を90℃で8時間撹拌し、その後、H2Oで希釈した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/EtOAc=1:3(v/v)で溶離して精製し、7を黄色固体として得た(60mg、収率60%)。LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+
683; (M-H)- 681。
THF(7.5mL)に溶解した化合物7(717mg、1.056mmol)の粗溶液に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、10mL)を室温で添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、その後、全ての揮発成分をロータリーエバポレータで除去し黄色固体を得た。黄色固体をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、その後、ロータリーエバポレータでさらに乾燥させ、黄色固体を得た。粗固体を次の工程でさらに精製せずに使用した。以上で得られた、脱保護された遊離アミン(48mg、約0.1mmol)をCH3CN(1.0mL)に溶解し、N−メトキシカルボニル−L−バリン(35mg、0.2mmol)、HATU(76mg、0.2mmol)およびDIEPA(52mg、65・L、0.4mmol)で処理した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、その後、全ての溶媒をロータリーエバポレータで除去し粗混合物を得た。粗混合物を分取HPLCにより、H2O〜CH3CNで溶離して精製し、単離した化合物は約80%純度であった。生成物をさらに分取TLCにより、5%NH4OHを有するEtOAcで溶離して精製し、生成物8を白色固体として得た(4.5mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d
8.12 (Br s, 1H), 7.58-7.84 (m, 5H), 7.28-7.46 (m, 4H), 5.38-5.58 (m, 4H),
4.36-4.42 (m, 2H), 3.87-3.98 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.10-2.40 (m,
2H), 1.20-1.40 (m, 8H), 0.81- 0.91(m, 12H). LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+ 795。
本発明の化合物の生物活性を、HCVレブリコンアッセイ法を用いて決定した。Huh 7細胞において一貫してバイシストロニックな遺伝子型1bレプリコンを発現する1b_Huh−Luc/Neo−ET細胞化物を、ReBLikon GMBHから入手した。この細胞株を使用して、レプリコンレベルの化合物阻害の測定としてルシフェラーゼ酵素活性読み取りを用いて化合物阻害を試験した。
%対照=(平均化合物値/平均対照)×100
Y=最低+(最上−最低)/(1+10^((LogIC50−X)×傾き))
本発明の第十一の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。第一の実施形態では、医薬組成物はさらに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤またはビヒクル、および任意で他の治療成分および/または予防成分を含む。そのような賦形剤は当業者に知られている。本発明の化合物としては、遊離塩基などの塩基性化合物が挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容される賦形剤および塩の徹底的な議論は、Remington's Pharmaceutical
Sciences, 第18版(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)において得られる。
本発明の化合物およびそれらの異性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、単独で、または、HCV生活環に関連するウイルスまたは細胞要素または機能を標的とする他の化合物と併用した場合、HCV感染を治療および予防するのに有用である。本発明において有用な化合物のクラスとしては、HCV抗ウイルス薬の全てのクラスが挙げられるが、それらに限定されない。併用療法では、本発明の化合物と併用される場合有用であり得る作用物質の機構クラスとしては、例えば、HCVポリメラーゼのヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、NS4B阻害剤および内部リボソーム侵入部位(IRES)を機能的に阻害する薬剤、ならびにHCV細胞付着またはウイルス侵入、HCV RNA翻訳、HCV RNA転写、複製またはHCV変異、アセンブリまたはウイルス放出を阻害する他の薬剤が挙げられる。これらのクラスの、本発明において有用な特定の化合物としては、大環状、複素環および直鎖HCVプロテアーゼ阻害剤、例えば、テラプレビル(VX−950)、ボセプレビル(SCH−503034)、ナルラプレビル(SCH−900518)、ITMN−191(R−7227)、TMC−435350(別名TMC−435)、MK−7009、BI−201335、BI−2061(シルプレビル)、BMS−650032、ACH−1625、ACH−1095(HCV NS4Aプロテアーゼ補助因子阻害剤)、VX−500、VX−813、PHX−1766、PHX2054、IDX−136、IDX−316、ABT−450 EP−013420(および同類物)ならびにVBY−376が挙げられるが、それらに限定されず、本発明において有用なヌクレオシドHCVポリメラーゼ(レプリカーゼ)阻害剤としては、R7128、PSI−7851、IDX−184、IDX−102、R1479、UNX−08189、PSI−6130、PSI−938およびPSI−879ならびに様々な他のヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体ならびに2’−C−メチル修飾ヌクレオシ(チ)ド、4’−アザ修飾ヌクレオシ(チ)ド、および7’−デアザ修飾ヌクレオシ(チ)ドとして誘導されたものを含む(がそれらに限定されない)HCV阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で有用な非ヌクレオシドHCVポリメラーゼ(レプリカーゼ)阻害剤としては、HCV−796、HCV−371、VCH−759、VCH−916、VCH−222、ANA−598、MK−3281、ABT−333、ABT−072、PF−00868554、BI−207127、GS−9190、A−837093、JKT−109、GL−59728およびGL−60667が挙げられるが、それらに限定されない。
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Research. 71:363-371, 2006を参照されたい。これらの各々は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)。本発明の併用療法は、組み合わせが本発明群の化合物の抗ウイルス活性または医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限り、本発明の化合物の本発明群の他の化合物または本発明群以外の他の化合物との、任意の化学的に適合可能な組み合わせを含むことが意図される。
Claims (95)
- 式Iを有する化合物:
X1はCH2、NH、OまたはSであり、
Y1、Y2およびZ1は、各々独立して、CHまたはNであり、
X2はNH、OまたはSであり、
Vは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−N=CH−、−(CH2)a−N(RN)−(CH2)b−または−(CH2)a−O−(CH2)b−であり、aおよびbは、独立して、0、1、2または3であり、ただしaおよびbは両方とも0ではなく、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−OH、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群より選択される置換基で任意に置換され、
aおよびbは、独立して、1、2、または3であり、
cおよびdは、独立して、1または2であり、
nおよびpは、独立して0、1、2または3であり、
kは0、1または2であり、
各Rは、独立して、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択され、
各RNは、独立して、水素、−OH、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群より選択され、
BはA’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、A’が
BおよびB’は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環である4〜8員環であり、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、BまたはB’の少なくとも一方は芳香族であり;
各Raは、独立して、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択され;
BまたはB’が芳香族でない場合、1つ以上のオキソで置換されてもよく;
各rは、独立して、0、1、2または3であり;
Wは、独立して、
X1はCH2、NH、OまたはSであり、
Y1、Y2およびZ1は、各々独立して、CHまたはNであり、
X2はNH、OまたはSであり、
Vは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−N=CH−、−(CH2)a−N(RN)−(CH2)b−または−(CH2)a−O−(CH2)b−であり、aおよびbは、独立して、0、1、2、または3であり、ただしaおよびbは両方とも0ではなく、
Wは、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
WとB’環は、B’上の炭素または窒素原子のいずれかを介して結合することができ、
Cyは5〜12員の単環式、二環式または三環式のシクロアルキル、複素環、アリール基またはヘテロアリール基であり、最高で3つのヘテロ原子は、独立して、N、SまたはOであり、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換される);
各Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、アラルキルおよび(シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい)4〜8員環からなる群より選択され(式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
各Rc、Rd、ReおよびRfは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、アラルキルまたは(シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい)4〜8員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
RcとRdは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜5員の複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合され、
ReとRfは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜5員の複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合される);
YおよびY’は、各々独立して、炭素または窒素であり;
ZおよびZ’は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、1〜3つのアミノ酸、−[U−(CR4 2)t−NR5−C(R4 2)t]u−U−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8、−U−(CR4 2)t−R8、および−[U−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t]u−U−(CR4 2)t−O−(CR4 2)t−R8からなる群より選択される(式中、
Uは−C(O)−、−C(S)−および−S(O)2−からなる群より選択され、
各R4、R5およびR7は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され、
R8は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−C(O)−R81、−C(S)−R81、−C(O)−O−R81、−C(O)−N−R81 2、−S(O)2−R81および−S(O)2−N−R81 2からなる群より選択され、各R81は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され、
任意に、R7およびR8は共に4〜7員環を形成し、
各tは、独立して、0、1、2、3、または4であり、
uは0、1、または2である。) - Rc、Rd、ReおよびRfは、各々独立して、水素、C1〜C8アルキルおよびC1〜C8ヘテロアルキルからなる群より選択され、式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
RcとRdは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環に任意に縮合され、
ReとRfは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環に任意に縮合される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - RcとRdまたはReとRfが任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環に任意に縮合される、請求項4記載の化合物。
- XcはCである、請求項26または27記載の化合物。
- XcはNである、請求項26または27記載の化合物。
- Rc、Rd、ReおよびRfは、各々独立して、水素、C1〜C8アルキルおよびC1〜C8ヘテロアルキルからなる群より選択され、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、OまたはSであり、
RcとRdは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環に任意に縮合され、
ReとRfは任意に結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環に任意に縮合される、請求項18、20、22、24、26、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60および62のいずれか一項記載の化合物。 - RcとRdまたはReとRfの一方が結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環に任意に縮合される、請求項64記載の化合物。
- RcとRdおよびReとRfの両方が結合して4〜8員の複素環を形成し、これは、別の3〜6員の複素環に任意に縮合される、請求項64記載の化合物。
- 各Raは、独立して、−CN、−OCHF2、−OCF3、−CF3または−Fである、請求項18〜63のいずれか一項記載の化合物。
- YおよびY’の一方はNである、請求項20、22、24、26、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60および62のいずれか一項記載の化合物。
- YおよびY’の両方はNである、請求項68記載の化合物。
- ZおよびZ’は、各々1〜3つのアミノ酸である、請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物。
- 前記アミノ酸はD型である、請求項71記載の化合物。
- ZおよびZ’は、各々独立して、−[U−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t]u−U−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8、−U−(CR4 2)t−R8および−[U−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t]u−U−(CR4 2)t−O−(CR4 2)t−R8からなる群より選択される、請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−[U−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t]u−U−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8である、請求項73記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−U−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t−U−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8である、請求項74記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−U−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8である、請求項74記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−[C(O)−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t]u−U−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8である、請求項74記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−C(O)−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t−U−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8である、請求項77記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−[C(O)−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t]u−C(O)−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8である、請求項77記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−C(O)−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t−C(O)−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8である、請求項79記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−C(O)−(CR4 2)t−NR7−(CR4 2)t−R8である、請求項77記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−C(O)−(CR4 2)n−NR7−(CR4 2)n−C(O)−R81である、請求項81記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−C(O)−(CR4 2)n−NR7−C(O)−R81である、請求項81記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−C(O)−(CR4 2)n−NR7−(CR4 2)n−C(O)−O−R81である、請求項81記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−C(O)−(CR4 2)n−NR7−C(O)−O−R81である、請求項84記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−U−(CR4 2)t−R8である、請求項73記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−C(O)−(CR4 2)t−R8である、請求項86記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−[U−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t]u−U−(CR4 2)t−O−(CR4 2)t−R8である、請求項73記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−U−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t−U−(CR4 2)t−O−(CR4 2)t−R8である、請求項88記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−C(O)−(CR4 2)t−NR5−(CR4 2)t−C(O)−(CR4 2)t−O−(CR4 2)t−R8である、請求項89記載の化合物。
- ZおよびZ’の一方または両方は、−U−(CR4 2)t−O−(CR4 2)t−R8である、請求項88記載の化合物。
- 請求項1〜55記載の化合物のいずれか1つを含む医薬組成物。
- 薬剤製造における請求項1〜92のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 前記薬剤はC型肝炎の治療のための薬剤である、請求項93記載の使用。
- 治療を必要としている患者に、治療有効量の、請求項1〜92記載の化合物のいずれか1つを投与することを含む、C型肝炎を治療する方法。
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