JP2013521279A - Hcv複製の阻害剤としての医薬併用剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2010年3月4日付け提出の米国仮特許出願番号61/310579号の利益を主張する。上記した出願のすべての内容は出典明示により本願明細書の一部とされる。
本願発明は、フラビウイルス科のウイルス感染、例えばC型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するために、併用してまたは連続して対象に投与される、医薬品に関するものであり、ここで該治療はHCV NS5A蛋白の機能を阻害するのに効果的な化合物、および抗HCV活性を有する付加的な化合物または化合物の組み合わせを投与することを含む。HCVによりコードされるNS5A蛋白の機能を阻害しうる化合物が記載される。抗HCV活性を有する付加的な薬剤が、例えば、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4B蛋白、HCVエントリー、HCVアセンブリー、HCVエグレス、HCV NS5A蛋白およびIMPDH、および/またはシクロスポリンアナログおよび/またはHCVまたはフラビウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアナログから選択される、標的の機能を阻害するのに効果的である薬剤である。
AおよびBは、各々独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、C3−C8シクロアルキルおよびC3−C8シクロアルケニルからなる群より独立して選択される単環または多環式基であり、各々が所望により置換されていてもよく;好ましくは、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Lは存在しないか、または線状の脂肪族基であり;ここで、好ましい線状の基は所望により置換されていてもよいC1−C4アルキル、所望により置換されていてもよいC2−C4アルケニルおよび所望により置換されていてもよいC2−C4アルキニルからなる群より選択され;
ここで、A、BおよびLのうち少なくとも一つは存在し;
Gは1または複数の窒素原子を含有する所望により置換されていてもよい5−員のヘテロアリール、または所望により置換されていてもよい5/6−員の縮合したヘテロアリールであり、ここで該5/6−員の縮合したヘテロアリールのうち5−員環は1または複数の窒素原子を含有し、含窒素ヘテロ環に結合し、および該5/6−員の縮合したヘテロアリールのうち6−員環は基B、LおよびAの一つに結合し、アリールまたはヘテロアリールであり;好ましくは、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、所望により置換されていてもよいベンゾイミダゾリルまたは所望により置換されていてもよいイミダゾピリジルであり;
存在する各々のR6は、独立して、O(C1−C8アルキル)、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、各々、所望により置換されていてもよく;好ましくは、所望により置換されていてもよいC1−C8アルキル;より好ましくはアミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1−C4アルキル)で所望により置換されていてもよいC1−C8アルキルであり;
存在する各々のX1は、独立して、NまたはC(R1);好ましくはNであり;
存在する各々のX2、X3およびX4は、独立して、NおよびC(R1)から選択され;好ましくはCHであり;
存在する各々のR1は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキルまたはO(C1−C4アルキル)であり;好ましくは、水素であり;
Uは、存在しないか、または独立して、O、S、S(O)、SO2、NC(O)−(C1−C4アルキル)、C(O)、保護カルボニル、OCH2、OCH2CH2、SCH2、SCH2CH2、C(R7)2、C(R7)2C(R7)2またはC=C(R2)2から選択され;好ましくは、CH2、C=N−OMeまたはC=CH2であり;
存在する各々のR2は、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−C4 アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり;
存在する各々のR7は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、O(C1−C4アルキル)、S(C1−C4アルキル)、1または2個のC1−C4アルキルで所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群より選択され;好ましくは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり;
また別に、2個の同種のR7基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロ、所望により置換されていてもよい3−ないし7−員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式環;好ましくは、スピロシクロプロピルを形成してもよく;
存在する各々のR7aおよびR7bは、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群より選択され;好ましくは、水素またはメチルであり;
また別に、CHR7a−UまたはCHR7b−Uは、一緒になって、CH=CH、縮合して所望により置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、縮合して所望により置換されていてもよいアリールまたは縮合して所望により置換されていてもよいヘテロ環;好ましくは、縮合して所望により置換されていてもよいシクロプロピルから選択される基を形成し;および
さらにまた別に、U、R7aおよびR7bは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、架橋した所望により置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ環を含む4−ないし7−員環を形成し;好ましくは架橋したシクロペンチルである]
に対応する構造を有する小型分子の化合物、またはその医薬上許容される塩である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
表1
本願発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、特に限定しない限り、個々に、またはより大きな基の一部として、この明細書および特許請求の範囲と介して使用される用語に適用される。
本願発明の医薬組成物は、治療的に有効な量のHCV NS5A蛋白の機能を阻害する化合物および付加的な抗ウイルス剤または抗HCV剤を含み、1または複数の医薬上許容される担体または賦形剤と共に処方される。
式(I)の化合物の阻害量または用量は約0.01mg/kg〜約500mg/kg、あるいはまた約1〜50mg/kgの範囲であってもよい。阻害量または用量は投与経路に応じて変化するし、他の薬剤の共同投与の可能性によっても変化するであろう。
抗ウイルス剤を用いる長期治療の後には、薬剤耐性のHCVの変種が出現し得ることが認識されている。薬剤耐性は、最も典型的には、ウイルス複製に用いられる酵素などの蛋白をコードする遺伝子が変異することで発生し、最も典型的には、HCV、RNAポリメラーゼ、プロテアーゼまたはヘリカーゼの場合である。
RNAを含有するウイルスの複製を阻害する式(I)の代表的な化合物ならびに他の化合物は、同時係属出願の米国特許出願12/702673(2010年2月9日付出願、発明の名称「Linked Dibenzimidiazole Antivirals」;米国特許出願12/702692(2010年2月9日付出願、発明の名称「Linked Dibenzimidiazole Derivatives」;米国特許出願12/702802(2010年2月9日付出願、発明の名称「Linked Dibenzimidiazole Derivatives」;米国特許出願12/707190(2010年2月17日付出願、発明の名称「Linked Diimidazole Derivatives」;米国特許出願12/707200(2010年2月17日付出願、発明の名称「Linked Diimidazole Derivatives」;米国特許出願12/707210(2010年2月17日付出願、発明の名称「Hepatitis C Virus Inhibitors」;米国特許出願12/714583(2010年3月1日付出願、発明の名称「Novel benzimidazole Derivatives」;および米国特許出願12/714576(2010年3月1日付出願、発明の名称「Hepatitis C Virus Inhibitors」に記載されており;その各々の内容を本願明細書に出典明示にすることで本願明細書の一部とする。
実施例
次の実施例は、本願発明を限定するというよりも、むしろ本願発明を説明することを意図とする。
(R. Bartenschlagerの好意により提供された)HCVレプリコン細胞株をLohmanら(Lohmanら(1999) Science 285: 110-113、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする)に記載のコロニーより単離し、すべての実験にて使用した。該HCVレプリコンはEMBL受入番号:AJ242651にて示される核酸配列を有し、そのコード化配列はヌクレオチド1801〜8406の配列である。
単一の薬剤の化合物および組み合わせのEC50値は、製造業者の仕様説明書に従って、ABI Model 7500サーモサイクラー上にTAQMAN(登録商標)One-Step RT-PCR Master Mix Reagents Kit(カタログ番号AB4309169、Applied Biosystems)を備えた定量的RT−PCRを用いるHCV RNA検出によって測定された。HCV RNAを検出し、定量するのに用いたTaqManプライマーは5’−GCTGCGGCCTGTCGAGCT−3’(配列番号:1)、5’-CAAGGTCGTCTCCGCATAC-3'(配列番号:2)およびプローブ5'−FAM−CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT−BHQ−3'(配列番号:3)であり、Integrated DNA Technologiesより得た。HCV RNAは薬物処置された細胞におけるGAPDH RNAレベルに正規化され、それをHuman GAPDH Endogenous Control Mix(Applied Biosystems、AB 4310884E)を用いて検出して定量する。全細胞RNAをRNAqueous 96キット(Ambion、カタログ番号AM1812)を用いて96−ウェルプレートより精製する。化学物質の細胞傷害性を、MTSアッセイを用い、製造業者の仕様説明書(Promega)に従って評価した。
単剤療法後にウイルス感染において臨床薬耐性の発生することが多いため、併用療法の相加作用、拮抗作用、または相乗作用を評価する必要がある。本願発明者らは、NS5A阻害剤の、インターフェロンアルファ、シクロスポリンアナログおよび他のHCV蛋白を標的とする阻害剤との併用療法の使用の可能性を評価するためにHCVレプリコンシステムを使用した。薬物の組み合わせの急性作用を、各化学剤を含む「Huh−luc/neo−ET」レプリコンで、各薬物のEC50の付近を中心に6点の2倍希釈曲線にて、XまたはY方向にタイトレートして実験した。
簡単には、レプリコン細胞を7000細胞/ウェルで90μlの、ウェル当たり、10%FCS、1%非必須アミノ酸、1%のグルタマックス(Glutamax)および1%の100xペニシリン/ストレプトマイシンを含む、DMEM(フェノールレッド不含、Invitrogen、カタログ番号31053−036)に播種し、37℃、5%CO2、100%相対湿度で一夜インキュベートした。細胞を播種してから16−20時間経過した後、XプレートおよびYプレートの各々からの予めジメチルスルホキシド(「DMSO」)に溶かしてタイトレートした試験化合物を、10%FCS、1%非必須アミノ酸、1%のグルタマックスおよび1%の100xペニシリン/ストレプトマイシンを含む、DMEM(フェノールレッド不含、Invitrogen、カタログ番号31053−036)に1:100にて希釈し、細胞および成長ホルモンを1:10の希釈割合で、化合物およびDMSOが1:1000の最終希釈割合(0.2%DMSO最終濃度)で含有する96−ウェルプレートに直接加えた。薬物で処理した細胞を37℃、5%CO2、100%相対湿度で72時間インキュベートし、ウェル当たり100μlのブライトライトプラス(BriteLite Plus)(Perkin Elmer)を用い、製造業者の指示書に従って、ルシフェラーゼアッセイを行った。データ分析はPrichardおよびShipmanにより公開されている方法(Antivirus Research、1990. 14:181-205)を利用した。この方法を用い、併用療法のデータを、化合物を組み合わせて希釈することで、クリエートされる組み合わせサーフェス全体にわたる拮抗作用、相加作用または相乗作用の併用について分析した。
「SGR11−7」レプリコン細胞を、G418セレクションの不在の下、および化学剤の存在下で各化合剤またはその組み合わせを1xEC50ないし30xEC50の間の濃度で4−6継代にわたって培養した。HCVレプリコンのRNAを各継代で測定した。第4または第6継代の後、G418を細胞培地に加え、抗ウイルス化合物を除去し、細胞培地におけるウイルスのリバウンドおよび得られた細胞増生を同定した。すべてのウイルスRNAを上記の定量性RT−PCRを用いて定量し、全細胞RNAに対して正規化した。
「Huh1a7」遺伝子型1aまたは「11−7」遺伝子型1bレプリコン細胞をG418セレクションおよびHCV阻害剤の存在下で、各化学剤または組み合わせを1xEC50ないし27xEC50の濃度で培養した。コンパウンド95およびGSK625433またはVX−950のいずれかを単剤として、および組み合わせてgt1aレプリコン細胞に3−4日毎に適用し、コンパウンド95のVX−950またはGSK625433に対する耐性の出現を抑制する能力を評価した。VX−950、GSK625433およびコンパウンド95を、各々、1.5μM、7.6μMおよび1.4nMの上限濃度で加え、3倍希釈で漸増させた。コンパウンド90およびボセプリビルを単剤として、および組み合わせて3−4日毎にgt1bレプリコン細胞に適用した。コンパウンド90およびボセプリビルを、各々、30pMおよび3.0μMの上限濃度で加え、3倍希釈で漸増させた。実験毎に独立したレプリケートを6−ウェルのプレートで行った。対照サンプル(0.2%DMSO)が全面成長に達するまで、細胞を化合物と一緒にインキュベートした。その後で、細胞を新たな6−ウェルのプレートに1:12で継代し、巨視的コロニーが肉眼で見え、G418感受的細胞が死ぬまで連続して培養させた。細胞をその後で固定し、クリスタルバイオレット/エタノールで染色させた。巨視的コロニーを計数し、病巣の数を図3A−3Cに示す。
Claims (75)
- 医薬上許容される担体または賦形剤と、医薬的に有効な量のHCV NS5A蛋白の機能を阻害する化合物および抗HCV活性を有する付加的な薬剤とを含む、医薬組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤が、インターフェロンである、請求項1記載の組成物。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、リンパ芽球様インターフェロンタウからなる群より選択される、請求項2記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する薬剤が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を強化する化合物、干渉RNA;アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−モノホスフェート脱水素酵素阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群より選択される薬剤を含む、請求項1記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する薬剤が小分子である薬剤を含む、請求項1記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4B蛋白、HCVエントリー、HCVアセンブリー、HCVエグレス、HCV NS5A蛋白、IMPDH、シクロスポリンアナログおよびHCV感染を治療するためのヌクレオシドアナログからなる群より選択される、標的の機能を阻害するのに効果的である薬剤を含む、請求項1記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤が、HCV NS5A蛋白以外の、HCVライフサイクルにおける標的の機能を阻害する薬剤を含む、請求項1記載の組成物。
- HCV NS5A蛋白の機能を阻害する化合物および抗HCV活性を有する付加的な薬剤をウイルス感染を患っている患者に投与することを含む、該患者の治療法。
- HCV NS5A蛋白の機能を阻害する化合物および抗HCV活性を有する付加的な薬剤を含む医薬組成物を該患者に投与する、請求項8記載の方法。
- HCV NS5A蛋白の機能を阻害する化合物および抗HCV活性を有する付加的な薬剤が別個の組成物として処方される、請求項8記載の方法。
- HCV NS5A蛋白の機能を阻害する化合物および抗HCV活性を有する付加的な薬剤が同時に投与される、請求項8記載の方法。
- HCV NS5A蛋白の機能を阻害する化合物および抗HCV活性を有する付加的な薬剤が別の時に投与される、請求項8記載の方法。
- HCV NS5A蛋白の機能を阻害する化合物が小分子である、請求項1記載の組成物。
- HCV NS5A蛋白の機能を阻害する化合物が小分子である、請求項8記載の方法。
- 小分子の化合物が、式(I):
AおよびBは、各々独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、C3−C8シクロアルキルおよびC3−C8シクロアルケニルからなる群より独立して選択される単環または多環式基であり、各々が置換されていてもよく;
Lは存在しないか、または線状の脂肪族基であり;
ここで、A、BおよびLのうち少なくとも一つは存在し;
Gは1または複数の窒素原子を含有する置換されていてもよい5−員のヘテロアリール、または置換されていてもよい5/6−員の縮合したヘテロアリールであり、ここで該5/6−員の縮合したヘテロアリールのうち5−員環は1または複数の窒素原子を含有し、含窒素ヘテロ環に結合し、および該5/6−員の縮合したヘテロアリールのうち6−員環は基B、LおよびAの一つに結合し、アリールまたはヘテロアリールであり;
存在する各々のR6は、独立して、O(C1−C8アルキル)、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、各々、置換されていてもよく;
存在する各々のX1は、独立して、NまたはC(R1)であり;
存在する各々のX2、X3およびX4は、各々独立して、NおよびC(R1)から選択され;
存在する各々のR1は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−C4アルキルまたはO(C1−C4アルキル)であり;
Uは、存在しないか、または独立して、O、S、S(O)、SO2、NC(O)−(C1−C4アルキル)、C(O)、保護カルボニル、OCH2、OCH2CH2、SCH2、SCH2CH2、C(R7)2、C(R7)2C(R7)2またはC=C(R2)2から選択され;
存在する各々のR2は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C4 アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
存在する各々のR7は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、O(C1−C4アルキル)、S(C1−C4アルキル)、1または2個のC1−C4アルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群より選択され;
また別に、2個の同種のR7基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロ、置換されていてもよい3−ないし7−員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式環を形成することができ;
存在する各々のR7aおよびR7bは、各々独立して、水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群より選択され;
また別に、CHR7a−UまたはCHR7b−Uは、一緒になって、CH=CH、縮合して置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、縮合して置換されていてもよいアリールまたは縮合して置換されていてもよいヘテロ環を形成することができ;および
さらにまた別に、U、R7aおよびR7bは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、架橋して置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ環を含む4−ないし7−員環を形成することができる]
で示される化合物、あるいはその医薬上許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、プロドラッグまたは塩。 - Gが次の:
- Gが置換されていてもよいイミダゾリルまたは置換されていてもよいベンゾイミダゾリルより選択される、請求項15記載の組成物。
- 式(I)の化合物が、式(II−a)または(II−b):
で示される化合物であるか、またはその医薬上許容される塩である、請求項15記載の組成物。 - 式(I)の化合物が、式(IIc)、(IId)、(IIe)または(IIf):
- 存在する各々の
- R7aおよびU、またはUおよびR7bが、それらの結合する炭素と一緒になって、縮合したシクロプロピルを形成し、R7bまたはR7aの他方が水素である、請求項20記載の組成物。
- U、R7aおよびR7bが、それらの結合する炭素と一緒になって、架橋C4−C7シクロアルキルを形成する、請求項20記載の組成物。
- 式(I)の化合物が、次表:
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCV NS5A阻害剤を含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVメタロプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVセリンプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVポリメラーゼ阻害剤を含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVヘリカーゼ阻害剤を含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCV NS4B阻害剤を含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVエントリー阻害剤を含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVアセンブリー阻害剤を含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVエグレス阻害剤を含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がIMPDH阻害剤を含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がシクロスポリンアナログを含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がヌクレオシドアナログを含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がヌクレオシドアナログを含む、請求項20記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がインターフェロンを含む、請求項15記載の組成物。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2Aおよびリンパ芽球様インターフェロンタウからなる群より選択される、請求項37記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を強化する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−モノホスフェート脱水素酵素阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群より選択される、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤が小分子である薬剤を含む、請求項15記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤が、HCV メタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4B蛋白、HCVエントリー、HCVアセンブリー、HCVエグレス、HCV NS5A蛋白、IMPDH、シクロスポリンアナログおよびHCV感染の処置用のヌクレオシドアナログからなる群より選択される標的の機能を阻害するのに効果的である、請求項40記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤が、HCVライフサイクルの標的であって、HCV NS5A蛋白以外の標的の機能を阻害する、請求項33記載の組成物。
- 式(I)の化合物がコンパウンド90、コンパウンド93およびコンパウンド95、またはそのいずれかの医薬上許容される塩からなる群より選択され、付加的な薬剤がシクロスポリンアナログ、ITMN−191、ボセプリビル、テラプリビル、R7128、GSK625433およびインターフェロンαまたはそのいずれかの医薬上許容される塩からなる群より選択される、請求項23記載の組成物。
- 付加的な薬剤がテラプリビルまたはその医薬上許容される塩である、請求項43記載の組成物。
- 式(I)の化合物がコンパウンド90またはコンパウンド95あるいはそのいずれかの医薬上許容される塩であり、付加的な薬剤がボセプリビルまたはR7128あるいはそのいずれかの医薬上許容される塩である、請求項43記載の組成物。
- 式(I)の化合物がコンパウンド93またはその医薬上許容される塩であり、付加的な薬剤がボセプリビル、GSK625433およびインターフェロン−αまたはその医薬上許容される塩からなる群より選択される、請求項43記載の組成物。
- 小分子の化合物が、式(I):
AおよびBは、各々独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、C3−C8シクロアルキルおよびC3−C8シクロアルケニルからなる群より独立して選択される単環または多環式基であり、各々が置換されていてもよく;
Lは存在しないか、または線状の脂肪族基であり;
ここで、A、BおよびLのうち少なくとも一つは存在し;
Gは1または複数の窒素原子を含有する置換されていてもよい5−員のヘテロアリール、または置換されていてもよい5/6−員の縮合したヘテロアリールであり、ここで該5/6−員の縮合したヘテロアリールのうち5−員環は1または複数の窒素原子を含有し、含窒素ヘテロ環に結合し、および該5/6−員の縮合したヘテロアリールのうち6−員環は基B、LおよびAの一つに結合し、アリールまたはヘテロアリールであり;
存在する各々のR6は、独立して、O(C1−C8アルキル)、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、各々、置換されていてもよく;
存在する各々のX1は、独立して、NまたはC(R1)であり;
存在する各々のX2、X3およびX4は、各々独立して、NおよびC(R1)から選択され;
存在する各々のR1は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−C4アルキルまたはO(C1−C4アルキル)であり;
Uは、存在しないか、または独立して、O、S、S(O)、SO2、NC(O)−(C1−C4アルキル)、C(O)、保護カルボニル、OCH2、OCH2CH2、SCH2、SCH2CH2、C(R7)2、C(R7)2C(R7)2またはC=C(R2)2から選択され;
存在する各々のR2は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C4 アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
存在する各々のR7は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、O(C1−C4アルキル)、S(C1−C4アルキル)、1または2個のC1−C4アルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群より選択され;
また別に、2個の同種のR7基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロ、置換されていてもよい3−ないし7−員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式環を形成することができ;
存在する各々のR7aおよびR7bは、各々独立して、水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群より選択され;
また別に、CHR7a−UまたはCHR7b−Uは、一緒になって、CH=CH、縮合して置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、縮合して置換されていてもよいアリールまたは縮合して置換されていてもよいヘテロ環を形成することができ;および
さらにまた別に、U、R7aおよびR7bは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、架橋して置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ環を含む4−ないし7−員環を形成することができる]
で示される化合物、あるいはその医薬上許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、プロドラッグまたは塩である、請求項14記載の方法。 - Gが次の:
- Gが置換されていてもよいイミダゾリルまたは置換されていてもよいベンゾイミダゾリルより選択される、請求項47記載の方法。
- 式(I)の化合物が、式(II−a)または(II−b):
で示される化合物であるか、またはその医薬上許容される塩である、請求項47記載の方法。 - 式(I)の化合物が、式(IIc)、(IId)、(IIe)または(IIf):
- 存在する各々の
- R7aおよびU、またはUおよびR7bが、それらの結合する炭素と一緒になって、縮合したシクロプロピルを形成し、R7bまたはR7aの他方が水素である、請求項52記載の方法。
- U、R7aおよびR7bが、それらの結合する炭素と一緒になって、架橋C4−C7シクロアルキルを形成する、請求項52記載の方法。
- 式(I)の化合物が、次表:
に列挙されるコンパウンド1−131より選択される、請求項47記載の方法。 - 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCV NS5A阻害剤を含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVメタロプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVセリンプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVポリメラーゼ阻害剤を含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVヘリカーゼ阻害剤を含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCV NS4B阻害剤を含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVエントリー阻害剤を含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVアセンブリー阻害剤を含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がHCVエグレス阻害剤を含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がIMPDH阻害剤を含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がシクロスポリンアナログを含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がヌクレオシドアナログを含む、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がインターフェロンを含む、請求項47記載の方法。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2Aおよびリンパ芽球様インターフェロンタウからなる群より選択される、請求項68記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を強化する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−モノホスフェート脱水素酵素阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群より選択される、請求項47記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤が小分子である薬剤を含む、請求項47記載の方法。
- 付加的な薬剤が、HCV メタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4B蛋白、HCVエントリー、HCVアセンブリー、HCVエグレス、HCV NS5A蛋白、IMPDH、シクロスポリンアナログおよびHCV感染の処置用のヌクレオシドアナログからなる群より選択される標的の機能を阻害するのに効果的である、請求項71記載の方法。
- 抗HCV活性を有する付加的な薬剤が、HCVライフサイクルにおけるHCV NS5A蛋白以外の標的の機能を阻害する薬剤を含む、請求項47記載の方法。
- HCV NS5A蛋白を阻害する薬剤および抗HCV活性を有する付加的な薬剤が同時に投与される、請求項8記載の方法。
- HCV NS5A蛋白を阻害する薬剤および抗HCV活性を有する付加的な薬剤が別の時に投与される、請求項8記載の方法。
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