KR20110098780A - Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 명세서는 C형 간염의 억제를 위한 화합물, 제약학적 조성물 및 혼합 치료법을 제공한다.

Description

ＨＣＶ ＮＳ5Ａ의 억제제{INHIBITORS OF HCV NS5A}
관련 출원의 설명
본 출원은 미국 가출원 61/119,723 (2008.12.03. 출원); 61/173,590 및 61/214,881 (2009.04.28. 출원); 그리고 61/182,958 및 61/182,952 (2009.06.01. 출원)의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 C형 간염 바이러스 ("HCV") 복제의 억제, 특히 HCV의 비-구조성 5A (non-structural 5A, "NS5A") 단백질의 기능을 억제하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
발명의 배경
HCV는 플라비비리대 과(Flaviviridae family)의 한 멤버인 단사 RNA 바이러스이다. 상기 바이러스는 광범위한 유전적 이종성을 나타내며 현재 7가지의 확인된 유전형(genotype)과 50가지 이상의 확인된 아류형(subtype)이 존재한다. HCV 감염된 세포에서, 바이러스성 RNA는 폴리프로틴(polyprotein)으로 번역되고 이는 10가지 개별 단백질로 분해된다. 아미노에서 말단은 구조성 단백질이다: 코어(C) 단백질 및 외피 글리코프로틴, E1 및 E2. 내부 막 단백질인 p7은 E1 및 E2에 후속된다. 추가적으로, 여섯 개의 비-구조성 단백질이 존재하며: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B, 이들은 HCV의 생체 주기에서 중요한 역할을 한다(참고: 예를 들면 Lindenbach, B.D. and C.M. Rice, Nature.436:933-938,2005).
HCV에 의한 감염은 심각한 건강상의 문제이다. 전세계적으로 170 백만 명의 사람들이 만성적으로 HCV에 감염된다고 평가되고 있다. HCV 감염은 만성 간염, 간경변, 간기능부전(liver failure) 및 간세포암(hepatocellular carcinoma)을 유발할 수 있다. 따라서 만성 HCV 감염은 간과 관련된 조기 사망의 주요한 전세계적인 원인이다.
HCV 감염에 대한 보호 치료 섭생의 현재 표준은 인터페론-알파 단독으로, 또는 리바비린과의 조합을 포함함다. 이러한 치료는 성가시며 때때로 쇠약하게 하며 심각한 부작용을 동반하며 많은 환자들이 이러한 치료에 끈기있게 대응하지 못한다. HCV 치료의 새롭고 효과적인 방법이 긴급하게 요구된다.
발명의 개요
HCV의 NS5A 단백질의 주요한 특징이 억제제의 이상적인 목표를 만든다. 본 명세서는 NS5A 단백질을 목표로하는 한 부류의 화합물을 개시하며 인간의 HCV 감염을 치료하기 위한 이의 사용 방법을 개시한다.
첫 번째 양상에서, 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
여기서:
A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일결합, -(CR2)n-C(O)-(CR2)p-,-(CR2)n-O-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-그리고 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 그룹:
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
및
Figure pct00017
여기서:
X1는 CH2,NH,O또는 S이며,
Y1,Y2및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며,
X2는 NH, O 또는S이며,
V는 -CH2-CH2-,-CH=CH-,-N=CH-,-(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-이고, 여기서 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며 a 및 b가 모두 0은 아니며,
Figure pct00018
는 선택적으로 페닐 잔기에 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유하며,
헤테로아릴 그룹의 탄소들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며: 할로겐, -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬(ar알킬), 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노,
존재하는 경우, 헤테로아릴 그룹의 질소들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며: -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드,
a 및 b는 독립적으로 1, 2, 또는 3이다.
c 및 d는 독립적으로 1 또는 2이며,
n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며,
k는 0, 1, 또는 2이며,
각각의 R은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노,
각각의 RN은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드, 그리고
여기서 B는 A′의 어느 한면에 부착될 수 있어서 그 결과 A′가
Figure pct00019
인 예에서, W-B-A′는
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
일 수 있으며;
B 및 B′는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클인 4- 내지 8- 각 고리이며, 여기서 존재하는 경우 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며 여기서 B 또는 B′ 중 적어도 하나는 방향족이며;
각각의 Ra는 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노; 그리고 B 또는 B′가 방향족이 아닌 경우, 이들은 또한 하나 또는 그 이상의 옥소로 치환될 수도 있으며;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
W는 독립적으로 다음으로부터 선택되며:
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
및
Figure pct00047
,여기서:
X1는 CH2,NH,O또는 S이며,
Y1,Y2및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며,
X2는 NH, O 또는S이며,
V는 -CH2-CH2-,-CH=CH-,-N=CH-,-(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-이며, 여기서 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며 a 및 b가 모두 0은 아니며,
Figure pct00048
는 선택적으로 페닐 잔기에 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유하며,
W는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며: -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노,
W와 고리 B′는 B′ 상의 탄소 또는 질소 원자를 통하여 연결될 수 있으며, 그리고
Cy는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 5- 내지 12-각 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이며 여기서 최대 3개의 헤테로원자는 독립적으로 N, S 또는 O이며 그리고 이들은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며: -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노;
각각의 Rc,Rd,Re및 Rf는 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, C1내지 C8 알킬, C1내지 C8 헤테로알킬, 아랄킬 및 4- 내지 8- 각 고리, 상기 4- 내지 8- 각 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있으며, 여기서,
존재하는 경우, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
각각의 Rc,Rd,Re및 Rf는 다음에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며: C1내지 C8 알킬, C1내지 C8 헤테로알킬, 아랄킬, 또는 4- 내지 8- 각 고리, 상기 4- 내지 8- 각 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있으며, 여기서, 존재하는 경우, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
Rc및 Rd는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 5- 각 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리가 되며, 그리고
Re및 Rf는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 5- 각 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리가 되며;
Y 및 Y′는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며; 그리고
Z 및 Z′는 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 1-3 아미노산, -[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8,-U-(CR4 2)t-R8,및-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8,여기서,
U는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: -C(O)-, -C(S)- 및 -S(O)2-,
각각의 R4 ,R5및 R7은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아랄킬,
R8은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, -C(O)-R81,-C(S)-R81,-C(O)-O-R81,-C(O)-N-R81 2,-S(O)2-R81및 -S(O)2-N-R81 2,여기서 각각의 R81은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아랄킬,
선택적으로, R7및 R8은 함께 4-7 각 고리를 형성하며,
각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, 그리고
u는 0, 1, 또는 2이다.
첫 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 단일 결합, -(CR2)n-O-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-그리고 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 그룹:
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
및
Figure pct00058
.
첫 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 단일 결합,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
및
Figure pct00077
.
첫 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, Rc,Rd,Re및 Rf는 각각 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, C1내지 C8 알킬 및 C1내지 C8 헤테로알킬,
여기서,
존재하는 경우, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
Rc및 Rd는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 되며, 그리고
Re및 Rf는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 된다.
첫 번째 양상의 네 번째 구체 예에서, Rc및 Rd또는 Re및 Rf는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 된다.
첫 번째 양상의 다섯 번째 구체 예에서, Rc및 Rd는 연결되어 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로사이클 융합 고리 시스템을 형성한다:
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
및
Figure pct00092
여기서 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
첫 번째 양상의 여섯 번째 구체 예에서, Re및 Rf는 연결되어 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로사이클 융합 고리 시스템을 형성한다:
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
및
Figure pct00107
여기서 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
첫 번째 양상의 일곱 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며:
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
및
Figure pct00112
여기서
각각의 X는 독립적으로 N 또는 C이며, C인 경우, 원자가 껍질을 완성하기 위하여 필요한 수소를 포함할 수 있으며;
최대 2개의 X′가 -N-인 조건에서, 각각의 X′는 독립적으로 -N- 또는 -CH-이며;
각각의 Y는 독립적으로 -CH2-,-NH-,-O-,-S-,-C(O)2-,또는 -S(O)1-2-로부터 선택되며; 그리고
B 및 B′는 분자의 임의 가능한 부착 지점에서 화합물의 잔여부분에 부착한다.
첫 번째 양상의 여덟 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
Figure pct00116
또는
Figure pct00117
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
첫 번째 양상의 아홉 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
, 또는
Figure pct00127
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
첫 번째 양상의 열번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
, 또는
Figure pct00132
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 여기서 최대 2개의 X가 질소이다.
첫 번째 양상의 열 한번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
, 또는
Figure pct00141
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
첫 번째 양상의 열 두번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
, , 또는
Figure pct00154
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
첫 번째 양상의 열 세번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
, 또는
Figure pct00166
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
첫 번째 양상의 열 네번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
, ,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
, 또는
Figure pct00192
이며
여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며, 6-각 고리 내 질소의 전체 수가 2를 초과하지 않는 조건에서 6-각 고리는 선택적으로 헤테로원자로서 1 또는 2개의 추가적인 질소를 함유한다.
첫 번째 양상의 열 다섯 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
, 또는
Figure pct00202
여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 페닐 부분은 선택적으로 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유한다.
첫 번째 양상의 열 여섯 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
, 또는
Figure pct00215
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며; 페닐 부분은 선택적으로 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유하며; 그리고 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
두 번째 양상에서, 화합물은 화학식 II를 갖는다:
Figure pct00216
여기서 A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 단일 결합,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
및
Figure pct00225
.
두 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 II를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00226
또는
Figure pct00227
이다.
두 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIa를 갖는다:
Figure pct00228
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
두 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00229
또는
Figure pct00230
이다.
두 번째 양상의 네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIb를 갖는다:
Figure pct00231
여기서 각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
두 번째 양상의 다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며 여기서A′는
Figure pct00232
또는
Figure pct00233
이다.
두 번째 양상의 여섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIc를 갖는다:
Figure pct00234
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
두 번째 양상의 일곱 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIc를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00235
또는
Figure pct00236
이다.
두 번째 양상의 여덟 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IId를 갖는다:
Figure pct00237
여기서 각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
두 번째 양상의 아홉 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IId를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00238
또는
Figure pct00239
이다.
두 번째 양상의 열 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIe를 갖는다:
Figure pct00240
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
두 번째 양상의 열 한번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIe를 가지며 여기서 A’는
Figure pct00241
또는
Figure pct00242
이다.
두 번째 양상의 열 두번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIf를 갖는다:
Figure pct00243
여기서 각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
두 번째 양상의 열 세번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIf를 가지며 여기서 A’는
Figure pct00244
또는
Figure pct00245
이다.
두 번째 양상의 열 네번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIg를 갖는다:
Figure pct00246
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
두 번째 양상의 열 다섯번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIg를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00247
또는
Figure pct00248
이다.
두 번째 양상의 열 여섯번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIh를 갖는다:
Figure pct00249
여기서 Xc및 각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
두 번째 양상의 열 일곱번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIh를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00250
또는
Figure pct00251
이다.
두 번째 양상의 열 여덟번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIi를 갖는다:
Figure pct00252
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
두 번째 양상의 열 아홉번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIi를 가지며 여기서 A’는
Figure pct00253
또는
Figure pct00254
이다.
두 번째 양상의 스무번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIh 또는 IIi를 가지며 여기서 Xc는 C이다.
두 번째 양상의 스물 한번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIh 또는 IIi를 가지며 여기서 Xc는 N이다.
두 번째 양상의 스물 두번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIj를 갖는다:
Figure pct00255
여기서
Xc는 -CH2-,-NH-또는 -CH2-CH2-이며; 그리고
각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
두 번째 양상의 스물 세번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIj를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00256
또는
Figure pct00257
이다.
두 번째 양상의 스물 네번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIk를 갖는다:
Figure pct00258
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및-CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
두 번째 양상의 스물 다섯번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIk를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00259
또는
Figure pct00260
이다.
두 번째 양상의 스물 여섯번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIl을 갖는다:
Figure pct00261
여기서:
각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이며;
각각의 Rb는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 옥소, -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노; 그리고
s는 0, 1, 2, 또는 3이다.
두 번째 양상의 스물 일곱번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIl을 가지며 여기서 A′는
Figure pct00262
또는
Figure pct00263
이다.
두 번째 양상의 스물 여덟번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIm을 갖는다:
Figure pct00264
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및-CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
두 번째 양상의 스물 아홉번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIm을 가지며 여기서 A′는
Figure pct00265
또는
Figure pct00266
이다.
두 번째 양상의 서른 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIn을 갖는다:
Figure pct00267
여기서:
각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이며;
Xb1은 N 또는 O이며; 그리고
Xb2는 S(O)2또는 C(O)이다.
두 번째 양상의 서른 한번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIn을 가지며 여기서 A′는
Figure pct00268
또는
Figure pct00269
이다.
두 번째 양상의 서른 두번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIo를 갖는다:
Figure pct00270
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
두 번째 양상의 서른 세번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIo를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00271
또는
Figure pct00272
이다.
두 번째 양상의 서른 네번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIp를 갖는다:
Figure pct00273
여기서:
각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이며;
Xb1은 N 또는 O이며; 그리고
Xb2는 S(O)2또는 C(O)이다.
두 번째 양상의 서른 다섯번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIp를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00274
또는
Figure pct00275
이다.
두 번째 양상의 서른 여섯번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIq를 갖는다:
Figure pct00276
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
두 번째 양상의 서른 일곱번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIq를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00277
또는
Figure pct00278
이다.
본 발명의 세 번째 양상에서, 화합물은 화학식 III을 갖는다:
Figure pct00279
여기서
A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일 결합,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
및
Figure pct00288
;그리고
각각의 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
세 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 III을 가지며 여기서 A′는
Figure pct00289
또는
Figure pct00290
이다.
세 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIa를 갖는다:
Figure pct00291
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
세 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00292
또는
Figure pct00293
이다.
세 번째 양상의 네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIb를 갖는다:
Figure pct00294
여기서 각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
세 번째 양상의 다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00295
또는
Figure pct00296
이다.
세 번째 양상의 여섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIc를 갖는다:
Figure pct00297
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
세 번째 양상의 일곱 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIc를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00298
또는
Figure pct00299
이다.
세 번째 양상의 여덟 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIId를 갖는다:
Figure pct00300
.
세 번째 양상의 아홉 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIe를 갖는다:
Figure pct00301
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
세 번째 양상의 열 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIf를 갖는다:
Figure pct00302
.
세 번째 양상의 열한 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIg를 갖는다:
Figure pct00303
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
세 번째 양상의 열두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIh를 갖는다:
Figure pct00304
여기서 각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
세 번째 양상의 열세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIh를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00305
또는
Figure pct00306
이다.
세 번째 양상의 열네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIi를 갖는다:
Figure pct00307
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
세 번째 양상의 열다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIi를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00308
또는
Figure pct00309
이다.
세 번째 양상의 열여섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIj를 갖는다:
Figure pct00310
.
세 번째 양상의 열일곱 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIk를 갖는다:
Figure pct00311
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
세 번째 양상의 열여덟 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIl을 갖는다:
Figure pct00312
.
세 번째 양상의 열아홉 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIm을 갖는다:
Figure pct00313
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
세 번째 양상의 스무 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIn을 갖는다:
Figure pct00314
여기서 각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
세 번째 양상의 스물 한 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIn을 가지며 여기서 A′는
Figure pct00315
또는
Figure pct00316
이다.
세 번째 양상의 스물 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIo를 갖는다:
Figure pct00317
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
세 번째 양상의 스물 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIo를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00318
또는
Figure pct00319
이다.
세 번째 양상의 스물 네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIp를 갖는다:
Figure pct00320
.
세 번째 양상의 스물 다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIq를 갖는다:
Figure pct00321
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 네 번째 양상에서, 화합물은 화학식 IV를 갖는다:
Figure pct00322
여기서:
A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일 결합,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
및
Figure pct00331
;그리고
각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
네 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IV를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00332
또는
Figure pct00333
이다.
네 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IVa를 갖는다:
Figure pct00334
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
네 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IVa를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00335
또는
Figure pct00336
이다.
본 발명의 다섯 번째 양상에서, 화합물은 화학식 V를 갖는다:
Figure pct00337
여기서:
A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일 결합,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
및
Figure pct00346
; 그리고
최대 2개의 Xc가 N인 조건에서 각각의 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
다섯 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 V를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00347
또는
Figure pct00348
이다.
다섯 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Va를 갖는다:
Figure pct00349
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
다섯 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Va를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00350
또는
Figure pct00351
이다.
다섯 번째 양상의 네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Vb를 갖는다:
Figure pct00352
여기서 각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
다섯 번째 양상의 다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Vb를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00353
또는
Figure pct00354
이다.
다섯 번째 양상의 여섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Vc를 갖는다:
Figure pct00355
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
다섯 번째 양상의 일곱 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Vc를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00356
또는
Figure pct00357
이다.
다섯 번째 양상의 여덟 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Vd를 갖는다:
Figure pct00358
.
다섯 번째 양상의 아홉 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Ve를 갖는다:
Figure pct00359
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 여섯 번째 양상에서, 두 번째 내지 다섯 번째 양상의 임의 것의 임의 화합물에서, Rc,Rd,Re및 Rf는 각각 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬 및 C1내지 C8헤테로알킬, 여기서,
존재하는 경우, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
Rc및 Rd는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 되며, 그리고
Re및 Rf는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 된다.
여섯 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, Rc및 Rd또는 Re및 Rf는 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합되어 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 된다.
여섯 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, Rc및 Rd그리고 Re및 Rf두 경우 모두는 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합되어 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 된다.
본 발명의 일곱 번째 양상에서, 본 발명의 다른 양상 중 임의 양상에서 존재하는 경우, 각각의 Ra는 독립적으로 -CN, -OCHF2,-OCF3,-CF3,또는 -F이다.
본 발명의 여덟 번째 양상에서, 또 다른 양상 중 임의 양상의 임의 화합물에 존재하는 경우, Y 및 Y′ 중 하나는 N이다.
여덟 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, Y 및 Y′ 둘 모두는 N이다.
본 발명의 아홉 번째 양상에서, 전술한 양상 중 임의 양상의 Z 및 Z′는 각각 1-3 아미노산이다.
아홉 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 아미노산은 D 배열(configuration)이다.
본 발명의 열 번째 양상에서, 전술한 양상 중 임의 양상의 Z 및 Z′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8,-U-(CR4 2)t-R8및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8.
열 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 둘 모두는 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 네 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 다섯 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 여섯 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 일곱 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 여덟 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 아홉 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81이다.
열 번째 양상의 열 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81이다.
열 번째 양상의 열한 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81이다.
열 번째 양상의 열두 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81이다.
열 번째 양상의 열세 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 열네 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 열다섯 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 열여섯 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 열일곱 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 열여덟 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
본 발명의 열한 번째 양상은 본 발명의 화합물들을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 열두 번째 양상은 의약 제조에서의 본 발명의 화합물들의 용도를 제공한다.
열 두 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 의약은 C형 간염의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 열세 번째 양상은 본 발명의 화합물 중 임의 것의 치료학적 효과량을, 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염의 치료 방법을 제공한다.
상세한 설명
다른 언급이 없는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하여 본 출원에서 사용된 다음의 용어들은 아래 제시된 정의를 갖는다. 분명히 해야 할 것은, 명세서 및 청구범위에 사용될 때, 문맥에서 명백히 다른 지시가 없는 한 단수형 관사는 복수형을 포함한다. 표준 화학 용어의 정의는 다음과 같은 참고 문헌에서 찾을 수 있다: Carey and Sundberg (2007) "Advanced Organic Chemistry 5thEd."Vols. A and B, Springer Science+Business Media LLC, New York. 다른 지시가 없는 한, 본 발명의 실시는 합성 유기 화학, 질량 분석, 크로마토그래피의 분취 및 분석 방법, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 전통적인 방법들을 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알카노일"은 치환기로서 저급 알킬을 갖는 카르보닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, E- 및 Z- 두 형태 모두를 포함하는, 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 측쇄 알켄 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 할로겐, -CN, -NO2,CO2R,C(O)R,OR,-N(RN)2,-N(RN)C(O)R,-N(RN)S(O)2R,-SR,-C(O)N(RN)2,-OC(O)R,-OC(O)N(RN)2,S(O)R,SO2R,-SO3R,-S(O)2N(RN)2,포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 치환기로서 저급 알킬 그룹을 갖는 산소를 의미하며 메톡시, 에톡시, 부톡시, 트리플루로메톡시 및 이와 유사한 것을 포함한다. 이는 또한 떨어져 있는 두 개의 산소 원자에 연결된 2가 치환기를 포함하여, 비제한적인 예로는 -O-(CH2)1-4-O-,-O-CF2-O-,-O-(CH2)1-4-O-(CH2CH2-O)1-4- 및 -(O-CH2CH2-O)1-4-가 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 치환기로서 알콕시 그룹을 갖는 카르보닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는, 치환 또는 비치환, 직쇄 및 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 알킬을 의미하며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 이와 유사한 것을 포함한다. 알킬 그룹은 다음으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2,-C(O)2R,-C(O)R,-O-R,-N(RN)2,-N(RN)C(O)R,-N(RN)S(O)2R,-SR,-C(O)N(RN)2,-OC(O)R,OC(O)N(RN)2,-SOR,-SO2R,-SO3R,-S(O)2N(RN)2,포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬렌," "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 2가 (divalent), 즉 두 개의 원자에 연결될 때의 "알킬," "알케닐" 및 "알키닐"을 각각 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬술포닐"은 치환기로서 저급 알킬 그룹을 갖는 술포닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 치환 또는 비치환, 직쇄 및 측쇄 탄소 사슬을 의미한다. 용어 알키닐은 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2- 프로피닐, 1-부티닐, 3메틸1부티닐 및 이와 유사한 것을 포함한다. 알키닐 그룹은 다음으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: 할로, -CN, NO2,CO2R,C(O)R,-O-R,-N(RN)2,-N(RN)C(O)R,-N(RN)S(O)2R,-SR,-C(O)N(RN)2,-OC(O)R,-OC(O)N(RN)2,-SOR,-SO2R,-SO3R,-S(O)2N(RN)2,포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노"는 -NRN 2구조의 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노산"은 D 또는 L 배열의
Figure pct00360
또는
Figure pct00361
구조의 그룹을 의미하며 20개의 "표준" 아미노산을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다: 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 타이로신, 아르기닌 및 히스티딘. 본 발명은 또한 D-배열 아미노산, 베타-아미노산, 측쇄를 갖는 아미노산뿐만 아니라 업계의 통상의 기술자에게 알려진 모든 비-천연 아미노산을 포함하며, 여기에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아랄킬"은 치환기로서 방향족 그룹을 갖는 저급 알킬 그룹을 의미하며, 방향족은 치환 또는 비치환될 수 있다. 아랄킬 그룹은 다음으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2,-CO2R,-C(O)R,-O-R,-N(RN)2,-N(RN)C(O)R,-N(RN)S(O)2R,-SR,-C(O)N(RN)2,-OC(O)R,-OC(O)N(RN)2,-SOR,-SO2R,-SO3R,-S(O)2N(RN)2,포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴," "방향족 그룹" 또는 "방향족 고리"는 치환 또는 비치환 단일-고리 및 다중 방향족 그룹 (예를 들면, 페닐, 피리딜 및 피라졸, 등) 및 폴리사이클릭 고리 시스템(나프틸 및 퀴놀리닐, 등)을 의미한다. 폴리사이클릭 고리는 2개 또는 그 이상의 고리를 가질 수 있는데 여기서 2개의 원자가 공유되어 2개의 접합 고리(고리가 융합됨)가 되며, 여기서 적어도 하나의 고리가 방향족이며, 예를 들어, 나머지 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클 및/또는 헤테로아릴일 수 있다. 아릴 그룹은 다음으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: 할로겐, 알킬, -CN, -NO2,-CO2R,-C(O)R,-O-R,-N(RN)2,-N(RN)C(O)R,-N(RN)S(O)2R,-SR,-C(O)N(RN)2,-OC(O)R,-OC(O)N(RN)2,-SOR,-SO2R,-SO3R,-S(O)2N(RN)2,-SiR3,-P(O)R,포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴술포닐"은 치환기로서 아릴 그룹을 갖는 술포닐 그룹을 의미한다. 상기 용어는 1가(monovalent )뿐만 아니라 다가(multiply valent) 아릴(예를 들어 2가 아릴)을 의미하는 것으로 이해되며, 여기에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르바모일"은
Figure pct00362
구조의 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르보닐"은
Figure pct00363
구조의 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르복실"은
Figure pct00364
구조의 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환 사이클릭 알킬 라디칼을 의미하며 사이클로프로필, 사 이클로펜틸, 사이클로헥실 및 이와 유사한 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 또한 2개의 고리를 갖는 폴리사이클릭 시스템을 포함하며 여기서 2개 또는 그 이상의 원자가 공유되어 2개의 접합 고리(고리가 융합됨)가 된다. 사이클로알킬 그룹은 다음으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: 할로, -CN, -NO2,-CO2R,-C(O)R,-O-R,-N(RN)2,-N(RN)C(O)R,-N(RN)S(O)2R,-SR,-C(O)N(RN)2,-OC(O)R,-OC(O)N(RN)2,-SOR,-SO2R,-S(O)2N(RN)2,포스페이트, 포스포네이트, 알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 4 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환 사이클릭 알케닐 라디칼을 의미하며 여기서 2개의 고리 탄소 사에 적어도 하나의 이중 결합이 존재하며, 이는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 이와 유사한 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 또한 2개의 고리를 갖는 폴리사이클릭 시스템을 포함하며 여기서 2개 또는 그 이상의 원자가 공유되어 2개의 접합 고리(고리가 융합됨)가 된다. 사이클로알케닐 그룹은 다음으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: 할로, -CN, -NO2,-CO2R,-C(O)R,-O-R,-N(RN)2,-N(RN)C(O)R,-N(RN)S(O)2R,-SR,-C(O)N(RN)2,-OC(O)R,-OC(O)N(RN)2,-SOR,-SO2R,-S(O)2N(RN)2,포스페이트, 포스포네이트, 알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로알킬"은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 갖는 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로원자"는, 특히 고리 시스템에서, N, O 및 S를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클릭 고리," "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 고리 멤버로서 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 방향족 또는 비-방향족 사이클릭 라디칼을 의미한다. 바람직한 헤테로사이클릭 고리는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6개 고리 원자를 함유하는 것이며 이는 사이클릭 아민, 예를 들면 모폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 및 이와 유사한 것 및 사이클릭 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 및 이와 유사한 것을 포함한다. "헤테로아릴"이라 불리는 방향족 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일-고리 헤테로-방향족 그룹을 의미하는데 예를 들면 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 이와 유사한 것이 있다. 용어 헤테로아릴은 또한 2개 또는 그 이상의 고리를 갖는 폴리사이클릭 헤테로-방향족 시스템을 포함하는데 여기서 개 또는 그 이상의 원자가 공유되어 2개의 접합 고리(고리가 융합됨)가 되며 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴이며, 예를 들어, 나머지 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클 및/또는 헤테로아릴일 수 있다. 폴리사이클릭 헤테로방향족 시스템의 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 푸린(purine), 벤조트리아졸, 피롤피리딘, 피라졸로피리딘 및 이와 유사한 것을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: 할로, 알킬, -CN, -NO2,-CO2R,-C(O)R,-O-R,-N(RN)2,-N(RN)C(O)R,-N(RN)S(O)2R,-SR,-C(O)N(RN)2,-OC(O)R,-OC(O)N(RN)2,-SOR,-SO2R,-SO3R,-S(O)2N(RN)2,-SiR3,-P(O)R,포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용된 용어 "옥소"는 이중결합으로 결합된 산소 원자를 의미한다.
"제약학적으로 수용가능" 또는 "약물학적으로 수용가능"이라는 것에 의해 생물학적으로 또는 또다른 점에서 나쁘지 않는 물질을 의미하는데, 즉 물질이 어떠한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나 또는 상기 물질이 함유된 조성물의 임의 구성성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.
"제약학적으로 수용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 의미하는데 이는 약학적 용도로 일반적으로 수용가능하다고 업계에서 이해되는 카운터이온에 의해 제조되며 이는 모 화합물(parent compound )의 바람직한 약물학적 활성을 갖는다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 산 부가 염, 이는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 이와 유사한 것과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노산(hexanoic acid), 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루빈산, 락트산(lactic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), 3(4하이드록시벤조일) 벤조산, 신나믹산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2에탄디술폰산, 2하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4클로로벤젠술폰산, 2나프탈렌술폰산, 4톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4메틸바이사이클로[2.2.2]옥트2엔1카르복실산, 글루코헵톤산(glucoheptonic acid), 3페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 터셔리 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산(gluconic acid), 클루탐산(glutamic acid), 하이드록시나프토산(하이드록시naphthoic acid),살리실산( salicylic acid), 스테아르산(stearic acid), 무콘산(muconic acid) 및 이와 유사한 것과 같은 유기산으로 형성됨; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미넘에 의해 대체될 때 형성되거나; 또는 상기 산성 양성자가 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N메틸글루카민, 모폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민 및 이와 유사한 것과 같은 유기 염기와 배위할 때 형성되는 염. 또한 아르기네이트 및 이와 유사한 것과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠름산(glucurmic acid) 또는 갈락투노르산(galactunoric acid) 및 이와 유사한 것과 같은 유기 산의 염을 포함한다(참고문헌: 예를 들어, Berge etal.,1977,J.Pharm.Sci.66:119).
본 명세서에서 사용되는 용어 "포스페이트" 및 "포스포네이트"는 각각 다음과 같은 구조를 갖는 부분을 의미한다:
Figure pct00365
본 명세서에서 사용되는 용어 "염" 및 "수화물(hydrate)"은 예를 들면 용해도(solubility), 맛(palatability), 흡수성(absorption), 분포성(distribution), 대사작용(metabolism) 및 배설성(excretion)과 같은, 화합물의 물리적 또는 약동학적 물성에 대해 유리한 영향을 미칠 수 있는, 화합물의 수화된 형태를 의미한다. 특성상 더욱 실제적이며 업계의 통상의 기술자가 선택사항으로 고려할 수 있는 또 다른 요인은 원료물질의 단가, 결정화의 용이성, 수득률, 안정성, 용해성, 흡습성(hygroscopicity), 유동성, 및 최종 벌크 약물의 제조가능성을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 술폰아마이드는 다음 구조를 갖는 그룹을 의미한다:
Figure pct00366
.
본 명세서에서 사용된 용어 "술포네이트"는 다음 구조를 갖는 그룹을 의미하며
Figure pct00367
여기서 Rs는 수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10알카노일, 또는 C1-C10알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "술포닐"은 다음 구조를 갖는 그룹을 의미한다:
Figure pct00368
.
본 명세서에서 사용된 "치환된 술포닐"은
Figure pct00369
구조를 갖는 그룹을 의미하며, 알킬술포닐 및 아릴술포닐을 포함하며 여기에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "티오카르보닐"은 산소 원자가 황으로 대체된 카르보닐을 의미한다.
각각의 R은 다음으로부터 독립적으로 선택된다: 수소, -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12 알킬, C1내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드, 아미노, 및 옥소.
각각의 RN은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12 알킬, C1내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드. 두 개의 RN이 이들이 부착된 C, O, N 또는 S와 함께 취해져서 5- 내지 7-각 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 추가로 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 HCV, 특히 HCV의 NS5A 단백질의 활성을 억제하거나 또는 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 본 문맥에서, NS5A 단백질 활성의 억제 및 감소는 세포 또는 피검체가 시험 화합물로 치료되지 않은 대조 실험군에 비하여 더 낮은 측정 활성 수치를 의미한다. 특정 양상에서, 측정 활성의 억제 또는 감소는 최소 10% 감소 또는 억제이다. 업계의 통상의 기술자는 적어도 20%, 50%, 75%, 90% 또는 100%, 또는 이들 사이의 임의 수치의 측정 활성의 감소 또는 억제가 특정 응용분야에서 바람직할 것임을 이해할 것이다.
첫 번째 양상에서, 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure pct00370
여기서:
A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일결합, -(CR2)n-C(O)-(CR2)p-,-(CR2)n-O-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-그리고 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 그룹:
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
및
Figure pct00386
여기서:
X1는 CH2,NH,O또는 S이며,
Y1,Y2및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며,
X2는 NH, O 또는S이며,
V는 -CH2-CH2-,-CH=CH-,-N=CH-,(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-이고, 여기서 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며 a 및 b가 모두 0은 아니며,
Figure pct00387
는 선택적으로 페닐 잔기에 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유하며,
헤테로아릴 그룹의 탄소들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며: 할로겐, -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노,
존재하는 경우, 헤테로아릴 그룹의 질소들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며: -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드,
a 및 b는 독립적으로 1, 2, 또는 3이다.
c 및 d는 독립적으로 1 또는 2이며,
n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며,
k는 0, 1, 또는 2이며,
각각의 R은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노,
각각의 RN은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드, 그리고
여기서 B는 A′의 어느 한면에 부착될 수 있어서 그 결과 A′가
Figure pct00388
인 예에서, W-B-A′는
Figure pct00389
또는
Figure pct00390
일 수 있으며;
B 및 B′는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클인 4- 내지 8- 각 고리이며, 여기서 존재하는 경우 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며 여기서 B 또는 B′ 중 적어도 하나는 방향족이며;
각각의 Ra는 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노; 그리고 B 또는 B′가 방향족이 아닌 경우, 이들은 또한 하나 또는 그 이상의 옥소로 치환될 수도 있으며;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
W는 독립적으로 다음으로부터 선택되며:
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
및
Figure pct00416
,여기서:
X1는 CH2,NH,O또는 S이며,
Y1,Y2및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며,
X2는 NH, O 또는S이며,
V는 -CH2-CH2-,-CH=CH-,-N=CH-,(CH2)a-N(RN)-(CH2)b- 또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-이며, 여기서 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며 a 및 b가 모두 0은 아니며,
Figure pct00417
는 선택적으로 페닐 잔기에 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유하며,
W는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며: -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노,
W와 고리 B′는 B′ 상의 탄소 또는 질소 원자를 통하여 연결될 수 있으며, 그리고
Cy는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 5- 내지 12-각 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이며 여기서 최대 3개의 헤테로원자는 독립적으로 N, S 또는 O이며 그리고 이들은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며: -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노;
각각의 Rc,Rd,Re및 Rf는 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아랄킬 및 4- 내지 8- 각 고리, 상기 4- 내지 8- 각 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있으며, 여기서,
존재하는 경우, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
각각의 Rc,Rd,Re및 Rf는 다음에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며: C1내지 C8 알킬, C1내지 C8 헤테로알킬, 아랄킬, 또는 4- 내지 8- 각 고리, 상기 4- 내지 8- 각 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있으며, 여기서, 존재하는 경우, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
Rc및 Rd는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 5- 각 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리가 되며, 그리고
Re및 Rf는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 5- 각 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리가 되며;
Y 및 Y′는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며; 그리고
Z 및 Z′는 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 1-3 아미노산, -[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8,-U-(CR4 2)t-R8,및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8,여기서,
U는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: -C(O)-, -C(S)- 및 -S(O)2-,
각각의 R4 ,R5및 R7은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아랄킬,
R8은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, -C(O)-R81,-C(S)-R81,-C(O)-O-R81,-C(O)-N-R81 2,-S(O)2-R81및 -S(O)2-N-R81 2,여기서 각각의 R81은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아랄킬,
선택적으로, R7및 R8은 함께 4-7 각 고리를 형성하며,
각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, 그리고
u는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 I의 제약학적으로 수용가능한 염, 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
첫 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 단일 결합, -(CR2)n-O-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-그리고 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 그룹:
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
및
Figure pct00427
.
첫 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 단일 결합,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
및
Figure pct00446
.
첫 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, Rc,Rd,Re및 Rf는 각각 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬 및 C1내지 C8헤테로알킬,
여기서,
존재하는 경우, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
Rc및 Rd는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 되며, 그리고
Re및 Rf는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 된다.
첫 번째 양상의 네 번째 구체 예에서, Rc및 Rd또는 Re및 Rf는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 된다.
첫 번째 양상의 다섯 번째 구체 예에서, Rc및 Rd는 연결되어 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로사이클 융합 고리 시스템을 형성한다:
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
및
Figure pct00461
여기서 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
첫 번째 양상의 여섯 번째 구체 예에서, Re및 Rf는 연결되어 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로사이클 융합 고리 시스템을 형성한다:
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
, ,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
및
Figure pct00476
여기서 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
첫 번째 양상의 일곱 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며:
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
및
Figure pct00481
여기서
각각의 X는 독립적으로 N 또는 C이며, C인 경우, 원자가 껍질을 완성하기 위하여 필요한 수소를 포함할 수 있으며;
최대 2개의 X′가 -N-인 조건에서, 각각의 X′는 독립적으로 -N- 또는 -CH-이며;
각각의 Y는 독립적으로 -CH2-,-NH-,-O-,-S-,-C(O)2-,또는 -S(O)1-2-로부터 선택되며; 그리고
B 및 B′는 분자의 임의 가능한 부착 지점에서 화합물의 잔여부분에 부착한다.
첫 번째 양상의 여덟 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
또는
Figure pct00486
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
첫 번째 양상의 아홉 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
, 또는
Figure pct00496
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
첫 번째 양상의 열 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
, 또는
Figure pct00501
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 여기서 최대 2개의 X가 질소이다.
첫 번째 양상의 열한 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
, 또는
Figure pct00510
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
첫 번째 양상의 열두 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
, 또는
Figure pct00523
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
첫 번째 양상의 열세 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
, 또는
Figure pct00535
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
첫 번째 양상의 열네 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
, 또는
Figure pct00561
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며, 6-각 고리 내 질소의 전체 수가 2를 초과하지 않는 조건에서 6-각 고리는 선택적으로 헤테로원자로서 1 또는 2개의 추가적인 질소를 함유한다.
첫 번째 양상의 열다섯 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
,
Figure pct00567
,
Figure pct00568
,
Figure pct00569
,
Figure pct00570
, 또는
Figure pct00571
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 페닐 부분은 선택적으로 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유한다.
첫 번째 양상의 열여섯 번째 구체 예에서, B 및 B′는 함께
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
,
Figure pct00577
,
Figure pct00578
,
Figure pct00579
,
Figure pct00580
,
Figure pct00581
,
Figure pct00582
,
Figure pct00583
, 또는
Figure pct00584
이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며; 페닐 부분은 선택적으로 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유하며; 그리고 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
본 발명의 두 번째 양상에서, 화합물은 화학식 II를 갖는다:
Figure pct00585
여기서 A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 단일 결합,
Figure pct00586
,
Figure pct00587
,
Figure pct00588
,
Figure pct00589
,
Figure pct00590
,
Figure pct00591
,
Figure pct00592
,
Figure pct00593
및
Figure pct00594
.
두 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 II를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00595
또는
Figure pct00596
이다.
두 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIa를 갖는다:
Figure pct00597
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIa의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며 여기서 여기서 A′는
Figure pct00598
또는
Figure pct00599
이다.
두 번째 양상의 네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIb를 갖는다:
Figure pct00600
여기서 각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 IIb의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00601
또는
Figure pct00602
이다.
두 번째 양상의 여섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIc를 갖는다:
Figure pct00603
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIc의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 일곱 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIc를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00604
또는
Figure pct00605
이다.
두 번째 양상의 여덟 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IId를 갖는다:
Figure pct00606
여기서 각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 IId의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 아홉 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IId를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00607
또는
Figure pct00608
이다.
두 번째 양상의 열 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIe를 갖는다:
Figure pct00609
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIe의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 열한 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIe를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00610
또는
Figure pct00611
이다.
두 번째 양상의 열두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIf를 갖는다:
Figure pct00612
여기서 각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 IIf의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 열세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIf를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00613
또는
Figure pct00614
이다.
두 번째 양상의 열네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIg를 갖는다:
Figure pct00615
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합,
-CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및
-CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIg의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 열다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIg를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00616
또는
Figure pct00617
이다.
두 번째 양상의 열여섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIh를 갖는다:
Figure pct00618
여기서 Xc및 각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 IIh의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 열일곱 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIh를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00619
또는
Figure pct00620
이다.
두 번째 양상의 열여덟 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIi를 갖는다:
Figure pct00621
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIi의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 열아홉 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIi를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00622
또는
Figure pct00623
이다.
두 번째 양상의 스무 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIh 또는 IIi를 가지며 여기서 Xc는 C이다.
두 번째 양상의 스물 한 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIh 또는 IIi를 가지며 여기서 Xc는 N이다.
두 번째 양상의 스물 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIj를 갖는다:
Figure pct00624
여기서
Xc는 -CH2-,-NH-또는 -CH2-CH2-이며; 그리고
각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 IIj의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 스물 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIj를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00625
또는
Figure pct00626
이다.
두 번째 양상의 스물 네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIk를 갖는다:
Figure pct00627
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIk의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 스물 다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIk를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00628
또는
Figure pct00629
이다.
두 번째 양상의 스물 여섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIl을 갖는다:
Figure pct00630
여기서:
각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이며;
각각의 Rb는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 옥소, -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노; 그리고
s는 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 IIl의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 스물 일곱 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIl을 가지며 여기서 A′는
Figure pct00631
또는
Figure pct00632
이다.
두 번째 양상의 스물 여덟 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIm을 갖는다:
Figure pct00633
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIm의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 스물 아홉 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIm을 가지며 여기서 A′는
Figure pct00634
또는
Figure pct00635
이다.
두 번째 양상의 서른 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIn을 갖는다:
Figure pct00636
여기서:
각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이며;
Xb1은 N 또는 O이며; 그리고
Xb2는 S(O)2또는 C(O)이다.
본 발명의 화합물은 IIn의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 서른 한 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIn을 가지며 여기서 A′는
Figure pct00637
또는
Figure pct00638
이다.
두 번째 양상의 서른 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIo를 갖는다:
Figure pct00639
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIo의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 서른 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIo를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00640
또는
Figure pct00641
이다.
두 번째 양상의 서른 네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIp를 갖는다:
Figure pct00642
여기서:
각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이며;
Xb1은 N 또는 O이며; 그리고
Xb2는 S(O)2또는 C(O)이다.
본 발명의 화합물은 IIp의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 서른 다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIp를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00643
또는
Figure pct00644
이다.
두 번째 양상의 서른 여섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIq를 갖는다:
Figure pct00645
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIq의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
두 번째 양상의 서른 일곱 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIq를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00646
또는
Figure pct00647
이다.
본 발명의 세 번째 양상에서, 화합물은 화학식 III을 갖는다:
Figure pct00648
여기서
A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일 결합,
Figure pct00649
,
Figure pct00650
,
Figure pct00651
,
Figure pct00652
,
Figure pct00653
Figure pct00654
,
Figure pct00655
,
Figure pct00656
및
Figure pct00657
;그리고
각각의 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 III의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 III을 가지며 여기서 A′는
Figure pct00658
또는
Figure pct00659
이다.
세 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIa를 갖는다:
Figure pct00660
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIIa의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00661
또는
Figure pct00662
이다.
세 번째 양상의 네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIb를 갖는다:
Figure pct00663
여기서 각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 IIIb의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00664
또는
Figure pct00665
이다.
세 번째 양상의 여섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIc를 갖는다:
Figure pct00666
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIIc의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 일곱 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIc를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00667
또는
Figure pct00668
이다.
세 번째 양상의 여덟 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIId를 갖는다:
Figure pct00669
.
본 발명의 화합물은 IIId의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 아홉 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIe를 갖는다:
Figure pct00670
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIIe의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 열 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIf를 갖는다:
Figure pct00671
.
본 발명의 화합물은 IIIf의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 열한 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIg를 갖는다:
Figure pct00672
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIIg의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 열두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIh를 갖는다:
Figure pct00673
여기서 각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 IIIh의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 열세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIh를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00674
또는
Figure pct00675
이다.
세 번째 양상의 열네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIi를 갖는다:
Figure pct00676
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIIi의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 열다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIi를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00677
또는
Figure pct00678
이다.
세 번째 양상의 열여섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIj를 갖는다:
Figure pct00679
.
본 발명의 화합물은 IIIj의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 열일곱 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIk를 갖는다:
Figure pct00680
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIIk의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 열여덟 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIl을 갖는다:
Figure pct00681
.
본 발명의 화합물은 IIIl의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 열아홉 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIm을 갖는다:
Figure pct00682
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIIm의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 스무 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIn을 갖는다:
Figure pct00683
여기서 각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 IIIn의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 스물 한 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIn을 가지며 여기서 A′는
Figure pct00684
또는
Figure pct00685
이다.
세 번째 양상의 스물 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIo를 갖는다:
Figure pct00686
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIIo의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 스물 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIo를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00687
또는
Figure pct00688
이다.
세 번째 양상의 스물 네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIp를 갖는다:
Figure pct00689
.
본 발명의 화합물은 IIIp의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
세 번째 양상의 스물 다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IIIq를 갖는다:
Figure pct00690
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IIIq의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
본 발명의 네 번째 양상에서, 화합물은 화학식 IV를 갖는다:
Figure pct00691
여기서:
A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일 결합,
Figure pct00692
,
Figure pct00693
,
Figure pct00694
,
Figure pct00695
,
Figure pct00696
,
Figure pct00697
,
Figure pct00698
,
Figure pct00699
및
Figure pct00700
;그리고
각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 IV의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
네 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IV를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00701
또는
Figure pct00702
이다.
네 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IVa를 갖는다:
Figure pct00703
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 IVa의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
네 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 IVa를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00704
또는
Figure pct00705
이다.
본 발명의 다섯 번째 양상에서, 화합물은 화학식 V를 갖는다:
Figure pct00706
여기서:
A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일 결합,
Figure pct00707
,
Figure pct00708
,
Figure pct00709
,
Figure pct00710
,
Figure pct00711
,
Figure pct00712
,
Figure pct00713
,
Figure pct00714
및
Figure pct00715
;그리고
최대 2개의 Xc가 N인 조건에서 각각의 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 V의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
다섯 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 V를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00716
또는
Figure pct00717
이다.
다섯 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Va를 갖는다:
Figure pct00718
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 Va의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
다섯 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Va를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00719
또는
Figure pct00720
이다.
다섯 번째 양상의 네 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Vb를 갖는다:
Figure pct00721
여기서 각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 화합물은 Vb의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
다섯 번째 양상의 다섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Vb를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00722
또는
Figure pct00723
이다.
다섯 번째 양상의 여섯 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Vc를 갖는다:
Figure pct00724
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 Vc의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
다섯 번째 양상의 일곱 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Vc를 가지며 여기서 A′는
Figure pct00725
또는
Figure pct00726
이다.
다섯 번째 양상의 여덟 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Vd를 갖는다:
Figure pct00727
.
본 발명의 화합물은 Vd의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
다섯 번째 양상의 아홉 번째 구체 예에서, 화합물은 화학식 Ve를 갖는다:
Figure pct00728
여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
본 발명의 화합물은 Ve의 제약학적으로 수용가능한 염뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
본 발명의 여섯 번째 양상에서, 두 번째 내지 다섯 번째 양상의 임의 것의 임의 화합물에서, Rc,Rd,Re및 Rf는 각각 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬 및 C1내지 C8헤테로알킬, 여기서,
존재하는 경우, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
Rc및 Rd는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 되며, 그리고
Re및 Rf는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 된다.
여섯 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, Rc및 Rd또는 Re및 Rf는 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합되어 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 된다.
여섯 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, Rc및 Rd그리고 Re및 Rf두 경우 모두는 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합되어 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 된다.
본 발명의 일곱 번째 양상에서, 본 발명의 다른 양상 중 임의 양상에서 존재하는 경우, 각각의 Ra는 독립적으로 -CN, -OCHF2,-OCF3,-CF3,또는 -F이다.
본 발명의 여덟 번째 양상에서, 또 다른 양상 중 임의 양상의 임의 화합물에 존재하는 경우, Y 및 Y′ 중 하나는 N이다.
여덟 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, Y 및 Y′ 둘 모두는 N이다.
본 발명의 아홉 번째 양상에서, 전술한 양상 중 임의 양상의 Z 및 Z′는 각각 1-3 아미노산이다.
아홉 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 아미노산은 D 배열(configuration)이다.
본 발명의 열 번째 양상에서, 전술한 양상 중 임의 양상의 Z 및 Z′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8,-U-(CR4 2)t-R8및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8.
열 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 둘 모두는 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 두 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 세 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 네 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 다섯 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 여섯 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 일곱 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 여덟 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 아홉 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81이다.
열 번째 양상의 열 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81이다.
열 번째 양상의 열한 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81이다.
열 번째 양상의 열두 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81이다.
열 번째 양상의 열세 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 열네 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 열다섯 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 열여섯 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 열일곱 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
열 번째 양상의 열여덟 번째 구체 예에서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
일반적인 합성
후술하는 도식은 본 발명에 포함되는 화합물 및 그 유사체의 제조를위하여 사용되는 몇몇 합성 경로를 예시한다. 해당 업계의 통상의 기술자들은 대안적인 경로가 동일하게 및 유사하게 기능화된 중간체 및 표적 분자에 도달하기 위해 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 주어진 전이에 대한 대안적인 반응물이 또한 가능하다.
본 출원 전반에서 다음 약어가 사용된다:
ACN 아세토니트릴
aq 수성(Aqueous)
Bn 벤질
BnOH 벤질 알코올
Boc t-부톡시카르보닐
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIEA(DIPEA) 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아마이드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸술폭사이드
DMTMM 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
DTT 디티오트레이톨
EDC 에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
EDCl 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노) 프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
ESI 전기분사 이온화 (Electrospray Ionization)
Et3N,TEA 트리에틸아민
EtOAc, EtAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램(s)
h 시(Hour)
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
IC50 측정된 활성에서 50% 감소를 유발하는 억제제의 농도
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA 리튬 디이소프로필아마이드
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
MeI 메틸 아이오다이드
MeOH 메탄올
min 분(Minute)
mmol 밀리몰(Millimole)
NMM 4-메틸모폴린
NMP N-메틸피롤리디논
PG 보호기(Protective Group)
PTT 페닐 트리메틸 트리브로마이드
Py 피리딘
rt 실온(Room temperature)
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메탄술포네이트
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세틱 안하이드라이드
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography)
이하에서 사용되는 반응물 및 용매는 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 상업적 공급자로부터 구입할 수 있다. 1H-NMR 스펙트라는 브루커(Bruker) 400 MHz 또는 500 MHz NMR 분광계에서 기록되었다. 주요 피크에 대하여 순서대로 일람표를 만들었다: 다중도(s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 브로드 단일선), Hertz (Hz) 단위의 짝지움 상수 및 양성자의 수. 전기분사 이온화(ESI) 질량 분광 분석을 시료 전개를 위하여 HP1 100 HPLC를 사용하는 휴렛-패커드(Hewlett-Packard) 1100 MSD 전기분사 질량 분광계(electrospray mass spectrometer)에서 수행하였다. 질량 분광 결과는 질량 대 전하 비(ratio of mass over charge), 후속하여 각 이온의 상대 함량(괄호안) 또는 가장 흔한 원자 동위원소를 함유하는 M+H (또는, 제시된 바와 같이 M-H) 이온에 대한 단일 m/z 값으로 보고된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 예상되는 공식에 대응한다. 통상적으로, 분석물질(analyte)을 0.1 mg/mL로 메탄올에 용해시키고 5 마이크로리터를 전개 용매와 함께 질량 분광계에 주입하고, 100 내지 1500 돌턴으로 스캔하였다. 모든 화합물은 전개 용매로서 0.1% 포름산을 갖는 H2O에 용해된 아세토니트릴인, 아세토니트릴/ H2O구배 (10%-90%)를 사용하여, 양성 ESI 모드에서 분석될 수 있다. 아래에서 제공되는 화합물들은 또한 전개 용매로서 아세토니트릴/ H2O에 용해된 2 mM NH4OAc를 사용하여, 음성 ESI 모드에서 분석될 수 있다. 거울상이성질체 순도(Enantiomeric purity)는 키랄 HLPC 칼럼(ChiralPak AD, 4.6 mm x 150mm)이 장착된 휴렛-패커드 시리즈(Hewlett-Packard Series) 1050 시스템 및 이동상으로 5:95 이소프로판올-헥산을 사용하는 등용매 용리를 사용하여 결정되었다.
화합물은 캠브릿지 소프트 인크(Cambridge Soft Inc.)사의 켐드로 프로그램(ChemDraw program)을 사용하여 명명하였다.
Figure pct00729
도식1-1
실시예 1 - 화학식 IIc 화합물의 합성
1-1은 대칭 및 비-대칭 작용기 말단을 갖는 표적 분자 및 그 유사체의 제조를 개시한다.
단계 a. DCM(1 L)에 용해된 2-브로모나프탄 a (62.0 g, 300 mmol)의 용액에 AlCl3(44.0g,330mmol)및 2-클로로아세틸 클로라이드(34.0 g, 330 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 h 동안 교반한고 그 후 H2O(500mL)를 첨가하고 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 80 g 미정제 생성물(crude product)을 산출하였고, 이를 10% EtOAc-헥산 (v/v)으로부터 재-결정에 의해 정제하여 백색 고체로서 b (28 g, 36% 수득률)를 산출하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.44 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, J=11.0Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),4.81(s,2H)ppm;LCMS (ESI) m/z282.9(M+H)+.
단계 b. DCM (500 mL)에 용해된 b (28.0 g, 100 mmol)의 용액에 N-Boc-L-Pro-OH (24.7 g, 115 mmol) 및 Et3N(70.0mL,500mmol)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 c를산출하였고이를추가정제없이다음단계를위하여사용하였다. LC-MS (ESI) m/z462.1(M+H)+.
단계 c. 톨루엔 (500 mL)에 용해된 c (46.0 g, 100 mmol)의 용액에 NH4OAc(77g,1.0mol)를 첨가하고 혼합물을 110 ℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 산출된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 1:1(v/v))로 정제하여 노락색 고체로서 d (30 g, 68% 수득률)를 산출하였다: LC-MS (ESI) m/z442.1(M+H)+.
단계 d. 무수 DME (200 mL)에 용해된 d (10.0 g, 23.0 mmol)와 동일 몰수의 보로네이트 e의용액에PPh3(1.2g,4.6mmol),Pd(PPh3)4(1.6g,2.3mmol),및 2.0 M Na2CO3용액을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 H2O로 처리하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 산출하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 3:1(v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 f (10 g, 96% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z709.3(M+H)+.
단계 e. 다이옥산 (3 mL)에 용해된 f (150 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 (3 mL)에 용해된 4.0 N HCl을 적가하였다. 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하고, 그 후 농축시켜 노란색을 띠는(yellowish) 고체 (134 mg)를 산출하고, 이를 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다. 잔류물(134 mg, 0.290 mmol)을 THF (5 mL)에 현탁시키고 DIPEA (0.32 mL)를 첨가하고 후속하여 N-메톡시카르보닐-L-Val-OH(151mg,0.860mmol)를 첨가하였다. 15 min 동안 교반한 후, HATU (328 mg, 0.860 mmol)를 첨가하고 혼합물을 rt에서 추가 2 h 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 g (40 mg, 19% 수득률)를 얻었다.

Figure pct00730
도식 1-2

단계 a. 도식 1-2를 참고하여, 다이옥산 (25 mL)에 용해된 화합물 3 (2.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 다이옥산 (25 mL)에 용해된 4.0 N HCl를 첨가하였다. rt에서 4 h동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공에서 건조시켜 노란색을 띠는 고체 (2.1 g)를 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다.
단계 b. 단계 a (4.5mmol)의 잔류물에 DMF (25 mL)를 첨가하고, 후속하여 DIPEA (3.7 mL, 22.5 mmol) 및 N-메틸 카르바메이트-L-발린(945 mg, 5.4 mmol)을 첨가하였다. rt에서 15 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(400mL)에 천천히 넣었다. 침전된 백색 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 6 (2.2 g, 98% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z499.1(M+H)+.
단계 c. 1,2-디메톡시에탄 (15mL) 및 H2O(5mL)내 화합물 6 (800 mg, 1.6 mmol), 화합물 7 (718 mg, 1.6 mmol), 및 NaHCO3(480mg,5.7mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(59mg,0.08mmol)를 첨가하였다. N2분위기 하의 80oC에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 20% 메탄올/CHCl3(100mL)및 H2O(100mL)사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고 수성상을 20% 메탄올/CHCl3(100mL)로 다시 추출하였다. 혼합된 유기상을 그 후 염수(brine)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc=15:1(v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 8 (1.0 g, 85% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z732.4(M+H)+.
단계 d. 다이옥산 (3.0 mL)에 용해된 화합물 8 (200 mg, 0.27 mmol)의 용액에 다이옥산 (3.0 mL)에 용해된 4 N HCl을 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 정량적 수득률로 HCl 염을 산출하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다.
단계 e. DMF (5.0 mL)에 용해된 상기 염(0.27 mmol)의 용액에 DIPEA (0.47mL, 2.7 mmol)를 첨가하고, 후속하여 N,N-디메틸-D-페닐 글리신 (59 mg, 0.33 mmol) 및 HATU (125 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. rt에서 1h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기상을 H2O및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물 9를산출하였다. LC-MS (ESI): m/z793.4(M+H)+.

Figure pct00731
도식 1-3

단계 a. 1,4-다이옥산 (100 mL) 내의 화합물 3 (3.2 g, 7.2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.86 g, 15.2 mmol), 및 KOAc (1.85g, 18.8mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(440mg,0.6mmol)를 첨가하였다. N2분위기 하의 80 °C에서 3 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc=2/1(v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 11 (2.8 g, 80% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z490.3(M+H)+.
단계 b. 1, 2-디메톡시에탄 (30 mL) 및 H2O(10mL)내의 화합물 11 (626 mg, 1.27 mmol), 화합물 12 (570 mg, 1.27 mmol), 및 NaHCO3(420mg,4.99mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(139mg,0.19mmol)를 첨가하였다. N2분위기 하의 80oC에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 20% 메탄올/CHCl3(100mL)및 H2O(100mL)사이에 분배시켰다. 수성상을 20% 메탄올/CHCl3(100mL)로 다시 추출하였다. 혼합된 유기상을 후속하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc=2/1(v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 13 (635 mg, 68% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z732.4(M+H)+.
단계 c. 다이옥산 (3.0 mL)에 용해된 화합물 13 (200 mg, 0.27 mmol)의 용액에 다이옥산 (3.0 mL)에 용해된 4 N HCl을 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 정량적 수득률로 화합물 14의HCl 염을 산출하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다.
단계 d. DMF (5.0 mL)에 용해된 상기 염(0.27 mmol)의 용액에 DIPEA (0.47 mL, 2.7 mmol)를 첨가하고, 후속하여 N,N-디메틸-D-페닐 글리신 (59 mg, 0.33 mmol) 및 HATU (125 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. rt에서 1h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기상을 그 후 H2O및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물 15를산출하였다. LC-MS (ESI): m/z793.4(M+H)+.

Figure pct00732
도식 2-1

도식 2-1-1은 본 명세서에 개시된 화합물에 대한 대안적인 합성 경로를 제공한다.
Figure pct00733
도식 2-1-1
실시예 2 - 화학식 IIIe 화합물의 합성
단계 a. 도식 2-1을 참조하여, 1,4-다이옥산 (100 mL) 내의 화합물 1 (5.05 g, 13.8 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (7.1 g, 27.9 mmol), 및 KOAc (3.2 g, 32.5 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(400mg,0.5mmol)를 첨가하였다. N2분위기 하의 80 °C에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc=2/1(v/v))로 정제하여 회색 고체로서 화합물 2 (3.0 g, 53% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z414.2(M+H)+.
단계 b. 1, 2-디메톡시에탄 (30 mL) 및 H2O(10mL)내의 화합물 2 (522 mg, 1.26 mmol), 화합물 3 (500 mg, 1.13 mmol), 및 NaHCO3(333mg,3.96mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(74mg,0.1mmol)를 첨가하였다. N2분위기 하의 80oC에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 20% 메탄올/CHCl3(100mL)및 H2O(100mL)사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고 수성상을 20% 메탄올/CHCl3(100mL)로 다시 추출하였다. 혼합된 유기상을 후속하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 4 (450 mg, 55% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z649.3(M+H)+.
단계 c. 다이옥산 (2.0 mL)에 용해된 화합물 4 (160 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 (2.0 mL)에 용해된 4N HCl을 첨가하였다. rt에서 3h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 정량적 수득률로 HCl 염을 산출하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다.
단계 d. DMF (4.0 mL)에 용해된 상기 염(0.25 mmol)의 용액에 DIPEA (0.44 mL, 2.5mmol)를 첨가하고, 후속하여 N-메틸 카르바메이트-L-트레오닌 (110 mg, 0.62 mmol) 및 HATU (240 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. rt에서 1h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기상을 후속하여 H2O및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 백색 분말로서 화합물 5 를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z767.3(M+H)+.

Figure pct00734
도식 2-2

단계 a. 도식 2-2를 참조하여, 1, 2-디메톡시에탄 (30 mL) 및 H2O(10mL)내 화합물 2 (1.16 g, 2.32 mmol), 화합물 6 (1.40 g, 3.39 mmol), 및 NaHCO3(823mg,9.8mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(103mg,0.14mmol)를 첨가하였다. N2분위기 하의 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을을 20% 메탄올/CHCl3(150mL)및 H2O(150mL)사이에 분배시켰다. 수성상을 20% 메탄올/CHCl3(150mL)로 다시 추출하였다. 혼합된 유기상을 후속하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤=1.5/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 16 (1.32g, 80% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z706.4(M+H)+.
단계 b. 다이옥산 (3.0 mL)에 용해된 화합물 16 (200 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 다이옥산 (3.0 mL)에 용해된 4 N HCl을 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 정량적 수득률로서 화합물 17의HCl 염을 산출하고, 이를 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다.
단계 c. DMF (5.0 mL)에 용해된 상기 염(0.28 mmol)의 용액에 DIPEA(0.49 mL, 2.8 mmol)를 첨가하고, 후속하여 N,N-디메틸-D-페닐 글리신 (61 mg, 0.34 mmol) 및 HATU (129 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. rt에서 1h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기상을 그 후 H2O및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물 18을산출하였다. LC-MS (ESI): m/z767.4(M+H)+.

Figure pct00735
도식 2-3

단계 a. 도식 2-3을 참조하여, 다이옥산 (40 mL)에 용해된 화합물 1 (4.0 g, 10.9 mmol)의 용액에 다이옥산 (40 mL)에 용해된 4 N HCl을 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 세척하고, 여과하고, 진공에서 건조하여 정량적 수득률로 하이드로클로라이드 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다.
단계 b. DMF (30 mL)에 용해된 상기 염(10.9 mmol)의 용액에 DIPEA (5.8 mL, 33.0 mmol)를 첨가하고, 후속하여 N-메톡시카르보닐-L-발린 (2.1 g, 12.1 mmol) 및 HATU (4.6 g, 12.1 mmol)를 첨가하였다. rt에서 1h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기상을 그 후 H2O및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/석유 에테르=4/1 (v/v))로 정제하여 화합물 19 (3.0 g, 65% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z423.1(M+H)+.
단계 c. 1, 2-디메톡시에탄 (60 mL) 및 H2O(20mL)내 화합물 11 (800 mg, 1.9 mmol), 화합물 19 (700 mg, 1.7 mmol), 및 NaHCO3(561mg,6.6mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(183mg,0.25mmol)를 첨가하였다. N2분위기 하의 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 20% 메탄올/CHCl3(100mL)및 H2O(100mL)사이에 분배시켰다. 수성상을 20% 메탄올/CHCl3(100mL)로 다시 추출하였다. 혼합된 유기상을 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc=2/1(v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 20 (600 mg, 52% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z706.4(M+H)+.
단계 d. 다이옥산 (3.0 mL)에 용해된 화합물 20 (200 mg, 0.28 mmol)의 용액에 다이옥산 (3.0 mL)에 용해된 4N HCl을 첨가하였다. rt에서 2h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 정량적 수득률로 화합물 21 의염을산출하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다.
단계 e. DMF (5.0 mL)에 용해된 화합물 21 (0.28 mmol)의 용액에 DIPEA (0.49 mL, 2.8 mmol)를 첨가하고, 후속하여 N,N-디메틸-D-페닐 글리신 (64 mg, 0.36 mmol) 및 HATU (129 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. rt에서 1h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기상을 연속하여 H2O및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물 22를산출하였다. LC-MS (ESI): m/z 767.4 (M+H)+.
Figure pct00736
도식 2-4
단계 a. 1, 2-디메톡시에탄 (20 mL) 및 H2O(5mL)내 화합물 74 (510 mg, 1.09 mmol), 화합물 138 (300 mg, 0.68 mmol), NaHCO3(228mg,2.72mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(111mg,0.140mmol)를 N2분위기 하의 rt에서 첨가하였다. N2분위기 하의 80°C에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 H2O(25mL)로 희석시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/2 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 142 (360 mg, 75% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z707.4(M+H)+.
단계 b. 다이옥산 (2.0 mL)에 용해된 화합물 142 (115 mg, 0.16 mmol)의 용액에 다이옥산 (2.0 mL)에 용해된 4 N HCl을 rt에서 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z 607.3 (M + H)+.
단계 c. 후속하여, HCl 염을 DMF (2 mL)에 용해시키고 산출된 혼합물을 DIEA (0.28 mL, 1.6 mmol), N-Moc-L-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)글리신 (41 mg, 0.19 mmol), 및 HATU (73 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. rt에서 15 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 화합물 143을산출하였다. LC-MS: (ESI) m/z806.4(M+H)+.
실시예 3 - 화학식 IIc의 또 다른 화합물의 합성
Figure pct00737
도식 3-1
단계 a. 도식 3-1을 참조하여, DMSO에 용해된 화합물 1 (49.7 g, 0.25 mol)의 용액에 40% aq. HBr (0.50 mol)을 rt에서 적가하였다. 90 ℃에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O에 붓고 산출된 혼합물을 50~60 oC에서 보관하였다. 여과에 의해 노란색 고체를 수집하였으며 아세톤/H2O(1/19(v/v)에서 2회 재-결정하여 화합물 2 (50 g, 87% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z212.9 (M+H)+.
단계 b. HOAc (180 mL) 내 2 (19.0 g, 80.0 mmol) 및 4-브로모벤젠-1, 2-디아민 (15.0 g, 80.0 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 후속하여, 반응 혼합물을 얼음 H2O에 부었다. 고체를 여과를 통하여 수집하였으며 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 위치이성질체(regioisomers)의 쌍으로서 화합물 3 및 3′ (2.8 g, 10% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z362.9 (M+H)+.
단계 c. 다이옥산 (100 mL) 내 화합물 3 (4.8 g, 5.4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (9.6 g, 38 mmol), 포타슘 아세테이트 (3.8 g, 38 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(524mg,0.54mmol)의 혼합물을 Ar 분위기 하의 80oC에서 17 h 동안 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크(filtered cake)를 EtOAc (50 mL × 3)로 여러 번 세척하였다. 여과물(filtrate)을 H2O로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/아세톤 = 10: 1 (v/v))로 정제하여 위치이성질체의 쌍으로서 화합물 4 및 4′ (2.2 g, 89% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z459.3 (M+H)+.(대응하는 보론산(boronic acid)을 분리시키고 다음 단계를 위한 활성 중간체로서 사용하였다).
단계 d. DME/H2O(3/1(v/v)(80mL)내의 화합물 4 및 4′ (1.0 g, 2.2 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.4 mmol), 소듐 바이카르보네이트 (1.5 g, 18 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(427mg,0.44mmol)의 혼합물을 Ar 분위기 하의 80 ℃에서 17 h 동안 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/아세톤 = 10: 1 (v/v))으로 정제하여 위치이성질체의 쌍으로 화합물 5 및 5′ (590 mg, 40% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z677.3 (M+H)+.
단계 e. 다이옥산 (10 mL)에 용해된 4.0 N HCl 내 화합물 5 및 5′ (200 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z477.2(M+H)+.
단계 f. 후속하여, 상기 HCl 염을 DMF (3 mL)에 용해시키고 산출 혼합물에 순서대로 Et3N(304mg,3.0mmol),N-Moc-L-Val-OH(116mg,0.66mmol)및 HATU (251 mg, 0.66 mmol)를 넣었다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(50mL)에 붓고 산출 현탁액을 DCM로 여러 번 추출하였다(20 mL × 3). 추출물을 혼합시키고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 세척하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 위치이성질체의 쌍으로서 화합물 6 및 6′를산출하였다. LC-MS (ESI): m/z791.4(M+H)+.
Figure pct00738
도식 3-2
단계 a. 도식 3-2를 참조하여, 1, 2-디메톡시에탄 (100 mL) 및 H2O(30mL)에 용해된 화합물 7 (909 mg, 1.86 mmol), (S)-tert-부틸- 2-(5-(6-브로모피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 2.04 mmol), 및 NaHCO3(625mg,7.44mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(152mg,0.186mmol)를 rt에서 Ar 분위기 하에서 첨가하였다. Ar 분위기 하의 80 °C에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(200mL)로 희석하였다. 유기층을 H2O로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50:1 (v/v))로 정제하여 화합물 8 (700 mg, 55% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z:676.4(M+H)+.
단계 b. 다이옥산 (3 mL)에 용해된 화합물 8 (200 mg, 0.296 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 (3 mL)에 용해된 4 N HCl을 첨가하였다. rt에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z:476.2(M+H)+.
단계 c. 후속하여, 상기 HCl 염을 DMF (3 mL)에 용해시키고 산출 혼합물에 순서대로 DIEA (388 mg, 3.0 mmol), N-Moc-L-Val-OH (116 mg, 0.66 mmol) 및 HATU (251 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(50mL)에 붓고 산출 현탁액을 DCM으로 여러 번 추출하였다(20 mL × 3). 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 9를산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.09(s,1H),8.67(s,1H),8.31-8.34(m,3H),8.27-8.29(m,1H),8.17-8.19(m,1H),8.11-8.13(m,1H),8.07(s,1H),8.04(s,1H),7.90-7.91(m,1H),5.29-5.31(m,2H),4.26-4.27(m,2H),4.13(s,2H),3.93-3.95(m,2H),3.68(s,6H),2.60-2.62(m,3H),2.32-2.33(m,2H),2.15-2.28(m,5H),2.10-2.11(m,3H),1.00-1.02(m,2H),0.96-0.98(m,6H),0.92-0.93(m,6H)ppm.LC-MS(ESI):m/z790.4(M+H)+.
Figure pct00739
도식 3-3
단계 a. 도식 3-3을 참조하여, MeOH (500 mL)에 용해된 10 (45.0 g, 247 mmol)의 용액에 NaOMe (1.4 g, 25 mmol)를 rt에서 첨가하였다. rt에서 48 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 NH4Cl(13.4g,250mmol)를 넣고 산출 혼합물을 추가 24 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 화합물 11를산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS: (ESI) m/z=199.0(M+H)+.
단계 b. CH3CN(500mL)에 용해된 11 (15 g, 75 mmol)의 용액에 K2CO3(11.4g,83.0mmol)를 넣고, 후속하여 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 (12.7 g, 75.0 mmol)를 첨가하였다. 12 h 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 MeOH로 세척하여 미정제 화합물 12 (12 g)를 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS: (ESI) m/z=330.0(M+H)+.
단계 c. MeOH (500 mL)에 용해된 12 (5.0 g, 15 mmol)의 용액에 주석(II) 클로라이드 (14.3 g, 75.0 mmol) 및 농축 염화수소산 (17 mL)을 첨가하였다. rt에서 3.5 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3용액(470 mL)에 첨가하였다. 산출 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 3). 추출물을 혼합하고 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 13 (2.5 g)을 산출하였다. LC-MS: (ESI) m/z = 300.0 (M+H)+.
단계 d. 농축 HCl (0.25 mL)에 용해된 13 (300 mg, 1.0 mmol)의 용액에 H2O(1mL)에 용해된 NaNO2(76mg,1.1mmol)의 용액을 0 oC에서 적가하였다. 0 ℃에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 H2O(1mL)에 용해된 K2CO3(207mg,1.5mmol)및 Et2NH(0.11g,1.5mmol)의 용액에 첨가하고, 후속하여 에테르(100 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, H2O(15mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 14 (350 mg)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI):m/z384.1(M+H)+.
단계 e. 아세토니트릴 (10 mL)에 용해된 화합물 14 (1.8 g, 4.7 mmol) 및 LiBr (834 mg, 9.6 mmol)의 용액에 TMSCl (782 mg, 7.2 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 60 ℃에서 15 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 rt까지 냉가갛고 5% 수성 NaHCO3 용액(30 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2(50mL×3)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다.용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (펜탄/에테르 = 1/19 (v/v))로 정제하여 화합물 15 (1.0 g, 59% 수득률)을 산출하였다. LC-MS: (ESI) m/z = 362.9 (M+H)+.
단계 f. 다이옥산 (20 mL)에 용해된 15 (300 mg, 0.82 mmol)의 용액에 순서대로 비스(피나콜라토)디보론 (915 mg, 3.63 mmol), 포타슘 아세테이트 (403 mg, 4.12 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(134mg,0.160mmol)를 rt에서 Ar 분위기 하에서 첨가하였다. Ar 분위기 하의 80 ℃에서 17 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 산출 혼합물을 H2O로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/아세톤 = 3/1 (v/v))로 정제하여 화합물 16 (227 mg, 60% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z 459.3 (M+H)+.(대응하는 보론산을 분리하고 다음 단계를 위한 활성 중간체로 사용하였다).
단계 g. DME/H2O(3/1(v/v);30mL)에 용해된 16 (300 mg, 0.65 mmol)의 용액에 순서대로 (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (595 mg, 1.64 mmol), NaHCO3(443mg,5.28mmol),및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(126mg,0.13mmol)를 rt에서 Ar 분위기 하에서 첨가하였다. Ar 분위기 하의 80 ℃에서 17 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/아세톤 = 2/1(v/v))로 정제하여 노란색을 띠는 고체로서 화합물 17 (151 mg, 34% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z 677.3 (M+H)+.
단계 h. 다이옥산 (2 mL)에 용해된 화합물 17 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 다이옥산 (2 mL)에 용해된 4 N HCl을 rt에서 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 477.2 (M+H)+.
단계 i. DMF (2 mL)에 용해된 상기 HCl 염의 용액에 DIPEA (0.24 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고, 후속하여 N-Moc-L-Val-OH (65 mg, 0.37 mmol), 및 HATU (141 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. rt에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 용액을 H2O(50mL)에 부었다. 현탁액을 여과하고 고체를 분취 HPLC로 정제하여 화합물 18을산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 9.69 (s, 1H ), 8.80 (d, 2H,J=7.5),8.49(s,1H),8.35(d,2H,J=8.0),8.24(d,2H,J=8.5),8.15(s,1H),8.12(s,1H),8.01(s,2H),7.93(d,2H,J=8.5),5.30-5.26(m,2H),4.25(d,2H,J=6.5),4.12(s,2H),3.91(s,2H),3.67(s,6H),2.61-2.60(m,2H),2.31-2.17(m,6H),2.08-2.05(m,2H),1.02-0.91(m,12H)ppm;LC-MS(ESI)m/z:791.4(M+H)+ .
Figure pct00740
도식 3-4
단계 a. 도식 3-4를 참조하여, CH3CN(200mL)에 용해된 19 (5.00 g, 19.8 mmol)의 용액에 각각 EDCI (9.10 g, 47.6 mmol), HOBt (1.34 g, 5.95 mmol), MeNH(OMe)·HCl (2.93 g, 30 mmol), 및 Et3N(6.6g,65.3mmol)를 rt에서 첨가하였다. rt에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 5/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 20 (5.1 g, 87% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z295.0(M+H)+.
단계 b. THF (200 mL)에 용해된 화합물 20 (2.0 g, 6.8 mmol)의 용액에 THF (4.5 mL)에 용해된 3M MeMgCl을 0°C에서 N2분위기 하에서 천천히 첨가하였다. 0°C에서 1 h 동안 교반하고 그 후 rt에서 1 h 동안 교반하고, 반응물을 수 방울의 수성 NH4Cl로 급랭(quench)시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 수성 NaHCO3(5mL)및 EtOAc (100 mL)로 희석시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/AcOEt = 10:1(v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 21 (1.0 g, 59%)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z250.0(M+H)+.
단계 c. HOAc (20 mL) 및 48% 수성 HBr (0.5 mL)에 용해된 화합물 21 (500 mg, 2.0 mmol)의 용액에 48% 수성 HBr (0.5 mL)에 용해된 Br2(320mg,2.0mmol)를 rt에서 천천히 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 H2O(100mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 mL ´ 3)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고 포화 NaHCO3(30mL´ 3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 백색 고체로서 미정제 화합물 22 (440 mg)를 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z327.9(M+H)+.
단계 d. CH3CN(15mL)에 용해된 화합물 22 (415 mg, 1.26 mmol)의 용액에 각각 N-Boc-L-Pro-OH (300 mg, 1.36 mol) 및 Et3N(382mg,3.78mmol)를 rt에서 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 23 (580 mg)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다; LC-MS (ESI): m/z463.1(M+H)+.
단계 e. 톨루엔 (25 mL) 내 화합물 23 (580 mg, 1.25 mmol) 및 NH4OAc(962mg,12.5mmol)의 혼합물을 110 °C에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 9/1(v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 24 (400 mg, 72%)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z443.1(M+H)+.
단계 f. 1, 2-디메톡시에탄 (15 mL) 및 H2O(5mL)내 화합물 24 (380 mg, 0.86 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤안-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (378 mg, 0.860 mmol), 및 NaHCO3(253mg,3.01mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(35mg,0.04mmol)를 N2분위기 하에서 첨가하였다. N2분위기 하의 80 °C에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 H2O(50mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 /EtOAc = 5/2 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 25 (550 mg, 95% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z676.4(M+H)+.
단계 g. 다이옥산 (2 mL)에 용해된 화합물 26 (150 mg, 0.22 mmol)의 용액에 다이옥산 (2 mL)에 용해된 4N HCl을 rt에서 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 476.2 (M+H)+.
단계 h. DMF (2 mL) 내 상기 HCl 염의 혼합물에 DIPEA (0.37 mL, 2.3 mmol)를 첨가하고, 후속하여 N-Moc-L-Val-OH(101mg,0.58mmol)및 HATU (218 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. rt에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 26을산출하였다. 1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.96(d,2H,J=11.5),7.83-7.78(m,4H),7.72(d,2H,J=8.0),5.56(m,1H),5.38-5.32(m,2H),4.46-4.42(m,1H),4.27-4.26(m,1H),4.21-4.13(m,2H),3.97-3.94(m,1H),3.66(s,6H),2.89-2.86(m,1H),2.64-2.62(m,2H),2.34-2.25(m,3H),2.01-1.96(m,2H),0.94-0.87(m,12H)ppm;LC-MS(ESI):m/z790.4(M+H)+ ..
Figure pct00741
도식 3-5
단계 a. 도식 3-5를 참조하여, 물(120 mL) 내 트리클로로아세트알데히드 (7.2 g, 48 mmol)의 혼합물에 Na2SO4(104g)를 첨가하고, 후속하여 농축 aq. HCl (10 mL) 내 4-브로모벤젠아민 (35),H2O(100mL)내 NH2OH·HCl(8.8g,0.13mol)를 첨가하였다. 1 h 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조하여 노란색 고체로서 화합물 36 (8.0 g, 91%)을 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z:243.0(M+H)+.
단계 b. 둥근 바닥 플라스크에 H2SO4(98%)20mL를 채우고 상기 용액을 50 ℃까지 가온시켰다. 후속하여, 온도를 60 내지 70 ℃로 유지하는 속도로 화합물 36 (4.8 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 화합물 36의첨가가종결된후, 산출 혼합물을 80 ℃까지 가온하고 추가 10 min 동안 교반하였다. 혼합물을 rt까지 냉각하고 얼음(200 g)에 부었다. 고체를 여과를 통하여 수집하고, 물로 수 회 세척하고, 진공에서 건조시켜 오렌지색 고체로서 화합물 37 (3.6 g, 80% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z:225.9(M+H)+.
단계 c. 에탄올 (50 mL) 내 화합물 37 (1.35 g, 6.0 mmol), 1-(4-브로모페닐) 에탄온 (1.14 g, 5.7 mmol), 및 포타슘 하이드록사이드 (1.02 g, 18.3 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 석유 에테르 (100 mL) 및 물(200 mL)로 희석하였다. 수성상을 분리하고, 1N HCl을 첨가하여 산성화시키고, 그 후 에틸 아세테이트 (50 mL× 3)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 적색 고체로서 미정제 화합물 38 (1.2 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z:405.9(M+H)+.
단계 d. 화합물 5 (1.2 g, 2.95 mmol)를 넣은 플라스크를 Ar 분위기 하에서 30 min 동안 300 ℃까지 가열하였다. 그 후 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 19:1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 39 (160 mg, 15% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z:361.9(M+H)+.
단계 e. 다이옥산 (20 mL) 내 화합물 39 (0.11 g, 0.30 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.34 g, 1.3 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.15 g, 1.5 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(50mg,0.06mmol)의 혼합물을 Ar 분위기 하에서 하룻밤 동안 80 °C에서 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 산출 혼합물을 H2O(50mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 10/1 (v/v))로 정제하여 화합물 40 (0.12 g, 86% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z:458.3(M+H)+. (대응하는 보론산을 분리하고 다음 단계를 위한 활성 중간체로 사용하였다).
단계 f. DME/H2O(3/1(v/v);24mL)에 용해된 화합물 40 (120 mg, 0.26 mmol)의 용액에 순차적으로 (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (290 mg, 0.80 mmol), NaHCO3(220mg,2.6mmol),및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(62mg,0.064mmol)를 rt에서 Ar 분위기 하에서 첨가하였다. Ar 분위기 하의 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/아세톤 = 2/1(v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 17 (151 mg, 86% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z 676.4 (M+H)+.
단계 g. 다이옥산 (2 mL)에 용해된 화합물 41 (120 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 4N HCl/다이옥산 (2 mL)을 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 476.2 (M+H)+.
단계 h. DMF (2 mL) 내 HCl 염의 혼합물에 DIPEA (0.3 mL, 1.8 mmol)를 첨가하고, 후속하여 N-Moc-L-Val-OH (79 mg, 0.45 mmol) 및 HATU (169 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. rt에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 천천히 H2O에 부었다. 고체를 여과에 의하여 수집하고 분취 HPLC로 정제하여 화합물 42를산출하였다. 1HNMR(500MHz,CD3OD)δ 8.96 (d, 2H, J=9.5Hz),8.63(s,1H),8.53(d,2H,J=10.0Hz),8.40-8.39(m,3H),8.18(s,1H),8.08(d,2H,J=13Hz),5.29-5.28(m,2H),4.26-4.24(m,2H),4.11-4.10(m,2H),3.99-3.97(m,2H),3.66(s,6H),2.60(m,2H),2.30-2.24(m,3H),2.21-2.19(m,3H),2.14-2.09(m,2H),1.00-0.83(m,12H)ppm;LC-MS(ESI)m/z:790.4(M+H)+.
Figure pct00742
도식 3-6
단계 a. 도식 3-6을 참조하여, 4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (42)(1.4g,7.7mmol)및 4-메톡시페닐 아세토니트릴 (1.13 g, 7.7 mmol)의 혼합물을 메탄올 (10 mL)에 용해된 소듐 메틸레이트 (0.4g,7.7mmol)의 용액에 rt에서 첨가하였다. rt에서 5 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 물 및 95% 에탄올로 각각 세척하고, 진공에서 건조하여 노란색 분말로서 화합물 43 (1.82g,77%수득률)을 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.90 (d, J=8.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=9.0Hz,2H),7.28(m,1H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.87(s,3H)ppm.LC-MS(ESI):m/z311.1(M+H)+.
단계 b. THF/메탄올 (5/1 (v/v),240mL)에 용해된 화합물 43 (15.5 g, 50 mmol)의 용액에 NaBH4(2.8g,75mmol)를 rt에서 첨가하였다. rt에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 1 N aq. HCl로 처리하였다. 산출 혼합물을 EtOAc (50 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 44 (9.8 g)를 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z335.1(M+Na)+.
단계 c. THF (240 mL) 및 MeOH (60 mL) 내 화합물 44 (9.0 g, 29 mmol) 및 10% Pd/C (4.5 g)의 혼합물을 45 ℃에서 48 h 동안 H2분위기 하에서 교반하였다. 산출된 혼합물을 CELITETM545를 통하여 여과하고; 필터 케이크를 MeOH (50 mL × 3)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 45(5.5g,71%수득률)를 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.16(d,J=8.5Hz,2H),6.91-6.87(m,3H),6.25(d,J=8.5Hz,1H),6.12(s,1H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.41(d,J=11.0Hz,1H),3.27(t,J=11.0Hz,1H),3.11-3.05(m,1H),2.90(d,J=8.0Hz,2H)ppm;LC-MS (ESI): m/z270.1(M+H)+.
단계 d. 화합물 45 (2.7 g, 10 mmol) 및 10% Pd/C (1.4 g)의 혼합물을 270 -280 ℃에서 30 min 동안 Ar 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 6/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 46 (1.8 g, 68%)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z266.1(M+H)+.
단계 e. CH2Cl2(30mL)에 용해된 화합물 46 (0.80 g, 3.0 mmol)의 용액에 4 N BBr3/CH2Cl2(4.5mL,18mmol)를 -40 °C에서 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 산출 혼합물을 1 N aq. NaOH 용액으로 처리하여 pH를 8로 조절하고, EtOAc (60 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 47 (0.7 g, 99%)을 산출하였다. LC-MS (ESI):m/z238.1(M+H)+.
단계 f. CH2Cl2(45mL)에 용해된 화합물 47 (0.82 g, 3.5 mmol) 및 피리딘 (1.3 g, 16 mmol)의 용액에 Tf2O(3.6g,13mmol)를 0oC에서 첨가하였다. rt에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 10/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 48 (0.40 g, 23%)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z502.1(M+H)+.
단계 g. 화합물 48 (0.40 g, 0.80 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.0 g, 4.0 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.55 g, 5.6 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(200mg,0.24mmol)및 다이옥산 (20 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 Ar 분위기 하에서 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 산출된 혼합물을 H2O(50mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 10/1 (v/v))로 정제하여 화합물 49 (0.20 g, 54% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z:458.3(M+H)+. (대응하는 보론산을 분리하고 다음 단계를 위한 활성 중간체로 사용하였다).
단계 h. DME/H2O(3/1(v/v);40mL)에 용해된 화합물 49 (160 mg, 0.35 mmol)의 용액에 순차적으로 (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (388 mg, 1.07 mmol), NaHCO3(289mg,3.44mmol),및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(71mg,0.090mmol)를 rt에서 Ar 분위기 하에서 첨가하였다. 80 ℃에서 하룻밤 동안 Ar 분위기 하에서 교반하고, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 2/1(v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 50 (151 mg, 64% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z676.4(M+H)+.
단계 i. 다이옥산 (2 mL)에 용해된 화합물 50 (140 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 (2 mL)에 용해된 4N HCl을 rt에서 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z476.2(M+H)+.
단계 j. DMF (2 mL) 내 HCl 염의 혼합물에 DIPEA (0.35 mL, 2.1 mmol)를 첨가하고, 후속하여 N-Boc-L-Val-OH (92 mg, 0.53 mmol), 및 HATU (200 mg, 0.530 mmol)를 첨가하였다. rt에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 고체를 여과에 의하여 수집하고 분취 HPLC로 정제하여 화합물 51을산출하였다. 1HNMR(500MHz,CD3OD)δ 9.29 (br, 1H), 8.67-8.63 (m, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 8.13 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 5.31-5.25(m, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.31-1.95 (m, 7H), 1.01-0.86 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI): m/z790.4(M+H)+ .
Figure pct00743
도식 3-7
단계 a. 도식 3-7을 참조하여, 무수 THF (100 mL) 내 화합물 52 (9.35 g, 50 mmol), TMS-아세틸렌 (7.35 g, 75 mmol), DIEA (21.0 mL, 150 mmol), CuI (475 mg, 2.50 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(3.51g,5.0mmol),및 PPh3(2.62g,10.0mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 Ar 분위기 하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물(50mL) 및 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 10/1 (v/v))로 정제하여 노란색 오일로서 화합물 53 (10.0 g, 98%)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z205.1 (M+H)+.
단계 b. THF (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 내 화합물 53 (2.4 g, 11.7 mmol) 및 K2CO3(4.9g,35.3mmol)의 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 10/1 (v/v))로 정제하여 노란색 오일로서 화합물 54 (1.3 g, 84%)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z133.1 (M+H)+.
단계 c. AcOH (125 mL)에 용해된 화합물 55 (25.0 g, 184 mmol)의 용액에 Br2(11.0mL,220mmol)를 첨가하였다. rt에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 H2O로 세척하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 화합물 56 (38 g, 96%)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z215.0(M+H)+.
단계 d. DMF (100mL) 내 화합물 54 (17.9 g, 83.3 mmol), 화합물 56 (11.0 g, 83.3 mmol), CuI (1.59 g, 0.25 mmol), Et3N(23.00mL,166.6mmol),Pd(PPh3)2Cl2(2.95g,4.20mmol),및 PPh3(4.40g,16.7mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤 동안 N2분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (500 mL)로 희석하였다. 산출된 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 10/1 (v/v))로 정제하여 화합물 57 (9.8 g, 45%)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z267.1 (M+H)+.
단계 e. EtOH (100 mL)에 용해된 화합물 57 (5.5 g, 21 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.73 g, 25.0 mmol) 및 NaOAc (2.05 g, 25.0 mmol)를 각각 첨가하였다. 60 ℃에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 K2CO3(4.3g,31mmol)및 H2O(15mL)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 12 h 동안 환류시키고 그 후 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 산출된 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 58 (5.8 g)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z282.1(M+H)+.
단계 f. EtOH (25 mL) 내 화합물 58 (100 mg, 0.36 mmol) 및 5% Pd/C (75 mg)의 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 H2분위기 하에서 교반하였다. 반응혼합물을 CELITETM545를 통하여 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (25 mL × 3)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 59 (50 mg, 53%)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z266.1(M+H)+.
단계 g. CH2Cl2(75mL)에 용해된 화합물 59 (2.0 g, 7.5 mmol)의 용액에 CH2Cl2(12mL,45mmol)에 용해된 4N BBr3을 N2분위기 하에서 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응물을 물(10 mL)을 첨가하여 급랭시켰다. 후속하여, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 처리하여 pH값을 8로 조절하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 60 (1.36 g, 76%)을 산출하였다. LC-MS (ESI):m/z238.1(M+H)+.
단계 h. CH2Cl2(120mL)에 용해된 기질 7 (1.36 g, 5.7 mmol) 및 피리딘 (2.03 g, 25.7 mmol)의 용액에 CH2Cl2(30mL)에 용해된 Tf2O(5.84g,20.7mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 0 °C에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 10/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 61 (2.4 g, 84%)을 산출하였다. LC-MS (ESI):m/z502.0(M+H)+.
단계 i. 화합물 61 (2.0 g, 4.0 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (5.1 g, 20 mmol), 포타슘 아세테이트 (2.7 g, 28 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(0.98g,1.2mmol)및 다이옥산 (80 mL)의 혼합물을 80 °C에서 하룻밤 동안 Ar 분위기 하에서 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 산출된 혼합물을 H2O(50mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 10/1 (v/v))로 정제하여 화합물 62 (986 mg, 54% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z:458.3(M+H)+. (대응하는 보론산을 분리하고 다음 단계를 위한 활성 중간체로 사용하였다).
단계 j. DME/H2O(3/1(v/v);40mL)에 용해된 화합물 62 (1.7 g, 3.7 mmol)의 용액에 순차적으로 (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.70 g, 10.0 mmol), NaHCO3(2.7g,32mmol),및 Pd(dppf)Cl2(0.65mg,0.80mmol)를 rt에서 Ar 분위기 하에서 첨가하였다. 80 ℃에서 하룻밤 동안 Ar 분위기 하에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 2/1(v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 63 (650 mg, 26%)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z676.4(M+H)+.
단계 k. 다이옥산 (3 mL)에 용해된 화합물 63 (200 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 (3 mL)에 용해된 4N HCl을 rt에서 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z476.2(M+H)+.
단계 l. 후속하여, DMF (3 mL) 내 상기 HCl 염의 혼합물에 DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 후속하여 N-Moc-L-Val-OH (130 mg, 0.740 mmol), 및 HATU (281 mg, 0.740 mmol)를 첨가하였다. rt에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O에 부었다. 고체를 여과에 의하여 수집하고 분취 HPLC로 정제하여 화합물 64를산출하였다. 1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.80 (s, 1H), 8.87-8.71 (m, 2H), 8.41-8.18 (m, 6H), 8.05-7.80 (m, 3H), 5.30-5.27 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.61 (s, 2H), 2.31-2.08 (m, 8H), 1.09-0.90 (m, 12H); LCMS (ESI): m/z790.4(M+H)+ .
Figure pct00744
도식 3-8
단계 a. 도식 3-8을 참조하여, DMF (50 mL)에 용해된 132 (3.70 g, 14.7 mmol)의 용액에 rt에서 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.46 g, 15.0 mmol), HATU (6.15 g, 16.2 mmol), 및 Et3N(2.22g,22.0mmol)를 첨가하였다. rt에서 24 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM (150 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl및 염수로 각각 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 4/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 133 (3.78 g, 87% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z295.0(M+H)+.
단계 b. THF (80 mL)에 용해된 화합물 133(3.53g,12.0mmol)의 용액에 THF (6 mL)에 용해된 3M MeMgCl을 0 °C에서 천천히 첨가하였다. 0°C에서 1 h 동안 교반하고 그 후 rt에서 추가 1 h 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 급랭시켰다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 포화 수성 NaHCO3(25mL)및 EtOAc (100 mL)에 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 백색 고체로서 화합물 134 (3.0 g, 100%)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z250.0(M+H)+.
단계 c. DCM (80 mL)에 용해된 화합물 134 (2.80 g, 11.2 mmol)의 용액에 i Pr2NEt(5.79g,44.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 TMSOTf (7.47 g, 33.6 mmol)를 적가하였다. 0 ℃에서 30 min 동안 교반하고 그 후 rt에서 추가 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3및 염수로 각각 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 135 (3.6 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z322.0(M+H)+.
단계 d. THF (60 mL)에 용해된 화합물 135 (3.60 g, 11.2 mmol)의 용액에 THF (20 mL)에 용해된 NBS (1.79 g, 10.1 mmol)의 용액을 0 oC에서 적가하였다. 10 ℃에서 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM (150 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 136 (3.6 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z327.9(M+H)+.
단계 e. EtOAc (100 mL)에 용해된 화합물 136 (3.6 g, 10.9 mmol)의 용액에 rt에서, (S)-N-Boc-Pro-OH(2.47g,11.5mmol)및 Et3N(3.31g,32.7mmol)를 첨가하였다. rt에서 5 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3및 염수로 각각 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 137 (5.0 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z463.1(M+H)+.
단계 f. 톨루엔 (100 mL) 내 미정제 화합물 137 (5.0 g) 및 NH4OAc(8.39g,109mmol)의 혼합물을 115 °C에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 3/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 138 (1.2 g, 25%)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z443.1(M+H)+.
단계 g. 1, 2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 H2O(2mL)내 화합물 138 (442 mg, 1.00 mmol), 화합물 139 (546 mg, 1.10 mmol), 및 NaHCO3(336mg,4.00mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(163mg,0.20mmol)를 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 °C에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 H2O(10mL)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/2 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 140 (500 mg, 68% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z733.4(M+H)+.
단계 h. 다이옥산 (2 mL)에 용해된 화합물 140 (139 mg, 0.19 mmol)의 용액에 다이옥산 (2.0 mL)에 용해된 4N HCl을 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물(5 mL)에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH 값을 8로 조절하였다. 산출된 혼합물을 NaCl로 포화시키고 DCM (15 mL x 5)으로 추출하였다. 추출물을 혼합하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 유리 염기(free base)를 산출하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z633.3(M+H)+.
단계 i. 후속하여, 상기 유리 염기를 DCM (5 mL)에 용해시키고 혼합물에 N-Moc-L-Val-OH (40 mg, 0.23 mmol) 및 DIC (29 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. rt에서 20 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 141을산출하였다. LC-MS (ESI): m/z790.4(M+H)+.

Figure pct00745
도식 4-1

실시예 4 - 화학식 IIe 화합물의 합성
단계 a. 도식 4-1을 참조하여, CH3CN(200mL)에 용해된 화합물 27 (5.0 g, 20 mmol)의 용액에 EDCI (5.8 g, 30 mmol), HOBt (675 mg, 30 mmol), MeNH(OMe)·HCl (2.93 g, 30 mmol), 및 Et3N(6.1g,60mmol)을 rt에서 첨가하였다. rt에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 5/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 28 (5.4 g, 92% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z294.0(M+H)+.
단계 b. THF (100 mL)에 용해된 화합물 28 (2.9 g, 10 mmol)의 용액에 THF (20 mmol)에 용해된 3M MeMgCl을 0°C에서 N2분위기 하에서 천천히 첨가하였다. 0°C에서 1 h 동안 교반하고 그 후 rt에서 1 h 동안 교반한 후, 반응물을 수 방울의 aq. NH4Cl을 첨가하여 급랭시켰다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기상을 sat. aq. NaHCO3로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/AcOEt = 10:1(v/v))로 정제하여 화합물 29 (2.3 g, 92% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z249.0(M+H)+.
단계 c. DCM (100mL)에 용해된 29 (1.84 g, 7.4 mmol)의 용액에 Br2(l8.8g,14.7mmol)를 0 °C에서 적가하였다. 0 °C에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 추가 2h 동안 교반하면서 rt까지 가온하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 각각 물, 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 노란색 고체으로서 미정제 화합물 30 (2.0 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 326.9 (M+H)+.
단계 d. DCM (50 mL)에 용해된 화합물 30 (1.95 g, 5.9 mmol)의 용액에 N-Boc-L-Pro-OH (1.6 g, 7.3 mmol) 및 Et3N(1.7mL,12.2mmol)을 rt에서 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl,및 염수로 각각 세척하고; 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 31 (2.4 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 462.1 (M+H)+.
단계 e. 톨루엔 (52 mL) 내 화합물 31 (2.4 g, 5.2 mmol) 및 NH4OAc(4.0g,52mmol)의 혼합물을 110 °C에서 하룻밤 동안 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(50mL×2),및 염수로 각각 세척하고; 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/1(v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 32 (1.4 g, 62%)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z 442.1 (M+H)+.
단계 f. 1, 2-디메톡시에탄 (30 mL) 및 H2O(10mL)내 화합물 32 (1.0 g, 2.3 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤안-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.3 mmol), 및 NaHCO3(0.76g,9.0mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(277mg,0.34mmol)를 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 °C에서 하룻밤 동안 N2분위기 하에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 H2O(50mL)로 희석하고 수성상을 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 /EtOAc = 5/2 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 33 (1.0 g, 78% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z675.4(M+H)+.
단계 g. 다이옥산 (3 mL)에 용해된 화합물 33 (250 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 (3mL)에 용해된 4.0N HCl을 rt에서 적가하였다. rt에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z475.3(M+H)+.
단계 h. 후속하여, 상기 HCl 염을 THF (5 mL)에 현탁시키고 DIPEA (0.35 mL) 및 N-Moc-L-Val-OH (130 mg, 0.74 mmol)를 rt에서 현탁시켰다. rt에서 15 min 동안 교반한 후, HATU (340 mg, 0.89 mmol)를 첨가하고 산출된 반응 혼합물을 rt에서 추가 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 34를산출하였다. 1HNMR(500MHz,CDCl3)δ 8.04-8.06 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.91-7.92 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.71 (m, 2H), 7.66-7.67 (m, 2H), 7.60-7.61 (m, 2H), 5.29-5.31 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.63 (s, 2H), 2.17-2.32 (m, 6H), 2.12 (s, 2H), 0.93 - 0.97 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI): m/z789.4(M+H)+.
실시예 5 - 화학식 IIIl 화합물의 합성
Figure pct00746
도식 5-1
단계 a. 도식 5-1을 참조하여, 1, 2-디메톡시에탄 (30 mL) 및 물(10 mL) 내 화합물 65 (300 mg, 1.05 mmol), (S)-tert-부틸 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤안-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.14 g, 2.75 mmol), 및 NaHCO3(740mg,8.80mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(179mg,0.220mmol)를 rt에서 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 0C에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL) 및 물(25 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 2/1 (v/v))로 정제하여 화합물 66 (650 mg, 86%)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z 699.4 (M+H)+.
단계 b. 다이옥산 (2 mL)에 용해된 화합물 66 (110 mg, 0.16 mmol)의 용액에 다이옥산 (2 mL)에 용해된 4.0 N HCl을 rt에서 첨가하였다. rt에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 499.3 (M+H)+.
단계 c. 후속하여, 상기 HCl 염을 DMF (2 mL)에 용해시키고, 후속하여 DIPEA (207 mg, 16 mmol), N-Moc-L-Val-OH (68 mg, 0.39 mmol), 및 HATU (148 mg, 0.39 mmol)를 rt에서 첨가하였다. rt에서 15 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고 분취 HPLC로 정제하여 화합물 67을산출하였다. LC-MS (ESI) m/z813.4(M+H)+.
실시예 6 - 화학식 IIId 화합물의 합성
Figure pct00747
도식 6-1
단계 a. 도식 6-1을 참조하여, 1,4-다이옥산 (600 mL) 내 화합물 70 (8.00 g, 35.7 mmol, Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wisconsin, USA사로부터 구입), 비스(피나콜라토)디보론 (10.9 g, 42.8 mmol), K2CO3(10.50g,107.1mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(2.9g,3.6mmol)를 rt에서 N2분위기 하에서 첨가하였다. N2분위기 하의 80 °C에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고 Celiirt545를 통하여 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAct (100 mL × 3)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (500 mL)로 희석하였다. 산출된 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 1/1 (v/v))로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 화합물 71 (8.28 g, 86% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z272.1(M+H)+.
단계 b. 1,2-디메톡시에탄 (500 mL) 및 물(150 mL) 내 화합물 71 (5.90 g, 21.8 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9.50 g, 26.2 mmol), NaHCO3(7.30g,87.2mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(3.6g,4.4mmol)를 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 °C에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (250 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 5/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 72 (5.30 g, 64% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z381.2(M+H)+.
단계 c. 40 mL 피리딘에 용해된 화합물 72 (2.0 g, 5.26 mmol)의 용액에 Tf2O(3.71g,13.1mmol)를 0 oC에서 적가하였다. 0 ℃에서 1 h 동안 교반하고 rt에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 4/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 73 (2.04 g, 60% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z645.1(M+H)+.
단계 d. 1,2-디메톡시에탄 (60 mL) 및 물(20 mL) 내 화합물 73 (500 mg, 0.78 mmol), 메틸 (S)-3-메틸-1-옥소-1-((S)-2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤안-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)부탄-2-일카르바메이트 (74)(419mg,0.89mmol),및 NaHCO3(299g,3.56mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(147mg,0.18mmol)를 rt에서 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 °C에서 하룻밤 동안 N2분위기 하에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 물(25 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 1:1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 75 (0.40 g, 64% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z707.4(M+H)+.
단계 e. 다이옥산 (2 mL)에 용해된 화합물 75 (114 mg, 0.161 mmol)의 용액에 다이옥산 (2 mL)에 용해된 4N HCl을 rt에서 첨가하였다. rt에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z607.3(M+H)+.
단계 f. 후속하여, HCl 염을 DMF (2 mL)에 용해시키고, 후속하여 Et3N(0.11mL,0.81mmol),N-Moc-L-Val-OH(32mg,0.18mmol),및 HATU (69 mg, 0.18 mmol)를 rt에서 첨가하였다. rt에서 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 76을산출하였다. LC-MS (ESI): m/z764.4(M+H)+.
Figure pct00748
도식 6-2
단계 a. 도식 6-2를 참조하여, THF (500 mL) 및 H2O(500mL)에 용해된 화합물 78 (50.0 g, 0.30 mol)의 용액에 K2CO3(83g,0.60mol)및 (Boc)2O(73.0g,0.330mol)를 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (250 mL × 3)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4.용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 78 (62 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z230.1(M+H)+.
단계 b. EtOH (1 L)에 용해된 화합물 78 (60.0 g, 260 mmol)의 용액에 NaBH4(50.0g,1.30mol)를 rt에서 천천히 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응물을 아세톤 (10 mL)을 첨가하여 급랭시켰다. 산출된 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc (500 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 79 (42.0 g, 80% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z202.1(M+H)+.
단계 c. DCM (1 L)에 용해된 화합물 79 (30.0 g, 150 mmol) 및 DMSO (35.0 g, 450 mmol)의 용액에 옥살일 클로라이드(28.0 g, 220 mmol)를 -78 °C에서 첨가하였다. -78 °C에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 Et3N(60.0g,600mol)을 첨가하고 산출된 혼합물을 추가 1 h 동안 -78 °C에서 교반하였다. 후속하여, 반응물을 H2O를 첨가하여 급랭시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (200mL × 2)으로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 무색 오일로서 미정제 화합물 80 (22.0 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 즉시 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z200.1(M+H)+.
단계 d. AcOH (30 mL) 내 화합물 80 (7.7 g, 38.5 mmol), 6-브로모피리딘-2,3-디아민(8.0 g, 42.8 mmol) (PCT 국제 출원 WO 2008021851), 및 요오드 (1.08 g, 4.28 mmol)의 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 중화시켰다. 산출된 혼합물을 EtOAc (200 mL × 3)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4.용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 80/1 (v/v))로 정제하여 화합물 81 (7.8 g, 55% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z367.1(M+H)+.
단계 e. 1,4-다이옥산 (200 mL) 내 화합물 82 (10.0 g, 20.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (7.65 g, 30.1 mmol), 포타슘 아세테이트 (6.89 g, 70.3 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(886mg,1.0mmol)의 혼합물을 80 °C에서 3 h 동안 N2분위기 하에서 교반하였다. 반응혼합물을 CELITETM545를 통하여 여과하고 필터 케이크를 EtOAc (200 mL × 3)로 세척하였다. 여과물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 83 (9.8 g, 89% 수득률)을 산출하였다 백색 고체: LC-MS (ESI) m/z547.3(M+H)+.
단계 f. 1, 2-디메톡시에탄 (90 mL) 및 물(30 mL) 내 화합물 81 (2.0 g, 5.4 mmol), 화합물 83 (2.9 g, 5.4 mmol), NaHCO3(1.60g,18.9mmol),및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(239mg,0.27mmol)의 혼합물을 80 °C에서 하룻밤 동안 N2분위기 하에서 교반하였다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM (200 mL) 및 물(50 mL)에 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 80/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 84 (1.5 g, 40% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z707.4(M+H)+.
단계 g. 3 mL 다이옥산에 용해된 화합물 84 (200 mg, 0.28 mmol)의 용액에 다이옥산 (3 mL)에 용해된 4N HCl을 첨가하였다. rt에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z607.3(M+H)+.
단계 h. 후속하여, 상기 HCl 염을 DMF (3 mL)에 용해시키고, 산출된 혼합물에 Et3N(0.20mL,1.4mmol),N-Moc-L-Val-OH(55mg,0.31mmol),및 HATU (118 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. rt에서 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 85를산출하였다. LC-MS (ESI): m/z764.4(M+H)+.
Figure pct00749
도식 6-3
단계 a.도식 6-3을 참조하여, THF (500 mL)에 용해된 N-Boc-L-Pro-OH (29 g, 135 mmol) 및 DIPEA (29 g, 225 mmol)의 용액에 HATU (51 g, 135 mmol)를 rt에서 첨가하였다. rt에서 10 min 동안 교반한 후, 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (95)(25g,135mmol)을 첨가하고 산출된 용액을 rt에서 추가 수 시간 동안 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (500 mL)로 희석하였다. 산출된 혼합물을 물로 수회 세척하고(100 mL × 3) 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 96 및 96′의혼합물을산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z384.1(M+H)+.
단계 b. AcOH (1000 mL) 내 상기 반응으로부터 얻은 미정제 화합물 96 및 96′의혼합물을40 °C에서 12 h 동안 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 소듐 바이카르보네이트 용액을 첨가하여 중화시켜 pH 값을 8로 조절하였다. 산출된 혼합물을 EtOAc로 수 회 추출하였다(250 mL × 3). 추출물을 혼합하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 4/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 97 (35 g, 71% 수득률, 95로부터 두 단계)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z366.1(M+H)+.
단계 c. 무수 THF (200 mL) 내 화합물 97 (10.0 g, 27.3 mmol), 트리메틸실일아세틸렌 (4.0 g, 41.0 mmol), DIPEA (3.5 g, 27.3 mmol), CuI (220 mg, 1.15 mmol), PPh3(1.2g,4.6mmol),및 Pd(PPh3)2Cl2(1.6g,2.3mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 N2분위기 하에서 환류시켰다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (250 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 3/1 (v/v))로 정제하여 화합물 98 (7.8 g, 85% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z384.2(M+H)+.
단계 d. THF (150 mL) 및 MeOH (150 mL) 내 화합물 98 (7.7 g, 20 mmol) 및 K2CO3(27.6g,0.2mol)의 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 반응혼합물을 CELITETM545를 통하여 여과하고 필터 케이크를 EtOAc (100 mL × 3)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 잔류물을 DCM (250 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 2/1 (v/v))로 정제하여 화합물 99 (4.7 g, 75% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z312.2(M+H)+.
단계 e. 건조 CHCl3(245mL)에 용해된 m-하이드록시벤즈알데히드 (100)(30.0g,0.24mol)의 용액에 브롬(12.36 mL, 0.24 mol)을 40-45 min 동안 rt에서 천천히 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 rt에서 3h 동안 교반하였다. 후속하여, 포화 수성 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 갈색 고체로서 미정제 화합물 101 (37 g)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z200.9(M+H)+.
단계 f. 무수 THF/DMF (5/1 (v/v),120mL)에 용해된 화합물 101 (10 g, 49.8 mol)의 용액에 NaH (2.0 g, 51 mmol, 미네랄 오일내 60% 분산물)를 0 °C에서 N2분위기 하에서 첨가하였다. rt에서 30 min 동안 교반한 후, 혼합물에 벤질 브로마이드(8.7 mL, 73 mmol)를 20-25 min동안 첨가하였다. 산출된 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하고 반응물을 포화 수성 NH4Cl(50mL)을 첨가하여 급랭시켰다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc=10/1 (v/v))로 정제하여 화합물 102 (11 g, 77% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z291.0(M+H)+.
단계 g. DMF (100 mL) 내 화합물 99 (2.80 g, 9.0 mmol), 화합물 102 (2.6 g, 9.0 mmol), Pd(PPh)2Cl2(6.3g,0.9mmol),CuI(2.55g,1.34mmol),Et3N(2.5mL,18mmol),및 PPh3(4.7g,1.8mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 12 h 동안 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 10/1 (v/v))로 정제하여 화합물 103 (4.0 g, 86% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z522.2(M+H)+.
단계 h. EtOH (100 mL)에 용해된 화합물 103 (4.1 g, 7.9 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (650 mg, 9.4 mmol) 및 NaOAc (770 mg, 9.4 mmol)를 각각 rt에서 첨가하였다. 60 ℃에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 K2CO3(1.64g,11.85mmol)및 물(20 mL)을 첨가하였다. 산출된 혼합물을 12 h 동안 환류시켰다. 후속하여, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 5/1 (v/v)toDCM/MeOH=5/1(v/v))로 정제하여 화합물 104 (1.5 g, 36% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z537.2(M+H)+.
단계 i. MeOH (50 mL) 내 화합물 104 및 10% Pd/C (1.5 g)의 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 H2분위기 하에서 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 CELITETM545를 통하여 여과하고 필터 케이크를 MeOH(50 mL × 3)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 105 (670 mg, 56% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z431.2(M+H)+.
단계 j. 무수 피리딘 (711 mg, 9.0 mmol)에 용해된 화합물 105 (650 mg, 1.5 mmol)의 용액에 Tf2O(1.07g,3.8mmol)를 0 °C에서 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 5/1 (v/v))로 정제하여 화합물 106 (720 mg, 69% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z695.1(M+H)+.
단계 k. 다이옥산 (15 mL) 내 화합물 106 (410 mg, 0.6 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (227 mg, 0.9 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2(100mg,0.12mmol),및 KOAc (235 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 1 h 동안 N2분위기 하에서 교반하였다. 반응혼합물을 어떠한 워크-업(work-up)도 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z673.2(M+H)+.
단계 l. 상기 반응 혼합물에 (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (370 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고, 후속하여 NaHCO3(201mg,2.4mmol),1, 2-디메톡시에탄 (4 mL), 물(2 mL), 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(100mg,0.12mmol)를 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 °C에서 2 h 동안 N2분위기 하에서 교반하고, 반응 혼합물에 K2CO3(691mg,5mmol)및 MeOH (20 mL)를 첨가하였다. rt에서 30 min 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 5/1 (v/v))로 정제하여 화합물 108을산출하였다. (140 mg, 36% 수득률; 화합물 107로부터 2 단계). LC-MS (ESI) m/z650.3(M+H)+.
단계 m. 다이옥산 (2 mL)에 용해된 화합물 108 (135 mg, 0.2 mmol)의 용액에 다이옥산 (2 mL)에 용해된 4 N HCl을 rt에서 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LCMS (ESI): m/z450.2(M+H)+.
단계 n. 후속하여, 상기 HCl 염을 DMF (2 mL)에 용해시키고 산출된 혼합물에 DIPEA (0.33 mL, 2.0 mmol), N-THPoc-L-Val-OH (108 mg, 0.50 mmol), 및 HATU (190 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. rt에서 15 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 첨가하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고 분취 HPLC로 정제하여 화합물 109를산출하였다. LC-MS (ESI): m/z848.4(M+H)+.
Figure pct00750
도식 6-4
단계 a. 도식 6-4를 참조하여, THF (100 mL)에 용해된 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르핀-3-카르복실산 (4.1 g, 22.0 mmol) 및 DIPEA (4.3g, 33.0 mmol)의 용액에 화합물 95 (4.6 g, 20.0 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 5 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 HATU (7.6 g, 20.0 mmol)를 첨가하고 산출된 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 화합물 110 및 110′의 미정제혼합물(10 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z400.1(M+H)+.
단계 b. AcOH (50 mL) 내 화합물 110 및 110′의혼합물(10 g)을 40 °C에서 16 h 동안 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 얼음 물(200 mL)에 첨가하고 포화 수성 Na2CO3를 첨가하여 중화시켜 pH 값을 pH 8로 조절하였다. 산출된 혼합물을 EtOAc (100 mL ×3)로 추출하고 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/3 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 111을산출하였다(4.5 g, 60% 수득률; 95로부터 2단계). LC-MS (ESI) m/z382.1(M+H)+.
단계 c. DCM (200 mL)에 용해된 1-(6-브로모나프탈렌-2-일)-2-클로로에탄온 (112)(27.0g,95.2mmol)의 용액에 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르핀-3-카르복실산 (20.0 g, 86.6 mmol) 및 Et3N(60.0mL,433mmol)을 각각 첨가하였다. 45°C에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(50mL),포화 수성 NH4Cl(50mL),및 염수로 각각 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 113 (41.4 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z478.1(M+H)+.
단계 d. 톨루엔 (300 mL) 내 미정제 화합물 113 (41.4 g) 및 NH4OAc(100g,1.30mol)의 혼합물을 120 °C에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 EyOAc (500 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 6/1 to1/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 114 (24g, 61% 수득률; 112로부터 2단계)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z458.1(M+H)+.
단계 e. 1, 4-다이옥산 (100 mL) 내 화합물 114 (3 g, 6.55 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.83 g, 7.2 mmol), 및 K2CO3(1.67g,17.03mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·DCM(0.8g,0.98mmol)를 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 °C에서 하룻밤 동안 N2분위기 하에서 교반한 후, 반응 혼합물을 CELITETM545를 통하여 여과하고 필터 케이크를 EtOAc (100 mL × 3)로 세척하였다. 여과물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1(v/v))로 정제하여 화합물 115 (2.0 g, 61% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z506.3(M+H)+.
단계 f. DME (15 mL) 및 물(5 mL) 내 화합물 111 (500 mg, 1.3 mmol), 화합물 115 (900 mg, 1.78 mmol), 및 NaHCO3(328mg,3.9mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·DCM(106mg,0.13mmol)을 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 °C에서 하룻밤 동안 N2분위기 하에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 물(25 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 4/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 116 (310 mg, 35% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z703.3(M+Na)+.
단계 g. 다이옥산 (3.0 mL)에 용해된 화합물 116 (150 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 (3.0 mL)에 용해된 4 N HCl을 rt에서 첨가하였다. rt에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다.
단계 h. 후속하여, 상기 HCl 염을 DMF (3.0 mL)에 용해시키고 산출된 혼합물에 DIPEA (0.43 mL, 2.5 mmol), N-Moc-L-Val-OH(136mg,0.78mmol),및 HATU (353 mg, 0.93 mmol)를 각각 첨가하였다. rt에서 2h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 117을산출하였다. LC-MS (ESI): m/z795.4(M+H)+.
실시예 7 - 화학식 IIIg 화합물의 합성
Figure pct00751
도식 7-1
단계 a. 도식 7-1을 참조하여, 무수 피리딘 (12 mL)에 용해된 6-브로모퀴놀린-2(1H)-온 (70)(0.40g,1.8mmol)의 용액에 Tf2O(0.81g,2.9mmol)를 0 oC에서 적가하였다. 0 ℃에서 1 h 동안 그리고 rt에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시키고; 산출된 혼합물을 물(25 mL ×3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 2/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 86 (0.54 g, 84% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z355.9(M+H)+.
단계 b. 1,2-디메톡시에탄 (30 mL) 및 물(10 mL) 내 화합물 86 (0.54 g, 1.5 mmol), (S)-tert-부틸 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤안-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.24 g, 3.0 mmol), 및 NaHCO3(1.01g,12.0mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.27 g, 0.3 mmol)를 rt에서 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 °C에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 물(25 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/1 (v/v))로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 87 (1.0 g, 95% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z700.4(M+H)+.
단계 c. 다이옥산 (2 mL)에 용해된 화합물 87 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 다이옥산 (2 mL)에 용해된 4N HCl을 rt에서 첨가하였다. rt에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z500.2(M+H)+.
단계 d. 후속하여, 상기 HCl 염을 DMF (2 mL)에 용해시키고 산출된 혼합물에 Et3N(0.20mL,1.4mmol),N-Moc-L-Val-OH(55mg,0.32mmol),및 HATU (122 mg, 0.32 mmol)를 각각 첨가하였다. rt에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 88을산출하였다. LC-MS (ESI): m/z814.3(M+H)+.
Figure pct00752
도식 7-2
단계 a. 도식 7-2를 참조하여, 화합물 89 (7.44 g, 40.0 mmol) 및 에틸 2,2-디에톡시아세테이트 (9.15 g, 52.0 mmol)의 혼합물을 130 °C에서 7 h 동안 교반하였다. 반응혼합물을 석유 에테르 (250 mL)에 용해시켰다. 산출된 혼합물을 sat. aq. NH4Cl및 염수로 각각 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 노란색 오일로서 미정제 화합물 90 (11.4 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z316.0(M+H)+.
단계 b. conc. H2SO4(50mL)내 화합물 90 (12.4 g, 40 mmol)의 혼합물을 rt에서 5h 동안 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 얼음-물에 부었다. 현탁액을 여과하고 여과물을 10% NH4OH로 중화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 화합물 91 및 91′의혼합물을산출하였다. LCMS (ESI) m/z224.0(M+H)+.
단계 c. 무수 피리딘 (5 mL) 내 화합물 92 및 92′ (222 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 Tf2O(0.5mL)를 0 °C에서 첨가하였다. rt에서 8 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM (50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 물(25 mL × 3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 5/1 (v/v))로 정제하여 노란색 오일로서 화합물 92 및92′의혼합물 (160 mg, 45% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z355.9(M+H)+.
단계 d. 1,2-디메톡시에탄 (30 mL) 및 물(10 mL) 내 화합물 92 및 92′ (160 mg, 0.45 mmol)의 혼합물, (S)-tert-부틸 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤안-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (463 mg, 1.12 mmol), 및 NaHCO3(227mg,2.7mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(80mg,0.09mmol)를 rt에서 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 °C에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물에 EtOAc (100 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/1 (v/v))로 정제하여 화합물 93 (180 mg, 57% 수득률) 및 화합물 93′ (60 mg, 19% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z700.4(M+H)+.
단계 e. 다이옥산 (2 mL)에 용해된 화합물 93 (100 mg, 0.14 mmol)으 용액에 다이옥산 (2 mL)에 용해된 4N HCl을 첨가하였다. rt에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z500.2(M+H)+.
단계 f. 후속하여, 상기 HCl 염을 DMF (2 mL)에 용해시키고 혼합물에 Et3N(0.2mL,1.4mmol),N-Moc-L-Val-OH(55mg,0.32mmol),및 HATU (122 mg, 0.32 mmol)를 각각 첨가하였다. rt에서 1hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 94를산출하였다. LC-MS (ESI): m/z814.4(M+H)+.
실시예 8 - 화학식 IIg 화합물의 합성
Figure pct00753
도식 8-1
단계 a. 도식 8-1을 참조하여, HOAc (100 mL)에 용해된 화합물 118 (57.5 g, 290 mmol)의 용액에 Br2(49.0g,290mmol)를 rt에서 천천히 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 천천히 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 119 (60 g)를 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z276.9(M+H)+.
단계 b. CH3CN(100mL)에 용해된 화합물 119 (25.0 g, 89.9 mmol)의 용액에 (S)-N-Boc-Pro-OH(19.4g,89.9mmol),후속하여 Et3N(37.35mL,269.7mmol)을 rt에서 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM (250 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 화합물 120 (37 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z313.2(M-100+H)+.
단계 c. 자일렌 (100 mL) 내 미정제 화합물 120 (37 g) 및 NH4OAc(69.2g,899mol)의 혼합물을 140 °C에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM (500 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 10/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 121을산출하였다(12 g, 40% 수득률; 화합물119로부터 3단계). LC-MS (ESI): m/z392.1(M+H)+.
단계 d. 1,4-다이옥산 (200 mL) 내 화합물 121 (3 g, 7.65 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (4.24 g, 16.8 mmol), KOAc (1.87 g, 19.1 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(624mg,0.765mmol)를 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 °C에서 하룻밤 동안 N2분위기 하에서 교반한 후, 반응 혼합물을 CELITETM545를 통하여 여과하고 필터 케이크를 EtOAc (100 mL × 3)로 세척하였다. 여과물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 = 8/1 (v/v))로 정제하여 회색 고체로서 화합물 122 (2.9 g, 86% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z440.3(M+H)+.
단계 e. HOAc (100 mL)에 용해된 2-나프토산 (123)(50.0g,290mmol)의 끓는 용액에 Br2(46.3g,290mmol)및 I2(1.25g,43.5mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 30 min 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 rt까지 냉각하고 여과하였다. 고체를 HOAc로 세척하고 진공에서 건조하여 미정제 화합물 124 (50 g)를 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z251.0(M+H)+.
단계 f. CH3CN(200mL)내 화합물 124 (10.0 g, 39.8 mmol)의 혼합물에 EDCI (18.3 g, 95.5 mmol), Et3N(16.08mL,159.2mmol),및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (4.8 g, 50 mmol)를 rt에서 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM (250 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl,포화 수성 NaHCO3,및 염수로 각각 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 8/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 125 (3.6 g, 31% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z294.0(M+H)+.
단계 g. THF (150 mL)에 용해된 화합물 125 (3.60 g, 12.2 mmol)의 용액에 THF (8.31 mL)에 용해된 3M MeMgCl을 0°C에서 천천히 첨가하였다. 0°C에서 1 h 동안 그리고 rt에서 1 h 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl(5mL)을 첨가하여 급랭시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 DCM으로 희석시켰다. 혼합물을 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/AcOEt = 10/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체로서 화합물 126 (3.05 g, 100% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z249.0(M+H)+.
단계 h. DCM (100 mL)에 용해된 화합물 126 (3.05 g, 12.2 mmol)의 용액에 Br2(1.93g,12.2mmol)의 용액에 rt에서 첨가하였다. rt에서 2h 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3(10mL)를 첨가하여 급랭시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 127 (4.0 g)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z326.9(M+H)+.
단계 i. CH3CN(15mL)에 용해된 미정제 화합물 127 (4.0 g)의 용액에 (S)-N-Boc-Pro-OH(3.14g,14.6mmol)및 Et3N(3.70g,36.6mmol)을 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM (200 mL)으로 희석하였다. 후속하여, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl및 물로 각각 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에서 건조하여 미정제 화합물 128 (5.6 g)을 산출하고, 이를추가정제없이다음단계를위하여사용하였다. LC-MS (ESI): m/z462.1(M+H)+.
단계 j. 톨루엔 (80 mL) 내 미정제 화합물 128 (5. 6 g) 및 NH4OAc(9.36g,122mmol)의 혼합물을 110 °C에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM (250 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 5/1 (v/v))로 정제하여 화합물 129 (3.0 g, 56 수득률)를 백색 고체로서 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z442.1(M+H)+.
단계 k. 1, 2-디메톡시에탄 (15 mL) 및 물(5 mL) 내 화합물 122 (633 mg, 1.44 mmol), 화합물 129 (500 mg, 1.31 mmol), 및 NaHCO3(330mg,3.01mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(107mg,0.131mmol)를 N2분위기 하에서 첨가하였다. 80 °C에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 10/1 (v/v))로 정제하여 화합물 130 (400 mg, 45% 수득률)을 노란색 고체로서 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z675.4(M+H)+.
단계 l. 다이옥산 (2.0 mL)에 용해된 화합물 130 (150 mg, 0.22 mmol)의 용액에 다이옥산 (2.0 mL)에 용해된 4N HCl을 rt에서 첨가하였다. rt에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z475.3(M+H)+.
단계 m. 후속하여, 상기 HCl 염을 DMF (2.0 mL)에 용해시키고 혼합물에 DIPEA (0.36 mL, 2.2 mmol), N-Moc-L-Val-OH (86 mg, 0.49 mmol), 및 HATU (202 mg, 0.49 mmol)를 rt에서 첨가하였다. rt에서 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 131을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z789.4(M+H)+.
실시예 9 - 화학식 IVa 화합물의 합성
Figure pct00754
도식 9-1
단계 a. 도식 9-1을 참조하여,2MNa2CO3(10mL)및 다이옥산 (20 mL) 내 2-브로모벤조티아졸 1 (2.72 g, 9.5 mmol), 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (2)(1.80g,10mmol),Pd(dppf)Cl2(388mg,0.475mmol)의 혼합물을 질소의 탈기체-재충전 반복 과정을 3회 처리하였다. 반응혼합물을 그 후 95 ℃에서 질소 분위기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 THF로 희석하고, 그 후 CELITETM545패드를 통하여 여과하였다. 여과물을 농축하고 미정제 생성물을 직접 플래쉬 크로마토그래피 (용리제로 메틸렌 클로라이드 사용)로 정제하여 화합물 3 (1.96 g, 60% 수득률)을 산출하였다 백색 고체.
단계 b. n-부틸리튬 (헥산 내 2.5 M, 25.3 mL, 63.1 mmol) 용액을 THF (20 mL)에 용해된 디이소프로필아민 (6.97 g, 68.8 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 15 min 동안 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 30 min 동안 -78 ℃에서 교반한 후 0 oC까지 가온하였다. LDA 용액을 다음 단계를 위하여 -78 ℃까지 냉각시켰다.
단계 c. THF (15 mL)에 용해된 3 (1.96 g, 5.74 mmol) 및 클로로아이오도메탄 (7.30 g, 41.2 mmol)의 용액을 -78 oC까지 냉각시켰다. 앞서 제조된 LDA 용액을 상기 용액에 20 min에 걸쳐 삽관첨가(cannulate) 하였다. 산출된 혼합물을 추가 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 THF 에 용해된 아세트산 용액(1/1 (v/v),40mL)을 -78 oC에서 천천히 첨가하여 급랭시켰다. 반응혼합물을 rt까지 가온하고 그 후 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물 4 (1.80 g)을 진공에서 건조하고 잔류물을 직접 다음 단계 축합 반응을 위하여 사용하였다.
단계 d. DMF (40 mL) 내 4 (0.59 g, 1.61 mmol), N-Boc-L-프롤린(0.83 g, 3.85 mmol), KI (0.64 g, 3.85 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.64 g, 3.85 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 처리하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고 물로 2회 세척하였다. 진공에서 건조한 후, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/9to1/5 (v/v))로 정제하여 5 (0.92 g, 67% 수득률)를 백색 고체로서 산출하였다.
단계 e. 밀봉된 튜브 안에서 톨루엔 (100 mL) 내 디에스테르 5 (0.81 g, 1.12 mmol), 암모늄 아세테이트 (2.59 g, 33.5 mmol) 및 트리에틸아민 (3.39 g, 33.5 mmol)의 혼합물을 140 ℃에서 90 min 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 플라스크로 옮기고 농축시켜 건조하였다. 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배하고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH/아세톤/에틸 아세테이트 = 1/2/100 (v/v/v))로 정제하여 화합물 6 (0.51 g, 67% 수득률)을 백색 고체로서 산출하였다.
단계 f. 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 내 6 의 용액에 rt에서 천천히 첨가하였다. 산출된 혼합물을 상기 온도에서 1 h 동안 교반하고, 농축시켜 건조하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 수용액을 pH 11까지 염기성화시켰다. 생성물을 클로로포름으로 5회 추출하였다. 용매를 제거하고, 7(274mg,76%)을 이의 TFA 염으로서 수득하였다.
단계 g. DMF 내 N-메톡시카르보닐-L-발린 (40 mg, 0.23 mmol), DIPEA (98 mg, 0.76 mmol) 및 HATU (87 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 rt에서 30 min 동안 교반하였다. 7 (80 mg, 0.076 mmol)을 고체로 첨가하였다. 반응혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하고, 그 후 물에 적가하였다. 침전물이 형성되었고, 여과를 통하여 수집하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC로 정제하여 화합물 8 (16 mg)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz)δ 7.8-7.6 (4H, m), 7.5-7.3 (3H, m), 7.08 (2H, s), 5.5-5.4 (2H, d), 5.3-5.2 (2H, m), 5.05 (1H, s), 4.5-4.3 (2H, m), 4.2-4.1 (1H, m), 3.8-4.0 (4H, m), 3.74 (6H, s), 2.6-2.0 (10H, m), 1.10 (6H, d), 1.95 (6H, d) ppm. LC-MS (ESI): m/z 796.4 (M+H)+.
Figure pct00755
도식 9-2
단계 a. 도식 9-2를 참조하여, CH3CN(150mL)내 화합물 2 (6.31 g, 35 mmol) 및 HATU (14.63 g, 38.5 mmol,)의 혼합물에 DIEPA (9.05 g, 11.35 mL, 70 mmol)를 천천히 첨가하였다. 산출된 혼합물을 rt에서 15 min 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3,4-디아미노-벤조산 에틸 에스테르 1 (6.31 g, 35 mmol)를 rt에서 첨가하고, 계속하여 rt에서 17 h 동안 교반하였다. 반응물을 포하 NaHCO3용액으로 급랭시키고, EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 H2O(2x200mL)및 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 회전 증발기에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 헥산/EtOAc = 3/1 내지 2/1 (v/v)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아마이드(11.2 g, 94% )를 노란색-갈색 고체로서 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+:343,(M-H)-:341.
단계 b. AcOH (100 mL) 내 상기 반응으로부터 얻은 생성물(11.2 g, 33 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 18 h 동안 가열하였다. 온도를 60 oC까지 가온하고, 추가로 상기 혼합물을 24 h 동안 가열하였다. LC-MS 분석에 기초하여 모든 출발 물질이 소모되었다. 과량의 용매를 회전 증발기에서 제거하여 미정제 혼합물을 산출하였고, 이를 헥산/EtOAc = 3/1 (v/v)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 작용기화된(functionalized) 벤즈이미다졸 (10.2 g, 96% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z 325.1 (M+H)+.
단계 c. MeOH (200 mL) 내 상기 반응으로부터 얻은 생성물(10.2 g, 31 mmol) 및 LiOH (7.54 g, 0.31 mol)의 혼합물을 환류 조건 하에서 60 h 동안 가열하였다. 밀키 혼합물을 10% HCl 용액으로 산성화시켜 pH 1로 조절하여 백색 침전물을 산출하였다. 침전물을 여과를 통하여 수집하고 그후 진공에서 건조하여 화합물 3 (8.9 g, 정량적 수득률)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 283.1 (M+H)+.
단계 d. 티오닐 클로라이드 (60 mL) 내 3 (8.9 g, 31 mmol)의 혼합물을 3 h 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 산 클로라이드를 산출하고, 이를 건조 디에틸 에테르(200 mL)/THF (50 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 방금 생성된 디아조메탄 용액(251 mmol의 4-N,N-트리메틸-벤젠술폰아마이드로부터 생성된 약 166 mmol의 디아조메탄 용액)을 0 oC에서 첨가하고, 그 후 0 ℃ 내지 rt에서 하룻밤 동안 (20 h) 교반하였다. 모든 휘발물질을 회전 증발기에서 제거하여 잔류물을 산출하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc = 3/1 (v/v)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체를 산출하였다 (1.89 g, 17% 수득률).
단계 e. AcOH (50 mL) 내 앞서 얻은 2-디아조-1-{2-[4-(2-디아조-아세틸)-페닐]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-에탄온(1.89 g, 5.49 mmol)의 혼합물에 HBr (AcoH 내 48%, 1.62 mL, 14.31 mmol)을 rt에서 천천히 첨가하였다. 산출된 혼합물을 rt에서 13 h 동안 교반하고, 그 후 휘발물질을 회전 증발기에서 제거하여 미정제 혼합물을 산출하였다. 상기 미정제 혼합물을 톨루엔으로 회전 증발기에서 더욱 건조하여(2 x 25 mL) 화합물 4를노란색고체로서산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 448.9 (M+H)+.
단계 f. CH3CN(50mL)내 화합물 4 (~5.49 mmol)의 미정제 혼합물에 N-Boc-L-프롤린(2.59 g, 12.01 mmol), 후속하여 DIEPA (3.71 mL, 22.9 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 산출된 혼합물을 rt에서 5 h 동안 교반하고, H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 H2O(50mL)및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 719.3 (M+H)+.
단계 g. 자일렌 (50 mL)에 용해된 5 (~5.72 mmol)의 미정제 용액에 NH4OAc(6.61g,85.8mmol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 145 ℃에서 1.5 h 동안 가열하고, 그 후 용매를 회전 증발기에서 제거하여 미정제 혼합물을 산출하고, 이를 헥산:EtOAc = 1:3 내지 오직 EtOAc로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 노란색-갈색 고체를 화합물 6 (717 mg)으로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 679.4 (M+H)+.
단계 h. To a 미정제 용액 of 6(717mg,1.06mmol)inTHF(7.5mL)wasaddedHCl(4.0Mindioxane,10mL)atrt.산출된 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하고, 그 후 휘발물질을 회전 증발기에서 제거하여 노란색 고체를 산출하였다. 상기 노란색 고체를 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고 그 후 진공에서 추가로 건조하여 HCL 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 479.3. 1H NMR 스펙트럼은 상기 미정제 생성물이 1:1 비율의 두 가지 위치이성질체의 혼합물임을 나타냈다. (M+H)+.
단계 i. CH3CN(1.0mL)에 용해된 HCl 염 (48 mg, ~0.1mmol), N-Boc-L-Val-OH (35 mg, 0.2 mmol), 및 HATU (76 mg, 0.2 mmol)의 미정제 용액에 DIEPA (65 L, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 rt에서 2.5 h 동안 교반하고, 그 후 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하여 미정제 혼합물을 산출하였다. 미정제 혼합물을 H2O내지 CH3CN로 용리하는 prep-HPLC로 정제하였다. 두 가지 위치이성질체를 각각 10.0 mg (노란색 고체, 7)및 8.7 mg (노란색 고체, 7′)으로 산출하였다. 7의 특성: 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 8.32 (br s, 1H), 7.19-7.92 (m, 8H), 5.39-5.86 (m, 2H), 5.21-5.34 (m, 2H), 4.30-4.42 (m, 2H), 3.60-3.78 (m, 12H), 2.76 (Br s, 1H), 2.20-2.44 (m, 4H), 1.98-2.18 (m, 4H), 0.89-1.12 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z (M+2)/2+:397,(M+1)+:794.
화합물 7′ 의 특성: 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 8.30 (Br s, 1H), 7.10-7.84 (m, 8H), 5.44-5.64 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 4.39 (t, J=6.6Hz,2H),3.63-4.00(m,12H),2.68(brs,1H),2.21-2.38(m,4H),2.00-2.16(m,4H),0.87-1.07(m,12H).LC-MS (ESI): m/z 793.4 (M+H)+.
N-Moc-D-Phg-OH캡화 유사체 8을화합물 7 및 7’의 합성을 위하여 사용된 동일한 과정 및 아마이드 시약으로서 N-Moc-L-Val-OH 대신 N-Moc-D-Phg-OH를 사용하여 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.32 (br s, 1H), 7.23-8.00 (m, 18H), 5.42-5.60 (m, 2H), 5.24-5.40 (m, 2H), 3.86 (br s, 4H), 3.56-3.74 (m, 6H), 2.64-2.86 (m, 2H), 2.00-2.36 (m, 4H), 1.91 (br s, 2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z (M+2)/2+:431,(M+1)+:860.

Figure pct00756
도식 9-3

단계 a. 메탄올 (75 mL) 내 메틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트 (2.5 g, 15 mmol) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트 (2.46 g, 15 mmol)의 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 남은 잔류물을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시켰다. DDQ (3.5 g, 15.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(200mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과시키고, 산출된 고체를 포화 NaHCO3(50mL),물(50 mL), 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 화합물 1 (4 g, 86% 수득률)을 노란색 고체로서 산출하였다.
단계 b. 메탄올과 물의 용매 혼합물(60 mL, 메탄올/물=1/5) 내 디에스테르 1 (4 g, 12.8 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노수화물 (2.7 g, 64 mmol)의 혼합물을 6 h 동안 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고 남은 수용액을 HCl (con)로 중화시켰다. 산출된 현탁 용액을 여과시키고, 고체를 물(50 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 대응하는 디카르복실산(3.3 g, 95% 수득률)을 노란색 고체로 산출하였다.
단계 c. 디카르복실산 (2.88 g, 10.2 mmol) 샘플을 티오닐 클로라이드 (30 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 6 h 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 감압 하에서 증발시키고 진공에서 건조하여 대응하는 디아실클로라이드 (3.25 g)를 노란색 고체로서 산출하였다.
단계 d. 에테르 내의 수득된 디아실클로라이드(1.5 g, 4.7 mmol)의 현탁액을 디아조메탄 (71 mL, 에테르 내 0.33 N, 23 mmol)으로 0 ℃에서 2 h 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 진공에서 건조하여 대응하는 디아조케톤 (1.55 g)을 노란색 고체로서 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z 332.1 [M+H]+.
단계 e. 수득한 디아조케톤(1.55 g, 4.7 mmol)을 아세트산 (10 mL)에 현탁시키고 혼합물에 AcOH 내 48% HBr(3.93 g, 23.3 mmol)을 0 oC에서 적가하였다. 반응혼합물을 그 후 rt까지 가온하고 1 h 동안 교반하였다. 포화 Na2CO3를 반응 혼합물에 천천히 첨가하여 산을 중화시켰다. 산출된 현탁 용액을 여과시키고 고체를 물로 세척하고 진공에서 건조하여 브로모케톤 2 (1.38 g, 69% 수득률)를 노란색 고체로서 산출하였다.
단계 f. 아세토니트릴 (3 mL)에 용해된 브로모케톤 2 (1.38 g, 3.2 mmol), N-Boc-LProline (2.7 g, 12.6 mmol) 및 DIPEA (2.2 mL, 12.6 mmol)의 용액을 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 증발시키고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물(25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 그 후 수집하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 감압 하에서 농축시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산=35/65)로 정제하여 에스테르 3 (0.56 g, 25% 수득률)를 노란색 고체로서 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z 706.3[M+H]+.
단계 g. 밀봉된 파르(parr) 병 내의 탈기체 자일렌 (3.3 mL) 내 에스테르 3 (560 mg, 0.8 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (1.84 g, 24 mmol)의 혼합물을 140 ℃에서 90 min 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 제거하고 잔류 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 100%, 그 후 에틸 아세테이트/메탄올=90/10 (v/v))로 정제하여 비스이미다졸 4 (474 mg, 89% 수득률)을 노란색 고체로 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z 666.3[M+H]+.
단계 h. THF (20 mL)에 용해된 비스이미다졸 4 (474 mg, 0.71 mmol)의 용액에 다이옥산에 용해된 4N HCl(3.6 mL, 14 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 반응혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 5 (ca. 330 mg)를 노란색 HCL 염으로 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 465.2 [M+H]+.
단계 i. DMF-THF (2 mL, DMF/THF=1/3 (v/v))의 용매 혼합물에 용해된 5 (135 mg, 0.29 mmol), N-Moc_L-Val-OH (152.6 mg, 0.87 mmol) 및 DMTMM (240.5 mg, 0.87 mmol)의 용액에 DIPEA (0.5 mL, 2.9 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 반응혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 남은 반응 혼합물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 화합물 6을백색고체로서산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ0.92(m,12H),2.05(m,4H).2.26(m,4H),3.65(s,6H),3.9(m,2H),3.99(m,2H),4.22(m,2H),5.18(m,2H),7.33(s,1H),7.48(s,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.99(s,1H),8.21(d,J=8.7Hz,2H)ppm.LC-MS (ESI): m/z 780.4 (M+H)+.

Figure pct00757
도식 9-4

단계 a. 도식 9-4를 참조하여, 에틸 2-브로모-6-베노티아졸카르복실레이트 (100 mg, 0.35 mmol), 4-아세틸페닐보론산 (69 mg, 0.42 mmol), Pd(dppf)Cl2(14mg,0.05mmol)및 Cs2CO3(228mg,0.70mmol)를 혼합 용매(THF/DMF = 3:2, 5 mL)에 Schlenk 플라스크에서 용해시켰다. 반응혼합물을 질소의 탈기체 및 충전을 3회 실시하였다. 플라스크를 95 ℃까지 질소 하에서 6 h 동안 가열하고, rt까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (DCM)에 재-용해시켰다. DCM 용액을 포화 NaHCO3,염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼(DCM/MeOH = 9.8/0.2 (v/v))으로 정제하여 1을엷은노란색고체로서산출하였다(70 mg, 62% 수득률). 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.65 (s, 1H), 8.17-8.21 (m, 3H), 8.06-8.13 (m, 3H), 4.43 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.44 (t, 3H) ppm. LC-MS (ESI): m/z326.1(M+H)+.
단계 b. THF/MeOH/H2O(100mL)의 용매 혼합물 내 1 (4.0 g, 12.3 mmol)의 현탁액에 LiOH.H2O(2.58g,61.5mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 물(50 mL)을 첨가하고pH를 2N HCl로 1-2로 조절하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 유리 산(free acid)(3.6 g, 100%)을 백색 고체로 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z:298.0(M+H)+.
단계 c. 산의 샘플(3g, 10 mmol)을 티오닐 클로라이드 (50 mL)에 현탁시키고, 가열하여 2 h 동안 환류시켰다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물 (3.2 g)을 진공에서 건조하여 대응 아실 클로라이드를 산출하였다.
단계 d. DCM/THF (7/3 (v/v),100mL)의 혼합 용매 내 전술한 아실 클로라이드(3 g, 9.5 mmol)의 현탁액에 0oC에서 방금-제조된 디에틸 에테르 내 디아조메탄(5.0 equiv.)을 첨가하였다. 반응혼합물을 0oC내지 rt에서 1h 동안 교반하였다. LC-MS 및 1H NMR이 반응이 완결되었음을 나타냈다. 용매를 제거하여 미정제 생성물 디아조케톤을 산출하였다. 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 8.43 (s, 1H), 8.20-8.23 (d, J=7.5,2H),8.08-8.15(m,3H),7.86(d,J=7.8,1H),6.0(s,1H),2.68(s,3H)ppm.
단계 e. 디조케톤을 아세트산 (50 mL)에 용해시키고 HBr (1.1 equiv, 48% aq. 용액)을 첨가하고, rt에서 1h 동안 교반하고, 농축시켜 화합물 2 (4.5 g)를 산출하였다.
단계 f. 아세토니트릴 (100 mL) 및 DMF (50 mL)에 용해된 N-Cbz_L-프롤린(3.59 g, 14.4 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (50 mL)에 용해된 디이소프로필에틸아민 (6.0 mL, 36 mmol) 및 2 (4.5 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 생성물을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, NaHCO3(200mL)및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물을 실리카 칼럼(헥산/EtOAc = 1/1 (v/v))으로 정제하여 3 (1.2 g)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z543.2(M+H)+.
단계 g. DCM에 용해된 3 (1.2 g, 2.2 mmol) 및 TEA (2.18 mL, 13.2 mmol)의 용액에 TMS-OTf (0.8 mL, 4.4 mmol)를 -78 oC에서 첨가하였다. 반응물을 r.t로 하룻밤 동안 교반한 후, PTT (910 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 2h 동안 교반하고 NaHCO3용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 물과 CH2Cl2(3x)사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 화합물 4 (1.37 g)를 산출하였다.
단계 h. 아세토니트릴 (10 mL)에 용해된 N-Boc-L-프롤린(568 mg, 2.6 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (10 mL)에 용해된 DIPEA (0.54 mL, 3.3 mmol) 및 4 (1.37 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 생성물을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, NaHCO3(200mL)및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물을 실리카 칼럼 (헥산/EtOAc = 1/1 (v/v))으로 정제하여 5 (900 mg, 54% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z756.3(M+H)+.
단계 i. 압력 튜브 내에서 o-자일렌 (20 mL)에 용해된 5 (900 mg, 1.19 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (2.75 g, 35.7 mmol) 및 트리에틸아민 (5 mL, 35.7 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 140 ℃까지 1.5h 동안 가열하고, rt로 냉각시켰다. 휘발 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 CH2Cl2사이에 분배시키고, 유기상을 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 산출된 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex: EA: MeOH = 5:5:1)로 정제하여 6 을 노란색 잔류물(630 mg, 74% 수득률)로 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z716.3(M+H)+.
단계 j. DCM (20 mL)에 용해된 6 (630 mg, 0.88 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하고; TFA를 제거하여 TFA 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다.
단계 k. DMF (10 mL)에 용해된 TFA 염 (550 mg, 0.88 mmol)의 용액에 N-Moc-L-Val-OH (308 mg, 1.76 mmol), HATU (502 mg, 1.32 mmol) 및 DIPEA (871 , 5.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼(CH2Cl2/MeOH=9.8/0.2(v/v))으로 정제하여 7 (500 mg, 74% 수득률)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z773.3(M+H)+.
단계 l. MeOH (20 mL)에 용해된 7 (500 mg, 0.647 mmol)의 용액에 Pd/C (50 mg) 및 수 방울의 con. HCl을 첨가하고, H2를 주입하였다. 반응혼합물을 진동기에서 60 psi하에서 48h 동안 흔들었다. 혼합물을 CELITETM으로 여과하고 농축시키고; 잔류물을 실리카 겔 칼럼(DCM/MeOH = 8/2 (v/v))으로 정제하여 유리 아민 (300 mg)을 산출하였다.
단계 m. DMF (5 mL)에 용해된 단계 8a (100 mg, 0.16 mmol)로부터 얻은 유리 아민의 용액에 N-Moc-D-Phg-OH (43 mg, 0.204 mmol), HATU (60 mg, 0.157 mmol) 및 DIPEA (155 , 0.942 mmol)를 넣었다. 반응물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 8 (33 mg)을 산출하였으며, 여기서 R"는 메틸 그룹이다. LC-MS (ESI): m/z830.3(M+H)+.
추가 실시예. 유사하게, 단계 8a로부터 얻은 유리 아민의 샘픔을 취하고 상기 단계 b에서 N-Moc-D-Phg-OH를 N-Boc-D-Phg-OH로 대체하여, 대응하는 N-Boc 유사체 9 를 수득하였다(75 mg). LC-MS (ESI) m/z:872.4(M+H)]+.
DCM (15 mL)에 용해된 9 의 샘플(70 mg, 0.08 mmol)을 취하고 TFA (4 mL)로 처리하였다. 대응하는 de-Boc 생성물을 TFA 염으로서수득하였다.
THF (10 mL)에 용해된 TFA 염이 용액에 DIPEA (132 , 0.8 mmol) 및 CDI (39 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다 (LC-MS로 관찰함). 상기 용액에 메틸 아민 하이드로클로라이드 (54 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물 10 (12 mg)을 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z829.4(M+H)+.

Figure pct00758
도식 10-1

실시예 10 - 화학식 IIm 화합물의 합성
단계 a. 도식 10-1을 참조하여, 60 mL의 DMSO 내 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (4.28 g, 18.8 mmol), 3,4,5-트리플루오로벤조산 메틸 에스테르 (3.8 g, 20 mmol) 및 K2HPO4(17.0g,98mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 8 h 동안 교반하였다. 냉각 후, 산출된 혼합물을 800 mL의 EtOAc와 800 mL의 H2O로 분배시켰다. 유기층을 H2O및 후속하여 염수로 세척하고 (Na2SO4)로 건조하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 (v/v), 3/1 to 1/1)로 정제하여 화합물 1 (4.1 g, 60% 수득률)을 엷은 노란색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.80 - 7.88 (m, 2H), 7.48 - 7.62 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.04 (t, 2H) ppm.
단계 b. THF (40 mL)에 용해된 1 (2.0 g, 5.53 mmol) 및 클로로아이오도메탄 (5.86 g, 33.2 mmol)의 용액에 LDA (-78 °C까지 사전 냉각, 40 mL의 THF 내에서 10 mL 디이소프로필아민 및 헥산에 용해된 2.5 M n-BuLi의 26.5 mL로부터 방금 제조됨)를 -78 °C에서 관(cannula)을 통하여 20 min에 걸쳐 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간 동안 -78 °C에서 교반한 후 12 mL의 AcOH/THF (v/v, 1/1)를 적가하여 급랭시켰다. 산출된 혼합물을 가온하고 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 분배시켰다. 유기층을 H2O로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 농축 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트, v/v, 4/1)로 정제하여 화합물 2 (1.19 g, 54% 수득률)를 갈색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.76 - 7.81 (m, 2H), 7.42 - 7.56 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.07 (t, 2H) ppm.
단계 c. 화합물 2 (1.19 g, 2.99 mmol), N-Boc-L-프롤린(1.65 g, 7.64 mmol), KI (1.27 g, 7.65 mmol) 및 DIPEA (1.32 mL, 7.63 mmol)를 CH3CN(15.3mL)에 용해시켰다. 반응혼합물을 그 후 50 ℃까지 오일 욕조에서 4 h 동안 가열하고 rt까지 냉각시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제물을 EtOAc (20 mL) 및 H2O(10mL)에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 EtOAc 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산/에틸 아세테이트 (2/1 to 1/1 (v/v))로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3 을 노란색 고체로 산출하였다(1.1 g, 49% 수득률).
단계 d. 화합물 3 (1.0 g, 1.32 mmol), NH4OAc(2.89g,39.6mmol),TEA(5.52mL,96.6mL)를 자일렌 (6.6 mL)에 용해시켰다. 밀봉된 튜브 내 반응혼합물을 그 후 140 ℃까지 오일 욕조에서 2 h 동안 가열하고 그 후 rt까지 냉각하였다. EtOAc 및 H2O을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 EtOAc 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산/에틸 아세테이트 (1/2 to 0/1 (v/v))로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4 를 노란색 고체로 산출하였다 (0.7 g, 74% 수득률).
단계 5. 교반하면서 다이옥산 (2 mL)용해된 화합물 4 (0.50 g, 0.70 mmol)의 샘플을 다이옥산에 용해된 4M HCl(14.3 mL, 57.3 mmol)로 처리하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에서 건조하여 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. HCl 염 (50 mg, 0.097mmol) 및 N-Moc-L-발린 (34 mg, 0.194 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시켰다. DIPEA (0.2 mL, 1.16 mmol) 및 DMTMM (53.6 mg, 0.19 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. rt에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 rt 화합물 5 (9.3 mg)를 밝은 노란색 고체로 산출하였다. 1HNMR(CD3OD,300MHz)δ 8.18 (1H, s), 7.52-6.99 (7H, m), 5.35-5.27 (1H, m), 5.19-5.11 (2H, m), 4.33 (2H, s), 4.25-4.19 (2H,m), 4.03-3.95 (3H, m), 3.90-3.80 (2H, m), 3.70-3.65 (6H, s), 3.50-3.45 (2H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.40-1.98 (12H, m), 0.99-0.88 (12H, m) ppm. LC-MS (ESI): m/z 830.4 (M+H)+.

Figure pct00759
도식 11-1

실시예 11 화학식 Vc 화합물의 합성
단계 a. 도식 11-1을 참조하여, 다이옥산 (60 mL)에 용해된 브로마이드 1 (2.0 g, 4.2 mmol, 공개된 조건에 따라 제조함)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (4.32 g, 17 mmol), Pd(PPh3)4(0.49g,0.42mmol)및 포타슘 아세테이트 (2.06 g, 21 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응혼합물을 80oC에서 5 h 동안 교반하고, 그 후 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 유기상을 H2O(20mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 =1/4 내지 0/1 (v/v))로 추가 정제하여 2 (1.73 g, 79% 수득률)를 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z523.3(M+H)+.
단계 b. 2 M Na2CO3(2.8mL)및 다이옥산 (5.6 mL) 내 2-퀴놀린올 트리플레이트3 (0.72 g, 1.4 mmol), 보론 에스테르 2 (0.73 g, 1.4 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM(114mg,0.14mmol)의 혼합물을 질소 탈기체-충전 과정을 3회 실시하여 처리하였다. 반응혼합물을 그 후 90oC에서 질소 분위기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 THF로 희석하고, 그 후 CELITETM패드를 통하여 여과하였다. 여과물을 농축하고 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH/아세토니트릴/에틸 아세테이트, 1:8:100)로 정제하여 순수 생성물 4 (0.80 g, 75% 수득률)을 백색 고체로서 산출하였다. LC-MS (ESI): m/z759.4(M+H)+.
단계 c. 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 CH2Cl2(5.0mL)에 용해된 4 (0.80 g, 1.5 mmol)의 용액에 rt에서 천천히 첨가하였다. 산출된 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하고, 그 후 농축하여 건조시켰다. 미정제 생성물을 진공에서 건조하여 TFA 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LCMS (ESI):m/z659.3(M+H)+.
단계 d. DMF (3 mL) 내 상기 반응으로부터 얻은 TFA 염 (69.1 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.23 mL, 1.4 mmol), 후속하여 L- N-메톡시카르보닐-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일)글리신 (30 mg, 0.14 mmol) 및 HATU (52 g, 0.14 mmol)를 첨가하였다. rt에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O에 교반하면서 천천히 떨어뜨렸다. 산출된 침전물을 여과를 통하여 수집하였다. 미정제 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물 5 (34.5 mg)를 산출하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz)δ 7.90 (m, 1H), 7.80-7.60 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.10 (완만(broad) s, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.10-3.93 (m, 7H), 3.68 (m, 7H), 3.42 (m, 2H), 3.00-2.22 (m, 8H), 2.08 (m, 5H), 1.80-1.40 (4H), 1.10-0.90 (m, 6H) ppm LC-MS (ESI): m/z858.4(M+H)+.
단계 e. 6 mL의 벤젠에 용해된 화합물 5 (37.7 mg, 0.044 mmol), DDQ (10.0 mg, 0.044 mmol)의 용액을 2.5 h 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 6 (23 mg)을 노란색 분말로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz)δ 8.40-7.40 (m, 10H), 7.22 (s, 1H), 5.60-5.40 (m, 3H), 5.30 (m, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.20-3.80 (m, 6H), 3.70 (m, 7H), 3.44 (m, 3H), 2.50-2.00 (m, 13H), 1.10-0.92 (m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/z856.4(M+H)+.
Figure pct00760
도식 11-1에 설명된 과정 및 조건을 따르고, 화합물 1을화합물1a로대체하여화합물6a 를 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 9.21-9.18 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 3H), 8.26-8.19 (m, 3H), 8.10-8.07 (m, 1H), 5.32-5.25 (m, 2H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 4H), 3.67 (s, 6H), 3.24-3.09 (m, 6H), 2.65-2.10 (m, 12H), 1.60-1.30 (m, 4H), 1.01 - 0.91 (m, 6H) ppm; LC-MS (ESI): m/z872.4 (M+H)+.
실시예 12 본 발명의 화합물에 대한 추가적인 합성 도식
Figure pct00761
도식 12-1
Figure pct00762
도식 12-2
Figure pct00763
도식 12-3
Figure pct00764
도식 12-4
Figure pct00765
도식 12-5
Figure pct00766
도식 12-6
Figure pct00767
도식 12-7
Figure pct00768
도식 12-8
단계 a. 도식 12-8을 참조하여, CCl4(13.7mL)내 에틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (1.0 g, 4.11 mmol) 및 NBS (1.15 g, 6.46 mmol)의 혼합물을 6 h 동안 환류하여 가열하였다. 백색 침전물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축시켜 노란색 오일 1 (1.47 g)을 산출하고, 이는 LC/MS에 의한 결과 미반응 출발 물질 약 25%를 함유하였다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b. 미정제 에스테르 1 (4.11 mmol)를 빙초산(13.7 mL)에 용해시키고, 4-브로모아날린(0.85 g, 4.93 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 그 후 가열하여 12 h 동안 환류시키고 rt까지 냉각했다. H2O(150mL)를 첨가하고 고체 Na2CO3로 pH 7로 중화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산/에틸 아세테이트 (12/1 to 10/1)로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부산물을 제거하고 그 후 순수 에틸 아세테이트로 처리하여 갈색 고체 2 (0.54 g, 36% 수득률)를 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.79-7.69 (m, 3H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.65-7.52 (m, 2H), 4.82 (m, 2H) ppm.
단계 c. 다이옥산 (28 mL) 내 화합물 2 (0.54 g, 1.46 mmol), 피나콜 디보란 (0.82 g, 3.22 mmol), KOAc (0.86 g 8.76 mmol), 및 Pd 촉매 (0.12 g, 0.15 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 30 h 동안 가열하였다. 반응혼합물을 rt까지 냉각하고 H2O로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 어두운 노란색 고체 3 (0.49 g, 73% 수득률)을 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.90-7.70 (m, 7H), 4.81 (s, 2H), 1.40-1.20 (m, 24H) ppm.
단계 d. DMSO (10 mL) 및 H2O(3.5mL)내 3 (400 mg, 0.87 mmol), 아이오도이미다졸 화합물 4 (630 mg, 1.73 mmol) 및 Pd(PPh3)4(200mg,0.17mmol)및 포타슘 카르보네이트 (311 mg, 2.25 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 14h 동안 가열했다. 반응혼합물을 rt까지 냉각하고 H2O로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 메탄올 = 97/ 3 (v/v))로 정제하여 5 (357 mg, 61% 수득률)를 밝은 노란색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz)δ 7.95-6.90 (m, 9H), 4.95(m, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.28-1.85 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H) ppm.
단계 e. THF (0.6 mL) 내 5 (40 mg, 0.059 mmol)의 교반된 현탁액에 rt에서 1,4-다이옥산 (0.6 mL) 내 4 N HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축시켜 HCl 염 (37 mg, 100% 수득률)을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z:[(M+2H)/2]+478.5.
단계 f. DMF (2 mL)에 용해된 앞서 얻은 HCl 염(37 mg, 0.059 mmol) 및 N-메톡시카르보닐-L-발린 (22.6 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 HATU (49 mg, 0.13 mmol) 후속하여 디이소프로필에틸 아민 (0.1 mL, 0.59 mmol)을 첨가하였다. rt에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 산출하고, 이를 prep HPLC로 정제하여 6 (6.4 mg, 14% 수득률)을 백색 고체로서 산출하였다. 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ 7.95-7.20 (m, 9H), 5.20 (m, 2H), 4.40-3.61 (m, 6H), 3.34 (s, 6H), 3.20-1.90 (m, 12H), 0.95 (dd, 6H), 0.90 (dd, 6H). LC-MS (ESI) m/z:[M-H]-793.
단계 g. 유사하게, 화합물 2의 6-각 고리 유사체 (2a,2b,2c)를 공개된 과정을 따라 제조하였다. 화합물 2a,2b및 2c 를 앞선 동일한 합성 과정 및 조건에 따라 추가로 변형시켜 이들의 잠재 유사체 화합물 6을 산출하였다.

Figure pct00769
도식 12-9
단계 a. 도식 12-9를 참조하여, 에틸 피루베이트(24.4 g, 23.4 mL, 210 mmol)에 H2O2(35%,13.6g,13.6mL,140mmol)를 0 ℃에서 적가하고 후속하여 5 min 동안 교반하였다. H2O(45mL)및 H2SO4(13.7g,7.5mL,140mmol)내 6-브로모-벤조티아졸 (10.0 g, 46.7 mmol)의 혼합물에 동시에 방금 제조된 에틸 피루베이트 혼합물과 H2O(90mL)내 FeSO4 .7H2O(38.9g,140mmol)를 0 oC에서 첨가하였다. 산출된 혼합물을 0 ℃에서 유지하고 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 추가로 H2SO4(27.4g,15.0mL,280mmol)를 첨가하고 후속하여 방금 제조된 에틸 피루베이트 혼합물(28.8 g의 에틸 피루베이트, 46.8 mL, 420 mmol 및 H2O235%,27.2g,27.2mL,280mmol)및 H2O(180mL)내 FeSO47H2O(77.8g,280mmol)를 0 oC에서 첨가하였다. 0 ℃에서 7.5 h 동안 교반한 후, 과량의 얼음을 반응 혼합물에 넣고 2.0 M KOH 용액으로 pH를 10-11로 조절하였다. 염기성 혼합물을 EtOAc (5 x 300 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 회전 증발기에서 농축시켜 노란색 오일을 산출하였다. 미정제 생성물 1 을 다음 단계를 위하여 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z: (M+1)+288.
단계 b. MeOH (250 mL) 내 1 (~46.7 mmol)의 미정제 혼합물에 KOH (25.2 g, 450 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 조건 하에서 3 h 동안 가열한 후, 모든 휘발물질을 회전 증발기에서 제거하여 갈색 고체를 산출하였다. 갈색 고체를 H2O(200mL)에 용해시키고 그 후 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 10 % HCl 용액으로 수성상의 pH를 3-4로 조절하고, EtOAc (5x200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 여과하고, 회전 증발기에서 농축시켜 2 를 노란색 고체 (9.66 g, 80% 수득률)로서 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z (M+1)+260.
단계 c. DCM (50 mL) 내 2 (1.43 g, 5.5 mmol)의 혼합물에 옥사일 클로라이드 (14.0 g, 9.5 mL, 110 mmol)를 천천히 첨가하고 후속하여 DMF를 rt에서 한 방울 첨가했다. 산출된 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 (15 h) 교반한 후, 모든 휘발물질을 회전 증발기에서 제거하였다. 미정제 물질을 다음 단계를 위하여 정제 없이 사용하였다.
단계 d. THF (50 mL)에 용해된 6-브로모-벤조티아졸-2-카르보닐 클로라이드 2 (~5.5 mmol)의 용액에 방금 생성된 디아조메탄 용액 (25.1 mmol의 4-N,N-트리메틸-벤젠술폰아마이드로부터 생성된 약 16.6 mmol의 디아조메탄 용액)을 0 oC에서 적가하였다. 산출된 혼합물을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하고 그 후 온도를 rt까지 가온하였다. 계속하여 rt에서 2.5 h 동안 교반하고, 모든 휘발물질을 회전 증발기에서 제거하였다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다.
. AcOH (30 mL) 내 앞서 수득한 1-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-2-디아조-에탄온 (~5.5 mol)의 혼합물에 수성 HBr (48 %, 0.69 mL, 6.1 mmol)을 rt에서 천천히 첨가하였다. 산출된 혼합물을 rt에서 추가 2 h 동안 교반하였다. 모든 휘발물질을 회전 증발기에서 제거하여 어두운 고체를 산출하였다. 미정제 물질을 회전 증발기에서 톨루엔으로 아조트로픽 증류(azeotropic evaporation)에 의해 더욱 건조하였다(15 mL X 2). 화합물 3을 어두운 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다.
단계 f. CH3CN(50mL)내 2-브로모-1-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-에탄온 A7 (~5.5 mmol)의 미정제 물질에 피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (1.31 g, 6.1 mmol)를 첨가하고 후속하여 DIPEA (2.14g, 2.69 mL, 16.6 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 산출된 혼합물을 rt에서 5 h 동안 교반하고, 그 후 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하고, 그 후 혼합된 유기상을 H2O(50mL)및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산/EtOAc = 6:1 to 4:1 (v/v)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 산출하였다 (297 mg, 2로부터 전체 4 단계에 대하여 12%). LC-MS (ESI) m/z:(M+H)+493.
단계 g. 자일렌 (5.0 mL)에 용해된 (S)-2-(2-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 4 (297 mg, 0.63 mmol)의 용액에 NH4OAc(488mg,6.32mmol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 145 ℃에서 2 h 동안 가열하고, 그 후 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하여 미정제 물질을 산출하고, 이를 헥산:EtOAc (1:1 내지 0:1 비율)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 화합물 5를 갈색 고체로서 수득하였다 (65 mg, 23 %). LC-MS (ESI) m/z:(M+H)+451.
단계 h. 다이옥산/H2O(2.0mL/0.4mL)내 5 (43 mg, 0.1 mmol), 6(44mg,0.1mmol,전순한 바와 같이 제조), Pd(dppf)Cl2(4mg,5mol), 및 Na2CO3(35mg,0.33mmol)의 혼합물에 N2를 주입하였다. 산출된 혼합물을 90 ℃에서 8 h 동안 교반한 후, H2O로 희석하였다. 반응혼합물을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기 층을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산:EtOAc = 1:3 (v/v)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7 을 노란색 고체 (60 mg, 60 % 수득률)로서 산출하였다. LC-MS (ESI) m/z:(M+H)+683;(M-H)-681.
단계 i. THF (7.5 mL) 내 화합물 7 (717 mg, 1.056 mmol)의 미정제 용액에 HCl (다이옥산 내 4.0 M, 10 mL)을 rt에서 첨가하였다. 산출된 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하고, 그 후 모든 휘발물질을 회전 증발기에서 제거하여 노란색 고체를 산출하였다. 노란색 고체를 디에틸 에테르 (2x10 mL)로 세척하고 회전 증발기에서 추가로 건조하여 노란색 고체를 산출하였다. 미정제 고체를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. 상기 탈보호된 유리 아민(48 mg, ~0.1mmol)을 CH3CN(1.0mL)에 용해시키고, N-메톡시카르보닐-L-발린 (35 mg, 0.2 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 DIEPA (52 mg, 65 L, 0.4 mmol)로 처리하였다. 산출된 혼합물을 rt에서 2.5 h 동안 교반하고, 그 후 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하여 미정제 물질을 산출했다. 상기 미정제 물질을 H2O내지 CH3CN로 용리하는 prep-HPLC로 정제하였고, 분리된 화합물은 ~80% 순도였다. 생성물을 EtOAc와 5% NH4OH로 용리하는 prep-TLC로 추가 정제하여 생성물 8 (4.5 mg)을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.12 (Br s, 1H), 7.58-7.84 (m, 5H), 7.28-7.46 (m, 4H), 5.38-5.58 (m, 4H), 4.36-4.42 (m, 2H), 3.87-3.98 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.10-2.40 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 8H), 0.81- 0.91(m, 12H). LC-MS (ESI) m/z:(M+H)+795.
생물학적 활성
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 HCV 레플리콘 검증(HCV replicon assay)을 사용하여 결정하였다. Huh 7 세포 내에서 비시스트론 유전자형(bicistronic genotype) 1b 레플리콘을 지속적으로 발현하는 1b_Huh-Luc/Neo-ET 셀 라인(cell line)을 ReBLikon GMBH로부터 구입하였다. 상기 셀 라인을 레플리콘 수치인 화합물 억제의 측정치로서 루시페라제(luciferase) 효소 활성 판독(readout)을 사용하여 화합물 억제를 시험하기 위하여 사용하였다.
1일차에 (플레이팅 한 이후의 날짜), 각각의 화합물을 세포에 3회 첨가하였다. 플레이트를 72 h 동안 배양한 후 루시페라제 검증을 수행하였다. 효소 활성을 프로메가 코포레이션(Promega Corporation)사가 제작한 Bright-Glo Kit (cat. number E2620)를 사용하여 측정하였다. 다음의 방정식을 사용하여 각각의 화합물에 대한 백분율 컨트롤 수치(percent control value)를 생성하였다.
% 컨트롤 = (평균 화합물 수치/평균 컨트롤l)*100
EC50값은 GraphPad Prism 및 다음 방정식을 사용하여 결정하였다:
Y = 바닥 + (상부-바닥)/ (1+10^ ((LogIC50-X)*힐슬로프))
화합물의 EC50 값은 레플리콘 검증에서 수 회 반복하였다.
본 발명의 실시예 화합물은 표 1 및 2에 제시된다. 표 1은 HCV 1b와 관련하여 많은 화합물에 대한 억제 활성을 포함한다. 또한 질량 분석 결과가 제공된다. 표 2는 본 발명이 또 다른 실시예 화합물을 제공한다. 생물학적 활성을 *, **, ***, 또는 ****로 나타냈으며, 이들은 각각 >1000 nM, 999 nM 내지 10 nM, 9.9 nM 내지 1 nM, 또는 <1 nM의 EC50범위에 대응한다.
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제약학적 조성물
본 발명의 열 한번째 양상은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 첫 번째 구체 예에서, 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 수용가능 부형제 또는 담체를 포함하며, 선택적으로 또 다른 치료적 및/또는 예방적 구성성분을 포함한다. 이러한 부형제는 해당 업계의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 유리 염기로서 염기성 화합물을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 제약학적으로 수용가능 부형제 및 염에 대한 심층적인 논의는 다음 문헌에서 찾을 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).
의도된 투여 방식에 따라서, 제약학적 조성물은 고형, 반-고형, 또는 액형 투여 형태일 수 있는데, 예를 들면 정제(tablet), 좌약(suppositories), 알약(pills), 캡슐(capsules), 분말(powders), 물약(liquids), 현탁제(suspensions), 크림(creams), 연고(ointments), 로션(lotions) 또는 이와 유사한 것이 있으며, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여를 위하여 적합한 유닛 투여 형태이다. 조성물은 제약학적으로 수용가능한 담체와 혼합된 선택 약물의 효과적인 용량을 포함할 것이며, 추가로 또 다른 약제 성분, 보조제, 희석제, 완충제 등을 포함할 수도 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 이성질체, 이성질체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 또는 제약학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물과 함께 1종 이상의 제약학적으로 수용가능 담체 및 선택적으로 또 다른 치료적 및/또는 예방적 구성성분을 포함하는 제약학적 조성물을 함유한다.
고형 조성물에 대하여, 종래의 무독성 고형 담체는 예를 들면 의약용 등급의 만니톨, 락토스, 전분(starch), 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈크, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카르보네이트 및 이와 유사한 것을 포함한다.
경구 투여를 위하여, 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐, 소프트겔 캡슐 비수용액, 현탁제 또는 시럽 형태를 취할 것이다. 정제와 캡슐이 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구용 정제 및 캡슐은 락토스 및 옥수수 전분과 같은 통상적으로 사용되는 담체를 1종 이상 포함할 것이다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 첨가된다. 액형 현탁제가 사용될 때, 활성제는 유화 및 현탁화제와 함께 혼합될 수 있다. 요구되는 경우, 풍미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본 명세서에서 경구 투여에 포함될 수 있는 또 다른 선택적인 성분은 보존제, 부유제, 점증제 및 이와 유사한 것을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 열두 번째 양상은 의약 제조에서의 본 발명의 화합물들의 용도를 제공한다.
열두 번째 양상의 첫 번째 구체 예에서, 의약은 C형 간염의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 열세 번째 양상은, 선택적으로 제약학적 조성물 내의, 본 발명의 화합물의 치료학적 효과량을, 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염의 치료 방법을 제공한다. 조성물의 제약학적 또는 치료학적 효과량이 피검체로 전달될 것이다. 정확한 효과량은 피검체에 따라 변하며, 종, 나이, 피검체의 크기 및 건강, 치료되는 질환의 성질 및 정도, 치료하는 의사의 추천, 및 투여를 위하여 선택된 치료법 또는 치료법의 조합에 따라 변화할 것이다. 따라서, 주어진 상황의 효과량은 정례적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 피검체는 당면한 장애의 증상, 징후 또는 원인을 감소 및/또는 완화시키기 위하여 요구되거나, 또는 생물학적 시스템의 또 다른 바람직한 대안을 유발하는 만큼의 많은 복용량을 투여받을 수 있다. 이러한 질병을 치료하는 해당 업계의 통상의 기술자는 필요 이상의 실험 없이, 그리고 개인적 지식 및 본 출원의 기재사항에 기초하여 해당 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적 효과량을 확인할 수 있을 것이다.
혼합 치료법
본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 그리고 이의 제약학적으로 수용가능한 염은 단독으로 또는 HCV 수명에 관여하는 바이러스성 또는 세포성 요소 또는 작용을 표적으로 하는 또 다른 화합물과 혼합하여 사용될 때, HCV 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명에서 유용한 화합물의 종류는 모든 종류의 HCV 항바이러스제를 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 혼합 치료법을 위하여, 본 발명의 화합물과 혼합될 때 유용할 수 있는 기계적 시약의 종류는 예를 들면 HCV 폴리머라제의 누클레오시드 및 비-누클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 헬리카제 억제제, NS4B 억제제, 및 내부 리보솜 결합 부위(internal ribosomal entry site, IRES)를 기능적으로 억제하는 약학 시약, 및 HCV 세포 부착 또는 바이러스 침투, HCV RNA 번역, HCV RNA 복사, 복제 또는 HCV 성숙, 조합 또는 바이러스 방출을 억제하는 또 다른 의약을 포함한다. 이러한 종류에 속하고 본 발명에서 유용한 구체적인 화합물은 마크로사이클릭, 헤테로사이클릭 및 선형 HCV 프로테아제 억제제, 예를 들면 텔라프레버(telaprevir) (VX-950), 보세프레버(boceprevir) (SCH-503034), 나를라프레버(narlaprevir) (SCH-900518), ITMN-191 (R-7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (실루프레버(ciluprevir)), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095 (HCV NS4A 프로테아제 코-팩터 억제제), VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-316, ABT-450 EP-013420 (및 동속(congeners)) 및 VBY-376을 포함하며, 여기에 제한되지 않으며; 본 발명에서 유용한 누클레오시드성(Nucleosidic) HCV 폴리머라제 (레플리카제) 억제제는 비제한적으로 R7128, PSI-7851, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 및 PSI-879 및 다양한 또 다른 누클레오시드 및 누클레오티드 유사체 및 HCV 억제제를 포함하며, 여기에는 2’-C-메틸 변형 누클레오시(티)드, 4’-아자 변형 누클레오시(티)드, 및 7’-데아자 변형 누클레오시(티)드로서 유도되는 것들을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 유용한 비-누클로시드성(Non-nuclosidic) HCV 폴리머라제 (레플리카제)는 비제한적으로 HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 및 GL-60667을 포함한다.
또한, 본 발명의 NS5A 억제제는 사이클로필린(cyclophyllin) 및 이뮤노필린(immunophyllin) 길항제 (예를 들면, 비제한적으로, DEBIO 화합물, NM-811 뿐만 아니라 사이클로스포린(cyclosporine) 및 그 유도체), 키나제 억제제, 열 쇼크 단백질(heat shock proteins)의 억제제 (예를 들면, HSP90 및 HSP70), 다음을 비제한적으로 포함할 수 있는 또 다른 면역조정제(immunomodulatory agent)와 결합되어 사용될 수 있다: 인터페론 (-알파, -베타, -오메가, -감마, -람다 또는 합성) 예를 들면 인트론(Intron) ATM,로페론(Roferon)-ATM,칸페론(Canferon)-A300TM,애드바페론(Advaferon)TM,인페르겐(Infergen)TM,휴모페론(Humoferon)TM,수미페론(Sumiferon) MPTM,알파페론(Alfaferone)TM,IFN-βTM, 페론(Feron)TM및 이와 유사한 것; 폴리에틸렌 글리콜 유도체(페길화(pegylated)) 인터페론 화합물, 예를 들면 PEG 인터페론-α-2a (페가시스(Pegasys)TM),PEG인터페론-α-2b (PEG인트론(PEGIntron)TM),페길화 IFN-α-콘(con)1 및 이와 유사한 것; 인터페론 화합물의 장기간 작용 제제 및 유도체 예를 들면 알부민-융합(albumin-fused) 인터페론, 알부페론(Albuferon)TM,로크테론(Locteron)TM및 이와 유사한 것; 다양한 유형의 제어된 전달 시스템을 갖는 인터페론 (예를 들면, ITCA-638, DUROSTM피하 전달 시스템에 의해 전달되는 오메가-인터페론); 세포 내 인터페론의 합성을 유발하는 화합물, 예를 들면 레시쿠이모드(resiquimod) 및 이와 유사한 것; 인터류킨; 유형 1 헬퍼 T 세포 응답의 발달을 강화하는 화합물, 예를 들면 SCV-07 및 이와 유사한 것; TOLL-유사 수용체 작용제 예를 들면 CpG-10101 (액틸론(actilon)), 이소토라빈(isotorabine), ANA773 이와 유사한 것; 티모신(thymosin) α -1; ANA-245 및 ANA-246; 히스타민디하이드로클로라이드; 프로파게르마늄(propagermanium); 테트라클로로데카옥사이드(tetra클로로decaoxide); 암플리겐(ampligen); IMP-321; KRN-7000; 항체, 예를 들면 시바시르(civacir), XTL-6865 및 이와 유사한 것 및 예방 및 치료적 백신 예를 들면 InnoVac C, HCV E1E2/MF59 및 이와 유사한 것. 또한, NS5A 억제제, 유형 I 인터페론 수용체 작용제 (예를 들면, IFN-α) 및 유형 II 인터페론 수용체 작용제 (예를 들면, IFN-γ)를 투여하는 것을 포함하는 전술한 방법 중 임의 것은 TNF-α 길항제의 효과량의 투여에 의해 증대될 수 있다. 대표적으로, 이러한 혼합 치료법에서의 사용에 적합한 비-제한적인 TNF-α 길항제는 ENBRELTM,REMICADETM및 HUMIRATM을 포함한다.
또한, 본 발명의 NS5A 억제제는 안티프로토조안(antiprotozoan) 및 HCV 감염의 치료에 효과적이라고 여겨지는 또 다른 항바이러스제, 예를 들면 비제한적으로 프로드러그 니타족사나이드(prodrug nitazoxanide)와 함께 혼합되어 사용될 수 있다. 니타족사나이드는 본 발명에 개시된 화합물과 혼합된 시약으로서뿐만 아니라 HCV 감염의 치료에 효과적인 또 다른 시약 예를 들면 페그인터페론 알파-2a 및 리바바린(ribavarin)과 혼합된 시약으로서 사용될 수 있다(예를 들면, 다음 문헌 참조: Rossignol, JF and Keeffe, EB, FutureMicrobiol.3:539-545,2008).
본 발명의 NS5A 억제제는 또한 인터페론 및 페길화 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체 (예를 들면, 타라바바린(tarabavarin), 레보비론(levoviron), 마이크로RNA, 스몰 인터페링 RNA 화합물 (예를 들면, SIRPLEX-140-N 및 이와 유사한 것), 누클레오티드(nucleotide) 또는 누클레오시드 유사체, 이뮤노글로불린(immunoglobulins), 헵파토프로텍탄트(hepatoprotectants), 항염제(anti-inflammatory agents) 및 또 다른 NS5A의 억제제의 또 다른 형태로 사용될 수 있다. HCV 생활주기에서 또 다른 표적의 억제제는 다음을 포함한다: NS3 헬리카제 억제제; NS4A 코-팩터 억제제; 안티센스 올리고누클레오티드(antisense oligonucleotide) 억제제, 예를 들면 ISIS-14803, AVI-4065 이와 유사한 것; 벡터-인코드 쇼트 헤어핀(vector-encoded short hairpin) RNA (shRNA); HCV 특이성 리보짐(ribozymes) 예를 들면 헵타짐(heptazyme), RPI, 13919 이와 유사한 것; 결합(entry) 억제제 예를 들면 HepeX-C, HuMax-HepC 및 이와 유사한 것; 알파 글루코시다제(alpha glucosidase) 억제제 예를 들면 셀고시버(celgosivir), UT-231B 및 이와 유사한 것; KPE-02003002 및 BIVN 401 및 IMPDH 억제제. 또 다른 예시적인 HCV 억제제 화합물은 다음 공보에 개시된 것을 포함한다: U.S. Pat. No. 5,807,876; U.S. Pat. No. 6,498,178; U.S. Pat. No. 6,344,465; U.S. Pat. No. 6,054,472; WO97/40028; WO98/40381; WO00/56331, WO 02/04425; WO 03/007945; WO 03/010141; WO 03/000254; WO 01/32153; WO 00/06529; WO 00/18231; WO 00/10573; WO 00/13708; WO 01/85172; WO 03/037893; WO 03/037894; WO 03/037895; WO 02/100851; WO 02/100846; EP 1256628; WO 99/01582; WO 00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO 98/22496; WO 99/07734; WO 05/073216, WO 05/073195 및 WO 08/021927.
추가적으로, 예를 들어, 리바비린과 인터페론의 혼합물이 본 발명의 화합물 중 적어도 하나와의 다중 혼합 치료법으로서 투여될 수 있다. 본 발명은 전술한 종류 또는 화합물에 한정되지 않으며 공지된 화합물 및 신규한 화합물 그리고 생물학적으로 활성 시약의 혼합물을 고려한다(다음 문헌 참조: Strader, D.B., Wright, T., Thomas, D.L. and Seeff, L.B., AASLDPracticeGuidelines.1-22, 2009 and Manns, M.P., Foster, G.R., Rockstroh, J.K., Zeuzem, S., Zoulim, F. and Houghton, M., NatureReviewsDrugDiscovery.6:991-1000,2007, Pawlotsky, J-M., Chevaliez, S. and McHutchinson, J.G., Gastroenterology.132:179-1998,2007, Lindenbach, B.D. and Rice, C.M., Nature436:933-938,2005, Klebl, B.M., Kurtenbach, A., Salassidis, K., Daub, H. and Herget, T., AntiviralChemistry&Chemotherapy.16:69-90,2005, Beaulieu, P.L., CurrentOpinioninInvestigationalDrugs.8:614-634,2007, Kim, S-J., Kim, J-H., Kim, Y-G., Lim, H-S. and Oh, W-J., TheJournalofBiologicalChemistry.48:50031-50041,2004, Okamoto, T., Nishimura, Y., Ichimura, T., Suzuki, K., Miyamura, T., Suzuki, T., Moriishi, K. and Matsuura, Y., TheEMBOJournal.1-11,2006, Soriano, V., Peters, M.G. and Zeuzem, S. ClinicalInfectiousDiseases.48:313-320,2009, Huang, Z., Murray, M.G. and Secrist, J.A., AntiviralResearch.71:351-362,2006andNeyts,J.,AntiviralResearch.71:363-371, 2006, 이들 각각은 본 명세서에 참조문헌으로 그 전체가 병합된다). 본 발명의 혼합 치료법은, 혼합이 본 발명의 화합물의 항바이러스성 활성 또는 제약학적 조성물 자체의 항바이러스성 활성을 제거하지 않는 한, 본 발명의 화합물과 본 발명의 또 다른 화합물, 또는 본 발명 이외의 또 다른 화합물과의 화학적으로 조화가능한 임의의 혼합을 포함한다.
혼합 치료법은 순차적일 수 있는데, 즉 먼저 한 가지 시약에 의한 치료 및 그 후 두번째 시약에 의한 치료(예를 들면 각 치료가 본 발명의 서로 다른 화합물을 포함하거나, 또는 하나의 치료는 본 발명의 화합물을 포함하고 또 다른 치료는 1종 이상의 생물학적 활성 시약을 포함한다)이거나, 또는 동시에 두 가지 시약에 의한 치료일 수 있다(동시적). 순차적 치료는 두 번째 치료법을 시작하기 전에 첫 번째 치료법의 완료 이후 상당한 시간을 가질 수 있다. 동시에 두 시약에 의한 치료는 동일한 일일 복용 또는 별도의 복용일 수 있다. 혼합 치료법은 두 가지 시약에 제한될 필요는 없으며, 3가지 또는 그 이상의 시약을 포함할 수 있다. 동시적인 혼합 치료법 및 순차적인 혼합 치료법 두 가지 모두에 대한 복용은 혼합 치료법 구성성분의 흡수, 분배, 대사작용, 및 배출 속도뿐만 아니라 해당 업계의 통상의 기술자에게 알려진 또 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 복용 수치 또한 완화될 질환의 ㅈ어도에 따라 변할 것이다. 모든 특정한 피검체에 대하여, 특정 복용 섭생 및 계획은 시간에 따라 개별적 필요성 및 혼합 치료법의 투여를 관리하고 감독하는 자의 전문가적 판단에 따라 조절될 수 있다.
본 명세서에서 인용된 모든 공보 및 특허 출원은, 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고문헌으로 여기에 병합되는 것으로 지시된 바와 같이, 참고문헌으로 여기에 병합된다.
비록 전술한 발명이 이해를 명확히 하기 위한 목적으로 예시 및 실시예에 의해 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시와 관련하여, 첨부된 청구의 범위에 정의된 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 있을 수 있음은 해당 업계의 통상의 기술자에게 명백하다.

Claims (95)

  1. 화학식 I을 갖는 화합물:
    Figure pct00856

    여기서:
    A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일결합, -(CR2)n-C(O)-(CR2)p-,-(CR2)n-O-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-그리고 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 그룹:
    Figure pct00857
    ,
    Figure pct00858
    ,
    Figure pct00859
    ,
    Figure pct00860
    ,
    Figure pct00861
    ,
    Figure pct00862
    ,
    Figure pct00863
    ,
    Figure pct00864
    ,
    Figure pct00865
    ,
    Figure pct00866
    ,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    ,
    Figure pct00869
    ,
    Figure pct00870
    ,
    Figure pct00871
    및
    Figure pct00872
    여기서:
    X1는 CH2,NH,O또는 S이며,
    Y1,Y2및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며,
    X2는 NH, O 또는S이며,
    V는 -CH2-CH2-,-CH=CH-,-N=CH-,(CH2)a-N(RN)-(CH2)b- 또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-,여기서 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며 a 및 b가 모두 0은 아니며,
    Figure pct00873
    는 선택적으로 페닐 잔기에 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유하며,
    헤테로아릴 그룹의 탄소들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며: 할로겐, -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노,
    존재하는 경우, 헤테로아릴 그룹의 질소들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며: -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드,
    a 및 b는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며,
    c 및 d는 독립적으로 1 또는 2이며,
    n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며,
    k는 0, 1, 또는 2이며,
    각각의 R은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노,
    각각의 RN은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드 그리고
    여기서 B는 A′의 어느 한면에 부착될 수 있어서 그 결과 A′가
    Figure pct00874
    인 예에서, W-B-A′는
    Figure pct00875
    또는
    Figure pct00876
    일 수 있으며;
    B 및 B′는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클인 4- 내지 8- 각 고리이며, 여기서 존재하는 경우 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며 여기서 B 또는 B′ 중 적어도 하나는 방향족이며;
    각각의 Ra는 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노; 그리고 B 또는 B′가 방향족이 아닌 경우, 이들은 또한 하나 또는 그 이상의 옥소로 치환될 수도 있으며;
    각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
    W는 독립적으로 다음으로부터 선택되며:
    Figure pct00877
    ,
    Figure pct00878
    ,
    Figure pct00879
    ,
    Figure pct00880
    ,
    Figure pct00881
    ,
    Figure pct00882
    ,
    Figure pct00883
    ,
    Figure pct00884
    ,
    Figure pct00885
    ,
    Figure pct00886
    ,
    Figure pct00887
    ,
    Figure pct00888
    ,
    Figure pct00889
    ,
    Figure pct00890
    ,
    Figure pct00891
    ,
    Figure pct00892
    ,
    Figure pct00893
    ,
    Figure pct00894
    ,
    Figure pct00895
    ,
    Figure pct00896
    ,
    Figure pct00897
    ,
    Figure pct00898
    ,
    Figure pct00899
    ,
    Figure pct00900
    ,
    Figure pct00901
    및
    Figure pct00902
    ,여기서:
    X1는 CH2,NH,O또는 S이며,
    Y1,Y2및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며,
    X2는 NH, O 또는S이며,
    V는 -CH2-CH2-,-CH=CH-,-N=CH-,(CH2)a-N(RN)-(CH2)b- 또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-이며, 여기서 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며 a 및 b가 모두 0은 아니며,
    Figure pct00903
    는 선택적으로 페닐 잔기에 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유하며,
    W는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며: -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노,
    W와 고리 B′는 B′ 상의 탄소 또는 질소 원자를 통하여 연결될 수 있으며, 그리고
    Cy는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 5- 내지 12-각 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이며 여기서 최대 3개의 헤테로원자는 독립적으로 N, S 또는 O이며 그리고 이들은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며: -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노;
    각각의 Rc,Rd,Re및 Rf는 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 아랄킬 및 4- 내지 8- 각 고리, 상기 4- 내지 8- 각 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있으며, 여기서,
    존재하는 경우, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
    각각의 Rc,Rd,Re및 Rf는 다음에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며: C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 아랄킬, 또는 4- 내지 8- 각 고리, 상기 4- 내지 8- 각 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있으며, 여기서, 존재하는 경우, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
    Rc및 Rd는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 5- 각 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리가 되며, 그리고
    Re및 Rf는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 5- 각 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리가 되며;
    Y 및 Y′는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며; 그리고
    Z 및 Z′는 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 1-3 아미노산, -[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8,-U-(CR4 2)t-R8,및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8,여기서,
    U는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: -C(O)-, -C(S)- 및 -S(O)2-,
    각각의 R4 ,R5및 R7은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아랄킬,
    R8은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, -C(O)-R81,-C(S)-R81,-C(O)-O-R81,-C(O)-N-R81 2,-S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2,여기서 각각의 R81은 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아랄킬,
    선택적으로, R7및 R8은 함께 4-7 각 고리를 형성하며,
    각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, 그리고
    u는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 청구항 1 에 있어서, A′는 단일 결합, -(CR2)n-O-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-,-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p- 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴 그룹은
    Figure pct00904
    ,
    Figure pct00905
    ,
    Figure pct00906
    ,
    Figure pct00907
    ,
    Figure pct00908
    ,
    Figure pct00909
    ,
    Figure pct00910
    ,
    Figure pct00911
    ,
    Figure pct00912
    및
    Figure pct00913
    로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 2 에 있어서, A′는 단일 결합,
    Figure pct00914
    ,
    Figure pct00915
    ,
    Figure pct00916
    ,
    Figure pct00917
    ,
    Figure pct00918
    ,
    Figure pct00919
    Figure pct00920
    ,
    Figure pct00921
    ,
    Figure pct00922
    ,
    Figure pct00923
    ,
    Figure pct00924
    ,
    Figure pct00925
    ,
    Figure pct00926
    ,
    Figure pct00927
    ,
    Figure pct00928
    ,
    Figure pct00929
    ,
    Figure pct00930
    ,
    Figure pct00931
    및
    Figure pct00932
    로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  4. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서
    Rc,Rd,Re및 Rf는 각각 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, C1내지 C8알킬 및 C1내지 C8헤테로알킬, 여기서,
    존재하는 경우, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
    Rc및 Rd는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 되며, 그리고
    Re및 Rf는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 됨
    을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 4 에 있어서, Rc와 Rd또는 Re와 Rf중 어느 한 경우 또는 두 경우 모두가 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 4 에 있어서, Rc및 Rd는 연결되어 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로사이클 융합 고리 시스템을 형성함을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00933
    ,
    Figure pct00934
    ,
    Figure pct00935
    ,
    Figure pct00936
    ,
    Figure pct00937
    ,
    Figure pct00938
    ,
    Figure pct00939
    ,
    Figure pct00940
    ,
    Figure pct00941
    ,
    Figure pct00942
    ,
    Figure pct00943
    ,
    Figure pct00944
    ,
    Figure pct00945
    ,
    Figure pct00946
    및
    Figure pct00947

    여기서 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
  7. 청구항 4 또는 청구항 6 에 있어서, Re및 Rf는 연결되어 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로사이클 융합 고리 시스템을 형성함을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00948
    ,
    Figure pct00949
    ,
    Figure pct00950
    ,
    Figure pct00951
    ,
    Figure pct00952
    ,
    Figure pct00953
    ,
    Figure pct00954
    ,
    Figure pct00955
    ,
    Figure pct00956
    ,
    Figure pct00957
    ,
    Figure pct00958
    ,
    Figure pct00959
    ,
    Figure pct00960
    ,
    Figure pct00961
    및
    Figure pct00962
    여기서 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, B 및 B′는 함께 다음으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00963
    ,
    Figure pct00964
    ,
    Figure pct00965
    ,
    Figure pct00966
    및
    Figure pct00967

    여기서 각각의 X는 독립적으로 N 또는 C이며, C인 경우, 원자가 껍질을 완성하기 위하여 필요한 수소를 포함할 수 있으며;
    최대 2개의 X′가 -N-인 조건에서, 각각의 X′는 독립적으로 -N- 또는 -CH-이며;
    각각의 Y는 독립적으로 -CH2-,-NH-,-O-,-S-,-C(O)2-,또는 -S(O)1-2-로부터 선택되며; 그리고
    B 및 B′는 분자의 임의 가능한 부착 지점에서 화합물의 잔여부분에 부착한다.
  9. 청구항 8 에 있어서, B 및 B′는 함께
    Figure pct00968
    ,
    Figure pct00969
    ,
    Figure pct00970
    Figure pct00971
    또는
    Figure pct00972
    이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 8 에 있어서, B 및 B′는 함께
    Figure pct00973
    ,
    Figure pct00974
    ,
    Figure pct00975
    ,
    Figure pct00976
    ,
    Figure pct00977
    ,
    Figure pct00978
    ,
    Figure pct00979
    ,
    Figure pct00980
    ,
    Figure pct00981
    ,또는
    Figure pct00982
    이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 8 에 있어서, B 및 B′는 함께
    Figure pct00983
    ,
    Figure pct00984
    ,
    Figure pct00985
    ,
    Figure pct00986
    ,또는
    Figure pct00987
    이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 여기서 최대 2개의 X가 질소임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 청구항 8 에 있어서, B 및 B′는 함께
    Figure pct00988
    ,
    Figure pct00989
    ,
    Figure pct00990
    ,
    Figure pct00991
    ,
    Figure pct00992
    ,
    Figure pct00993
    ,
    Figure pct00994
    ,
    Figure pct00995
    ,또는
    Figure pct00996
    이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
  13. 청구항 8 에 있어서, B 및 B′는 함께
    Figure pct00997
    ,
    Figure pct00998
    ,
    Figure pct00999
    ,
    Figure pct01000
    ,
    Figure pct01001
    ,
    Figure pct01002
    ,
    Figure pct01003
    ,
    Figure pct01004
    ,
    Figure pct01005
    ,
    Figure pct01006
    ,
    Figure pct01007
    ,
    Figure pct01008
    ,또는
    Figure pct01009
    이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
  14. 청구항 8 에 있어서, B 및 B′는 함께
    Figure pct01010
    ,
    Figure pct01011
    ,
    Figure pct01012
    ,
    Figure pct01013
    ,
    Figure pct01014
    ,
    Figure pct01015
    ,
    Figure pct01016
    ,
    Figure pct01017
    ,
    Figure pct01018
    ,
    Figure pct01019
    ,
    Figure pct01020
    ,또는
    Figure pct01021
    이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
  15. 청구항 8 에 있어서, B 및 B′는 함께
    Figure pct01022
    ,
    Figure pct01023
    ,
    Figure pct01024
    ,
    Figure pct01025
    ,
    Figure pct01026
    ,
    Figure pct01027
    ,
    Figure pct01028
    ,
    Figure pct01029
    ,
    Figure pct01030
    ,
    Figure pct01031
    ,
    Figure pct01032
    ,
    Figure pct01033
    ,
    Figure pct01034
    ,
    Figure pct01035
    ,
    Figure pct01036
    ,
    Figure pct01037
    ,
    Figure pct01038
    ,
    Figure pct01039
    ,
    Figure pct01040
    ,
    Figure pct01041
    ,
    Figure pct01042
    ,
    Figure pct01043
    ,
    Figure pct01044
    , ,
    Figure pct01046
    ,또는
    Figure pct01047
    이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며, 6-각 고리 내 질소의 전체 수가 2를 초과하지 않는 조건에서 6-각 고리는 선택적으로 헤테로원자로서 1 또는 2개의 추가적인 질소를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
  16. 청구항 8 에 있어서, B 및 B′는 함께 ,
    Figure pct01049
    ,
    Figure pct01050
    ,
    Figure pct01051
    ,
    Figure pct01052
    ,
    Figure pct01053
    ,
    Figure pct01054
    ,
    Figure pct01055
    ,
    Figure pct01056
    , 또는
    Figure pct01057
    이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며 페닐 부분은 선택적으로 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
  17. 청구항 8 에 있어서, B 및 B′는 함께
    Figure pct01058
    ,
    Figure pct01059
    ,
    Figure pct01060
    ,
    Figure pct01061
    ,
    Figure pct01062
    ,
    Figure pct01063
    ,
    Figure pct01064
    ,
    Figure pct01065
    ,
    Figure pct01066
    ,
    Figure pct01067
    ,
    Figure pct01068
    ,
    Figure pct01069
    ,또는
    Figure pct01070
    이며 여기서 *는 화합물의 잔여부분에 대한 부착 지점을 나타내며; 페닐 부분은 선택적으로 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소를 함유하며; 그리고 RN은 다음으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트 및 술폰아마이드.
  18. 청구항 1 에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물:
    Figure pct01071

    여기서 A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 단일 결합,
    Figure pct01072
    ,
    Figure pct01073
    ,
    Figure pct01074
    ,
    Figure pct01075
    ,
    Figure pct01076
    ,
    Figure pct01077
    ,
    Figure pct01078
    ,
    Figure pct01079
    및
    Figure pct01080
    .
  19. 청구항 18 에 있어서, 화학식 IIa를 갖는 화합물:
    Figure pct01081
    여기서 X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  20. 청구항 18 에 있어서, 화학식 IIb를 갖는 화합물:
    Figure pct01082

    여기서 각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
  21. 청구항 20에 있어서, 화학식 IIc를 갖는 화합물:
    Figure pct01083

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  22. 청구항 18 에 있어서, 화학식 IId를 갖는 화합물:
    Figure pct01084

    여기서 각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
  23. 청구항 22 에 있어서, 화학식 IIe를 갖는 화합물:
    Figure pct01085

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  24. 청구항 18 에 있어서, 화학식 IIf를 갖는 화합물:
    Figure pct01086

    여기서
    각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
  25. 청구항 24 에 있어서, 화학식 IIg를 갖는 화합물:
    Figure pct01087

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  26. 청구항 18 에 있어서, 화학식 IIh를 갖는 화합물:
    Figure pct01088

    여기서
    Xc및 각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
  27. 청구항 26 에 있어서, 화학식 IIi를 갖는 화합물:
    Figure pct01089

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  28. 청구항 26 또는 청구항 27 에 있어서, Xc는 C임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 청구항 26 또는 청구항 27 에 있어서, Xc는 N임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 청구항 18 에 있어서, 화학식 IIj를 갖는 화합물:
    Figure pct01090

    여기서
    Xc는 -CH2-,-NH-또는 -CH2-CH2-이며; 그리고
    각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
  31. 청구항 30 에 있어서, 화학식 IIk 를 갖는 화합물:
    Figure pct01091

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  32. 청구항 18 에 있어서, 화학식 IIl을 갖는 화합물:
    Figure pct01092

    여기서:
    각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이며;
    각각의 Rb는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 옥소, -OH, -CN, -NO2,할로겐, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 카르바모일, 치환된 술포닐, 술포네이트, 술폰아마이드 및 아미노; 그리고
    s는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  33. 청구항 32 에 있어서, 화학식 IIm을 갖는 화합물:
    Figure pct01093

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  34. 청구항 18 에 있어서, 화학식 IIn을 갖는 화합물:
    Figure pct01094

    여기서:
    각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이며;
    Xb1은 N 또는 O이며; 그리고
    Xb2는 S(O)2또는 C(O)이다.
  35. 청구항 34 에 있어서, 화학식 IIo를 갖는 화합물:
    Figure pct01095

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  36. 청구항 18 에 있어서, 화학식 IIp를 갖는 화합물:
    Figure pct01096

    여기서:
    각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이며;
    Xb1은 N 또는 O이며; 그리고
    Xb2는 S(O)2또는 C(O)이다.
  37. 청구항 36 에 있어서, 화학식 IIq를 갖는 화합물:
    Figure pct01097

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  38. 청구항 1 에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물:
    Figure pct01098

    여기서
    A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일 결합,
    Figure pct01099
    ,
    Figure pct01100
    ,
    Figure pct01101
    ,
    Figure pct01102
    ,
    Figure pct01103
    Figure pct01104
    ,
    Figure pct01105
    ,
    Figure pct01106
    및
    Figure pct01107
    ;그리고
    각각의 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
  39. 청구항 38 에 있어서, 화학식 IIIa를 갖는 화합물:
    Figure pct01108

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  40. 청구항 38 에 있어서, 화학식 IIIb를 갖는 화합물:
    Figure pct01109

    여기서
    각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
  41. 청구항 40 에 있어서, 화학식 IIIc를 갖는 화합물:
    Figure pct01110

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  42. 청구항 40 에 있어서, 화학식 IIId를 갖는 화합물:
    Figure pct01111
    .
  43. 청구항 42 에 있어서, 화학식 IIIe를 갖는 화합물:
    Figure pct01112

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  44. 청구항 40 에 있어서, 화학식 IIIf를 갖는 화합물:
    Figure pct01113
    .
  45. 청구항 44에 있어서 화학식 IIIg를 갖는 화합물:
    Figure pct01114

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  46. 청구항 38에 있어서, 화학식 IIIh를 갖는 화합물:
    Figure pct01115

    여기서
    각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
  47. 청구항 46 에 있어서, 화학식 IIIi를 갖는 화합물:
    Figure pct01116

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  48. 청구항 46 에 있어서, 화학식 IIIj를 갖는 화합물:
    Figure pct01117
    .
  49. 청구항 48에 있어서, 화학식 IIIk를 갖는 화합물:
    Figure pct01118

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  50. 청구항 46에 있어서, 화학식 IIIl을 갖는 화합물:
    Figure pct01119
    .
  51. 청구항 50 에 있어서, 화학식 IIIm을 갖는 화합물:
    Figure pct01120

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  52. 청구항 38 에 있어서, 화학식 IIIn을 갖는 화합물:
    Figure pct01121

    여기서
    각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
  53. 청구항 52 에 있어서, 화학식 IIIo를 갖는 화합물:
    Figure pct01122

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  54. 청구항 52 에 있어서, 화학식 IIIp를 갖는 화합물:
    Figure pct01123
    .
  55. 청구항 54 에 있어서, 화학식 IIIq를 갖는 화합물:
    Figure pct01124

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  56. 청구항 1 에 있어서, 화학식 IV를 갖는 화합물:
    Figure pct01125

    여기서:
    A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일 결합,
    Figure pct01126
    ,
    Figure pct01127
    ,
    Figure pct01128
    ,
    Figure pct01129
    ,
    Figure pct01130
    ,
    Figure pct01131
    ,
    Figure pct01132
    ,
    Figure pct01133
    및
    Figure pct01134
    ;그리고
    각각의 Xb및 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
  57. 청구항 55 에 있어서, 화학식 IVa를 갖는 화합물:
    Figure pct01135

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  58. 청구항 1에 있어서, 화학식 V를 갖는 화합물:
    Figure pct01136

    여기서:
    A′는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 단일 결합,
    Figure pct01137
    ,
    Figure pct01138
    ,
    Figure pct01139
    ,
    Figure pct01140
    ,
    Figure pct01141
    ,
    Figure pct01142
    ,
    Figure pct01143
    ,
    Figure pct01144
    및
    Figure pct01145
    ;그리고
    최대 2개의 Xc가 N인 조건에서 각각의 Xc는 독립적으로 C 또는 N이다.
  59. 청구항 57에 있어서, 화학식 Va를 갖는 화합물:
    Figure pct01146

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  60. 청구항 57 에 있어서, 화학식 Vb를 갖는 화합물:
    Figure pct01147

    여기서
    각각의 Xb는 독립적으로 C 또는 N이다.
  61. 청구항 59 에 있어서, 화학식 Vc를 갖는 화합물:
    Figure pct01148

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  62. 청구항 59 에 있어서, 화학식 Vd를 갖는 화합물:
    Figure pct01149
    .
  63. 청구항 61 에 있어서, 화학식 Ve를 갖는 화합물:
    Figure pct01150

    여기서
    X 및 X′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합, -CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-,-O-,-S-,-S(O)1-2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S(O)1-2-및 -CH2N(R1)-,여기서 R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 수소, C1내지 C8알킬, C1내지 C8헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 술포닐.
  64. 청구항 18, 청구항 20, 청구항 22, 청구항 24, 청구항 26, 청구항 30, 청구항 32, 청구항 34, 청구항 36, 청구항 38, 청구항 40, 청구항 42, 청구항 44, 청구항 46, 청구항 48, 청구항 50, 청구항 52, 청구항 54, 청구항 56, 청구항 58, 청구항 60 및 청구항 62 중 어느 한 항에 있어서, Rc,Rd,Re및 Rf는 각각 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    수소, C1내지 C8알킬 및 C1내지 C8헤테로알킬,
    여기서,
    존재하는 경우, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이며,
    Rc및 Rd는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 되며, 그리고
    Re및 Rf는 선택적으로 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합하여 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 된다.
  65. 청구항 64 에 있어서, Rc및 Rd또는 Re및 Rf중 어느 한 경우는 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합되어 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 됨을 특징으로 하는 화합물.
  66. 청구항 64 에 있어서, Rc및 Rd그리고 Re및 Rf두 경우 모두는 연결되어 4- 내지 8- 각 헤테로사이클을 형성하며 이는 선택적으로 융합되어 또 다른 3- 내지 6- 각 헤테로사이클이 됨을 특징으로 하는 화합물.
  67. 청구항 18 내지 청구항 63 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra는 독립적으로 -CN,-OCHF2,-OCF3,-CF3,또는 -F임을 특징으로 하는 화합물.
  68. 청구항 20, 청구항 22, 청구항 24, 청구항 26, 청구항 30, 청구항 32, 청구항 34, 청구항 36, 청구항 38, 청구항 40, 청구항 42, 청구항 44, 청구항 46, 청구항 48, 청구항 50, 청구항 52, 청구항 54, 청구항 56, 청구항 58, 청구항 60 및 청구항 62 중 어느 한 항에 있어서, Y 및 Y′ 중 하나가 N임을 특징으로 하는 화합물.
  69. 청구항 68에 있어서, Y 및 Y′ 둘 모두가 N임을 특징으로 하는 화합물.
  70. 청구항 18 내지 청구항 41, 청구항 46, 청구항 47, 청구항 52, 청구항 53, 청구항 56 내지 청구항 61에 있어서, A′는
    Figure pct01151
    또는
    Figure pct01152
    임을 특징으로 하는 화합물.
  71. 청구항 1 내지 청구항 70 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z′는 각각 1-3 아미노산임을 특징으로 하는 화합물.
  72. 청구항 71 에 있어서, 아미노산은 D 배열(configuration)임을 특징으로 하는 화합물.
  73. 청구항 1 내지 청구항 70 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z′는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8,-U-(CR4 2)t-R8및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8.
  74. 청구항 73 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  75. 청구항 74 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8 임을 특징으로 하는 화합물.
  76. 청구항 74 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8.임을 특징으로 하는 화합물
  77. 청구항 74 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  78. 청구항 77 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  79. 청구항 77 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  80. 청구항 79 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  81. 청구항 77 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  82. 청구항 81 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81임을 특징으로 하는 화합물.
  83. 청구항 82 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81임을 특징으로 하는 화합물.
  84. 청구항 81 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81임을 특징으로 하는 화합물.
  85. 청구항 84 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81임을 특징으로 하는 화합물.
  86. 청구항 73 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  87. 청구항 86 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  88. 청구항 73 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  89. 청구항 88 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  90. 청구항 89 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  91. 청구항 88 에 있어서, Z 및 Z′ 중 하나 또는 둘 모두는 -U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8임을 특징으로 하는 화합물.
  92. 청구항 1 내지 청구항 55 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  93. 청구항 1 내지 청구항 92 중 어느 한 항의 화합물의 의약의 제조에서의 용도.
  94. 청구항 93 에 있어서, 상기 의약은 C형 간염의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 용도.
  95. 청구항 1 내지 청구항 92 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 효과량을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염의 치료 방법.
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