JP2012509879A - アダマンチルベンズアミド化合物 - Google Patents
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- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Abstract
Description
本願は、2008年11月21日出願された米国仮特許出願第61/116,810号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は本明細書にその全体を援用する。
発明の分野
本発明は、置換アダマンチルに基づいた阻害剤、療法におけるそれらの使用、当該化合物を含む医薬組成物、医薬の製造における当該化合物の使用、及び当該化合物の投与を含む治療方法に関するものである。本発明の化合物は、11β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型(11βHSD1)の活性を調節し、したがって、そのような調節が有益な疾患の治療に有用である。
メタボリック症候群は世界中の重大な健康問題である。米国では、成人人口におけるその患者数は近年およそ25%であると推定されており、米国でも世界中でも増加し続けている。メタボリック症候群は、インスリン耐性、脂質異常症、肥満、及び高血圧の組み合わせによって特徴付けられ、心血管疾患の罹患率及び死亡率の増加をもたらしている。メタボリック症候群の人々は、明らかな2型糖尿病発症の危険性が増しており、その患者数は同様に高まっている。
11β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型(11βHSD1)は、主に肝臓及び脂肪組織を含むが、例えば骨格筋、骨、膵臓、内皮、眼組織、及び中枢神経系のある種の部分も含めたいくつかの組織及び臓器において活性グルココルチコイドの局所産生を触媒する。したがって、11βHSD1は、それが発現する組織及び臓器においてグルココルチコイド作用の局所調節因子として役立つ。
本発明は、本明細書に記載のアダマンチルベンズアミド誘導体を提供する。
他の態様では、本発明は、アダマンチルベンズアミド誘導体の製造方法も提供する。
他の態様では、本発明は、アダマンチルベンズアミド誘導体を含む医薬組成物の製造方法を提供する。医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を更に含むことができる。
本発明は、一般式(I)の化合物:
R1は、水素、−C1−C8アルキル、及び−C1−C6アルキレン−アリールから成る群より選択され;
R2はそれぞれ独立してRaであり;
Uは=N−又は=C(R3)−であり;
Vは=N−又は=C(R4)−であり;
Wは=N−又は=C(R5)−であり;
Yは=N−又は=C(R6)−であり;
Zは=N−又は=C(R7)−であり;
但し、U、V、W、Y、及びZのうち1つ又は2つは=N−であることを条件とし;
ここで、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ独立してRbであり;
Xは、−N(H)−、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O2)−から成る群より選択され;
Ra及びRbはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、−COOR8、及び−R9−L−R10から成る群より選択され;
R8は水素、−C1−C6アルキル、−C1−C6アルキレンオキシ−C1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、アリール、及び−C1−C6アルキレン−アリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R9は、直接結合、又はC1−C6アルキレン、C3−C10シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される2価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R10は、水素、−C1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
Lは直接結合、−O−、又は−S−であり;
R11はハロゲン、ヒドロキシ、−C1−C6アルキル、アリール、ヘタリール、−C3−C10シクロアルキル、及び−C3−C10ヘトシクロアルキルであり;
pは0、1、2、3、又は4である;あるいは
医薬的に許容可能なその塩、を提供するものである。
態様1:第1の態様では、本発明は一般式(I)の化合物:
R1は、水素、−C1−C8アルキル、及び−C1−C6アルキレン−アリールから成る群より選択され;
R2はそれぞれ独立してRaであり;
Uは=N−又は=C(R3)−であり;
Vは=N−又は=C(R4)−であり;
Wは=N−又は=C(R5)−であり;
Yは=N−又は=C(R6)−であり;
Zは=N−又は=C(R7)−であり;
但し、U、V、W、Y、及びZのうち1つ又は2つは=N−であることを条件とし;
ここで、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ独立してRbであり;
Xは、−N(H)−、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O2)−から成る群より選択され;
Ra及びRbはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、−COOR8、及び−R9−L−R10から成る群より選択され;
R8は水素、−C1−C6アルキル、−C1−C6アルキレンオキシ−C1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、アリール、及び−C1−C6アルキレン−アリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R9は直接結合、又はC1−C6アルキレン、C3−C10シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される2価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R10は水素、−C1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
Lは直接結合、−O−、又は−S−であり;
R11は、ハロゲン、ヒドロキシ、−C1−C6アルキル、アリール、ヘタリール、−C3−C10シクロアルキル、及び−C3−C10ヘトシクロアルキルであり;
pは0、1、2、3、又は4である;あるいは
医薬的に許容可能なその塩、を提供するものである。
態様3:それぞれのR2が水素である、態様1又は2による化合物。
態様4:Xが、−N(H)−、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O2)−から成る群より選択される、態様1〜3のいずれか1つの態様による化合物。
態様6:Xが−S−である、態様1〜3のいずれか1つの態様による化合物。
態様7:Xが−N(H)−である、態様1〜3のいずれか1つの態様による化合物。
態様9:Xが−S(O2)−である、態様1〜3のいずれか1つの態様による化合物。
態様10:Vが=N−である、態様1〜9のいずれか1つの態様による化合物。
態様12:Wが=N−である、態様10による化合物。
態様13:Zが=C(R7)−である、態様10〜12のいずれか1つの態様による化合物。
態様15:R7がハロゲンである、態様14による化合物。
態様17:R7がトリフルオロメチルである、態様14による化合物。
態様18:R7が水素である、態様14による化合物。
態様20:Yが=C(R6)−である、態様10〜18のいずれか1つの態様による化合物。
態様22:R6がハロゲンである、態様21による化合物。
態様24:R6がトリフルオロメチルである、態様21による化合物。
態様25:R6が水素である、態様21による化合物。
態様27:R3がメチルである、態様26による化合物。
態様28:Wが=C(R5)−である、態様10による化合物。
態様30:R5がハロゲンである、態様29による化合物。
態様32:R7がハロゲンである、態様29による化合物。
態様33:R7がクロロである、態様29による化合物。
態様35:R5が水素である、態様29による化合物。
態様36:R5がメチルである、態様29による化合物。
態様38:R3が、水素、ハロゲン、−C1−C6アルキル、トリハロメチル、及び−C3−C6シクロアルキルから成る群より選択される、態様37による化合物。
態様40:R3がクロロである、態様38による化合物。
態様41:R3がトリフルオロメチルである、態様38による化合物。
態様43:Zが=C(R7)−であり、Yが=C(R6)−であり、Wが=C(R5)−であり、そしてUが=C(R3)−である、態様10による化合物。
態様47:R3、R4、R5、R6、及びR7のうち少なくとも1つがハロゲンである、態様1による化合物。
本発明の他の態様によれば、ヒドロキシアダマンチルアミン誘導体又はその塩の製造方法が記載される。これらの化合物は、上記態様1〜47によるアダマンチルベンズアミド誘導体を含めた化学化合物の合成中間体として有用であり得る。本発明の1つの態様では、本発明の方法にしたがって製造されるヒドロキシアダマンチルアミン誘導体は、E−異性体に富んでいる。このE−異性体濃縮は、例えば、少なくとも60%がE−異性体、典型的には少なくとも90%がE−異性体、より典型的には少なくとも95%がE−異性体、そしてしばしば少なくとも98%がE−異性体であり得る。本発明の1つの態様では、このEに富んだ異性体は、Eに富んだ4−アミノ−アダマンタン−1−オールである。
定義
以下の定義は、規定の用語を明確にすることを意図するものであり、限定するものではない。本明細書で用いる特定の用語が具体的に規定されていない場合に、そのような用語は曖昧であるとみなすべきではない。むしろ、用語は通常の意味に用いられている。
本明細書において、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1つのハロゲンで置換された、本明細書に規定するようなアルキル基を表す。本明細書に用いられる分岐鎖又は直鎖の「ハロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、独立して1以上のハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、及びt−ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」という用語は、−CF3、−CH2−CF3、及び−CF2Clのような基を含むと解釈されるべきである。
本明細書において、「アルキレンオキシ」という用語は、−RxO−基を表し、ここでRxはアルキルである。
1つの態様では、本発明の化合物は、細胞内グルココルチコイドレベルによって影響される病態、障害、及び疾患の治療、阻止、及び/又は予防に有用な薬剤である。
1つの態様では、本発明の化合物は、IGTから2型糖尿病への進行の遅延又は阻止に有用な薬剤である。
1つの態様では、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト治療又は療法による悪影響の治療、阻止、及び/又は予防に有用な薬剤である。
1つの側面では、本発明は、2000mg/日未満、1000mg/日未満、500mg/日未満、又は0.5mg〜500mg/日の本発明による化合物を含む単位剤形の医薬組成物に関するものである。
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩も包含する。そのような塩には、医薬的に許容可能な酸付加塩、医薬的に許容可能な塩基付加塩、医薬的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸及び有機酸の塩が含まれる。好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などが挙げられる。医薬的に許容可能な無機酸又は有機酸付加塩の更なる例としては、非特許文献2に記載の医薬的に許容可能な塩が挙げられる。金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩などが挙げられる。アミン及び有機アミンの例としては、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピル-アミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、N−ベンジルフェニル-エチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、グアニジンなどが挙げられる。陽イオン性アミノ酸の例としては、リジン、アルギニン、ヒスチジンなどが挙げられる。
また、本発明は、少なくとも1つの本発明による化合物を活性成分として、1種以上の医薬的に許容可能な担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物に関するものである。
他の態様では、対象は、本発明による化合物で少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも2ヶ月、又は少なくとも4ヶ月治療されることができる。
更に、本発明は、11βHSD1活性の調節又は阻害が有益な障害又は疾患を治療、阻止、及び/又は予防するための医薬組成物の調製のための、本発明による化合物の使用に関するものである。
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、メタボリック症候群から2型糖尿病への進行を遅延又は阻止するための医薬組成物の調製に用いられる。
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト治療又は療法の悪影響を治療、阻止、及び/又は予防するための医薬組成物の調製に用いられる。
そのような薬剤は、CART(コカイン・アンフェタミン調節転写産物)アゴニスト、NPY(神経ペプチドY)アンタゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニン及びノルアドレナリン化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チロトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2又は3(脱共役タンパク質2又は3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPAR(ペルオキシソーム増殖剤−活性化受容体)モジュレーター、RXR(レチノイドX受容体)モジュレーター、TR βアゴニスト、AGRP(アグーチ関連タンパク質)阻害剤、H3ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト(ナルトレキソンなど)、エキセンディン−4、GLP−1、及び毛様体神経栄養因子から成る群より選択することができる。
他の態様では、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
更に他の態様では、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン;又は5−[[4−[3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリニル]-メトキシ]フェニル−メチル]チアゾリジン−2,4−ジオン若しくは医薬的に許容可能なその塩、例えばカリウム塩のような特許文献18に開示の化合物と組み合わせて投与される。
他の態様では、本発明の化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
更に他の態様では、本発明の化合物は、抗脂質異常症薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレート、テサグリタザール、EML−4156、LY−818、MK−767、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アシピモックス、プロブコール、エゼチミブ、又はデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
更に、本発明の化合物は、1種以上のグルココルチコイド受容体アゴニストと組み合わせて投与することができる。そのようなグルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコート、クロベタゾール、フルニソリド、フルカチゾン(及び類似体)、モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、GW−685698、NXC−1015、NXC−1020、NXC−1021、NS−126、P−4112、P−4114、RU−24858、及びT−25系である。
医薬組成物
本発明の化合物は、単回用量又は複数回用量にて、単独で投与しても、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて投与してもよい。本発明による医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤、並びに他の公知のアジュバント及び賦形剤とともに、非特許文献1に開示のような慣用技術にしたがい製剤化することができる。
非経口投与用医薬組成物には、滅菌水性及び非水性注射液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン、並びに滅菌注射液又は分散液で使用前に再構成される滅菌粉末が含まれる。デポー注射用製剤も本発明の範囲内であることが意図される。
典型的な経口用量は、1日あたり100mg/kg体重未満、又は1日あたり約0.01〜約50mg/kg体重、又は1日あたり約0.05〜約10mg/kg体重であり、1〜3用量のような1以上の用量で投与される。正確な用量は、投与頻度及び投与様式、処置される対象の性別、年齢、体重、及び一般的状態、処置される病態の性質及び重篤度、並びに処置すべき合併症、並びに当業者に明らかな他の要因に依存するであろう。
本発明の化合物は、遊離物質として又は医薬的に許容可能なその塩として利用することができる。例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩、及び遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本発明による使用のための化合物の塩を表し、遊離塩基を好適な有機若しくは無機の酸と反応させることにより、又は酸を好適な有機若しくは無機の塩基と反応させることにより通常調製される。本発明による使用のための化合物が遊離塩基を含有する場合、そのような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を医薬的に許容可能な酸の化学的等価物で処理することにより、慣用の方法で調製される。本発明による使用のための化合物が遊離酸を含有する場合、そのような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を医薬的に許容可能な塩基の化学的等価物で処理することにより、慣用の方法で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩には、当該化合物の陰イオンがナトリウムイオン又はアンモニウムイオンのような好適な陽イオンとの組み合わせで含まれる。医薬的に許容可能でない他の塩は、本発明による使用のための化合物の調製に有用であり得、これらは本発明の更なる側面を形成する。
全ての可能なその変形における上記要素の組み合わせは、本明細書に他に指定のない限り又は文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
以下の代表的な実施例にて本発明を更に説明するが、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。式(I)の化合物は以下の実施例にしたがって調製することができる。これらの実施例では、当該技術分野において通常の技術を有する者にとってそれら自体公知であるが詳細に言及されてはいない変異体を利用することも可能である。
LC−MSデータは、並列MUXTMシステム上での濃度勾配溶出により、Mux−UV2488マルチチャネルUV−Vis検出器(215及び254nMにて記録)及びLeap Technologies HTS PAL自動サンプラーを装備した4つのWaters1525 2元HPLCポンプを作動させ、Waters Xterra MS C18 4.6×50mmカラムを用いて得た。3分間の勾配は、25%のB(97.5%アセトニトリル、2.5%水、0.05%TFA)及び75%のA(97.5%水、2.5%アセトニトリル、0.05%TFA)から、100%のBまで行った。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を用いるWaters Micromass ZQ質量分析計に適合している。全てのMSデータは、特に断りのない限り陽イオンモードで得た。1H−NMRデータはVarian 400MHz分光計で得た。
BINAP=2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
DMF =N,N−ジメチルホルムアミド
ELISA=酵素免疫測定法
g=グラム
h=時間
HBTU=O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
M=モル濃度
m/z =質量対電荷比
mg=ミリグラム
min =分
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
mol =モル
MS=質量分析法
N=規定
NaOH=水酸化ナトリウム
NMR =核磁気共鳴分光法
rt=室温
THF =テトラヒドロフラン
生物学的アッセイ
in vitro 11β−HSDアッセイのプロトコール
必要な材料:
96ウェル 1/2 Areaプレート(Fisher #07−200−329)
CISBIO コルチゾールキット #62CO2PEB
バッファー:
アッセイバッファー:(水べース)酵素、化合物、及びミクロソームに使用:
20mM Tris、5mM EDTA、pH6.0。
酵素バッファー:333μM NADPH(FAC 200μM)及び266nMコルチゾン(FAC 160nM)。
プロトコール:
1) 試験化合物(100%DMSO中の10mMストック)を、1%DMSO FACを加えたアッセイバッファー(以下参照)で希釈し、96ウェルプレートに入れた。試験化合物は典型的には10種類の濃度(30μM〜0.3nM)について試験した。
2) 30μLの酵素バッファー、10μLの試験化合物、10μLのヒトミクロソームを試験化合物へ加え、プレートを軽くたたくことにより穏やかに混合した。
3) プレートを37℃にて2時間インキュベートした。
4) 25μLの抗コルチゾール−K及び25μLのコルチゾールd2をプレートへ加え、プレートを軽くたたくことにより穏やかに混合した。
5) プレートを室温にて2時間インキュベートした。
6) プレートをEnvisionモデル2120 パーキンエルマーで、発光フィルター#205及び#217を用いて読んだ。データをΔFの変化として計算する。結果を以下の表2にまとめる。
細胞は、あらかじめまかれたもの(96ウェル)をZenBio、RTP、NC(www.zen−bio.com(OA−1096−3))から注文した。細胞培地はZenBio(Omental脂肪細胞培地 #OM−AM)より供給された。
プレートを15分間(37℃)インキュベートした。
プレートを24時間(37℃)インキュベートした。
次に、コルチゾールELISAキット(R&Dシステムズ #SKGE008)を用いてサンプルをアッセイした。サンプルを5倍に希釈した。ELISAアッセイにおいてサンプル中のコルチゾールの存在を定量するための特定の指示がキットに含まれていた。
選択した試験化合物のIC50値は<300nmであった。
本発明を、ある態様を参照して記載し、説明しているが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、各種の改変、修飾、及び置換をなし得ることを理解するであろう。例えば、処置される哺乳動物の反応性における変化の結果として、本明細書に記載の用量以外の有効用量を適用し得る。同様に、観察される特定の薬理反応は、選択される特定の活性化合物、又は医薬担体が存在するかどうか、並びに採用する投与の製剤及び様式のタイプに応じて及び依存して変化し得るものであり、結果におけるそのような予想される変化又は相違は、本発明の目的及び実施にしたがい予期される。
Claims (28)
- 式(I)の化合物:
R1は、水素、−C1−C8アルキル、及び−C1−C6アルキレンアリールから成る群より選択され;
R2はそれぞれ独立してRaであり;
Uは=N−又は=C(R3)−であり;
Vは=N−又は=C(R4)−であり;
Wは=N−又は=C(R5)−であり;
Yは=N−又は=C(R6)−であり;
Zは=N−又は=C(R7)−であり;
但し、U、V、W、Y、及びZのうち1つ又は2つは=N−であることを条件とし;
ここで、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ独立してRbであり;
Xは、−N(H)−、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O2)−から成る群より選択され;
Ra及びRbは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、−COOR8、及び−R9−L−R10から成る群より選択され;
R8は、水素、−C1−C6アルキル、−C1−C6アルキレンオキシC1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、アリール、及び−C1−C6アルキレンアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R9は、直接結合、又はC1−C6アルキレン、C3−C10シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される2価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R10は、水素、−C1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
Lは、直接結合、−O−、又は−S−であり;
R11は、ハロゲン、ヒドロキシ、−C1−C6アルキル、アリール、ヘタリール、−C3−C10シクロアルキル、及び−C3−C10ヘトシクロアルキルであり;
pは0、1、2、3、又は4である、あるいは
医薬的に許容可能なその塩。 - R1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Xが−O−である、請求項1に記載の化合物。
- Vが=N(H)−である、請求項1に記載の化合物。
- Uが=N(H)−である、請求項5に記載の化合物。
- Wが=N(H)−である、請求項5に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6、及びR7のうちの少なくとも1つがハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R7がクロロである、請求項1に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6、及びR7のうちの少なくとも1つがトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6、及びR7のうちの少なくとも1つがメチルである、請求項1に記載の化合物。
- アダマンタン環に結合した窒素原子とアダマンタン環に結合した酸素原子とのあいだの相対配置がE又はZである、請求項1に記載の化合物。
- 相対配置がEである、請求項12に記載の化合物。
- 以下から成る群より選択される化合物:
3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−ベンズアミド;
N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−3−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルスルファニル)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−ベンズアミド;
3−(5−クロロ−ピリジン−2−スルフィニル)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−ベンズアミド;
3−(5−クロロ−ピリジン−2−スルホニル)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−ベンズアミド;
3−(6−クロロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−ベンズアミド;
3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−ベンズアミド;
3−(5−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−ベンズアミド;及び
3−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−ベンズアミド、又は
医薬的に許容可能なその塩。 - 式(I)の化合物:
R1は、水素、−C1−C8アルキル、及び−C1−C6アルキレンアリールから成る群より選択され;
R2はそれぞれ独立してRaであり;
Uは=N−又は=C(R3)−であり;
Vは=N−又は=C(R4)−であり;
Wは=N−又は=C(R5)−であり;
Yは=N−又は=C(R6)−であり;
Zは=N−又は=C(R7)−であり;
但し、U、V、W、Y、及びZのうち1つ又は2つは=N−であることを条件とし;
ここで、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ独立してRbであり;
Xは、−N(H)−、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O2)−から成る群より選択され;
Ra及びRbは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、−COOR8、及び−R9−L−R10から成る群より選択され、ここで、アリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R8は、水素、−C1−C6アルキル、−C1−C6アルキレンオキシC1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、アリール、及び−C1−C6アルキレンアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R9は、直接結合、又はC1−C6アルキレン、C3−C10シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される2価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R10は、水素、−C1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
Lは直接結合、−O−、又は−S−であり;
R11は、ハロゲン、ヒドロキシ、−C1−C6アルキル、アリール、ヘタリール、−C3−C10シクロアルキル、及び−C3−C10ヘトシクロアルキルであり;
pは0、1、2、3、又は4である、あるいは
医薬的に許容可能なその塩、並びに
医薬的に許容可能な担体又は希釈剤、を含む医薬組成物。 - R1及びR2がそれぞれ水素である、請求項15に記載の医薬組成物。
- Xが−O−である、請求項15に記載の医薬組成物。
- Vが=N(H)−である、請求項15に記載の医薬組成物。
- R3、R4、R5、R6、及びR7のうち少なくとも1つがハロゲンである、請求項15に記載の医薬組成物。
- Zが=C(R7)であり、R7がクロロである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 11β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型(11βHSD1)の活性を調節するための方法であって、治療的に有効量の式(I)の化合物:
R1は、水素、−C1−C8アルキル、及び−C1−C6アルキレンアリールから成る群より選択され;
R2はそれぞれ独立してRaであり;
Uは=N−又は=C(R3)−であり;
Vは=N−又は=C(R4)−であり;
Wは=N−又は=C(R5)−であり;
Yは=N−又は=C(R6)−であり;
Zは=N−又は=C(R7)−であり;
但し、U、V、W、Y、及びZのうち1つ又は2つは=N−であることを条件とし;
ここで、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ独立してRbであり;
Xは、−N(H)−、−O−、−S−、−S(O)−、及び−S(O2)−から成る群より選択され;
Ra及びRbは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、−COOR8、及び−R9−L−R10から成る群より選択され、ここで、アリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R8は、水素、−C1−C6アルキル、−C1−C6アルキレンオキシC1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、アリール、及び−C1−C6アルキレンアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R9は、直接結合、又はC1−C6アルキレン、C3−C10シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される2価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は1以上のR11で置換されていてもよく;
R10は水素、−C1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここでアリール基は1以上のR11で置換されていてもよく;
Lは直接結合、−O−、又は−S−であり;
R11はハロゲン、ヒドロキシ、−C1−C6アルキル、アリール、ヘタリール、−C3−C10シクロアルキル、及び−C3−C10ヘトシクロアルキルであり;
pは、0、1、2、3、又は4である、あるいは
医薬的に許容可能なその塩、
をそれを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。 - 11β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型(11βHSD1)の活性によって調節される疾患を治療することを更に含み、疾患は、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、1型糖尿病、心血管疾患を含めた糖尿病性後期合併症、心血管障害、脂質代謝障害、神経変性障害及び精神障害、緑内障を含めた眼圧調節異常、免疫障害、水頭症、免疫応答異常、筋骨格障害、胃腸障害、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、育毛低下、又は他の疾患、並びに細胞内グルココルチコイドレベルによって影響される障害又は病態から成る群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 疾患が、メタボリック症候群、2型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、脂質異常症、肥満、高血圧、糖尿病性後期合併症、心血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、ミオパシー、筋肉疲労、骨粗鬆症、神経変性障害及び精神障害から成る群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 疾患、障害、又は病態の治療に関連する悪影響を治療することを更に含み、悪影響は、活性内因性又は外因性グルココルチコイドの血中レベル増加の悪影響、及びそれらの組み合わせ、内因性活性グルココルチコイドの血漿レベル増加の悪影響、クッシング病、クッシング症候群、自己免疫疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、炎症性疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、炎症性要素を伴う疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、がん化学療法の一部としてのグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、外科手術による外傷/術後外傷又は他の外傷に対するグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、臓器移植又は組織移植と関連したグルココルチコイド受容体アゴニスト療法の悪影響、並びにグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床的に有益な効果を提供する他の疾患、障害、又は病態におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響から成る群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 悪影響が、グルココルチコイド受容体アゴニストを用いた治療又は療法の悪影響である、請求項24に記載の方法。
- アルコール溶媒中のE−4−アミノ−アダマンタン−1−オール又はその塩とZ−4−アミノ−アダマンタン−1−オール又はその塩との混合物の懸濁液を20℃以上の温度で十分な時間攪拌して、Z−4−アミノ−アダマンタン−1−オール又はその塩をE−4−アミノ−アダマンタン−1−オール又はその塩に対して選択的に溶解し;そして
懸濁液から固体を分離して、Eに富んだ4−アミノ−アダマンタン−1−オール又はその塩を得る、
ことを含む方法。 - アルコール溶媒がメタノールであり;
懸濁液の温度が50℃以上であり;そして
E−4−アミノ−アダマンタン−1−オール及びZ−4−アミノ−アダマンタン−1−オールがそれぞれその塩酸塩である、請求項26に記載の方法。 - Eに富んだ4−アミノ−アダマンタン−1−オール又はその塩は、少なくとも95%のE−4−アミノ−アダマンタン−1−オール又はその塩である、請求項27に記載の方法。
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