MXPA06012929A - Derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa. - Google Patents

Derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.

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Abstract

Las formas de N-oxido, sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables y sus formas estereoquimicamente isomericas, en donde: n es 1 o 2; M representa un enlace directo o un enlazador de alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4; alquiloxi de C1-3-alquilo de C1-4-; hidroxi-alquilo de C1-4-; hidroxi; alquiloxi de C1-3-; o fenil-alquilo de C1-4-; R1 y R2 representan, cada uno de manera independiente, hidrogeno; halo; ciano; hidroxi; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con halo; alquiloxi de C1-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halo; R3 representa hidrogeno; halo; alquilo de C1-4; alquiloxi de C1-4-; ciano; o hidroxi; R4 representa hidrogeno; halo; alquilo de C1-4; hidroxi; ciano; o alquiloxi de C1-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrogeno; alquilo de C1-4; o Ar2-alquilo de C1-4-; R6 representa hidrogeno; hidroxi; halo; alquilo de C1-4; o alquiloxi de C1-4-; R7 representa hidrogeno; o R7 y R5 tomados junto con el atomo de carbono al cual estan unidos forman un enlazador de alquilo de C2-; Ar1 y Ar2 representan, cada uno de manera independiente, fenilo o naftilo, en donde dichos fenilo y naftilo estan opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4; alquiloxi de C1-4; o fenil-alquilo de C1-4 (ver formula).

Description

DERIVADOS DE ADAMANTIL PIRROLIDIN-2-ONA COMO INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA MEMORIA DESCRIPTIVA El síndrome metabólico es una enfermedad con incremento frecuente, no sólo en el mundo occidental, sino también en Asia y( en los países en vías de desarrollo. Esta afección se caracteriza por la obesidad, en particular, obesidad central o visceral; diabetes tipo 2; hiperlipidemia; hipertensión; arteriosclerosis; cardiopatías coronarias; y finalmente, insuficiencia renal crónica (C. T. Montague y otros, (2000), Diabetes, 49, 883-888). Se sabe que los glucocorticosteroides y 11 ß-HSD1 son importantes factores en la diferenciación de células de estroma adiposas, en adipocitos maduros. En las células de estroma viscerales de pacientes obesos, el nivel de ARNm de 11 ß-HSD1 es mayor, en comparación con el tejido subcutáneo. Además, la sobre-expresión de 11 ß-HSD1 en tejido adiposo en ratones transgénicos se asocia con mayores niveles de corticosterona en el tejido adiposo, obesidad visceral, sensibilidad a la insulina, diabetes tipo 2, hiperlipidemia e hiperfagia (H. Masuzaki y otros, (2001 ), Science, 294, 2166-2170). Por lo tanto, muy probablemente 11 ß-HSD1 participe en la formación de obesidad visceral y síndrome metabólico.
La inhibición de 11 ß-HSD1 produce una disminución en la diferenciación y un aumento en la proliferación de células adiposas de estroma. Además, la deficiencia de glucocorticosteroides (suprarrenalectomía) mejora la capacidad de la insulina y de la leptina para promover la anorexia y la pérdida de peso, y este efecto se invierte mediante la administración de glucocorticosteroides (P. M. Stewart y otros, (2002), Trends Endocrin. Metabol., 13, 94-96). Esta información sugiere que la mejor reactivación de cortisona por 11ß-HSD1 puede exacerbar la obesidad, y que puede ser beneficioso inhibir esta enzima en el tejido adiposo de pacientes obesos. La obesidad también se asocia con riesgos cardiovasculares. Se observa una relación significativa entre el índice de excreción de cortisol y el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad, por sus siglas en inglés), tanto en hombres como en mujeres, lo que sugiere que los glucocorticosteroides regulan componentes claves de riesgo cardiovascular. Por analogía, la rigidez aórtica también se asocia con adiposidad visceral en adultos mayores.
Glucocorticosteroides y Glaucoma Los glucocorticosteroides aumentan el riesgo de glaucoma elevando la presión intraocular cuando se administran de manera exógena, y en ciertas condiciones de mayor producción, como en el síndrome de Cushing. La elevación de la presión intraocular inducida por corticosteroides es causada por la mayor resistencia al derrame acuoso debida a los cambios inducidos por los glucocorticosteroides en la red trabecular y su matriz intracelular. Zhou y otros (Int. J. Mol. Med. (1998) 1 , 339-346) informaron además que los corticosteroides aumentan la cantidad de fibronectina, como así también de colágeno tipo I y tipo IV, en la red trabecular de segmentos anteriores bovinos en cultivo de órganos. La 11 ß-HSD1 es expresada en las células básales del epitelio córneo y en las células epiteliales no pigmentadas. El ARNm de receptor glucocorticosteroideo sólo se detectó en la red trabecular, mientras que en las células epiteliales no pigmentadas, se observó ARNm para el receptor glucocorticosteroideo, mineralcorticosteroideo y 11 ß-HSD1. La administración de carbenoxolona a pacientes produjo una disminución significativa de la presión intraocular (S. Rauz y otros, (2001 ), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), lo que sugiere una función para los inhibidores de HSD1 en el tratamiento de glaucoma. Por consiguiente, el problema subyacente por resolver con la presente invención fue identificar potentes inhibidores de 11 ß-HSD, con alta selectividad para 11 ß-HSD1 , y su uso en el tratamiento de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con obesidad, y glaucoma. Como se muestra más adelante, se ha encontrado que los derivados de 2-pirrolidinona 3-sustituidos de la Fórmula (I) son útiles como un medicamento, en particular, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol.
Blommaert A. y otros (Heterocycles (2001 ), 55 (12), 2273-2278) proporcionan la Preparación del estructuras de tipo andamio derivadas de (R)-fenilglicinol con soporte polimérico, de tipo piperidína y pirrolidinona, y en particular, describen 2-Pirrolidinona, 1-[(1 R)-2-hidroxi-1-feniletíl]-3-metil-3-(fenilmetilo)- y 2-Pirrolidinona, 1-[(1 R)-2-hidroxi-1-feniletil]-3-(fenilmetilo)-, (3R). Bausanne I. y otros (Tetrahedron: Assymetry (1998), 9 (5), 797-804) proporcionan la Preparación del pirrolidinonas 3-sustituidas por medio de la a-alquilación de una ?-lactona no racémica quiral, y en particular, describen 1 -(2-hidroxi-1 -feniletil)-3-bencílpirrolidin-2-ona. Las solicitudes de patentes de E. U. A. 2001/034343; E. U. A. 6,211 ,199; E. U. A. 6,194,406; WO 97/22604 y WO 97/19074 presentadas por Aventis Pharmaceuticals Inc., proveen 4-(1 H-bencímídazol-2-il)[1 ,4]diazepanos útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas. En estas solicitudes, las pirrolidinonas 3-sustituidas de la presente invención se describen como intermediarios en la síntesis de dichos 4-(1 H-bencimidazol-2-¡l)[1 ,4]diazepanos. Estas solicitudes describen en particular: 2-Pirrolidinona, 3-[(4-fluorofenil)metil]-1-[(1S)-1-feniletilo]- y 2-Pirrolidinona, 3-[(4-fluorofenil)metil)-1-[(1 R)-1-feniletilo]-. Sin embargo, en ninguno de los documentos citados se ha descrito la aplicación terapéutica de los derivados de 2-pirrolidinona 3-sustituidos de la presente invención. Por consiguiente, en un primer aspecto, esta invención se relaciona con compuestos de la Fórmula (I): sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isoméricas, en donde: n es 1 ó 2; M representa un enlace directo o un enlazador alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustítuyentes seleccionados de alquilo de C?-4; alquiloxi de C?-3-alquilo de C?-4-; hidroxi-alquilo de C-?-4-; hidroxi; alquiloxi de C1-3-; o fenil-alquilo de C?-4-; R1 y R2 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno; halo; ciano; hidroxi; alquilo de C-?-4 opcionalmente sustituido con halo; alquiloxi de C?-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halo; R3 representa hidrógeno; halo; alquilo de C-?- ; alquiloxi de C?-4-; ciano; o hidroxi; R4 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?-4; hidroxi; cíano; o alquiloxi de C?-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno; alquilo de C?- ; o Ai^-alquilo de C1.4-; R6 representa hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo de C1-4; o alquiloxi de C1-4-; R7 representa hidrógeno; o R7 y R5 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un enlazador de alquilo de C2-; Ar y Ar2 representan, cada uno de manera independiente, fenilo 0 naftilo, en donde dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo de C?-4; alquiloxi de C1.4-; o fenil-alquilo de C1-4. Como se utilizó en las definiciones anteriores y en lo sucesivo, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo de C-?-3 define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta y ramificada, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo y similares; alquilo de C-?-4 define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta y ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares; alquiloxi de C?-4 define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta o ramificada, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propiloxi, 1-metiletíloxi y similares; alquiloxi de C?- define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta o ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1 -metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y similares. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables, como se mencionan anteriormente, comprenden las formas de sales de adición de ácido no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de la Fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener de modo conveniente mediante el tratamiento de la forma de base con dichos ácidos apropiados. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succíníco (es decir, ácido butanodioico), ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico y similares. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente pueden comprender las formas de sales de adición de base no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de la Fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de dichas formas de sales de adición de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, y también, sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquilaminas, benzatina, ?/-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoácidos, por ejemplo, arginina, lisina. De manera inversa, dichas formas de sales se pueden convertir en las formas libres de base o ácido mediante el tratamiento con un ácido o base apropiada. El término "sal de adición", como se utiliza con anterioridad, además comprende los solvatos de los compuestos de la Fórmula (I), así como sus sales, sean capaces de formar. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas", como se emplea con anterioridad, define las posibles diferentes formas isoméricas, así como de configuración, que los compuestos de la Fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos representa la mezcla de todas las formas estereoquímica y configuracionalmente isoméricas posibles; dichas mezclas contienen todos diaestereómeros, enantiómeros o configuraciones de la estructura molecular básica. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la Fórmula (I), tanto en forma pura como mezcladas entre sí, tienen la intención se estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas de ?/-óxido de los compuestos de la Fórmula (I) pueden comprender aquellos compuestos de la Fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para obtener el así denominado N-óxido. Un grupo interesante de compuestos consiste en aquellos compuestos de la Fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ó 2; (ii) M representa un enlace directo o un enlazador de Ci opcionalmente sustituido con alquilo de C?-4; hidroxi; o hidroxi-alquilo de C1- -; preferiblemente, M representa un enlazador de Ci opcionalmente sustituido con alquilo de C-?- ; hidroxi o hidroxi-alquilo de C1- -; en particular, M representa un enlazador de Ci; (iii) R representa hidrógeno; hidroxi; ciano; halo; alquilo de C?-4; alquiloxi de C1-4-; alquilo de C?-4 sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes halo; o R1 representa alquiloxi de C?-4 sustituido con halo; (iv) R2 representa hidrógeno; halo; alquilo de C1-4; o alquiloxi de C1.4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes halo; (v) R3 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?-4; alquiloxi de C1-4-; o alquilo de C?-4 sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes halo; (vi) R4 representa hidrógeno; halo; o alquilo de C?-4; (vii) R5 representa hidrógeno; alquilo de C?- ; o Ar^-alquilo de C1-4; en particular, hidrógeno o metilo; (viii) R6 representa hidrógeno o hidroxi; en particular, hidrógeno; (ix) R7 representa hidrógeno; o R7 y R5 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un enlazador de alquilo de C2-; (x) Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquiloxi de C?- -.
Otro grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de la Fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ó 2; (ii) M representa un enlazador de C?¡ (iii) R1 y R2 representan hidrógeno; alquilo de C?-4; o alquiloxi de C1-4; en particular, metilo o metoxi; (iv) R3 representa hidrógeno o alquiloxi de C1-4; en particular, hidrógeno o metoxi; (v) R4 representa hidrógeno o halo; (vi) R5 representa hidrógeno o alquilo de C?- ; en particular, hidrógeno o metilo; (vii) R6 representa hidrógeno o hidroxi; (viii) R7 representa hidrógeno. Además, son interesantes aquellos compuestos de la Fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ó 2; (¡i) M representa un enlazador de C-i; (iii) R1 representa hidrógeno; alquilo de C-?-4; o alquiloxi de Ci. 4; en particular, metilo o metoxi; (iv) R2 representa hidrógeno; alquilo de C?.4; o alquiloxi de C^ 4, en particular, hidrógeno; (v) R3 representa hidrógeno o alquiloxi de C1-4; en particular, hidrógeno o metoxi; (vi) R4 representa hidrógeno o halo; (vii) R5 representa hidrógeno o alquilo de C-?- ; en particular, hidrógeno o metilo; (viii) R6 representa hidrógeno o hidroxi; (ix) R7 representa hidrógeno. En una modalidad preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste de: 3-[(3-Metoxifenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-pirrolidinona; 3-[(3,5-Dimetoxifenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-pirrolidinona; 3-[(4-Metilfenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-pirrolidinona; 3-[(2-Fluoro-3-met¡lfenil)metil]-3-met¡l-1-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il-2-pirrolidinona; 3-[(3-Metoxifenil)metil]-3-metil-1-triciclo[3.3.1.13J]dec-2-il-2-pirrolidinona; 3-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-3-metil-1-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-pírrolidínona; 3-[(3-Metoxifenil)metil]-1-tricíclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-piperidinona; 3-[(2-Fluoro-3-metilfenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-piperidinona; 3-[(4-Fluorofenil)metil]-3-metil-1 -triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il-2-pirrolidinona; 3-Bencil-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-pirrolidin-2-ona; 3-Bencil-1-(5-h¡droxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-metil-pirrolidín-2-ona; 3-(2-Fluoro-3-metil-bencil)-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-pirrolidin-2-ona; 3-(2-Fluoro-3-metil-bencil)-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona; sus N-óxidos, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables o sus formas estereoquímicamente isoméricas. En una modalidad más preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan del grupo que comprende: 3-[(3,5-Dimetoxifenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-pírrolidinona; 3-[(4-Metilfeníl)metil]-1-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-pirrolidinona; 3-[(2-Fluoro-3-met¡lfenil)metil]-3-metil-1-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-¡l-2-pirrolidinona; 3-[(3-Metoxifenil)metil]-3-metil-1-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-pirrolidinona; 3-Bencil-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-pirrolidin-2-ona; 3-Bencil-1 -(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona; 3-(2-Fluoro-3-metil-bencil)-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-pirrolidin-2-ona; 3-(2-Fluoro-3-metil-bencil)-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona; sus N-óxidos, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables o sus formas estereoquímicamente isoméricas. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención provee los compuestos de la Fórmula sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isoméricas, en donde: n es 1 ó 2; M representa un enlace directo o un enlazador de alquilo de C1.3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4; alquiloxí de C-?-3-alquilo de C?-4-; hídroxi-alquilo de C1- -; hidroxi; alquiloxi de C?-3-; o fenil-alquilo de C?-4-; R1 y R2 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno; halo; ciano; hidroxi; alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido con halo; alquiloxí de C?-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halo; R3 representa hidrógeno; halo; alquilo de C1-4; alquiloxi de C1-4-; ciano; o hidroxi; R4 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?-4; hidroxi; ciano; o alquiloxi de C?-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno; alquilo de C?-4; o Ai^-alquilo de C1- -; R6 representa hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo de C1.4; o alquiloxi de C?-4-; Ar1 y Ar2 representan, cada uno de manera independiente, fenilo o naftilo, en donde dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo de C-?- ; alquiloxi de C1-4-; o fenil-alquilo de C?-4. Otro grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de la Fórmula (I') en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: i. n es 1 ó 2; ii. M representa un enlazador de Ci; iii. R1 y R2 representan hidrógeno; alquilo de C?-4; o alquiloxi de C?-4; en particular, metilo o metoxi; iv. R3 representa hidrógeno o alquiloxi de C?-4; en particular, hidrógeno o metoxi; v. R4 representa hidrógeno o halo; vi. R5 representa hidrógeno o alquilo de C1-4; en particular, hidrógeno o metilo; vií. R6 representa hidrógeno o hidroxi. Además, son interesantes aquellos compuestos de la Fórmula (I') en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: i. n es 1 ó 2; ii. M representa un enlazador de C-i; iii. R1 representa hidrógeno; alquilo de C?- ; o alquiloxi de C?. 4; en particular, metilo o metoxi; iv. R2 representa hidrógeno; alquilo de C1- ; o alquiloxi de C^. 4; en particular, hidrógeno; v. R3 representa hidrógeno ó alquiloxí de C?- ; en particular, hidrógeno o metoxi; vi. R4 representa hidrógeno o halo; vii. R5 representa hidrógeno o alquilo de C1-4; en particular, hidrógeno o metilo; viii. R6 representa hidrógeno o hidroxi. Otro grupo especial de compuestos son: - aquellos compuestos de la Fórmula (I) en donde n es 1 ; - aquellos compuestos de la Fórmula (I) en donde el sustituyente adamantilo está unido en la posición 2 al resto de la molécula; - aquellos compuestos de la Fórmula (I) en donde R1 o R2 representa hidrógeno; - aquellos compuestos de la Fórmula (I) en donde R3 está en la posición meta con respecto a M; - aquellos compuestos de la Fórmula (I) en donde el sustituyente R6 está en la posición 4 respecto al punto de unión del adamantilo al resto de la molécula. En otro aspecto, la presente invención provee cualquiera de los grupos de compuestos mencionados con anterioridad para uso como un medicamento, en particular, en el tratamiento o prevención de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con obesidad, y glaucoma. Los derivados de 1 ,3-pírrolidinona de la presente invención se preparan en general mediante la alquílación de la lactama apropiada (II) con un haluro de alquilo adecuado (III) en presencia de una base, tal como (diisopropílamino) litio (LDA) o sec-butil litio, opcionalmente, en presencia de un cosolvente tal como N,N',N"-hexametilfosforamida (HMPA) o una sal tal como LiBr (Esquema 1 ). Esta reacción habitualmente se efectúa en un solvente inerte, tal como éter diísopropílico, tetrahidrofurano o cloruro de metileno. La temperatura de la reacción y el tiempo de reacción pueden alterarse según el material inicial o los reactivos, pero en general, la reacción se lleva a cabo dentro de un par de horas, a bajas temperaturas (-50°C a -90°C). En algunos casos, la reacción de acoplamiento es lenta, y la mezcla debe mantenerse hasta la finalización. En estos casos, la temperatura podría aumentarse hasta (-10°C a -30°C).
ESQUEMA 1 01) C?D LDA s> X-R3 La lactama apropiada de la Fórmula (II) anterior en general se prepara haciendo reaccionar adamant-2-ona (IV) con el ácido aminoalquílico apropiado, en presencia de un ácido, tal como ácido fórmico (Esquema 2). La reacción habitualmente se lleva a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo, en la escala de 100°C a 200°C, hasta que no se detecta más adamantanona. Al finalizar la reacción, la mezcla de reacción se enfría, se alcaliniza usando, por ejemplo, carbonato de sodio, y se extrae con éter, a fin de lograr la lactama de la Fórmula (II).
ESQUEMA 2 (V) CU) Otros ejemplos para la síntesis de compuestos de la Fórmula (I) usando cualquiera de los métodos de síntesis mencionados anteriormente se proveen en la sección experimental, más adelante. Cuando se desee o sea necesario, puede efectuarse cualquiera de uno o más de los siguientes pasos, en cualquier orden: (i) eliminación de cualquier grupo o grupos protectores remanentes; (ii) conversión de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas protegidas, en otro compuesto de la Fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (iii) conversión de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas protegidas, en un ?/-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de la Fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (iv) conversión de un ?/-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas protegidas, en un compuesto de la Fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (v) conversión de un ?/-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus formas protegidas, en otro ?/-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de la Fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (vi) cuando el compuesto de la Fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), la resolución de la mezcla para obtener el enantiómero deseado. Los expertos en la técnica apreciarán que en los procesos descritos con anterioridad, puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermediarios con grupos protectores. Los grupos funcionales que se desea proteger comprenden hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi abarcan grupos trialquilsililo (por ejemplo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen ter-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquilo de C(-?-6) o bencil esteres. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después del paso de reacción. El uso de grupos protectores se describe por completo en Protective Groups in Organic Synthesis, 2da. edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991 ). Adicionalmente, los átomos N en los compuestos de la Fórmula (I) se pueden metilar por métodos conocidos en la técnica, utilizando CH3-I en un solvente adecuado, tal como 2-propanona, tetra h id rotura no o dimetilformamida. Los compuestos de la Fórmula (I) también se pueden convertir entre sí, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para la transformación de grupos funcionales; algunos ejemplos de éstos se mencionan anteriormente. Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden convertir además en las correspondientes formas de ?/-óxido, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para la conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de ?/-óxido. Dicha reacción de ?/-oxidación en general se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el material inicial de la Fórmula (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina, o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno; peróxidos de metal alcalinos o metal alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxí ácidos tales como ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencencarboperoxoico; ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético; alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxído de ter-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua; alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares; hidrocarburos, tales como tolueno; cetonas, por ejemplo, 2-butanona; hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de dichos solventes.
Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden obtener aplicando procedimientos conocidos en la técnica. Los diaestereómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas crom'atográficas, por ejemplo, distribución en contracorriente, cromatografía líquida y similares. Algunos de los compuestos de la Fórmula (I) y algunos de los intermediarios de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermediarios se pueden obtener aplicando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diaestereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas tales como distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas, primero convirtíendo dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados, tales como ácidos quirales, en mezclas de sales diaestereómeras o compuestos; luego, separando físicamente dichas mezclas de sales diaestereómeras o compuestos, por ejemplo, por cristalización selectiva o técnicas cromatográficas tales como cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente, convirtiendo dichos compuestos o sales diaestereómeras separados en los correspondientes enantíómeros. Las formas estereoquímícamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermediarios y materiales iniciales apropiados, siempre que las reacciones que intervienen se produzcan de manera estereoespecífica. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la Fórmula (I) e intermediarios supone la cromatografía líquida, en particular, la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Algunos de los intermediarios y materiales iniciales utilizados en los procedimientos de reacción mencionados con anterioridad son compuestos conocidos, y pueden obtenerse comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención son útiles porque poseen propiedades farmacológicas. Por lo tanto, se pueden usar como medicamentos, en particular, para tratar patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, y glaucoma. Como se describe en la sección experimental a continuación, el efecto inhibitorio de los presentes compuestos sobre la actividad de 11 ß-HSD1 -reductasa (conversión de cortisona en cortisol) se ha demostrado in vitro, en un ensayo enzimático usando la enzima 11 ß-HSD1 biotecnológica, midiendo la conversión de cortisona en cortisol usando métodos de purificación y cuantificación de HPLC. Además se demostró in vitro la inhibición de 11 ß-HSD1-reductasa en un ensayo a base de células que comprendía el contacto de las células, que expresaban 11 ß-HSD1 , con los compuestos ha ser probados, y la evaluación del efecto de dichos compuestos sobre la formación de cortisol en el medio celular de estas células. Las células preferentemente empleadas en un ensayo de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en células de fibroblastos 3T3-L1 de ratón, células HepG2, células de riñon de cerdo, en particular, células LCC-PK1 y hepatocitos de rata. Por consiguiente, la presente invención provee los compuestos de la Fórmula (I) y sus ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas farmacéuticamente aceptables, para el uso en tratamientos, más particularmente, en el tratamiento o prevención de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad y glaucoma. Los compuestos de la Fórmula (I) y sus ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas farmacéuticamente aceptables se pueden referir de aquí en adelante como compuestos de acuerdo con la invención. En vista de la utilidad de los compuestos de acuerdo con la invención, se provee un método para el tratamiento de un animal, por ejemplo, un mamífero, tal como seres humanos, que sufre de una patología asociada con la excesiva formación de cortisol, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención. Dicho método comprende la administración generalizada o tópica de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, a animales de sangre caliente, entre ellos, seres humanos. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proveer un compuesto de acuerdo con la presente invención, para uso como un medicamento. En particular, el uso del compuesto de acuerdo con la presente invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad y glaucoma. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, también referido en la presente solicitud como el ingrediente activo, necesaria para lograr el efecto terapéutico, naturalmente, variará según el compuesto particular, la vía de administración, la edad y condición del receptor y el trastorno o enfermedad particular tratado. Una dosis diaria adecuada sería desde 0.001 mg/kg hasta 500 mg/kg en peso del cuerpo, en particular, desde 0.005 mg/kg hasta 100 mg/kg en peso del cuerpo. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro insumos por día. Cuando es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por lo tanto, la presente invención además provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o diluyente debe ser "aceptable", en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y de no ser nocivo para sus receptores. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, usando métodos tales como los descritos en Gennaro y otros, Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990; ver especialmente Parte 8: "Preparaciones farmacéuticas y su elaboración"). Una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto particular, en forma de base o de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el portador puede adoptar una amplia variedad de formas, según la forma de Preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se presentan de modo conveniente en una forma farmacéutica unitaria adecuada, preferentemente, para administración generalizada, tal como administración oral, percutánea, o parenteral; o administración tópica, tal como por inhalación, rocío nasal, gotas oculares o por medio de una crema, un gel, champú o similares. Por ejemplo, en la Preparación del las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplearán, naturalmente, los portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador en general comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, si bien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para auxiliar en la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador en forma opcional comprende un agente mejorador de la penetración o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en proporciones menores; estos aditivos no producen un efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel, o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un producto para aplicación local, o como un ungüento. Como composiciones apropiadas para aplicación tópica, pueden citarse todas las composiciones habitualmente empleadas para la administración tópica de fármacos, por ejemplo, cremas, geles, abonos, champú, tinturas, pastas, ungüentos, bálsamos, polvos y similares. La aplicación de dichas composiciones puede ser mediante aerosol, por ejemplo, con un propulsor tal como nitrógeno, dióxido de carbono, un freón, o sin un propulsor, tal como con un rocío de bomba, gotas, lociones o un semisólido tal como una composición espesada que puede aplicarse mediante una limpieza. En particular, se utilizarán convenientemente las composiciones semisólidas tales como bálsamos, cremas, geles, ungüentos y similares. Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma farmacéutica unitaria, para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria, como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en conjunto con el portador farmacéutico necesario. Ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias comprenden comprimidos (entre ellos, comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, pastillas, envases de polvo, obleas, suspensiones o soluciones inyectables, cucharillas de café, cucharadas y similares, y múltiples segregados de éstos. A fin de mejorar la solubilidad o la estabilidad de los compuestos de la Fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser conveniente emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados. Además, los cosolventes, tales como alcoholes, pueden mejorar la solubilidad o la estabilidad de los compuestos de la Fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de las composiciones acuosas, las sales de adición de los presentes compuestos naturalmente son más adecuadas debido a su mayor solubilidad en agua.
Sección experimental De aquí en adelante, el término "DCM" significa diclorometano; "DIPE" se define como éter diisopropílico; "DMF" se define como N,N-dimetilformamida; "Et2?" significa éter dietílico; "EtOAc" se define como acetato de etilo; "LDA" significa (diisopropilamino)litio; "THF" significa tetrahidrofurano. a. Preparación del los intermediarios EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 1 En un matraz de fondo redondo se colocaron adamant-2-ona (5.00 g, 33.28 mmoles), ácido ?-aminobutírico (6.86 g, 66.56 mmoles) y 8.3 mi de ácido fórmico. La mezcla se calentó a 140°C-160°C durante 17 horas, hasta que no se observó más adamantanona. TLC del intermediario 1 : Rf = 0.24 en Et2O + 1 gota de CH3COOH, eluido 2 veces. La mezcla se vació sobre hielo triturado, luego se alcalinizó (NaHCO3), se extrajo con Et20 (3 x 70 mi) y se secó (MgSO ). Después de la evaporación del solvente, se obtuvieron 4.95 g del intermediario 1 crudo. Para la purificación, se sometió a cromatografía (columna h = 279 mm, 0 = 46 mm, 170 g de gel de sílice, malla 230-400, eluyente: Et2O), para obtener 4.36 g (59%) del intermediario 1 crudo (cristales incoloros).
EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario 2 Una mezcla de 4-oxo-1-fenil-ciclohexancarbonitrilo (0.025 moles), triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-amina, clorhidrato (0.025 moles) y ácido acético, sal de potasio (5 g) en metanol (150 mi) se hidrogenó durante la noche a 50°C con paladio sobre carbón activado (10%) (2 g) como catalizador, en presencia de una solución de tiofeno (1 mi). Después de la absorción de hidrógeno (1 equiv.), el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó, rendimiento 8 g del intermediario 2. b) Preparación del intermediario 3 Una mezcla del intermediario 2 (0.0029 moles) e hidróxido de potasio (0.0145 moles) en 1 ,2-etanodiol (15 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió, se vació sobre agua y se extrajo con DCM. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico (pH: 5) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó, para obtener 1.8 g del intermediario 3.
EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario 4 Se agregó hidruro de sodio (0.08 moles) en condiciones de flujo de N2 a una mezcla de a-metil-bencenacetonitrilo (0.076 moles) en DMF (100 mi). La mezcla se agitó durante 2.5 horas; luego se agregó por goteo 2-bromo-1 ,1-dimetoxi-etano (0.1 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla se vació sobre hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó, con el fin de obtener 15 g (90%) del intermediario 4. b) Preparación del intermediario 5 Una mezcla del intermediario 4 (0.022 moles) en ácido fórmico (25 mi) se agitó a 50°C durante 10 minutos, y luego se enfrió. La mezcla de reacción se volcó sobre hielo y se extrajo con DIPE. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de Na2CO3 y con agua, luego se secó (MgSO ), se separó por filtración, y el solvente se evaporó, para obtener 3 g (79%) del intermediario 5. c) Preparación del intermediario 6 Una mezcla del intermediario 5 (0.017 moles), triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-amina, clorhidrato (0.017 moles) y ácido acético, sal de potasio (3 g) en metanol (50 mi) se hidrogenó durante la noche con paladio sobre carbón activado (0.5 g) como catalizador, en presencia de una solución de tiofeno (0.5 mi). Después de la absorción de hidrógeno (1 equiv.), el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo obtenido se agitó en DIPE, se filtró, y el filtrado se evaporó, a fin de lograr 3.7 g (71 %) del intermediario 6. d) Preparación del intermediario 7 Una mezcla del intermediario 6 (0.0094 moles) en ácido sulfúrico (25 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se vació sobre hielo; luego, la mezcla se neutralizó con una solución de NaOH y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó, se separó por filtración, y el solvente se evaporó, a fin de obtener 3.7 g del intermediario 7. e) Preparación del intermediario 8 Una mezcla del intermediario 7 (0.01 moles) en ácido bromhídrico (48%) (50 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 2 horas; luego, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El residuo filtrado se lavó con agua y se secó, para lograr 2.3 g (57%) del intermediario 8.
EJEMPLO A4 a) Preparación del intermediario 9 Una mezcla de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.016 moles) en THF (15 mi) se agitó en condiciones de N2 sobre hielo con metanol (-15°C); luego, se agregó por goteo una solución de n-butil litio 2.5 M en hexano (0.016 moles) (-10°C), y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se agregó por goteo una mezcla de éster etílico de ácido 1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carboxílico (0.016 moles) en THF (15 mi) a -10°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos; luego, se agregó una mezcla de (bromometil)benceno (0.016 moles) en THF (15 mi), por goteo, a -10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se vació la mezcla en una solución saturada de NH4CI y se extrajo con DIPE. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó, se separó por filtración, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea. Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó, para lograr 2.2 g (46%) del intermediario 9. b) Preparación del intermediario 10 Una mezcla del intermediario 9 (0.0072 moles) en 2-propanona (50 mi) y ácido clorhídrico (2.5 N) (50 mi) se agitó durante la noche; luego, la mezcla de reacción se vació en DCM. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó, se separó por filtración, y el solvente se evaporó, para lograr 1.9 g del intermediario 10. c) Preparación del intermediario 11 Una mezcla del intermediario 10 (0.0073 moles), triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-amina, clorhidrato (0.009 moles) y ácido acético, sal de potasio (1 g) en etanol (50 mi) se hidrogenó durante la noche a 50°C con paladio sobre carbón activado (0.5 g) como catalizador, en presencia de una solución de tiofeno (0.5 mi). Después de la absorción de hidrógeno (1 equiv.), el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó, a fin de lograr 2.9 g del intermediario 11. d) Preparación del intermediario 12 Una mezcla del intermediario 11 (0.0043 moles) e hidróxido de potasio (5 g) en etanol (80 mi) y agua (20 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 1 semana, después el solvente se evaporó. Se disolvió el residuo en agua y se lavó con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó, a fin de obtener 0.774 g del intermediario 12.
EJEMPLO A5 a) Preparación del intermediario 13 Una mezcla de 2,5-dihidro-2,5-dimetoxi-furano (0.01 moles) y 4-amino-,(1a,3a,4a,5ß,7a)-triciclo[3.3.1.13,7]decan-1-ol (0.01 moles) en agua (50 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico concentrado (2 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla acida se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Esta mezcla se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y el solvente se evaporó, a fin de obtener 1.5 g del intermediario 13. b) Preparación del intermediario 14 Una mezcla del intermediario 13 (0.0064 moles) en metanol (150 mi) se agitó y se hidrogenó durante la noche con paladío sobre carbón activado al 10% (0.5 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equiv.), el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó, a fin de lograr 1.2 g del intermediario 14. b. Preparación del los compuestos EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 En un matraz de Schlenk secado con fuego se enfriaron 0.20 g (0.92 mmoles) del intermediario 1 en 10 mi de THF, hasta -80°C. Se introdujo LDA (1.3 equivalentes, 0.59 mi, solución comercial ca. 2M en THF/heptano/etilbenceno) por medio de una jeringa, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -80°C. Se introdujo bromuro de 2-fluoro-3-metilbencilo (0.19 g, 0.96 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -80°C. La temperatura se elevó lentamente hasta -50°C, y se mantuvo un período de 4 horas. La mezcla se extinguió con HCl 2N, luego se extrajo con Et2?, y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 (5% ac), H2O y se secó con Na2SO4. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se sometió a cromatografía (columna h = 380 mm, 0 = 17 mm, 30 g de gel de sílice, malla de 230-400, eluyente: éter de petróleo/Et2O = 1 :1 ), a fin de obtener 0.22 g (71 %) de Compuesto 1 (cristales incoloros).
EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 2 En un matraz de Schlenk secado con fuego se enfriaron 0.16 g (0.47 mmoles) del compuesto 1 en 10 mi de THF, hasta -80°C. Se introdujo LDA (1.3 equivalentes, 0.31 mi, solución comercial ca. 2M en THF/heptano/etilbenceno) por medio de una jeringa, y la mezcla se agitó durante 1 hora a -80°C. Se introdujo yoduro de metilo (0.09 g, 0.66 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -80°C. Se mantuvo durante la noche a -20°C. La mezcla se apagó con HCl 2N, luego se extrajo con Et2O, y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 (5% ac), H20 y se secó con Na2SO4. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se sometió a cromatografía (columna h = 460 mm, 0 = 13 mm, 10 g de gel de sílice, malla de 230-400, eluyente: éter de petróleo/Et2O = 1 :1 ), a fin de obtener 0.90 g (53%) del Compuesto 2, 0.012 g de fracción mixta y 0.016 g de subproducto (observación: podría ser mejor sin mantener la mezcla de reacción durante la noche a -20°C). El Cuadro 1 enumera los compuestos preparados de acuerdo con los Ejemplos anteriores.
CUADRO 1 10 15 20 10 15 20 EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 34 Una mezcla del intermediario (3) (0.00028 moles) y pentacloruro de fósforo (0.1 g) en oxicloruro de fósforo (1 mi) se agitó a 100°C durante 45 minutos; luego, la mezcla de reacción se enfrió, se vació sobre hielo, se neutralizó con una solución de Na2CO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se filtró a través de Extrelut, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en tubos para evaporación Triconex (eluyente: DCM). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó, a fin de obtener 0.051 g (54%) de compuesto 34.
EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 35 Una mezcla del intermediario 8 (0.00024 moles) en cloruro de tionilo (2 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 2 horas; luego, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente, y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en tubos para evaporación Triconex (eluyente: CH2CI2/EtOAc, 95/5). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó, para obtener 0.0183 g (7.5%) de compuesto 35.
EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 36 Una mezcla del intermediario 12 (0.00027 moles) y pentacloruro de fósforo (0.1 g) en oxicloruro de fósforo (1 mi) se agitó a 100°C durante 1 hora; después de enfriar, la mezcla de reacción se vació sobre hielo y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de Na2C?3, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en tubos para evaporación Triconex (eluyente: CH?C^/EtOAc, 90/10). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó, a fin de obtener 0.027 g de compuesto 36.
EJEMPLO B6 Preparación del compuesto 37 Bajo reacción en atmósfera de N2. Una mezcla del intermediario 14 (0.005 moles) en THF seco (25 mi) y 1 ,4-dioxano (10 mi) se agitó en condiciones de ultrasonido hasta la disolución completa. La mezcla se enfrió a -78°C. Se agregó sec-butil litio 1 ,3 M/hexano (0.013 moles), y la mezcla se agitó durante 12 horas a -30°C; después, se enfrió hasta -78°C. Se agregó por goteo (bromometil)-benceno (0.01 moles), y la mezcla de reacción se agitó una hora a -78°C; luego, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vació en una solución acuosa saturada de NH4CI, luego se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Biotage; eluyente: DCM/CH3OH, 99/1 ). Las fracciones del producto se recogieron, y se evaporó el solvente, para obtener un rendimiento de 0.8 g (50%) de compuesto 37.
EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 38 Bajo reacción en atmósfera de N2. Una mezcla del compuesto 37 (0.0006 moles) en THF (10 mi) se agitó a -78°C. Se agregó sec-butil litio 1 ,3 M/hexano (0.0026 moles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78°C. Se agregó yodometano (0.0012 moles) por goteo a -78°C; la mezcla de reacción resultante se agitó durante el fin de semana, y se dejó que la temperatura se elevara lentamente desde -78°C hasta temperatura ambiente. La mezcla se vació en una solución acuosa de NH4CI (4 mi). Esta mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó por medio de Extrelut; el filtrado se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Supelco; eluyente: DCM/CH3OH, 99/2). Las fracciones de producto se recogieron, y se evaporó el solvente, para obtener un rendimiento de 0.153 g de compuesto 38.
EJEMPLO B8 Preparación del compuesto 39 Bajo reacción en atmósfera de N2. Una mezcla del intermediario 14 (0.005 moles) en THF (50 mi) se agitó a -78°C. Se agregó sec-butil litio 1 ,3 M/hexano (0.013 moles) por goteo, y la mezcla se agitó un lapso de 3 horas a -78°C. Se agregó 1-(bromometil)-2-flúor-3-metil-benceno (0.01 moles) por goteo a -78°C; la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a -78°C; luego, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vació en una solución acuosa saturada de NH4CI. Esta mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Biotage; eluyente: DCM/CH3OH, 99/1 ). Las fracciones de producto se recogieron, y se evaporó el solvente. El residuo (0.4 g) se disolvió en THF, y se evaporó el solvente, para obtener un rendimiento de 0.4 g de compuesto 39.
EJEMPLO B9 Preparación del compuesto 40 Una mezcla del compuesto 39 (0.0011 moles) en THF (25 mi) se agitó en N2 a -78°C, y se agregó sec-butil litio 1.3M/hexano (0.0022 moles) por goteo; luego, la mezcla se agitó durante 2 horas a -78°C, y se agregó yodometano (0.005 moles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78°C, y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NH4CI (5 mi) por goteo; luego, la mezcla resultante se agitó 10 minutos y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó, se secó, se separó por filtración, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/CH3OH, 98/2). Las fracciones de producto se recogieron, y se evaporó el solvente. El residuo (0.242 g) se disolvió en éter dietílico, y luego se evaporó el solvente (al vacío) a 80°C, para obtener un rendimiento de 0.221 g de compuesto 40.
C. EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS EJEMPLO C.1 Ensayos enzimáticos para evaluar el efecto de los compuestos sobre 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y tipo 2 Se estudiaron los efectos de los compuestos sobre la conversión de cortísona en cortisol (actividad de reductasa), dependiente de 11 ß-HSD1 , en una mezcla de reacción que contenía regulador Tris 30 mM-HCI, pH 7.2; NADPH 180 µM; EDTA 1 mM; cortisona 2 µM; 1 µl de fármaco o solvente y 11 µg de proteína biotecnológica, en un volumen final de 100 µl. El efecto sobre la actividad de 11ß-HSD1 -deshidrogenasa (conversión de cortisol en cortisona) se midió en una mezcla de reacción conteniendo regulador de fosfato de sodio 0.1 M, pH 9.0; NADP 300 µM; cortisol 25 µM; 1 µl de fármaco o solvente y 3,5 µg de proteína biotecnológica, en un volumen final de 100 µl. Los efectos sobre la actividad de deshidrogenasa dependiente de 11 ß-HSD2 se estudiaron en una mezcla de reacción que contenía regulador de fosfato de sodio 0.1 M, pH 7.5; NAD 300 µM; cortisol 100 nM (de los cuales 2 nM estaban 3H-radiomarcados); 1 µl de fármaco o solvente y 2.5 µg de proteína biotecnológica, en un volumen final de 100 µl. Todas las incubaciones se efectuaron durante 45 minutos a 37°C, en un baño de agua. La reacción se detuvo agregando 100 µl de acetonitrilo con 20 µg de corticosterona como patrón interno. Después de la centrifugación, se analizó la formación de producto en el sobrenadante por HPLC, en una columna BDS-C18 Hypersyl, usando acetato de amonio 0.05 mM/metanol (50/50) como solvente. En todos los ensayos mencionados con anterioridad, los fármacos ha ser probados se tomaron de una solución de carga y se evaluaron en una concentración final que varió desde -10"5 M hasta 3.10"9 M. Se calculó el valor plC50 a partir de las curvas de dosis y respuesta obtenidas de esta manera, y se clasificó de la siguiente forma: Clasificación 1 = valor plC50 < 5; Clasificación 2 = valor plC50 en la gama de 5 a 6; Clasificación 3 = valor plC50 >6. Algunos de los resultados obtenidos de este modo se resumen en la tabla a continuación (en este cuadro, NT representa No Probado).
EJEMPLO C.2 Ensayos celulares para evaluar el efecto de los compuestos sobre 11b- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y tipo 2 Se midieron los efectos sobre la actividad de 11 ß-HSD1 en células 3T3-L1 diferenciadas y en hepatocitos de rata. Se sembraron células de fibroblastos 3T3-L1 de ratón (ATCC- CL-173) a una densidad de 16500 células por mi, en placas de 12 receptáculos, y se desarrollaron durante 7 días en medio DMEM (suplementado con suero de becerro fetal inactivado por calor al 10%, glutamina 2 mM y 25 mg de gentamicina) a 37°C, en una atmósfera de CO2 al 5% de humedad. El medio se cambió dos veces por semana. Los fibroblastos se diferenciaron en adipocitos a 37°C en una atmósfera de humedad con CO2 al 5% en medio de crecimiento que contenía 2 µg/ml de insulina, 55 µg/ml de IBMX y 39.2 µg/ml de dexametasona. Se sembraron hepatocitos primarios de ratas machos en placas de múltiples receptáculos de matriz Matrigel, BD-Biocoat, a una densidad de 250000 células por receptáculo, y se incubaron durante 10 días a 37°C en una atmósfera humedecida con CO2 al 5% en DMEM-medío de HAM F12 con 5% de suero Nu, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, 0.25 µg/ml de anfotericina B, 50 µg/ml de gentamicina sulfato, 5 µg/ml de insulina y 392 ng/ml de dexametasona. El medio se cambió 3 veces por semana. Seguido de una pre-incubación de 4 horas con el compuesto de prueba, se agregaron a los cultivos 0.5 µCi de 3H-cortisona o deshidrocorticosterona. Una hora más tarde, el medio se extrajo y se colocó en columnas Extrelut3 con 15 mi de éter dietílico, y el extracto se analizó por HPLC, como se describió con anterioridad. Se estudiaron los efectos sobre la actividad de 11 ß-HSD2 en células HepG2 y LCC-PK1. Se sembraron las células HepG2 (ATCC HB-8065) en placas de 12 receptáculos, a una densidad de 100000 células por mi, y se desarrollaron a 37°C en una atmósfera de C02 al 5% humedecida en un medio MEM-Rega-3 suplementado con suero de ternero fetal inactivado por calor al 10%, L-glutamina 2 mM y bicarbonato de sodio. El medio se cambió dos veces por semana. Las células de riñon de cerdo (LCC-PK1 , ATCC CRL-1392) se sembraron a una densidad de 150 000 células por mi en placas de 12 receptáculos, y se desarrollaron a 37°C en una atmósfera de C02 al 5% humedecida, en un medio 199 suplementado con solución salina modificada de Earls, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina y suero de becerro fetal al 10%. El medio se cambió 2 veces por semana. Veinticuatro horas antes del comienzo del experimento, se cambió el medio por un medio que contenía suero de becerro fetal depurado con carbón al 10%. Después de una incubación previa de 4 horas con un compuesto de prueba, se agregaron a los cultivos 0.5 µCi de 3H-cortisol o corticosterona. Una hora más tarde, el medio se extrajo y se colocó en columnas Extrelut3 con 15 mi de éter dietílico, y el extracto se analizó por HPLC, como se describió previamente. De la misma manera que para los ensayos enzimáticos, los compuestos de prueba se tomaron de una solución de carga y se probaron en una concentración final que varió desde -10"5 M hasta 3.10"9 M. Se calculó el valor plC50 a partir de las curvas de dosis y respuesta obtenidas de esta manera, y se clasificó de la siguiente forma: Clasificación 1 = valor plC50 < 5; Clasificación 2 = valor plC50 en la gama de 5 a 6; Clasificación 3 = valor plC50 >6. Algunos de los resultados obtenidos de este modo se resumen en el cuadro a continuación (en este cuadro, NP representa No Probado).
D. EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN Las siguientes formulaciones ejemplifican composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para administración generalizada o tópica a un animal y a sujetos humanos, de acuerdo con la presente invención. El término "ingrediente activo" (I. A.), tal como se utiliza en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), o a una sal de adición farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
EJEMPLO D.1 Comprimidos Revestidos con Película Preparación del Centro del Comprimido Se mezcló bien una combinación de I. A. (100 gramos), lactosa (570 gramos) y almidón (200 gramos), después se humedeció con una solución de dodecílsulfato de sodio (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en aproximadamente 200 mi de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó otra vez. Luego se agregaron celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Esto se mezcló bien y se comprimió para formar comprimidos, a fin de obtener 10000 comprimidos, en donde cada uno contenía 10 mg del ingrediente activo.
Revestimiento A una solución de metilcelulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 mi) se agregó una solución de etil celulosa (5 g) en CH2CI2 (150 mi). Luego se agregaron CH2CI2 (75 mi) y 1 ,2,3-propanotriol (2.5 mi). Se fundió polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 mi). Esta solución se agregó a la primera, y luego se agregaron octadecanoato de magnesio (2.5 g), polivinilpirrolidona (5 g) y suspensión colorante concentrada (30 mi), y todo esto se homogeneizó. Los centros de los comprimidos se revistieron con la mezcla obtenida de este modo, en un aparato de revestimiento.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la fórmula: n .,Tfií (I) sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isoméricas, en donde: n es 1 ó 2; M representa un enlazador de directo o un enlazador alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C?- ; alquiloxi de C?.3-alquilo de C1- -; hidroxi-alquilo de C?-4-; hidroxi; alquiloxi de C?-3-; o fenil-alquilo de d. -; R1 y R2 representan, cada uno de manera independíente, hidrógeno; halo; ciano; hidroxí; alquilo de C-?. opcionalmente sustituido con halo; alquiloxi de C?-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halo; R3 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?-4; alquiloxi de C?-4-; ciano; o hidroxi; R4 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?- ; hídroxi; ciano; o alquiloxí de C-?- - opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno; alquilo de C1-4; o A^-alquilo de C?-4-; R6 representa hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo de C?-4; o alquiloxi de C?-4-; R7 representa hidrógeno; o R7 y R5 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un enlazador de alquilo de C2-; Ar1 y Ar2 representan, cada uno de manera independiente, fenilo o naftílo, en donde dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4; alquiloxi de C?- -; o fenil-alquilo de C?- .
2.- Un compuesto que tiene la fórmula: sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isoméricas, en donde: n es 1 ó 2; M representa un enlazador alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4; alquíloxi de C?-3-alquilo de C1-4-; hidroxi-alquilo de C1.4-; hidroxi; alquiloxi de C?-3-; o fenil-alquilo de C1-4-; R1 y R2 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno; halo; ciano; hídroxi; alquilo de C1- opcionalmente sustituido con halo; alquiloxi de C1-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halo; R3 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?- ; alquiloxi de C?-4-; ciano; o hidroxi; R4 representa hidrógeno; halo; alquilo de C-?-4; hidroxi; ciano; o alquíloxi de C?- -opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno; alquilo de C-?- ; o Ai^-alquilo de C1.4-; R6 representa hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo de C?- ; o alquiloxi de C1-4-; Ar1 y Ar2 representan, cada uno de manera independiente, fenilo o naftilo, en donde dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo de C?-4; alquiloxi de d-4-; o fenil-alquilo
3.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque: n es 1 ó 2; M representa un enlazador de Ci opcionalmente sustituido con alquilo de C?- ; hidroxí; o hidroxi-alquilo de C?-4-; en particular, M representa un enlazador de Ci; R representa hidrógeno; hidroxi; ciano; halo; alquilo de C1- ; alquiloxi de C?-4-; alquilo de C1- sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes halo; o R1 representa alquiloxi de C?-4 sustituido con halo; R2 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?- ; o alquiloxi de C?- - opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustítuyentes halo; R3 representa hidrógeno; halo; alquilo de C1-4; alquiloxi de C?- -; o alquilo de C?- sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes halo; R4 representa hidrógeno; halo; o alquilo de C-?-4; R5 representa hidrógeno; alquilo de C1-4; o Ai^-alquilo de C?- ; en particular, hidrógeno o metilo; R6 representa hidrógeno o hidroxi; en particular, hidrógeno; Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquiloxi de C1-4--
4.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque: n es 1 ó 2; M representa un enlazador de C-i; R1 y R2 representan hidrógeno; alquilo de C?-4; o alquiloxi de C1-4; en particular, metilo o metoxi; R3 representa hidrógeno o alquiloxi de C?-4; en particular, hidrógeno o metoxi; R4 representa hidrógeno o halo; R5 representa hidrógeno o alquilo de C?- ; en particular, hidrógeno o metilo; R6 representa hidrógeno o hídroxi.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo formado por: 3-[(3,5-Dimetoxifenil)metil]-1 -triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-p¡rrolidinona; 3-[(4-Metilfenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-pirrolidinona; 3-[(2-Fluoro-3-metilfenil)metil]-3-metil-1-triciclo[3.3.1.13l7]dec-2-il-2-pirrolidinona; 3-[(3- Metoxifenil)metil]-3-met¡l-1-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il-2-pirrolid¡nona; 3-Bencil-1 -(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-pirrolidin-2-ona; 3-Bencil-1-(5-hidrox¡-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona; 3-(2-Fluoro-3-metil-bencil)-1 -(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-pirrolidin-2-ona; 3-(2-Fluoro-3-metil-bencil)-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-metil-pírrolidin-2-ona; un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
6.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad efectiva inhibidora de 11 ß-HSD1 de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se mezcla íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad efectiva inhibidora de 11 ß-HSD1 de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como por ejemplo obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, demencia, cognición, osteoporosis y glaucoma. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Las formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isoméricas, en donde: n es 1 ó 2; M representa un enlace directo o un enlazador de alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4; alquiloxi de C1-3-alquilo de C?- -; hidroxi-alquilo de C?-4-; hidroxi; alquiloxi de C1.3-; o fenil-alquilo de C?-4-; R1 y R2 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno; halo; ciano; hidroxi; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con halo; alquiloxi de C1.4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halo; R3 representa hidrógeno; halo; alquilo de C1.4; alquiloxi de C1-4-; ciano; o hidroxi; R4 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?- ; hidroxi; ciano; o alquíloxi de C1-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno; alquilo de C-?-4; o Ai^-alquilo de C?- -; R6 representa hidrógeno; hídroxi; halo; alquilo de C-?-4; o alquiloxi de C?- -; R7 representa hidrógeno; o R7 y R5 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un enlazador de alquilo de C2-; Ar1 y Ar2 representan, cada uno de manera independiente, fenilo o naftilo, en donde dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo de C?-4; alquiloxi de C1.4-; o fenil-alquilo de C?- . 33B P06/2029F
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