CZ220498A3

CZ220498A3 - Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití

Info

Publication number: CZ220498A3
Application number: CZ982204A
Authority: CZ
Inventors: Flemming Elmelund Nielsen; Holger Claus Hansen; John Bondo Hansen; Tina Moller Tagmose
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1996-01-17
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 1998-11-11
Also published as: HUP9902056A3; NO983286D0; AU727775B2; CN1158290C; NO315855B1; AU1437197A; CN1208417A; HUP9902056A2; IL125071A0; PL327938A1; JP3071832B2; KR19990077319A; NO983286L; US5889002A; JPH10508881A; WO1997026265A1; CA2241567A1; EP0876379A1; BR9707003A

Description

FÚZOVANÉ DERIVÁTY 1.2.4-THIADIAZINU A 1,4-THIAZINU. ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY, FARMACEUTICKÉ PROSTŘEDKY, POUŽITÍ DERIVÁTŮ, ZPŮSOB

LÉČBY A ZPŮSOB VÝROBY LÉKŮ

Oblast techniky

Předložený vynález uvádí fúzované deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, metody jejich přípravy, prostředky obsahující tyto deriváty, použití derivátu jako léků a způsob jejích použití pří terapii, např. při terapii poruch centrálního nervového systému, kardiovaskulárních poruch, pulmonálních poruch, gastrointestinálních poruch a endokrinologických poruch.

Dosavadní stav techniky

Cesty přísunu draslíku hrají velmi důležitou roli pro membránový potenciál. Mezi různé typy cest přísunu draslíku patří ATP-senzitivní (Katp~) cesty přísunu, které jsou řízeny změnami intracelu1ární koncentrace adenosintrifosfátu. Katp-cesty přísunu draslíku byly objeveny v různých typech buněk, např. srdečních buňkách, buňkách slinivky břišní, kosterních svalech, hladkých svalech, centrálních neuronech a buňkách adenohypofýzy. Cesty přísunu draslíku byly spojovány s různými funkcemi buněk, např. hormonální sekrecí (insulinu z beta-buněk slinivky břišní, růstového hormonu a prolaktinu z buněk adenohypofýzy), rozšířením cév (v buňkách hladkých svalech), stálostí činnostního potenciálu srdce, uvolněním nervového medíátoru v centrálním nervovém systému.

Bylo shledáno, že modulátory KATP-cest přísunu hrají velmi důležitou roli při léčbě různých chorob. Určité druhy sulfonylurey, které byly použity při léčbě úplavice cukrové, která není insu1 independentnί, působí stimulací uvolnění insulinu skrze útlum Katp- přísunu na beta-buňky slinivky břišní.

Látky uvolňující přísun draslíku, které obsahují nesourodou skupinu sloučenin, byly shledány jako schopné uvolnit vaskulární hladké svaly a proto byly použity při léčbě vysokého tlaku.

Dodatečně, látky uvolňující přísun draslíku mohou být použity jako bronchodi 1atans při léčbě astmatu nebo různých jiných chorob.

Dále, látky uvolňující přísun draslíku projevily schopnost podpory růstu vlasů a byly použity při léčbě plešatosti.

Látky uvolňující přísun draslíku jsou také schopné uvolnit hladké svaly močového měchýře a mohou být proto použity při léčbě inkontinence moče. Látky uvolňující přísun draslíku, které povolují hladké svaly dělohy, mohou být použity při ošetření předčasného porodu.

Tyto sloučeniny vzhledem k jejich působení na přísun draslíku v centrálním nervovém systému mohou být použity při léčbě různých neurologických a psychiatrických chorob, takových jako Alzheimerova choroba, epilepsie a cerebrální ischenie.

Nedávno bylo ukázáno, že diazoxid-[(7-chloro-3-methy1-2H-í,2,4-benzothiadiazin)-l,1-dioxid] a určité deriváty [3-(alkylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadíazíni-1,1-d iox idu zpomaluj í uvolnění insulinu aktivací KňTP-přísunu u beta-buněk slinivky břišní (Pirotte Β. a spol., Biochem. Pharaacol, 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B. a spol., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993)). Dále bylo ukázáno, že diazoxid zpomaluje počátek cukrovky u krys (Vlahos WD a spol., Hetabolism, 40, 39-46 (1991). Diazoxid způsobil u otylých krys pokles sekrece insulinu, zvýšení receptorových vazeb inzulinu a následně vylepšení tolerance glukózy a snížení hmotnostního přírůstku (Alemzadeh R. a spol., Endocrinol. 133, 705-712, 1993). Předpokladem je, že takové sloučeniny mohou být použity při léčbě chorob charakterizovaných nadměrnou produkcí insulinu a při léčbě a prevenci cukrovky.

EP 618 209 odhaluje třídu derivátů pyridothiadiazinu majících alkylovou nebo alkylam i no skupinu na 3 pozici thiadiazinového kruhu. Požadavkem je, aby tyto sloučeniny byly agonistické v receptorech AMPA-glutamatu.

Syntéza 4(5)-amino- a formylaminoimidazo-5(4)- karboxamidů a jejich vlastnosti jako činidel vhodných pro chemoterapeutika jsou popsány v J. med. Chem. 1980, 23, 575-577. Uvedeny jsou především s1oučen i ny [3-amí noim idazo[4,5-e]-1,2,4-th iad iazín]-1,1,d iox i d a [N-benzoylam i no im idazof 4,5-e]-1,2,4-th i ad iazin]-1,1-d iox i d.

Podstata vynáIezu

Předložený vynález zahrnuje fúzované deriváty 1,2,4-thiadíazinu a 1,4-thiazinu všeobecného vzorce Ϊ• · • ·

ve kterém B představuje >NR⁵ nebo >CR⁵R⁶, ve kterých R⁵ a R⁶představují vodík; hydroxy; Ci6 alkoxy;

nezávisle nebo Ci-6 alkyl. C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl. nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem; nebo R⁵ a R⁴ společné představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezí atomem 2 a atomem 3 vzorce I:

D představuje -S(=0)2~ nebo -S(=0)-; nebo

D-B představuje -S(=0)(R⁷)=Nve kterém R⁷ představuje Ci-o alkyl; nebo aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci-6 - monoalkyl- nebo día 1ky1amino, kyano, acylem nebo Ci-6 alkoxykarbony1 em;

R¹ představuje vodík, hydroxy, Ci-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mononebo póly- substituovaný halogenem a R⁴ představuje vodík; nebo R⁴ společně s R⁵ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I; nebo R¹ společně s R⁴ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I; R² představuje vodík; hydroxy; Ci-o alkoxy; nebo C1-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mononebo póly- substituovaný halogenem;

R³ představuje R⁸; -OR⁸; -C(=X)R⁸; -NR⁸R⁹; bicykloalky1, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci-6 - monoalkyl- nebo dialkylamino, kyano, oxo, acylem nebo C1-6 a 1koxykarbony1em; nebo aryl substituovaný Ci 6 alkylem;

ve kterých R⁸ představuje vodík; C3-6 cykloalkyl nebo (C3-6 cykloalkyl )l,'i -6 alkyl, C3-6 cy k loa I ky lová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci c> alkylem, halogenem, hydroxy • · • · · * • ·

- 4 nebo Ci-6 alkoxy; 3 až 6 členný nasycený kruhový systém obsahující jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry; nebo přímý nebo větvený Ci i« alkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci e alkoxy, lem, arylem, aryloxy, arylalkoxy

Ci-6 alkylthio, C3-6 cykloalkyn i tro, am i no, Ci 6 - monoa1ky1 tuovaný halogenem, a 1 koxy-Ci -r>a 1 kýlem , nebo dialkylamino, kyano, oxo, formy lem, acylem, karboxy, Ci-6 a1koxykarbonylem nebo karbamoy1em;

X představuje kyslík nebo síru;

R⁹ představuje vodík; Cig alkyl; C2-6 alkenyl; C3-6 cykloalkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6 alkoxy; nebo

R⁸ a R⁹ společně s atomem dusíku tvoří 3 až 12 členný mono- nebo bi- cyklický systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku mohou být zaměněny za atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý z těchto kruhových systémů může být volitelně mono- nebo póly- substiCi 6 alkylem, hydroxy, Ci 6 alkoxy, Ci-6 nitro, amino,

C16- monoalkyl- nebo dialkylamino, oxo; nebo

R³ představuje kyano, trif1uoromethy1em,

ve kterém n, m, p nezávisle představují 0, 1, 2, 3 a R^1Q představuje vodík; hydroxy, Ci-6 alkoxy; C3-6 cykloalkyl volitelně mononebo póly- substituovaný Ci6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6 alkoxy; Ci-e alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem; nebo

R² a R³ společně s atomem dusíku tvoří 3 až 12 členný mono- nebo bi- cyklický systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku mohou být zaměněny atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý z těchto kruhových systémů může být volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, Ci-6 alkylem, hydroxy, Ci6 alkoxy, Ci 6 alkoxy-Ci-6 alkyl, nitro, amino, kyano, trif1uoromethy1em, Ci-e- monoalkylnebo dialkylamino nebo oxo;

• · • · · · • · • · 4 • · · ·

- 5 A společně s atomy uhlíku 5a 6 vzorce I představuje 5 nebo 6 členný heterocyklický systém obsahující jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, heterocyklické systémy jsou volitelně mono- nebo póly- substituované halogenem, Ci 12 alkylem, C3-6 cykloalkylem; hydroxy; Cie alkoxy; Ci 6 alkoxy-Ci-6 alkylem; nitro; amino; kyano; kyanomethylem; perhalomethylem; Ci-6 monoalkylem- nebo dialkylamino; sulfamoylem; Ci e alkylthio; Ci g alkylsulfonylem; Ci- 6 alky1su1finylem; Ci-6 alkylkarbonylamino; arylthio, arysulfinylem, arylsulíony lem, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci e alkoxy; C1-6 a1koxykarbonyIem; C1-6 alkoxykarbonyl-Ci 6 alkylem; karbamylem; karbamylmethy1em; C1-6monoalkyl- nebo dialky laminokarbony lem; Ci g - monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonylem; ureido; C1-6- monoalkyl- nebo dialky laminokarbony lam i no; thioureido; C1-6- monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonyl-amino; Ci-6 - monoalkyl- nebo dialkýlám i nosu lf ony lem ; karboxy; karboxy Ci g alkylem; acylem; arylem, arylalkylem, aryloxy, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci-e alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci~e alkoxy; (1,2,4-oxadiazol-5-y1)- nebo <1,2,4-oxadiazol-3-y1)-Ci 6 alkylem, oxadiazolylová skupina je volitelně substituovaná Ci-e alkylem nebo C3 g cykloalkylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo Ci-e alkylem; za předpokladu, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I nevytvářejí pyridinový kruh a že nejsou zahrnuty následující sloučeniny; (3-amino-2,5-di hydroimidazol4,5-e]-1,2,4-th iadiazin)-l,í-díoxíd a (3-benzoylamino-2,5-dihydroimidazo[4,5-e]-1,2,4-th i ad i azi n)-1,1-d i oxid;

nebo její sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází .

Vynález v tomto svém rámci zahrnuje také všechny tautomerní formy sloučeniny vzorce ISoli zahrnují farmaceuticky akceptovatelné kyselé dodatečné soli, akceptovatelné kovové soli nebo volitelně amonné soli, takové farmaceuticky a 1ky1 ovane ch1orovodikové, jako bromovodíkové, jodovodíkové, fosforové, sírové, trif1uorooctové, trich1orooctové, oxalové, maleinové, pyrohroznové, Balonové, jantarové, citrónové, vinné, fumarové, mandlové, benzoové, skořicové, methansu 1fonové, ethansu1íonové, pi krove a podobné, a dále zahrnují kyseliny, které se vztahu i i k farmaceuticky • · ·· ·· · · · · · · • · · · · · • · ·· · · 4

-6akceptovatelným solím uvedeným v Journal Science (Magazín farmaceutických věd), 66, vynálezu zahrnuto poznámkami, nebo lithné, hořčíkové a podobné soli.

Pojem Ci β alkoxy použitý v textu samostatně nebo v kombinaci označuje přímý nebo větvený monovalentní substituent obsahující Ci-6 alkylovou skupinu vázanou přes kyslík, mající jeho volnou valenční vazbu z kyslíku a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy.

Pojem Ci-6 alkylthio použitý v textu samostatně nebo v kombinaci označuje přímý nebo větvený monovalentní substituent obsahuje! nižší alkylovou skupinu vázanou přes dvojmocný atom síry, mající jeho volnou valenční vazbu z atomu síry a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio.

Pojem C2-6 alkenyl použitý v textu označuje nenasycený uhlovodíkový řetězec mající 2 až 6 atomů uhlíku a jednu dvojitou vazbu, např. vinyl, 1-propeny1, allyl, isopropenyl, n-butenyl, n-pentenyl a n-hexenyl.

Pojem C3-6 cykloalkyl použitý v textu označuje radikál nasyceného cyklického uhlovodíku s určeným počtem atomů uhlíku, např. cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Pojem C2-6 alkinyl použitý v textu označuje nenasycemý uhlovodík, který obsahuje trojitou vazbu, např. -C=CH, -CCCH3, -CH₂C=CH, -CH2CH₂C=CH, i:1KCH₃)C Cil a podobné.

Pojem Ci-e alkoxy-Ci-6 alkyl“ použitý v textu označuje skupinu 2 až 12 atomů uhlíku přerušenou atomem kyslíku, např. CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-CH3, CH2-0-CH(CH3)2 a podobné.

Pojem halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod.

Pojem perhalomethy1 označuje trif1uoromethy1, trichloromethy1, tribromomethy1 nebo trijodomethyl.

Pojmy Ci-6 alkyl, C1-12 alkyl a Ci-ie alkyl použité v textu samostatně nebo v kombinaci označují přímé nebo větvené nasycené uhlovodíkové řetězce mající určený počet atomů uhlíku, např. methyl, ethyl, n-propy1, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, 2-methylbuty1, 3-methy1buty1, 4-methy1penty1, neopentyl, n-hexyl, 1,2-dimethy1propy1, 2,2-dimethylpropyl,

1,2,2-trimethyIpropy1 a podobné. Pojem C1-18 alkyl použitý v textu také zahrnuje sekundární C3-6 alkyl a terciální C4-6 alkyl.

of Pharmaceutical 2 (1997), v textil sodné, draselné.

• · » · t · • · ·

- 7 Pojem Ci-6 monoalkýlamino použitý v textu označuje amino skupinu, ve které jeden z atomů vodíku ie substituovaný přímým nebo větveným uhlovodíkovým řetězcem majícím určený počet atomů uhlíku, např- methylamino, ethylamino, propylamino, n-buty1ami no, sek-buty1amino, isobuty1amino, t-buty1amino, n-pentylam i no,

2- methylbuty1amino, n-hexylamino, 4-methy1pentylamino, isobutylamino, t-butylamíno, n-pentylam i no, 2-methylbutylamino, n-hexylamino, 4-methy1penty1amino, neopentylamino, n-hexylamino,

2,2-dimethylpropylamino a podobné.

Pojem Ci—6 di a1ky1amino” použitý v textu označuje amino skupinu, ve které dva atomy vodíku jsou nezávisle substituované přímým nebo větveným nasyceným uhlovodíkovým řetězcem majícím určený počet atomů uhlíku, např. dimethylamino, N-ethy1-N-methylami no, diethylamino, dipropylamino, N-(n-buty1)-N-methylamino, diCn-pentyl)amíno a podobné.

Pojem acyl použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující Ci-o alkylovou skupinu vázanou přes krabonylovou skupinu, např. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl a podobné.

Pojem Ci-6 alkoxykarbonyl použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující Ci-6 alkoxy skupinu vázanou přes karbonylovou skupinu, např. methoxykarbony1, karbethoxy, propoxykarbonyl, isopropoxykarbony1, n-butoxykarbonyl, sek-butoxykarbonyl, t-butoxykarbony1, 3-methylbutoxykarbony1, n-hexoxykarbony1 a podobné .

Pojem 3 až 12 členný mono- nebo bi- cyklický systém” použitý v textu označuje monovalentní substituent vzorce -NR²R³ nebo -NR⁸R⁹, ve kterých R² a R³ , nebo R⁸ a R⁹ společně s atomem dusíku tvoří 3 až 12 členný mono- nebo bi- cyklický systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku mohou být zaměněny atomy dusíku, kyslíku nebo síry, např. 1-pyrrolidyn, piperidino, morfolino, thiomorfolino, 4-methylpíperazín-l-y1, 7-azabicyklo[2,2,11 heptan-7-yl, tropanyl a podobné.

Pojem 3 až 6 členný nasycený kruhový systém použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující monocyklický nasycený systém s jedním nebo více hetero atomy volenými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, mající 3 až 6 členů a jeho volnou valenci z atomu uhlíku, např. 2-pyrrolidy1, 4-piperidyl,

3- morfolinyI, 1 ,4-dioxan-2-y1 , 5-oxazoIidinyl, 4-isoxazo1 idiny1 nebo 2-th i omorfo1 i ny1.

• ·

- 8 Pojem bicykloalky1 použitý v textu označuje monoualentní substituent obsahující bicyklickou strukturu tvořenou 6 až 12 atomy uhlíku, např. 2-norbornyl, 7-norbornyl, 2-bicyklo12,2,2]oktyl a 9-bicyklof3,3,1]nonany1 Pojem aryl použitý v textu označuje fenyl, 1-naftyl nebo 2-naťty1.

Pojem heteroaryl použitý v textu samostatně nebo v kombinaci označuje monovalentní substituent obsahující 5 až 6 členný monocyklický aromatický systém nebo 9 až 10 členný bicyklický aromatický systém s jedním nebo více heteroatomy volenými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, např. pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, isothiazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, chinolin, isochinolin, chinazolin, chinoxalin, indol, benzimidazol, benzofuran, pterídin a pur i nPojem arylalkyl použitý v textu označuje přímý nebo větvený nasycený uhlíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaný aromatickým karbohydridem, např. benzyl, fenetyl, 3-fenylpropy1, 1-naftylmethy1, 2-(1-nafty1)ethyl a podobné.

Pojern aryloxy použitý v textu označuje fenoxy, 1-naftyloxy nebo 2-naftyloxy.

Pojem arylalkoxy použitý v textu označuje Ci-6 alkoxy skupinu substituovanou aromatickým karbohydridem, např. benzyloxy, fenetoxy, 3-feny1propoxy, 1-nafty1methoxy, 2-(1-nafty1lethoxy a podobné.

Pojem heteroarylalkyl použitý v textu označuje přímý nebo větvený nasycený uhlíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaný heteroaryÍovou skupinou, např. (2-furyljmethyl, (3-furyllmethy1, (2-thíenyllmethy1, (3-thíenyllmethy1, (2-pyridyllmethy1, 1-methyl-1-(2-pyrímidy1lethyl a podobné.

Pojem Ci-6 alkylsulfonyl použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující Ci-6 alkylovou skupinu vázanou přes sulfonylovou skupinu, např. methylsulfonyl, ethyIsulfony1, n-propyIsulfony1, isopropylsulfony1, n-butylsulfony 1, sek-butyIsulfony1, isobutyIsulfony1, t-butylsu1fony 1, n-pentyIsulfony1, 2-methy1buty1su1fony1, 3-methy1buty1su1fony 1, n-hexy lsu lfony 1 , 4-inethy 1 penty 1 su 1 f ony 1 , neopenty J sulf ony 1 , n-hexy1su1íony 1 a 2,2-dimethylpropylsu1fony1.

Pojem Ci -6 monoa1ky1ami nosu1fony 1 použitý v textu označuje monova1entn í substituent obsahující Ci 6 monoalkylamino skupinu

- 9 vázanou pres sulfonylovou skupinu, např. methylaminosulřony1, ethylami nosulfony1, n-propylaminosulfony1, isopropylaminosulfonyl, n-butylaminosulfony1, sek-butylaminosulfony1, isobutylaminosulfonyl, t-butylaminosu 1fony1, n-pentylaminosulfonyl, 2-methylbutylaminosulfony1, 3-methy1butylaminosulfonyl, n-hexylam i nosu lf onyl , 4-methylpěntylaminosulfonyl, neopentylam inosu 1í ony 1, n-hexylaminosulfony1 a 2,2-dimethylpropylaminosulfony1.

Pojem Ci-6 dia1ky1ami nosu1fony1 použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující Ci-6 dialkylamino skupinu vázanou pres sulfonylovu skupinu, např. dimethylaminosu1fony 1, N-ethy1-N-methylam i nosu1fony1, di ethylami nosulfony1, d i propy1am i nosulfony1, N-(n-buty1)-N-methylaminosulfony1, di(n-penty1)aminosulfony1 a podobné.

Pojem “Ci 6 alkylsu1finy1 použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující přímou nebo větvenou Cr 6 alkylovou skupinu vázanou pres sulfinylovou skupinu (-S(=0)-), např. methylsulfinyl, ethy1sulfinyl, isopropylsulfiny1, buty1su1finy1, pentylsulfiny1 a podobné.

Pojem Ci s alky 1karbonylamino” použitý v textu označuje amino skupinu, ve které jeden z atomů vodíku je substituovaný acylovou skupinou, např. acetamido, propionamido, isopropy1karbonylamí no a podobné.

Pojem (C3-6 cykloalkyl)Ci-6 alkyl použitý v textu samostatně nebo v kombinaci označuje přímý nebo větvený nasycený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 6 atomů uhlíku, monosubstituovaný C3 - 6 cykloalkylovou skupinou, cykloalkylová skupina je volitelně mononebo póly- substituovaná Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 alkoxy, např. cyklopropyImethy1, (1-methylcyklopropylimethy1, l-(cyklopropyl)ethy1, cyklopentyImethy1, cyklohexylmethyl a podobné.

Pojem arylthio“ použitý v textu samostatně nebo v kombinaci označuje arylovou skupinu vázanou přes dvojmocný atom síry mající její volnou valenční vazbu z atomu síry, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6 alkoxy, např. fenylthio, (4-methy1íeny1 ithio, (2-chlorofeny1)thi o a podobné.

Pojem arylsulíiny1“ použitý v textu označuje arylovou skupinu vázanou přes sulfinylovou skupinu (-S(=IJ)-i, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná C'16 alkylem, halogenem, hydroxy nebo C’i o alkoxy, např. fenyIsu1íiny1 , • · • · • ·

-10(4-chloroíenyl)sulfiny1 a podobné.

Pojem arylsuJfonyl použitý v textu označuje arylovou skupinu vázanou přes sulfonylovou skupinu, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci -6 nebo Ci-6 alkoxy, např. fenylsulfonyl

Pojem Ci-6 monova1entn i alkylem, halogenem, hydroxy tosyl a podobné. použitý v textu označuje

Ci-e monoa1kýlamino skupinu např. methy1am i nokarbony1, monoa1ky1am i nokarbony1“ substituent obsahující vázanou přes karbonylovou skupinu, ethylaminokarbony1, n-propy1aminokarbony1, isopropylaminokarbony 1 , π-butylam inokarbony1, sek-butylaminokarbony1, isobutylamínokarbonyl, terč.butylaminokarbony1, n-pentylamínokarbony1,

2-methy1butylaminokarbony1, 3-methylbutylaminokarbony1, n-hexy1am i nokarbony1, 4-methy1penty1am i nokarbony1, neopenty1am i nokarbony 1, n-hexy1aminokarbony1 a 2,2-dimethylpropylaminokarbony1.

Pojem Ci—6 dialkylaminokarbony1 použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující Ci c dialkylamino skupinu vázanou přes karbonylovou skupinu, např. dimethylaminokarbony1,

N-ethy1-N-methylaminokarbony1, diethylamínokarbony1, dipropylaminokarbony1, N-(n-buty1)-N-methylaminokarbony1, di(n-penty1)aminokarbony1 a podobné.

Pojem Ci-6 monoa1 kýlaminokarbonylamino“ použitý v textu označuje amino skupinu, ve které jeden z atomů vodíku je substituovaný Ci e monoalkylaminokarbonylovou skupinou, např. methy1aminokarbony 1am i no, ethy1am i nokarbony1am i no, n-propy1am i nokarbony1am i no, isopropylami nokarbonyIam i no, n-butylam i nokarbonylam ino, sek-buty1am i nokarbonylamino, i sobuty1am i nokarbonylamino, terč.butylaminokarbonylamino a 2-methy1butylaminokarbonylamino. Pojem Ci-6 dialkylaminokarbonylamino použitý v textu označuje amino skupinu, ve které jeden z atomů vodíku je substituovaný Ci-6 dia1ky1aminokarbonylovou skupinou, např. dimethylarninokarbony 1amino, N-ethy1-N-methy1ami nokarbonylam i no, diethy1ami nokarbonzlam ino, dipropylaminokarbonylamino, N-Cn-butyl)-N-methylam i nokarbony 1 am i no, di(n-pentyl)aminokarbonylamino a podobné.

Pojem 5 nebo 6 členný heterocyklický systém použitý v textu označuje monocyklický nenasycený nebo nasycený systém obsahující jeden, dva nebo tři hetero atomy volené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a mající 5 členů, např. pyrrol, furan, thiofen, pyrrolin, dihydrofuran, dihydrothiofen, imidazol, pyrazol, pyrazolin, oxazol, thíazol, isoxazol, isothiazol,

1,2,3-oxadiazo1, furazan, 1,2,3-triazo1, 1,2,3-thi ad iazol nebo

2, 1,3-thiadiazol ; aromatický monocyklický systém obsahující dva nebo více atomů dusíku a mající 6 členů, např- pyrazin, pyrimidin, pyridazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazin nebo tetrazin; nearoinatický monocyklický systém obsahující jeden nebo více hetero atomů volených ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a mající 6 členů. např. pyran, thiopyran, piperidin, dioxan, oxazin, isoxazin, dithian, oxathin. thíazín, piperazin, thiadiazin, dithiazin nebo oxadiazin.

Pojem 5 nebo 6 členný kruh obsahující dusík použitý v textu označuje monovalentní substituent obsahující monocyklický nenasycený nebo nasycený systém obsahující jeden nebo více atomů dusíku a mající 5 nebo 6 členů, např. pyrro1idiny1, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidiny1, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrroly1, 2H-pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidiny1, pyridazinyl, morfolino, thíomorfoli no, isothiazoly1, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazoly1,

1,3-dioxolanyl a 1,4-dioxolany1.

Vynález ve svém širokém spektru zahrnuje všechny optické isomery sloučeniny vzorce I, některé z nich jsou opticky aktivní a také jejich směsi včetně jejich racemických směsí.

Vzorec výhodné sloučeniny vzorce I předloženého vynálezu je volen ze skupiny vyjádřené všeobecným vzorcem

ve kterém

R¹ a R⁵ nezávisle představují vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2 - 6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R⁴ představuje vodík; nebo

R⁴ společně s R*^J představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I a R¹ je definováno výše; nebo ·

R⁴ společně s R¹ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I a R⁵ je definováno výše;

D představuje -S(=0)2~ nebo -S<=0)-Vzorec dalšího výhodného celku vynálezu je volen ze skupiny vyjádřené všeobecným vzorcem

R^y 'R³ (Ib) ve kterém

R¹ představuje vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R⁴ představuje vodík; nebo R⁴ společně s R¹ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I;

D představuje -S(=O)R⁷= ve kterém R⁷ představuje Ci-e alkyl; nebo aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci-6 monoalkylnebo dialkylamino, kyano, acylem nebo C1-6 alkoxykarbonylem Vzorec dalšího výhodného celku vynálezu je volen ze skupiny vyjádřené všeobecným vzorcem

ve kterém

R¹, R^s a R⁶ nezávisle představují vodík; hydroxy; Ci c alkoxy;

·· ·· ·· ·· ···· · · · · nebo Ci-6 alkyl, C3 6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C26 alkiny1 volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R⁴ představuje vodík; nebo

R⁴ společně s R⁵ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I a R¹ a R⁶ jsou definované výše; nebo

R⁴ společně s R¹ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I a R⁵ a R⁶ jsou definované výše;

D představuje -S(=O)2- nebo 5(=0).

Výhodným všeobecným vzorcem vzorce I je (Ia).

L) dalšího výhodného celku vynálezu představuje -S(=0)2^_R¹ dalšího výhodného celku vynálezu představuje vodík, Ci 6 alkyl, C3 6 cykloalkyl nebo C2-6 alkenyl. Výhodné R¹ představuje vodík nebo Cig alkyl.

R⁴ společně s R⁵ dalšího výhodného celku vynálezu představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I. R² dalšího výhodného celku vynálezu představuje vodík, hydroxy, Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl nebo C2-6 alkenyl. Výhodné R²představuje vodík nebo Ci-6 alkyl.

vynálezu představuje R⁸ , -OR⁸ , -NR⁸R⁹je volitelně substituovaná Ci-6 alkylem; ve kterých R⁸ představuje vodík; C3-6 cykloalkyl; (C3-6 cykloa1ky1)Ci-6 alkyl; 3 až 6 členný nasycený kruhový systém obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku, kyslíku nebo síry; nebo přímý nebo větvený Ci-is alkyl volitelně substituovaný halogenem, hydroxy, Ci 6 alkoxy, Ci e nebo arylem; R⁹ představuje vodík, alkyl; nebo R⁸ a R⁹ společně s atomem dusíku tvoří 4 až 6 členný kruh, výhodně 1-pyrro1 idy1, piperidin nebo morfolino.

R³ dalšího výhodného celku vynálezu představuje sekundární C3-6 alkyl, terciální C^-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl nebo (C3-6 cykloa1ky1)methy1 volitelně mono- nebo póly- substituovaný Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 alkoxy. Výhodné R³ předsta1-methylpropyl, 2-methylpropyl, t-butyl, 1,2-d i methylpropyl, 1,2,2-trimethy1propy1,

1-ethy1propy1, 1-ethy1-2-methy1propy1,

-ethyl -2,2-d imethy 1 propy 1 , 2,3,3-tri methy 1 buty 1 , 2-methy 1 buty 1 ,

1,5-dimethylhexy1, 3-methy1buty1, 3-methy1hexy1, cyklopropyl,

1-methy1cyk1opropy1, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropy ImethyI , 1-(cyk1opropy1)ethy1, cyk1obuty 1methy1 , cykloR³ dalšího výhodného celku nebo aryl, arylová skupina alkylthio, C3-6 cykloalkýlem Ci-6 alkyl nebo C3-6 cyklovuje isopropyl,

1,1-dimethylpropy1, 2,3-dímethy1butyl, pentyImethy1 nebo cyklohexylmethyl.

·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· ····· ·· · • · · · ·

- 14 R² a R³ společně s atomem dusíku dalšího výhodného celku vynálezu tvoří 6 členný kruh volitelně na 2 pozici substituovaný Ci-6 alkyiovou skupinou výhodně volenou ze skupiny zahrnující methyl, ethyl nebo isopropyl. Výhodným 6 členným kruhem ie piperidinový, piperazinový, morfolinový nebo thiomoríoli nový kruh.

R⁷ dalšího výhodného celku vynálezu představuje Ci-6 alkyl, fenyl nebo pyridyl.

A společně s atomy uhlíku 5a 6 vzorce I dalšího výhodného ce lku vynálezu tvoří 5 členný heterocyk1ický systém obsahující hetero atom volený ze skupiny zahrnující dusík a síru; 5 členný heterocyklický systém obsahující dva hetero atomy volené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; 6 členný aromatický heterocyklický systém obsahující dva nebo tři atomy dusíku; 6 členný nearomatický heterocyklický systém obsahující jeden nebo dva hetero atomy volené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry; heterocyklické systémy jsou volitelně mono- nebo disubsti tuované halogenem; C.'-i i 2 alkylem; C3-6 cykloalkylem; kyano; kyanomethylem, perha 1omethylem, sulfamoylem; Ci6 alkylthio; Ci-6 alkylsulfonylem; arylthio, ary1su1finylem, arylsulfonylem, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 alkoxy; t'i 6 alkoxykarbonyI-C1-6 alkylem; karbamyImethylem; karboxy-Ci-6 alkylem ;

ary 1oxy;

nebo <1,2,4-oxadiazol-5-y1)(1,2,4-oxadiazol-6-yl) t'16 alkylem, oxadiazolylová skupina je volitelně substituovaná Cic alkylem nebo C3-6 cykloalkylem; acylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo Cig a1 kýlemVýhodné A tvoří společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I thíeno[3,2-e]- nebo pyrrolo[3,2-e]- kruh, thiofen, imidazol, thiazol, pyrazol, ísoxazol nebo isothiazol, pyrazinot 2,3-e]-, pyrimidoL4,5-e] - , pyi'ímidol 5,4-e] - , pyridazino[4,5-e] - nebo pyridazino[4,3-e]- kruh, thiopyran, piperidin, dioxan, oxazin nebo d i th i on.

Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu jsou= (6-chloro-3-(i,2-d imethyIpropy1)ami no-4H-th ienot 3,2-e]-1,2,4-th i adi az i ni -1,1-dí oxid;

<6-ch1oro-3-ethylam ino-4H-th ienol3,2-e]-1,2,4-th iad iazin)-1,1—d i ox i d ;

<6-ch loro-3- i s op ropy 1 am i no-411-th i enoí 3,2-el-l , 2,4 - l.h 1 adiazin) -1,1 -d i ox i d ;

• ·

- 15 ((R)-6-chloro-3-(1-fenylethyl)am1no-4H-thienof3,2-el-1,2,4-thiadiazi η)-1,1-dioxid;

(3-a 1ly1am í no-6-chloro-4H-th i enof3,2-e]-1,2,4-th i ad i azin)-1,1-diox id;

(6-ch1oro-3-cyklopropylam ino-4H-th ienot 3,2-e]-1,2,4-th iad iazi n)-1,1-dioxid;

(6-chIoro-3-hexylami no-4H-thi enof f3,2-e]-l,2,4-th iad iazi n)-1,1-dioxid;

<6-ch1oro-3-tetradecylam i no-4H-thienof 3,2-e]-1,2,4-fh iad iazi n) —1,1-dioxid;

(6-chloro-3-methy1am ino-4H-th i enot3,2-el-1,2,4-th i ad i azin)-1,1-d i oxid;

(3-benzylamino-6-chloro-4H-thienof3,2-el-1,2,4-thiadiazin)-1,1-d ioxid;

(6-chloro-3-oktylam i no-4H-thienof 3,2-e]-1,2,4-th i ad iazi η)-1,1-dioxid;

<6-chloro-3-isobutylami no-4H-th ienot3,2-el-1,2,4-thiad iazin)-1,1-dioxid;

(6-chloro-3-(4-fenylbuty1)am i no-4H-thienot3,2-e]-1,2,4-thiadi azi η)-1,1-dioxid;

(6-chloro-3-(1,5-d imethy1hexy1)ami no-4H-thienof 3,2-e]-1,2.4-fh i ad iazi η)-1,1-d i ox i d;

(6-chloro-3-propy1am i no-4H-th ienof 3,2-e]-l,2,4-thi ad i azin)-1,1-di ox id;

( (R)-6-chloro-3-<2-hydroxy-1-methylethyl)ami no-4H-thi enot 3,2-el-1,2,4-thi ad iazi η)-1 ,1-d iox i d;

{ (S)-6-chloro-3-(2-hydroxy-1-methy1ethyl)ami no-4H-th ienof 3,2-el-1,2,4-thiadiaziη)-1,1-dioxid;

((R)-3-sek-buty1am i no-6-chloro-4H-thi enof 3,2-e]-1,2,4-th iad i azi η)-1,1-diox id;

(3-butylam i no-6-ch1oio-4H-th i enof 3,2-e]-1,2,4-th i ad i azin)-1,1-dioxid;

(3-isopropylam ino-7-methy1-4,7-d ihydro-pyrazolof 4,3-e]-l,2,4-th iad i azin)-1,1-d i ox i d;

((S)-6-chloro-3-(1,2-dimethy1propylamino-4H-thienof3,2-el)-1,2,4 -th iad i az i η)-1,1-di ox i d;

((R)-6-ch1oro-3-(1,2-d imethy1propylam ino-4H-thi enof 3,2-e])-l ,2,4 -1h i ad i az in)-l,l-diox i d;

(3-i sopropy1am i no-6-methy1-4H-th i azo1οΓ4,5-e]-1,2,4-th i ad i azi n)- 1 , 1-d i ox i d;

• ·

-16<3-hexylam i no-6-methy1-4H-th iazolo[4,5-e]-1,2,4-thiad iaz i η)-1,1-dioxid:

<6-methy1-3-oktylam i no-4H-thlazolo[4, 5-e]-1,2,4-thiadi azi n)-1,1-dioxid;

í6-chloro-3-i sopropy1anino-4H-thi azolo[4,5-e]-l,2,4-thiad i azinl-1,1-d i oxid;

<6-d imethy lam i no-3 - i sopropy lam i no-4H-tli iazolo[4,5-e] -1,2,4-th i adiazin)-1,1-dioxid;

(6-bromo-3-i sopropy1am ino-4H-th iazolo[4,5-e]-1,2,4-th i ad i az in) -1,1-dioxid;

<3-isopropy1am i no-4H-thi azoloE4,5-e]-1,2,4-thiad iaz i η)-1,1-di oxid; <6-ethylthi0-3-isopropylamíno-4H-th iazolo[4,5-e]-1,2,4-thiadiazin) -1,1-dioxid;

<3-i sopropylam i no-6-methoxy-4H-th i azolol4,5-e]-1,2,4-thi ad iazi n)-1,1-dioxid;

<3-isopropylam i no-4H-thiazoloE 5,4-el-1,2,4-thi ad iazί η)-1,1-díoxid: <6-bromo-3-isopropylamino-4H-th iazoloE5,4-e]-1,2,4-th iadi azi n)-1,1-dioxid;

<6-chloro-5-bromo-3-i sopropylam i no-4H-thienoE 3,2-el-1,2,4-th iadi aziη)-1,1-d i oxid;

<5,6-di bromo-3-i sopropylam ino-4H-th ieno[3,2-e]-1,2,4-th iadiazin)-1,1-di oxid;

<6-benzensu1fony1-3-isopropylam i no-4H-thieno[3,2-el-1,2,4-th iad i az in)-l,l-di ox i d;

<6-chloro-3-isopropylam ino-5-nitro-4H-thienot3,2-e]-1,2,4-thiadi azi η)-1,1-dioxid:

<3-i sopropylam i no-5-methyl-4H-th i eno[3,2-e]-1,2,4-th i adiazin)—1,1-dioxid:

<3-i sopropylam i no-5-feny1-4H-th ienoE 3,2-e]-l,2,4-th i ad i az i n) -1,1-d i oxid;

<3-isopropylam i no-6-feny1-4H-th ienoE 3,2-el-1,2,4-thiad i az i n)—1,1-dioxid;

(6-kyano-3-i sopropy1am i no-5-methy]-4H-th i enoE3,2-e]-1,2,4-thiad i az i n)-1,1-di ox i d;

<6-kyano-3-isopropy1am i no-4H-thi enoE 3,2-e]-l,2,4-th iad i azi n)-1,1-d iox i d;

<3-i sopropy]am i no-5,6-d imethy1-4H-thi enoE 3,2-e]-1,2,4-th i adiazin)-1 , 1-d i ox i d;

<5-cyk1opropy1-3-i sopropy1am i no-4H-th i enoE 3,2-e]-1,2,4-th iad i azin >-1,1-di ox i d.

• ·

- 17 <3-isopropylam i no-5-(4-methoxyfeny1)-4H-th ienol3,2-el-1,2,4-thiad i azi n)-1,1-di oxi d;

<5-cyklohexyl-3-isopropylamino-4H-thieno[3, 2-e]-1,2,4-thiadiaz inl-1,1-dioxid;

í5-ethy1-3-i sopropylamino-4H-thi enol3,2-el-1,2,4-th iad iazí n>-1,1-d iox id;

í6-ch1oro-3-(3-methy1buty1)ami no-4H-thí enol3,2-e]-1,2,4-th iadi azin)-1,1-dioxid;

16-chloro-3-(3-methylhexy1lam i no-4H-thienol3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)— 1,1-di oxid;

<3-isopropylam i no-4H-th ienol2,3-e]-l,2,4-th i ad i azin)-1,1-d ioxid; <3-isopropylamino-7-methy1-4H-thienol2,3-e]-1, 2,4-thiad iazin)— 1,1-d iox id;

<7-kyano-3-isopropylami no-6-methyl-4H-th ienol2,3-e]-1,2,4-th iadiazínl-1,1-dioxid;

<3-i sopropy1am i no-7-ethy1-4H-th i enol2,3-e]-1,2,4-th iadiazin!-1,1-dioxid;

<7-kyano-3-i sopropylam ino-G-methy1th io-4H-th ienol2,3-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-dioxid;

<7-kyano-3-isopropy1am i no-4H-th ienol2,3-e]-1,2,4-th iad iazín>-1,1-dioxid;

<3-isopropylam ino-4H-th i enol3,4-e]-1,2,4-th i adi azin)-1,1-d i oxid; <5,7-di ch1oro-3-isopropylam i no-4H-th ienol3,4-el-1,2,4-th iadiazí n>

— 1,1-dioxíd;

(3-cyklopropylam ino-7-methy1-4,7-d ihydro-pyrazolot4,3-e]-l,2,4-thíadiazi ni-1,1-dioxid;

(3-hexy1am ino-7-methy1-4,7-d i hydro-pyrazolo14,3-e]-1,2,4-thiad i azi η)-1,1-dioxid;

<7-methy1-3-oktylamino-4,7-d i hydro-pyrazolot4,3-e]-1,2,4-thiadíazinJ-1,1-dioxíd;

(2,5-d i hydro-3-i sopropy1am i no-im i dazoT4,5-el-1,2,4-th i adiaz i n) — 1,1-d i ox i d;

<2,5-d i hydro-3-isopropy1am i no-5-methyl-im idazot4,5-el-1,2,4-thlatí i az i n ) -1,1-di ox i d;

<2,7-d i hydro-3-isopropy1am i no-7-methy1-ím i dazot4,5-el-1,2,4-thiad i azi η)-1,1-di ox id;

<3-isopropy1amino-4H-pyrazi not2,3-e]-l,2,4-thiadi azi n>-1,1-d ioxid <3 - i sopropy 1 am i no-5,7-d i methy 1-6,8-d i oxo-5,6,7,8-tetrahydro-411-pyr im idol4,5-e]-l ,2,4-thiadiazin)-l ,1-di ox i d;

- 18 <3-(1.2-dimethy í propy1)amino-2H-pyrazi not 2,3-e]-1,2,4-th iadi azin) -1,1-dioxid;

(3 - ( 1-methy 1 propy 1 )aroi no-2H-pyraz i not 2,3-e] -1,2,4-th i ad i az in)—1,1-dioxid;

<3-(2-methy1propy1)amino-2H-pyrazinot2,3-e]-1,2,4-thiad iazin)-1,1-dioxid;

£ 3-butylam ino-2H-pyrazi not 2,3-e]-1,2,4-thí adiazin)-l,1-d iox id;

< 3-propy1am i no-2H-pyrazinot2,3-e]-1,2,4-thi ad i azin}-l,1-d iox i d; £3-(1,2,2-trimethy1propyl)amino-2H-pyrazinot 2,3-e]-1,2,4-th iadiazin)-1,1-d i oxi d;

(6-ch1oro-3-(1,2-dimethy1propy1 lami no-2H-th ienof 3,2-e]-l,2,4-thiadiazinl-1,1-dioxíd;

(6-chloro-3-(1-methy1propy1 lami no-2H-thienot 3,2-e]-1,2,4-thiadiazinl-l,1-d iox i d (6~chloro-3-(2-methy1propy1lami no-2H-th ienot 3,2-e]-1,2,4-thi adiazin)-1,1-dioxid;

(3-butylami no-6-chloro-2H-th ienot 3,2-e]-1,2,4-th iadiazini-1,1-d i ox i d;

(6-chloro-3-propylami no-2H-thienot 3,2-e]-l,2,4-th iad iazinl-1,1-dioxid;

(6-chloro-3-(1,2,2-trímethy1propy1 lam i no-2H-thienot 3,2-e]-1,2,4-thiadiazinl-1,1-di oxid;

(3-(l,2-di methy1propy1 lam ino-2H-th i enot 2,3-e]-1,2,4-th iad i azi nl—1,1-dioxid;

(3- (1-methy1propy1 lam ino-2H-thienot 2,3-e]-1,2,4-thi ad iazi nl-1,1-dioxid;

(3-(2-methy1propyllamino-2H-thienof2,3-e]-1,2,4-thiadiazinl-l,1-d ioxid;

(3-butylam i no-2H-thí enof 2,3-e]-1,2,4-th iad iazin)-1,1-d iox i d;

£ 3-propylami no-2H-th ienot 2,3-e]-1,2,4-th iadi azinl-1,1-dioxid; (3-(1,2,2-trimethylpropy1 lam i no-2H-thienot 2,3-e]-1,2,4-th í adi azinl-1,1-dioxid;

(3-(1,2-dimethy1propyllamino-2H-pyrimidof4,5-e]-1,2,4-thiadíaz inl-l,l-diox i d;

(3-(1-methy1propyllam i no-2H-pyri m i dof4,5-e]-1,2,4-thi ad iazi n]-1,1-di ox i d;

(3-(2-methy1propy1lami no-2H-pyrim ido14,5-e]-1,2,4-th iadiazi nl - 1 , 1 -d i ox i d ;

(3-buty1am i no-2H-pyri m i dof 4,5-e]-1,2,4-th i ad iazi nl-1,1-diox i d;

{3-propyIam i no-2H-pyri m i dof 4,5-eI -1,2,4-th i ad i az i n1-1,1-d iox i d;

- 19 {3-(1,2,2-trimethylpropyl)amino-2H-pyrimido[4,5-e1-1,2,4-thiadiazinl-l,1-dioxid;

(3-(1,2-d imethy1propyl)amino~2H-pyridazino14,5-e]-1,2,4-th iadi azin)-1,1-dioxid;

(3-(1-methy1propy1)ami no-2H-pyri dazino14,5-e]-1,2,4-th i adiazin)-1,1-d iox i d;

(3-(2-methy1propy1)amino-2H-pyridazino[4,5-e]-1,2,4-thiadi azin)-1,1-d iox i d;

(3-butylam i no-2H-pyri dazi no[4,5-e]-1,2,4-th iad iazin>-1,1-d i oxid; (3-propy1am i no-2H-pyridazi nof4,5-e]-1,2,4-thi adiazin> -1,1-diox i d; (3-(1,2,2-trimethy1propyl)ami no-2H-pyri dazi no14,5-e]-1,2,4-th iadiazin]-1,1-dioxid.

Sloučeniny předloženého vynálezu ovlivňují přísun draslíku, působí jako látky uvolňující nebo tlumící ATP-regu1ováný přísun draslíku a jsou tedy použitelné při léčbě různých chorob kardiovaskulárního systému, např. cerebrální ischenie, vysokého krevního tlaku, ischemických srdečních chorob, angíny pectoris a koronárních srdečních vad; pulmonálního systému; gastrointestinálního systému; centrálního nervového systému a endokrinologických poruch.

Protože některé KATP-látky uvolňující přísun draslíku jsou schopné působit proti angiospazmu v bazilárních nebo cerebrálních tepnách, sloučeniny předloženého vynálezu mohou být použity při léčbě angiospazmatických poruch, např. subarachnoidálního krvácení a migréně.

Látky uvolňující přísun draslíku vysoce polarizují neurony a zpomalují uvolnění nervového medíátoru. Předpokladem je, že předkládané sloučeniny mohou být použity při léčbě různých chorob centrálního nervového systému, např. epilepsii, ischemii a degenerativních chorob nervového systému a při ošetření boiesti. Sloučeníny předloženého vynálezu působí na přísun draslíku v centrálním nervovém systému a mohou být tedy použity při léčbě různých neurologických a psychiatrických chorob, např. Alzheimerově chorobě, epilepsii a cerebrální ischemii.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být také použity pří léčbě chorob, se kterými je spojeno snížení krevního toku v kosterních svalech, např. Reynaudově chorobě a i n term i ten tn i klaudikaci. Dále, sloučeniny předloženého vynálezu mohou být použity při léčbě chronických nemocí dýchacího systému, např. astmatu, při ·· • · • · ··· · • ·· • · · · • · ·· • · · · • · · » «· ·· ·* ·· • · · · • · »· «·· · « • · · ·· ··

- 20 léčbě svalové nepevnosti druhotně působící na zadržení výtoku močového měchýře, mohou tedy kladně ovlivnit průchod ledvinových kamenů močovodem. Látky uvolňující přísun draslíku uvolňují hladké svaly močového měchýře, sloučeniny předloženého vynálezu mohou být tedy použity při léčbě inkontinence moče.

Předložené sloučeniny mohou být také použity při léčbě stavů vyplývajících z poruch gastrointestiná1ních funkcí pohyblivosti, např- při léčbě syndromu podrážděných střev. Dodatečně, tyto sloučeniny mohou být použity při ošetření předčasného porodu a bolestivé menstruaci.

Dále, látky uvolňující přísun draslíku povzbuzují růst vlasů, proto tyto sloučeniny mohou být použity pří léčbě plešatosti. Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být použity pro snížení sekrece insulinu u takových nemocí jako nezidíom a inzulom, při kterých hypersekrece inzulínu může být příčinou těžké hypoglykemie. Při obezitě se často setkáváme s hyperinzulinemií a rezistancí inzulínu. Tento stav by mohl vést k neinsulindependentní cukrovce (NIDDM). Předpokladem je, že látky uvolňující přísun draslíku a odtud sloučeniny předloženého vynálezu mohou být použity pro potlačení hyperinzulinemie a tím i pro prevenci proti cukrovce a snížení otylosti. Látky uvolňující přísun draslíku, tedy sloučeniny předloženého vynálezu, mohou být během léčby zjevné NIDDM hyperinzuli němíe přínosem pro obnovení senzitivity na glukózu a normálních sekrecí insulinu.

V případech počátečních insulindependentních diabetes (IDDM) nebo v případech prediabetes, látky uvolňující přísun draslíku a tedy předložené sloučeniny mohou být použity pro uvolnění beta-buněk, což může zabránit progresi autoimunní choroby.

Sloučeniny předloženého vynálezu, které působí jako blokátory Katp-přísunu draslíku, mohou být také použity při léčbě NIDDM. Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu mohou být použity při léčbě nebo prevenci endokrinologických chorob, takových jako hyperinzu1 inemie a cukrovka.

Dalším hlediskem předloženého vynálezu v souladu s předešle uvedenými skutečnostmi ie použití sloučeniny všeobecného vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné dodatečné kyselé soli jako terapeuticky akceptovate1né látky vhodné pro léčbu hyperínzuI inemie a léčbu nebo prevenci proti cukrovce.

Dále, vynález zahrnuje použití předkládaných sloučenin vzorce I jako léků použitelných při léčbě hyperinzu1 inemie a při prevencí

- 21 nebo léčbě cukrovky.

Dalším hlediskem předloženého vynálezu jsou metody přípravy výše uvedených sloučenin. Tyto metody zahrnují a) reakci sloučeniny vzorce II-

ve kterém A, B, D, R¹ a odstupující skupina, taková výhodně chloro, bromo, jodo, se sloučeninou vzorce IIIR⁴ jsou definovány výše a Z je jako alkoxy, alkylthio, halogen, trimethylamino nebo methylsulfony1;

HN (III) 'R ve kterém R² a R³ jsou definovány výše; využitím metod popsaných např. podle T.H. Cronon a spol., J. Hed. Chem. 1J_, 136 (1968); L. Raffa a spol., Farmaco Ed. Sci. 29, 411 (1974); B. Pirotte a spol., J. Hed. Chem. 36, 3211 (1993) vzniká sloučenina mající všeobecný vzorec I.

Další metoda zahrnu jeb) reakci sloučeniny vzorce IV'• ·

ve kterém R¹ představuje vodík a A, B, 1) a X jsou definovány výše, nebo B je NH a R¹, A, D a X jsou definovány výše; se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomnosti P2O5 a tercíálního aminu majícího vysokou teplotu bodu varu nebo jeho vhodné soli využitím metody popsané Jensenem K- G- a Pedersenem Ε. B., Chem. Ser., 20, 248-250 (1988) a Andersenem L., Nielsenem E-E- a Pedersenem Ε. B-, Chem. Ser., 29, 45-49 (1989), vzniká sloučenina všeobecného vzorce Ιο) reakci sloučeniny vzorce IV;

ve kterém R¹ představuje vodík a A, B, D a X jsou definovány výše nebo B je NH a R¹, A, D a X jsou definovány výše; se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomností chloridu titaničitého a rozpouštědla se kterým může vytvořit komplex, např. tetrahydrofuranu nebo směsi toluenu a anisolu, podle metod popsaných v R. I. Eryer, J. V Sternbach, J. a spo1., J. Hed Kur. .1. med .

Earley, G. E- Eield, V. Zally a L. H. Orq. Chem. 34, 1143-1145 (1969); J_ B. Press

Chem. 22, 725-731 (1979); nebo G. Roma a spol.,

Chem., 26, 489-496 (1991), vzniká sloučenina všeobecného vzorce I.

d) reakci sloučeniny vzorce V;

_{f A} NHR¹

A |f —>%Ο₂ΝΉ₂ (V) ve kterém R¹ a A jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce VI

R³NC0 (VI) ve kterém R³ je definováno výše; využitím metody popsané v Chern J. W. a spol., J. HeLerocyr: l. Chem., 27 , 1909-1915 (1990), vzniká sloučenina všeobecného vzorce I, ve kterém D je SO2, B je >NR⁵, R² představuje vodík a R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu.

e) reakci sloučeniny vzorce V:

A

NHR¹ (V) so₂nh₂ ve kterém R¹ a A jsou definovány výše; se sloučeninou vzorce VII

R³NHC(=O)C1 (VII) ve kterém R³ je definováno výše; vzniká derivát všeobecného vzorce 1, ve kterém 1) představuje SÍJ?. , B představuje >NR⁵ , R² představuje vodík a R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu;

() reakci sloučeniny vzon;e V:

• ·

- 24 a II (V)

V__/ so₂nh₂ ve kterém R¹ a A jsou definovány výše; se sloučeninou vzorce Vlil

Y

(VIII) ve kterém Y je NH nebo síra, nebo jejích vhodná sůl; využitím metody popsané v -- Kotovskaya S. K. a spol., Khim.-Farm. Zh. , 13, 54-57 (1979) a Toplíss J. G. a spol-, J. Org. Chem., 28, 2313 (1963), vzniká sloučenina všeobecného vzorce I, ve kterém D je SO2, B je >NR⁵, R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu, R² a R³ jednotlivě představují vodík.

g) reakci sloučeniny vzorce IX za přítomnosti báze y λ^,νη-r¹¹a | (IX)

o o nebo její vhodné soli, kde R¹¹ je R¹ nebo EtOC(=O), ve kterém R¹a A jsou def inovány výše; se sloučeninou vzorce X • · • ·

- 25 R³ N=C=S (X) ve kterém R³ je definováno výše; vzniká adiční sloučenina, která může mít jednu ze dvou struktur XI nebo XII nebo být ve formě směsí těchto dvou

ze kterých úpravou kruhového uzavření, např. úpravou fosfogenem ve vhodném rozpouštědle, vzniká v případě, jestliže R¹¹ je R¹, sloučenina všeobecného vzorce I, ve kterém D je S(=0>2, B je >NR⁵, R² představuje vodík a R⁴ a R⁵ společné tvoří vazbu a sloučenina všeobecného vzorce XIII, jestliže R¹¹ je EtOC(=O);

s //\\ o o

^A I (XIII) • · ·

h) hydrolýzu a následnou dekarboxyláci sloučeniny všeobecného vzroce XIII

vzniká sloučenina všeobecného struktury I, ve které D ie S(=0)2 . B ie >NR⁵, R¹ a R² jednotlivé představují vodík a R⁴ a R⁵společně tvoří vazbu, např. zahřátím počáteční sloučeniny ve vodné bázi.

jsou jednak sloučeniny známé nebo být připraveny analogicky s přípravou

Počátečním materiálem sloučeniny, které mohou známých sloučenin nebo alanalogicky podle známých metod, které jsou popsaný např.

575-7 (1980), Ofitserov

Soedin., 1119-22

Kotovskaya S. K Meyer R. F. ,

M., Yoneda M (1973), Williams (1973), Bames A.

Soc. Chem. Commun v Huang B. - S. a spol.

V. I. a spol., (1976), Topliss J. G., U. a spol., Khim. - Farm. Zh

J. Hed. Chem. , 23, Khim. Geherotsikl.

S. 3,641,017 (1972), . , 13, 54-57 (1979), (1969) a Hattori Jap. , 46, 1890-1

J. Heterocycl. Chem. , 6, 407-408 a Goto M., Bu11. Chem. Soc.

T. R. a Cram D. J., J. Org. Chem., 38, 20-26

C., Kennewell P. D. a Taylor J. B., J. Chem. , 1973, 776-777, Stoss a Satzinger, Chem. Ber.,

109, 2097 (1976), Kresze G., Hatjiissaak A

Phosphorus Se 1fur (Fosforečná síra), 29, 41-47 (1987), Dillard R.

D., Ven T.T.,

Stark P

Pavey D. E., J. Hed. Chem., 23, 717-722 (1980).

Farmako1ogické metody

Schopnost sloučenin ovlivnit přísun draslíku a jeho cesty (kanálky) může být zjištěna různými metodami. Proud iontů (přísun draslíku) v jednotlivém kanálku buňky může být zaznamenán použitím techniky detekujících náplastí” Olami 11 0.

Nefer F., Sakman B. a Sigworth F. J

P. , Marty A. , Pliigers Arch. , 391, 85-100 (1981 ) ) .

Účinky sloučenin uvolňujících draslíkové kanálky mfiže být také měřena podle uvolnění aortálních obvodů u krys následujícími procedurami;

Část hrudní aorty krys mezi aortálním obloukem a membránou byla rozpitvána a připravena ve formě kruhové úpravy podle popisu Taylor P. D. a spol. , Brit. J. Pharmacol , 111, 42-48 (1994).

Po uplynutí ekvilibraění doby 45 minut pří tlaku 2 g dosáhly přípravy použitím požadované koncentrace fenylefrinu 80 % maximálního stažení. V okamžiku kdy reakce na fenyleírin (stažení) dosáhla předem stanovené úrovně byla do lázně souhrne dodávána silná vasodi 1atansční činidla po malých dávkách použitím polovičního protokolového molárního navýšení ve 2 minutových intervalech- Uvolnění bylo vyjádřeno v procentech tlaku stažení. Účinnost sloučeniny byla vyjádřena jako koncentrace nutná pro vyvolání 50 % uvolnění tkáně.

Uvolnění aortálních kruhů u krys

Sloučenina EC50 mikro M

1,2 2 15,0

6, 1

V beta-buňkách slinivky břišní uvolnění Katp přísunových cest může být stanoveno měřením následné změny cytoplasmatické volné Ca⁺² koncentrace podle metody Arkhammer P. a spol., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987).

⁸⁶Rb⁺ výtok z beta-buněk

RIN 5F buněčná řada byla pěstována v RPMI 1640 s glutamaxem I, doplněna 10 % fetálním telecím sérem (od GibcoBRL, Scotland, UK) a upravena při atmosféře 5 % CO2 / 95 % vzduchu při teplotě 37 °C. Buňky byly odděleny Trypsin-EDTA roztokem (od GibcoBRL, Scotland, UK), resuscitované v médiu, dodán byl lmCi/ml ^{* 86}Rb⁺a buňky byly přeloženy do mi krotítrátoru (96 komůrkových klastrů 3596, sterilní, od Costar Corporation, MA, USA) s hustotou 50000 buněk/komůrku v 100 m1/komůrkách, buňky rostly 24 hodin před • · ··· ···· · · · · • ····· ·· · · ···· ········ »·· ·· ·· · · ·· ··

- 28 jejich použitím jako testovaných vzorů.

Desky mikrotitrátoru byly 4 krát promyty Rínger tlumivým roztokem (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3.0 mM KC1 , 1.0 mM CaCl₂, 20 mM Sacharóza, pH 7,1). Bylo dodáno 80 ml Ringer tlumivého roztoku a 1 ml kontrolní nebo testované sloučeniny rozpuštěné v DMS0. Po 1 hodině inkubace při pokojové teplotě s víkem bylo 50 ml supernatantu přemístěno do píkodesek (Packard Instrument Company, CT, USA), dále bylo dodáno 100 ml MicroScin40 (Packard Instrument Company,

CT, USA). Desky byly spočítány v TopCount (Packard Instrument Company, CT, USA) s rychlostí 1 minuta/komůrka ³²P programem. Kalkulace EC50 a Emax byla provedena pomocí SlideWrite (Advanced Graphics Software, lne. CA, USA) využívající logistické křivky se čtyřmi parametry; y = (a-d)/(l+(x/c)^b)+d, kde a = aktivita ohodnocená pro nulovou koncentraci, b = faktor zešikmení, c = koncentrace ve středu křivky a d = aktivita ohodnocená pro nekonečně velkou koncentraci- EC50 = c a Emax = d v případě, jestliže křivka je zahnuta při nekonečně velkých koncentracích.

Zpomalení Rb-výtoku v 5 F buňkách

Sloučenina EC50 mikro M ^{* 16}

2,7

5,9

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné v šikovém rozmezí dávkování. Všeobecně, uspokojivé výsledky jsou získány při aplikaci denní dávky přibližně od 0,05 přibližně do 1000 mg, výhodně přibližně od 0,1 přibližně do 500 mg. Nejvýhodnější denní dávkování je přibližně od 5 mg přibližně do 200 mg. Přesné dávkování závisí na způsobu podávání, formě ve které je lék podáván, léčeném subjektu, tělesné váze léčeného subjektu a prioritách a zkušenostech vedoucího lékaře nebo veterináře.

Způsob podávání může být prováděn jakoukoliv metodou, která účinně dopraví aktivní sloučeninu 11a vhodnou nebo požadovanou stranu působení, např. orální nebo parenterá1 ní, např. rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární nebo intranazální metodou podávání, výhodný je orální způsob podávání. Obvyklé prostředky zahrnují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné kysele; dodatečné solí smíchané • ·

- 29 s farmaceuticky akceptovatelným mastovým základem, kterým může být nosič nebo ředidlo, prostředek může být také zředěný nosičem nebo uzavřen uvnitř nosiče, kterým mohou být kapsle, taštičky, papírový nebo jiný obal- Při přípravě prostředku mohou být použity běžné techniky určené pro přípravu farmaceutických prostředků. Aktivní sloučenina může být např- promíchána s nočičem, zředěna nosičem nebo opouzdřena uvnitř nosiče, který může být ve formě ampulí, kapslí, taštiček, papírových nebo jiných obalů. Pokud nosič působí jako ředidlo, může být v pevném, tekutém nebo kapalném stavu a slouží jako pojivo, mastový základ nebo rozpouštědlo aktivní sloučeniny. Aktivní sloučenina může být adsorbována v granulovaném pevném obalu např. taštičce. Vhodnými nosiči jsou např. voda, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylováný (ethoxylace je alkoxylace ethoxy skupínou/skupinami) ricinový olej, želatina, laktóza, amylóza, stearát hořečnatý, talek, kyselina křemičitá, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, pentaerythrito1estery mastných kyselin, hydroxymethy1celulóza a polyvinylpyrrolidon. Formulace mohou také zahrnovat zvlhčující činidla, emulgační a suspendační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo ochucovadla. Formulace vynálezu mohou být připraveny použitím procedur dobře známých ze současného stavu techniky tak, aby po podání pacientovi zajišťovaly rychlé, dlouhodobé nebo opožděné uvolnění aktivní s1ožky.

Farmaceutické přípravy mohou být sterilizovány a smíchány s pomocnými činidly, emulgátory, solí ovlivňující osmotický tlak, tlumivými roztoky a/nebo zbarvujícími a podobnými látkami, které nezpůsobují škodlivé nežádoucí reakce s aktivními sloučeninami.

Injikovatelné roztoky nebo suspenze, zejména vodné roztoky aktivní sloučeniny rozpuštěné v polyhydroxylováném ricinovém oleji, jsou vhodné pro parenterální aplikaci.

Pro orální podávání jsou vhodné zejména tablety, dražé nebo kapsle obsahující talek a/nebo karbohydrátový nosič, pojivo nebo podobnou látku. Výhodné nosiče tablet, dražé nebo kapslí zahrnují laktózu, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Při výrobě prostředku využívající oslazené pojivo může být použít sirup nebo léčebný nápoj.

Běžná tableta vhodná pro uvedenou aplikaci může být připravena běžnými technikami přípravy tablet a obsahuje:

• · · · · • ·

Aktivní sloučenina

Laktóza

Av i cel^R

Amber1 i te^B

Stearat horečnatý

5,0 mg

67,8 mg Ph.Eur. 31,4 mg 1,0 mg

0,25 mg Ph.Eur.

Sloučeniny uvedené ve vynálezu, vzhledem k jejich vysokému stupni aktivity, mohou být podávány zvířatům v případě nutností léčení, prevence, eliminace, zmírnění nebo zlepšování různých chorob, které jsou uvedeny výše v textu, zejména endokrinologických chorob, takových jako hyperinzulinemie a cukrovka. Těmito zvířaty mohou být oba typy domácích zvířat, tedy společenské typy i chovná zvířata. Výhodnými subjekty jsou savci, zejména ělověk.

Příklady provedení vynálezu

Způsob přípravy sloučeniny vzorce I a připrav obsahujících tyto sloučeniny je dále ilustrován následujícími příklady, které však nejsou tímto výčtem nikterak 1 imitovány.

Příklad 1 (6-chloro-3-(1,2-dimethy1propy1)amino-4H-th ienoí3,2-e]-1,2,4-th i adiazin)-1,1-dioxi d

A.

a) ethy1-5-chloro-2-sulfamoy1thiofen-3-karboxylát

Roztok z kyseliny 2-(N-t-butylsulfamoy1)-5-chlorothioíen-3-karboxylově (60,0 g; 0,201 mol), který byl připraven způsobem popsaným v B. Unterhalf a S. Moghaddam, Pharmazie (Farmacie) 49, 115-117 (1994), v 700 ml čistého ethanolu nasyceného chloridem vodíku byl zahříván zpětným tepelným tokem a promícháván po dobu 17 hodin. Ochlazený roztok byl odpařen do suchosti a zbytek byl čištěn triturací vodou a vysušen, čímž se získalo 52,3 g (96 ^) cílové sloučeniny uvedené v názvu; ¹H-NMR (DMS0-d6)^: 6 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H, CIÍ3), 4,32 (q, J =7 Hz, 2H, CH₂ ) , 7,55 (s, IH), 7,77 (br. s, 2H, NH₂ ) .

- 31 b) 5-ch1oro-2-su1f amoy1th i ofen-3-karbohydraz i d

Ethy1-5-chloro-2-su1famoy1thiofen-3-karboxylát (50,0 g; 0,185 mol) byl dodán vcelku do 98 % hydrátu hydrazinu (50 ml) při promícháváni a pokojové teplotě. Reakce byla lehce exotermická. Roztok byl promícháván po dobu 90 minut a zkoncentrován. Zbytek byl zkrysta1izován triturací s 250 ml vody, pH směsi bylo upraveno na hodnotu 2 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Produkt byl oddělen filtrací, promyt vodou a vysušen, čímž se získalo 42,4 g (89 cílové sloučeniny uvedené v názvu; ¹H-NMR (DMSO-ds): 8 4,7 (br. s, 2H, NH2), 7,49 (s, IH), 7,71 (br. s,

2H, NH2), 9,94 (br. s, IH, NH).

c) 5-chloro-2-su1famoy1-3-thiofenkarbonylazíd

Roztok z dusitanu sodného (3,0 g; 43,4 mmol) ve 20 ml vody byl po kapkách dodáván pří promíchávání a teplotě 0 °C do roztoku z 5-chloro-2-sulfamoy1thiofen-3-karbohydrazidu (10,0 g; 39,1 mmol) a 80 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové a směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Vysrážené částečky byly odděleny filtrací, promyty vodou a vysušeny, čímž se získalo 9,93 g (96 %) cílové sloučeniny; iH-NMR (DMSO-ds)^ 6 7,55 (s, IH), 7,97 (br. s, 2H, NH₂)d) <6-ch1oro-2,3-di hydro-3-oxo-4H-th ienol3,2-e]-1,2,4-th iadi azi n)-1,1-díoxid

5-chloro-2-sulfamoy1-3-thiofenkarbonylazid (7,0 g; 26,2 mmol) byl po částech dodáván do 50 ml suchého toluenu po dobu 10 minut. Směs byla promíchávána po dobu 5 minut a ochlazena v ledové lázni. Sraženina byla oddělena filtrací, promyta toluenem a vysušena, čímž se získalo 5,90 g (94 cílové sloučeniny; bod tání

245-248 °C dekoprese; Ul-NMR (DMSO-ds)’ 6 6,93 (s, IH), 11,98 (s, IH, NH).

e) (6-chIoro-3-(1,2-d imethy1propy1)am i no-4H-th ienol3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-dioxid

Oxid fosforečný (2,84 g; 20 mmol), N,N-dimethylcyk1ohexy1amin (5 ml, 33 mmol) a 1,2-di methy1propy1amin-hydroch1 ořid (2,47 g;

• ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···· ··· ···· ···· • ··· ·· · · · · ··· · · ········· ····· ·· ·· · · · ·

- 32 20 mmol) byly opatrně smíchány v tříhrdlé baňce vybavené mechanickým míchadlem a kondenzátorem s chlorkalciovou trubkou. Směs byla zahřívána v olejové lázni při teplotě 200 °C až do okamžiku získání homogenní hmoty. Následně byl dodán {6-chloro-2,3-d i hydro-3-oxo-4H-th i enol3,2-e]-1,2,4-thiad i azí η)-1,1-dioxid) (1,2 g; 5 mmol) a směs byla promíchávána při teplotě 240 °C po dobu 45 minut. Směs byla ponechána vychladnout na teplotu přibližně 100 °C, bylo dodáno 150 ml vody a promíchávání pokračovalo při pokojové teplotě po dobu přibližně 1 hodiny. Hydrolýzovaná směs byla přefiltrována, tmavá sraženina byla promyta vodou a rozpuštěna ve vařícím ethanolu, upravena uhlím, přefiltrována a konečně odpařena do suchosti. Chromatografií odpařením (ethylacetát/si1ikagel) se získalo 105 mg (7 čisté cílové sloučeniny; bod tání 216-218 °C; ¹H-NMR (DMS0-d6)- S 0,90 (d,

6H, CH(CH₃)₂), í , 08 (d, 3H, NCI1CH₃ ) , 1,75 (m , IH, CH(CH₃ )₂ ) ,

3,65 (in, IH, NHCH), 7,11 (br. s, 2H, 5-H + NH), 10,68 (s, IH,

NH); MS m/e: 307/309 (M⁺).

Alternativně, sloučenina < 6-chloro-3-(1,2-d imethylpropy1)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thíad iazin)-1,1-dioxid mohla být připravena následujícím způsobem

B.

a) <3,6-dichloro-4Il-thienol3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-díoxid

Suspenze z <6-chloro-2,3-d i hydro-3-oxo-4H-th i enoí 3,2-el-1,2,4-thiadiazin)-l,1-dioxidu (10,75 g, 0,045 mol) v fosforoxychloridu (100 ml) byla ochlazena v ledové lázní. Do suspenze byl po kapkách dodán suchý pyridin (7,3 ml, 0,09 mol) takovým způsobem, aby teplota směsí nepřesáhla 10 °C. Směs byla dále zahřívána pří teplotě 95 °C až 100 °C po dobu 16 hodin a ochlazena na pokojovou teplotu. Žlutá sraženina byla odstraněna filtrací a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Do zbytku bylo dodáno 200 g ledu a výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny a přefiltrována. Oddělená pevná látka byla rozpuštěna v nasyceném vodném hydrouh1 iěitanu sodném (100 ml) a přefiltrována pro odstranění malého množství nerozpustného materiálu. Po úpravě odbarvujícím uhlím byl upraven pH faktor filtrátu na hodnotu 2 4M kyselinou chlorovodíkovou, vytvořená sraženina byla přefiltrována, promyta vodou a vysušena, čímž se získalo 5,55 g (48 %) cílové sloučeniny; bod tání >240 °C dekomprese.

• A A A 4

A A 4

A A AA

A ·

- 33 b) (6-ch1oro-3-(1,2-dimethylpropyl)amino-4H-thieno[3, 2-el-1,2,4-thiadiazin)-1,1-d i oxid

Roztok z (3,6-dichloro-4H-thi eno[3,2-el-1,2,4-th iadiazini-1,1-dioxidu (0,5 g, 1,94 mmol) v 1,2-dimethylpropylaminu (5 ml) byl promícháván v utěsněné baňce po dobu 48 hodin při teplotě 100 °C. Ochlazená směs byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl promíchán s vodou (20 ml), následovalo upravení pH faktoru na hodnotu 2 4M kyselinou chlorovodíkovou. Bezprostředně vytvořený lepkavý produkt krystalizoval během promíchávání směsi při teplotě 0 °C po dobu přibližně 2 hodin. Sraženina byla oddělena filrací, promyta vodou a překrystalizována ze směsi ethylacetátu/ methanolu, následovalo vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C přes noc, čímž se získalo 0,43 g (72 %) čisté cílové sloučeniny.

Příklad 2 < 6-chloro-3-ethylamí no-4H-thienot3,2-el-1,2,4-th iadiazi η)-1,i-d i -oxid

Oxid fosforečný (2,84 g, 20 mmol), N,N-dímethylcyklohexylamin (3 ml, 20 mmol) a ethyIamín-hydrochloríd (1,63 g, 20 mmol) byly opatrně promíchány a směs byla zahřívána a promíchávána na olejové lázni při teplotě 180 °C po dobu 20 minut. Do homogenní hmoty byl dodán (6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-4H-thienoC3,2-el-1,2,4-thiadiazin)-1,1-dioxid (1,2 g, 5 mmol) a směs byla promíchávána při teplotě 180 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu přibližně 100 °C byla dodána voda (150 ml) a směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Následně byla směs podrobena extrakci s ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická fáze byla promyta nasyceným vodným hydrouh1 ičitaném sodným, vysušena a upravena odpařováním do suchosti. Zbytek byl překrysta1 izován ze směsi ethylacetát/methanolu, čímž se získalo 282 mg (21 %) cistě cílové sloučeniny; bod tání 271-274 °C; ¹H-NMR (DMS0-de>): 6 1,11 (t, 3H, CH₃ ) , 3,22 (m, 2H, CH₂ ) , 7,04 (s, IH, 5-H), 7,3 (br. s, IH, NH), 11,1 (br. s, IH, NH); MS m/e265/267 (M*); (Cy He N₃ C11 0₂ S₂ ) propočteno C 31,64 H 3,03 N 15,81, základ C 31,57 H 3,12 N 15,63.

• ·

Příklad 3 (6-chloro-3- isopropyIamino-4H-th i enof 3,2-e]-l,2,4-thiadiazin) -1,1-dioxid

A.

Cílová sloučenina byla připravena podobným způsobem popsaným v příkladu 2, jako primární amin byl však použit isopropylamín-hydrochlorid (1,91 g, 20 mol). Výnos: 150 mg (11 %); bod tání 281-283 °C (ethylacetát); ¹H-NMR (DMSO-de):

CH(CH₃)2), 3,88 (m, IH, CH) , 7,08. (s, IH, 5-H),

NH), 10,74 (br. s, IH, NH); MS m/e (C8H1ON3CI1O2S2) propočteno C 34,35 H 3,60 C 34,37 H 3,70 N 14,95S 1,15 (d 7,20 (br. 279/281

6H, d, IH, (M* ) ;

15,02, základ

Alternativně, <6-chloro-3-isopropyIamino-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thi adiazid)-1,1-díoxid mohl být připraven následujícím způsobem Ba) terč.butylamíd kyseliny 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonové

Roztok z 38,1 g (0,15 mol) t-butylamidu kyseliny 5-chlorothiofen-2-sulfonové v 300 ml suchého tetrahydrofuranu byl ochlazen na teplotu -70 °C a následně byl dodán n-Buli (190 ml,

1,6 M v hexanu) upravující hodnotu teploty < -65 °C. Po jeho dodání byla směs ponechána zahřát na -20 °C a promíchávána při této teplotě po dobu 30 minut- Dále by dodán roztok z p-toluensulfonylazidu (34 g, 0,17 mol) v 100 ml suchého tetrahydrofuranu upravující hodnotu teploty na -20 °C a ochlazovací lázeň byla odstraněna. Jakmile teplota směsi dosáhla pokojové hodnoty byla dodána voda (100 ml). Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla podrobena extrakci s toluenem (2 x 50 ml). Do sloučených organických fází byl dodán hexadecyltributyIfosfoniumbromid (7,62 g, 15 mmol), následovalo dodání po kapkách roztoku borohydrídu sodného (6,58 g, 0,174 mol) a 20 ml vody s promícháváním a ochlazováním na pokojovou teplotu. Směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě, následně byla dodána voda (100 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2 x 100 ml), vysušena a odpařena do suchostí- Olejový zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (150 ml) a promyt 1 N hydroxidem sodným (6 x 100 • ·· «· ·· ·· ·· ·· · * ©«·· ···· • · · ···· ···· • ··· · · ·· · · ··· · · » · ···· · · · ·©· ·· ·· · · ·· ·· ml). Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž se získal hmotnostní výnos (40,6 g) surové cílové sloučeniny ve formě oleje, který byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.

b) 3-am i no-5-chlorothi ofen-2-su1f onam i d-hydrochlor id

Terč.butylam i d kyše1 i ny 3-am i no-5-ch1oroth i ofen-2-sulfonové (40,4 g) ve 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byl zahříván při teplotě 50 °C až 60 °C a promíchávání po dobu 2,5 hodin. Surový produkt byl oddělen z ochlazené směsí filtrací, vysušen a čištěn trituraci 60 ml etheru, čímž se získalo 17,8 g (48 %) cílové sloučeniny- ¹H-NMR (DMS0-de)^: δ 6,64 (s, IH), 6,84 (č1stý br., 5H).

c) N-(3-ami no-5-ch1oro-2-th ienylsu1fony1)-N’- isopropy1thiourea

Terc.butoxid draslíku (0,49 g, 4,4 mmol) byl dodán do roztoku z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu (0,5 g, 2,0 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) pří promíchávání v ledové lázni. Po 5 minutách byl do výsledné suspenze po kapkách dodán isopropyl-isothiokyanat (0,26 ml, 2,4 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Chladící lázeň byla odstraněna a promíchávání pokračovalo pří pokojové teplotě po dobu 30 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno při teplotě < 50 °C, do zbytku bylo dodáno 25 ml vody, směs byla upravena odbarvujícím uhlím a přefiltrována. Okyselením filtrátu kyselinou octovou upravující pH faktor na hodnotu 3 až 4 a filtrací se získalo 0,50 g (80 %) cílové sloučeniny; bod tání 142,0-142,5 °C dekoprese, ¹H-NMR (DMS0-d&): 6 1,12 (d, 6H), 4,25 (m, IH), 6,48 (br. s,

2H), 6,65 (s, IH), 8,02 (d, 111), 11,2 (br. s, 1H).

d) (6-chloro-3-isopropy1amino-4H-thienof3,2-e]-1,2,4-thíadiazi n)-1,1-dioxid

Fosgen (1,14 ml, 20 % v toluenu) byl po kapkách dodán do roztoku z N-(3-amino-5-chloro-2-thienylsulfony1)-N'-1sopropy1thiourey (0,63 g, 2,0 mmol), suchého triethylaminu (0,56 ml, 4,0 mmol) a suchého tetrahydrofuranu (10 ml) při promíchávání a teplotě 0 °C. Směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a odpařena do suchosti. Zbytek byl triturován vodou, sraženina »· ·· • 4 β · · ·

9·· ··· · · • · · ·· 99 čímž se získalo filtrací, promyta vodou a vysušena cílové sloučeniny.

byla oddělena 0.52 g (93 *)

A1 ternativně

-th iad i az i η) -1

C.

(6-ch1oro-3-isopropylamíno-4H-th ienol3,2-e1-1,2,41-dioxid mohl být připraven následujícím způsobem

Roztok z (3,6-dichloro-4H-th ieno[3,2-e]-1,2,4-th i adiazin}-l,1-dioxidu <1,5 g, 5,83 mmol) a isopropylamínu (10 ml) byl promícháván v teflonové tlakové láhvi z nerezavějící oceli při teplotě 100 °C po dobu 24 hodin. Přebytek aminu byl odpařen, zbytek byl promíchán s vodou (25 ml), následovalo dodání 4M kyseliny chlorovodíkové upravující pil faktor na hodnotu 2. Směs byla promíchávána v ledové lázni po dobu přibližně 1 hodiny, čímž se získalo 0,99 g (61 %) cílové sloučeniny ve formě krystalického produktu.

Příklad 4 <(R)-6-ch1oro-3-(1-fenylethy1)am i no-4H-thienot 3,2-e]-1,2,4-thiadi azin)-l,1-dioxid

Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a L-cc-methy lbenzyl isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 195-204 °C (ethylacetát), ¹H-NMR (DMS0-d₆): δ 1,46 (d, 3H), 4,95 (m, IH), 7,1 (s, IH), 7,2-7,45 (m, 5H), 7,78 (br. s, IH),

10,85 (s, IH).

Příklad 5 (3-a1lylam ino-6-chloro-4H-th ienol3,2-e]-1,2,4-thiad iaz in)-1,1-d i oxid

Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothíofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a allylisothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 217-221 °C; ¹H-NMR (DMS0-d₆)^: δ 3,83 (zborcený t, 2H), 5,08-5,27 (m, 2H), 5,75-5,99 (m, IH), 7,07 (s, IH), 7,49 (br. L, IH), 11,1 ( s , 1H ) .

- 37 Příklad 6 (6-ch loro-3-cyklopropy lam i no-4H-t.liienoí 3,2-e] -1,2,4-th í adiazin) -1,1—d ioxid

Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a cyklopropy1-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 272-273 °C; ¹H-NMR (DMSO-d&); S 0,55 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,6

Cm, 111), 7,10 (s, IH), 7,88 (br. s, IH) , 10,95 (br. s, IH) .

Příklad 7 (6-chloro-3-hexylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-th iadiazid)-1,1-dioxid

Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a n-hexy1 isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 207-209 °C; ¹H-NMR (DMS0-d₆) = 00,87 (zborcený t, 3H), 1,28 (m, 6H), 1,51 (m, 2H), 3,17 (g, 2H), 7,05 (s, IH), 7,30 (br. s, 111),

11,01 (s, 1H).

Příklad 8 í6-ch1oro-3-tetradecy1ami no-4H-thíenoC3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-díoxid

Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-su1fonamid-hydroch1oridu a n-tetradecy1-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 157-158 °C; ¹H-NMR (DMS0-d₆) = 60,85 (zborcený t, 3H), 1,25 (m, 22H), 1,50 (m, 2H), 3,19 (g, 2H), 7,05 (s, IH), 7,26 (br. s,

IH), 10,95 (br. s, IH).

Příklad 9 (6-ch1oro-3-metliylam i no-4H-thi enoí 3,2-eJ-1,2,4-thi ad i az id)-1,1-d i ox i d • · • ·

- 38 Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a methylisothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání > 190 °C dekoprese; ¹I1-NMR (DMS0-d&)- δ 2,75 (s, 3H), 7,02 ( IH), 7,25 (br, IH), 11,3 (br. s., 1H).

Příklad 10 (3-benzylamino-6-chloro-4H-thíenoí 3,2-eJ-1,2,4-thiadiazin)-1,1-di oxid

Cílová sloučenina byla získána z 3-amino-5-ch]orothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a benzylisothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 223-226 °C; ¹H-NMR (DMS0-d6>- 6 4,42 (d, 2H), 7,05 (s, IH), 7,30 (m, 5H), 7,78 (br. t, IH), 11,22 (br. s, 1H).

Příklad 11 (6-chloro-3-oktylamíno-4H-thienol 3,2-e]-l,2,4-thiadiaz in)-l,l-dioxid

Cílová sloučenina byla získána z 3-amino-5-chlorothio£en-2-sulfonamid-hydrochloridu a n-oktylisothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání >190 °C dekomprese; ¹H-NMR (DMSO-de)= δ 0,85 (t, 3H), 1,28 (m,

10H), 1,50 (m, 2H), 3,18 (g, 2H), 7,03 (s, IH), 7,25 (br. s,

IH), 10,2 (br. s, IH).

Příklad 12 <6-chloro-3-isobutylam ino-4H-th ieno[3,2-el-1,2,4-th řad iaz in)-1,1-diox id

Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamíd-hydrochloridu a isobutyl-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 262-264 °C; ¹H-NMR (DMSO-de)-' δ 0,90 (d, 6H), 2,85 (m, IH), 3,02 (t, 2H), 7,08 (s, IH), 7,3 (br. s, IH), 10,9 (br. s, IH).

• · • · ··· · · ·· · • · · · · ·· • ····· ·· · • · · · · · ··· ·· · * ··

- 39 Příklad 13 (6-cIi 1 oro-3-(4-fenylbuty 1 )am i no-4H- thi enoí 3,2-el-1,2,4-tIiiadiazin) — 1,1-dioxi d

Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-sulfonamid-hydrochloridu a 4-fenylbuty1-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 201-205 °C; ¹H-NMR (DM50-d₆)- 5 1,55 Cm, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (g, 2H), 7,04 (s, IH), 7,1-7,4 (m, 6H), 10,94 (br. s, IH) Příklad 14 {6-chloro-3-(1,5-dimethy1hexy1)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiad í az i n)-1,1-d i ox i d

Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-chlorothiofen-2-su1fonamid-hydrochloridu a 1,5-d i methylhexy1-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 197-199 °C (ethylacetát); ΊΗ-NMR (DMSO-de)- δ 0,85 (d, 6H), 1,12 (d, 3H), 1,1-1,6 (m, 7H), 3,77 (m, IH), 7,07 (s, IH),

7,12 (br. s, IH), 10,72 (br. s, 1H).

Příklad 15 < 6-chloro-3-propylamíno-4H-thienoí 3,2-e]-1,2,4-thiadiazidl-1,1-d ioxí d

Cílová sloučenina byla připravena z <3,6-dichloro-4H-thienoí3,2-e]-1,2,4-thiadiazid)-1,1-dioxidu a n-propy1aminu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu lBb, směs však byla promíchávána po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C; bod tání 258-261 °C (ethylacetát); ¹H-NMR (DMSO-de)= δ 0,89 (t, 3H), 1,52 (sext, 2H), 3,15 (q, 2H), 7,05 (s, IH), 7,29 (br. s, IH), 10,95 (br. s, IH).

• · • ·

- 40 Příklad 16 í(R)-6-chloro-3-(2-hydroxy-l-methylethy1)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-dioxid

Cílová sloučenina byla připravena z (3,6-d ich 1 oro-411-thieno[3,2-el-1,2,4-thiadiazíη)-1,1-di oxidu a (R)-(-)-2-amino-1-propanolu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu lBb; bod tání 203-204 °C (voda); ¹H-NMR (DMS0-de)^; 6 1,11 Cd, 3H), 3,4 (d, 2H), 3,78 Cm, IH), 4,95 (br. s, IH), 7,05 (br. s, IH), 7,09 Cs, IH) , 10,8 (br. s, 1H).

Příklad 17 <(S)-6-chloro-3-(2-hydroxy-l-methylethy1)amíno-4H-thienol3,2-el— 1,2,4-th iadiazin)-1,1-dioxid

Cílová sloučenina byla připravena z (3,6-dichloro-4H-thienoC3,2-e]-1,2,4-thiadiazíη)-1,1-díoxidu a L-alaninolu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu lBb; bod tání 204-206 °C (voda); ¹H-NMR (DMS0-d₆)

2H), 3,78 Cm, IH), 4,95 (br. s, IH), 7,05 IH), 10,8 (br. s, IH) .

1,11 (d, 3H), 3,4 (d, (br. s, IH), 7,09 (s,

Příklad 18 [(R)-3-sek-butylamino-6-chloro-4H-thieno[3,2-el-1,2,4-thi adiazid) —1,1-dioxid

Cílová sloučenina byla připravena z 3,6-dichloro-4H-thienol3,2-e]-1,2,4-thiadiazíη)-1,1-díoxid a (R)-(-)-sek-butylaminu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu lBb; bod tání 215-220 °C (voda); ¹H-NMR (DMS0-d₆)- 6 0,88 (t, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,48 (m, 2H), 3,69 (m, IH), 7,07 (s, IH),

7,14 (br. s, IH), 10,75 (br. s, IH).

- 41 Příklad 19 <3-but,y lamino-6-chloro-4H-thieno[3,2-e]-1, 2,4-thiadiazin) -1,1-díox i d

Cílová sloučenina byla připravena z 3-amino-5-ch1orothioíen-2-sulfonamid-hydrochloridu a n-butylamino-isothiokyanatu způsobem analogickým s procedurou popsanou v příkladu 3Bc až d; bod tání 218-219 °C; ¹H-NMR (DMSO-d&): δ 0,90 (t, 311), 1,35 (s, 2H), 1,50 (q, 210, 3,18 (q, 210, 7,02 (s, 1IO, 7,25 (br. s, HO,

10,95 (br. s, HOPříklad 20 <3-isopropy1am i no-7-methyl-4,7-d i hydro-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-th i a diazinl-l,1-dioxíd

a) 1-methy1-5-su1famoy1pyrazo1-4-karbohydrazid

Ethy1-1-methy1-5-sulfamoylpyrazol-4-karboxylát (1,0 g) připravený podle Bel lem i na a Festala, J. cyklické chemie) 1984, 21,

Heterocykl- Chem. (Magazín hetero1017, byl promícháván s 1 ml hydrazin-monohydrátu po dobu 3 hodin při pokojové teplotě, následovalo odpařování do suchosti a podroben extrakci s 25 ml

Zbytek byl vstřebán v 5 ml vody dichloromethanu- Vodná fáze byla odpařena, čímž se získalo 0,85 g (90 %) cílové sloučeniny ve formě pomalu krystalizujícího oleje. Triturací ml směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 2 bod tání 172-173 °C.

byl získán čistý produkt;

b) 1-methy1-4-(azi dokarbony1)pyrazo1-5-sulfonam id

Roztok z dusitanu sodného (0,19 g) a 5 ml vody byl při promíchávání a teplotě 0 °C po kapkách dodáván do roztoku z l-methyl-5-sulfamoy1pyrazo1-4-karbohydrazi du chlorovodíkové- Výsledná směs byla a následně přefiltrována sušen ve vakuu, čímž se ve formě krystal ické pevné látky. Produkt byl čistý podle TLC (ethylacetát) a byl okamžitě použit, v dalším kroku.

(0,55 g) a 8 ml 1M kyseliny promíchávána po dobu 15 minut Filtrační koláč byl promyt vodou a vyzískalo 0,29 g (47 cílové sloučeniny

- 42 c) 1-methy1-4-(ethoxykarbony 1ami no)pyrazol-5-sulfonamid

1-methy1-4-(azidikarbony 1)pyrazo1-5-sulfonam id (0,29 g) byl dodáván do 10 ml čistého ethanolu při teplotě zpětného tepelného toku po dobil 5 minut- Výsledný roztok byl podroben zpětnému tepelnému toku po dobu 15 minut a následně odpařen, čímž se získalo 0,33 g cílové sloučeniny ve formě žlutého oleje obsahujícího malý zbytek ethanolu. Produkt byl použit v dalším kroku bez čištění.

d) N-(4-ethoxykarbonylamino-1-methy1-5-pyrazo1sulfony1)-N’- i sopropy1th i ourea

Směs z 1-methy1-4-(ethoxykarbony1amino)pyrazo1-5-sulfonam idu (0,42 g), karbonátu draselného (0,34 g) a isopropy1-isothiokyanatu (280 pl) v 10 ml suchého acetonu byla zahřívána při teplotě 55 °C po dobu 18 hodin a následně odpařena do suchosti. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml vody a pH faktor byl upraven na hodnotu 2 dodáním po kapkách 4M kyseliny chlorovodíkové. Sraženina byla přefiltrována, promyta malým množstvím vody a vysušena, čímž se získalo 0,38 g (64 %) cílové sloučeniny; bod tání

141-144 °C.

e) <4-ethoxykarbony1-3-isopropylamino-7-methy1-4,7-dihydropyrazolo 14,3-el-l,2,4-thíadi azin>-1,1-dioxid

Do promíchávaného roztoku z N-(4-ethoxykarbonylamino-l-methyl-5-pyrazolsulfonyl)-N’-isopropylthiourey (0,37 g) , triethylaminu (0,45 ml) a 5 ml suchého THF byl při teplotě 0 °C dodán 1,0 ml 20 % roztoku fosgenu a toluenu. Směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a následně odpařena do suchosti- Zbytek byl triturován s 10 ml vody, přefiltrován, promyt přes filtr vodou a vysušen, čímž se získalo 0,27 g (82 %) cílové sloučeniny; bod tání 141-145 °C.

f ) <3 - isopropy 1 am i no-7-methy 1 -4,7-di hydro-pyrazoloH , 3-el -1,2,4-th i adiaziη]-1,1-d iox id

Směs z 4-ethoxykarbony I-5-i sopropylam i no-1-methy1-1,4-d ihydro-pyrazolo!4,3-e]-1,2,4-thiadiazin}-1,1-dioxídu (0,23 g) a 2 ml 2M vodného hydroxidu sodného byla zahřívána zpětným tepelným • · • ·

- 43 tokem po dobu 2 hodin. Směs byla následně ochlazena na pokojovou teplotu a pH faktor byl upraven na hodnotu 2 dodáním po kapkách 4M kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách promíchávání byla sraženina přefiltrována, promyta malým množstvím vody a vysušena, čímž se získalo 0,11 g (61 %) cílové sloučeniny; bod tání 242-243 °C; ¹H-NMR (DMSO-de); 6 (ppm) 10,25 (s, 111, NH), 7,42 (s, IH, 3-H), 7,21 (br. d, IH, NH), 3,98-3-75 (ra, 411, CH a N-CH₃),

1,15 (d, 6H, CH₃).

Příklad 21 f3-isopropy1-6-methy1-4H-th iazolo[4,5-el-1,2,4-th iad i az i η)-1,1-dioxid

Cílová sloučenina byla připravena podobným způsobem popsaným v příkladu 20, jako počáteční sloučenina byl použit

2-methy1-5-sulfamoy1thiazol-4-karboxylát, který byl připraven podle Tamury a spol., Chem. Pharm. Bull. (Buletin farmakologické chemie), 1971, 19, 119.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Fúzované deriváty všeobecného vzorce I

N /

R² ^XR³ (I) ve kterém

B představuje >NR^b nebo >CR⁵R⁶ , ve kterých R⁵ a R⁶ nezávisle představují vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo Cic alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem; nebo R⁵ a R⁴ společně představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I; D představuje -S(=O)2- nebo -S(=0)-; nebo

D-B představuje -S(=0)(R⁷)=Nve kterém R⁷ představuje Ci-6 alkyl; nebo aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci-6 monoa1ky1nebo dialkylamino, kyano, acylem nebo Ci-6 alkoxykarbonylem;

R¹ představuje vodík; hydroxy; C1-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R⁴ představuje vodík; nebo R⁴ společně s R⁵ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I; nebo R¹ společně s R⁴ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I;

R² představuje vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo 1-1(> alkyl, f'3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mononebo póly- substituovaný halogenem;

R³ představuje R⁸ ; -OR⁸; -C(=X)R⁸; -NR⁸R⁹; bicykloalky1, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, C1-6 monoa1ky1 - nebo dialkylamino, • ·

- 45 kyano, oxo, acylem nebo Ci-6 a1koxykarbony lem; nebo aryl substituovaný Ci-6 alkylem;

ve kterém R⁸ představuje vodík; C3-6 cykloalkyl nebo (C3-6 cykloalkyl)Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkylové skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6 alkoxy; 3 až 6 členný nasycený kruhový systém obsahující jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry; nebo přímý nebo větvený C1-1« alkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, Ci c alkoxy, Ci alkylthio, C3-6 cyk loa 1 kýlem, arylem, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci 6 monoalkylnebo dialkylamino, kyano, oxo, formylem, acylem, karboxy, Ci-6 a 1koxykarbony1em nebo karbamoylem;

X představuje kyslík nebo síru;

R⁹ představuje vodík; Ci-6 alkyl; C2-6 alkenyl; C3-6 cykloalkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný C1-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 alkoxy; nebo

R⁸ a R⁹ společně s atomem dusíku tvoří 3 až 12 členný mono- nebo bi- cyklický systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku mohou být zaměněny za atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý z těchto kruhových systémů může být volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, Ci β alkylem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, Ci-6 a 1koxy-Ci-ealkylem, nitro, amino, kyano, trif1uoromethylem, Ci-6 monoalkyl- nebo dialkylamino, oxo; nebo

R^} představuje ve kterých n, m, p nezávisle představuj]' 0, 1, 2, 3 a R¹⁰představu jo vodík; hydroxy, Ciβ alkoxy; C3 6 cykloalkyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný C1-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo l'1 6 alkoxy; Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C₂-6 alkinyl volil.elně mono- nebo póly- substituovaný halogenem; nebo R² a R³ společně s atomem dusíku tvoří 3 az 12 členný mono- nebo • ·

- 46 bi- cyklický systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku mohou být zaměněny atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý z těchto kruhových systémů může být volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, Ci-6 alkylem, hydroxy, Ci-6 alkoxy, Ci-e alkoxy-Ci-6 alkylem, nitro, amino, kyano, trií 1uoromethy1em, Ci-6 monoalkylnebo dialkylamino nebo oxo;

A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I představuje 5 nebo 6 členný heterocyklický systém obsahující jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, heterocyklické systémy jsou volitelně mono- nebo póly- substituované halogenem; C1-12 alkylem; C3-6 cykloalkýlem; hydroxy; Ci 6 alkoxy; Ci g alkoxy-Ci-6 alkylem; nitro; amino; kyano; kyanomethylem; perhalomethy1em; C1-6 monoalkylem- nebo dialkylamino; sulfamoylem; Ci g alkylthio; Cig alkylsulfonylem; Ci-6 alkylsulfinylem; Ci_6 a 1ky1karbonylamino; arylthio, arylsulfinylem, ary1sulfonylem, arylové skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Cig alkylem, halogenem, hydroxy nebo C1 6 alkoxy; Ci-6 a1koxykarbonylem; Ci-6 a 1koxykarbony1-Ci g alkylem; karbamylem; karbamylmethy1em; Ci-6 monoalkyl- nebo dialkylamínokarbonylem; Ci g monoalkyl- nebo dia 1kylam inothiokarbonylem; urei do; C1-6 monoalkyl- nebo dialkýlaminokarbonylamino; thíoureido; Ci-6 monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbony1-amino; Ci-6 monoalkyl- nebo dialkylami nosu 1fonylem; karboxy; karboxy Ci-6 alkylem; acylem; arylem, arylaiky lem, aryloxy, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Cig alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6 alkoxy; (1,2,4-oxadiazol-5-y1)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3-y1)- Ci-6 alkylem, oxadiazolylová skupina je volitelně substituovaná Ci-6 alkylem nebo C3-6 cykloalkýlem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo Ci-6 alkylem; za předpokladu, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce 1 nevytvářejí pyridinový kruh a že nejsou zahrnuty následující sloučen i ny; í3-amíno im idazoL4,5-e]-1,2,4-th iad iazin)-1,í-d iox i d a (3-(benzoylami no)imidazo[4,5-e]-1,2,4-th iad iazin1-1,1-d iox id; nebo jejich soli s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jejich jakékoliv optické isomery nebo směsi optických isomerů včetně racemických směsí, nebo jejich jakékoliv tautomerní formy.
2. Derivát podle nároku 1 vyznačující se tím, že R² představuje vodík nebo Ci g alkyl
3. Derivát podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že R³ • · » · · ► · « ··· ·

- 47 NR⁸R⁹; nebo aryl, arylové skupiny jsou volitelně substituované Ci-6 alkylem; ve kterých

R⁸ představuje vodík; C3-6 cykloalkyl; (C3-6 cykloalkyl)Ci-e alkyl; 3 až 6 členný nasycený kruhový systém obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku, kyslíku nebo síry; nebo přímý nebo větvený Ci ie alkyl volitelně substituovaný halogenem, hydroxy, Ci s alkoxy, Ci-6 alkylthio, C3-6 cykloalkýlem nebo arylem;

R⁹ představuje vodík, Ci-6 alkyl nebo C3-6 cykloalkyl; nebo R⁸ a R⁹ společně s atomem dusíku tvoří
4 až 6 členný kruhDerivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačujíse tím, že R³ představuje sekundární C3-6 alkyl, terciální

Cí-β alkyl, C3-6 cykloalkyl nebo (C3-6 cykloalkyl)methyl.
5. Derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačujíže A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I tvoří 5 představuje R⁸; -OR⁸;

cí se tím.

jeden hetero atom volený

Cj-6 cykloalkýlem; kyano; moylem; Cis alkylthio;

hydroxy nebo Ci - s karbamylmethylem;

členný heterocyklický systém obsahující se skupiny zahrnující dusík a síru, heterocyklický systém je volitelně mono- nebo dí- substituovaný halogenem; C1-12 alkylem;

kyanomethylem; perhalomethylem; sulfaC1-6 alkylsulfonylem; Ci β alky1sulfiny1em; arylthio, ary 1su1finylem, arylsu1fony 1em, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná C-l-6 alkylem, halogenem, alkoxy; Ci β alkoxykarbonyl-Ci-6 alkylem; karboxy Cig alkylem; aryloxy;

(1,2,4-oxadiazo1-5-y 1 ) - nebo (1,2,4-oxadiazol-3-y1)- Ci 6 alkylem, oxadíazolylová skupina je volitelně substituovaná Ci-e alkylem nebo C3-6 cykloalkylem; acylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo C1-6 alkylem.
6. Derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I tvoří 5 členný heterocyklický systém obsahující dva hetero atomy volené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, heterocyklický systém je volitelně substituovaný halogenem; C1-12 alkylem; C3G cykloalkylem; kyano; kyanomethylem; perhalomethylem; sulfamoylem;

Ci β aIkylsu1fony lem; Ci-6 a1kylsu1finy1em; arylthio, ary 1sulfinylern, ary 1su1íony 1em, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci-6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 Ci 6 a 1koxykarbony1-Ci β a 1koxy; karboxy Ci 6 alkylem; (1,2,4-oxad i azol-3-y1 ) ary 1oxy;

alkylem; karbamylmethylem; (1,2,4-oxadiazol-5-y1 i - nebo

Ci 6 alkylem, oxadiazo1y1ová skupina je volitelně substituovaná C1 g alkylem nebo C3 6 cykloa1ky1em • · • · · · ··· · ··· • · · · · · ·· · · · · · · * • · · · · · ··· ····« ·· ·· ·· ··

- 48 acylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný feny lem nebo Ci 6 alkylem.
7. Derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I tvoří 6 členný aromatický heterocyklický systém obsahující dva nebo tři atomy dusíku, heterocyklický systém je volitelně substituován halogenem; C1-12 alkylem; C3 - 6 cykloalkylem; kyano; kyanomethylein; perhalomethy lem; sulfamoylem; C1-6 alkyl thio; Ci 6 alkylsulfonylem; Ci 6 alkylsulfinylem; arylthio, arylsulfinylem, arylsulfonylem, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Ci—6 alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci 6 alkoxy; Cis alkoxykarbony1-Ci ealkylem; karbamylmethylem; karboxy Ci-6 alkylem; aryloxy; (1,2,4-oxadíazol-5-y1)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3-yli- C16 alkylem, oxadiazolylová skupina je volitelně substituovaná Ci-6 alkylem nebo C3 6 cykloalkylem; acylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo Ci-6 a1kýlem.
8. Derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 vzorce I tvoří 6 členný nearomatický heterocyklický systém obsahující jeden nebo dva hetero atomy volené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, heterocyklický systém je volitelně substituovaný halogenem; Ci-12 alkylem; C3-6 cyk1oa1ky1em; kyano; kyanomethylem; perhalomethylem; sulfamoylem; CT -6 alkyltliio; Ci-e a lky 1 su lf ony 1 em ; Ci -6 alkylsulfinylem; arylthio, arylsulfinylem, arylsulfonylem, arylová skupina je volitelně mono- nebo póly- substituovaná Cio alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-e alkoxy; Ci-6 alkoxykarbony1-Ci-6 alkylem; karbamylmethylem; karboxy-Cie alkylem; aryloxy; C1,2,4-oxadiazol-5-y1)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3-yl)- Ci 6 alkylem, oxadiazoly1ová skupina je volitelně substituovaná Ci-6 alkylem nebo C3-6 cykloalky1em; acylem; nebo 5 až 6 členný kruh obsahující dusík volitelně substituovaný fenylem nebo Ci-6 alkylem.
9. Derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že všeobecný vzorec I je vyjádřen • · ·· • · · · · ve kterém

R¹ a R⁵ nezávisle představují vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R⁴ představuje vodík; nebo

R⁴ společně s R⁵ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce 1 a R¹ je definováno výše; nebo R'⁴ společně s R¹ představuje jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I a R⁵ je definováno výše;

D představuje -S(=O>2- nebo S(=0)-; a

A, R² a R³ jsou definovány výše.
10- Derivát podle nároku 9 vyznačující se tím, že R¹ a R⁵⁾ nezávisle představují vodík nebo Ci 6 alkyl.
11. Derivát podle nároku 9 nebo 10 vyznačující se tím, že R¹ společně s R'⁴ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I.
12. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11 vyznačující se tím, že R⁴ společně R⁵ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I.
13. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12 vyznačující se tím, že D představuje -S(=0)2~
14. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že všeobecný vzorec I je vyjádřen

R· 'R(Ib) • · • fcfc fcfc · · fcfc .··· .··· ···· • « · ···· ♦··· • fcfcfcfc* fc* ** ··*· * • · » · · · ··· • fcfc fcfc fcfc ♦· ·· fcfc

- 50 ve kterém

R¹ představuje vodík; hydroxy; Ci 6 alkoxy; nebo Ci -g alkyl, C3-6 cykloalkyl, C2 6 alkenyl nebo C2 <3 alkinyl volitelně mononebo póly- substituovaný halogenem a R⁴ představuje vodík; nebo R⁴ společně s R¹ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezí atomem 3 a atomem 4 vzorce I;

D představuje -S(=0)R⁷= ve kterém R⁷ představuje Ci-6 alkyl; nebo aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem, hydroxy, C1-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci c, monoalkyl- nebo dialkylamino, kyano, acylem nebo Ci-6 a1koxykarbony 1em;

ft, R² a R³ jsou definovány výše.
15. Derivát podle nároku 14 vyznačující se tím, že R¹ představuje vodík nebo Ci 6 alkyl,
16. Derivát podle nároku 14 nebo 15 vyznačující se tím, že R¹společně s R⁴ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I
17. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16 vyznačující se tím, že R⁷ představuje Ci-6 alkyl, fenyl nebo pyridyl
18. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že všeobecný vzorec I je vyjádřen ve kterém

R¹, R⁵ a R⁶ nezávisle představují vodík; hydroxy; Ci-6 alkoxy; nebo Ci-6 alkyl, C3 -e cykloalkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkinyl volitelně mono- nebo póly- substituovaný halogenem a R⁴ představuje vodík; nebo

R⁴ společně s R⁵ představují jednu a vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce 1 a R¹ a R⁶ jsou definovány výše; nebo R⁴ společně s R¹ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 <1 atomem Λ vzorce l a R~’ a R⁶ jsou definovány výše;

·· · ·· ·· · · • · · • ··· · • ·

D představule -S<=0>2- nebo -S(-Q)-;

A, R² , R³ jsou definovány výše.
19- Derivát podle nároku 18 vyznačující se tím, že R¹ , R⁵ a R⁶nezávisle představují vodík nebo Ci 6 alkyl.
20- Derivát podle nároku 18 nebo 19 vyznačující se tím, že R¹společně s R⁴ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 3 a atomem 4 vzorce I
21. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 18 až 20 vyznačující se tím, že R⁴ společně s R⁵ představují jednu z vazeb ve dvojité vazbě mezi atomem 2 a atomem 3 vzorce I
22. Derivát podle kteréhokoliv z nároků 18 až 21 vyznačující se tím, že D představuje -S(=0)2-
23. Derivát vyznačující se tím, že je volen ze skupiny zahrnujíc í (6-ch1oro-3-(1,2-dimethylpropyl)amí no-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thia d i az i n)-1,1-d iox i d;

(6-chloro-3-ethylam ino-4H-thienot3,2-el-1,2,4-thí adiaziη)-1,1-di oxid;

<6-ch1oro-3-isopropylamino-4H-th ienot 3,2-el-1,2,4-th i adiazin}-1,1-dioxid;

((R)-6-ch1oro-3-(1-fenylethy1)amino-4H-th ienol3,2-el-l,2,4-th iadiazi n)-1,1-diox i d;

<3-allylamíno-6-chIoro-4H-thienot3,2-el-1,2,4-thiadiazinl-l,1-d i ox i d;

<6-chloro-3-cyklopropy1am i no-4H-th ienot 3,2-el-1,2,4-th iad iazin)-1,1-d ioxi d;

<6-chloro-3-hexylam i no-4H-th i enot 3,2-e]-1,2,4-th iad iazί η)-1,1-diox i d;

(6-chloro-3-tetradecylam i no-4H-thíenot3,2-e]-1,2,4-thiadiazin)-1,1-d i ox id;

(6-ch1oro-3-methy1ami no-4H-th i enot3,2-e]-1,2,4-th i ad i azin)-1,1-dioxid;

(3-benzy1am i no-6-ch1oro-4H-thienot 3,2-e]-1,2,4-th iad i azin)-1,1-di oxid;

(6-chloro-3-okty lam i no-4H-thi enot3,2-e]-i,2,4-th iad i azin)-1,1-d i ox i d;

( 6-ch loro-3 - i sobu ty 1 am i no-4Ii-th ienot 3,2-e] -1 , 2,4 - th i adi az i η) -1,1-d i ox i d;

(6-chloro-3-(4-feny1butyI)ami no-4H-th i enof3,2-e]-l,2,4-thí ad i az i n)-1 ,1 -d i ox i d· • ·

-52(6-chloro-3-(1,5-d imethylhexyl)amino-4H-thieno[3.2-e]-l,2.4-thiad iazi n)-1,1-d i oxid;

< 6-chloro-3-propy1am i no-4H-thi enot3,2-e]-l,2,4-thiad i azi η)-1,1 - d i ox i d;

<(R)-6-chloro-3-(2-hydroxy-1-methy1ethy1)ami no-4H-th ienoC3,2-e]-1,2,4-thiad iazi π)-1,1-dioxid;

((S)-6-chloro-3-(2-hydroxy-1-methy1ethy1)ami no-4H-th i enol3,2-e]— 1,2,4-thiadiazi η]-1,1-díoxid;

<(R)-3-sek-butyIamino-6-chloro-4H-thienol3,2-e]-1,2,4-thiadiazini —1,1-dioxid;

(3-butylamíno-6-chloro-4H-thienol3,2-e]-1,2,4-thíadiazin}-1,1-dioxid;

(3-isopropylamíno-7-methy1-4,7-dihydro-pyrazolol4,3-e]-l,2,4-thiadiazin]-1,1-dioxid.
24- Deriváty podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že působí jako látky uvolňující Katp-regulovaný přísun draslíku.
25. Způsob přípravy derivátu vzorce I vyznačující se tím, že zahrnuje

a) reakci sloučeniny vzorce II^;

ve kterém Λ, B, D, R¹ a R^ odstupu jící skupí na, taková ja výhodně chloro, bromo, jodo, tr i

se sloučeninou vzorce III jsou definovány výše a Z je ko alkoxy, alkylthio, halogen, methylamino nebo methylsulfonyl,

HN (Ul) • · • · > · · « » · · · • · · · « ve kterém R² a R³ jsou všeobecného vzorce I;

b) reakci sloučeniny vzorce IV

53 def i novény výše, vzniká derivát (IV) ve kterém R¹ představuje vodík a A, B, D a X jsou definovány výše, nebo B je NH a R¹, A, D a X jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomnosti P2O5 a terciálního aminu majícího vysoký bod varu nebo jeho vhodné soli, vzniká derivát všeobecného vzorce I.

c) reakcí sloučeniny vzorce IV:

(IV) ve kterém R¹ představuje vodík a A, B, D a X jsou definovány výše nebo B je NH a R¹ , A, 1) a X jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomnosti chloridu titánikterým čitého a rozpouštědla, se tetrahydrofuranu nebo směsi toluenu všeobecného vzorce I.

d) reakci sloučeniny vzorce V muže tvořit komplex, např. a anisolu, vzniká derivát • · • · ·

54 A

NHR¹ so₂nh₂ (V) ve kterém R¹ a A jsou definovány výše se sloučeninou vzorce VI

R³NCO (VI) ve kterém vzorce I, a R*³ a R⁵e) reakci

R³ je definováno ve kterém D je SO2, společně tvoří vazbu, sloučeniny vzorce Vvýše, vzniká derivát všeobecného B je >NR⁵ , R² představuje vodík (V) v_y so₂nh₂ ve kterém

R¹ a A jsou definovány výše se sloučeninou vzorce VIT

R³NHC(=O)C1 (Vil) ve kterém R³ je definováno výše, vzniká derivát všeobecného vzorce I, ve kterém D představuje SO2, B představuje >NR^S, R²představuje vodík a R*¹ a R⁵ společně tvoří vazbu;

í) reakc i s1oučeni ny vzorce V • ·

NHR¹

A I (V) v_y so₂nh₂ ve kterém R¹ a A jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce VIII

C (VIII) h₂n ^nh₂ ve kterém Y je NH nebo síra, nebo jejich vhodná sůl, vzniká derivát všeobecného vzorce I, ve které D je SO2, B je >NR⁵, R⁴ a R⁵spolecne tvoří vazbu a R² a R³ jednotlivě představují vodík. g) reakci sloučeniny vzorce IX za přítomnosti báze nebo její vhodné soli, kde R¹¹ je R¹ nebo EtUC(=O), R¹ a A jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce X

R³ N=C=S (X) • · • · · · · · · · • ··· · ··· ·· · · ·· · · · · · • · · · · · · • · ·· ·· ··

- 56 ve kterém R³ je definováno výše, vzniká adiční sloučenina, která může mít jednu ze dvou struktur XI nebo XII nebo být ve formě směsí těchto dvou (XI) (XII) ze kterých úpravou jejich kruhového uzavření, např. úpravou fosfogenem ve vhodném rozpouštědle, vzniká derivát všeobecného vzorce I, pokud R¹¹ je R¹, ve kterém D je S(=0)2, B je >NR⁵, R²představuje vodík a R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu a sloučenina všeobecného vzorce XIII, pokud R¹¹ je EtOC(=O);

li) hydro lýzi nás 1 odnoii ilekarboxy 1 ac i s 1 oučen i ny všoobi ?cnéln • ·

- 57 vzroce XIII (XIII) vzniká derivát všeobecného vzorce I, ve které D je S(=0)2, B je >NR⁵ , R¹ a R² jednotlivě představují vodík a R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu, např. zahřátím počáteční sloučeniny ve vodné bází
26. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 24 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jeho jakýmkoliv optický isoraer nebo směs optický isomerů včetně racemické směsi, nebo jeho jakoukoliv tautomerní formu s jedním nebo více farmaceuticky akceptovatelnými nosiči nebo ředídly.
27. Farmaceutický prostředek použitelný při léčbě endokrinologických chorob, takových jako hyperinzu1íněmíe a cukrovka, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jeho jakýmkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsi, nebo jeho jakoukoliv tautomerní formu s jedním nebo více farmaceuticky akceptovatelnými nosiči nebo ředidly.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 nebo 27 vyznačující se tím, že je ve formě celku orálně podávané dávky nebo celku parenterálně podávané dávky.
29- Farmaceutický prostředek podle nároku 26 nebo 27 vyznačující se tím, že podávaná denní dávka uvedeného derivátu obsaženého v tomto prostředku je v rozmezí výhodně přibližně od 0,1 do 500 mg a velmi 50 do 200 mg.
30- Derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jeho jakýmkoliv optický isomer' nebo směs i »pt i ckých i somi ?rů včetně přibližně od 0,05 do 1000 mg, výhodně v rozmezí od racemické směsi , nebo jeho jakákol i v • · • ·

- 58 tautomerní forma vyznačující se tím, že tento derivát je vhodný pro terapeutické použití.
31- Derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo ieho jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsi, nebo jeho jakákoliv tautomerní forma vyznačující se tím, že tento derivát je vhodný pro terapeutické použití při léčbě nebo prevenci endokrinologických chorob, takových jako hyperinzulinemie a cukrovka.
32. Použití vyznačující se tím, že derivát podle kteréhokoliv farmaceuticky akceptovatelná sůl z nároků až 24 nebo jeho s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jeho jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsí, nebo jeho jakákoliv tautomerní forma je použita jako 1 ék.
33. Použití vyznačující se tím, že derivát z nároků 1 až 24 je použít pro přípravu léku.
34- Použití vyznačující se tím, že derivát z nároků 1 až 24 nebo jeho podle kteréhokoliv podle kteréhokoliv farmaceuticky akceptovatelná sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo jeho jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsi, nebo ieho jakákoliv tautomerní forma je použita pro přípravu léku určeného pro léčbu nebo prevenci endokri nologických chorob, takových jako hyperinzu1 inemie a cukrovka.
35. Způsob léčby nebo prevence endokri nologických chorob, takových jako hyperinzulinemie a cukrovka, u subjektu vyžadujícího tuto léčbu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání efektivního množství derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 uvedenému subjektu.
36- Způsob výroby léku určeného hlavně pro použití při léčbě nebo prevenci endokri no 1ogických chorob, takových jako hyperinzu1 inemie a cukrovka, vyznačující se tím, že zahrnuje úpravu derivátu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli na galenickou formu dávkování.
37. Jakákoliv nová vlastnost nebo kombinace vlastností jsou popsány v textu.