JP2011529101A - 方法および生成物 - Google Patents
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Abstract
Description
固体分散剤は、活性薬剤物質(溶質)および希釈剤またはキャリア(溶媒または連続相)の完全混和として規定する。従来の技術において、薬剤の固体分散剤は、溶解または溶媒蒸発方法によって通常生成し、その後生成した物質を、カプセル化または錠剤に圧縮する前に、粉末状にし、ふるいにかけ、賦形剤と混合する。溶融押出成形は、これらの系の製造において改善を提供し、微粒子および分子分散剤で使用されてきた。
放出制御ドラッグデリバリーシステムは、従来の服用形態にわたって数々の利点を提供する。放出制御錠剤の製造で最も一般的な工程は、湿式造粒法および直接的な圧縮技術を含み、それらは共に容量の均一化および分離の問題の対象となる。溶融押出成形技術は、放出制御経口投与形態の設計および開発を、水または溶媒を用いずに容易にする。下流のマイクロ造粒または球形化の性能を有する単軸または二軸押出成形機を使用して、顆粒剤または押出成形による錠剤を生成する。親水性および疎水性の物質を処理することができ、一成分のみを溶解または軟化して、物質流動を促進する必要がある。
押出成形したシートおよびフィルムを、製薬業界において、生成物包装および経皮薬剤のデリバリーシステムで使用する。後者の適用の場合、活性成分をキャリアと密接に混合し、基体に適用する。従来の押出成形は、創傷を水冷ローラー、30μm未満の厚さで直接巻回した連続性の薄いフィルムを製造するために幅広く、薄い鋳型と連結した。巻き取り速度およびローラー温度の制御は、フィルム結晶化度および分子方位性のある程度の制御を許容する。多層フィルムを、共押出成形、薄層化またはカプセル化によって生成することができる。
造粒とは、製薬用語において、小粒子の凝集による粒子形態の過程とする。造粒は、直接圧縮、湿式造粒または乾燥した造粒から達成することができる。湿式造粒を、物理的な振動、流動化またはその両方で粉体層の混合物のせん断によるバッチモードで従来通りに実施した。二軸押出成形機は、湿式造粒の他の方法を超える利点を、滞留時間ならびに配分および分散混合のレベルを許容するスクリュー構造の柔軟性により提供する。同様に、これは、凝集および均質化の度合いの制御が比較的短い工程滞留時間、1分の度合いで可能とする。その結果、二軸スクリュー押出成形機は、改善した品質、空間利用および減少した開発時間を、従来の湿式造粒方法を超えて提供する。
これは均一な大きさの球状粒子を製造する複数の段階工程であり、即時放出および制御放出の両方の適応において使用することができる。前記粒子を使用して、ゼラチンカプセルを補充、または錠剤に圧縮する。押出成形球形化の主な利点は、活性な医薬品原料の高水準を比較的小さい分子の範囲内において組み込む能力である。押出成形球形化工程は、湿式造粒と、球状粒子の形成、乾燥、サイズ分布でスクリーニングおよび場合によりコーティングを組み合わせたものである。球形化工程は、固定壁を有するボウルと、溝面を有する急速回転基体の作用で通常の球状粒子に押出成形することによって、棒状小粒生成物に変形したものである。
第一および第二の物質を付与し、第一および第二の物質は共結晶を形成するのに適合する工程と、
前記第一および第二の物質を共に混合する工程と、
前記第一および第二の物質の混合物を、圧力およびせん断の長期の持続した条件にさらして、前記第一および第二の物質の共結晶を十分に形成する工程と
を含有する方法。
適切な共結晶のさらなる詳細を、上に記載する。
押出成形は、開口部または鋳型によって物質を圧入することによって生成物を形成する方法として規定することができる。本方法は、溶解物の押出成形の場合、加熱バレルにて回転しているアルキメデスのねじの作用によって、継続的な方式で通常実施される。ポリマーに関して、溶解は、バレル壁およびポリマーの粘性のせん断により、伝導加温の二重作用によって達成される。押出成形機の最も単純で広く使用される形態は、単スクリューを使用するものであり、それは一般的に、溶融物質の溶解および測定することを達成するために、単純な単一のフライトデザインである。
器材
2つの共回転二軸押出成形機を、共結晶の形成に使用し、双方ともスクリュー直径16mmである。第一は、スクリューの長さと直径(LD)の比率15:1(Thermo Prism TSE16TC)を有し、3つの温度制御バレルゾーンおよび1つの鋳型ゾーンを組み込む短い押出成形機である。LDの比率40:1(Thermo Prism Eurolab)を有する長い押出成形機を同様に使用して、合計10の温度制御バレルおよび鋳型ゾーンを組み込む。スクリュー構造と組み合わせた押出成形機の長さは、押出成形時の可能な残余時間および混合程度を決定する。
洗浄した押出成形機を、選択された処理温度まで予熱した。バレル温度プロフィールの範囲を使用し、通常は冷却された供給ゾーンから最大の中央位置点までバレルに沿って増加し、鋳型の端部に向かって減少する。前記試験のために、押出成形機を鋳型なしに実施した。押出成形機のスクリュー回転速度を設定した;広範囲の速度を達成することができ、押出成形機とともに最高200回転/分(rpm)までを本明細書で使用した。一般的なスクリュー回転速度を、20から50rpmの間に設定した。その後活性薬剤およびコフォーマーの予備混合した混合物を、押出成形機のフィードホッパに導入した。手動投与することは、小さいバッチ容積(通常10〜30gの間)にて便利であることを証明することができた。大きいバッチ容積に関しては、重量系供給システムを比較的便利に使用することができる。その後薬物およびコフォーマーの押出混合物を、スクリューの出口にて、構成部材および設定された作動状態によって、粉末、粘着性の塊または溶解形態で収集した。収集した物質を、その後共結晶形成で分析した。
設定温度
スクリュー回転速度
処理量
スクリュー構造(即ち、分布および分散的な混合の度合い)
押出成形機による通過数
イブプロフェンおよびニコチンアミドの物理的な混合物を、41.2gのイブプロフェンおよび26gのニコチンアミド(モル比1:1)を撹拌混合機で30分間混合することによって調製した。LD比率15:1およびスクリュー直径16mm(Thermo Prism TSE 16TC)を有する押出成形機を用いた。これはスクリュー構成1を組み込み、主に前進供給部材および小さい分布混合ゾーンからなる。詳細なスクリュー構成を、上に示した。バレル温度を80℃に設定した。一旦温度が15分間安定したとき、物理的混合物を押出成形機にゆっくりと供給して、スクリューを20rpmにて回転した。微細な凝集生成物を、押出成形機の出口にて収集した。押出成形機による物質の残在時間は、約3分であった。粉末を室温まで冷却し、その後粉末X線回折測定(PXRD)評価の対象とした。
イブプロフェンおよびニコチンアミドの物理的混合物を、41.2gイブプロフェンおよび26gニコチンアミド(モル比1:1)を撹拌混合機で30分間混合することによって調製した。LD比率40:1およびスクリュー直径16mmを有する押出成形機を使用した(Thermo Prism Eurolab)。これはスクリュー構成2を組み込み、供給および分布混合のゾーンからなる。詳細なスクリュー構成を、上に示した。バレル温度を80℃に設定した。一旦温度が15分間安定したとき、物理的混合物を押出成形機にゆっくりと供給して、スクリューを20rpmにて回転した。押出成形機による物質の残在時間は、約20分であった。微細な凝集生成物を、押出成形機の出口にて収集した。粉末を室温まで冷却し、その後粉末X線回折測定(PXRD)評価の対象とした。
イブプロフェンおよびニコチンアミドの物理的混合物を、41.2gイブプロフェンおよび26gニコチンアミド(モル比1:1)を、撹拌混合機で30分間混合することによって調整した。LD比率40:1(Thermo Prism Eurolab)、ならびに最後の供給ゾーン(構成3)より前に逆供給スクリュー領域を有する交互供給、分布および分散混合のスクリューゾーンを有する押出成形機を、80℃に設定した。一旦温度が15分間安定したとき、物理的混合物を押出成形機にゆっくりと供給して、スクリューを20rpmにて回転した。押出成形機による物質の残在時間は、約33分であった。微細な凝集生成物を、エンドゾーンにて収集した。粉末を室温まで冷却し、その後粉末X線回折測定(PXRD)評価の対象とした。
カルバマゼピンおよびサッカリンの物理的混合物を、47gカルバマゼピンおよび37gサッカリン(モル比1:1)を、撹拌混合機で30分間混合して調製した。押出成形はスクリュー構成3を組み込んだTSEにて実施し、供給、分布および分散混合のゾーンからなる。詳細なスクリュー構成を上に示した。バレル温度を140℃に設定した。一旦温度が15分間安定したとき、物理的混合物を押出成形機にゆっくりと供給し、スクリューを20rpmにて回転した。押出成形機による物質の残在時間は、約33分であった。微細な凝集生成物をエンドゾーンにて収集した。粉末を室温まで冷却し、その後粉末X線回折測定(PXRD)評価の対象とした。
更なる実験を、共結晶収率に関するせん断、混合および滞留時間の効果を評価するために実施した。
これは混合強度の最小レベルを提供し、スクリュー先端にて計測部材を有する単なる前進搬送部材からなる。この構成は、下記の表に示すように要約することができる:
これは、分布混合の中レベルを提供し、従来のポリマー合成(混合)実施において使用されるスクリュー構成の一般的な種類である。分布混合(流路を再配置することによって混合)を、前記部材から特定の角度−30、60または90°で配置で、長さD/4の二つの突出物の一連の混合パドルを使用して、本明細書にて達成した。前記パドルを、前進搬送方向に配置し、即ち30°混合パドルは最も前進する搬送、60°はより少なく、90°は0搬送活動および単なる混合を提供する。この構成は、下記の表に示すように要約することができる:
これは高い度合いの分布および分散の混合を提供する。分散混合(凝集物を分解するための高いせん断作用)を、混合パドルの対を同じ方向に共に配置、即ちスタガー角によって達成した。これは、多くの物質を圧入して、パドルの高いせん断先端を通過する広いパドルを効果的に製造した。この構成は、下記の表に示すように、簡単に要約することができる:
a)搬送構成または供給スクリュー
b)交互(即ち、分布)の混合構成
c)分散混合構成
d)排出構成
カルバマゼピン:サッカリン(1:1)
方法:
236gのカルバマゼピンを、183gサッカリンと(即ち、化学両論的に1:1の関係にて)、撹拌混合機で30分間混合した。構成A、BまたはCで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、LD比率40:1(Pharmalab HME16,Thermo)を有する押出成形機を、鋳型なしで、表8に記載の温度設定に設定した。一旦、温度が安定したとき、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを20rpmにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン10にて収集し、室温まで冷却し、分析の対象とした。
2−θ=7のピーク、共結晶の特徴は観測しなかった。
2−θ=8.9のピークにおいて、脱水カルバマゼピンの特徴を顕著に観測した。
2−θ=7のピークにおいて、共結晶の特徴であるが、低強度を有する。
2−θ=8.9のピークにおいて、カルバマゼピンの脱水の特徴を観測した。
2−θ=7で特徴的なピーク。
2−θ=8.9で脱水カルバマゼピンの特徴的なピークを全く観測しなかった。
カルバマゼピン:ニコチンアミド(1:1)
方法:
236gのカルバマゼピンを、122gのニコチンアミドと(即ち、1:1の化学両論的な関係)、撹拌混合機で30分間混合した。構成A、BまたはCで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、LD比率40:1(Pharmalab HME16、Thermo)を有する押出成形機を、鋳型なしで、表10に記載の温度に設定した。一旦、温度が安定すると、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを20rpmにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン10にて収集し、室温まで冷却し、分析の対象とした。
2−θ=20.4のピーク、観測された共結晶の特徴であるが、構成Cより非常に低い強度である。
2−θ=20.4のピーク、観測された共結晶の特徴であるが、構成Cよりも低強度である。
2−θ=6.6、8.9、10.1、13.3、15.5、17.8および26.5のピークを観測した;前記ピークは、同様に共結晶の代表的であるように考えられるが、20.4より優位でない。
2−θ=20.4のピーク、共結晶の特徴は観測した。
2−θ=6.6、8.9、10.1、13.3、15.5、17.8および26.5のピークが、同様に観測された。
カフェイン:マレイン酸(1:1)
方法:
194gカフェインを、116gマレイン酸と(即ち、1:1の化学両論関係)、30分間撹拌混合機で混合した。鋳型を有さない構成A、BまたはCで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、LD比率40:1を有する押出成形機(Pharmalab HME16,Thermo)を、表12に記載した温度に設定した。一旦、温度が安定すると、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを20rpmにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン10にて収集し、室温まで冷却し、分析の対象とした。
カフェイン:マレイン酸(2:1)
方法:
388gカフェインを、116gマレイン酸と(即ち、化学両論的な関係2:1)、撹拌混合機で30分混合した。鋳型を有さない構成A、BまたはCで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、LD比率40:1を有する押出成形機(Pharmalab HME16,Thermo)を、表14に記載した温度に設定した。一旦、温度が安定したとき、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを20rpmにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン10にて収集し、分析の対象とした。
2−θ=8.8、10.1、13.5および16のピーク、高いせん断でのバッチと比較して、非常に低い強度を有する。
2−θ=12のピークの強度、無水β−カフェインの特徴は非常に高い。
2:1共結晶の2−θ=8.8、10.1、13.5および16でピークを観測した。
無水β−カフェインの2−θ=12の特徴でピークの強度は、比較的高かった。
2−θ=8.8、10.1、13.5および16で2:1共結晶の特徴的なピークを観測した。
無水β−カフェインの2−θ=12のピークの特徴は、重要でない。
テオフィリン:マレイン酸(1:1)
方法:
180gテオフィリンを、116gマレイン酸と(即ち、化学両論関係1:1)、撹拌混合機で30分間混合した。鋳型を有さない構成A、BまたはCで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、LD比率40:1である押出成形機(Pharmalab HME16、Thermo)を、表16に記載した温度に設定した。一旦、温度が安定すると、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを20rpmにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン10にて収集し、分析の対象とした。
2θ=9、11.5、13.6および16.8で共結晶の特徴的なピークを観測したが、非常に低い、微々たるピーク強度を有する。
2θ=12.5でテオフィリンの特徴的なピークを、顕著に観測した。
2θ=9、11.5、12、13.6および16.8で共結晶の特徴的なピークを観測したが、バッチと比較すると低強度を有する。
2θ=12.5でテオフィリンの特徴的なピークは微々たるものである。
2θ=9、11.5、12、13.6および16.8で共結晶の特徴的なピークを観測した。
2θ=12.5でテオフィリンの特徴的なピークは微々たるものである。
サリチル酸:ニコチンアミド(1:1)
方法:
138gサリチル酸を、122gマレイン酸と(即ち、化学両論関係1:1)、撹拌混合機で30分混合した。鋳型を有さない構成A、BまたはCで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、LD比率40:1を有する押出成形機(Pharmalab HME16,Thermo)を、表18に記載した温度に設定した。一旦、温度が安定すると、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを20rpmにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン10にて収集し、分析の対象とした。
2−θ=7.8、8.4および9.1で共結晶に特徴的なピークを観測したが、高いせん断の押出成形と比較して、低い強度を有する。
2−θ=7.8、8.4および9.1で共結晶に特徴的なピークを観測した。
2θ=7.8、8.4および9.1のピーク、共結晶の特徴は観測した。
押出成形は、多種多様なAPIsおよびゲスト物質から共結晶を生成するための確実な方法を提供する。
混合の厳格さは、共結晶を達成する際に重要である。
分散混合の領域の供給は、高レベルな共結晶形成の達成において重要である。
以下の実験を、水中および人口胃液中の純カルバマゼピンと実施例5に従って形成された共結晶の飽和溶解度および生体外における分解と比較して実施した。
純カルバマゼピンおよびカルバマゼピン−サッカリンの共結晶の飽和溶解度測定を、20mLの水に既知の過剰量のサンプルを添加することによって実施した。サンプルを、水浴(37±0.5℃)にて20rpm、24時間撹拌した。その後サンプルを0.45μmの膜濾過で濾過し、水と希釈し、その後分光光度計(Jasco V−630,Jasco Corporation, Japan)によって320nmにて分析した。カルバマゼピン−サッカリンの共結晶(0.78mg/mL)は、カルバマゼピンと(0.29mg/mL)比較して著しい改善を飽和溶解度にて示した。
純カルバマゼピン、および上記の実施例5に従って構成Cを使用して生成したカルバマゼピン−サッカリン共結晶の凝集物(カルバマゼピン200mgに等しい)の溶解研究を、人口胃液(SGF)900mLにてUSP24タイプII溶出試験装置を使用して実施した。SGFを、2g/LNaClおよび1g/LTritonX−100と調製し、pH2までHClで酸性化した。浴槽温度を37±0.5℃に維持し、100rpmで撹拌した。サンプルを、15、30および60分にて収集され、新鮮な溶出媒体と交換した。遠心分離後、0.45μm膜濾過器を通して濾過し、適切な希釈度の、カルバマゼピンの濃度を分光光度法にて320nmで測定した。
純カルバマゼピン粉末は、69.11%のみの薬剤放出を60分間のSGFにて示した。一方、カルバマゼピン−サッカリン共結晶は、86.79%薬剤放出を示した。共結晶凝集物からの初期薬剤放出は、純薬と比較して急速であった。共結晶は15分にて薬剤放出74.74%、30分にて薬剤放出82.89%を示す一方、純カルバマゼピンは15分にて薬剤放出43.48%、30分にて薬剤放出59.29%を示すのみであった。従って、この結果は、本方法の生成物が、共結晶構造に含有した活性薬剤の生物学的利用能を増加させることに極めて適切であることを示す。
構成Cを使用して押出成形したバッチの産出生成物を、それらの圧縮化および錠剤形成の性質に関して分析した。
圧縮性の研究を、10mm直径の平板対面パンチを取り付ける圧縮研究のプレス(Caleva Process Solutions Ltd., England)を使用して実施した。鋳型壁を、それぞれの圧縮前に、アセトンで清浄し、前もってステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。カルバマゼピン−サッカリン共結晶の凝集物300mgを、鋳型内に手動充填した。圧縮および減圧は、100mm/min、残留負荷度合い10,000N、残留時間0.1秒にて実施し、圧縮力に対する体積変化を記録した。錠剤の厚さは、シックネスゲージ(Mitutoyo,Japan)を使用して測定し、硬度は硬度計(Schleuniger−4M,Copley)を使用して試験した。
圧縮性の研究を、10mm直径の平板対面パンチを取り付ける圧縮研究のプレス(Caleva Process Solutions Ltd., England)を使用して実施した。鋳型壁を、それぞれの圧縮前に、アセトンで清浄し、ステアリン酸マグネシウムで前もって滑らかにした。イブプロフェン−ニコチンアミド共結晶の凝集物400mgを、鋳型内に手動充填した。圧縮および減圧は、100mm/min、残留負荷度合い5,000N、残留時間0.1秒にて実施し、圧縮力に対する体積変化を記録した。錠剤の厚さは、シックネスゲージ(Mitutoyo,Japan)を使用して測定し、硬度は硬度計(Schleuniger−4M,Copley)を使用して試験した。
この技術によって生成した共結晶凝集は、直接圧縮可能である一方、成分の物理的混合は、同様の条件に基づいて圧縮形成できなかった。圧縮物の破壊強度に関して本発明によって得られる粉末物質の圧縮能力は、共結晶の凝集物を使用して得られた圧縮物が、物理的混合物を使用して得たものと比較して、高度な破壊強度を有することを示した。
Claims (45)
- 共結晶を生成する方法において、
第一および第二の物質を付与し、第一および第二の物質は共結晶を形成するのに適合する工程と、
前記第一および第二の物質を共に混合する工程と、
前記第一および第二の物質の混合物を、圧力およびせん断の長期の持続した条件にさらして、前記第一および第二の物質の共結晶を十分に形成する工程と
を含有する方法。 - 上述の方法の産出生成物のPXRDパターンを、第一および第二の物質のみもしくは混合物のPXRDパターン、または関連のある共結晶の既知のPXRDパターンと比較することによって、共結晶の存在を同定する工程を含有する請求項1に記載の方法。
- 連続流動方法である、請求項1または2に記載の方法。
- 第一物質は、活性医薬品成分(API)である、前記いずれか一項に記載の方法。
- 第一および第二の物質を、圧力およびせん断の持続した条件に少なくとも1分、好ましくは2分以上、特に2〜40分、とりわけ2〜30分さらす、前記いずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、少なくとも20w/w%共結晶体、40w/w%共結晶体、より好ましくは少なくとも60w/w%共結晶体、特に少なくとも共結晶の80w/w%共結晶体を含有する産出生成物を得るのに適切である、前記いずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、少なくとも90w/w%共結晶体以上の純度を達成することができるものを含有する産出生成物を得るのに適切である、前記いずれか一項に記載の方法。
- 圧力およびせん断を押出方法にて適応する、前記いずれか一項に記載の方法。
- 圧力およびせん断をスクリューに基づく押出方法に適応する、前記いずれか一項に記載の方法。
- スクリューに基づく押出成形方法は、複数のスクリューに基づく押出成形方法である、請求項9に記載の方法。
- スクリューに基づく押出方法は、二軸押出方法である、請求項10に記載の方法。
- 二軸押出方法は、共回転方法である、請求項11に記載の方法。
- スクリューは少なくとも実質的に噛合する、請求項10〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、共結晶を形成することができる第一および第二の物質で単に実行する、前記いずれか一項に記載の方法。
- 前記第一および第二の物質を、付加的な熱にさらす、前記いずれか一項に記載の方法。
- 処理を、処理の持続期間の少なくとも一部で、最も低い融点を有する共結晶を形成する物質の融点付近の温度にて実行する、前記いずれか一項に記載の工程方法。
- 押出機の以下一つ以上の性質を選択する工程:スクリューまたはバレルの長さ、長さの比:スクリューの直径(L/D比)、スクリュー部材の組成物(例えば、分布または分散混合部材、前進または逆供給部材)、スクリュー底の深さ(即ち、ネジ山の深さ)、スクリュー回転速度、供給方法(例えば、スターベーション供給対フラッド供給)、および押出成形機を通過する数、を含有する前記いずれか一項に記載の方法。
- スクリューの長さとスクリューの直径の割合は、15/1以上、好ましくは20/1以上、好ましくは30/1以上、任意に約40/1である、前記いずれか一項に記載の方法。
- 混合物を、、分布または分散の混合の少なくとも一定期間にさらす、前記いずれか一項に記載の方法。
- 混合物を、分散混合の少なくとも一定期間にさらす、請求項19に記載の方法。
- 前記方法にて使用した押出装置は、スクリューの全長の少なくとも1/40、好ましくは少なくとも1/30、より好ましくはスクリューの全長の少なくとも1/20で、分散混合領域を含有する、請求項20に記載の方法。
- 少なくとも一つの分散散混合領域があり、分散混合の全ての領域の全長は、少なくともスクリュー直径の1.5倍以上、好ましくはスクリュー直径の2倍以上である、請求項20または21に記載の方法。
- 第一および第二の物質のそれぞれは、以下の一つ:カルボン酸、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシアルコール、ケトン、アミノ酸、糖類、複素環式塩基である、前記いずれか一項に記載の方法。
- 第一物質は、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、トルメチン、フェノプロフェン、インドメタシン、サリチル酸、ナブメトン、ピロキシカム、ピオグリタゾン、グリピジド、グリメピリド、トルブタミド、ワルファリン、アトルバスタチン(スタチン)、プラゾシン、カプトプリル、ニフェジピン、フェロジピン、アムロジピン、リドカイン、ラモトリギン、アンフェタミン、メトホルミン、フルオキセチン、プリマキン、カフェイン、テオフィリン、カルバマゼピン、セレコキシブ、バルデコキシブ、アテノロールおよびプロプラノロールの一つである、前記いずれか一項に記載の方法。
- 第二物質は、グルタル酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸、サリチル酸、桂皮酸、アントラニル酸、馬尿酸、チロシン、リジン、アルギニン、イソロイシン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、サッカリン、フルクトース、マンニトール、ブドウ糖、アスパルテームおよびニコチンアミドの一つである、前記いずれか一項に記載の方法。
- 第一および第二の物質を化学両論的比率で付与する、前記いずれか一項に記載の方法。
- 第一物質はフェニルアルカン酸である、前記いずれか一項に記載の方法。
- 第一物質はイブプロフェン、第二物質はニコチンアミドである、請求項27に記載の方法。
- 第一物質はカルバマゼピン、第二物質はサッカリンである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 第一物質はカルバマゼピン、第二物質はニコチンアミドである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 第一物質はカフェイン、第二物質はマレイン酸である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 第一物質はテオフィリン、第二物質はマレイン酸である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 第一物質はサリチル酸、第二物質はニコチンアミドである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 共結晶を実質的に完了したに後に、押出成形処理で修飾化合物を導入する工程を含有する、前記いずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法を含む、凝集した共結晶の粒子を含有する粒子形成の方法。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法を実施する工程と、前記粒子を、任意に適切な鋳型において圧縮して、単位用量形状を形成する工程とを含有する、活性薬剤の単位用量形状を形成する方法。
- 凝集された共結晶の粒子を圧縮して単位用量形状を形成する工程を含有する、請求項36に記載の方法。
- 共結晶を含有する組成物であって、共結晶は第一および第二の物質を含有し、第一および第二物質を請求項1〜37のいずれか一項に記載の処理にさらした組成物。
- フェニルアルカン酸およびニコチンアミド、好ましくはイブプロフェンおよびニコチンアミド;
カルバマゼピンおよびサッカリン;
カルバマゼピンおよびニコチンアミド;
カフェインおよびマレイン酸;
テオフィリンおよびマレイン酸;
サリチル酸およびニコチンアミド
の一つ以上の共結晶を含有する生成物。 - 少なくとも50w/w%共結晶体、より好ましくは共結晶の75w/w%共結晶体を含有する、請求項39に記載の生成物。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載の処理によって得たか、または得ることができる共結晶を含有する組成物。
- 凝集された共結晶の粒子で、好ましくは直径2〜3000μmであるものを含有する、請求項41に記載の組成物。
- 請求項38〜42のいずれか一項に記載の共結晶を、任意に製薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む組成物を含有する医薬品。
- 薬物治療で使用する、請求項38〜43のいずれか一項に記載の共結晶。
- 病状の治療のための薬剤の製造における、請求項38〜42のいずれか一項に記載の共結晶の使用。
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