JP2011529101A5 - - Google Patents
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Description
薬学的な共結晶は、製剤設計の際のAPIの改良において、顆粒球、塩および溶媒和物の魅力的な代替として現れる(Blagden N.,de Matas M.,Gavan P.T.,York P.;2007Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates.Advanced Drug Delivery Reviews.59,617−630)。ゲストとともに活性剤を共結晶化することによって、一つは、その活性薬剤の既存の固体相に関する性質を改善することができる新規固体相を生成することができる。例えば、医薬品成分(APIs)と薬学的に許容されるゲストの共結晶を含有する新規な薬学製剤は、既存の製剤に関して優れた性質を有することができる。製薬分野において、活性薬剤はAPIであることができ、共結晶の他の成分(ゲスト)は、薬学的に許容される化合物である必要がある(また必要に応じてAPIであることができる)。活性薬剤およびゲストは、機能性食品、農薬、色素、染料、爆薬、高分子添加物、潤滑剤添加物、光学化学製品、並びに構造的および電子的な物質を含有することができる。活性薬剤またはそれらの塩の物理的性質は、共結晶を形成することによって修飾することができる。前記性質は融点、密度、吸湿性、結晶形態学、容積負荷、圧縮性および貯蔵寿命を含有し、それらは製剤の性能に改良を加えることとなる。さらに他の性質、例えば生物学的利用能、毒性、味覚、物理的安定性、化学的安定性、生産コストおよび製造方法を、活性薬剤単独または塩としてよりむしろ共結晶を使用することによって改良することができる(Scott L.C,2007. Co−crystallization methods.WO2007/038524)。
固体分散物:
固体分散物は、活性薬剤物質(溶質)および希釈剤またはキャリア(溶媒または連続相)の完全混和物として規定する。従来の技術において、薬剤の固体分散物は、溶解または溶媒蒸発方法によって通常生成し、その後生成した物質を、カプセル化または錠剤に圧縮する前に、粉末状にし、ふるいにかけ、賦形剤と混合する。溶融押出成形は、これらの系の製造において改善を提供し、微粒子および分子分散物で使用されてきた。
固体分散物は、活性薬剤物質(溶質)および希釈剤またはキャリア(溶媒または連続相)の完全混和物として規定する。従来の技術において、薬剤の固体分散物は、溶解または溶媒蒸発方法によって通常生成し、その後生成した物質を、カプセル化または錠剤に圧縮する前に、粉末状にし、ふるいにかけ、賦形剤と混合する。溶融押出成形は、これらの系の製造において改善を提供し、微粒子および分子分散物で使用されてきた。
共結晶という用語は、二つ以上の成分から生成される結晶性物質であると考えることができる組成物とする;特に二つ以上の成分は、二つの成分の結晶構造それぞれと異なる結晶構造に寄与する。同様に、共結晶を、多成分分子結晶であると考えることができ、時としてそのように称する。実用的な定義は:共結晶が、非共有結合性の力によって共に保持された二つ以上の分子種(電気的に中性)からなる結晶性物質と規定することができ、ここで、両方の成分が室温にて固形である(Akeroy, Crystal engineering: strategies and architectures, Acta Cryst. B53 (1997) 569−586; and S. L. Mohssette, O. Almarsson, M. L. Peterson, J. F. Remenar, M.J. Read, A.V. Lemmo, S. Ellis, M.J. Cima, CR. Gardner, High Throughput crystallisation: polymorphs, salts, co−crystals and solvates of pharmaceutical solids, Adv. Drug DeNv. Rev. 56 (2004) 275−300.参照)。
一般的なレベルにおいて、共結晶は固体分散物と異なる点に留意すべきである。“固体分散物”は、不活性キャリアに含まれる化合物の分子および分子に近いものの分散物を説明して使用される総称語である。これは、単純な共融混合物および固溶体を包含する。単純な共融混合物は、二つの化合物からなり、液相では完全に混合するが、固体相においては非常に限られた程度でのみ混合する。2つの溶融物質の混合物を冷却したとき、それら両方は非常に微細な(しかし分離した)結晶の物理的混合物を同時に生成して結晶化する。固溶体は、成分の数に関わりなく、丁度1つの相からなる液体溶液と同等である。典型的な固溶体は結晶構造を有し、溶質分子は結晶格子内で溶媒分子と置換する。しかしながら、共結晶の場合のような新規な結晶構造の形成が全くない−溶質原子は、単に溶媒の分子を構造変化なしに置換するか、または溶媒分子の間の隙間内部に位置する。侵入型固溶体において、溶質分子の体積は、通常溶媒の20%未満のレベルにて存在する。このことは、格子全体にわたって化学量論的比率で非共有結合性の力によって結合し新規な結晶構造を形成するゲスト分子およびホスト分子を収容している規定した規則正しいパッキングモチーフを示す共結晶を、結晶性固溶体と区別する。非結晶性固溶体において、溶質分子は、分子的であるが、不規則に非結晶性溶媒に分散している。固体分散物は、また非結晶性または半結晶性マトリックスに分散した超微細な結晶質の薬剤粒子を含むことができる(Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersion,C.Leuner and J.Dressman,Eur. J. Pharm and Biopharm50(2000)47−60参照)。
さらに、既存のポリマーおよびAPI押出成形技術に関して、共結晶が固溶体および固体分散物の双方と異なる構造を有し、その双方が、上記に簡潔に記載するように、ポリマーに基づく押出成形物において一般的な固体形状であることを明白にすべきである。ポリマーに基づく押出成形物に対して、前者はAPIおよびポリマーの非結晶性混合物であり、後者は半結晶性ポリマーマトリックス内部のAPIの分散物である。
前記方法は共結晶を形成することができる第一および第二の物質、特にAPIおよび共結晶形成剤すなわち“ゲスト”物質(それ自身がAPIであることができる)で単に実施することが一般的に好ましい。2つを超える物質が、共結晶を形成するために共に働くことができ、従ってさらなる共結晶を形成する物質が存在することができることが可能な点に留意する必要がある。従って本発明の方法を、あらゆる結晶形成しない物質、例えば溶媒または潤滑剤の非存在下にて実質的に実施することが好ましい。共結晶を溶媒または他の付加的な物質がない場合で形成することができることが、本発明の方法の有意な利点である。製造後の前記付加的な物質の除去は、困難または不可能であり、前記物質の存在は、低レベルでさえ、著しい安全上の懸念を生じ、または少なくとも規制上の障害となり得るからである。当然、例えば、潤滑剤または溶媒の存在が望ましいかもしれない状況であることができることを理解され、本発明の方法が前述の添加剤の包含物と互換性があるが、それらが前記方法から省略することができることは、有意な利点である。
誤解を避けるために、共結晶の形成に関与している物質は、結晶構造を形成できる必要があることを言及すべきである。従って、非結晶性または“半結晶性”構造を形成するポリマーは、本発明の工程における共結晶形成で適切ではない。
上記のように、第一および第二の物質は共結晶を形成する必要がある。共結晶の形成を予測するために利用できる確かな規則は全くない。しかしながら、一般的に第一および第二の物質が、水素結合形成の顕著な可能性を伴う優遇の群を有するべきである。一般的に所望の部類に分類される物質は、カルボン酸、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシルアルコール、ケトン、アミノ酸、糖類および複素環式塩基を含み、従ってこのような物質、すなわち適切な活性基を含有する物質は本方法における使用に好ましい。一般的に、特定のAPIの共結晶を形成することが好ましく、共結晶形成に適切なゲストすなわちコフォーマー(co−former)を選択することが必要であるだろう;即ち、ゲストを変更する自由度があるが、通常APIを変更する自由度はない。適切なゲストを同定することは、一般的にある程度の試行錯誤を伴うが、APIの化学作用の知識によってしばしば導かれる。適切なゲストを同定することは、一般的にある程度の試行錯誤を伴うが、APIの化学作用についての知識によってしばしば導かれる。しかしながら、一般的に、カルボン酸、アミドおよび複素環式塩基を含むAPIおよびゲストが、本発明の使用に好ましい。
Claims (24)
- 活性医薬品成分を含む共結晶を生成する方法において、
第一および第二の物質を付与し、第一の物質は結晶性の活性医薬品成分であり、第二の物質は前記第一の物質と共結晶を形成するのに適合する工程と、
前記第一および第二の物質を共に混合する工程と、
前記第一および第二の物質の混合物を、圧力およびせん断の長期の持続した条件にさらして、前記第一および第二の物質の共結晶を十分に形成する工程と
を含有し、前記圧力およびせん断を押出方法にて施す前記方法。 - 連続流動方法である、請求項1に記載の方法。
- 第一および第二の物質を、圧力およびせん断の持続した条件に少なくとも1分さらす、前記いずれか一項に記載の方法。
- 第一および第二の物質を、圧力およびせん断の持続した条件に2分以上さらす、請求項3項に記載の方法。
- 第一および第二の物質を、圧力およびせん断の持続した条件に2〜40分さらす、請求項4に記載の方法。
- 第一および第二の物質を、圧力およびせん断の持続した条件に2〜30分さらす、請求項5に記載の方法。
- 圧力およびせん断をスクリューに基づく押出方法にて施す、前記いずれか一項に記載の方法。
- 前記圧力およびせん断を複数のスクリューに基づく押出成形方法にて施す、請求項7項に記載の方法。
- 前記圧力およびせん断を二軸押出方法にて施す、請求項8に記載の方法。
- 前記方法は、共結晶を形成することができる第一および第二の物質で単に実行する、前記いずれか一項に記載の方法。
- 前記方法を、該方法の持続期間の少なくとも一部で、最も低い融点を有する前記第一または第二の物質の融点から20℃以内の温度にて実行する、前記いずれか一項に記載の方法。
- 混合物を、分散混合に少なくとも一定期間さらす、前記いずれか一項に記載の方法。
- 第一および第二の物質のそれぞれは、以下の一つ:カルボン酸、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシアルコール、ケトン、アミノ酸、糖類、複素環式塩基である、前記いずれか一項に記載の方法。
- 前記第一物質が、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、トルメチン、フェノプロフェン、インドメタシン、サリチル酸、ナブメトン、ピロキシカム、ピオグリタゾン、グリピジド、グリメピリド、トルブタミド、ワルファリン、アトルバスタチン(スタチン)、プラゾシン、カプトプリル、ニフェジピン、フェロジピン、アムロジピン、リドカイン、ラモトリギン、アンフェタミン、メトホルミン、フルオキセチン、プリマキン、カフェイン、テオフィリン、カルバマゼピン、セレコキシブ、バルデコキシブ、アテノロールおよびプロプラノロールの一つである、請求項13に記載の方法。
- 第二物質は、グルタル酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸、サリチル酸、桂皮酸、アントラニル酸、馬尿酸、チロシン、リジン、アルギニン、イソロイシン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、サッカリン、フルクトース、マンニトール、ブドウ糖、アスパルテームおよびニコチンアミドの一つである、前記いずれか一項に記載の方法。
- 第一および第二の物質を化学量論的比率で付与する、前記いずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法を含む、凝集した共結晶の粒子を含有する粒子形成の方法。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法を実施する工程と、前記粒子を、任意に適切な鋳型において圧縮して、単位用量形状を形成する工程とを含有する、活性薬剤の単位用量形状を形成する方法。
- 前記粒子を、凝集した共結晶の粒子を圧縮して単位用量形状を形成することによって、任意に適切な鋳型において圧縮する、請求項18に記載の方法。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法によって得た共結晶を含有する、組成物。
- 前記共結晶を、凝集した共結晶の粒子として含有する、請求項20に記載の組成物。
- 前記共結晶の粒子が、直径2〜3000μmである、請求項21に記載の組成物。
- 請求項19〜22のいずれか一項に記載の共結晶を、任意に製薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む組成物を含有する医薬品。
- 薬物治療で使用する、請求項19〜23のいずれか1項に記載の共結晶を含む組成物。
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