CN110372575A - 一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体及其制备方法和应用，共晶体分子式为(C20H25ClN2O5)·(C6H5COOH)·(Y)n，其中，Y为水分子、乙醇分子或异丙醇分子中的任一种，0≤n≤3，共晶体结晶于三斜晶系，P1手性空间群，晶胞大小： α＝97.1～97.5°，β＝92.2～92.6°，γ＝111.5～112.1°，本发明改善现有左旋氨氯地平共晶体晶型的溶解性及稳定性，潜在地，在大规模生产片剂中有利于降压药片剂稳定性的提升及生物利用度的改善。

Description

一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及晶型药物技术领域，具体涉及一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体及其制备方法和应用。
背景技术
晶型药物由于稳定性、重现性、生物利用度及操作性等方面的优势，在成药中被优先选用。晶型药物包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等种类。药物的晶型不同，其理化性质差异显著，会直接影响其在生理条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度和临床疗效等。
左旋氨氯地平作为治疗高血压的***二氢吡啶类钙离子拮抗剂降压药，由于疗效高、副作用小，深受广大医生患者的信赖，是治疗高血压常用药物。左旋氨氯地平是一种游离碱化合物，需成盐结晶。目前，国内市售的左旋氨氯地平成盐药物主要是苯磺酸左旋氨氯地平和马来酸左旋氨氯地平(结构式如下所示)。
苯磺酸左旋氨氯，虽疗效好，副作用少，深受患者的信赖，但苯磺酸左旋氨氯地平的共晶晶型，尤其是水合共晶晶型，稳定性并不理想。将苯磺酸替换为马来酸，开发的马来酸左旋氨氯地平，虽然共晶晶型稳定性略有改善，但是研究表明马来酸左旋氨氯地平的疗效并不理想。因此，围绕着左旋氨氯地平游离碱，开发新共晶晶型，探索改善上述问题，是二氢吡啶类钙拮抗剂新药研发的重要内容之一。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体及其制备方法和应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体，该共晶体的分子式为：(C20H25ClN2O5)·(C6H5COOH)·(Y)n，其中，Y为水分子、乙醇分子或异丙醇分子中的任一种，0≤n≤3，C20H25ClN2O5是左旋氨氯地平，C6H5COOH是苯甲酸。
需要说明的是，n的具体数值受限于成盐反应中溶剂的类型、温度条件，以及后续的产物干燥条件而具有一定范围内的可变现，这种变化不影响共晶晶型。
所述的共晶体结晶于三斜晶系，P1手性空间群，晶胞大小： α＝97.1～97.5°，β＝92.2～92.6°，γ＝111.5～112.1°，
需要说明的是，单胞数值、手性的Flack值的括号内数值为受限于溶剂分子及个数，测试仪器及分析方法产生的数值误差。
上述晶体学测量参数通过X-射线单晶衍射测试方法获得，基本过程如下：
选取满足测试所需的尺寸大小的晶体，并将该晶体“铆”于玻璃丝顶端，固定于测试仪器上。X-射线晶体数据在德国布鲁克Apex Duo型号仪器上收集，用MoKα辐射以ω扫描方式收集衍射数据并进行Lp校正。吸收校正采用SADABS程序。用直接法解析结构，用差值傅立叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，结晶水分子的氢原子直接从差值傅立叶图中找出，采用最小二乘法对结构修正。所有解析过程采用SHELXTL程序包完成。
所述二氢吡啶钙拮抗剂的共晶晶型的特征X-射线粉末衍射数据与所用X-射线波长无关的面间距再现的主要衍射数据如下：
需要说明的是，基于所给出的数值，结合布拉格相关理论公式，可计算出如前所述的本发明提供的二氢吡啶钙拮抗剂的共晶晶型的晶系、单胞数值，并不表示该共晶晶型的X-射线粉末衍射峰的个数仅限于表中所列的个数。
所述二氢吡啶钙拮抗剂的共晶晶型是上述的苯甲酸左旋氨氯地平共晶晶型，所述苯甲酸左旋氨氯地平共晶晶型的制备方法包括以下步骤：
(1)将左旋氨氯地平游离碱完全溶解在溶剂中获得反应液；
(2)室温搅拌条件下，向反应液中加入一定量的成盐试剂，获得成盐反应溶液；
(3)反应液搅拌升温至目标温度保温一定时间，然后静置冷却析晶，过滤分离，即得。
本发明所提供的制备方法是经典的游离碱成盐结晶的方法，即：首先制备游离碱溶液，然后加入成盐试剂，经结晶制备而得。
需要说明的是，这里使用的左旋氨氯地平均为市售化工原料，如果用于制药，则使用满足GMP要求的原料药，最优的，使用结晶于P212121的左旋氨氯地平游离碱作为原料。这里使用的溶剂是异丙醇、乙醇、水中的任意一种市售化工原料，如果是用于制药，则最好使用满足制药要求的相应溶剂。
在步骤(1)中，所述的左旋氨氯地平游离碱与所述的溶剂的比例可以根据生产需要确定，以将左旋氨氯地平游离碱完全溶解为目的，较佳地，在所述步骤(1)中，所述左旋氨氯地平游离碱与所述溶剂的摩尔比是1:50～200。
在步骤(2)中，所述的成盐试剂是指苯甲酸，所述的加入的苯甲酸的量以满足左旋氨氯地平游离碱完全成盐为目的，较佳地，在所述步骤(2)中，所述的左旋氨氯地平游离碱与所述的苯甲酸的摩尔比是1:1～2。
在步骤(2)中，所述加入苯甲酸的具体加入方式可以根据生产的需要确定，可以是固体粉末形式加入，也可以是配置苯甲酸的溶液形式加入，较佳地，将苯甲酸配置成浓度是0.5～2M的溶液加入。
在步骤(3)中，所述的反应液升温至目标温是指在50～120℃温度范围内，较佳地，80～100℃，所述的保温一定时间是指时间不小于2小时，小于此数值，难以形成晶相或产率的经济效益过低，较佳地，5～24小时。
在步骤(3)中，所述的保温过程可根据具体生产中仪器设备条件确定，可采用恒温加热装置使其密闭保温，也可以是加热回流装置，较佳地，采用密闭反应仪器保温。
在所述的左旋氨氯地平共晶体产物的制备步骤(3)中，还包括静置冷却，冷却温度一般比保温反应温度低即可，较佳地，在所述步骤(3)中，将温度降至5-25℃结晶。
为了取得晶体产物，较佳地，在所述步骤(3)中还包括过滤、母液洗涤(原结晶溶液)，室温干燥。
所述过滤可以采用任何合适的方法，较佳地，在所述步骤(3)中，所述过滤是减压过滤。
通过上述方法制备的所述一种二氢吡啶钙拮抗剂的共晶晶型，在外观上是针状或棒状的无色透明晶体。
本发明改善现有左旋氨氯地平共晶体晶型的溶解性及稳定性，潜在地，在大规模生产片剂中有利于降压药片剂稳定性的提升及生物利用度的改善，其具有不同于苯磺酸左旋氨氯地平和马来酸左旋氨氯地平的分子结构式，具有明确的晶型和原子空间位置，明确的晶体学主要参数，潜在地，适用于规模化生产中的质量控制。
本发明的有益效果，或与现有技术相比的主要优点是：
(1)本发明提供的一种二氢吡啶钙拮抗剂的共晶晶型，结晶于三斜晶系，P1手性空间群的晶体，具有明确的晶型、晶体学主要参数及确切的原子空间位置，数值不同于任何一种临床或市售的二氢吡啶类钙拮抗剂的共晶晶型。
(2)本发明提供的一种二氢吡啶钙拮抗剂的共晶晶型具体是苯甲酸左旋氨氯地平的晶体，不同于临床或市售的苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平。
(3)本发明提供的一种二氢吡啶钙拮抗剂的共晶晶型的制备方法，原料来源广、操作简单、晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，有明确的X-射线粉末衍射数据，适于大规模推广应用。
(4)具有上述特征参数的本发明的一种二氢吡啶钙拮抗剂的共晶晶型，改善了现有左旋氨氯地平盐的溶解性及稳定性，有利于左旋氨氯地平片剂稳定性的提升及生物利用度的改善。
附图说明
图1是本发明提供的二氢吡啶钙拮抗剂共晶晶体的一具体实施例的晶体结构示意图。
图2是本发明提供的二氢吡啶钙拮抗剂共晶晶体的一具体实施例的分子堆积结构示意图。
图3是本发明的提供的二氢吡啶钙拮抗剂共晶晶体的一具体实施例的X-射线粉末衍射谱图。
图4是本发明的提供的二氢吡啶钙拮抗剂共晶晶型的一具体实施例的热分析谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
为了明确本发明提供的一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶晶型，本发明在大量的药物结晶研究实验基础上成功制备了该晶体产物，提供了明确的晶体学参数，左旋氨氯地平分子中官能团的空间构象。为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。
实施例1
苯甲酸左旋氨氯地平晶体的制备
1)称取左旋氨氯地平游离碱2.04克，将其加入到4.5mL的水溶液中，室温搅拌至全溶解；
2)室温配置浓度是1M的苯甲酸水溶液，在室温搅拌条件下，将5mL苯甲酸的水溶液于30秒钟内逐滴滴加到1)的溶液中；
3)将上述成盐反应溶液转移到反应釜中，升高反应液的温度至50℃，保温5小时，然后静置冷却至5℃，得到大量针状或棒状无色透明、形貌均一的晶体产物；
4)将所得的晶体产物减压过滤，原结晶溶液洗涤，5℃的水溶剂洗涤，即得，图1为晶体结构示意图，图2为分子堆积结构示意图。
实施例2-8
制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1。
表1实施例2-8工艺参数
实施例9
X-射线单晶衍射测试
以实施例1制备的苯甲酸左旋氨氯地平共晶晶体为例，挑选晶体质量和大小满足测试仪器要求的晶体，采用德国布鲁克公司Apex Duo型号的X-射线单晶衍射仪进行测试，测试参数按照仪器制定的策略进行。测试温度为296K，用Mo-Kα辐射以ω扫描方式收集衍射数据并进行Lp校正。吸收校正采用SADABS程序。用直接法解析结构，用差值傅立叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构修正。所有解析过程采用SHELXTL程序包完成。
上述测量中，晶体测试可以在任何一台X-射线单晶衍射仪器上测试，不限于德国布鲁克公司Apex Duo型号，光源不限于Mo靶。测试所得的晶体学数据不依赖于解析方法。
测试及解析所得晶体学数据如表2所示。
表2晶体学数据
实施例10
X-射线粉末多晶衍射测试
取实施例1中的苯甲酸左旋氨氯地平多晶产物，采用德国布鲁克Advance D8X-射线多晶衍射仪对其进行测试，测试参数均为默认标准设置，室温压片测试。为了保证测试效果具有较好的重现性，避免颗粒晶面取向差异导致的强度差异，待测样品，需经压片，研磨，300目筛分，及再造粒工序处理。铜靶Kα1辐射 辐照波长，扫描角度从1～50°，测试的示例谱图如图3所示，实施例2-8的多晶产物的样品具有类似的X-射线粉末多晶衍射谱图。
实施例11
苯甲酸左旋氨氯地平晶体的热重稳定性
取实施例1制备工艺生产的苯甲酸左旋氨氯地平多晶，经过再造粒工艺处理后，开展热稳定性能研究。采用TAQ600分析仪进行(TG-DSC)测试，测试条件：N2气氛，温度范围25-500℃，升温速率10℃/min。结果显示化合物受热分解的温度在150℃以上，表明本发明提供的晶型具有较高的热稳定性，热分析谱图如图4所示，实施例2-8的样品具有类似的热稳定性。
实施例12
苯甲酸左旋氨氯地平晶体的溶解度测试
溶解度测试按照药物溶解度测试表征流程。具体而言，精确称取200毫克的过筛样品，经造粒后，置于玻璃瓶中，分散于温度为37℃，pH为7.4的PBS缓冲溶液中，然后密闭，放置于温度为37℃的摇床上，将转速设置为100rpm。在t＝5小时取出瓶子，采用200nm滤膜将固体与滤液分离，滤液中的含量采用238nm波长的紫外-可见分析方法分析含量。样品平行测量3次，测量得到其溶解度为0.134±0.014mg/mL，表明本发明提供的晶型相对于苯磺酸左旋氨氯地平溶解度有所提高。实施例1-8的样品具有类似的溶解度。
综上所述，本发明采用游离碱共晶成盐方法制备的苯甲酸左旋氨氯地平不同于市售临床使用的苯磺酸左旋氨氯地平和马来酸左旋氨氯地平，是一种二氢吡啶类钙拮抗剂的新共晶晶型，具有明确的晶体学相关参数，单胞大小，及共晶结构的空间构型及排列。本发明提供的这种二氢吡啶钙拮抗剂共晶晶型原料广泛易得，制备方法简单易行，所制得的晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，能够满足X-射线衍射测试的要求，相关质量易于控制，适于大规模推广应用。
本领域的技术人员应理解，上述描述及附图中所示的本发明的实施例只作为举例而并不限制本发明。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体，其特征在于，该共晶体的分子式为：(C20H25ClN2O5)·(C6H5COOH)·(Y)n，其中，Y为水分子、乙醇分子或异丙醇分子中的任一种，0≤n≤3，C20H25ClN2O5是左旋氨氯地平，C6H5COOH是苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体，其特征在于，所述的共晶体结晶于三斜晶系，P1手性空间群，晶胞大小： α＝97.1～97.5°，β＝92.2～92.6°，γ＝111.5～112.1°，
3.根据权利要求2所述的一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体，其特征在于，所述的共晶体的特征X-射线粉末衍射数据与所用X-射线波长无关的面间距再现的主要衍射数据是：
4.如权利要求1所述的一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体的制备方法，其特征在于，将左旋氨氯地平游离碱完全溶解在溶剂中获得反应液；室温搅拌条件下，向反应液中加入成盐试剂，获得成盐反应溶液；反应溶液搅拌升温至目标温度保温一定时间，然后静置冷却析晶，过滤分离，即得。
5.根据权利要求4所述的一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇、乙醇或水中的任意一种，所述左旋氨氯地平游离碱与所述溶剂的摩尔比是1:50～200。
6.根据权利要求4所述的一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体的制备方法，其特征在于，所述成盐试剂为苯甲酸，所述左旋氨氯地平与所述苯甲酸的摩尔量比值是1：1～2。
7.根据权利要求4所述的一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体的制备方法，其特征在于，所述目标温度为50～120℃，保温时间为2～24小时。
8.根据权利要求4所述的一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体的制备方法，其特征在于，所述静置冷却析晶是将温度降至5-25℃结晶。
9.根据权利要求4所述的一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体的制备方法，其特征在于，制备得到的共晶体为外观是针状或棒状的无色透明晶体。
10.如权利要求1所述的一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体在制备治疗高血压药物中的应用。
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