JP2006517527A - 改善された溶解性を有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は固体状の核形成を抑制する医薬/添加剤のくみあわせの特性を確認するために医薬、添加剤を含む混合物をスクリーニングする方法である。また、本発明はさらに、薬物を再結晶化/沈殿阻害剤と任意に増強剤と混合することにより、胃液条件において、低溶解度の薬物の溶解度、溶解性及びバイオアベイラビリティを増加させることに関する。
Description
この出願は、米国仮出願第60/390,881号(2002年6月21日出願、全趣旨を参照することによりここに取り込む)から転向した。また、この出願は、米国仮出願第60/426,275号(2002年11月14日出願)、米国仮出願第60/427,086号(2002年11月15日出願)、米国仮出願第60/429,515号(2002年11月26日出願)、米国仮出願第60/437,516号(2002年12月30日出願)及び米国仮出願第60/456,027号(2003年3月18日出願)(全趣旨を参照することによりここに取り込む)の優先権を主張する。
(a)好ましくは胃液条件で、低い水性溶解度又は溶解性を有する医薬活性成分、
(b)沈殿抑制剤、及び
(c)任意に増強剤
を含む医薬組成物を提供する。
(a)好ましくは胃液条件で、低い水性溶解度又は溶解性を有する医薬活性成分、
(b)10 dyne/cm未満の界面張力又は42 dyne/cm未満の表面張力を有する沈殿抑制剤、及び
(c)任意に増強剤
を含む医薬組成物を提供する。
(a)好ましくは胃液条件において、低い水性溶解度又は溶解性を有する医薬活性成分、
(b)界面活性剤、及び
(c)任意に増強剤
を含む医薬組成物を提供する。
(a)好ましくは胃液条件で、低い水性溶解度又は溶解性を有する医薬活性成分、
(b)10 dyne/cm未満の界面張力又は42 dyne/cm未満の表面張力を有するポロキサマー、及び
(c)任意に増強剤
を含む医薬組成物を提供する。
(a)好ましくは胃液条件で、低い水性溶解度又は溶解性を有する医薬活性成分、
(b)界面活性剤、及び
(c)セルロースエステル
を含む医薬組成物を提供する。
(a)好ましくは胃液条件で、低い水性溶解度又は溶解性を有する医薬活性成分、
(b)10 dyne/cm未満の界面張力又は42 dyne/cm未満の表面張力を有する界面活性剤、及び
(c)ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)
を含む医薬組成物を提供する。
(a)好ましくは胃液条件で、低い水性溶解度又は溶解性を有する医薬活性成分、
(b)ポロキサマー、及び
(c)ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)
を含む医薬組成物を提供する。
(a)好ましくは胃液条件で、低い水性溶解度又は溶解性を有する医薬活性成分、
(b)10 dyne/cm未満の界面張力又は42 dyne/cm未満の表面張力を有するポロキサマー、及び
(c)ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)
を含む医薬組成物を提供する。
(a)セレコキシブ、
(b)濃度0.1%で10 dyne/cm未満の界面張力又は42 dyne/cm未満の表面張力を有するポロキサマー、及び
(c)ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)
を含む医薬組成物を提供する。
さらなる観点では、界面活性剤が溶解媒体中に溶解して、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%又は0.1%未満の濃度あるいは0.1% (w/w)濃度である。
(1)複数の容器を用意し、
(2)複数の賦形剤溶液を用意し、
(3)複数の化合物溶液を用意し、それぞれ、その中に医薬化合物が溶解しており、
(4)賦形剤溶液の一つを化合物溶液の一つとともに、完全な混合液を形成するように各容器に分配し、各混合物の性状は、異なる容器において異なっており、
(5)混合液をインキュベートし、
(6)固体状の核形成又は沈殿の発現を確認し、
(7)固形状の核形成の発現が抑制された医薬化合物/賦形剤の組み合わせを選択し、
(8)その医薬化合物/賦形剤の組み合わせを含む医薬組成物を製造することを含む。
(1)複数の容器を用意し、
(2)複数の賦形剤溶液を用意し、
(3)複数の化合物溶液を用意し、それぞれ、その中に医薬化合物が溶解しており、
(4)賦形剤溶液の一つを化合物溶液の一つとともに、完全な混合液を形成するように各容器に分配し、各賦形剤は、異なる容器において、異なっており、
(5)該混合液をインキュベートし、
(6)固体状の核形成又は沈殿の発現を確認し、
(7)固形状の核形成の発現が抑制された賦形剤を選択し、
(8)医薬化合物と選択された賦形剤とを含む医薬組成物を製造することを含む。
さらなる観点では、本発明は、本発明の方法により得られた医薬組成物を提供する。医薬組成物はさらに賦形剤、希釈剤又は担体を含んでもよい。好ましい観点では、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。
(1)複数の容器を用意し、
(2)複数の賦形剤溶液を用意し、
(3)複数の化合物溶液を用意し、それぞれ、その中に医薬化合物が溶解しており、
(4)賦形剤溶液の一つを化合物溶液の一つとともに、完全な混合液を形成するように各容器に分配し、各混合物の性状は、異なる容器において異なっており、
(5)混合液をインキュベートし、
(6)固体状の核形成又は沈殿の発現を確認し、
(7)固形状の核形成又は沈殿の発現時間によって混合液の性状をランク付けすることを含む。
(1)複数の容器を用意し、
(2)複数の賦形剤溶液を用意し、
(3)複数の化合物溶液を用意し、それぞれ、その中に医薬化合物が溶解しており、
(4)賦形剤溶液の一つを化合物溶液の一つとともに、完全な混合液を形成するように各容器に分配し、各賦形剤は、異なる容器において異なっており、
(5)混合液をインキュベートし、
(6)固体状の核形成又は沈殿の発現を確認し、
(7)固形状の核形成又は沈殿の発現時間によって賦形剤をランク付けすることを含む。
その方法で形成される完全な混合液は、溶液の分配中又は後に、ミキサーを使用するなど、従来法のいずれかによって達成することができる。一旦その混合液が形成されると、一般に、約37℃のような一定の温度でその混合液をインキュベートし、インビボ条件を擬態することが有利である。
その最も一般的な観点では、本発明は、低い水性溶解度又は溶解性(又はここに開示されているような)を有する活性医薬成分を含む医薬組成物に関する。一般に、本出願においては、低い水性溶解度は、37℃で測定された場合、10mg/ml以下、好ましくは1mg/ml以下の水に対する溶解度を有する化合物を示す。本発明は、とりわけ、0.1mg/ml以下の溶解度を有する薬物に関する。さらに、本発明は、胃又は腸液あるいはSGF又はSIFで過飽和溶液として維持できない化合物に関する。そのような薬物は、ベンゼンスルホンアミドのようなスルホンアミド薬物を含み、特に、上述したピラゾリルベンゼンスルホンアミドであって、COX−2阻害剤を含む。ここに開示されたものは、セレコキシブ等のピラゾリルベンゼンスルホンアミドの安定な結晶性金属塩である。そのような金属塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を含み、好ましくは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。
(a)活性医薬成分及び
(b)B型線形重合体部分の一端に結合したA型線形重合体部分を含むポリエチレンブロック共重合体(ここで、A型部分は比較的親水性の特徴を有し、その繰り返し単位は、約−0.4以下の平均ハンシュ−レオ(Hansch-Leo)フラグメンタル定数を与え、約30から約500の分子量を有し、B型部分は比較的疎水性の特徴を有し、その繰り返し単位は、約−0.4以上の平均ハンシュ−レオ(Hansch-Leo)フラグメンタル定数を与え、約30から約500の分子量を有し、重合体部分のそれぞれの繰り返し単位を結合する少なくとも約80%の結合は、エーテル結合である。)
を含む医薬組成物を提供する。好ましい第1の実施形態では、ポリエーテルブロック共重合体は、式
A-B-A' (i)
A-B (ii)
B-A-B' (iii) 又は
L(R1) (R2) (R3) (R4) (iv)
(式中、A及びA'は、A型線形重合体部分、B及びB'は、B型線形重合体部分、R1、R2、R3及びR4は、式(i)、(ii)もしくは(iii)のいずれかのブロック共重合体又は水素、Lは結合基、ただし、R1、R2、R3又はR4の2つ以下が水素である。)
のポリマーからなる群から選択されるポリエーテルブロック共重合体である。
さらに他の実施形態では、共重合体の疎水性の重量は、少なくとも約900であり、好ましくは少なくとも約1700であり、より好ましくは少なくとも約2000であり、さらに好ましくは少なくとも約2300である。
さらなる実施態様では、活性医薬成分及び沈殿抑制剤(及び任意に増強剤)は、混合された場合、ペースト又は非水溶液を形成する。ペーストが利用される場合、成分の粘稠塊が生成されるかもしれず、これは、最初に界面活性剤を溶解させることにより活性医薬成分の溶解を遅らせると考えられる。これにより、活性医薬成分の過飽和が促進すると考えられる。
本発明のさらなる観点によれば、医薬組成物がCOX−2阻害剤を含む場合、疼痛、炎症、腸又は結腸ポリープ等の癌又は前癌を患っているかもしれない患者を治療する方法が提供される。その方法は、その患者に、ここに記述した医薬組成物を投与することを含む。
本発明の方法及び組成物は、医薬の溶解度、溶解性及びバイオアベイラビリティの改善に関する。さらに、本発明は、初めは溶解するが、その後胃液条件で沈殿又は再結晶化する医薬化合物の性状改善に関する。
を有する官能基を示す。そのような置換基の例として、部分的に不飽和であるヘレオシクリル、ヘレオアリール、シクロアルケニル、アリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、フェニル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミンコアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル等を含む。
XはO、S又はCH2であり;
nは0又は1であり;
R1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選択される少なくとも1つの置換基であり、任意に、置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される1以上の基で置換されていてもよい;
R2はNH2基であり;
R3は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル及びN-アルキル-N-アリールアミノスルホニルから選択される1以上の基であり、R3は、任意に、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される1以上の基で置換されていてもよく;及び
R4はヒドリド及びハロから選択される。)
の化合物である。
Xは、N又はCR5(R5は水素又はハロゲン)であり、
Y及びZは、別々に、オキソ、ハロ、メチル又はハロメチル基で1以上の位置において置換された、あるいは置換されていない5から6員環の隣接原子を規定する炭素又は窒素原子である。)
を有する化合物である。好ましい5から6員環は、1位以外で置換されたシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾール及びピリジン環である。
HO (C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
(式中、a≧2であるか、a≧3であるか、a≧2でかつb≧30であるか、a≧2でかつb≧4であるか、a≧2でかつb≧50であるか、a≧2でb≧60である。)
である。
R1−O−((CH2)mO)n−R2 (V)
(式中、R1及びR2は、独立して、水素又はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、フェニル又はベンジル基であるが、R1及びR2の1以上が水素である;
mは2から約5の整数である;
nは1から約20の整数である。)
に対応するものを含む。R1及びR2の1つがC1-4アルキル基で、他が水素又はC1-4アルキル基であることが好ましく、より好ましくは、少なくともR1 及びR2の1つがメチル又はエチル基である。mは2であることが好ましい。nは1から約4の整数であることが好ましく、さらに好ましくは2である。また、非界面活性剤グリコールエーテル、具体的には式(V)及び上記のグリコールエテールは、特に本発明から除外することもできる。好ましくは、グリコールエテールは界面活性剤である。
本発明の別の観点では、活性医薬成分の溶解プロファイルを調節し、よって、水性溶解速度又は擬似胃液もしくは擬似腸液中での、あるいは単一溶媒もしくは複数溶媒中での溶解速度を増加する。溶解速度は、活性医薬成分の固体が溶解媒体中に溶解する速度である。吸収速度が溶解速度よりも速い活性医薬成分(例えば、ステロイド)では、吸収過程での速度制限工程が、しばしば溶解速度である。吸収部位での残留時間が制限されているために、腸吸収部位から移される前に溶解しない活性医薬成分は役に立たないとみなす。従って、溶解速度は、溶解性の乏しい活性医薬成分のふるまいに重大な影響を与える。この因子のために、固体投与型での活性医薬成分の溶解速度が、活性医薬成分の製造工程で使用される、重要な、慣例的な、品質制御因子となる。
(式中、Kは溶解速度定数、Sは表面積、Csは見かけの溶解度(飽和濃度)、Cは溶解媒体中での活性医薬成分の濃度である。)早い活性医薬成分の吸収は、Cs−CがCsとほぼ等しい。活性医薬成分の溶解速度は、当該分野で公知の方法によって測定することができる。
本発明の方法は、天然型遊離形と比較して、高い溶解度、溶解性、バイオアベイラビリティ、AUC、小さいTmaxへの時間、ピーク血清レベルに到達するまでの投与からの平均時間、より高いCmax、投与後の活性医薬成分の平均最高血清濃度及びより長いT1/2、Tmax後の活性医薬成分の血清濃度の平均最終半減期を有する医薬的な活性医薬成分の製剤を形成するために用いられる。
(1)活性医薬成分の塩又は共結晶を形成し、
(2)その塩又は共結晶と沈殿抑制剤及び任意に増強剤とを組み合わせることを含む。
本発明の利点は、疼痛、例えば、経口、一般的又は整形外科の手術の後に起こり得るような極度の疼痛の緩和を、かなり迅速に、つまり、セレコキシブの標準的な製剤で達成するよりも、投与後非常に短い時間で達成することである。
いずれかの標準的な薬物動態プロトコルを、セレコキシブ製剤の経口投与の後にヒトにおける血清濃度プロファイルを測定するために使用することができ、よって、製剤がここで設定する薬物動態基準に適合するかどうかを証明することができる。
本発明のセレコキシブ及びそれらの塩で治療可能な疾患を、以下に述べる。慢性の痛みの治療は本発明の好ましい実施態様である。
さらなる観点では、本発明の組成物を製造することにより、本発明は、活性医薬成分の用量反応を改善する方法を提供する。
用量反応は、反応の大きさと、反応を引き起こす用量との間の量的な関係であり、当該分野で公知の方法により測定することができる。活性医薬成分−細胞システムに対する用量(独立変数)対効果(従属変数)曲線は、「用量反応曲線」である。一般的には、用量反応曲線は、与えられた活性医薬成分の用量(mg/kg)に対する活性医薬成分のプロットに応答して判定される。また、用量反応曲線は、与えられた活性医薬成分の用量に対するAUCの曲線でもある。
さらなる観点において、本発明は、吸湿性の小さな活性医薬成分を提供し、さらに、それを製造することによって、活性医薬成分の吸湿性を減少させる方法を提供する。
本発明の観点では、非晶質又は結晶の遊離形よりも吸湿性が弱い活性医薬成分の組成物を含む医薬組成物を提供する。吸湿性は、動的気相収着分析法によって評価することができ、この方法では、化合物の5〜50mgをカーン(Cahn)微量天秤に吊す。分析された化合物は、非吸湿性のパンに載置され、同一の材料、ほぼ同一のサイズ、形態及び重量で構成された空のパンに対して、相対的にその重量が測定される。理想的には、プラチナ製のパンを用いるべきである。パンは、管理され、相対湿度(%RH)が既知%の空気又は窒素等のガスを、平衡基準に達するまで流したチャンバ内に吊すべきである。一般的な平衡基準は、一定の湿度及び温度で、3分間にわたって0.01%より少ない重量変化である。相対湿度は、乾燥窒素下で乾燥されたサンプルについて、脱溶媒和しない限り、そうでなければ物質を非晶質化合物に変換しない限り、40℃で一定重量(3分間で<0.01%の変化)に調整すべきである。一つの観点においては、乾燥化合物の吸湿性は、水分収着等温線を形成するために、5%RHの変化でRHを5%から95%に、次いで、5%の変化でRHを95%から5%に減少させることによってRHを評価することができる。サンプル重量は、%RHにおける各変化間で平衡させることができる。75%RH以上、かつ95%RHより小さい間で化合物が潮解するか又は非晶質になる場合、実験は、新たなサンプルで繰り返されるべきであり、相対湿度のサイクル範囲を5〜95%RHに代えて、5〜75%RH又は10〜75%RHに狭めるべきである。形態安定性に欠けているためにテストに先駆けてサンプルを乾燥することができない場合、サンプルは、10〜75%RH又は5〜95%RHのいずれかの2つの完全な湿度サイクルを用いて試験されるべきであり、第1のサイクルの終了時に顕著な重量損失があれば、第2のサイクルの結果を用いるべきである。
クラス2:わずかに吸湿性(80%以下の相対湿度で本質的に水分増加が起こらない)、
クラス3:中程度の吸湿性(水分含量が、60%以下の相対湿度で1週間保存した後に5%より多く増加しない)、
クラス4:非常に吸湿性(40〜50%程度の低い相対湿度でも水分含量の増加が起こるかもしれない)、
わずかに吸湿性:質量の増加が2%m/m未満、かつ0.2%m/m以上。
吸湿性:質量の増加が15%m/m未満、かつ0.2%m/m以上。
非常に吸湿性:質量の増加が15%m/m以上。
潮解性:十分な水分が吸収され、液体を形成する。
セレコキシブ塩は、溶媒和化合物分子を含んでもよく、溶媒和物としても知られている種々の溶媒和物状態で存在することができる。よって、セレコキシブ塩は、結晶多形として存在することができる。多形は、同じ薬物物質の異なる結晶形態であり、その用語についてのここでの使用では、溶媒和物と水和物とを含む。例えば、セレコキシブ塩の異なる多形は、製造方法を変えることによって得ることができる(比較例)。結晶多形、一般に、異なる溶解度を有しており、より熱力学的に安定した多形は、あまり熱力学的に安定していない多形よりも、溶解しにくい。また、医薬多形は、貯蔵寿命、バイオアベイラビリティ、形態学、蒸気圧、密度、色及び圧縮性等の性質において異なるかもしれない。
本発明の医薬組成物は、賦形剤として、任意に、1以上の医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む。適当な担体又は希釈剤は、限定されないが、実例として、単独で又は組み合わせで、無水ラクトース及びラクトース一水和物を含むラクトース;直接圧縮できるデンプン及び加水分解デンプン(例えば、Celutab及びEmdex(商標))を含むデンプン;マンニトール;ソルビトール;キシリトール;デキストロース(例えば、Cerelose(商標)2000)及びデキストロース一水和物;リン酸水素カルシウム二水和物;シュクロース系希釈剤;粉糖;一塩基性硫酸カルシウム一水和物;硫酸カルシウム二水和物;硫酸カルシウム2水和物;粒状乳酸カルシウム三水和物;デキストレート(dextrates);イノシトール;加水分解穀類固体;アミロース;微晶質セルロース、α及び非晶質セルロースの食用グレード源(例えば、Rexce1J)、粉末セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含むセルロース;炭酸カルシウム;グリシン;ベントナイト;ブロックコポリマー;ポリビニルピロリドン;等を含む。そのような担体又は希釈剤は、使用するならば、組成物の総重量の、合計約5%〜約99%、好ましくは約10%〜約85%、さらに好ましくは約20%〜約80%を構成する。選択された担体、複数の担体、希釈剤又は複数の希釈剤は、適当な流動性を示すことが好ましく、錠剤が望まれる場合には、圧縮性を示すことが好ましい。
適当な抗付着剤は、限定されないが、タルク、コーンスターチ、DL-ロイシン、ラウリン硫酸ナトリウム及び金属ステアリン酸塩を含む。タルクは、例えば、装置の表面に付着する製剤を減少させるため及び混合物中の静電気を減少させるためにも使用される好ましい抗付着剤又は滑剤である。タルクは、もし追加するなら、組成物の総重量の約0.1%〜約10%、より好ましくは約0.25%〜約5%、さらに好ましくは約0.5%〜約2%を構成する。
例示される方法は、(i)本発明のセレコキシブ塩を、1以上の賦形剤に混合して混合物を得る工程、及び(ii)混合物を打錠又はカプセル化して、錠剤又はカプセルをそれぞれ形成する工程を含む。
所望の溶解性プロファイルを得るために、四級アンモニウム基と中性メタクリルエステルの異なるモル比のような異なった物理特性を有する2以上のアミノメタクリレート共重合体を組み込むことが必要かもしれない。
さらに、少量のタルクの添加が、製造中の粘着に対する水性分散の傾向を低減させ、研磨剤として機能することを見出している。
また、本発明の持続放出被膜は、でんぷん及びガムのような侵食促進剤を含んでいてもよい。本発明の持続放出被膜は、ポリマー鎖中にカーボネート基が繰り返し起こるカルボン酸の線形ポリエステルからなるポリカーボネートのような、使用環境において微細孔薄膜を形成するために有用な材料を含んでいてもよい。放出調節剤は、半浸透性のポリマーを含んでいてもよい。
また、本発明の持続放出被膜は、少なくとも1つの通路、オリフィス等を含む出口手段を含んでいてもよい。通路は、米国特許第3,845, 770号、3,916, 889号、4,063, 064号及び4,088, 864号(全趣旨を参照することによりここに取り込む)に開示されたもののような方法によって形成することができる。通路は、丸、三角形、正方形、楕円、不定形などのいずれの形状を有していてもよい。
そのような医薬組成物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、早期陣痛、腱炎、粘液嚢炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染性、HIV誘導性アポプトシスを含むアポプトシス、腰痛、肝炎を含む肝臓疾患、乾癬、湿疹、にきび、火傷、皮膚炎及び日焼けを含む紫外線傷害を含む皮膚関連症状ならびに白内症又は屈折矯正手術等の眼外科手術に続くものを含む手術後の炎症の治療において有用である。
そのような医薬組成物は、偏頭痛、多発動脈炎、甲状腺炎、再性不良性貧血、ホジキン病、嚥下困難、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合疾患、多発生硬化症を含む白質疾患、サルコイド症、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳水腫を含む損傷後発症する膨張、心筋虚血症等の治療に有用である。
また、そのような医薬組成物は、ウイルス感染及び嚢胞性線維症に伴うもの等の肺炎の治療、ならびに骨粗鬆症に伴うもの等の骨吸収の治療にも有用である。
この医薬組成物は、アルツハイマー病、神経変性を含む皮質痴呆、ならびに卒中・虚血及び外傷が原因である中枢神経系損傷等の特定の中枢神経系障害の治療に有用である。本文脈の用語「治療」はアルツハイマー病、血管性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、初老性痴呆、アルコール痴呆及び老年性痴呆を含む痴呆の部分的又は完全な抑制を含む。
そのような医薬組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、エンドトキシンショック症候群及び肝疾患の治療に有用である。
収集
試料を、それを処理するガラスバイアル中に入れるか、試料のアリコートをスライドガラスに移した。ガラスバイアル又はスライドガラスを、試料チャンバに置いた。その測定を、785nmレーザ光源を取り付けたアルメガ(商標)分散性ラマンシステム(Almega(商標)Dispersive Raman、Thermo-Nicolet、5225 ベローナ・ロード、マディソン、ウィスコンシン州53711- 4495)を用いて行った。試料に、10倍率対物(特に他に特記事項がない限り)を備えた装置の顕微鏡の部分を使用して、手動で焦点を合わせた。スペクトルは、表1で概略されるパラメータを使用して得た。(露光時間及び露光の回数は変更してもよい。パラメータへの変更は各収集で示されるであろう。)特に断らないかぎり、全てのラマン散乱ピークは、+/-5cm-1である。
全X線粉末回析パターンを、銅源(Cu/Kα 1.5406)、手動x-yステージ及び0.3mmコリメータを備えたD/Max Rapid X線回折計(D/Max Rapid、連絡先、アメリカ、テキサス州、ウッドランド、ニュートレイルズドライブ9009、77381-5209のリガク/MSC)を使用して得た。試料を、チューブの一端を切断し、切断された端部を粉末試料の層又はスラリー化された沈殿物の沈渣に挿入し、開口を軽くたたくことによって、0.3 mm のホウ素リッチのガラス製キャピラリーチューブ(例えば、Charles Supper Company, 15 Tech Circle, Natick, MA 01760-1024)に装填した。沈殿物は、非晶質又は結晶質であり得ることに留意することが必要である。装填されたキャピラリーを、x-yステージに固定されたホルダーに取り付けた。回折図を、オメガ軸の周りを1度/sで約0〜5度振動させ、ファイ軸の周りを2度/sで回転させながら、反射モードにおいて、40mA、46kVの出力設定にて大気条件下で得た(例えば、制御ソフトウエア:RINT Rapid制御ソフトウエア、リガクRapid/XRD、バージョン1.0.0、著作権1999 Rigaku Co.)。露光時間は特に断りのない限り15分とした。得られた回折図は、リガクによって装置とともに提供されたRINT Rapidディスプレイ・ソフトウエアのシリント(cyllnt)ユーティリィティを使用して、0.02度のステップ・サイズで、2〜60度の2-θおよび0〜360度のカイ(1つのセグメント)に統合した(解析ソフトウエア:RINT Rapidディスプレイ・ソフトウエア、バージョン1.18、Rigaku/MSC.)。暗係数値を、システム較正により8に設定した(リガクによるシステムセットアップ及び較正)。標準化は平均に設定した。オメガオフセットは180に設定した。カイ及びファイオフセットは統合に使用しなかった。また、解析ソフトウエアJADE XRDパターンプロセッシング、バージョン5.0及び6.0 (81995-2002、Materials Data、Inc.)も使用した。
試料のアリコートを、アルミニウム製の試料皿に荷重した(例えば、Pan part #900786.091;lid part#900779.901;ドイツ19720、ニューキャッスル、109 ルーケンズ ドライブ 109のTA Instruments社)。試料皿を、乾燥試料では圧着又は湿性試料(例えば、水和物又は溶媒和物試料)では圧入のいずれかにより密閉した。その試料皿を、装置(DSC:Q1000示差走査熱量測定器、ドイツ 19720、ニューキャッスル、109 ルーケンズ ドライブ 109のTA Instruments社)に載置し、その装置にはオートサンプラーが装備されており、自記温度記録図を、参照として空のアルミニウム製皿を用い、10℃/分の速度で、Tmin(約20℃)からTmax(約300℃)まで、試料を個々に加熱することによって(例えば、制御ソフトウエア:Advantage for QW-Series、バージョン1.0. 0.78、Thermal Advantage Release 2.0、著作権2001 TA instruments-Water LLC)得た(加熱速度及び時間の範囲は変更してもよく、これらのパラメータの変化を各試料で示す)。乾燥窒素(例えば、圧縮窒素、グレード4.8、ニュージャージー州、07974-2082、ムレイヒル、マウンテンアベニュー 575のBOC ガス)を、試料パージガスとして使用し、50ml/分の流速に設定した。温度変化を、装置に設けられた解析ソフトウエア(解析ソフトウエア:Universal Analysis 2000 for Windows(登録商標)95/95/2000/NT、version 3.1E ;Build 3.1.0.40、著作権1991-2001TA instruments-Water LLC)を使用して、観察及び回析した。
試料のアリコートをアルミニウム製皿に移した(Pan part # 952019.906 ; TA Instruments、109 ルーケンス ドライブ、ニューキャッスル、デラウェア19720)。その皿を荷重プラットフォームに載置し、次いで、制御ソフトウェア(制御ソフトウェア:Advantage for QWSeries、version 1.0. 0.78、Thermal Advantage Release 2.0、0 2001 TA instruments-Water LLC)を用いて、装置 (TGA: Q500 熱重量分析器、TA Instruments、109 ルーケンス ドライブ、ニューキャッスル、デラウェア19720)で自動的に負荷をかけた。自記温度記録図を、試料パージ流速60ml/分、バランスパージ流速40ml/分で、乾燥窒素流下(例えば、圧縮窒素、グレード4.8、ニュージャージー州、07974-2082、ムレイヒル、マウンテンアベニュー 575のBOC ガス)にて、10℃/分で25℃から300℃まで、試料を個々に加熱することによって得た(加熱速度及び時間の範囲は変更してもよく、これらのパラメータの変化を各試料で示す)。温度変化(例えば、重量変化)を、装置に設けられた解析ソフトウエア(解析ソフトウエア:Universal Analysis 2000 for Windows(登録商標)95/95/2000/NT、version 3.1E ;Build 3.1.0.40、著作権1991-2001TA instruments-Water LLC)を使用して、観察及び回析した。
水溶液からのセレコキシブのナトリウム塩
市販されたセレコキシブ77.3mgに1.0mLの蒸留水を加え、その後1M NaOH(VWR)0.220 mLを加えた。混合物を攪拌しながら60℃に加熱し、そこでさらに、蒸留水1.0 mLを加えた。固体NaOH(22mg)を加え、固体NaOHとセレコキシブとを溶解した。混合物を、再び60℃に加熱し、水を蒸発させた。混合物を攪拌し、溶液に空気流を与えながら60℃で加熱すると同時に、約15 mLの試薬等級のエタノールを加えた。加熱はその溶液が乾燥するまで続けた。得られた物質を、示差走査熱量計(DSC)、熱重量分析(TGA)及び粉末X線回析装置(PXRD)により分析した。その結果を図1〜3に示す。水のほとんどが塩と共沈したNaOHに含まれていたが、生成物は、塩1当量あたり約4.1当量の水を含んでいることがわかった。
2−プロパノール溶液からのセレコキシブのナトリウム塩
セレコキシブ126.3mgにイソプロパノールの1.0 mLアリコートを加え、その混合物を加熱してセレコキシブを溶解した。ナトリウムエトキシドを、エタノール中(21%)の溶液(0.124 mL溶液、3.31×104 molナトリウムエトキシド)として加えた。さらに、イソプロパノール1.0mLを加えた。その混合物を攪拌し、偏光顕微鏡により微細な複屈折針晶として現れた白結晶固体のスラリーを得た。
水溶液からのセレコキシブナトリウム塩
合成1:バイアルにセレコキシブ29.64 mg及び1M水酸化物ナトリウム3.00 mLを添加した。セレコキシブはすぐ溶解した。暫くして、セレコキシブナトリウム塩が溶液から沈殿した。
ラットにおける薬物動態研究
ナトリウム塩形(実施例6からの)を、ラットにおける吸収について、CELEBREX粉末と比較した(図4A及び4B)。
市販の製剤及びナトリウム塩形で使用されているセレコキシブの結晶形を雄性Sprague-Dawleyラットに5 mg/kgで経口投与した後の薬物動態研究を、図4A及び4Bに示す。固体を、サイズ9のゼラチンカプセル(Torpac)に充填し、強制栄養針を通して投与し、その後、水1mLを経口的に強制飼養した。CELEBREXの顆粒を市販の200mgカプセルから移した。ナトリウム塩はポリビニルピロリドン(例えば、ポビドンK30)と混合した(セレコキシブのナトリウム塩との重量比は4:1)。5匹のラットの血漿から、各時点で血漿濃度の平均をプロットした。
セレコキシブナトリウム塩の5 mg/kg投与量での薬物動態は、より早い血漿中の薬物のピークレベルを示す。早い時点から、ナトリウム塩の血漿中のセレコキシブレベルが、CELEBREXに対してより高いレベルで示されている(図4A参照)。
ポリビニルピロリドン存在下でのセレコキシブナトリウム塩の溶解度
水を、セレコキシブナトリウム塩とポリビニルピロリドン(PVP)との1:4混合物に加え、透明な溶液を得た。その溶液は、中性セレコキシブの結晶が形成され始めるまでに少なくとも15分間安定していた。
結晶中性セレコキシブは、水性ポリビニルピロリドンに加えられたとき又は水が中性結晶セレコキシブ及びポリビニルピロリドンの乾燥混合物に加えられたとき溶解しなかった。
セレコキシブナトリウム塩の製剤
セレコキシブの遊離酸(5.027g、13.16 mmol)を、1M NaOHの水溶液(13.18 mL、13.18 mmol)に懸濁した。懸濁液は、60℃で1分間、緩やかに加熱することにより、残留固体が溶解された。混合物を、室温に冷却したが、固体は生じなかった。さらに、氷浴で1時間冷却すると生成物の結晶が得られた。得られた懸濁液をろ過し、空気乾燥した。
セレコキシブ組成物の犬への投与
実施例6のセレコキシブ塩を犬に投与し、市販のセレコキシブの投与と比較した。2〜4歳、体重8〜12kgの6匹の雄性ビーグル犬を一晩絶食させ、水を与えた。各犬に、以下に示すように、3種の試験用量で投与した。用量間で1週間のウォッシュアウト期間を設けた。試験用量は、(1)市販のセレコキシブを、キログラムあたり1ミリグラム(mpk)のCELEBREXと70:30のPEG400:水とを混合した形態(静脈内投与)、(2)各犬の体重で、サイズ4のゼラチンカプセルに5 mpkに調節したCELEBREXの形態の市販のセレコキシブの経口投与量及び(3)各犬の体重で、サイズ4のゼラチンカプセルに5mpkに調節した実施例6で製造された本発明のナトリウム塩経口投与量とした。静脈内及び経口用量の製剤に関する詳細は、図5Aで認めることができる。ヘパリンナトリウムを入れた約2mlの血液サンプルを、投与後、0.25、0.5、1、3、4、6、8、12及び24時間で頚部静脈穿刺により得た。さらに、静脈内投与の研究のために、投与前及び0.08時間でサンプルを得た。血液サンプルは、すぐに氷上に載置し、採取30分以内に遠心分離した。血漿サンプル(〜1.0 ml)を採取し、-20℃で0.25mlの4つのアリコートに保存した。血漿サンプルについて、5 ng/mlの低い定量限界のLC-MS/MSアッセイを用いてセレコキシブを分析した。血漿中のセレコキシブの薬物動態プロファイルを、PhASTソフトウエアプログラム(バージョン2.3、Pheonix Life Sciences、Inc.)を使用して分析した。絶対バイオアベイラビリティ(F)を、静脈内投与用量に対する経口投与量として報告する。
セレコキシブリチウム塩の製造方法:MO-116-49B
セレコキシブ(101.4mg、0.2656mmol)に、LiOH(0.35M、1.05ml、0.37mmol)の水溶液を加えた。混合物を固体が溶解するまで、時折回転させながら穏やかに加熱した。水を窒素流を吹き付けて蒸発させ、白色結晶固体を得た。ラマン分光(図16)及びPXRD(図17)は、セレコキシブリチウム塩の存在を示した。さらに、過剰の塩基を除去するために薬物の精製を再結晶により行うことができる。
セレコキシブカリウム塩(MO-116-49A)の製造方法
セレコキシブ (100.7 mg、0.2637 mmol)にKOH (0. 35 M、1.15 ml、0.40 mmol)の水溶液を加えた。混合物を、固体が溶解するまで、時々回転させながら溶解しながら穏やかに加熱した。その後、水を窒素を吹きかけながら蒸発させ、白色結晶固体を得た。得られた混合物の特徴づけを、DSC(図18)、TGA(図19)、ラマン分光(図20)及びPXRD(図21)によって行い、セレコキシブカリウム塩の存在を確認した。さらに、過剰の塩基を除去するために薬物の精製を再結晶により行うことができる。
セレコキシブカリウム塩(MO-116-55D)の製造方法
セレコキシブの懸濁液(100.2 mg、0.2627 mmol)(トルエン(2.2 mL)及びメタノール(0.1 mL)中)を穏やかに温め溶液を得た。その溶液に、3M KOH(0.090 ml、0.027 mmol)水溶液を加えた。層分離が得た後、水相を除去し、窒素を吹きかけて乾燥した。得られた結晶固体をTGA(図22)、ラマン分光(図23)及びPXRD(図24)で特徴づけた。
セレコキシブカルシウム塩(MO-116-62A)の製造方法
セレコキシブ(100 mg、0.262 mmol)に、1 M NaOH(メタノール(0.29 mL、0.29 mmol)中)の溶液を加えた。混合物を全ての固体が溶解するまで時々回転させながら、穏やかに加熱し、無色の溶液を得た。その溶液に、メタノール中の3MCaCl2(0.131 mL、0.393 mmol)溶液を加えた。沈殿をろ過し、粉末を、窒素を吹きかけることにより一晩乾燥した。
分析を行った。生成混合物の特徴づけは、TGA(図25)、ラマン分光(図26)及びPXRD(図27)によって行い、それらは、セレコキシブCa円及びNaClの存在を示した。
中性セレコキシブの比較分析
得られたデータのいくつかの分析を目的として、市販のセレコキシブを、粉末X線回析装置(PXRD)及びラマン分光と同一の分析技術に付した。その結果を、本発明の塩に対する比較として用いた。
収集サンプルの少量を0.3mmガラスのPXRDチューブの中に充填した。チューブをRigaku D/Max RAPId PXRDに載置し、Cu;46kV/40mA、しぼり0.5mm、オメガ軸振動;Pos(°)0-5、速度1、ファイ軸回転、Pos 360、速度2、収集時間15分に設定した。その結果を図28に示す。
遊離酸のピークのいくつかは、本発明の組成物に認められている。本発明の組成物を特徴付けるさらなる方法として、遊離酸のピークの特徴を、図28に示されるように、特に本発明の組成物から除外することができる。
収集サンプルの少量をスライドグラスに載置し、Thermo Nicolet Almega Dispersive Raman spectrometerに搭載した。サンプルキャプチャーを6回のバックグラウンドスキャン及び12回のサンプル収集スキャンに設定した。その結果を図29に示す。
セレコキシブ遊離酸のラマンスペクトルにおける重要な特徴は、906cm-1付近のピークである。このピークは、本発明のナトリウム、カリウム、リチウム及びカルシウム塩のラマンスペクトルに見られない。
レセコキシブナトリウム塩水和物の固体状態の製剤
ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)と結晶セレコキシブナトリウム塩水和物とを組み合わせた選択されたPLURONIC賦形剤ベースの固体状製剤を、従来からの乳鉢及び乳棒技術を使用して製造し、擬似胃液中でのセレコキシブ塩の高められた溶解性を示した。
この実施例は、固体状製剤が溶解度を高め、セレコキシブの中性遊離酸化合物と比較して、セレコキシブ塩が沈殿を抑制することを示す。これらの実施例における好ましい賦形剤を確認し、試験するために使用された方法は、2つの部分からなる。(1)「沈殿遅延分析」は溶液中にセレコキシブを過飽和する賦形剤を確認するために使用し、(2)インビトロでの溶解試験を、「沈殿遅延分析」結果を変化させるために選択された賦形剤について行った。
沈殿抑制分析
沈殿抑制分析−方法
1.表2の58の賦形剤を、塩酸200mMを含有する擬似胃液(SGF)中、1.8mg/ml(0.18重量%)の濃度で調製し、150μlの容量の96ウェルプレートに、同じものを4つ分配した。賦形剤を欠いたSGFを負のコントロールとして用いた。SGFの組成を、脱イオン水中、塩化ナトリウム2g/L、トリトンX-100の1g/L及び塩酸200mMとした。
図30に、擬似胃液(SGF)における賦形剤の機能としてのセレコキシブの沈殿抑制時間を示す。セレコキシブの最終濃度は0.5 mg/mlであった。黒いバーは60分を越える沈殿抑制時間を示す。表8に挙げられた賦形剤は、図30からは除外されているが、いかなる測定可能な沈殿抑制時間も示さなかった(つまり、1.5分より長い)。58の賦形剤のうち19がセレコキシブの再結晶化/沈殿を抑制することがわかった。
PLURONIC賦形剤のインビトロでの溶解研究
PLURONIC賦形剤のインビトロでの溶解研究−方法
1.セレコキシブの調製
a. 新鮮なセレコキシブナトリウム塩の水和物を調製し、ナトリウム含量に対して遊離酸約90%として分析した。
b. セレコキシブ塩を、微粉末が形成されるまで乳鉢と乳棒を使用して粉砕した。微粉末は細孔径105μmの振るいを使用してふるいにかけられ、20mlのシンチレーションバイアルの中に室温で保存した。
a. 新鮮なPLURONIC賦形剤を乳鉢で調合した。最初に固体が室温であれば、PLURONICを滑らまな粉末が形成されるまで粉砕した。
b.ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)が添加されるのであれば、PLURONIC賦形剤の後で調合する。HPCをPLURONICと混合し、その2つを、乳棒を使用して一緒に粉砕し、1分間へらで混合する。
c. ふるいにかけられたセレコキシブ塩105μmを乳鉢に加え、その混合物を粉砕し、数分間混合する。
d. もし必要であれば、ポロキサマー124、PEG 200又はPEG 400のような液状賦形剤を、造粒液様液体として乳鉢に添加し、薬物と賦形剤との間の完全な接触を形成する。混合物を粉砕し、固体状の混合物において均一な密度が観察されるまで混合する。
a. 水浴を37℃に設定した。
b. 断食状態の擬似胃液(SGF)をpH1.7に調節し、脱イオン水で5倍に希釈した。最終pHを約2.4とした。擬似胃液を、薬剤を一杯の水で飲んだ時の作用を擬態するため5倍に希釈した。SGFを37℃に予め加熱した。
c. 製剤を20mlのシンチレーションバイアルに入れた。
d. 10 mm×3 mmの攪拌棒を入れた。
e. 希釈されたSGFを製剤に加えた。添加された容量はセレコキシブの遊離酸2 mg/ml用量を満たすように設定した。
f. バイアルを水浴に入れ、攪拌した。
g. 各時点で、0.9 mlの溶液を抽出し、0.2μmのポリビニルフロリジンフィルターによってろ過した。ろ液の初めの2/3を廃液として捨て、最後の1/3をエッペンドルフチューブに収集した。収集されたろ液のうち0.1mlを即座にオートサンプラーバイアルに移し、メタノール0.9mlで10倍に希釈した。オートサンプラーバイアルをかしめて密閉し、紫外線検出と共に高性能液状クロマトグラフィーを用いて含量分析に供した。
1.低い界面張力を有する2つのPLURONIC賦形剤の溶解性:PLURONIC P123及びF127。PLURONIC P123は室温でペーストであり、セレコキシブ塩の粘稠性の製剤をもたらした。PLURONIC F127は室温で固体であり、セレコキシブ塩との流動性のある粉末固体状混合物を形成した。セレコキシブ遊離酸含量に対する賦形剤の等しい重量濃度でのこれら混合物の溶解性結果を図32に示す(溶解試験の重量比は、セレコキシブ遊離酸のモル質量に基づいた)。PLURONIC P123はセレコキシブ塩の溶解性を向上させるが、それに対してPLURONIC F127は向上させなかった。PLURONIC F127のセレコキシブ溶解性の向上における不十分な能力は、賦形剤の溶解が遅いためである。反対に、PLURONIC P123は「粘稠性のある」ワックスの塊内でセレコキシブ塩と完全に結合し、それによりセレコキシブの溶解を遅らせる。これによりセレコキシブ塩形の十分な溶解よりも先に、賦形剤をかなりの程度溶解させた。
沈殿抑制分析の一般的な方法
上述した方法は、固形状の活性医薬成分、それらの誘導体及び市場で興味のある他の非医薬組成物が、活性医薬成分で過飽和した溶液からの核形成を抑制する賦形剤を確認することを目的とした本発明の一般的な方法の特定の例である。その方法を、図36で概説し、以下に詳述する。
2.活性医薬成分を、高い溶解度を示す適当な溶媒(すなわち、遊離塩基タイプの活性医薬成分には酸性pH環境及び遊離酸タイプの活性医薬成分には塩基pH環境)に溶解する。
4.活性医薬成分の溶液を、アッセイプレートに分配する。活性医薬成分の溶液を、ある時点で、Tecan Genesis装置を使用して一つのウェル、列ごと、行ごとに、あるいは、Tecan Genesis装置を使用して同時に全てのウェルに分配してもよい。添加される活性医薬成分の溶液の容量は、賦形剤の溶液の特性にいくらかの変動を与えることを防止するために少量に制限する。
6.固体状の核形成の発現は、散乱光を測定することが可能な装置を使用して測定する。散乱光測定が可能な装置の例として、NepheloStar nephelometer(BMG Technologies、Durham、NC)及びSPECTRAmax PLUSプレートリーダー(Molecular Devices Corp、Sunnyvale、CA)が挙げられる。温度は、一定の予め規定された設定温度で、装置のインキュベーション機構によって維持する。
7.複屈折スクリーニング、PXRD等を、沈澱活性医薬成分が非晶質又は結晶質の場合に、測定するために行ってもよい。活性医薬成分が結晶質であれば、晶癖及び粒径を記録してもよい。
9.情報科学を、核形成を抑制するのに成功した賦形剤と物理的な性質の情報との相関関係を明らかにするために使用してもよい。
得られる沈殿抑制データの説明:
目標:37℃の温度で、液体Fにおいて、化合物Aの固体状核形成を阻害する賦形剤を確認。
1.24の賦形剤溶液を脱イオン水で16 mg/ml濃度に調製した。
2.液体Fを、所望の最終濃度となるように2度にわたって成分を混合することによって脱イオン水で調製した。
3.活性医薬成分の溶液を、液体Cに濃度5.5 mg/mlで調製した。
4.Tecan Genesis装置を用いて、75μlの液体F、18.75μlの賦形剤溶液及び56.25μlの脱イオン水の混合液を96−ウェルプレートの各ウェルに分配する。各ウェルでの賦形剤の最終濃度を液体F中2 mg/mlとした。ウェルあたりの液体容量の合計は150μlであった。4つの重複測定のウェルを、それぞれ単一の賦形剤溶液に使用した。その配置を図37に例示する。
6.シールを除去し、活性医薬成分の15μlを、同時に96−ウェルの全てに分配した。各ウェルの活性医薬成分の最終濃度は0.5 mg/mlであった(注意:固体状核形成に対する時間依存は、活性医薬成分の溶液を添加してすぐ始まった)。
7.ウェルの内容物を混合し、透明なシールを使用して密閉した。
8.プレートを、1時間以上光散乱データを集めるためにNephelostar装置の上に載置した。Nephelostarは分析の目標で規定されるように、37℃でプレートをインキュベートした。
10.賦形剤の溶液の抑制時間(もしあれば)をランク付けした。図30はそのランク付けを示すグラフである。
1.抑制時間を、賦形剤濃度の関数として測定してもよい。
2.抑制時間を、活性医薬成分の塩又は共結晶の濃度の関数として測定してもよい。
3.活性医薬成分を分析前に非水系媒質で濃縮してもよい。
4.温度は所望の基準にしたがって変化及び制御してもよい。
セレコキシブナトリウム塩のプロピレングリコール溶媒和物
セレコキシブのナトリウム塩のプロピレングリコール溶媒和物を製造した。ジエチルエーテル(6 mL)でのセレコキシブの溶液(312 mg、0.818mmol)にプロピレングリコール(0.127 ml、1.73mmol)を添加した。この透明な溶液にエタノール中のナトリウムエトキシド(21%、0.275 1L、0.817 mmol)を添加した。1分後、結晶が形成し始めた。5分後、固体は完全に結晶化した。固体を濾過により収集し、さらなるジエチルエーテル(10 mL)で洗浄した。その後、オフホワイトの固体を空気乾燥し、収集した。結晶塩の形態を、プロピレングリコールの1:1の溶媒和物として確認した。その固体を、TGA及びPXRDにより特徴付けした。その結果を図39及び40Aに示す。
セレコキシブのカリウム塩のプロピレングリコール溶媒和物
セレコキシブのカリウム塩のプロピレングリコール溶媒和物を製造した。ジエチルエーテル(6 Ml)でのセレコキシブの溶液(253 mg、0.664 mmol)にプロピレングリコール(0.075 ml、1.02 mmol)を添加した。その透明な溶液に、テトラヒドロフラン(THF)(1 M、0.66 mL、0.66 mmol)中でのカリウムt−ブトキシドを添加した。結晶が即座に形成し始めた。5分後、固体は完全に結晶化した。固体を濾過により収集し、さらにジエチルエーテル(10 mL)で洗浄した。その後白色の固体を空気乾燥し、収集した。この結晶塩形態は、セレコキシブカリウム塩の1:1プロピレングリコール溶媒和物であった。その固体を、TGA及びPXRDにより特徴付けた。その結果を図41及び42に示す。
セレコキシブのリチウム塩のプロピレングリコール溶媒和物
セレコキシブのリチウム塩のプロピレングリコール溶媒和物を製造した。ジエチルエーテル、Et20(8 mL)でのセレコキシブの溶液(264 mg,0.693 mmol)にプロピレングリコール(0.075 ml、1.02 mmol)を添加した。この透明な溶液に、ペンタン(1.7 M、0.40 mL、0.68 mmol)中でのt−ブチルリチウムを添加した。茶色の固体が即時に形成されたが、1分以内に溶解し、後に白色の飛散性の固体を生じた。白色の固体は10分後完全に結晶化した。その固体を濾過により収集し、さらなるジエチルエーテル(10 mL)で洗浄した。その白色の固体をその後空気乾燥し、収集した。その結晶塩型はセレコキシブリチウムの1:1のプロピレングリコール溶媒和物であることが認められた。その固体をTGA及びPXRDにより特徴付けた。
セレコキシブナトリウム三水和物のプロピレングリコール溶媒和物
製造:
セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物を3日間、20℃、60% RHで放置することにより、セレオキシブナトリウムプロピレングリコール三水和物を形成した(注意:同様に75%、40℃での三水和物の形成)。三水和物は、室温で31から41%のいずれかで形成し始める。
PXRDパターンは、図45に示した2θ角度で特徴的なピークを有する。例えば、3.47、6.97、10.37、13.97、16.41、19.45、21.29、22.69、23.87及び25.75°を含むいずれか1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれ以上のピークを、溶媒和物を特徴付けるために使用することができる。
セレコキシブナトリウム塩のイソプロピルアルコール溶媒和物
ジエチルエーテル(6.0 mL)でのセレコキシブの溶液(204.2 mg,0.5354 mmol)にイソプロパノール(0.070 mL)を添加した。この無色の溶液に、メタノールでのナトリウムメトキシド溶液(0.5 M、2.52 mL、6.75 mmol)、その後ヘキサン(3.0 mL)を添加した。揮発物を、窒素ガス流下、減少させた。白色の固体が形成され、ろ過により収集した。乾燥後、その固体は、TGA及びPXRDによりイソプロパノール溶媒和物(イソプロパノール:セレコキシブの1.5:1)であることがわかった。
セレコキシブ:ニコチンアミド(1:1)の共結晶
セレコキシブ(100 mg、0.26 mmol)とニコチンアミド(32.0 mg、0.26 mmol)をアセトン(2 mL)にそれぞれ溶解した。2つの溶液を混合し、得られた混合物を一晩ゆっくり蒸発させた。沈澱した固体を収集し、特徴付けを行った。共結晶の詳しい特徴付けを、DXC、TGA及びPXRDを使用して行った。DSCの結果では、117.2及び118.8℃での2段階の相転移及び129.7℃でのシャープな吸熱を示した。TGAの結果は、約150℃で開始する分解を示す。PXRDの結果を図52に示す。共結晶を特徴付けるために使用することができる特徴的なピークは、3.77、7.56、9.63、14.76、16.01、17.78、18.68、19.31、20.435、21.19、22.10、23.80、24.70、25.295及び26.73のピークのうち2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15のうちいずれか1又はいずれかの組み合わせ、あるいは図52のピークのうちいずれかの組み合わせを含む。
セレコキシブナトリウム塩の水和物及びセレコキシブナトリウムプロピレングリコール溶媒和物
セレコキシブナトリウムは変化する水和物である。結晶構造における水和作用を分析するために、セレコキシブナトリウム塩及びセレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物を、室温で、17%、31%、59%及び74%の一定相対湿度(RH)下、PXRDにより分析した。セレコキシブナトリウム塩の水和物及びセレコキシブナトリウムプロピレングリコール溶媒和物の分析を、室温にて、上記相対湿度レベルで、48時間サンプルをインキュベートすることによって行った。次の表は、異なる相対湿度でのPXRD2θ角(°)ピークを示す。
図53から56は、それぞれ、17%、31%、59%及び74%RHでのセレコキシブナトリウム水和物のPXRD回折図である。図57から60は、それぞれ、17%、31%、59%及び74%RHでのセレコキシブナトリウムプロピレングリコール水和物のPXRD回折図である。
セレコキシブナトリウム水和物のPXRD分析は、水が吸着されるにつれて結晶パッキングが変化することを示す(図69及び実施例30における動的吸湿データ参照)。セレコキシブナトリウムプロピレングリコール溶媒和物のPXRD分析は、種々の湿度にさらした場合、2つの特有の結晶形態が存在することを示す(図70及び実施例30における動的吸湿データ参照)。フォームIは31%RHで存在したものであり、一方、フォームIIは59%RH及びそれ以上で存在したものである。
セレコキシブナトリウム塩の種々の水和物
水和が変化する(セレコキシブの1当量あたりH20の約0.5〜4当量の範囲であると思われている)、複数のセレコキシブナトリウム塩サンプル、すべてのフォームM1について、PXRDにより分析した。次いで、PXRDパターンを、共通のピークに基づいて分類した。いくつかのグループは、図61に示すこれらのグループのうちの4つで確認された。グループDは、非晶質及び結晶質のセレコキシブ塩の混合物と一致した。表4では、グループA、B及びCに共通するPXRDピークの特徴及び各グループに特有のピークを挙げる。
セレコキシブカリウム塩の水和物
セレコキシブカリウム塩水和物を製造した。メタノール性水酸化カリウム溶液(1.008 M、0.606 0.611 mL)中のセレコキシブ(233.4 mg、0.6120 mmol)の溶液に、湿潤メタノール(メタノール1.0 mL、水0.100 mL)を加えた。次いで、溶液を、窒素ガス流で蒸発させて、ほとんど乾固(0.5ml)に減少させた。残留溶液にジエチルエーテル(6.0 mL)を加え、混合物を攪拌した。1分以内に、結晶が形成し始め、10分以内に固体が完全に結晶化した。次いで、固体をろ過し、空気乾燥した。固体をTGA及びPXRDによって特徴付けした。
塩化ナトリウムを用いたセレコキシブナトリウム塩の製造
1M水酸化ナトリウム(5.0 mL、5.0 mmol)中のセレコキシブ(1.787 g、4.686 mmol)溶液に、1M塩化ナトリウム(5ml)の溶液を加えた。混合物を攪拌し、セレコキシブナトリウム塩の結晶がゆっくり得られるまで冷却した。固体をろ過で収集し、さらなる1M塩化ナトリウム(10ml)で洗浄した。固体を、窒素ガス流で乾燥させた。
インキュベートしたセレコキシブナトリウム水和物塩製剤のインビトロ溶解試験
40℃にて18週間、プレおよびポストインキュベーションしたセレコキシブ製剤で、インビトロ溶解を行った。試験製剤の組成は、
(i)セレコキシブナトリウム水和物塩、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)及びポリキサマー407、
(ii)セレコキシブナトリウム水和物塩、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリキサマー407及びPEG 400及び
(iii)セレコキシブナトリウムプロピレングリコール溶媒和物、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)及びポリキサマー407であった。
37℃、磁気攪拌機を装備した20mlのシンチレーションバイアル中で、5倍に希釈した擬似胃液(0.3 mM トリトンX-100)を用いて溶解した。
セレコキシブナトリウムプロピレングリコール溶媒和物の制御放出製剤
膜被覆システムを、セレコキシブの制御放出を達成するために選択した。膜は、低い水の透過性で腐食するポリマーであり、腐食プロセスによってセレコキシブの放出を制御した。その膜は、ペレットの内部への水の侵入を可能にすることなく、水中で被膜の腐食を促進するために用いる。セレコキシブ放出の速度を、最終的な製剤用量内で、ペレットの部分母集団に対して増加膜厚でポリマーを適用することによって制御する。薄いポリマー被膜でのペレットは、より厚いポリマー被膜を有するペレットよりもより早くセレコキシブを放出する。多くのペレットにわたる被膜膜厚の変更は、薬物放出プロファイルの分布をもたらす。ポリマー腐食の速度に影響を与える因子は、ポリマーのタイプ、可塑剤含量、温度、溶媒、硬化及び被膜膜厚を含む。この実施例で用いた製剤は、セレコキシブ遊離酸の重量当量と等しい、セレコキシブナトリウムプロピレングリコール溶媒和物、Pluronic F127及びヒドロキシプロピルセルロース(100,000 MW)を含む。製剤は、ペレットの圧縮及び排出を助けるために、0.05重量%の濃度でマグネシウムステアレートが追加された。この製剤は、セレコキシブ遊離酸を30.4重量%含む。
ポリマー被膜の塗布をセレコキシブの放出を遅延させ、吸収の前の遊離酸形態へのその迅速な変換を防止するために設計した。どのように被膜が遅延放出に影響を与え、胃の通過中に溶解に影響を与えるかを明らかにするために、SGF及びSIFの双方を用いて分析を行った。この分析は、第1工程で溶解をSGFで行い、第2工程で溶解性の分析を完了するためにSG媒体をSIF媒体に置き換えた、2段階工程で行った。2種の仮定がなされた。(1)小さな食品粒子の胃での代表的な通過時間は30分であり、(2)溶解したセレコキシブは迅速に吸収され、よってセレコキシブが溶解したSGFの完全なSIFへの交換を調整する。
セレコキシブ塩、水和物、溶媒和物及び共結晶の動的吸湿分析
吸湿分析を、Cahn D-200 マイクロバランス(Thermo Cahn, Madison, WI)を備えたDVS-1装置(表面測定システム、Monarch Beach, CA)を用いて行った。各サンプルを、透明ガラスの坩堝に入れ、装置内で特定の相対湿度(RH)レベルで平衡を保たせた。最初の平衡は、特に断らない限り、DVS装置中で行った。最初の平衡の後、RHを変化させ、質量変化を吸湿の指標として、時間とともに記録した。RHを、25℃で、乾燥及び水飽和の窒素流の流速を変化させることによって制御し、双方の流れの合計の組み合わせ流速を一定の200標準cm3/分に維持した。フルの湿度サイクルは、特に断らない限り、一般に、0から95%RHに一定の割合で増加させ、0%RHに戻した。一定時間における質量変化値(つまり、dm/dt)が2μg/分未満になったとき、各湿度レベルでの質量平衡を得た。分析の後、吸湿による質量変化を、数学的に水モル当量/乾燥化合物モル当量に変換した。粉末X線回折パターン(PXRD、D/Max Rapid, Rigaku, Danvers, MA)を用いて、選択したサンプルに対して分析の終わりに、フォーム分析を行った。サンプルを、分析のために3mm直径のボロシリケートキャピラリーチューブに詰めた。
セレコキシブナトリウム水和物(乾燥質量:9.2593 mg。乾燥分子量:404.36、温度:25.4℃)を、最初に25℃、20%RHで平衡させた。RHを20から95%RHまで一定の割合で増加させ、次いで、0%RHまで一定の割合で減少させた。2回の完全な湿度サイクルを図71に示すように行った。両サイクルの吸湿等温線は、重なっており、不可逆の形態変化が欠如していることを示す。0から10RH%の変化において、化合物は1水モル当量/乾燥化合物を吸収した。吸湿は、約3水当量が40%RHで得られるまで、20から40RH%で定常的に増加した。三水和物が、40から70%RHの範囲で、動力学的に安定であった。70%を超えるRH値では、95%RHで潮解が起こるまで、吸湿は増加し続けた。この分析における主要な観察は、40から70%RHの範囲で三水和物の表示及び10から20%RHの範囲での一水和物の表示と一致する形態の形成である。
セレコキシブカリウム(乾燥質量:15.8563 mg、乾燥分子量:419.48温度:25.5℃)を、最初に25℃、20%RHで平衡させた。次いで、RHを0から95%RHまで一定の割合で増減する2サイクルを、図72Aに示すように行った。吸湿は、強くRHに依存しており、非常に低いRHレベルで即時の吸着が起こり、潮解が95%RHで起こった。分析は、非常に低いヒステリシス及び大量の水の取り込みによって特徴付けられた。PXRDパターンを分析の終わりに採り、図72Bは、化合物は結晶状態であることを示した。形態における小さな変化は、プレインキュベーションに比較して、吸湿に伴ういずれかの結晶再配列(つまり、多形)を示すPXRDに現れた。プレインキュベーションPXRDは、室温及び周囲湿度で平衡に達するセレコキシブカリウムの典型である。
セレコキシブナトリウムプロピレングリコール溶媒和物(乾燥質量:19.4851 mg、乾燥分子量:480.45、温度:25.8℃)を最初に25℃、0%RHで平衡させた。RHを0から75%RHまで一定の割合で増減する3サイクルを、図73に示すように行った。0から34%RHで質量における変化が観察されず、この範囲に対して安定な無水物形態の存在を意味する。40%RHでは、化合物は、1水モル当量を得、単調に75%RHまで水含量を増加した。
第2の吸湿サイクルで、20%RHより大きなRH値で吸湿しはじめ、40RH%で、2水当量が、二水和物形態の指示と一致して、吸着した。この二水和物は、40から60%RHで安定であった。より大きなRHで、水含量が指数関数的に増加し、脱平衡が95%RHで観察された。脱吸湿サイクルは、70%RH以下で顕著なヒステリシスによって特徴付けられる。30から10%RHでは、二水和物形態が再構築された。さらに0%RHに乾燥することによって、サンプルは、化合物の元の乾燥重量よりも低い重量で平衡に達した。サンプルが完全に乾燥されたと仮定して、計算によるプロピレングリコールの損失は、0.16モル当量と推測された。
はじめのセレコキシブナトリウムプロピレングリコール溶媒和物分析に関するこの試験で観察された主な差異は、10から60%RHでの安定な三水和物形態領域及びその後72時間の55%RHでの平衡の存在であった。第2の湿度サイクルにおいてなされた観察は先の分析でなされたものと顕著に一致しており、分析の再現性が確認された。これらの見解は、二水和物の形態が、熱動力学的に安定な三水和物形態に変換する前の長い時間(つまり、時間)にわたって動的に安定であることを示唆する。
セレコキシブカリウムプロピレングリコール溶媒和物(乾燥質量:17.2584 mg、乾燥分子量:496.57、温度25.1℃)を、最初に25℃、0%RHで平衡させた。RHを0から95%RHまで一定の割合で増減する1サイクルを、図76に示すように行った。0から43%RHで質量における変化が観察されず、この範囲に対して安定な無水物形態の存在を意味する。43%RH以上では、吸湿は、%RHの増加に伴って指数関数的に増加した。潮解が95%RHで観察された。
セレコキシブリチウムプロピレングリコール溶媒和物(乾燥質量:5.5916 mg、乾燥分子量:387.32、温度:25.5℃)を、最初に25℃、20%RHで平衡させた。RHを20から95%RHまで一定の割合で増加させ、0%RHまで減少させた。2回の完全な湿度サイクルを図78に示すように行った。最初の20から50%RHの変換では、データは、1モル水当量が脱吸着されたことを示し、PGがこの段階で失われなかったこをがわかる。60%RH以上で、潮解が95%RHで観察されるまで、吸湿が%RHの増加に伴って指数関数的に増加した。
セレコキシブ:ニコチンアミド共結晶(乾燥質量:3.129 mg、乾燥分子量:1044.8、温度:25.3℃)を、最初に25℃、0%RHで平衡させた。RHを2回のサイクル実験において、図80に示すように、0から95%RHまで一定の割合で増加させた。共結晶は、70%RH以下で吸湿性であった。図中で観察された水含量の少量は、表面吸着のためである。70%RH以上で、水含量が、徐々に増加し、95%RHで、共結晶1モルあたり、2モル当量の水のピーク濃度に達した。脱吸着サイクルは、最小のヒステリシスによって特徴付けられた。
非晶質セレコキシブカリウム塩:製法方法MO-116-55B
セレコキシブ(105.3 mg、0.2761mmol)に、3M KOH(0.090 mL、0.27 mmol)水溶液を加え、懸濁液を得た。懸濁液を穏やかに加熱し、メタノール(0.3ml)を加え、無色の溶液を得た。その溶液を室温まで冷却し、その後、揮発性物を、窒素を吹きかけることにより蒸発させた。得られた非晶質固体を、DSC、ラマン分光及びPXRDによって特徴付けた。
セレコキシブ及びバルデコキシブの種々のエーテルでの結晶化
セレコキシブ:18-クラウン-6 共結晶
固体の18-クラウン-6 (118.1 mg、0,. 447 mmol)を、ジエチルエーテル(10.0ml)中のセレコキシブ(157.8 mg、0.4138 mmol)溶液に加えた。不透明な固体を即時に溶解し、その後、白色固体が非常に迅速に結晶かし始めた。その固体をろ過により収集し、さらなるジエチルエーテル(5ml)で洗浄した。
その固体を空気乾燥に付し、TGA、DSC及びPXRDで特徴付けた。単結晶X線回折による単位セル測定は、2:1付加物(セレコキシブ: 18-クラウン-6)に一致した。この共結晶は、セレコキシブ(156から159℃)より高い融点(189℃)を有している。
ジエチルエーテル(5.0ml)中のセレコキシブ(165.2 mg、0.4332 mmol)溶液に、ジエチルエーテル(1.0ml)中の15-クラウン-5(0.095 mL、0.48 mmol)の溶液を加えた。揮発物をゆっくり蒸発させ、油状物質を得た。次いで、その油状物質をエタノール(5ml)で再結晶化した。再結晶化は、また、動揺なしに1週間後に結晶化した油状物質を与えた。その固体は、セレコキシブの15-クラウン-5溶媒和物であることが分かった。
ジエチルエーテル(5.0ml)中のセレコキシブ(129.3 mg、0. 3390mmol)溶液に、ジエチルエーテル(3.0ml)中のジグリム(0.100 mL、0. 698mmol)の溶液を加えた。揮発物をゆっくり蒸発させ、白色固体を得た。その白色固体の結晶化を続け、溶媒を減少させ(2ml)、続いて冷却した。白色粉末をろ過により収集し、空気乾燥した。その固体は、セレコキシブのジグリム溶媒和物であることが分かった。
テトラヒドロフラン(2.0ml)中のバルデコキシブ(33. 3 mg、0.107 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(2.0ml)中の18-クラウン-6(30.2 mg、0.114 mmol)を加えた。その溶液を攪拌し、ゆっくり蒸発させた。蒸発乾固の後、残留固体は白色結晶物質であった。単結晶を単結晶X線回折のために取り出し、非対称単位において、2つの独立した超分子複合体を有する2:1の付加生成物であることが分かった。バルデコキシブ:18-クラウン-6共結晶のTGA分析を図93に示す。図94は、バルデコキシブ:18-クラウン-6 共結晶のPXRD回折図を示す。ピークは、2θ角で、限定されないが、11.31、13.23、16.01、17.69、18.19、21.11、21.59、22.51、23. 23及び24.03°を含む。結晶は、1つ又は2、3、4、5、6、7、8、9、10の上記角度の組み合わせ、あるいは図94の2θ角のいずれか1つ又はいずれかの組み合わせで特徴付けることができる。図95は、バルデコキシブ:18-クラウン-6共結晶の単結晶構造を示す。
理論構造式 C44 H52 N4 012 S2
構造式の重量 893.02
温度 100 (2) K
波長 0.71073オングストローム
単位セルの径 a = 10. 1721 (11) オングストローム α= 83. 127 (2)°
b = 13. 7178 (15) オングストローム β= 73.362 (2)°
c = 16. 7202 (18) オングストローム γ= 89.017 (2)°
体積2219.0 (4) A3
Z、計算による密度 2,1. 337 Mg/m3
吸収係数 0.187 mm-1
F (000) 944
反射 収集/固有 13432/9849 [R (int) = 0.0330]
精製方法 F2におけるフルマトリクス最小二乗法
データ/抑制力(restraints)/パラメータ 9849/0/559
F2における適合度 0.995
最終R指数[I>2シグマ(I)] Rl = 0. 0594、wR2 = 0. 1345
R指数(全データ) RI = 0.1097、wR2 = 0. 1573
上記共結晶及び溶媒和物は、エーテル−スルホンアミド相互作用の重要性を例示するものである。このエーテル−スルホンアミド相互作用は、非常に好ましく、本発明の製剤において重要な役割を果たす。
セレコキシブNMP溶媒和物
固体のセレコキシブ(127 mg、0.333 mmol)に、N-メチル-2-ピロリドン(0.75 mL)を加え、白色の懸濁液を得た。その混合物を75℃に加熱し、この温度で3分間保持し、この時点で固体は溶解し、無色溶液を得た。その溶液を室温に冷却し、次いで、3日間5℃に冷却した。3日後、無色の六方晶系の結晶が形成された。母液をデカントし、固体をペンタン(2 mL)中に懸濁し、ろ過した。その固体を空気乾燥し、収集した。その固体は、セレコキシブの1:1のN-メチル-2-ピロリドン(NMP)溶媒和物であることが分かった。
理論構造式 C22 H23 F3 N4 03 S
構造式の重量 480.50
温度 100 (2) K
波長 0.71073 オングストローム
結晶システム 単斜晶系
空間グループ P2 (1)/n
単位セルの径 a = 21.1232 (14) オングストローム α= 90°
b = 9.2669 (6) オングストローム β= 102.5320(10)°
c = 23.8250(16) オングストローム γ= 90°
体積 4552.5(5)A3
Z 8
密度(計算値) 1.402 Mg/m3
吸収係数 0.199 mm-1
F (000) 2000
結晶サイズ 0.20×0.15×0.10mm3
データ収集のためのθ範囲 1.17から28. 33°
指数範囲 -26 < =h < =28、-11 < =k < =12、-31 < =1 < =25
反射補正 27520
独立反射 10573 [R (int) = 0.0366]
θ=28.33°に対する完全性 93.0%
吸収補正 なし
精製方法 F2におけるフルマトリクス最小二乗法
データ/抑制力(restraints)/パラメータ 10573/0/729
F2における適合度 1.026
最終R指数[I>2シグマ(I)] Rl = 0. 0580、wR2 = 0.1386
R指数(全データ) RI = 0.0873、wR2 = 0. 1547
最大回折ピーク及びホール 0.694及び-0.655 e.Å-3
図99は、100Kでのセレコキシブ:NMP溶媒和物のパッキングダイアグラムを示す。
理論構造式 C22 H23 F3 N4 03 S
構造式の重量 480.50
温度 571 (2) K
波長 0.71073 オングストローム
結晶システム 単斜晶系
空間グループ P2 (1)/c
単位セルの径 a = 12. 0017 (10) オングストローム α= 90°
b = 99.0910 (7) オングストローム β= 101.338 (2)°
c = 21.9595 (18) オングストローム γ= 90°
体積 2349.2 (3) A3
Z 4
密度(計算値) 1.359 Mg/m3
吸収係数 0.192 mm-1
F (000) 1000
結晶サイズ 0.20×0.15×0.15mm3
データ収集のためのθ範囲 1.73から28. 33°
指数範囲 -14 < =h < =15、-12 < =k < =11、-29 < =1 < =24
反射補正 14668
独立反射 5509 [R (int) = 0.0226]
θ=28.33°に対する完全性 94.2%
吸収補正 なし
精製方法 F2におけるフルマトリクス最小二乗法
データ/抑制力(restraints)/パラメータ 5509/0/328
F2における適合度 1.041
最終R指数[I>2シグマ(I)] Rl = 0. 0597、wR2 = 0.1968
R指数(全データ) RI = 0.0950、wR2 = 0. 1958
最大回折ピーク及びホール 0.455及び-0.217 e.Å-3
図100は、571Kでのセレコキシブ:NMP溶媒和物のパッキングダイアグラムを示す。
ポテンシャル沈殿抑制剤とのセレコキシブナトリウム製剤の溶解性
セレコキシブナトリウムと賦形剤との固体混合物のSGF中の溶解プロファイルを室温で試験した。いずれかの時点での試験で0.10 mg/mLの濃度を与えるこれらの混合物は、図10に含まれる。
ポロキサマー237、ビタミンE TPGS (TPGS)及びゲルシア(Gelucire)50/13をいずれかの時間に上昇した濃度を与えるのに全て有効であった。PVP及びポリキサマー188 はより有効性は小さいが、少なくともいくつかの時点で、測定可能な濃度を維持した。TPGS 溶液は、ほとんど透明であり、ろ過後も透明であった。ポリキサマー237サンプルは、ろ過後でさえ乳白色であった。
ポロキサマーは、ポリエチレングリコール(PEG)とポリプロピレングリコールとのブロック共重合体である。図7は、試験した各ポロキサマーのブロック組成物を示す。溶解度は、PPGブロックの高い組成を含むポロキサマーによって高められる。
図での使用において、用語「TPI336」及び「TPI-336」は、文脈によってセレコキシブ又はセレコキシブ塩を示すことに留意が必要である。
Claims (45)
- 医薬組成物を製造する方法であって、
(a)複数の容器を用意し、
(b)複数の賦形剤溶液を用意し、
(c)複数の化合物溶液を用意し、それぞれ、その中に医薬化合物が溶解しており、
(d)少なくとも1つの賦形剤溶液を1つの化合物溶液とともに、完全な混合液を形成するように各容器に分配し、各混合物の性状は、異なる容器において異なっており、
(e)該混合液をインキュベートし、
(f)固体状の核形成の発現を確認し、
(g)固形状の核形成の発現が抑制された医薬化合物/賦形剤の組み合わせを選択し、
(h)医薬化合物/賦形剤の組み合わせからなる医薬組成物を製造することを含む方法。 - (a)工程(d)における異なる性状は、賦形剤又は医薬化合物の同一性又は量を含み、
(b)各溶液が水溶液からなり、
(c)混合液が胃液又は腸液を擬似し、
(d)化合物溶液が過飽和であり、
(e)複数の容器が複数のウェルプレート形式で存在し、
(f)少なくとも分配工程を自動液体ハンドリング装置で行い、
(g)完全な混合をミキサーを使用して形成し、
(h)混合液をインキュベートする工程を一定の温度で行い、
(i)温度をほぼ37℃とし、
(j)固体状の核形成の発現を、混合液の光散乱の測定により決定し、
(k)光散乱を比濁計を用いて測定し、
(l)医薬組成物/賦形剤の組み合わせを選択する前に、固形状の核形成の生成物の結晶度を測定する工程をさらに含み、
(m)結晶度を複屈折スクリーニングにより測定し、又は
(n)医薬組成物を得る請求項1の方法。 - 医薬組成物を製造する方法であって、
(a)複数の容器を用意し、
(b)複数の賦形剤溶液を用意し、
(c)複数の化合物溶液を用意し、それぞれ、その中に医薬化合物が溶解しており、
(d)賦形剤溶液の一つを化合物溶液の一つとともに、完全な混合液を形成するように各容器に分配し、賦形剤は、異なる容器において異なっており、
(e)該混合液をインキュベートし、
(f)固体状の核形成の発現を確認し、
(g)固形状の核形成の発現が抑制された賦形剤を選択し、
(h)医薬化合物と選択された賦形剤とを含む医薬組成物を製造することを含む方法。 - 請求項3の方法によって得られた医薬組成物。
- 医薬化合物の固体状の核形成の、賦形剤が介在する抑制を分析する方法であって、
(a)複数の容器を用意し、
(b)複数の賦形剤溶液を用意し、
(c)複数の化合物溶液を用意し、それぞれ、その中に医薬化合物が溶解しており、
(d)各賦形剤溶液の一つを化合物溶液の一つとともに、完全な混合液を形成するように各容器に分配し、各賦形剤は、異なる容器において異なっており、
(e)該混合液をインキュベートし、
(f)固体状の核形成の発現を確認し、
(g)固体状の核形成の発現時間によって混合液の性状をランク付けすることを含む方法。 - 医薬化合物の固体状の核形成を抑制する賦形剤をスクリーニングする方法であって、
(a)複数の容器を用意し、
(b)複数の賦形剤溶液を用意し、
(c)複数の化合物溶液を用意し、それぞれ、その中に医薬化合物が溶解しており、
(d)賦形剤溶液の一つを化合物溶液の一つとともに、完全な混合液を形成するように各容器に分配し、賦形剤は、異なる容器において異なっており、
(e)該混合液をインキュベートし、
(f)固体状の核形成の発現を確認し、
(g)固体状の核形成の発現時間によって賦形剤をランク付けすることを含む方法。 - (a)胃液条件で低い溶解度を有する活性医薬成分の塩又は液体形態
(b)沈殿抑制剤、及び
(c)任意に増強剤
を含む医薬組成物であって、
該組成物が、胃液条件で、少なくとも5分間、薬物の結晶化/沈殿を抑制する医薬組成物。 - (a)沈殿抑制剤が界面活性剤であり、
(b)界面活性剤が、10 dyne/cm未満の界面張力又は42 dyne/cm未満の表面張力を有し、
(c)界面活性剤がエーテル官能基を有し、
(d)界面活性剤がポロキサマーであり、
(e)ポロキサマーが10 dyne/cm未満の界面張力又は42 dyne/cm未満の表面張力を有し、
(f)界面活性剤が臨界ミセル濃度以上の濃度で存在し、
(g)組成物が増強剤を含み、
(h)組成物が増強剤としてセルロースエステルを含み、
(i)組成物が増強剤としてHPC又はHPMCを含み、
(j)組成物が増強剤としてHPCを含み、
(k)再結晶化/沈殿が少なくとも10分間抑制され、
(l)再結晶化/沈殿が少なくとも15分間抑制され、
(m)再結晶化/沈殿が少なくとも20分間抑制され、
(n)再結晶化/沈殿が少なくとも25分間抑制され、
(o)再結晶化/沈殿が少なくとも30分間抑制され、
(p)再結晶化/沈殿が少なくとも35分間抑制され、
(q)再結晶化/沈殿が少なくとも40分間抑制され、
(r)再結晶化/沈殿が少なくとも45分間抑制され、
(s)再結晶化/沈殿が少なくとも60分間抑制され、
(t)活性医薬成分がスルホンアミド活性医薬成分を含み、
(u)スルホンアミド活性医薬成分がベンゼンスルホンアミドであり、
(v)ベンゼンスルホンアミドが、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ又はエツリコキシブを含み、
(w)ベンゼンスルホンアミドがアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形態であり、
(x)37℃で測定された場合、活性医薬成分の水溶液が0.1mg/ml以下であり、
(y)37℃で測定された場合、活性医薬成分の水溶液が10mg/ml以下であり、
(z)塩がアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩であり、
(aa)塩がナトリウム、カリウム、リチウム又はカルシウムであり、あるいは
(bb)塩が結晶である請求項7の医薬組成物。 - 低い水溶性を有する薬物の過飽和濃度を与える医薬組成物の製造方法であって、その方法が、
(a)胃液条件で低い溶解度を有する活性医薬成分の塩又は液体形態
(b)沈殿抑制剤、及び
(c)任意に増強剤
をともに完全に混合する工程を含む方法。 - (a)活性医薬成分がスルホンアミド活性医薬成分を含み、
(b)スルホンアミド活性医薬成分がベンゼンスルホンアミドを含み、
(c)ベンゼンスルホンアミドが、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ又はエツリコキシブを含み、
(d)ベンゼンスルホンアミドがアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形態であり、
(e)37℃で測定された場合、活性医薬成分の水溶液が0.1mg/ml以下であり、又は、
(f)37℃で測定された場合、活性医薬成分の水溶液が10mg/ml以下である請求項9に記載の医薬組成物の製造方法。 - 請求項7に記載の医薬組成物であって、
(a)経口投与された組成物のバイオアベイラビリティが少なくとも70%、
(b)経口投与された組成物のバイオアベイラビリティが少なくとも80%、
(c)経口投与された組成物のバイオアベイラビリティが少なくとも85%、
(d)経口投与された組成物のバイオアベイラビリティが少なくとも90%、
(e)経口投与された組成物のバイオアベイラビリティが少なくとも95%、
(f)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも2倍大きい、
(g)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも3倍大きい、
(h)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも4倍大きい、
(i)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも5倍大きい、
(j)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも10倍大きい、
(k)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも25倍大きい、
(l)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも50倍大きい、
(m)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも100倍大きい、
(n)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも250倍大きい、
(o)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも500倍大きい、
(p)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも750倍大きい、
(q)インビボ又はインビトロでの溶解性分析において、Cmaxが中性型より少なくとも1000倍大きい、
(r)組成物のバイオアベイラビリティが中和型よりも少なくとも50%大きい、
(s)組成物のバイオアベイラビリティが中和型よりも少なくとも75%大きい、
(t)組成物のバイオアベイラビリティが中和型のバイオアベイラビリティの少なくとも2倍、
(u)組成物のバイオアベイラビリティが中和型のバイオアベイラビリティの少なくとも3倍、
(v)組成物のバイオアベイラビリティが中和型のバイオアベイラビリティの少なくとも4倍、
(w)組成物のバイオアベイラビリティが中和型のバイオアベイラビリティの少なくとも5倍、
(x)組成物のバイオアベイラビリティが中和型のバイオアベイラビリティの少なくとも10倍、又は、
(y)線形用量レスポンスが7mg/kgまでの用量での投与で生じる医薬組成物。 - 胃液条件で低い溶解度を有する活性医薬成分の塩又は液体の形態を含む医薬組成物。
- (a)スルホンアミドがベンゼンスルホンアミドであり、
(b)ベンゼンスルホンアミドが、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ又はエツリコキシブであり、
(c)ベンゼンスルホンアミドがセレコキシブであり、
(d)医薬性に許容される塩がアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形態であり、
(e)アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩がナトリウム、リチウム、カリウム又はカルシウムであり、
(f)塩が結晶であり、あるいは
(g)塩が非晶質である請求項12の医薬組成物。 - セレコキシブのナトリウム塩を含む医薬組成物。
- 塩の形態が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩であり、X線回折パターンが、3.57、8.91及び10.69°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩であり、X線回折パターンが、11.29、16.69及び17.13°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩であり、X線回折パターンが、9.49、18.29及び19.85°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩であり、X線回折パターンが、3.57、10.69及び19.85°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩であり、X線回折パターンが、13.69、19.85及び21.53°にピークを含み、
(f)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩であり、X線回折パターンが、11.29、22.39及び23.35°にピークを含み、
(g)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩であり、X線回折パターンが、19.85°にピークを含み、
(h)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩であり、X線回折パターンが、8.91及び10.69°にピークを含み、又は、
(i)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩であり、X線回折パターンが、3.57、10.69、13.69及び19.85°にピークを含む請求項14の医薬組成物。 - セレコキシブのカリウム塩を含む医薬組成物。
- 塩の形態が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブカリウム塩であり、X線回折パターンが、9.11、12.23及び19.79°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブカリウム塩であり、X線回折パターンが、9.11、20.97、及び22.81°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブカリウム塩であり、X線回折パターンが、12.23、19.79、及び24.71°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブカリウム塩であり、X線回折パターンが、8.13、12.23及び19.79°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブカリウム塩であり、X線回折パターンが、4.99、9.11及び24.71°にピークを含み、
(f)前記形態が、セレコキシブカリウム塩であり、X線回折パターンが、19.79°にピークを含み、
(g)前記形態が、セレコキシブカリウム塩であり、X線回折パターンが、12.23及び 15.35°にピークを含み、又は、
(h)前記形態が、セレコキシブカリウム塩であり、X線回折パターンが、4.03、10.61、15.35及び22.81°にピークを含む請求項16の医薬組成物。 - セレコキシブのリチウム塩を含む医薬組成物。
- 塩の形態が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブリチウム塩であり、X線回折パターンが、4.14、9.04及び10.71°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブリチウム塩であり、X線回折パターンが、18.71、20.52及び23.00°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブリチウム塩であり、X線回折パターンが、10.71、18.71及び21.55°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブリチウム塩であり、X線回折パターンが、9.04、10.71及び12.47°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブリチウム塩であり、X線回折パターンが、12.47、15.75及び20.52°にピークを含み、
(f)前記形態が、セレコキシブリチウム塩であり、X線回折パターンが、10.71°にピークを含み、
(g)前記形態が、セレコキシブリチウム塩であり、X線回折パターンが、9.04及び15.08°にピークを含み、又は、
(h)前記形態が、セレコキシブリチウム塩であり、X線回折パターンが、12.46、15.75、20.52及び21.55°にピークを含む請求項18の医薬組成物。 - セレコキシブのカルシウム塩を含む医薬組成物。
- 塩の形態が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブカルシウム塩であり、X線回折パターンが、7.82、9.27及び20.56°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブカルシウム塩であり、X線回折パターンが、3.91、9.27及び27.35°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブカルシウム塩であり、X線回折パターンが、11.66、14.93及び23.08°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブカルシウム塩であり、X線回折パターンが、9.27、20.56及び27.35°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブカルシウム塩であり、X線回折パターンが、16.96、19.03及び23.08°にピークを含み、
(f)前記形態が、セレコキシブカルシウム塩であり、X線回折パターンが、9.27°にピークを含み、又は、
(g)前記形態が、セレコキシブカルシウム塩であり、X線回折パターンが、3.91及び20.56°にピークを含む請求項20の医薬組成物。 - 活性医薬成分がセレコキシブであり、塩がさらに水又は溶媒分子を含む請求項12の医薬組成物。
- 溶媒分子がプロピレングリコールである請求項22の医薬組成物。
- セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物を含む医薬組成物。
- 溶媒和物の形態が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、3.77、7.57及び11.33°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、11.33、18.69及び20.65°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、16.13、22.69及び24.77°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、8.21、18.69及び22.69°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、14.23、20.65及び24.77°にピークを含み、
(f)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、3.77°にピークを含み、
(g)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、7.57及び20.65°にピークを含み、又は、
(h)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、11.33、16.13、18.69及び22.69°にピークを含む請求項24の医薬組成物。 - セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物が水和物である請求項24の医薬組成物。
- 水和物の形態が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の水和物であり、X線回折パターンが、18.43、19.21、及び22.13°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の水和物であり、X線回折パターンが、6.97、13.93及び19.45°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の水和物であり、X線回折パターンが、3.47及び21.27°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の水和物であり、X線回折パターンが、3.82°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の水和物であり、X線回折パターンが、8.69、18.45及び20.84°にピークを含み、又は、
(f)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の水和物であり、X線回折パターンが、6.97及び19.45°にピークを含む請求項26の医薬組成物。 - セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物が無水物又は二水和物である請求項24の医薬組成物。
- セレコキシブカリウム塩プロピレングリコール溶媒和物を含む医薬組成物。
- 溶媒和物の形態が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブカリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、3.75、7.47及び18.31°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブカリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、11.33、18.31及び21.73°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブカリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、15.65、20.49及び22.51°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブカリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、14.89、18.31及び24.97°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブカリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、15.65、20.49及び23.03°にピークを含み、
(f)前記形態が、セレコキシブカリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、7.47、15.65及び22.51°にピークを含み、
(g)前記形態が、セレコキシブカリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、3.75°にピークを含み、又は、
(h)前記形態が、セレコキシブカリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、7.47及び15.31°にピークを含み、又は、
(i)前記形態が、セレコキシブカリウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、11.33、15.65、21.73及び24.97°にピークを含む請求項29の医薬組成物。 - セレコキシブカリウム塩プロピレングリコール溶媒和物が無水物である請求項29の医薬組成物。
- セレコキシブリチウム塩プロピレングリコール溶媒和物を含む医薬組成物。
- 溶媒和物の形態が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブリチウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、3.79、11.41及び15.93°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブリチウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、18.29、19.87及び20.63°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブリチウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、9.83、20.63及び25.09°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブリチウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、8.19、16.45及び19.87°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブリチウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、19.19、21.13及び25.09°にピークを含み、
(f)前記形態が、セレコキシブリチウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、11.41°にピークを含み、
(g)前記形態が、セレコキシブリチウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、18.29及び20.63°にピークを含み、又は、
(h)前記形態が、セレコキシブリチウム塩プロピレングリコール溶媒和物であり、X線回折パターンが、3.79、8.19、15.93及び25.09°にピークを含む請求項32の医薬組成物。 - セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の三水和物を含む医薬組成物。
- 三水和物の形態が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の三水和物であり、X線回折パターンが、6.95、13.95及び25.71°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の三水和物であり、X線回折パターンが、3.43、6.95及び19.43°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の三水和物であり、X線回折パターンが、11.83、16.39及び21.21°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の三水和物であり、X線回折パターンが、10.25、18.21及び22.61°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の三水和物であり、X線回折パターンが、12.95、16.39及び22.61°にピークを含み、
(f)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の三水和物であり、X線回折パターンが、16.39°にピークを含み、
(g)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の三水和物であり、X線回折パターンが、6.95及び21.21°にピークを含み、又は、
(h)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩プロピレングリコール溶媒和物の三水和物であり、X線回折パターンが、3.43、10.25、13.95及び25.71°にピークを含む請求項34の医薬組成物。 - セレコキシブナトリウム塩イソプロパノール溶媒和物を含む医薬組成物。
- 溶媒和物の形態が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩イソプロパノール溶媒和物であり、X線回折パターンが、3.43、7.03及び10.13°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩イソプロパノール溶媒和物であり、X線回折パターンが、11.75、14.11及び16.61°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩イソプロパノール溶媒和物であり、X線回折パターンが、17.61、18.49及び22.81°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩イソプロパノール溶媒和物であり、X線回折パターンが、10.13、20.97及び22.81°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩イソプロパノール溶媒和物であり、X線回折パターンが、17.61、22.81及び25.93°にピークを含み、
(f)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩イソプロパノール溶媒和物であり、X線回折パターンが、7.03、16.61及び18.49°にピークを含み、
(g)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩イソプロパノール溶媒和物であり、X線回折パターンが、16.61°にピークを含み、
(h)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩イソプロパノール溶媒和物であり、X線回折パターンが、11.75及び 20.97°にピークを含み、又は
(i)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩イソプロパノール溶媒和物であり、X線回折パターンが、7.03、14.11、17.61及び22.81°にピークを含む請求項36の医薬組成物。 - 共結晶を含む医薬組成物であって、セレコキシブ及びニコチンアミドを含む医薬組成物。
- 共結晶が、が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブ及びニコチンアミドを含む共結晶であり、X線回折パターンが、9.62、17.78及び20.44°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブ及びニコチンアミドを含む共結晶であり、X線回折パターンが、9.63、22.10及び24.70°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブ及びニコチンアミドを含む共結晶であり、X線回折パターンが、16.01、19.31及び21.19°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブ及びニコチンアミドを含む共結晶であり、X線回折パターンが、17.78、20.44及び23.80°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブ及びニコチンアミドを含む共結晶であり、X線回折パターンが、9.63、16.01及び19.31°にピークを含み、
(f)前記形態が、セレコキシブ及びニコチンアミドを含む共結晶であり、X線回折パターンが、17.78°にピークを含み、
(g)前記形態が、セレコキシブ及びニコチンアミドを含む共結晶であり、X線回折パターンが、3.77及び9.63°にピークを含み、又は
(h)前記形態が、セレコキシブ及びニコチンアミドを含む共結晶であり、X線回折パターンが、7.56、17.78、19.31及び22.10°にピークを含む請求項38の医薬組成物。 - セレコキシブカリウム塩の水和物を含む医薬組成物。
- 水和物が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブカリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、3.69、8.99及び13.35°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブカリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、3.69、8.99及び13.35°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブカリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、18.85、21.45、及び22.39°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブカリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、3.69、13.35及び24.77°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブカリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、10.65、18.85及び26.71°にピークを含み、
(f)前記形態が、セレコキシブカリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、20.05°にピークを含み、
(g)前記形態が、セレコキシブカリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、3.69及び13.35°にピークを含み、又は
(h)前記形態が、セレコキシブカリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、8.99、18.85、20.05及び22.39°にピークを含む請求項40の医薬組成物。 - セレコキシブナトリウム塩の水和物を含む医薬組成物。
- 水和物が、2θ角で表わしたピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、
(a)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、3.51、11.59及び20.17°にピークを含み、
(b)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、20.17及び11.59°にピークを含み、
(c)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、19.57、21.55及び31.67°にピークを含み、
(d)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、3.51及び8.89°にピークを含み、
(e)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、12.97及び20.43°にピークを含み、又は
(f)前記形態が、セレコキシブナトリウム塩の水和物であり、X線回折パターンが、20.13°にピークを含む請求項42の医薬組成物。 - 水和物の形態が、一水和物又は三水和物である請求項42の医薬組成物。
- 水、SGF又はSIF中で活性医薬成分を過飽和にする高エネルギー種を含む医薬組成物。
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