BR112017025356B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso para a fabricação de um medicamento - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO PARA A FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO. O propósito da presente invenção é prover um composto tendo uma atividade de inibição CDK4/6 excelente. A presente invenção é um composto representado pela fórmula geral (I) ou por um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se a um derivado de pirido [3,4]pirimidina e a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em particular, a presente invenção refere-se a um composto que apresenta uma atividade inibitória de quinase-4 dependente de ciclina e/ou de quinase-6 dependente de ciclina (doravante chamadas de “CDK4/6”) e que é útil para a prevenção ou o tratamento de artrite reumatoide, arterioesclerose, fibrose pulmonar, infarto cerebral, ou câncer.

TÉCNICA ANTERIOR

[002] O crescimento de células, que é um processo que envolve a proliferação e a divisão de células, ocorre em resposta a vários estímulos.

[003] As condições patológicas causadas pela hiperproliferação de células, como câncer, são caracterizadas pela progressão incontrolável do ciclo celular, e, dessa forma, pela progressão excessiva do ciclo celular, por exemplo, resultante da anormalidade em genes e proteínas que direta ou indiretamente regulam a progressão do ciclo celular. As substâncias que regulam a hiperproliferação de células mediante o controle do ciclo celular podem ser usadas para o tratamento de várias condições patológicas caracterizadas pelo crescimento de células incontrolável ou indesejado.

[004] A progressão do ciclo celular é um processo complicado que envolve transcrição elevadamente regulada de fases e múltiplos pontos de checagem.

[005] As quinases dependentes de ciclina e as proteínas serina/treonina-quinases são enzimas intracelulares importantes que desempenham funções essenciais na regulação da divisão e da proliferação de células. As subunidades catalíticas de quinases dependentes de ciclina são ativadas por subunidades regulatórias conhecidas como ciclinas, e múltiplas ciclinas têm sido identificadas em mamíferos (Literatura Não Patente 1).

[006] A proteína de retinoblastoma (Rb) é uma proteína de ponto de checagem para a transição desde a fase G1 até a fase S do ciclo celular. A proteína Rb associa-se com a família do fator de transcrição E2F e inibe a sua atividade na ausência de estimulação de crescimento apropriada (Literaturas Não Patente 2 e 3). Uma célula estimulada por um mitógeno entra na fase S mediante a síntese de ciclina D, que é uma ativadora de CDK4/6. A CDK4/6 ligada à ciclina-D inativa a proteína Rb mediante fosforilação. A fosforilação da proteína Rb libera E2F com a finalidade de impedir a transcrição de um gene necessário para a fase S. A inativação completa da proteína Rb exige a fosforilação de ambas CDK4/6 dependente de ciclina-D e de CDK2 dependente de ciclina-E. A fosforilação da proteína Rb pela CDK4/6 em um sítio específico é essencial para a fosforilação de CDK2 dependente de ciclina-E (Literatura Não Patente 4). Dessa forma, CDK4/6 dependente de ciclina-D é um complexo de enzimas importante que controla a transição desde a fase G1 até a fase S.

[007] A CDK2 forma um complexo com a ciclina-E e também forma um complexo com a ciclina-A. A CDK2 também atua nas etapas subsequentes à fase S e é responsável pela replicação de DNA. A inibição de CDK2 provavelmente resulta na expressão de genotoxicidade (Literatura Não Patente 5).

[008] A ciclina-S tem um mecanismo molecular que positivamente regula a atividade de CDK4/6. Em contraste, p16 codificada pelo gene INK4a negativamente regula a atividade de CDK4/6 (Literatura Não Patente 6).

[009] Os inibidores de CDK podem ser usados para o tratamento de várias doenças causadas pelo crescimento de células anormal, como câncer, distúrbio cardiovascular, doença renal, infecções específicas, e doenças autoimunes. É, também, previsto que os inibidores de CDK sejam efetivos para o tratamento de doenças incluindo mas não se limitando a artrite reumatoide, arterioesclerose, fibrose pulmonar, infarto cerebral, e câncer. É previsto que a inibição da progressão do ciclo celular e do crescimento de células mediante a inibição de CDK seja efetiva para uma tal doença com base nas descobertas técnicas descritas abaixo.

[0010] A artrite reumatoide envolve a formação de pano mediante a hiperproliferação de células sinoviais. Esta hiperproliferação pode ser reduzida pela introdução de p16 em uma área afetada de um animal modelo ou pela administração de um inibidor de CDK4/6 ao animal (Literaturas Não Patente 7 a 9). Um complexo de CDK4-ciclina-D regula a produção de MMP3 em células sinoviais derivadas de um paciente com artrite reumatoide. A regulação negativa da atividade de CDK4/6 inibe não apenas a proliferação mas também a produção de MMP3 (Literatura Não Patente 10).

[0011] Dessa forma, é previsto que os inibidores de CDK4/6 apresentem um efeito inibitório sobre a proliferação de células sinoviais e um efeito protetor de cartilagem em artrite reumatoide.

[0012] Uma via para a regulação de crescimento de células incluindo genes responsáveis pelos pontos de checagem nas fases G1 e S do ciclo celular está associada com a progressão de placa, estenose, e restenose após angiogênese. A superexpressão da proteína p21 inibitória contra CDK inibe a angiogênese e o subsequente crescimento de músculo liso vascular e de hiperplasia da íntima (Literaturas Não Patente 11 e 12).

[0013] A regulação anormal do ciclo celular está, outrossim, associada com doença renal policística, que é caracterizada pelo crescimento de cistos cheios com fluido no túbulo rena. Um inibidor molecular pequeno de CDK é efetivo para o tratamento da doença (Literatura Não Patente 13).

[0014] A indução de expressão da proteína p21 inibitória do ciclo celular com um vetor adenoviral é efetiva em um modelo de fibrose pulmonar murina (Literatura Não Patente 14).

[0015] É sabido que o teor de ciclina-D1/CDK4 aumenta em um modelo de infarto cerebral em rato em associação com morte neuronal causada por isquemia local. A morte neuronal é reduzida pela administração de flavopiridol, que é um inibidor de CDK não seletivo (Literatura Não Patente 15).

[0016] A via de ciclina-D-CDK4/6-INK4a-Rb é frequentemente detectada em câncer humano causado pela anormalidade de muitos fatores que contribuem para o crescimento de células cancerosas, como a perda de p16INK4a funcional, a superexpressão de ciclina-D1, a superexpressão de CDK4, ou a perda de Rb funcional (Literaturas Não Patente 16 a 18). Tal anormalidade estimula a progressão do ciclo celular desde a fase G1 até a fase S, e esta via certamente desempenha uma função importante na transformação oncogênica ou no crescimento anormal de células cancerosas.

[0017] Os inibidores de CDK4/6 podem ser efetivos, particularmente para alguns tumores que envolvem anormalidade em genes que ativam a atividade de quinase CDK4/6, como cânceres que envolvem a translocação de ciclina-D, cânceres que envolvem a amplificação de ciclina-D, cânceres que envolvem a amplificação ou superexpressão de CDK4 ou CDK6, e cânceres que envolvem a inativação de p16. Os inibidores de CDK4/6 podem ser efetivos para o tratamento de cânceres que envolvem anormalidade genética no regulador a montante de ciclina-D, cuja quantidade aumenta devido aos defeitos no regulador a montante.

[0018] De fato, muitos compostos que inibem a atividade de CDK4/6 têm sido sintetizados e revelados na técnica, e tais compostos têm sido clinicamente testados para o tratamento de cânceres, como câncer de mama (Literatura Não Patente 19).

[0019] As toxicidades radioterapêuticas e quimioterapêuticas mais agudas e severas são causadas pelos efeitos sobre as células-tronco e as células progenitoras. Um inibidor de CDK4/6 causa parada temporária do ciclo celular de células-tronco e progenitoras hematopoiéticas, e as protege da citotoxicidade radioterapêutica e quimioterapêutica. Após o tratamento com o inibidor, as células-tronco e progenitoras hematopoiéticas (HSPCs) retornam da dormência temporária e, então, funcionam normalmente. Dessa forma, é suposto que a resistência quimioterapêutica com o uso de um inibidor de CDK4/6 fornece uma proteção significativa da medula óssea (Literatura Não Patente 20).

[0020] Consequentemente, é suposto que os inibidores de CDK4/6 sejam efetivos para o tratamento de artrite reumatoide, arterioesclerose, fibrose pulmonar, infarto cerebral, ou câncer, e a proteção da medula óssea, em particular, para o tratamento de artrite reumatoide ou câncer e a proteção da medula óssea.

[0021] Literatura Patente 1 e Literatura Não Patente 21 revelam inibidores de CDK4, Literaturas Patente 2 e 3 e Literaturas Não Patente 22 a 24 revelam inibidores de CDK contendo CDK4/6, e a Literatura Não Patente 25 revela inibidores de CDK4/FLT3.

[0022] Os derivados de Pirido [3,4-d]pirimidina apresentam um efeito inibitório sobre Mps1 (também conhecida como TTK) (Literatura Patente 4). Este efeito inibitório é completamente diferente do efeito inibitório de CDK4/6 revelado na presente.

[0023] A Literatura Não Patente 26 e a Literatura Não Patente 27 revelam que vários derivados de pirido [3,4-d]pirimidina apresentam uma atividade inibitória contra CDK2, que é completamente diferente do superior efeito inibitório de CDK4/6 apresentado pela presente invenção. LISTA DE CITAÇÕES Literaturas Patente: [Literatura Patente 1] WO2003/062236 [Literatura Patente 2] WO2010/020675 [Literatura Patente 3] WO2010/075074 [Literatura Patente 4] WO2014/037750

Literaturas Não Patente:

[0024] [Literatura Não Patente 1] Johnson D. G. e Walker C.L., Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1999; 39: p.295-312 [Literatura Não Patente 2] Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta- Reviews on Cancer 2002; 1602 (1): p.73-87 [Literatura Não Patente 3] Shapiro, Journal of Clinical Oncology 2006; 24 (11): p.1770-1783 [Literatura Não Patente 4] Lundberg et al., Molecular and Cellular Biology 1998; 18 (2): p.753-761 [Literatura Não Patente 5] Andrew J. Olaharski, PLoS Computational Biology 2009; 5 (7): e1000446 [Literatura Não Patente 6] Kamb et al., Science 1994; 264 (5157): p.436-440 [Literatura Não Patente 7] Taniguchi, K et al., Nature Medicine, Vol.5, p.760-767 (1999) [Literatura Não Patente 8] Sekine, C et al., Journal of Immunology 2008, 180: p.1954-1961 [Literatura Não Patente 9] Hosoya, T et al., Annals of the Rheumatic Diseases 2014, Aug 27 Epub, no prelo. [Literatura Não Patente 10] Nonomura Y et al., Arthritis & Rheumatology 2006, Jul; 54 (7): p.2074-83 [Literatura Não Patente 11] Chang M.W. et al., Journal of Clinical Investigation, 1995, 96: p.2260 [Literatura Não Patente 12] Yang Z-Y. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 1996, 93: p.9905 [Literatura Não Patente 13] Bukanov N.O. et al., Nature, 2006, 4444: p.949-952 [Literatura Não Patente 14] American Journal Physiology: Lung Cellular and Molecular Physiology, 2004, Vol. 286, p.L727-L733 [Literatura Não Patente 15] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000, Vol.97, p.10254-10259 [Literatura Não Patente 16] Science, Vol. 254, p.1138-1146 (1991) [Literatura Não Patente 17] Cancer Research, 1993, Vol. 53, p.5535-5541 [Literatura Não Patente 18] Current Opinion in Cell Biology, 1996, Vol.8, p.805-814 [Literatura Não Patente 19] Guha M, Nature Biotechnology 2013, Mar; 31 (3): p.187 [Literatura Não Patente 20] Journal of Clinical Investigation 2010; 120 (7): p.2528-2536 Soren M. Johnson p.3430-3449 [Literatura Não Patente 26] Organic & Biomolecular Chemistry, 2015, 13, p.893-904

[0025] [Literatura Não Patente 27] “Rapid Discovery of Pyrido [3,4- d]pyrimidine Inhibitors of Monopolar Spindle Kinase 1 (MPS1) Using a Structure-Based Hybridization Approach”, Paolo Innocenti et al., J. Med. Chem., Article ASAP,Publication Date (Web): April 7, 2016, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01811.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema a ser solucionado pela invenção:

[0026] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto que apresenta uma superior atividade inibitória de CDK4/6. Meios para solucionar o problema:

[0027] Os presentes inventores conduziram estudos extensivos para solucionar os problemas descritos acima e descobriram que um novo derivado de pirido [3,4-d]pirimidina representado pela Fórmula (I) apresenta uma atividade inibitória de CDK4/6. A presente invenção foi realizada com base nesta descoberta. A presente invenção inclui os seguintes aspectos:

[0028] Aspecto (1): Um composto representado pela Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] [na qual L representa -NR5-, -O-, ou -S-; R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila-C1- 6 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos alcoxila-C1-8, e zero a seis átomos de flúor; R1 representa um grupo alquila-C1-8, cicloalquila-C3-12, (cicloalquila-C3-12)-alquila-C1-6, heterociclila de 4 a 12 membros, (heterociclila de 4 a 12 membros)-alquila-C1-6, arila-C6-10, (arila-C6-10)-alquila- C1-6, heteroarila de 5 a 10 membros, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila- C1-6, alquila-C1-8-sulfonila, ou acila-C1-8; cada um dos grupos contendo heteroátomo representados por R1contém um a quatro heteroátomos selecionados de átomos de oxigênio, enxofre, e nitrogênio; R1está opcionalmente substituído com um a seis substituintes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, =O, -OH, - CN, -COOH, -COOR6, -R7, um grupo cicloalquila-C3-6 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos alcoxila-C1-8, e zero a seis átomos de flúor, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos alcoxila-C1-8, e zero a seis átomos de flúor, um grupo acila-C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos alcoxila-C1-8, e zero a seis átomos de flúor, e um grupo alcoxila-C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos alcoxila-C1-8, e zero a seis átomos de flúor; R6 e R7 representam, cada um, independentemente um grupo alquila-C1-6 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos alcoxila-C1-8, e zero a seis átomos de flúor; R2 representa um grupo alquila-C1-8, cicloalquila-C3-8, heterociclila de 4 a 6 membros, ou acila-C1-8, -COOR8, ou -CONR9R10; cada um dos grupos alquila-C1-8 e cicloalquila-C3-8 representados por R2está substituído com zero ou um grupo -OH, zero a dois grupos alcoxila-C1-8 substituídos com zero ou um grupo -OH, zero ou um grupo alcoxila-C1-4, e zero a três átomos de flúor, e zero a cinco átomos de flúor; R2não é um grupo alquina-C1-8 não substituído, nem um grupo cicloalquila-C1-8 não substituído, nem grupo trifluorometila; R8, R9, e R10 representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila-C1-8; o grupo heterociclila de 4 a 6 membros representado por R2 está opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em um átomo de flúor, -OH, e grupos alquila-C1-4 e alcoxila-C1-4; cada um de o grupo acila-C1-8, -COOR8, e -CONR9R10 representados por R2está opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em um átomo de flúor, -OH, um grupo alcoxila-C1-4; R9 e R10 de -CONR9R10 representado por R2são opcionalmente ligados via uma ligação simples ou -O- para formar um anel incluindo o átomo de nitrogênio ligado aos R9 e R10; o grupo heterociclila representado por R2 tendo um anel de 4 ou 5 membros contém um heteroátomo de oxigênio, e o grupo heterociclila tendo um anel de 6 membros contém um ou dois heteroátomos de oxigênio; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila-C1-8, ou um átomo de halogênio; X representa CR11 ou um átomo de nitrogênio; Y representa CR12 ou um átomo de nitrogênio; Z representa CR13 ou um átomo de nitrogênio; R11 a R13 representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, um grupo alquila-C1-6, ou alcoxila-C1-6; R4 representa -A1-A2-A3; A1 representa uma ligação simples, um grupo alquileno-C1-8, alquenileno-C2-8, ou alquinileno-C2-8; um ou dois átomos de carbono sp3 em qualquer uma das posições de A1estão opcionalmente substituídos por uma ou duas estruturas selecionadas do grupo consistindo em -O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O- C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, - NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22- S(=O)2-, e -NR23-S(=O)2-NR24-, e uma estrutura de -O-O-, -O-NR14-, -NR14- O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-NR14-, ou -NR14-CH2-O- não é formada no caso da substituição de dois átomos de carbono sp3; A2 representa uma ligação simples, um grupo alquileno-C1-7, cicloalquileno-C3-12, cicloalquilideno-C3-12, heterociclileno de 4 a 12 membros, heterociclileno de 4 a 12 membros, arileno-C6-10, ou heteroarileno de 5 a 10 membros; A3 representa um átomo de halogênio, -CN, -NO2, -R25, -OR26, 27 28 29 30 31 32 33 -NR R , -C(=O)R , -C(=O)-OR , -O-C(=O)R , -O-C(=O)-NR R , - C(=O)-NR34R35, -NR36-C(=O)R37, -NR38-C(=O)-OR39, -S(=O)2-R40, -S(=O)2- NR41R42, ou -NR43-S(=O)2R44; A3 representa -R25, se a extremidade A1 ao lado de A2 tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em -O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)- O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)- , -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22- S(=O)2-, e -NR23-S(=O)2-NR24- e A2é uma ligação simples; R 14 32 34 36 38 41 43 , R , R , R , R , R , e R representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila-C1-8, acila-C1- 8, alquila-C1-8-sulfonila, heterociclila de 4 a 12 membros, cicloalquila-C3-12, arila-C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, (heterociclila de 4 a 12 membros)- alquila-C1-3, (cicloalquila-C3-12)-alquila-C1-3, (arila-C6-10)-alquila-C1-3, ou (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila-C1-3; R 15 31 33 35 37 39 40 42 44 a R , R , R , R , R , R , R , e R representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila-C1-8, heterociclila de 4 a 12 membros, cicloalquila-C3-12, arila-C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, (heterociclila de 4 a 12 membros)-alquila-C1-3, (cicloalquila- C3-12)-alquila-C1-3, (arila-C6-10)-alquila-C1-3, ou (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila-C1-3; A1, A2, A3, e R14 a R44 em A1, A2, e A3estão, cada um, independentemente substituídos com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em -OH, =O, -COOH, -SO3H, -PO3H2, -CN, -NO2, um átomo de halogênio, um grupo alquila-C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos -OR45, e zero a seis átomos de flúor, um grupo cicloalquila-C3-12 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos -OR46, e zero a seis átomos de flúor, um grupo alcoxila-C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos -OR47, e zero a seis átomos de flúor, e um grupo heterociclila de 4 a 12 membros substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos -OR49, e zero a seis átomos de flúor; R14 a R44estão opcionalmente ligados em A1, A2, ou A3 ou entre A1 e A2, entre A1 e A3, ou entre A2 e A3 via uma ligação simples, -O-, - NR50-, ou -S(=O)p- para formar um anel; R11 ou R13está opcionalmente ligado a A1, A2, ou A3 via uma ligação simples, -O-, -NR51-, ou -S(=O)p- para formar um anel; R45 a R51 representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila-C1-4 substituído com zero ou um grupo -OH e zero a seis átomos de flúor; p representa um número inteiro de 0 a 2; e cada um dos grupos contendo heteroátomo representados por A1, A2, e A3contém um a quatro heteroátomos selecionados de átomos de oxigênio, enxofre, e nitrogênio].

[0029] Aspecto (2): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o Aspecto (1), em que L representa -NH-.

[0030] Aspecto (3): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o Aspecto (1) ou (2), em que R1 representa um grupo alquila-C1-8, cicloalquila-C3-12, (cicloalquila-C3-12)-alquila-C1-6, heterociclila de 4 a 12 membros, ou (heterociclila de 4 a 12 membros)-alquila-C1-6.

[0031] Aspecto (4): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (3), em que R2é um grupo alquila-C1-8 substituído com um a quatro átomos de flúor.

[0032] Aspecto (5): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (3), em que R2é um grupo alquila-C1-8 substituído com zero ou um grupo -OH e zero a dois grupos alcoxila-C1-8 substituídos com zero ou um grupo -OH, zero ou um grupo alcoxila-C1-4, e zero a três átomos de flúor.

[0033] Aspecto (6): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (3), em que R2é um grupo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em um átomo de flúor, -OH, e grupos alquila-C1-4 e alcoxila-C1-4.

[0034] Aspecto (7): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (3), em que R2é - COOR8, -CONR9R10, ou um grupo acila-C1-8, cada grupo estando opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em um átomo de flúor, -OH, e um grupo alcoxila-C1-8.

[0035] Aspecto (8): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (7), em que X representa CR11, Y representa CR12, e Z representa CR13.

[0036] Aspecto (9): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (7), em que X representa um átomo de nitrogênio, Y representa CR12, e Z representa CR13.

[0037] Aspecto (10): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (7), em que X representa CR11, Y representa um átomo de nitrogênio, e Z representa CR13.

[0038] Aspecto (11): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (7), em que X representa CR11, Y representa CR12, e Z representa um átomo de nitrogênio.

[0039] Aspecto (12): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (11), em que A1é uma ligação simples.

[0040] Aspecto (13): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (11), em que A1 representa um grupo alquileno-C1-8, e nenhum átomo de carbono sp3 em A1 está substituído por outra estrutura.

[0041] Aspecto (14): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (11), em que A1 representa um grupo alquileno-C1-8, e um átomo de carbono sp3 em qualquer posição de A1está substituído por -O-.

[0042] Aspecto (15): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (11), em que A1 representa um grupo alquileno-C1-8, e um átomo de carbono sp3 em qualquer posição de A1está substituído por -NR14-.

[0043] Aspecto (16): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (11), em que A1 representa um grupo alquileno-C1-8, um átomo de carbono sp3 em qualquer posição de A1está substituído por -NR14-, e um átomo de carbono sp3 em qualquer outra posição de A1está opcionalmente substituído por -O-.

[0044] Aspecto (17): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (16), em que A2 representa um grupo heterociclileno de 4 a 12 membros; e A2está opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em -OH, -COOH, -SO3H, -PO3H2, -CN, -NO2, um átomo de halogênio, um grupo alquila-C1-8 opcionalmente substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos -OR45, e zero a seis átomos de flúor, um grupo cicloalquila-C3-12 opcionalmente substituído com zero a dois grupos - OH, zero a dois grupos -OR46, e zero a seis átomos de flúor, um grupo alcoxila-C1-8 opcionalmente substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos -OR47, e zero a seis átomos de flúor, e um grupo heterociclila de 4 a 12 membros substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos - OR49, e zero a seis átomos de flúor.

[0045] Aspecto (18): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (16), em que A2 representa um grupo heterociclileno de 4 a 12 membros substituído com =O; e A2está opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em -OH, =O, -COOH, -SO3H, -PO3H2, - CN, -NO2, um átomo de halogênio, um grupo alquila-C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos -OR45, e zero a seis átomos de flúor, um grupo cicloalquila-C3-12 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos -OR46, e zero a seis átomos de flúor, um grupo alcoxila-C1- 8 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos -OR47, e zero a seis átomos de flúor, e um grupo heterociclila de 4 a 12 membros substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos -OR49, e zero a seis átomos de flúor.

[0046] Aspecto (19): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (18), em que X representa CR11, Y representa CR12, Z representa CR13, e R11 ou R13está ligado a A1, A2, ou A3 via uma ligação simples, -O-, -NR51-, ou -S(=O)p- para formar um anel.

[0047] Aspecto (20): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (19), em que A3é um átomo de hidrogênio.

[0048] Aspecto (21): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (19), em que A3é um 25 26 27 28 29 30 átomo de halogênio, -CN, -R , -OR , -NR R , -C(=O)R , ou -C(=O)-OR , e R25 a R30 representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila-C1-8 opcionalmente substituído, um grupo heterociclila de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila-C3-12 opcionalmente substituído, um grupo (heterociclila de 4 a 12 membros)-alquila-C1-3 opcionalmente substituído, ou um grupo (cicloalquila-C3-12)-alquila-C1-3 opcionalmente substituído.

[0049] Aspecto (22): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (21), em que R3é um átomo de hidrogênio.

[0050] Aspecto (23): O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (21), em que R3 representa um grupo alquila-C1-4, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro.

[0051] Aspecto (24): O composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado de: 6-(difluorometil)-N8-isopropil-N2-(5-piperazin-1-il-2- piridil)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina (1R)-1- [8-(isopropilamino)-2- [(5-piperazin-1-il-2- piridil)amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [2- [(5-piperazin-1-il-2-piridil)amino]-8-(tetra-hidrofuran-3- ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [2- [(5-piperazin-1-il-2-piridil)amino]-8-(tetra-hidropiran-3- ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol N8-isopropil-6- [(1R)-1-metoxietil]-N2-(6-piperazin-1- ilpiridazin-3-il)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [5-(piperazin-1- ilmetil)-2-piridil]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 1- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona 1- [6- [ [5-cloro-6- [(1R)-1-hidroxietil]-8- (isopropilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona (1R)-1- [2- [(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)amino]-8-(tetra- hidropiran-4-ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)amino]-8- [ [(3S)- tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)amino]-8- [ [(3R)- tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]amino]-8-(tetra- hidropiran-4-ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]amino]-8- [ [(3S)- tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]amino]-8- [ [(3R)- tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]piridazin-3-il]piperidin-4-ol (1R)-1- [8-(isopropilamino)-2- [(6-piperazin-1-ilpiridazin-3- il)amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [ [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-2-ona 6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]- N8- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 6- [(1R)-1-metoxietil]-N2-(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)-N8- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]- N8-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6- [(1R)-1-metoxietil]-N2-(5-piperazin-1- ilpirazin-2-il)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [6- [(2S)-2- metilpiperazin-1-il]piridazin-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [6- [(2R)-2- metilpiperazin-1-il]piridazin-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina (1R)-1- [2- [ [6-(4,7-diazaspiro [2.5]octan-7-il)piridazin-3- il]amino]-8-(isopropilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5-(4,7-diazaspiro [2.5]octan-7-ilmetil)-2- piridil]amino]-8-(isopropilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 2- [1- [ [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]-4-piperidil]propan-2-ol (1R)-1- [2- [ [5- [ [4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil]-2- piridil]amino]-8-(isopropilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5- [2-(dimetilamino)etoxi]-2-piridil]amino]-8- [ [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]amino]-8- [ [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 2-hidroxi-1- [4- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8- (isopropilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]piridazin-3-il]piperazin-1- il]etanona 1- [6- [ [8-(isopropilamino)-6- [(2S)-tetra-hidrofuran-2- il]pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona (1R)-1- [8-(isopropilamino)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,6- naphthyridin-2-ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 2- [4- [ [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-1-il]-2-metil-propan-1-ol 4- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]-1- [(2S)-2-hidroxipropil]-1,4-diazepan-5- ona 4- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]-1- [(2R)-2-hidroxipropil]-1,4-diazepan-5- ona N8-isopropil-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]-6- [(2S)- tetra-hidrofuran-2-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 1- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-2-metil-3-piridil]piperazin-2-ona 1- [6- [ [8-(isopropilamino)-6- [(3S)-tetra-hidrofuran-3- il]pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona (1R)-1- [2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-8- [ [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [6- [ [8-(isopropilamino)-6-(3-metiloxetan-3-il)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona (1R)-1- [2- [ [5- [4-(dimetilamino)ciclo-hexoxi]-2-piridil]amino]- 8- [ [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]- N8-propil-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 6- [(1R)-1-metoxietil]-N2-(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)-N8- propil-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina ácido 1- [ [6- [ [6-(difluorometil)-8- [(4-metilciclo- hexil)amino]pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperidina-4- carboxílico (1R)-1- [8-(etilamino)-2- [ [5- [ [4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il]metil]-2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5- [ [4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil]-2- piridil]amino]-8-(propilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol N8-isopropil-6-(3-metiloxetan-3-il)-N2-(6-piperazin-1- ilpiridazin-3-il)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6-(3-metiloxetan-3-il)-N2- [5-(piperazin-1- ilmetil)-2-piridil]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 6-(3-metiloxetan-3-il)-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]- N8- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 4- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8- [isopropil(metil)amino]pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]-1,4- diazepan-5-ona (1R)-1- [8-(isopropilamino)-2- [(6-metil-5-piperazin-1-il-2- piridil)amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [6-(2-hidroxietil)-7,8-di-hidro-5H-1,6-naftiridin-2- il]amino]-8-(isopropilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [8-(isopropilamino)-2- [ [6- [2-(metilamino)etil]-7,8-di- hidro-5H-1,6-naftiridin-2-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol N2-(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)-6- [(3S)-tetra-hidrofuran-3- il]-N8- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]-6- [(3R)-tetra-hidrofuran- 3-il]-N8- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina (1R)-1- [2- [ [6- [2-(dimetilamino)etil]-7,8-di-hidro-5H-1,6- naftiridin-2-il]amino]-8-(isopropilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (2S)-1- [4- [ [6- [ [8-(etilamino)-6- [(1R)-1-hidroxietil]pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-1-il]propan-2-ol (2R)-1- [4- [ [6- [ [8-(etilamino)-6- [(1R)-1-hidroxietil]pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-1-il]propan-2-ol (1R)-1- [8-(isopropilamino)-2- [ [5- [(2R)-2-metilpiperazin-1-il]- 2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [8-(isopropilamino)-2- [ [5- [(2S)-2-metilpiperazin-1-il]- 2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol N8-isopropil-N2-(5-piperazin-1-il-2-piridil)-6- [(2S)-tetra- hidrofuran-2-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina (1R)-1- [8-(ciclobutilamino)-2- [ [5- [ [4-(2-hidroxietil)piperazin- 1-il]metil]-2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [8-(ciclopropilmetilamino)-2- [ [5- [ [4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]metil]-2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6- il]etanol 6-(3-metiloxetan-3-il)-N2-(5-piperazin-1-il-2-piridil)-N8- propil-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 6-(3-metiloxetan-3-il)-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]- N8-propil-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N2-(5-piperazin-1-il-2-piridil)-N8-propil-6-tetra-hidrofuran-3- il-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]-N8-propil-6-tetra- hidrofuran-3-il-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6-(3-metiloxetan-3-il)-N2-(5-piperazin-1-il-2- piridil)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-N2-(5-piperazin-1-il-2-piridil)-6-tetra- hidrofuran-3-il-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 2- [4- [ [6- [ [8-(isopropilamino)-6-tetra-hidrofuran-3-il- pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-1-il]etanol 2- [4- [ [6- [ [6-tetra-hidrofuran-3-il-8- [ [(3S)-tetra-hidropiran-3- il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-1- il]etanol (1R)-1- [2- [ [5- [ [4-(hidroximetil)-1-piperidil]metil]-2- piridil]amino]-8-(isopropilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [ [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperidin-4-ol 1- [ [6- [ [8-(terc-butilamino)-6- [(1R)-1-hidroxietil]pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperidin-4-ol (1R)-1- [8-(terc-butilamino)-2- [ [5- [ [4-(hidroximetil)-1- piperidil]metil]-2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [ [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isobutilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperidin-4-ol (1R)-1- [2- [ [5- [ [4-(hidroximetil)-1-piperidil]metil]-2- piridil]amino]-8-(isobutilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxipropil]-8-(isopropilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona (1R)-1- [2- [ [5- [ [4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil]-6-metil- 2-piridil]amino]-8-(propilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol.

[0052] Aspecto (25): uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (24) e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0053] Aspecto (26): Uma composição farmacêutica apresentando uma atividade inibitória de CDK4/6, compreendendo o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (24) como um ingrediente ativo.

[0054] Aspecto (27): Um fármaco para a prevenção ou o tratamento de artrite reumatoide, arterioesclerose, fibrose pulmonar, infarto cerebral, ou câncer, o fármaco compreendendo o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Aspectos (1) a (24) como um ingrediente ativo.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[0055] O composto da presente invenção apresenta uma superior atividade inibitória contra CDK4/6 e é útil como um fármaco para a prevenção ou o tratamento de artrite reumatoide, arterioesclerose, fibrose pulmonar, infarto cerebral, ou câncer.

DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS

[0056] Fig. 1 são gráficos que mostram os resultados (escores) obtidos mediante a administração do composto da presente invenção a camundongos.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES

[0057] Agora serão descritas as estruturas (grupos) do composto da presente invenção representadas pela Fórmula (I). A descrição de “grupos” entre parênteses é como segue: por exemplo, o termo “(cicloalquila)-alquila” refere-se a um grupo cicloalquila ligado a um grupo alquila de tal modo que o grupo alquila está ligado a uma estrutura diferente do grupo cicloalquila. Similarmente, o termo “(heterociclila)-alquila” refere-se a um grupo heterociclila ligado a um grupo alquila de tal modo que o grupo alquila está ligado a um estrutura diferente do grupo heterociclila.

[0058] Precisa ser observado que, como aqui usado, e nas reivindicações em anexo, a forma no singular “um”, “uma” “o” ou “a” pode incluir a forma no plural a não ser que o contexto indique claramente ao contrário.

[0059] Como aqui usado, “grupo cicloalquila-C3-6 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos alcoxila-C1-8, e zero a seis átomos de flúor” refere-se ao caso no qual o grupo cicloalquila-C3-6 está substituído com os seguintes substituintes: zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos alcoxila-C1-8, e zero a seis átomos de flúor. Exemplos de grupo cicloalquila- C3-6 substituído incluem um grupo cicloalquila-C3-6 substituído com dois grupos -OH, um grupo alcoxila-C1-8, e três átomos de flúor; um grupo cicloalquila-C3-6 substituído com dois grupos alcoxila-C1-8 e quatro átomos de flúor; e um grupo cicloalquila-C3-6 substituído com um grupo -OH, e semelhantes. O grupo cicloalquila-C3-6 não está substituído no caso no qual o número de todos os substituintes é zero.

[0060] Como aqui usado, “C1-8” refere-se a um grupo tendo um a oito átomos de carbono, e “C1-6” refere-se a um grupo tendo um a seis átomos de carbono. Similarmente, “de 5 a 10 membros” refere-se a uma estrutura tendo de 5 a 10 átomos de carbono, e “de 5 ou 6 membros” refere-se a uma estrutura tendo cinco ou seus átomos de carbono.

[0061] Exemplos não limitadores dos grupos descritos neste relatório descritivo são os seguintes:

[0062] O termo “alquila” como aqui usado refere-se a um grupo monovalente obtido pela remoção de um átomo de hidrogênio de um alcano em qualquer átomo de carbono.

[0063] O termo “alquileno” como aqui usado refere-se a um grupo divalente obtido pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um alcano em quaisquer dois átomos de carbono diferentes.

[0064] O termo “alcano” como aqui usado refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado.

[0065] O termo “alquila-C1-8” como aqui usado refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado tendo um a oito átomos de carbono. Exemplos da alquila-C1-8 incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, neopentila, isopentila, 1,2- dimetilpropila, n-hexila, iso-hexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1- etilbutila, 2-etilbutila, iso-heptila, n-octila, isooctila, e semelhantes.

[0066] O alcano de “alquileno-C1-8” como aqui usado refere-se a um hidrocarboneto linear ou ramificado tendo um a oito átomos de carbono. Exemplos do alcano incluem metano, etano, propano, n-butano, 2- metilpropano, n-pentano, 2,2-dimetilpropano, n-hexano, 2-metilpentano, 3- metilpentano, 2,2-dimetilbutano, 2,3-dimetilbutano, n-heptano, 2,2-dimetil- hexano, 2,3-dimetil-hexano, n-octano, 2-metil-heptano, e semelhantes.

[0067] O termo “cicloalquila” como aqui usado refere-se a um grupo monovalente obtido pela remoção de um átomo de hidrogênio de um cicloalcano em qualquer átomo de carbono.

[0068] O termo “cicloalquileno” como aqui usado refere-se a um grupo divalente obtido pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um cicloalcano em quaisquer dois átomos de carbono diferentes.

[0069] O termo “cicloalquilideno” refere-se a um grupo divalente obtido pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um cicloalcano em qualquer um átomo de carbono.

[0070] O termo “cicloalcano” como aqui usado refere-se a um hidrocarboneto alicíclico.

[0071] O cicloalcano de “cicloalquila-C3-12”, “cicloalquileno-C3-12”, ou “cicloalquilideno-C3-12” como aqui usado refere-se a um anel de hidrocarboneto alifático monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros. Exemplos específicos do cicloalcano incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclooctano, espiro [3.3]heptano, biciclo [1.1.1]pentano, biciclo [2.2.2]octano, adamantano, e semelhantes.

[0072] O termo “heterociclila” como aqui usado refere-se a um grupo monovalente obtido pela remoção de um átomo de hidrogênio de um heterociclo em qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio.

[0073] O termo “heterociclileno” como aqui usado refere-se a um grupo divalente obtido pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um heterociclo em quaisquer dois átomos de carbono ou de nitrogênio diferentes.

[0074] O termo “heterociclilideno” como aqui usado refere-se a um grupo divalente obtido pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um heterociclo em qualquer um átomo de carbono.

[0075] O termo “heterociclo” como aqui usado refere-se a um anel contendo um heteroátomo selecionado do grupo de átomos de enxofre, nitrogênio, e oxigênio.

[0076] O heterociclo de “heterociclila de 4 a 12 membros”, “heterociclileno de 4 a 12 membros”, ou “heterociclilideno de 4 a 12 membros” como aqui usado refere-se a “heterocicloalcano de 4 a 12 membros”, “heterocicloalcano de 4 a 12 membros” tendo uma ligação insaturada, um anel de 4 a 12 membros composto de um heterocicloalcano e um heteroareno ou areno ligado a um porção do heterocicloalcano, um anel de 4 a 12 membros composto de um cicloalcano e um heteroareno ligado a uma porção do cicloalcano, um anel de 4 a 12 membros contendo um heteroátomo e tendo uma estrutura espiro, ou um anel de 4 a 12 membros contendo um heteroátomo e tendo um estrutura cruzadamente-ligada. O termo “heterocicloalcano de 4 a 12 membros” refere-se a heteroalcano cíclico de 4 a 12 membros; isto é, um anel de hidrocarboneto alifático monocíclico ou policíclico contendo um a quatro heteroátomos selecionados de átomos de enxofre, nitrogênio, e oxigênio. Exemplos específicos do “heterocicloalcano de 4 a 12 membros” incluem aziridina, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, 1,4-dioxano, piperidina, piperazina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, morfolina, tiomorfolina, tetra- hidrotiopirano, tetra-hidrotiofeno, 1,4-diazepano, oxepano, e semelhantes. Um composto tendo uma “estrutura espiro” é composto de duas estruturas cíclicas (cicloalcanos ou heterocicloalcanos) estão ligadas a um átomo de carbono em comum. Exemplos do composto incluem 2-azaespiro [3.3]heptano, 1,6-diazaespiro [3.3]heptano, 2,6-diazaespiro [3.3]heptano, 2,6- diazaespiro [3.4]octano, 2,7-diazaespiro [3.5]nonano, 1,7- diazaespiro [4.5]decano, 2,8-diazaespiro [4.5]decano, 4,7- diazaespiro [2.5]octano, e semelhantes. Um composto tendo uma “estrutura diazaespiro [2.5]octano, e semelhantes. Um composto tendo uma “estrutura cruzadamente-ligada” é composto de duas estruturas cíclicas (cicloalcanos e heterocicloalcanos) que estão ligadas a dois ou mais átomos de carbono, nitrogênio, ou oxigênio em comum. Exemplos do composto incluem 2,5- diazabiciclo [2.2.2]octano, 3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano, 1,4- diazabiciclo [3.2.2]nonano, octa-hidropirrolo [3,4-b]pirrol, e semelhantes.

[0077] O termo “arila” como aqui usado refere-se a um grupo monovalente obtido pela remoção de um átomo de hidrogênio de um areno em qualquer átomo de carbono.

[0078] O termo “arileno” como aqui usado refere-se a um grupo divalente obtido pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um areno em quaisquer dois átomos de carbono diferentes.

[0079] O termo “areno” como aqui usado refere-se a um hidrocarboneto aromático.

[0080] O areno de “arila-C6-10” ou “arileno-C6-10” como aqui usado refere-se a um anel de hidrocarboneto aromático tendo seis a dez átomos de carbono. Exemplos específicos do areno incluem benzeno, naftaleno, e semelhantes.

[0081] O termo “heteroarila” como aqui usado refere-se a um grupo monovalente obtido pela remoção de um átomo de hidrogênio de um heteroareno em qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio.

[0082] O termo “heteroarileno” como aqui usado refere-se a um grupo divalente obtido pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um heteroareno em quaisquer dois átomos de carbono ou de nitrogênio diferentes.

[0083] O termo “heteroareno” como aqui usado refere-se a um anel heterocíclico aromático contendo um heteroátomo selecionado dos átomos de enxofre, nitrogênio, e oxigênio.

[0084] O heteroareno de “heteroarila de 5 a 10 membros” ou de “heteroarileno de 5 a 10 membros” como aqui usado refere-se a um anel heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados de átomos de enxofre, nitrogênio, e oxigênio. Exemplos específicos do heteroareno incluem furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolona, isoquinolona, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol, benzimidazol, e semelhantes.

[0085] O termo “(heterociclila de 4 a 12 membros)-alquila-C1-6” como aqui usado refere-se a um grupo heterociclila de 4 a 12 membros ligado a um grupo alquila-C1-6 de tal modo que o grupo alquila-C1-6 está ligado a uma estrutura diferente do grupo heterociclila de 4 a 12 membros. Exemplos específicos do grupo (heterociclila de 4 a 12 membros)-alquila-C1-6 incluem grupos preparados pela ligação de qualquer um dos grupos heterociclila de 4 a 12 membros exemplificados acima a qualquer um dos grupos alquila-C1-6 exemplificados acima.

[0086] O termo “(arila-C6-10)-alquila-C1-6” como aqui usado refere-se a um grupo arila-C6-10 ligado a um grupo alquila-C1-6 de tal modo que o grupo alquila-C1-6 está ligado a uma estrutura diferente do grupo arila-C6-10. Exemplos específicos do grupo (arila-C6-10)-alquila-C1-6 incluem grupos preparados pela ligação de qualquer um dos grupos arila-C6-10 exemplificados acima a qualquer um dos grupos alquila-C1-6 exemplificados acima.

[0087] O termo “(heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila-C1-6” como aqui usado refere-se a um grupo heteroarila de 5 a 10 membros ligado a um grupo alquila-C1-6 de tal modo que o grupo alquila-C1-6 está ligado a uma estrutura diferente do grupo heteroarila de 5 a 10 membros. Exemplos específicos do grupo (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila-C1-6 incluem grupos preparados pela ligação de qualquer um dos grupos heteroarila de 5 a 10 membros exemplificados acima a qualquer um dos grupos alquila-C1-6 exemplificados acima.

[0088] O termo “alquila-C1-8-sulfonila” como aqui usado refere-se a um grupo alquila-C1-8 ligado a um grupo sulfonila (-S(=O)2-) de tal modo que o grupo sulfonila está ligado a uma estrutura diferente do grupo alquila-C1-8.

[0089] O termo “acila-C1-8” como aqui usado refere-se a um grupo alquila-C1-7 ligado a um grupo carbonila (-CO-) de tal modo que o grupo carbonila está ligado a uma estrutura diferente do grupo alquila-C1-7.

[0090] O termo “halogênio” como aqui usado refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo.

[0091] O termo “alcoxila-C1-8” como aqui usado refere-se a um grupo alcoxila linear, ramificado, ou cíclico tendo um a oito átomos de carbono. Exemplos específicos do grupo alcoxila-C1-8 incluem metoxila, etoxila, n- propoxila, isopropoxila, n-butoxila, isobutoxila, sec-butoxila, terc-butoxila, n- pentiloxila, neopentiloxila, terc-pentiloxila, 2-metilbutoxila, n-hexiloxila, iso- hexiloxila, ciclopropiloxila, ciclobutiloxila, ciclopentiloxila, ciclo-hexiloxila, ciclo-heptiloxila, ciclooctiloxila, espiro [3.3]heptiloxila, biciclo [2.2.2]octiloxila, e semelhantes.

[0092] O termo “alquenila” como aqui usado refere-se a um grupo monovalente obtido pela remoção de um átomo de hidrogênio de um alqueno em qualquer átomo de carbono.

[0093] O termo “alquenileno” como aqui usado refere-se a um grupo divalente obtido pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um alqueno em quaisquer dois átomos de carbono diferentes.

[0094] O termo “alqueno” como aqui usado refere-se a um hidrocarboneto alifático insaturado tendo uma ligação dupla.

[0095] O termo “aquenila-C2-8” como aqui usado refere-se a um hidrocarboneto de cadeia alifática tendo uma ligação dupla. Exemplos do aquenila-C2-8 incluem etenila (ou vinila), propenila (ou alila), butenila, e semelhantes.

[0096] O termo “alquinila” como aqui usado refere-se a um grupo monovalente obtido pela remoção de um átomo de hidrogênio de um alquino em qualquer átomo de carbono.

[0097] O termo “alquinileno” como aqui usado refere-se a um grupo divalente obtido pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um alquino em quaisquer dois átomos de carbono diferentes.

[0098] O termo “alquino” como aqui usado refere-se a um hidrocarboneto alifático insaturado tendo uma ligação tripla.

[0099] O termo “alquinila-C2-4” como aqui usado refere-se a um grupo de cadeia de hidrocarboneto tendo uma ligação tripla. Exemplos da alquinila- C2-4 incluem etinila, propinila, butinila, e semelhantes.

[00100] L é preferencialmente -NR5-.

[00101] A “alquila-C1-6” de R5é preferencialmente metila ou etila.

[00102] R5é preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.

[00103] A “alquila-C1-8” de R1é preferencialmente metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, neopentila, isopentila, 1,2-dimetilpropila, n-hexila, iso-hexila, 1,1- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, iso-heptila, n-octila, ou isooctila.

[00104] A “cicloalquila-C3-12” de R1é preferencialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, espiro [3.3]heptila, biciclo [1.1.1]pentano, biciclo [2.2.2]octila, ou adamantila.

[00105] A “(cicloalquila-C3-12)-alquila-C1-6” de R1é preferencialmente ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila, ou ciclopentiletila.

[00106] O heterociclo de “heterociclila de 4 a 12 membros” em R1é preferencialmente azetidina, oxetano, tietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, ou oxepano.

[00107] A “(heterociclila de 4 a 12 membros)-alquila-C1-6” de R1é preferencialmente (tetra-hidrofuranil)metila, (tetra-hidropiranil)metila, (tetra- hidrofuranil)etila, ou (tetra-hidropiranil)etila.

[00108] A “arila-C6-10” de R1é preferencialmente fenila.

[00109] A “(arila-C6-10)-alquila-C1-6” de R1é preferencialmente fenilmetila ou feniletila.

[00110] A “heteroarila de 5 a 10 membros” de R1é preferencialmente furanila, pirazolila, ou tienila.

[00111] O “halogênio” no substituinte de R1é preferencialmente um átomo de flúor ou cloro.

[00112] O “-COOR6” no substituinte de R1é preferencialmente -COO-H ou -COOCH3.

[00113] O “R7” no substituinte de R1é preferencialmente etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, neopentila, isopentila, 1,1-dimetil-2-metoxietila, 1-metil-2-metoxietila, 1-metil-2- hidroxietila, 2,2,2-trifluoroetila, hidroximetila, ou 1-metil-2,2,2-trifluoroetila.

[00114] A “cicloalquila-C3-6 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em um ou dois grupos -O-H, um ou dois grupos alcoxila-C1-8, e um a seis átomos de flúor” no substituinte de R1é preferencialmente ciclopentila, ciclo-hexila, 4-metoxiciclo-hexila, ou 4-isopropoxiciclo-hexila.

[00115] A heterociclila de 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em um ou dois grupos -O-H, um ou dois grupos alcoxila-C1-8, e um a seis átomos de flúor no substituinte de R1é preferencialmente tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou 2,2-dimetiltetra-hidropiranila.

[00116] R1 preferencialmente tem qualquer uma das seguintes estruturas: [Fórmula 2]

[00117] A “alquila-C1-8” de R2é preferencialmente metila, etila, ou n- propila, e o substituinte é preferencialmente um grupo hidroxila, metoxila, ou etoxila ou um átomo de flúor. A “heterociclila de 4 a 6 membros” de R2é preferencialmente oxetano ou tetra-hidrofuranila.

[00118] A “acila-C1-8” de R2é preferencialmente acetila.

[00119] O “-COOR8” de R2é preferencialmente -COO-H ou -COOCH3.

[00120] O “-CONR9R10” de R2é preferencialmente -CON(CH3)2.

[00121] R9 e R10 de -CONR9R10 de R2 pode estar ligado via uma ligação simples ou -O- para formar um anel incluindo o átomo de nitrogênio ligado a R9 e R10. Exemplos de um tal anel incluem as seguintes estruturas: [Fórmula 3]

[00122] R2 preferencialmente tem qualquer uma das seguintes estruturas [Fórmula 4]

[00123] A “alquila-C1-8” de R3é preferencialmente metila.

[00124] O “halogênio” de R3é preferencialmente um átomo de flúor ou cloro.

[00125] R3é preferencialmente uma átomo de hidrogênio, flúor, ou cloro ou um grupo metila.

[00126] X, Y, e Z preferencialmente correspondem a qualquer uma das seguintes combinações: X, Y, e Z são, cada um, CH; X é um átomo de nitrogênio e Y e Z são, cada um, CH; Y é um átomo de nitrogênio e X e Z são, cada um, CH; e Z é um átomo de nitrogênio e X e Y são, cada um, CH.

[00127] O “alquileno-C1-8” de A1é preferencialmente metileno, etileno, ou n-propileno.

[00128] A estrutura obtida pela substituição de um ou dois átomos de carbono sp3 em qualquer uma das posições de A1é preferencialmente -O-, - OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2CH2CO-, -COCH2CH2-, -CH2COCH2-, - CH2COCH2CH2-, -NR14-, -NR14CH2-, -CH2NR14-, -NR14CH2CH2-, - CH2NR14CH2-, ou -CH2CH2NR14-.

[00129] O “C1-7 alquileno” de A2é preferencialmente metileno, etileno, ou n-propileno.

[00130] O “cicloalquileno-C3-12” de A2é preferencialmente ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ou ciclo-hexileno.

[00131] O heterociclo de “heterociclileno de 4 a 12 membros” de A2é preferencialmente piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, tetra- hidrofurano, tetra-hidropirano, 1,4-diazepano, oxepano, 2- azaespiro [3.3]heptano, 1,6-diazaespiro [3.3]heptano, 2,6- diazaespiro [3.3]heptano, 2,6-diazaespiro [3.4]octano, 2,5- diazabiciclo [2.2.2]octano, 3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano, 2,7- diazaespiro [3.5]nonano, 1,7-diazaespiro [4.5]decano, 2,8- diazaespiro [4.5]decano, 4,7-diazaespiro [2.5]octano, 1,4- diazabiciclo [3.2.2]nonano, ou octa-hidropirrolo [3,4-b]pirrol.

[00132] O heterociclo de “heterociclilideno de 4 a 12 membros” de A2é preferencialmente oxetano, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, ou oxepano.

[00133] O “arileno-C6-10” de A2é preferencialmente fenileno.

[00134] O heteroareno de “heteroarileno de 5 a 10 membros” de A2é preferencialmente furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolona, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol, ou benzimidazol.

[00135] O “halogênio” de A3é preferencialmente um átomo de flúor ou cloro.

[00136] O “-R25” de A3é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, ou terc-butila. O -R25 substituído com um substituinte é preferencialmente um grupo hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 2-hidroxi-2-propila, 2-hidroxi-1-propila, 1- hidroxi-2-propila, 1-hidroxi-2-metil-2-propila, 2-hidroxi-2-metil-1-propila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, carboximetila, 1-carboxietila, 2- carboxietila, 2-carboxi-2-propila, ou cianometila.

[00137] O “-OR26” de A3é preferencialmente -O-H, metoxila, etoxila, ou isopropoxila.

[00138] O “-NR27R28” de A3é preferencialmente amino, dimetilamino, metilamino, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, ou morfolin-1-ila.

[00139] O “-C(=O)R29” de A3é preferencialmente acetila. O -C(=O)R29 substituído com um substituinte é preferencialmente hidroxiacetila.

[00140] O “-C(=O)-OR30” de A3é preferencialmente -COO-H, metoxicarbonila, etoxicarbonila, ou isopropoxicarbonila.

[00141] O “-C(=O)-NR34R35” de A3é preferencialmente aminocarbonila (ou carbamoíla), (metilamino)carbonila, (dimetilamino)carbonila, (pirrolidin- 1-il)carbonila, (piperidin-1-il)carbonila, (morfolin-1-il)carbonila, ou (piperazin-1-il)carbonila.

[00142] O “-S(=O)2-R40” de A3é preferencialmente metanossulfonila ou etilsulfonila.

[00143] R14 a R44 em A1, A2, e A3 podem estar ligados em A1, A2, ou A3 ou entre A1 e A2, entre A1 e A3, ou entre A2 e A3 via uma ligação simples, -O-, -NR50-, ou -S(=O)p- para formar um anel. Exemplos de um tal anel incluem as seguintes estruturas: [Fórmula 5]

[00144] R11 ou R13 pode estar ligado a A1, A2, ou A3 via uma ligação simples, -O-, -NR51-, ou -S(=O)p- para formar um anel. Exemplos de um tal anel incluem as seguintes estruturas:

[00145] Exemplos preferidos da estrutura inteira supracitada são os seguintes:

[00146] Um composto preferido representado pela Fórmula (I) é composto de uma combinação de um grupo selecionado daqueles definidos acima e um grupo preferido, ou de uma combinação de grupos preferidos.

[00147] O composto da presente invenção representado pela Fórmula (I) pode ser opcionalmente transformado em um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos do sal incluem sais com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido carbônico, e semelhantes; sais com ácidos orgânicos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, e semelhantes; sais como aminoácidos, como lisina, arginina, ornitina, ácido glutâmico, ácido aspártico, e semelhantes; sais com metais alcalinos, como sódio, potássio, lítio, e semelhantes; sais com metais alcalinoterrosos, como cálcio, magnésio, e semelhantes; sais com metais, como alumínio, zinco, ferro, e semelhantes; sais com bases orgânicas, como metilamina, etilamina, t-octilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etilenodiamina, piperidina, piperazina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, diciclo-hexilamina, N- metilglucamina, tris(hidroximetil)aminometano, N,N'-dibenziletilenodiamina, e semelhantes; e sais de amônio e semelhantes.

[00148] A presente invenção também abrange compostos preparados mediante a substituição de um ou mais átomos do composto representado pela Fórmula (I) por isótopos ou radioisótopos estáveis.

[00149] A presente invenção também abrange estereoisômeros, racematos, e todos os isômeros ópticos aceitáveis do composto representado pela Fórmula (I).

[00150] Tautômeros do composto da presente invenção podem ser gerados dependendo da combinação de substituintes. A presente invenção também abrange tais tautômeros.

[00151] Agora será descrito um processo típico para sintetizar o composto da presente invenção representado pela Fórmula (I).

[00152] O composto da presente invenção pode ser sintetizado pelo processo descrito abaixo. R1, R3, R4, e R7 mostrados nos seguintes esquemas de reação são conforme definidos na Fórmula (I). Os reagentes ou solventes e semelhantes mostrados nos esquemas de reação são apenas para propósitos ilustrativos conforme descritos abaixo. Cada substituinte pode ser opcionalmente protegido com um grupo protetor apropriado ou desprotegido em uma etapa apropriada (referência: “PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS”, 4TH EDITION, John Wiley & Sons, Inc.). As abreviações de substituintes, reagentes, e solventes descritos abaixo e nas tabelas são como a seguir: Me: metila Et: etila Ph: fenila Boc: terc-butoxicarbonila Cbz: benziloxicarbonila THF: tetra-hidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida NMP: N-metilpirrolidona TFA: ácido trifluoroacético TBS: terc-butildimetilsilila BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila TBDPS: terc-butildifenilsilila DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina LAH: hidreto de alumínio e lítio DMAP: 4-dimetilaminopiridina Ac: acetila Ms: mesila WSC: carbodiimida solúvel em água (1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida) m-CPBA: ácido m-cloroperoxibenzoico DAST: tetrafluoreto de dietilaminoenxofre dba: dibenzilidenoacetona DIBAL-H: hidreto de di-isobutilalumínio 1) Síntese de composto I-e [Fórmula 20]

[00153] Composto I-e, que é um composto conhecido, pode ser sintetizado por qualquer processo conhecido por aquelas pessoas versadas na técnica; por exemplo, o processo supracitado.

[00154] 2) Síntese de composto I-f a partir de composto I-e [Fórmula 21]

[00155] Composto I-e é reagido com um derivado de alquino terminal representado pela Fórmula R2-C=CH em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, THF ou DMF) na presença de um catalisador de paládio apropriado (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfino)paládio), catalisador de cobre apropriado (por exemplo, iodeto de cobre (I)) e base apropriada (por exemplo, trietilamina) a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, para produzir o composto I-f.

[00156] 3) Síntese de composto I-h a partir de composto I-f [Fórmula 22]

[00157] Composto I-f é reagido com hidroxilamina ou um sal do mesmo em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, etanol) na presença ou ausência de uma base apropriada (por exemplo, acetato de sódio) a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente. O composto de hidroxiimina resultante é reagido com um ácido apropriado ou uma base apropriada (por exemplo, triflato de prata ou carbonato de potássio) para produzir o composto I-h.

[00158] 4) Síntese de composto I-i a partir de composto I-h [Fórmula 23]

[00159] Composto I-h é reagido com um agente halogenante apropriado (por exemplo, cloreto de tionila) em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, diclorometano) ou sob condições isentas de solvente a uma temperatura de 0°C a 140°C, para produzir o composto I-i.

[00160] 5) Síntese de composto I-j a partir de composto I-i [Fórmula 24]

[00161] Composto I-i é reagido com um derivado de amina, álcool, ou tiol representado pela Fórmula R1-L-H em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, THF ou 1,4-dioxano) ou sob condições isentas de solvente na presença ou ausência de uma base apropriada (por exemplo, trietilamina, carbonato de potássio, ou hidreto de sódio) a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, para produzir o composto I-j.

[00162] Nesta etapa, R2 pode ser modificado por qualquer processo conhecido por aquelas pessoas versadas na técnica considerando-se a estrutura pretendida do composto.

[00163] 6) Síntese de composto I-k a partir de composto I-j [Fórmula 25]

[00164] Composto I-j é reagido com um oxidante apropriado (por exemplo, Oxone® ou ácido m-cloroperbenzoico) em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, diclorometano ou água) a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, para produzir o composto I-k.

[00165] 7) Síntese de composto I-l a partir de composto I-k [Fórmula 26]

[00166] Composto I-k é reagido com um agente halogenante apropriado (por exemplo, N-clorossuccinimida) em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, diclorometano ou 1,2-dicloroetano) a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, para produzir o composto I-l.

[00167] Nesta etapa, R3 pode ser modificado por qualquer processo conhecido por aquelas pessoas versadas na técnica considerando-se a estrutura pretendida do composto.

[00168] 8) Síntese de composto I-m a partir de composto I-l [Fórmula 27]

[00169] Composto I-l é reagido com um derivado de amina representado pela Fórmula R4-(heteroarila contendo nitrogênio com X, Y ou Z)-NH2 do esquema acima em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, NMP, THF, ou tolueno) ou sob condições isentas de solvente na presença ou ausência de uma base apropriada (por exemplo, hidreto de sódio, trietilamina, ou N,N-di-isopropil-N-etilamina) a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, para produzir o composto I-m.

[00170] Se L, R1, R2, ou R4 de composto I-m está protegido com um grupo protetor apropriado, a desproteção pode ser realizada por qualquer processo conhecido por aquelas pessoas versadas na técnica. Por exemplo, a desproteção pode ser realizada mediante a reação do composto com um reagente desprotetor apropriado (por exemplo, TFA ou cloreto de hidrogênio para um grupo protetor Boc, hidróxido de lítio para um grupo protetor benzoíla, ou hidrogênio na presença de Pd/C para um grupo protetor Cbz) em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, diclorometano, metanol, ou THF) ou sob condições isentas de solvente a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente (referência: “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition, John Wiley & Sons Inc.).

[00171] Se o composto I-m está protegido com dois ou mais grupos protetores, a desproteção pode ser realizada em uma ordem apropriada dependendo da estrutura do composto I-m.

[00172] Em cada uma das reações 9) a 13) descritas abaixo, L, R1, R2, ou R4 de composto I-m é apropriadamente protegido dependendo das condições de reação correspondentes. Após a completitude da reação, a desproteção pode ser realizada por um processo apropriado.

[00173] 9) Síntese de composto I-n a partir de composto I-m

[00174] Composto I-m no qual R4 tem uma estrutura de amina primária ou secundária é reagido com um epóxido opcionalmente substituído em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, diclorometano, NMP, ou THF) na presença ou ausência de um ácido apropriado (por exemplo, complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico) ou uma base apropriada (por exemplo, carbonato de potássio ou trietilamina) a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, para produzir o composto I-n.

[00175] 10) Síntese de composto I-o a partir de composto I-m [Fórmula 28]

[00176] Composto I-m no qual R4 tem uma estrutura de amina primária ou secundária é reagido com um cloreto de ácido carboxílico, um anidrido carboxílico, ou um ácido carboxílico e um reagente de condensação em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, NMP, THF, ou piridina) na presença ou ausência de uma base apropriada (por exemplo, trietilamina ou N,N-di-isopropil-N-etilamina) a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, para produzir o composto I-o.

[00177] 11) Síntese de composto I-p a partir de composto I-m [Fórmula 30]

[00178] Composto I-m no qual R4 tem uma estrutura de amina primária ou secundária é reagido com cloreto de ácido sulfônico em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, NMP, THF, ou piridina) na presença ou ausência de uma base apropriada (por exemplo, trietilamina ou N,N-di- isopropil-N-etilamina) a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, para produzir o composto I-p.

[00179] 12) Síntese de composto I-q a partir de composto I-m [Fórmula 31]

[00180] Composto I-m no qual R4 tem uma estrutura de amina primária ou secundária é reagido com uma cetona opcionalmente substituída ou um aldeído opcionalmente substituído e um redutor apropriado (por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio) em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, NMP ou metanol) na presença de um ácido apropriado (por exemplo, ácido acético) a uma temperatura de a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente, para produzir o composto I-q.

[00181] 13) Síntese de composto I-r a partir de composto I-m [Fórmula 32]

[00182] Composto I-m no qual R4 tem uma estrutura de amina primária ou secundária é reagido com um composto tendo um grupo de saída (por exemplo, um átomo de halogênio ou um grupo sulfoniloxila) em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, NMP, THF, ou piridina) na presença ou ausência de uma base apropriada (por exemplo, trietilamina ou N,N-di- isopropil-N-etilamina) a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, para produzir o composto I-r.

[00183] 14) Síntese de composto I-s a partir de composto I-m [Fórmula 33]

[00184] Composto I-m no qual R4 tem uma estrutura de amina primária ou secundária é reagido com um composto tendo uma estrutura de aceptor de Michael em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, metanol, THF) a uma temperatura de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente para produzir o composto I-s.

[00185] O composto da presente invenção apresenta uma atividade inibitória contra CDK4/6 e, dessa forma, é útil para a prevenção ou o tratamento de uma doença associada com CDK4/6. Especificamente, o composto é útil para o tratamento de artrite reumatoide, arterioesclerose, fibrose pulmonar, infarto cerebral, ou câncer e a proteção da medula óssea. Em particular, o composto é efetivo para o tratamento de artrite reumatoide ou câncer e a proteção da medula óssea.

[00186] O composto da presente invenção preferencialmente apresenta seletividade para a atividade inibitória contra CDK4/6 comparada com a atividade inibitória contra outra quinase dependente de ciclina, como atividade inibitória contra CDK2. É suposto que tal seletividade do composto reduz a expressão de genotoxicidade porque a inibição de CDK2 está também envolvida na replicação de DNA. Preferencialmente, o composto da presente invenção inibe seletivamente CDK4 ao invés de CDK2.

[00187] O ingrediente ativo da presente invenção pode ser fornecido sob qualquer forma de preparação, como forma sólida, semissólida, ou líquida e semelhantes. O ingrediente ativo pode ser fornecido sob qualquer forma de dosagem, como uma forma oral ou uma forma parenteral (por exemplo, uma injeção, um agente transdérmico, uma gota ocular, um supositório, um agente nasal, ou um inalante, e semelhantes).

[00188] Um fármaco contendo o ingrediente ativo da presente invenção é preparado com um aditivo comum usado para a preparação do fármaco. Exemplos do aditivo para fármacos sólidos incluem excipientes, como lactose, sacarose, glicose, amido de milho, amido de batata, celulose cristalina, anidrido silícico leve, silicato de alumínio sintético, aluminometassilicato de magnésio, hidrogenofosfato de cálcio, e semelhantes; aglutinantes, como celulose cristalina, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, poli(vinilpirrolidona), e semelhantes; desintegrantes, como amido, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, carboximetilamido de sódio, e semelhantes; lubrificantes, como talco, ácido esteárico, e semelhantes; agentes de revestimento, como hidroximetilpropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose , etilcelulose, e semelhantes; e colorantes. Exemplos do aditivo para fármacos semissólidos incluem bases, como vaselina branca, e semelhantes. Exemplos do aditivo para fármacos líquidos incluem solventes, como etanol, e semelhantes; solubilizantes, como etanol, e semelhantes; conservantes, como ésteres de ácido para-oxibenzoico, e semelhantes; agentes isotônicos, como glicose, e semelhantes; tampões, como ácido cítrico, e semelhantes; antioxidantes, como ácido L-ascórbico, e semelhantes; quelantes, como EDTA, e semelhantes; agentes suspensores e emulsificantes, como polissorbato 80, e semelhantes; e semelhantes.

[00189] A dose do ingrediente ativo da presente invenção é tipicamente de cerca de 1 a 1.000 mg/dia. O ingrediente ativo é tipicamente administrado uma vez a três vezes ao dia.

EXEMPLOS

[00190] A presente invenção será agora descrita em detalhes à guisa de exemplos, que não devem ser interpretados como limitadores da invenção.

[00191] A estrutura de um composto novo isolado foi determinada por RMN-1H e/ou espectrometria de massa com uma instrumentação de quadrupolo único equipada com uma fonte de aspersão de elétrons, e outros métodos analíticos apropriados. Deslocamentos químicos (d: ppm) e constantes de acoplamento (J: Hz) são mostrados para os espectros de RMN- 1H (400 MHz, DMSO-D6, CD3OD ou CDCl3). As abreviações são as seguintes: s (singlete), d (dublete), t (triplete), q (quarteto), brs (singlete largo), e m (multiplete). Para os resultados da espectrometria de massa, as medições são representadas por (M+H)+; isto é, um valor que corresponde a um próton (H+) ligado a uma massa molecular (M) de um composto. Exemplo de Referência 1 Síntese de ácido 5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4-carboxílico [Fórmula 34]

[00192] Ácido mucobrômico (300 g, 1,16 mol) foi adicionado a uma solução aquosa (2,5 L) de sulfato de 2-metil-2-pseudotioureia (324 g, 1,16 mol) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi esfriada para 0°C com agitação, e trietilamina (486 mL, 3,49 mol) foi adicionada por gotejamento durante quatro horas. A mistura de reação resultante foi agitada de um dia para o outro, e a completitude da reação foi confirmada por CCF (Cromatografia em Camada Fina) em gel de sílica. A mistura de reação foi então acidulada com ácido clorídrico concentrado (cerca de 250 mL). O sólido amarelo resultante foi colhido por filtração e lavado duas vezes com água (500 mL) e então duas vezes com éter dietílico (500 mL). O sólido foi secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (160 g, 55%). Exemplo de Referência 2 Síntese de 5-bromo-2-metiltiopirimidina-4-carboxilato de metila [Fórmula 35]

[00193] Uma solução de ácido 5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4- carboxílico (110 g, 0,44 mol) em metanol (1,1 L) foi esfriada para 0°C com agitação, e cloreto de tionila (50 mL, 0,66 mol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação resultante foi lentamente aquecida, e a reação foi permitida prosseguir sob refluxo durante quatro horas. A completitude da reação foi confirmada por CL/EM (Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa) e CCF (Cromatografia em Camada Fina), e a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos mediante evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (1 L). A solução resultante foi lavada três vezes com solução aquosa de carbonato de sódio 10% (200 mL) e então duas vezes com salmoura saturada (200 mL). A fase orgânica resultante foi secada com sulfato de magnésio anidro, e o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (88 g, 75%). Exemplo de Referência 3 Síntese de mistura de 5-bromo-2-metiltiopirimidina-4-carbaldeído e (5- bromo-2-metiltiopirimidin-4-il)metoximetanol [Fórmula 36]

[00194] Uma solução (375 mL) de 5-bromo-2-metilsulfanilpirimidina-4- carboxilato de metila (25 g, 95 mmol) em THF foi esfriada para -78°C e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. DIBAL-H (84 mL, 143 mmol, solução em tolueno 1,7M) foi adicionado por gotejamento à solução em THF, e a mistura foi agitada a -78°C durante quatro horas. A completitude da reação foi confirmada por CCF, e a reação foi inativada mediante a adição por gotejamento de metanol a -78°C. A mistura de reação resultante foi permitida aquecer lentamente para 0°C e foi diluída com acetato de etila, e a mistura foi filtrada através de Celite® (terra diatomácea). O filtrado foi lavado duas vezes com salmoura saturada (200 mL), e a fase orgânica resultante foi secada com sulfato de magnésio anidro. O sólido resultante foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado para produzir a mistura do composto do título (25 g, produto bruto). O produto bruto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. Exemplo de Referência 4 Síntese de 4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 37]

[00195] Uma mistura de 5-Bromo-2-nitropiridina (203 g, 1,37 mol), piperazina (153 g, 1,77 mol), iodeto de tetrabutilamônio (25,2 g, 0,068 mol), e carbonato de potássio (207 g, 1,50 mol) em sulfóxido de dimetila (2,6 L) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação resultante foi esfriada para a temperatura ambiente, e a mistura foi derramada em água (7 L). O sólido resultante foi colhido por filtração, e o sólido foi lavado com diclorometano (1 L x 2) e secado. O filtrado foi extraído com clorofórmio (2 L x 7). A fase orgânica resultante foi lavada com água (2 L) e então com salmoura saturada (2 L), e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido. Os produtos sólidos resultantes foram juntamente combinados e usados na reação subsequente sem purificação adicional.

[00196] O produto sólido (490 g) foi dissolvido em THF (2 L) e água (500 mL), e hidrogenocarbonato de sódio (119 g, 1,42 mol) foi adicionado à solução. À suspensão resultante foi adicionado dicarboxilato de di-terc-butila (262 g, 1,2 mol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. Uma mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água (1 L) e a solução foi extraída com diclorometano (1 L x 3). As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e então lavadas com água (1 L). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (300 mL). As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e secadas com sulfato de magnésio anidro. O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso em acetato de etila (2 L) e a suspensão foi aquecida para 60°C, e o sólido foi separado por filtração a 60°C. O sólido foi secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (191 g, 62%)

[00197] IQPA-EM (Ionização Química à Pressão Atmosférica- Espectrometria de Massa): (M+H)+ 309,1, C14H20N4O4=308,15

[00198] RMN-1H (400 MHz, CDCl3)d: 8,16 (d, J=9 Hz, 1H), 8,11 (d, J=3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 3,64-3,61 (m, 4H), 3,45-3,42 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). Exemplo de Referência 5 Síntese de 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 38]

[00199] O 4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila sintetizado no Exemplo de Referência 4 (83 g, 269 mmol) foi dissolvido em metanol (1,3 L) em Agitador Parr e níquel de Raney (15 g, suspensão aquosa 50%) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi [345 kPa]) durante cinco horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de Celite® para separar o sólido, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso em éter dietílico (120 mL) e agitado durante quatro horas. Heptano foi adicionado à suspensão que foi esfriada a 0°C durante 45 minutos. O sólido resultante foi separado por filtração e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (62,5 g, 83%).

[00200] IES-EM (Ionização por Eletrospray-Espectrometria de Massa): (M+H)+ 279, C14H22N4O2=278,17

[00201] Os intermediários A-1 a A-44 foram, cada um, sintetizados pelo processo dos Exemplos de Referência 4 e/ou 5 com os correspondentes derivados de halopiridina e derivados de amina. Proteção ou desproteção apropriada foi realizada se necessária. Exemplo de Referência 6Síntese de 6-aminopiridina-3-carbaldeído [Fórmula 41]

[00202] 6-Aminopiridina-3-carbonitrila (1,9 g, 16 mmol) foi dissolvida em THF (160 mL) e a solução foi esfriada para -78°C com agitação. Hidreto de di-isobutilalumínio (106,5 mL, solução em tolueno 1,5M) foi lentamente adicionado por gotejamento à solução a -78°C e a mistura foi permitida aquecer para 20°C com agitação, seguido por agitação adicional durante duas horas. A reação foi inativada pela adição de água gelada (100 mL) à mistura de reação resultante, e a mistura foi extraída três vezes com diclorometano (50 mL). As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e então lavadas uma vez com salmoura (100 mL) e secadas com sulfato de sódio anidro. O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi aproximadamente purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir um produto bruto do composto do título (1,7 g). O produto bruto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. Exemplo de Referência 7 Síntese de 4- [(6-aminopiridin-3-il)metil]piperazina-1-carboxilato de terc- butila [Fórmula 42]

[00203] O 6-aminopiridina-3-carbaldeído bruto sintetizado no Exemplo de Referência 6 (1,7 g, 13,9 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,2 g, 17,2 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (50 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante oito horas. À mistura resultante foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,84 g, 40,9 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a reação foi inativada pela adição de solução aquosa saturada de carbonato de sódio (50 mL), e a mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila (50 mL). As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas, e a mistura foi lavada uma vez com salmoura (100 mL) e secada com sulfato de sódio anidro. O sólido resultante foi separado por filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi aproximadamente purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (3,3 g, 81%). Exemplo de Referência 8 Síntese de (5-metilpiridin-2-il)imidodicarbonato de di-terc-butila [Fórmula 43]

[00204] Referindo-se ao processo revelado em WO2010/141406, 5- metilpiridina-2-amina (20 g, 185 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (101 g, 462 mmol) foram dissolvidos em THF (160 mL) e 4-N,N- dimetilaminopiridina (3,6 g, 29,7 mmol) foi adicionada à solução. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante três dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a solução foi lavada com água. A fase orgânica resultante foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado. O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e heptano (50 mL) foi adicionado à solução. O sólido foi colhido por filtração e secado sob pressão reduzida, para produzir o composto do título (25,1 g, 44%). O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (17,9 g, 31%). Exemplo de Referência 9 Síntese de [5-(bromometil)piridin-2-il]imidodicarbonato de di-terc-butila [Fórmula 44]

[00205] O (5-metilpiridin-2-il)imidodicarbonato de di-terc-butila sintetizado no Exemplo de Referência 8 (17,2 g, 55,8 mmol), N- bromossuccinimida (12,17 g, 68,4 mmol), e peróxido de benzoíla (1,5 g, 8,1 mmol) foram dissolvidos em tetracloreto de carbono (100 mL) e a reação foi agitada a 80°C durante seis horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e o sólido resultante foi separado por filtração. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir uma mistura do composto do título, 5-(dibromometil)piridin-2-il]imidodicarbonato de di-terc- butila, e (5-metilpiridin-2-il)imidodicarbonato de di-terc-butila (14,5 g, 60,3 : 4,4 : 35,3, determinado pelo espectro de RMN-1H). A mistura foi usada na reação subsequente sem purificação adicional. Exemplo de Referência 10 [Fórmula 45]

[00206] [5-(Bromometil)piridin-2-il]imidodicarbonato de di-terc-butila (1 equivalente) foi dissolvido em DMF e um derivado de amina apropriado (1,5 equivalentes) e N,N-di-isopropil-N-etilamina (3 equivalentes) foram adicionados à solução à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante várias horas, e a mistura foi então diluída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. A fase orgânica resultante foi secada com sulfato de sódio anidro, e o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir um derivado de amina alvo. Exemplo de Referência 11 [Fórmula 46]

[00207] Ao composto sintetizado no Exemplo de Referência 10 foi adicionada uma quantidade em excesso de ácido trifluoroacético e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante várias horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o sal de TFA resultante do produto alvo foi dissolvido em metanol e aplicado em uma resina de troca de cátions forte (SCX). A coluna de SCX foi lavada com metanol e o produto alvo foi eluído com amônia (2 mol/L, solução em metanol). O eluato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um derivado de 2-aminopiridina alvo. O produto resultante foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.

[00208] No caso da presença de um grupo amino primário ou secundário no composto além da estrutura de aminopiridina, o produto bruto foi dissolvido em THF e reagido com dicarbonato de di-terc-butila à temperatura ambiente. Após a completitude da reação, o solvente foi removido mediante evaporação, e o resíduo foi aproximadamente purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir um derivado de 2-aminopiridina tendo um grupo amino primário ou secundário protegido com um grupo Boc.

[00209] Os intermediários B-1 a B-68 foram, cada um, sintetizados por qualquer um dos processos dos Exemplos de Referência 6 e/ou 7 ou dos Exemplos de Referência 8 a 11 ou uma combinação dos processos com os correspondentes derivados de aldeído ou de haleto de alquila e derivados de amina. Proteção ou desproteção apropriada foi realizada se necessária. [Fórmula 47] Exemplo de Referência 12 [Fórmula 49]

[00210] Um derivado de amida apropriado (1 equivalente) foi dissolvido em DMF, e hidreto de sódio (1 equivalente) foi gradualmente adicionado à solução a 0°C r a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante vários minutos. A mistura de reação resultante foi esfriada para 0°C e [5- (bromometil)piridin-2-il]imidodicarbonato de di-terc-butila (1,5 equivalentes) foi gradualmente adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante várias horas e então água foi adicionada à mistura para interromper a reação. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. A fase orgânica resultante foi secada com sulfato de sódio anidro, e o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir um derivado de amida alvo.

[00211] Os seguintes intermediários C-1 a C-5 foram sintetizados pelo processo dos Exemplos de Referência 12 e 11 com os correspondentes derivados de haleto de alquila, derivados de amida, ou derivados de ureia. Proteção ou desproteção apropriada foi realizada se necessária. [Fórmula 50] Exemplo de Referência 13 Síntese de 4-(6-nitropiridin-3-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 51]

[00212] Referindo-se ao processo revelado em WO2012/031004, 2-nitro- 5-bromopiridina (1,01 g, 5,0 mmol), 2-oxo-4-piperazinacarboxilato de terc- butila (1,00 g, 5,0 mmol, e carbonato de césio (3,26 g, 10,0 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano, e a suspensão foi borbulhada com gás nitrogênio durante 30 minutos. À suspensão foram adicionados Xantphos (246 mg, 0,43 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (229 mg, 0,25 mmol), e a mistura foi agitada sob refluxo durante duas horas. A mistura de reação resultante foi esfriada para a temperatura ambiente, e água e acetato de etila foram então adicionados à mistura, seguido por filtração com Celite®. A fase orgânica foi separada do filtrado, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e secadas com sulfato de sódio anidro, e o sólido resultante foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (1,08 g, 67%). RMN-1H (CDCl3)d: 8,67 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,32 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 4,33 (2H, s), 3,93-3,83 (4H, m), 1,51 (9H, s). Exemplo de Referência 14 Síntese de 4-(6-aminopiridin-3-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc- butila [Fórmula 52]

[00213] O composto sintetizado no Exemplo de Referência 13 (1,08 g, 3,34 mmol) foi dissolvido em etanol (45 mL) e THF (22 mL). Paládio- carbono (108 mg) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 24 horas. A mistura de reação resultante foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (0,928 g, 95%).

[00214] RMN-1H (CDCl3)d: 7,99 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,50 (2H, brs), 4,24 (2H, s), 3,78 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,67 (2H, t, J=5,4 Hz), 1,50 (9H, s).

[00215] Os intermediários D-1 a D-41 foram, cada um, sintetizados pelo processo do Exemplo de Referência 13 e/ou 14 com os correspondentes derivados de halopiridina e derivados de amida. Proteção ou desproteção apropriada foi realizada se necessária. [Fórmula 53-1] Exemplo de Referência 15 Síntese de dimetil- [2-(6-nitropiridin-3-iloxi)etil]amina [Fórmula 54]

[00216] 2-Dimetilaminoetanol (0,32 mL, 3,17 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL) e carbonato de césio (1,03 g, 3,17 mmol) foi adicionado à suspensão, e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. 5-Fluoro-2-nitropiridina (0,30 g, 2,11 mmol) foi adicionada à suspensão à temperatura ambiente, e a mistura então foi agitada a 80°C durante 16 horas. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a reação foi inativada pela adição de água gelada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica resultante foi secada com sulfato de sódio anidro, e o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (0,40 g, 90%). Exemplo de Referência 16 Síntese de 5-(2-dimetilaminoetoxi)piridin-2-ilamina [Fórmula 55]

[00217] Dimetil- [2-(6-nitropiridin-3-iloxi)etil]amina sintetizada no Exemplo de Referência 15 (0,40 g, 1,90 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e etanol (5 mL), e paládio-carbono (80 mg) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação resultante foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi lavada com uma mistura de solventes de acetato de etila e hexano (1:9) para produzir o composto do título (0,28 g, 82%).

[00218] Os intermediários E-1 a E-61 foram, cada um, sintetizados pelo processo dos Exemplos de Referência 15 e/ou 16 com os correspondentes derivados de halopiridina, derivados de álcool, ou derivados de tiol. Proteção ou desproteção apropriada foi realizada se necessária. [Fórmula 56] Exemplo de Referência 17 Síntese de 4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 58]

[00219] Uma solução de 3,6-dicloropiridazina (5,01 g, 33,6 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (6,88g, 37,0 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionada trietilamina (11,7 mL, 50,4 mmol) e a solução foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação resultante foi esfriada para a temperatura ambiente, e água foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída três vezes com uma mistura de solventes de diclorometano e metanol (95:5) (50 mL). As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e secadas com sulfato de magnésio anidro. O sólido resultante foi separado por filtração, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi lavada com éter dietílico para produzir o composto do título (7,0 g, 70%). Exemplo de Referência 18 Síntese de 4-(6-((difenilmetileno)amino)piridazin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila [Fórmula 59]

[00220] 4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila sintetizado no Exemplo de Referência 17 (59,8 mg, 0,20 mmol, benzofenonaimina (43,5 mg, 0,24 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (9,2 mg, 0,010 mmol), BINAP (12,5 mg, 0,020 mmol), e carbonato de césio (130,3 mg, 0,40 mmol) foram suspensos em tolueno (1,0 mL), e a suspensão foi agitada a 100°C de um dia para o outro. A mistura de reação resultante foi esfriada para a temperatura ambiente e então foi filtrada através de Celite®, e a Celite® foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com salmoura saturada e secado com sulfato de magnésio anidro, e o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (67 mg, 76%). Exemplo de Referência 19 Síntese de 4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 60]

[00221] 4-(6-((Difenilmetileno)amino)piridazin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila sintetizado no Exemplo de Referência 18 (67 mg, 0,151 mmol) foi dissolvido em THF (0,76 mL). À solução foi adicionada uma solução aquosa de ácido cítrico (0,378 mL, 0,755 mmol, 2 mol/L) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação resultante foi neutralizada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL), e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (5 mL). As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e secadas com sulfato de magnésio anidro, e o sólido resultante foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi lavada com éter metílico e terc-butílico (5 mL) para produzir o composto do título (30 mg, 71%).

[00222] Os intermediários F-1 a F-77 foram, cada um, sintetizados por qualquer um dos processos dos Exemplos de Referência 17 a 19 ou uma combinação dos processos com os correspondentes derivados de halo- heteroarila e derivados de amina. Proteção ou desproteção apropriada foi realizada se necessária. [Fórmula 61]

[00223] Os intermediários G-1 a G-12 foram, cada um, sintetizados por qualquer um dos processos dos Exemplos de Referência 15, 18, e 19 ou uma combinação dos processos com correspondente derivado de halopiridazina, de necessária. Exemplo de Referência 20 Síntese de 4-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-3-eno-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 64]

[00224] 3-Bromo-6-nitropiridina foi reagida com 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila sob aquecimento na presença de um catalisador de paládio pelo uso do processo descrito em J. Med. Chem. 2010, 53, p.7938-7957, para produzir o composto do título. Exemplo de Referência 21 Síntese de 4-(6-aminopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 65]

[00225] 4-(6-Nitropiridin-3-il)piperidin-3-eno-1-carboxilato de terc- butila sintetizado no Exemplo de Referência 20 foi reduzido sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de paládio-carbono pelo uso do processo descrito em J. Med. Chem. 2010, 53, p.7938-7957 para produzir o composto do título.

[00226] Os intermediários H-1 a H-12 foram, cada um, sintetizados pelo processo dos Exemplos de Referência 20 e/ou 21 com o correspondente derivado de halo-heteroarila ou derivado de ácido bórico. Proteção ou desproteção apropriada foi realizada se necessária. [Fórmula 66] Exemplo de Referência 22

[00227] O intermediário I-1 foi sintetizado mediante a reação de clorossulfonilcarbamato de terc-butila com N- [5-(aminoetil)-2-piridil]-N-terc- butoxicarbonilcarbamato de terc-butila sintetizado por qualquer um dos processos dos Exemplos de Referência 8 a 10 ou uma combinação dos processos, e então a remoção dos grupos Boc sob condições ácidas. [Fórmula 67] Exemplo de Referência 23

[00228] O intermediário J-1 foi sintetizado mediante a reação de isocianato de potássio com N-terc-butoxicarbonil-N- [5-(N-metilaminoetil)-2- piridil]carbamato de terc-butila sintetizado como nos Exemplos de Referência 8 a 10, e a remoção dos grupos Boc sob condições ácidas. [Fórmula 68]

[00229] O intermediário J-2 foi sintetizado mediante redução com hidrogênio do grupo nitro de 5-amino-2-nitropiridina na presença de hidróxido de paládio/carbono ativado pelo processo do Exemplo de Referência 23. [Fórmula 69] Exemplo de Referência 24

[00230] O intermediário K-1 foi sintetizado mediante a reação de isocianatoetano com N- [5-(aminoetil)-2-piridil]-N-terc- butoxicarbonilcarbamato de terc-butila sintetizado por qualquer um dos processos dos Exemplos de Referência 8 a 10 ou uma combinação dos processos, e a remoção dos grupos Boc sob condições ácidas. [Fórmula 70] Exemplo de Referência 25

[00231] O intermediário L-1 foi sintetizado mediante a reação de brometo de 2-metoxietila com N- [5-(aminoetil)-2-piridil]-N-terc- butoxicarbonilcarbamato de terc-butila sintetizado por qualquer um dos processos dos Exemplos de Referência 8 a 10 ou uma combinação dos processos, a remoção dos grupos Boc sob condições ácidas, e a proteção seletiva da porção amino secundário com um grupo Boc como no Exemplo de Referência 11. [Fórmula 71] Exemplo de Referência 26

[00232] O intermediário M-1 foi sintetizado mediante a esterificação da porção carboxílico de ácido 2-(6-cloropiridin-3-il)acético, dimetilação do grupo de carbonila na posição-a, redução da porção éster com LAH, oxidação da porção álcool, aminação redutiva com metilamina, porção com um grupo Boc, aminação da porção 2-cloropiridina na presença de um catalisador de Pd, e desproteção. [Fórmula 72] Exemplo de Referência 27

[00233] O intermediário N-1 foi sintetizado mediante a reação de 5- bromo-2-nitropiridina com cianoacetato de terc-butila sob condições básicas, remoção do grupo terc-butila e descarboxilação sob condições ácidas, e redução do grupo ciano. [Fórmula 73] Exemplo de Referência 28

[00234] O intermediário O-1 foi sintetizado mediante a reação de um derivado de alquino com derivado de imida, subsequente reação com 5- bromo-2-nitropiridina sob condições de reação de acoplamento de Sonogashira, e redução com hidrogênio na presença de hidróxido de paládio/carbono ativado, envolvendo proteção e desproteção. [Fórmula 74] Exemplo de Referência 29

[00235] O intermediário P-1 foi sintetizado mediante acilação de 2-(6- nitropiridin-3-il)etilamina e redução com hidrogênio na presença de hidróxido de paládio/carbono ativado. [Fórmula 75]

[00236] Os intermediários P-2 a P-17 foram, cada um, sintetizados pelo processo do Exemplo de Referência 29 com o correspondente derivado de amina sintetizada, por exemplo, por qualquer um dos processos dos Exemplos de Referência 8 a 10 e o correspondente agente acilante, envolvendo a desproteção apropriada se necessária. As condições de acilação apropriadas foram selecionadas dependendo da estrutura a ser introduzida. Por exemplo, um cloreto de ácido ou uma combinação de um ácido carboxílico e um agente de condensação foi usado(a) como o agente acilante no lugar de um anidrido de ácido. Exemplo de Referência 30

[00237] O intermediário Q-1 foi sintetizado por mesilação de 2-(6- nitropiridin-3-il)etilamina e redução com hidrogênio na presença de hidróxido de paládio/carbono ativado. [Fórmula 77]

[00238] Os intermediários Q-2 a Q-9 foram, cada um, sintetizados pelo processo do Exemplo de Referência 29 com o correspondente derivado de sintetizado, por exemplo, por qualquer um dos processos dos Exemplos de Referência 8 a 10, envolvendo desproteção apropriada se necessária. [Fórmula 78] Exemplo de Referência 31

[00239] O intermediário R-1 foi sintetizado mediante a reação de 5- bromo-2-nitropiridina com um derivado de alquino sob condições de reação de acoplamento de Sonogashira, proteção e redução com hidrogênio na presença de hidróxido de paládio/carbono ativado, envolvendo proteção e desproteção. [Fórmula 79]

[00240] Os intermediários R-2 a R-6 foram, cada um, sintetizados pelo processo do Exemplo de Referência 31; isto é, pelas reações 1) a 3) no de Referência 31 com um derivado de halopiridina e o correspondente derivado de alquino terminal.

[00241] Exemplo de Referência 32 O intermediário S-1 foi sintetizado mediante a mesilação de intermediário R-1 sintetizado no Exemplo de Referência 31, reação com um derivado de amida sob condições básicas e subsequente desproteção. [Fórmula 81]

[00242] Os intermediários S-2 e S-3 foram, cada um, sintetizados pelo processo do Exemplo de Referência 32 com o correspondente derivado de álcool, derivado de amida, ou derivado de sulfonamida. [Fórmula 82] Exemplo de Referência 33

[00243] O intermediário T-1 foi sintetizado mediante hidrólise básica de 6-((terc-butoxicarbonil)amino)nicotinato de metila, condensação com morfolina, e desproteção. [Fórmula 83]

[00244] Os intermediários T-2 a T-17 foram, cada um, sintetizados pelo processo do Exemplo de Referência 33 com o correspondente derivado de éster sintetizado, por exemplo, pelo processo do Exemplo de Referência 31, ou com os correspondentes derivado de ácido carboxílico e derivado de amina. Proteção e desproteção apropriadas foram realizadas se necessárias. [Fórmula 84] Exemplo de Referência 34

[00245] O intermediário U-1 foi sintetizado pela oxidação de 5-((3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)tio)-2-nitropiridina sintetizado pelo processo do Exemplo de Referência 15 com ácido m-cloroperbenzoico e redução com hidrogênio na presença de hidróxido de paládio/carbono ativado. [Fórmula 85] Exemplo de Referência 35

[00246] O intermediário V-1 foi sintetizado mediante a reação de 5- amino-2-nitropiridina com azida de sódio e ortoformiato e subsequente redução com hidrogênio na presença de hidróxido de paládio/carbono ativado. [Fórmula 86] Exemplo de Referência 36

[00247] O intermediário W-1 foi sintetizado mediante a reação de 2- cloro-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila e com benzofenonaimina e terc-butóxido de sódio na presença de um catalisador de Pd e desproteção. [Fórmula 87]

[00248] Os intermediários W-2 a W-4 foram, cada um, sintetizados pelo processo do Exemplo de Referência 36 com o correspondente derivado de halopiridina. [Fórmula 88] Exemplo 1 Síntese de benzoato de 3-(4-formil-2-metiltiopirimidin-5-il)-2-propinila [Fórmula 89]

[00249] Uma solução de Pd(PhCN)2Cl2 (2,4 g, 6,4 mmol), iodeto de cobre (0,82 g, 4,3 mmol), e [(t-Bu)3P]HBF4 (4 g, 13,9 mmol) em 1,4-dioxano (55 mL) foi desgaseificada e purgada com argônio, e di-isopropilamina (18,5 mL, 128,8 mmol) foi adicionada à solução à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante cinco minutos. Uma solução de uma mistura (25 g, produto bruto) de 5-bromo-2- metilsulfanilpirimidina-4-carbaldeído e (5-bromo-2-metilsulfanilpirimidin-4- il)metoximetanol descrita no Exemplo de Referência 3 e benzoato de propargila (20 g, 128,8 mmol) em 1,4-dioxano (55 mL) foi lentamente adicionada por gotejamento à mistura de reação, e a mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente durante cinco horas. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (1 L). A mistura foi submetida à filtração por sucção através de Celite®, e a Celite® foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi usado diretamente na reação subsequente. Exemplo 2 Síntese de 7-óxido de 6-((benzo)metil)-2-(metiltio)pirido [3,4-d]pirimidina [Fórmula 90]

[00250] O produto bruto de benzoato de 3-(4-formil-2-metiltiopirimidin- 5-il)-2-proponila sintetizado no Exemplo 1 foi dissolvido em etanol (500 mL), e cloridrato de hidroxilamina (8,3 g, 120 mmol) e acetato de sódio (10 g, 120 mmol) foram adicionados à solução à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante seis horas, e então diluída com etanol (1 L). Carbonato de potássio (27,8 g, 200 mmol) foi adicionado à mistura, e a mistura foi então agitado a 50°C durante três horas. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi submetida à filtração por sucção através de Celite®, e a Celite® foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi secado com sulfato de sódio anidro, e o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (5,0 g, 16%). Exemplo 3 Síntese de benzoato de 8-cloro-2-metiltiopirido [3,4-d]pirimidin-6-ila [Fórmula 91]

[00251] O 7-óxido de 6-((benzoiloxi)metil)-2-(metiltio)pirido [3,4- d]pirimidina sintetizado no Exemplo 2 (5,0 g, 15,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano (60 mL) e a solução foi esfriada para 0°C. Cloreto de tionila (25 mL, 343 mmol) foi adicionado por gotejamento à solução a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi monitorada por CCF. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, seguida por destilação azeotrópica duas vezes com tolueno (20 mL), para remover cloreto de tionila. O resíduo foi aproximadamente purificado por cromatografia em coluna de alumina neutra para produzir o composto do título (2,75 g, 52%). Exemplo 4 Síntese de benzoato de (R)-1-(2-(metiltio)-8-(((S)-tetra-hidro-2H-piran-3- il)amino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etila [Fórmula 92]

[00252] Uma mistura de benzoato de (R)-1-(8-cloro-2- (metiltio)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etila sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 3 (360 mg, 1,0 mmol), cloridrato de (S)-tetra-hidro-2H-piran-3- amina (206 mg, 1,5 mmol), e carbonato de potássio (415 mg, 3,0 mmol) em 1,4-dioxano (4,0 mL) foi agitada a 100°C de um dia para o outro. A reação foi monitorada por CCF. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (10 mL). A fase orgânica resultante foi lavada com salmoura e secado com sulfato de magnésio anidro. O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (232 mg, 55%). RMN-1H (CDCl3)d: 8,97 (1H, s), 8,17-8,14 (2H, m), 7,62-7,57 (1H, m), 7,517,46 (2H, m), 6,87 (1H, s), 6,65 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,10 (1H, q, J=6,7 Hz), 4,39-4,31 (1H, m), 4,08-4,03 (1H, m), 3,82-3,76 (1H, m), 3,70-3,64 (1H, m), 3,56-3,51 (1H, m), 2,65 (3H, s), 2,09-2,02 (1H, m), 1,89-1,78 (2H, m), 1,761,65 (4H, m)

[00253] CL/EM: (M+H)+=425,2, C22H24N4O3S=424,16 Exemplo 5 Síntese de 2-metiltio-8-(propan-2-il)aminopirido [3,4-d]pirimidin-6-ilmetanol [Fórmula 93]

[00254] O benzoato de 8-isopropilamino-2-metiltiopirido [3,4- d]pirimidina-6-ila sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 4 (3,7 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) e THF (20 mL), e uma solução aquosa (10 mL) de hidróxido de lítio (0,96 g, 40 mmol) foi adicionada por gotejamento à solução à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, ácido clorídrico (2 mol/L) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação, para ajustar o pH da mistura para 7. O sólido resultante foi separado por filtração e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,55 g, 96%).

[00255] Exemplo 6 Síntese de 2-metiltio-8-(propan-2-il)aminopirido [3,4-d]pirimidina-6- carbaldeído [Fórmula 94]

[00256] O 2-metiltio-8-(propan-2-il)aminopirido [3,4-d]pirimidin-6- ilmetanol sintetizado no Exemplo 5 (3,1 g, 11,7 mmol) foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e a solução foi agitada a 0°C. Periodinano de Dess-Martin (15 g, 35,2 mmol) foi gradualmente adicionado à solução a 0°C, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a reação foi inativada pela adição de uma solução aquosa de tiossulfato de sódio para redução do excesso de reagente. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (50 mL). As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e secadas com sulfato de sódio anidro. O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (2,9 g, 94%). Exemplo 7 Síntese de 6-difluorometil-2-metiltio-N-(propan-2-il)pirido [3,4-d]pirimidina- 8-amina [Fórmula 95]

[00257] O 2-metiltio-8-(propan-2-il)aminopirido [3,4-d]pirimidina-6- carbaldeído sintetizado no Exemplo 6 (2,9 g, 11,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e a solução foi agitada a 0°C. DAST (7,1 g, 44,2 mmol) foi gradualmente adicionado à solução a 0°C, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a reação foi inativada pela adição de solução aquosa saturada de carbonato de sódio (20 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (50 mL). As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e secadas com sulfato de sódio anidro. O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (2,37 g, 75%).

[00258] Os compostos Intermediário-1 (Int-1) até Intermediário-8 (Int-8) foram sintetizados pelo processo descrito no Exemplo 4 ou nos Exemplos 5 a 7 em uma ordem apropriada dependendo dos substituintes. [Tabela 1-1] Exemplo 8 Síntese de benzoato de (R)-1-(2-(metilsulfonil)-8-(((S)-tetra-hidro-2H-piran- 3-il)amino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etila [Fórmula 96]

[00259] O benzoato de (R)-1-(2-(metiltio)-8-(((S)-tetra-hidro-2H-piran-3- il)amino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etila sintetizado no Exemplo 4 (232 mg, 0,55 mmol) e Oxone® (672 mg, 1,09 mmol) foram adicionados a THF (2,7 mL) e água (2,7 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi lentamente adicionada à mistura de reação, e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e lavada com salmoura saturada, e então secadas com sulfato de magnésio anidro. O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir a produto bruto do composto do título (245 mg, 98%). RMN-1H (CDCl3)d: 9,30 (1H, s), 8,16 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,65-7,60 (1H, m), 7,53-7,48 (2H, m), 7,02 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,13 (1H, q, J=6,7 Hz), 4,45-4,36 (1H, m), 4,08-4,04 (1H, m), 3,85-3,80 (1H, m), 3,67-3,60 (1H, m), 3,52-3,47 (1H, m), 3,41 (3H, s), 2,14-2,07 (1H, m), 1,90-1,74 (6H, m).

[00260] CL/EM: (M+H)+=457,2, C22H24N4O5S=456,15 Exemplo 9 Síntese de (R)-1-(8-(1-metoxi-2-metilpropan-2-ilamino)-2-benzoato de (metilsulfinil)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etila [Fórmula 97]

[00261] Benzoato de (R)-1-(8-(1-metoxi-2-metilpropan-2-ilamino)-2- (metiltio)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etila sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 7 (1,9 g, 4,46 mmol) foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e a solução foi agitada a 0°C. m-CPBA (0,767 g, 4,46 mmol) foi gradualmente adicionado à solução a 0°C, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a reação foi inativada pela adição de uma solução aquosa de tiossulfato de sódio para redução do excesso de reagente. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (30 mL). As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e lavadas uma vez com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) e uma vez com salmoura saturada (50 mL). A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (1,9 g, 96%).

[00262] Os compostos Intermediário-9 (Int-9) até Intermediário-16 (Int- 16) foram sintetizados pelo processo descrito no Exemplo 8 ou 9. [Tabela 2] Exemplo 10 Síntese de benzoato de (R)-1-(5-cloro-2-(metilsulfonil)-8-(((S)-tetra-hidro- 2H-piran-3-il)amino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etila [Fórmula 98]

[00263] Uma mistura de benzoato de (R)-1-(2-(metilsulfonil)-8-(((S)- tetra-hidro-2H-piran-3-il)amino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etila sintetizado no Exemplo 8 (268 mg, 0,587 mmol) e N-clorossuccinimida (96 mg, 0,72 mmol) em 1,2-dicloroetano (2,9 mL) foi agitada a 65°C de um dia para o outro. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (255 mg, 89%). RMN-1H (CDCl3)d: 9,70 (1H, s), 8,11-8,06 (2H, m), 7,60-7,53 (1H, m), 7,487,42 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,46 (1H, q, J=6,7 Hz), 4,28-4,18 (1H, m), 3,82 (1H, dd, J=11,5, 3,2 Hz), 3,76-3,69 (1H, m), 3,65-3,56 (1H, m), 3,45-3,37 (4H, m), 2,09-2,00 (1H, m), 1,88-1,61 (6H, m).

[00264] Composto Intermediário-17 (Int-17) foi sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 10. [Tabela 3] Exemplo 11 Síntese de 4- [6-(6-difluorometil-8-isopropilaminopirido [3,4-d]pirimidin-2- ilamino)piridin-3-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 99]

[00265] O 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila sintetizado no Exemplo de Referência 5 (88 mg, 0,316 mmol) foi dissolvido em THF (3,5 mL), e hidreto de sódio (22,8 mg, 0,57 mmol, 60%) foi adicionado à solução a 0°C e agitado durante 10 minutos. À suspensão foi adicionado uma solução da (6-difluorometil-2-metanossulfonilpirido [3,4- d]pirimidina-8-il)isopropilamina sintetizada no Exemplo 8 (Int-11, 100 mg, 0,316 mmol) em THF (3,5 mL) à temperatura ambiente r a mistura de reação foi agitada a 35°C durante uma hora. A reação foi monitorada por CCF e CL/EM. Após a completitude da reação, a reação foi inativada pela adição de água gelada (10 mL). A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (25 mL). As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e lavadas com salmoura saturada, e a mistura foi secada com sulfato de sódio anidro. O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (56,7 mg, 35%). Exemplo 12 Síntese de 6-difluorometil-8-isopropil-2-(5-piperazin-1-ilpiridin-2- il)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina (composto 3) [Fórmula 100]

[00266] O 4- [6-(6-difluorometil-8-isopropilaminopirido [3,4-d]pirimidin- 2-ilamino)piridin-3-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila sintetizado no Exemplo 11 (195 mg, 0,378 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e agitado a 0°C. Cloreto de hidrogênio (0,4 mL, 4 mol/L, solução em 1,4- dioxano) foi adicionado por gotejamento à solução e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fracionamento (acetonitrila/água/TFA) para produzir um sal de TFA do composto do título (114 mg, pureza: 99% ou maior). Os sais de TFA obtidos pelas múltiplas reações foram combinados e usados na etapa seguinte.

[00267] O sal de TFA (200 mg) foi dissolvido em metanol (0,625 mL) e diclorometano (1,875 mL) e aplicado em uma coluna de resina de troca de cátions forte (SCX). A coluna de SCX foi lavada com uma mistura de solventes de metanol e diclorometano (1:3). O composto alvo foi subsequentemente eluído da coluna de SCX com uma mistura de solventes de metanol e diclorometano (1:3) contendo 2,5% de amônia (2 mol/L, solução em metanol). O eluato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (105 mg, pureza: > 99%). Exemplo 13 Síntese de (R)-4-(6-(6-(benzoiloxi)etil-8-(1-metoxi-2-metilpropan-2- ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 101]

[00268] O (R)-1-(8-(1-metoxi-2-metilpropan-2-ilamino)-2-benzoato de (metilsulfinil)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etila sintetizado no Exemplo 9 (1,9 g, 4,3 mmol) e o 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila sintetizado no Exemplo de Referência 5 (3,59 g, 12,9 mmol) foram suspensos em tolueno (30 mL) e a mistura de reação foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A reação foi monitorada por CL/EM. A mistura de reação resultante foi esfriada para a temperatura ambiente, e o solvente foi removido mediante evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o composto do título (850 mg, 30%). Exemplo 14 Síntese de (R)-1-(8-(1-metoxi-2-metilpropan-2-ilamino)-2-(5-(piperazin-1- il)piridin-2-ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etanol (composto 195) [Fórmula 102]

[00269] O (R)-4-(6-(6-(benzoiloxi)etil-8-(1-metoxi-2-metilpropan-2- ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila sintetizado no Exemplo 13 (850 mg, 1,3 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e metanol (15 mL), e hidróxido de lítio (124 mg, 5,2 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e a reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, cloreto de hidrogênio (4 mol/L, solução em metanol) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação, para ajustar o pH da mistura para 7. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir a produto bruto. O produto bruto foi usado na reação subsequente sem purificação.

[00270] O produto bruto foi dissolvido em cloreto de hidrogênio (20 mL, 4 mol/L, solução em metanol) e agitado à temperatura ambiente durante quatro horas. A reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (30 mL), e amônia aquosa concentrada (25%) foi adicionada por gotejamento à solução, para ajustar o pH da solução para 10 ou mais alto. Salmoura saturada (100 mL) foi adicionada à solução, e a mistura foi extraída três vezes com uma mistura de solventes de diclorometano e metanol (9:1) (30 mL). As fases orgânicas resultantes foram juntamente combinadas e lavadas uma vez com salmoura saturada (50 mL). A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir a produto bruto de o composto do título. O produto bruto foi então lavado com metanol para produzir o composto do título (470 mg, 80%). Exemplo 15 Síntese de (S)-1-(4-(6-((6-((R)-1-hidroxietil)-8-(isopropilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)amino)piridazin-3-il)piperazin-1-il)propan-2-ol (composto 676) [Fórmula 103]

[00271] (R)-1-(8-(isopropilamino)-2-((6-(piperazin-1-il)piridazin-3- il)amino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etanol sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 14 (composto 261, 25 mg, 0,061 mmol) foi dissolvido em metanol (0,31 mL), e óxido de (S)-propileno (3,5 mg, 0,061 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reação resultante foi agitada a 55°C de um dia para o outro, e a reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fracionamento (acetonitrila/água/TFA) e aplicado em uma coluna de resina de troca de cátions forte (SCX). A coluna de SCX foi lavada com metanol, e o produto alvo foi então eluído com amônia (2 mol/L, solução em metanol). O eluato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (19 mg). Exemplo 16 Síntese de (R)-1-(8-(isopropilamino)-2-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)piridazin-3-il)amino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etanol (composto 682) [Fórmula 104]

[00272] (R)-1-(8-(isopropilamino)-2-((6-(piperazin-1-il)piridazin-3- il)amino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il)etanol sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 14 (composto 261, 16,4 mg, 0,040 mmol) foi dissolvido em ácido acético (2,8 µL) e 1,2-dicloroetano (0,4 mL). À mistura foi adicionado 3-oxetanona (2,8 µL, 0,048 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (12,7 mg, 0,060 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 55°C durante duas horas, e a reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e a reação foi inativada pela adição de água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi então purificado por cromatografia em coluna modificada com amina (acetato de etila/metanol) para produzir o composto do título (7,5 mg). Exemplo 17 Síntese de ácido (R)-3-(4-(6-((8-(isopropilamino)-6-(1-metoxietil)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)amino)piridazin-3-il)piperazin-1-il)propanoico (composto 684) [Fórmula 105]

[00273] (R)-N8-isopropil-6-(1-metoxietil)-N2-(6-(piperazin-1- il)piridazin-3-il)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina sintetizada pelo processo descrito no Exemplo 14 (composto 217, 29,6 mg, 0,07 mmol) foi dissolvida em metanol (0,35 mL), e acrilato de metila (6,3 µL, 0,07 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reação resultante foi agitada a 55°C durante duas horas, e a reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi aproximadamente purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/heptano). O produto bruto foi então dissolvido em THF (0,56 mL) e metanol (0,56 mL), e solução aquosa de hidróxido de lítio 4M (0,028 mL, 0,112 mmol) foi adicionada à solução. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e a reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi acidulada com solução aquosa de ácido clorídrico 2M e então adsorvida em uma coluna de resina de troca de cátions forte (SCX). A coluna de SCX foi lavada com água e diclorometano, e o produto alvo foi então eluído com amônia (2 mol/L, solução em metanol). O eluato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (27,5 mg).

[00274] Exemplo 18 Síntese de ácido (R)-2-(4-(6-((8-(isopropilamino)-6-(1-metoxietil)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)amino)piridazin-3-il)piperazin-1-il)-2-metilpropanoico (composto 678) [Fórmula 106]

[00275] (R)-N8-isopropil-6-(1-metoxietil)-N2-(6-(piperazin-1- il)piridazin-3-il)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina sintetizada pelo processo descrito no Exemplo 14 (composto 217, 42,3 mg, 0,10 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (0,2 mL). À mistura foram adicionados 2-bromo-2- metilpropanoato de terc-butila (22,4 µL, 0,12 mmol) e carbonato de potássio (16,6 mg). A mistura de reação resultante foi agitada a 85°C de um dia para o outro, e a reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e a reação foi inativada pela adição de água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, e o produto bruto resultante foi brevemente purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/heptano). O produto bruto foi então dissolvido em diclorometano (1 mL), e ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado à solução. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, e a reação foi monitorada por CL/EM. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi adsorvido em uma coluna de resina de troca de cátions forte (SCX). A coluna de SCX foi lavada com metanol, e o produto alvo foi então eluído com amônia (2 mol/L, solução em metanol). O eluato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (8,5 mg). Exemplo 19

[00276] Os compostos 1 a 1239 foram sintetizados pelos processos descritos nos Exemplos 11 a 18. [Tabela 4-1]

[00277] *: COMPOSTOS SEPARADOS COMO ISÔMEROS OPTICAMENTE ATIVOS VIA purificação por HPLC com uma coluna quiral (observação: não está determinada a configuração absoluta). Abreviações: DEA: dietilamina, TEA = trietilamina, DCM: diclorometano, AIP: álcool isopropílico, TR = Tempo de Retenção (1) Composto 581: DAICEL CHIRALPAK AD 5µm, n- hexano/MeO-H/AIP, TR = 12,31 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (2) Composto 582: DAICEL CHIRALPAK AD 5µm, n- hexano/MeO-H/AIP, TR = 15,35 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (3) Composto 671: CHIRALPAK IA-3µm, 100%EtO-H, RT= 4,388min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (4) Composto 672: CHIRALPAK IA-3µm, 100%EtO-H, RT= 6,490 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (5) Composto 689: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, n- hexano/EtO-H, TR = 17,61 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (6) Composto 690: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, n- hexano/EtO-H, TR = 20,71 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (7) Composto 704: CHIRALPAK AD-3µm, Hexano (0,2%TEA)/EtO-H=50:50, TR = 6,446 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo. (8) Composto 705: CHIRALPAK AD-3µm, Hexano (0,2%TEA)/EtO-H=50:50, TR = 4,679 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (9) Composto 713: CHIRALPAK IA-3µm, 100%MeO-H (0,1%DEA), TR = 3,628 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (10) Composto 714: CHIRALPAK IA-3µm, 100%MeO-H (0,1%DEA), TR = 2,533 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (11) Composto 724: CHIRALPAK AD-3, Hexano (0,1%DEA)/EtO-H = 50:50, TR = 4,32 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (12) Composto 725: CHIRALPAK AD-3, Hexano (0,1%DEA)/EtO-H = 50:50, TR = 5,06 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (13) Composto 729: CHIRALPAK IA-3, 0,46*5cm; 3µm, Hexano (0,1%AIP)/EtO-H = 50:50, TR = 4,01 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (14) Composto 730: CHIRALPAK IA-3, 0,46*5cm; 3µm, Hexano (0,1%AIP)/EtO-H = 50:50, TR = 1,68 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (15) Composto 735: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, Hexano/AIP = 90/10, TR = 9,18 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (16) Composto 736: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, Hexano/AIP = 90/10, TR = 10,65 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (17) Composto 773: DAICEL CHIRALPAK IA 5µm, MeO- H/AIP = 6/4, TR = 17,90 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (18) Compound774: DAICEL CHIRALPAK IA 5µm, MeO- H/AIP = 6/4, TR = 21,84 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo. (19) Composto 775: DAICEL CHIRALPAK IA 5µm, Hexano/MeO-H/AIP = 6/1/1, TR = 10,25 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (20) Compound776: DAICEL CHIRALPAK IA 5µm, Hexano/MeO-H/AIP = 6/1/1, TR = 14,71 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (21) Composto 809: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, 4,6*250mm, n-Hexano/EtO-H/MeO-H = 70/15/15, TR = 21,62 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (22) Composto 810: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, 4,6*250mm, n-Hexano/EtO-H/MeO-H = 70/15/15, TR = 25,87 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (23) Composto 865: CHIRALPAK IA-3; 0,46*5cm; 3µm; Hexano (0,1%DEA)/EtO-H = 70:30, TR = 4,81 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (24) Composto 866: CHIRALPAK IA-3; 0,46*5cm; 3µm; Hexano (0,1%DEA)/EtO-H = 70:30, TR = 5,48 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (25) Composto 869: CHIRALPAK IA-3; 0,46*5cm; 3µm; Hexano (0,1%DEA)/EtO-H = 60:40, TR = 2,27 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (26) Composto 870: CHIRALPAK IA-3; 0,46*5cm; 3µm; Hexano (0,1%DEA)/EtO-H = 60:40, TR = 2,93 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (27) Composto 875: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, Hexano/MeO-H/EtO-H = 80/10/10, TR = 22,30 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (28) Composto 876: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, Hexano/MeO-H/EtO-H = 80/10/10, TR = 29,24 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (29) Composto 938: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, (100%EtO-H+0,1%DEA), TR = 33,58 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (30) Compound939: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, (100%EtO-H+0,1%DEA), TR = 42,68 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (31) Composto 940: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, (Hexano/MeO-H/EtO-H +0,1%DEA = 6/2/2), TR = 20,23 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (32) Composto 941: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, (Hexano/MeO-H/EtO-H +0,1%DEA = 6/2/2), TR = 22,07 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (33) Composto 942: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, (Hexano/MeO-H/EtO-H +0,1%DEA = 6/2/2), TR = 13,99 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (34) Composto 943: DAICEL CHIRALPAK AD-H 5µm, (Hexano/MeO-H/EtO-H +0,1%DEA = 6/2/2), TR = 15,66 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (35) Composto 989: CHIRALPAK IA, n-Hexano/EtO-H = 70/30, TR = 13,32 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (36) Composto 990: CHIRALPAK IA, n-Hexano/EtO-H = 70/30, TR = 16,69 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (37) Composto 992: CHIRALPAK IA-3: 0,46*5cm; 3µm, Hexano (0,1%DEA)/EtO-H = 50:50, 1,5ml/min, TR = 1,87 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (38) Composto 993: CHIRALPAK IA-3: 0,46*5cm; 3µm, Hexano (0,1%DEA)/EtO-H = 50:50, 1,5ml/min, TR = 3,56 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (39) Composto 1025: CHIRALPAK IA, 0,46*25cm; 5µm, MeO-H (0,1%DEA)/DCM = 75:25, 1,0mL/min., TR = 6,597 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (40) Composto 1026: CHIRALPAK IA, 0,46*25cm; 5µm, MeO-H (0,1%DEA)/DCM = 75:25, 1,0mL/min., TR = 8,199 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (41) Composto 1034: CHIRALPAK AS-3, 0,46*10cm; 3µm, Hexano (0,1%DEA)/(MeO-H/EtO-H = 1:1) = 70:30, 1,0mL/min., TR = 6,23 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (42) Composto 1035: CHIRALPAK AS-3, 0,46*10cm; 3µm, Hexano (0,1%DEA)/(MeO-H/EtO-H = 1:1) = 70:30, 1,0mL/min., TR = 9,94 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (43) Composto 1036: CHIRALPAK IC-3, 0,46*10cm; 3µm, DCM (0,1%DEA)/MeO-H = 20:80, 1,0mL/min., TR = 5,10 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (44) Composto 1037: CHIRALPAK IC-3, 0,46*10cm; 3µm, DCM (0,1%DEA)/MeO-H = 20:80, 1,0mL/min., TR = 5,95 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (45) Composto 1066: CHIRALPAK IC-3, 0,46*10cm; 3µm, MeO-H (0,1%DEA)/DCM = 95:5, 1,0ml/min., TR = 5,421 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (46) Composto 1067: CHIRALPAK IC-3, 0,46*10cm; 3µm, MeO-H (0,1%DEA)/DCM = 95:5, 1,0ml/min., TR = 6,00 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (47) Composto 1068: CHIRALPAK IC, 0,46*25cm; 5µm, MeO-H (0,1%DEA)/DCM = 90:10, 1,0ml/min., TR = 17,429 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (48) Composto 1069: CHIRALPAK IC, 0,46*25cm; 5µm, MeO-H (0,1%DEA)/DCM = 90:10, 1,0ml/min., TR = 20,57 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo; (49) Composto 1088: CHIRALPAK IA, n-Hexano/EtO- H/MeO-H = 50/25/25, 1,0 mL/min., TR = 15,21 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais curto; (50) Composto 1089: CHIRALPAK IA, n-Hexano/EtO- H/MeO-H = 50/25/25, 1,0 mL/min., TR = 18,59 min.: isômero opticamente ativo com tempo de retenção mais longo.

[00278] *: Composto separado como diaestereoisômeros via purificação por HPLC em fase reversa (observação: não está determinada a configuração absoluta); (1) Composto 831: C-18: TR = 1,67 min.: diaestereoisômero com tempo de retenção mais curto; (1) Composto 832: C-18: TR = 1,71 min.: diaestereoisômero com tempo de retenção mais longo.

[00279] *: Composto representou suas configurações relativas de dois substituintes; Composto-n°: 577, 607, 608, 609, 610, 618, 619, 621, 622, 645, 646, 647, 673, 708, 739, 742, 799, 801, e 864. [Tabela 5-1

Exemplo 20 Atividade inibitória contra CDK4/ciclina D3 de humano

[00280] Cada composto foi analisado para a atividade inibitória contra CDK4/ciclina D3 com um kit de ensaio (“QS S Assist CDK4/Cyclin D3_FP Kit”, disponível junto à Carna Biosciences, Inc.). Este kit de ensaio determina a atividade de quinase com base na Tecnologia IMAP® (“Immobilized Metal Affinity Phosphorylation”) da Molecular Devices. Especificamente, a atividade de quinase é determinada mediante a quantificação de uma variação na polarização fluorescente causada pela ligação de uma substância fluorescente fosforilada por quinase a um reagente de ligação-IMAP.

[00281] Cada solução foi preparada com o tampão de ensaio 10x incluído no kit ou um tampão de ensaio preparado separadamente tendo a composição igual à do tampão de ensaio incluído no kit. Um tampão de ensaio foi preparado por diluição 10 vezes do tampão de ensaio 10x com água destilada. O tampão de ensaio contém HEPES 20mM (pH 7,4), Tween20 0,01%, e ditiotreitol 2mM. Uma solução do composto de teste foi preparada pela diluição do composto de teste com sulfóxido de dimetila (DMSO) para uma concentração 100 vezes maior que a concentração final e então pela diluição 25 vezes com o tampão de ensaio para uma concentração quatro vezes maior que a concentração final. Uma solução de ATP/substrato/Metal foi preparada pela diluição cinco vezes da solução de ATP/substrato/Metal 5x incluída no kit com o tampão de ensaio. Uma solução de enzima foi preparada pela diluição da CDK4/ciclina D3 incluída no kit com o tampão de ensaio para uma concentração duas vezes maior que a concentração final (concentração final de CDK4/ciclina D3: 12,5 a 25 ng/poço). Um reagente de detecção foi preparado pela diluição cinco vezes de cada um de o tampão A de ligação- IMAP 5x e o tampão B de ligação-IMAP 5x com água destilada, misturação do tampão A de ligação-IMAP com o tampão B de ligação-IMAP em uma razão de 85:15, e diluição 400 vezes do reagente de ligação-IMAP com o tampão misturado.

[00282] A solução de composto de teste (5 µL/poço) e a solução de ATP/substrato/Metal (5 µL/poço) foram adicionadas a uma placa de 384 poços, e a solução de enzima ou o tampão de ensaio (10 µL/poço) foi adicionada(o) à placa (quantidade total da mistura de reação: 20 µL/poço) para iniciação da reação enzimática. A mistura de reação tinha uma composição de HEPES 20 mM (pH 7,4), Tween 20 0,01%, ditiotreitol 2mM, substrato de peptídeo marcado com FITC 100nM (a sequência do substrato de peptídeo não é revelada por Carna Biosciences, Inc.), ATP 100µM, cloreto de magnésio 1mM, DMSO 1%, e CDK4/ciclina D3 12,5 a 25 ng/poço. A reação foi realizada à temperatura ambiente durante 45 minutos, e o reagente de detecção (60 µL/poço) foi então adicionado à placa, seguido pela reação adicional durante 30 minutos à temperatura ambiente sob condições protegidas da luz. Subsequentemente, a polarização fluorescente foi determinada com um leitor de microplaca em um comprimento de onda de excitação de 485 nm e em um comprimento de onda de emissão de 535 nm.

[00283] A inibição percentual de atividade de enzima foi calculada para cada composto de teste (observação: a atividade de enzima = 100% no caso da adição da solução de enzima e da adição de DMSO no lugar da solução de composto de teste, enquanto que a atividade de enzima = 0% no caso da adição do tampão de ensaio no lugar da solução de enzima, e da adição de DMSO no lugar da solução de composto de teste). A inibição percentual de atividade de enzima foi ajustada a uma curva de dose-resposta, para determinar a concentração inibitória (CI) 50% contra CDK4/ciclina D3.

[00284] A atividade inibitória de cada composto contra CDK4/ciclina D3 é mostrada nas tabelas descritas abaixo.

[00285] Em cada tabela, “+++” corresponde à CI50 < 10 nM, “++” 10 nM <CI50 < 100 nM, e “+” 100 nM <CI50.

Exemplo 21 Atividade inibitória contra CDK2/ciclina A2 de humano

[00286] Cada composto foi analisado para a atividade inibitória contra CDK2/ciclina A2 com um kit de ensaio (“QS S Assist CDK2/Ciclina A2_FP Kit”, disponível junto à Carna Biosciences, Inc.). Este kit de ensaio determina a atividade de quinase com base na Tecnologia IMAP® (“Immobilized Metal Affinity Phosphorylation”) da Molecular Devices. Especificamente, a atividade de quinase é determinada mediante a quantificação de uma variação na polarização fluorescente causada pela ligação de uma substância fluorescente fosforilada por quinase a um reagente de ligação-IMAP.

[00287] Um tampão de ensaio foi preparado pela diluição 10 vezes do tampão de ensaio 10x incluído no kit com água destilada, e cada solução foi preparada com o tampão de ensaio. O tampão de ensaio continha HEPES 20 mM (pH 7,4), Tween 20 0,01%, e ditiotreitol 2mM. Uma solução do composto de teste foi preparada pela diluição do composto de teste com sulfóxido de dimetila (DMSO) para uma concentração 100 vezes maior que a concentração final e então pela diluição 25 vezes com o tampão de ensaio para uma concentração quatro vezes maior que a concentração final. Uma solução de ATP/substrato/Metal foi preparada pela diluição cinco vezes da solução de ATP/substrato/Metal 5x incluída no kit com o tampão de ensaio. Uma solução de enzima foi preparada pela diluição da CDK2/ciclina A2 incluída no kit com o tampão de ensaio para uma concentração duas vezes maior que a concentração final (concentração final de CDK2/ciclina A2: 2,5 ng/poço). Um reagente de detecção foi preparado pela diluição cinco vezes de tampão A de ligação-IMAP 5x com água destilada e pela diluição 400 vezes do reagente de ligação-IMAP com o tampão diluído.

[00288] A solução de composto de teste (5 µL/poço) e a solução de ATP/substrato/Metal (5 µL/poço) foram adicionados a uma placa de 384 poços, e a solução de enzima ou o tampão de ensaio (10 µL/poço) foi adicionada(o) à placa (quantidade total da mistura de reação: 20 µL/poço) para iniciação da reação enzimática. A mistura de reação tinha uma composição de HEPES 20 mM (pH 7,4), Tween 20 0,01%, ditiotreitol 2mM, substrato de peptídeo marcado com FITC 100nM (a sequência do substrato de peptídeo não é revelada por Carna Biosciences, Inc.), ATP 30µM, cloreto de magnésio 5mM, DMSO 1%, e CDK2/ciclina A2 2,5 ng/poço. A reação foi realizada à temperatura ambiente durante 60 minutos, e o reagente de detecção (60 µL/poço) foi então adicionado à placa, seguido pela reação adicional durante 30 minutos à temperatura ambiente sob condições protegidas da luz. Subsequentemente, a polarização fluorescente foi determinada com um leitor de microplaca em um comprimento de onda de excitação de 485 nm e em um comprimento de onda de emissão de 535 nm.

[00289] A inibição percentual de atividade de enzima foi calculada para cada composto de teste (observação: a atividade de enzima = 100% no caso da adição da solução de enzima e da adição de DMSO no lugar da solução de composto de teste, enquanto que a atividade de enzima = 0% no caso da adição do tampão de ensaio no lugar da solução de enzima e da adição de DMSO no lugar da solução de composto de teste). A inibição percentual de atividade de enzima foi ajustada a uma curva de dose-resposta, para determinar a concentração inibitória 50% contra CDK2/ciclina A2.

[00290] A atividade inibitória de cada composto contra CDK2/ciclina A2 é mostrada nas tabelas descritas abaixo.

[00291] Em cada tabela, “+++” corresponde à CI50 < 10 nM, “++” 10 nM <CI50 < 100 nM, e “+” 100 nM <CI50. [Tabela 6-1]

Exemplo 22 Atividade inibitória contra CDK6/ciclina D3 de humano

[00292] A atividade inibitória contra CDK6/ciclina D3 foi determinada pelo “Off-Chip Mobility Shift Assay” (MSA). O MSA separa proteínas umas das outras com base em uma diferença em mobilidade eletroforética dependendo do peso molecular ou da carga elétrica das proteínas. A atividade de quinase é determinada pela quantificação do grau de fosforilação mediante análise eletroforética de uma alteração de positiva para negativa da carga elétrica do substrato fosforilado pela quinase.

[00293] Cada solução foi preparada com um tampão de ensaio contendo HEPES 20 mM (pH 7,5), Triton X-100 0,01%, e ditiotreitol 2mM. Uma solução do composto de teste foi preparada pela diluição do composto de teste com sulfóxido de dimetila (DMSO) para uma concentração 100 vezes maior que a concentração final e então pela diluição 25 vezes com o tampão de ensaio para uma concentração quatro vezes maior que a concentração final. Uma solução de ATP/substrato/Metal foi preparada para ter uma concentração quatro vezes maior que a concentração final. Uma solução de enzima foi preparada para ter uma concentração duas vezes maior que a concentração final. A concentração final de enzima foi ajustada para um nível apropriado com base no sinal de atividade de enzima e na atividade inibitória de um composto de controle positivo.

[00294] A solução de composto de teste (5 µL/poço) e a solução de ATP/substrato/Metal (5 µL/poço) foram adicionadas a uma placa de 384 poços, e a solução de enzima ou o tampão de ensaio (10 µL/poço) foi adicionada(o) à placa (quantidade total da mistura de reação: 20 µL/poço) para iniciação da reação enzimática. A mistura de reação tinha uma composição de HEPES 20 mM (pH 7,5), Triton X-100 0,01%, ditiotreitol 2mM, substrato de peptídeo (DYRKtide-F) 1.000nM, ATP 300µM, cloreto de magnésio 5mM, DMSO 1%, e uma concentração predeterminada de CDK6/ciclina D3. A reação foi realizada à temperatura ambiente durante cinco horas, e um tampão de terminação (“QuickScout Screening Assist MSA”, fabricado pela Carna Biosciences, Inc.) (60 µL/poço) foi então adicionado à placa para a terminação da reação. Subsequentemente, o substrato de peptídeo e o peptídeo fosforilado na mistura de reação foram separados um do outro e quantificados com “LabChip 3000” (fabricado pela Caliper Lifesciences). A reação de quinase foi avaliada pela razão de produtos (P/(P+S)) calculada a partir da altura de pico (S) do substrato peptídeo e da altura de pico (P) do peptídeo fosforilado.

[00295] A inibição percentual de atividade de enzima foi calculada para cada composto de teste (observação: a atividade de enzima = 100% no caso da adição da solução de enzima e da adição de DMSO no lugar da solução de composto de teste, enquanto que a atividade de enzima = 0% no caso da adição do tampão de ensaio no lugar da solução de enzima e da adição de DMSO no lugar da solução de composto de teste). A inibição percentual de atividade de enzima foi ajustada a uma curva de dose-resposta, para determinar a concentração inibitória 50% contra CDK6/ciclina D3.

[00296] A atividade inibitória de cada composto contra CDK6/ciclina D3 é mostrada na tabela descrita abaixo. Na tabela, “+++” corresponde à CI50 < 10 nM, “++” 10 nM <CI50 < 100 nM, e “+” 100 nM <CI50. [Tabela 7]

Exemplo 23

[00297] Um coquetel de anticorpo monoclonal contra colágeno de tipo II (“Arthritogenic MoAb Cocktail” (Chondrex n° 53100), 4,8 mg/mL) foi intraperitonealmente administrado (250 µL/cabeça) a um grupo de camundongos com artrite induzida por anticorpo anti-colágeno (CAIA, “Collagen Antibody-Induced Arthritis”) (grupo de administração de fármaco, veículo/+) (1° dia). Solução de LPS (Lipopolissacarídeo) (“LPS Solution (E. coli 0111:B4)” (Chondrex n° 9028), 0,5 mg/mL) foi intraperitonealmente administrada (100 µL/cabeça) no 4° dia, para induzir a doença. O fármaco foi avaliado com base no escore patológico até o 9° dia. O fármaco foi oralmente administrado consecutivamente desde o 4° dia até o 8° dia uma vez ao dia.

[00298] Em camundongos de um grupo sem doença induzida (grupo veículo/-), PBS (“Phosphate Buffered Saline”, Solução Salina Tamponada com Fosfato) (pH 7,2, Gibco n° 20012-027) foi intraperitonealmente administrada (250 µL/cabeça) no 1° dia, e Solução de LPS foi intraperitonealmente administrada no 4° dia.

[00299] O fármaco foi avaliado com base no escore patológico (escore 0 a escore 4 para cada uma das extremidades, avaliado pelo escore total). Os critérios de determinação de escore são os seguintes: escore 0: sem alteração; escore 1: inchação de apenas um membro; escore 2: inchação do pulso e do tornozelo ou inchação de dois ou mais membros; score 3: inchação do pulso e do tornozelo e inchação de dois ou mais membros; e escore 4: inchação do pulso e do tornozelo e inchação de todos os membros.

[00300] A Figura 1 mostra os resultados (escores) no 9° dia (dia final).

Claims (27)

1. Composto, caracterizadopelo fato de ser representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula] onde L representa -NR5-, -O-, ou -S-; R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C16substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos alcóxi C1-8, e zero a seis átomos de flúor; R1 representa uma alquila C1-8, cicloalquila C3-12, (cicloalquila C3-12)-alquila C1-6, heterociclila com 4 a 12 membros, (heterociclila com 4 a 12 membros)-alquila C1-6, arila C6-10, (arila C6-10)-alquila C1-6, heteroarila com 5 a 10 membros, (heteroarila com 5 a 10 membros)- alquila C1-6, alquilsulfonila C1-8, ou grupo acila C1-8; cada um dos grupos contendo heteroátomo representados por R1 contém de um a quatro heteroátomos selecionados dentre átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio; R1 é opcionalmente substituído com um a seis substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, =O, -OH, - CN, -COOH, -COOR6, -R7, um grupo cicloalquila C3-6 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos alcóxi C1-8, e zero a seis átomos de flúor, a grupo heterociclila com 3 a 10 membros substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos alcóxi C1-8, e zero a seis átomos de flúor, um grupo acila C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos alcóxi C1-8, e zero a seis átomos de flúor, e um grupo alcóxi C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos alcóxi C1-8, e zero a seis átomos de flúor; R6 e R7 cada independentemente representa um grupo alquila C1-6 substituído com zero a dois grupos -OH, zero a dois grupos alcóxi C1-8, e zero a seis átomos de flúor; R2 representa uma alquila C1-8, cicloalquila C3-8, heterociclila com 4 a 6 membros, grupo acila C1-8, -COOR8, ou -CONR9R10; cada um dos grupos alquila C1-8 e cicloalquila C3-8 representados por R2é substituído com zero ou um grupo -OH, zero a dois grupos alcóxi C1-8 substituídos com zero ou um grupo -OH, zero ou um grupo alcóxi C1-4, e zero a três átomos de flúor, e zero a cinco átomos de flúor; R2não é uma alquila C1-8 não substituída, nem cicloalquila C3-8 não substituída, nem grupo trifluorometila; R8, R9, e R10 cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-8; o grupo heterociclila com 4 a 6 membros representado por R2é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de flúor, grupos -OH, alquila C1-4 e alcóxi C1-4; cada um dos grupos acila C1-8, -COOR8, e -CONR9R10 representados por R2é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de flúor, -OH, e um grupo alcóxi C1-4; R9 e R10 de -CONR9R10 representados por R2são opcionalmente ligados por meio de uma ligação única ou -O- para formar um anel incluindo o átomo de nitrogênio ligado a R9 e R10; o grupo heterociclila representado por R2 tendo um anel com 4 a 5 membros contém um heteroátomo de oxigênio, e o grupo heterociclila tendo um anel com 6 membros contém um ou dois heteroátomos de oxigênio; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-8, ou um átomo de halogênio; X representa CR11 ou um átomo de nitrogênio; Y representa CR12 ou um átomo de nitrogênio; Z representa CR13 ou um átomo de nitrogênio; R11 a R13 cada independentemente representa um flúor de hidrogênio, ou átomo de cloro ou uma alquila C1-6 ou grupo alcóxi C1-6; R4 representa -A1-A2-A3; A1 representa uma ligação única ou um grupo alquileno C1-8, alquenileno C2-8, ou alquilnileno C2-8; um ou dois átomos de carbono sp3 em quaisquer posições de A1são opcionalmente substituído com uma ou duas estruturas selecionadas do grupo que consiste em -O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O- C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22-S(=O)2-, e -NR23- S(=O)2-NR24-, e uma estrutura de -O-O-, -O-NR14-, -NR14-O-, -O-CH2-O-, - O-CH2-NR14-, ou -NR14-CH2-O- não é formada no caso de substituição de dois átomos de carbono sp3; A2 representa uma ligação única ou um grupo alquileno C1-7, cicloalquileno C3-12, cicloalquilideno C3-12, heterociclileno com 4 a 12 membros, heterociclilideno com 4 a 12 membros, arileno C6-10, ou heteroarileno com 5 a 10 membros; A3 representa um átomo de halogênio, -CN, -NO2, -R25, -OR26, 27 28 29 30 31 32 33 -NR R , -C(=O)R , -C(=O)-OR , -O-C(=O)R , -O-C(=O)-NR R , - C(=O)-NR34R35, -NR36-C(=O)R37, -NR38-C(=O)-OR39, -S(=O)2-R40, -S(=O)2- NR41R42, ou -NR43-S(=O)2R44; A3 representa -R25, se a extremidade A1 no lado A2 tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em -O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)- O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)- , -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22- S(=O)2-, e -NR23-S(=O)2-NR24- e A2é uma ligação única; R 14 32 34 36 38 41 43 , R , R , R , R , R , e R cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou uma alquila C1-8, acila C1-8, alquilsulfonila C1-8, heterociclila com 4 a 12 membros, cicloalquila C3-12, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros, (heterociclila com 4 a 12 membros)- alquila C1-3, (cicloalquila C3-12)-alquila C1-3, (arila C6-10)- alquila C1-3, ou (heteroarila com 5 a 10 membros)-grupo alquila C1-3; 15 31 33 35 37 39 40 42 44 R a R , R , R , R , R , R , R , e R cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou uma alquila C1-8, heterociclila com 4 a 12 membros, cicloalquila C3-12, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros, (heterociclila com 4 a 12 membros)-alquila C1-3, (cicloalquila C3-12)-alquila C1-3, (arila C6-10)-alquila C1-3, ou (heteroarila com 5 a 10 membros)-grupo alquila C1-3; A1, A2, A3, e R14 a R44 em A1 e A3são cada opcionalmente substituídos com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, =O, -COOH, -SO3H, -PO3H2, -CN, -NO2, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR45, e zero a seis átomos de flúor, um grupo cicloalquila C3-12 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR46, e zero a seis átomos de flúor, um grupo alcóxi C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR47, e zero a seis átomos de flúor, e um grupo heterociclila com 4 a 12 membros com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR49, e zero a seis átomos de flúor; R14 a R44são opcionalmente ligados em A1 ou A3 ou entre A1 e A2, entre A1 e A3, ou entre A2 e A3 por meio de uma ligação única, -O-, - NR50-, ou -S(=O)p- para formar um anel; R11 ou R13é opcionalmente ligado a A1, A2, ou A3 por meio de uma ligação única, -O-, -NR51-, ou -S(=O)p- para formar um anel; R45 a R47 e R49 a R51 cada representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-4 substituído com zero ou um grupo -OH e zero a seis átomos de flúor; p representa um número inteiro de 0 a 2; e cada um dos grupos contendo heteroátomo representados por A1, A2, e A3contém de um a quatro heteroátomos selecionados dentre átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio].

2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L representa - NH-.

3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa uma alquila C1-8, cicloalquila C3-12, (cicloalquila C3-12)- alquila C1-6, heterociclila com 4 a 12 membros, ou (heterociclila com 4 a 12 membros)- grupo alquila C1-6.

4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo alquila C1-8 substituído com um a quatro átomos de flúor.

5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo alquila C1-8 substituído com zero ou um grupo -OH e zero a dois grupos alcóxi C1-8 substituídos com zero ou um grupo -OH, zero ou um grupo alcóxi C1-4, e zero a três átomos de flúor.

6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo heterociclila com 4 a 6 membros opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de flúor, -OH, e alquila C1-4 e grupos alcóxi C1-4.

7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que R2 é -COOR8, -CONR9R10, ou um grupo acila C1-8, opcionalmente cada grupo sendo substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de flúor, -OH, e um grupo alcóxi C1-4.

8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadopelo fato de que X representa CR11, Y representa CR12, e Z representa CR13.

9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadopelo fato de que X representa um átomo de nitrogênio, Y representa CR12, e Z representa CR13.

10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadopelo fato de que X representa CR11, Y representa um átomo de nitrogênio, e Z representa CR13.

11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadopelo fato de que X representa CR11, Y representa CR12, e Z representa um átomo de nitrogênio.

12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopelo fato de que A1 é uma ligação simples.

13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopelo fato de que A1 representa um grupo alquileno C1-8, e no átomo de carbono sp3 em A1 é substituído com outra estrutura.

14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopelo fato de que A1 representa um grupo alquileno C1-8, e um átomo de carbono sp3 em qualquer posição de A1 é substituído com -O-.

15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopelo fato de que A1 representa um grupo alquileno C1-8, e um átomo de carbono sp3 em qualquer posição de A1 é substituído com -NR14-.

16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopelo fato de que A1 representa um grupo alquileno C1-8, um átomo de carbono sp3 em qualquer posição de A1 é substituído com -NR14-, e um átomo de carbono sp3 em qualquer outra posição de A1 é opcionalmente substituído com -O-.

17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizadopelo fato de que A2 representa um grupo heterociclilena com 4 a 12 membros; e A2 é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -COOH, -SO3H, -PO3H2, -CN, -NO2, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR45, e zero a seis átomos de flúor, um grupo cicloalquila C3-12 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR46 =, e zero a seis átomos de flúor, um grupo alcóxi C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR47, e zero a seis átomos de flúor, e um grupo heterociclila com 4 a 12 membros com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR49, e zero a seis átomos de flúor.

18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizadopelo fato de que A2 representa um grupo heterociclileno com 4 a 12 membros substituído com =O; e A2 é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, =O, -COOH, - SO3H, -PO3H2, -CN, -NO2, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR45, e zero a seis átomos de flúor, um grupo cicloalquila C3-12 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR46, e zero a seis átomos de flúor, um grupo alcóxi C1-8 substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR47, e zero a seis átomos de flúor, e um grupo heterociclila com 4 a 12 membros substituído com zero a dois grupos -OH , zero a dois grupos -OR49, e zero a seis átomos de flúor.

19. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizadopelo fato de que X representa CR11, Y representa CR12, Z representa CR13, e R11 ou R13 é ligado a A1, A2, ou A3 por meio de uma ligação simples, -O-, -NR51-, ou -S(=O)p- para formar um anel.

20. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizadopelo fato de que A3 é um átomo de hidrogênio.

21. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizadopelo fato de que A3 é um átomo de halogênio, -CN, -R25, -OR26, -NR27R28, - C(=O)R29, ou -C(=O)-OR30, e R25 a R30 cada independentemente representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-8 opcionalmente substituído, um grupo heterociclila com 4 a 12 membros opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-12 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-3- (heterociclila com 4 a 12 membros) opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-3-(cicloalquila C3-12) opcionalmente substituído.

22. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizadopelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio.

23. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizadopelo fato de que R3 representa um grupo alquila C1-4, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro.

24. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de ser selecionado dentre;6-(difluorometil)-N8- isopropil-N2-(5-piperazin-1-il-2-piridil)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina (1R)-1- [8-(isopropilamino-2- [(5-piperazin-1-il-2- piridil)amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [2- [(5-piperazin-1-il-2-piridil)amino]-8-(tetra-hidrofuran-3- ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [2- [(5-piperazin-1-il-2-piridil)amino]-8-(tetra-hidropiran-3- ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol N8-isopropil-6- [(1R)-1-metoxietil]-N2-(6-piperazin-1- ilpiridazin-3-il)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [5-(piperazin-1- ilmetil)-2-piridil]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 1- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilaminopirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona 1- [6- [ [5-cloro-6- [(1R)-1-hidroxietil]-8- (isopropilaminopirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona (1R)-1- [2- [(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)amino]-8-(tetra- hidropiran-4-ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)amino]-8- [ [(3S)- tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)amino]-8- [ [(3R)- tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]amino]-8-(tetra- hidropiran-4-ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]amino]-8- [ [(3S)- tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]amino]-8- [ [(3R)- tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilaminopirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]piridazin-3-il]piperidin-4-ol (1R)-1- [8-(isopropilamino-2- [(6-piperazin-1-ilpiridazin-3- il)amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [ [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilaminopirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-2-ona 6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]- N8- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 6- [(1R)-1-metoxietil]-N2-(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)-N8- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]- N8-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6- [(1R)-1-metoxietil]-N2-(5-piperazin-1- ilpyrazin-2-il)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [6- [(2S)-2- metilpiperazin-1-il]piridazin-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [6- [(2R)-2- metilpiperazin-1-il]piridazin-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina (1R)-1- [2- [ [6-(4,7-diazaspiro [2,5]octan-7-il)piridazin-3- il]amino]-8-(isopropilaminopirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5-(4,7-diazaspiro [2,5]octan-7-ilmetil)-2- piridil]amino]-8-(isopropilaminopirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 2- [1- [ [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilaminopirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]-4-piperidil]propan-2-ol (1R)-1- [2- [ [5- [ [4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil]-2- piridil]amino]-8-(isopropilaminopirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5- [2-(dimetilamino)etóxi]-2-piridil]amino]-8- [ [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]amino]-8- [ [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 2-hydroxy-1- [4- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8- (isopropilaminopirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]piridazin-3-il]piperazin-1- il]etanona 1- [6- [ [8-(isopropilamino-6- [(2S)-tetra-hidrofuran-2- il]pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona (1R)-1- [8-(isopropilamino-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,6- naftiridin-2-ilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 2- [4- [ [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilaminopirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-1-il]-2-metilpropan-1-ol 4- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilaminopirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]-1- [(2S)-2-hidroxipropil]-1,4-diazepan-5- ona 4- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilaminopirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]-1- [(2R)-2-hidroxipropil]-1,4-diazepan-5- ona N8-isopropil-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]-6- [(2S)- tetra-hidrofuran-2-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 1- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilaminopirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-2-metil3-piridil]piperazin-2-ona 1- [6- [ [8-(isopropilamino-6- [(3S)-tetra-hidrofuran-3- il]pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona (1R)-1- [2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridin-2-ilamino)-8- [ [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [6- [ [8-(isopropilamino-6-(3-metiloxetan-3-il)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona (1R)-1- [2- [ [5- [4-(dimetilamino)ciclo-hexóxi]-2-piridil]amino]- 8- [ [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 6- [(1R)-1-metoxietil]-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]- N8-propil-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 6- [(1R)-1-metoxietil]-N2-(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)-N8- propil-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 1- [ [6- [ [6-(difluorometil)-8- [(4-metilciclo- hexil)amino]pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperidina-4- ácido carboxílico (1R)-1- [8-(etilamino)-2- [ [5- [ [4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il]metil]-2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [5- [ [4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil]-2- piridil]amino]-8-(propilaminopirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol N8-isopropil-6-(3-metiloxetan-3-il)-N2-(6-piperazin-1- ilpiridazin-3-il)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6-(3-metiloxetan-3-il)-N2- [5-(piperazin-1- ilmetil)-2-piridil]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 6-(3-metiloxetan-3-il)-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]- N8- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 4- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8- [isopropil(metil)amino]pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]-1,4- diazepan-5-ona (1R)-1- [8-(isopropilamino-2- [(6-metil5-piperazin-1-il-2- piridil)amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [2- [ [6-(2-hidroxietil)-7,8-di-hidro-5H-1,6-naftiridin-2- il]amino]-8-(isopropilaminopirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [8-(isopropilamino-2- [ [6- [2-(metilamino)etil]-7,8-di- hidro-5H-1,6-naftiridin-2-il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol N2-(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)-6- [(3S)-tetra-hidrofuran-3- il]-N8- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]-6- [(3R)-tetra-hidrofuran- 3-il]-N8- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina (1R)-1- [2- [ [6- [2-(dimetilamino)etil]-7,8-di-hidro-5H-1,6- naftiridin-2-il]amino]-8-(isopropilaminopirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (2S)-1- [4- [ [6- [ [8-(etilamino)-6- [(1R)-1-hidroxietil]pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-1-il]propan-2-ol (2R)-1- [4- [ [6- [ [8-(etilamino)-6- [(1R)-1-hidroxietil]pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-1-il]propan-2-ol (1R)-1- [8-(isopropilamino-2- [ [5- [(2R)-2-metilpiperazin-1-il]- 2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [8-(isopropilamino-2- [ [5- [(2S)-2-metilpiperazin-1-il]- 2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol N8-isopropil-N2-(5-piperazin-1-il-2-piridil)-6- [(2S)-tetra- hidrofuran-2-il]pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina (1R)-1- [8-(ciclobutilamino)-2- [ [5- [ [4-(2-hidroxietil)piperazin- 1-il]metil]-2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol (1R)-1- [8-(ciclopropilmetilamino)-2- [ [5- [ [4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]metil]-2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6- il]etanol 6-(3-metiloxetan-3-il)-N2-(5-piperazin-1-il-2-piridil)-N8- propil-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 6-(3-metiloxetan-3-il)-N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]- N8-propil-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N2-(5-piperazin-1-il-2-piridil)-N8-propil-6-tetra-hidrofuran-3- il-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N2- [5-(piperazin-1-ilmetil)-2-piridil]-N8-propil-6-tetra- hidrofuran-3-il-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-6-(3-metiloxetan-3-il)-N2-(5-piperazin-1-il-2- piridil)pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina N8-isopropil-N2-(5-piperazin-1-il-2-piridil)-6-tetra- hidrofuran-3-il-pirido [3,4-d]pirimidina-2,8-diamina 2- [4- [ [6- [ [8-(isopropilamino-6-tetra-hidrofuran-3-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-1-il]etanol 2- [4- [ [6- [ [6-tetra-hidrofuran-3-il-8- [ [(3S)-tetra-hidropiran-3- il]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperazin-1- il]etanol (1R)-1- [2- [ [5- [ [4-(hidroximetil)-1-piperidil]metil]-2- piridil]amino]-8-(isopropilaminopirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [ [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isopropilaminopirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperidin-4-ol 1- [ [6- [ [8-(terc-butilamino)-6- [(1R)-1-hidroxietil]pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperidin-4-ol (1R)-1- [8-(terc-butilamino)-2- [ [5- [ [4-(hidroximetil)-1- piperidil]metil]-2-piridil]amino]pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [ [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxietil]-8-(isobutilamino)pirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]metil]piperidin-4-ol (1R)-1- [2- [ [5- [ [4-(hidroximetil)-1-piperidil]metil]-2- piridil]amino]-8-(isobutilamino)pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol 1- [6- [ [6- [(1R)-1-hidroxipropil]-8-(isopropilaminopirido [3,4- d]pirimidin-2-il]amino]-3-piridil]piperazin-2-ona (1R)-1- [2- [ [5- [ [4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil]-6-metil2- piridil]amino]-8-(propilaminopirido [3,4-d]pirimidin-6-il]etanol.

25. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 e um carreador farmaceuticamente aceitável.

26. Composição farmacêutica exibindo uma atividade de inibição CDK4/6, caracterizadapelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 como um ingrediente ativo.

27. Uso de um composto caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença, em que a doença é artrite reumatoide, arteriosclerose, fibrose pulmonar, infarto cerebral, ou câncer, em que o composto compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 como um ingrediente ativo.