JP2011512856A - プロテアーゼ安定化インスリンアナログ - Google Patents
プロテアーゼ安定化インスリンアナログ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011512856A JP2011512856A JP2010550214A JP2010550214A JP2011512856A JP 2011512856 A JP2011512856 A JP 2011512856A JP 2010550214 A JP2010550214 A JP 2010550214A JP 2010550214 A JP2010550214 A JP 2010550214A JP 2011512856 A JP2011512856 A JP 2011512856A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- human insulin
- desb30 human
- insulin
- desb27
- desb29
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Description
しかしながら、経口経路による投与は、患者のコンプライアンス、安全性及び簡便性のために有利である。
・インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Lys、Glu、Arg、Asp、Pro、Gln及びHisからなる群から選択されるアミノ酸に置換されている一変異がA14位に存在し、
・インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異がB27、B28、B29及びB30位のアミノ酸の欠失、又はB30位のアミノ酸の欠失とB24位をGly又はHisへ、B25位をHisへ、B26位をGly、Glu又はLysへ、B27位をGly、Glu又はLysへ、及びB28位をAsp、His、Gly、Lys又はGluへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり;
A8H,A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,A22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B10E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14H,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14H,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB30ヒトインスリン
A14E,B28H,desB30ヒトインスリン
A14E,desB1,desB2,desB3,B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14P,B25H,desB30ヒトインスリン
A21G,desB27,desB30ヒトインスリン
B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,A15E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A18Q,A21G,B3Q,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A21G,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A21G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B10E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26E,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27G B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27T,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、インスリンアナログが提供される。
Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−XaaA14−Gln−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−Asn
式(9)(配列番号9)
及び式10のB鎖アミノ酸配列:
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−XaaB24−XaaB25−XaaB26−XaaB27−XaaB28−XaaB29
式(10)(配列番号10)
を含み、
ここで、
XaaA14がAsp、His、Lys、Arg、Pro、Glu及びGlnから独立して選択され;
XaaB24がPhe、Gly及びHisから独立して選択され;
XaaB25がPhe及びHisから独立して選択され;
XaaB26がTyr、Gly、Glu及びLysから独立して選択され;
XaaB27が存在しないか又はGly、Lys又はThrから独立して選択され;
XaaB28が存在しないか又はPro、Gly、His、Lys、Asp及びGluから独立して選択され;
XaaB29が存在しないか又はLysであり;
C−末端がアミドとして誘導体化されていてもよく;
ここで、A鎖アミノ酸配列及びB鎖アミノ酸配列がA鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており;
ここで、インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み;
インスリンアナログのB鎖における変異がB30位のアミノ酸の欠失とB25位のアミノ酸のHisへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのA鎖のA14位の少なくとも一の変異がLys、Arg及びProからなる群から選択される、インスリンアナログが提供される。
また患者における真性糖尿病を治療し、及び/又は哺乳動物における血糖値を低下させるための方法であって、患者又は哺乳動物に本発明に係るインスリンアナログ又は薬学的組成物を投与することを含む方法が提供される。
消化性プロテアーゼに対して改善された安定性を有する幾つかのインスリンアナログが発明者によって同定された。これらインスリンアナログは、未修飾のインスリンと比較した場合、タンパク質分解に対する耐性が亢進されている結果として胃又はGI管における生物学的利用率が増加するため、経口糖尿病治療に使用することができる。
インスリンアナログのタンパク分解安定性は、ヒトインスリン、様々なインスリンアナログ、消化酵素及び抽出物(胃、腸及び膵臓)を使用する消化のHPLC分析によって特徴付けることができる。該インスリンアナログは、組換え発現及び変異によって又は化学合成によって作製することができる。
一実施態様では、本発明に係るインスリンアナログは、ヒトインスリンと比較してペプシンの存在下で増加した半減期を示す。
A8H,A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,A22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B10E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14H,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14H,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,A15E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A18Q,A21G,B3Q,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A21G,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A21G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B10E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26E,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27G B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27T,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB30ヒトインスリン
A14E,B28H,desB30ヒトインスリン
A14E,desB1,desB2,desB3,B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,B25H,desB30ヒトインスリン
A21G,desB27,desB30ヒトインスリン
B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される。
desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
desB27,desB30ヒトインスリン
desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B24H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
B24G,desB30ヒトインスリン
B25H,desB26,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26E,B27E,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27T,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B29R,desB27,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,desB30ヒトインスリン
B25H,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,desB30ヒトインスリン
B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B26G,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
B28E,desB29,desB30ヒトインスリン
B28E,desB30ヒトインスリン
B28H,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択され、
ここで、インスリンアナログは、
A14D
A14E
A14H
A14P
A14Q
A21G
A14D,A22K
A14D,B16E
A14D,B16H
A14E,A15E
A14E,A21G
A14E,A22K
A14E,B10E
A14E,B16D
A14E,B16E
A14E,B16H
A14E,B22K
A14H,A22K
A14H,B16E
A14H,B16H
A14P,A22K
A14P,B16E
A14P,B16H
A14Q,A22K
A14Q,B16E
A14Q,B16H
A8H,A14E,A22K
A8H,A14E,B10E
A8H,A14E,B10E
A8H,A14E,B10H
A8H,A14E,B22K
A8H,A14H,A22K
A8H,A14H,B16H
A14D,A22K,B16E
A14D,A22K,B16H
A14E,A22K,B16E
A14E,A22K,B16H
A14P,A22K,B16E
A14P,A22K,B16H
A14Q,A22K,B16E
A14Q,A22K,B16H
A14E,B16E,B22K
A14E,B16H,B22K
A14E,B16H,B24H
A14E,A18Q,A21G,B3Q
A14E,desB1,desB2,des3
からなる群から選択される置換を更に含む。
実施態様1. インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Lys、Glu、Arg、Asp、Pro、及びHisからなる群から選択されるアミノ酸に置換されている一変異がA14位に存在し;及び
・インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異がB27,B28,B29及びB30位のアミノ酸の欠失、又はB30位のアミノ酸の欠失と、B25位をHisへ、B26位をGly又はGluへ、B27位をGly又はLysへ、及びB28位をAsp、His、Gly、Lys又はGluへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり;
ここで、インスリンアナログのB鎖における変異がB30位のアミノ酸の欠失とB25位のアミノ酸のHisへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのA鎖のA14位の少なくとも一の変異がLys、Arg及びProからなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様2. A22K、B16D、B16E、B16H、B24H、B25H、B26E、B26G、B27G、B27K、B28D、B28G、B28E、B28H、B28K、B29K、desB26、desB27、desB28及びdesB29からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含む、実施態様1に記載のインスリンアナログ。
実施態様3. 実施態様1に記載のインスリンアナログにおいて、B鎖中の上記二以上の変異がB27、B28、B29及びB30位のアミノ酸の欠失の形態であるインスリンアナログ。
実施態様4. 実施態様3に記載のインスリンアナログにおいて、A22K、B16D、B16E、B16H、B24H、B25H、B26E、B26G、B27G、B27K、B28D、B28G、B28E、B28H、B28K、B29K及びdesB26からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様5. 実施態様1に記載のインスリンアナログにおいて、B鎖中の上記二以上の変異が、B30位のアミノ酸の欠失とB25位のアミノ酸のHisへの置換の組合せの形態であるインスリンアナログ。
実施態様6. 実施態様5に記載のインスリンアナログにおいて、A22K、B16D、B16E、B16H、B24H、B26E、B26G、B27G、B27K、B28D、B28G、B28E、B28H、B28K、B29K、desB26、desB27、desB28及びdesB29からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様7. 実施態様1に記載のインスリンアナログにおいて、B鎖中の上記二以上の変異がB30位のアミノ酸の欠失とB26位のアミノ酸のGlu又はGlyへの置換の組合せの形態であるインスリンアナログ。
実施態様8. 実施態様7に記載のインスリンアナログにおいて、A22K、B16D、B16E、B16H、B24H、B25H、B27G、B27K、B28D、B28G、B28E、B28H、B28K、B29K、desB26、desB27、desB28及びdesB29からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様9. 実施態様1に記載のインスリンアナログにおいて、B鎖中の上記二以上の変異がB30位のアミノ酸の欠失とB27位のアミノ酸のGly又はLysへの置換の組合せの形態であるインスリンアナログ。
実施態様10. 実施態様9に記載のインスリンアナログにおいて、A22K、B16D、B16E、B16H、B24H、B25H、B26E、B26G、B28D、B28G、B28E、B28H、B28K、B29K、desB26、desB27、desB28及びdesB29からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様11. 実施態様1に記載のインスリンアナログにおいて、B鎖中の上記二以上の変異がB30位のアミノ酸の欠失とB28位のアミノ酸のAsp、His、Gly、Lys又はGluへの置換の組合せの形態であるインスリンアナログ。
実施態様12. 実施態様11に記載のインスリンアナログにおいて、A22K、B16D、B16E、B16H、B24H、B25H、B26E、B26G、B27G、B27K、B29K、desB26、desB27、desB28及びdesB29からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様13. インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Lys、Glu、Arg、Asp、Pro、Gln及びHisからなる群から選択されるアミノ酸に置換される一変異がA14位に存在し;かつ
・インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異が、B27、B28、B29及びB30位のアミノ酸の欠失、又はB30位のアミノ酸の欠失と、B24位をGly又はHisへ、B25位をHisへ、B26位をGly、Glu又はLysへ、B27位をGly、Glu又はLysへ、及びB28位をAsp、His、Gly、Lys又はGluへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり;
A8H,A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,A22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B10E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14H,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14H,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB30ヒトインスリン
A14E,B28H,desB30ヒトインスリン
A14E,desB1,desB2,desB3,B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14P,B25H,desB30ヒトインスリン
A21G,desB27,desB30ヒトインスリン
B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,A15E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A18Q,A21G,B3Q,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A21G,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A21G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B10E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26E,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27G B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27T,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様14. 実施態様13に記載のインスリンアナログにおいて、A8H、A18Q、A21A、A21G、A21Q、A22K、B3G、B3A、B3Q、B10E、B10D、B16H、B16E、B16D及びB22Kからなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様15. 実施態様13に記載のインスリンアナログにおいて、B16H、B16E及びB16Dからなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様16. 実施態様13に記載のインスリンアナログにおいて、A22K又はB22Kを更に含むインスリンアナログ。
実施態様17. 実施態様13に記載のインスリンアナログにおいて、A21A、A21G、及びA21Qからなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様18. 実施態様13に記載のインスリンアナログにおいて、B3Q、B3G、B3Aからなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様19. 実施態様13に記載のインスリンアナログにおいて、A18Qを更に含むインスリンアナログ。
実施態様20. 実施態様13に記載のインスリンアナログにおいて、A8Hを更に含むインスリンアナログ。
実施態様21. 実施態様13に記載のインスリンアナログにおいて、B10E及びB10Dからなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様22. 実施態様13に記載のインスリンアナログにおいて、親インスリンがヒトインスリンであるインスリンアナログ。
実施態様23. 式1のA鎖アミノ酸配列:
Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−XaaA8−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−XaaA14−XaaA15−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−XaaA21−XaaA22
式(1) (配列番号1)
及び式2のB鎖アミノ酸配列:
Phe−Val−XaaB3−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−XaaB10−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−XaaB16−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−XaaB22−Gly−XaaB24−XaaB25−XaaB26−XaaB27−XaaB28−XaaB29
式(2) (配列番号2)
を含み、
ここで、
XaaA8がThr及びHisから独立して選択され;
XaaA14がAsp、His、Lys、Arg、Pro、Gln及びGluから独立して選択され;
XaaA15がGln及びGluから独立して選択され;
XaaA21がAsn、Gln、Gly及びAlaから独立して選択され;
XaaA22が存在しないか又はLysであり;
XaaB3がAsn、Gln、Gly及びAlaから独立して選択され;
XaaB10がHis、Glu及びAspから独立して選択され;
XaaB16がTyr、Asp、His及びGluから独立して選択され;
XaaB22が存在しないか又はArg及びLysから独立して選択され;
XaaB24が存在しないか又はPhe、Gly及びHisから独立して選択され;
XaaB25が存在しないか又はPhe、Asn、Ala及びHisから独立して選択され;
XaaB26が存在しないか又はTyr、Gly、Lys及びGluから独立して選択され;
XaaB27が存在しないか又はGly、Lys及びThrから独立して選択され;
XaaB28が存在しないか又はPro、Gly、His、Lys、Asp及びGluから独立して選択され;
XaaB29が存在しないか又はLysであり;
C末端がアミドとして誘導体化されていてもよく;
ここで、A鎖アミノ酸配列及びB鎖アミノ酸配列がA鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており;
ここで、インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み;
インスリンアナログのB鎖における変異がB30位のアミノ酸の欠失とB25位のアミノ酸のHisへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのA鎖のA14位の少なくとも一の変異がLys、Arg及びProからなる群から選択される、インスリンアナログ。
実施態様24. 式3のA鎖アミノ酸配列:
Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−XaaA14−XaaA15−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−XaaA21−XaaA22
式(3) (配列番号3)
及び式4のB鎖アミノ酸配列:
Phe−Val−XaaB3−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−XaaB16−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−XaaB22−Gly−XaaB24−XaaB25−XaaB26−XaaB27−XaaB28−XaaB29
式(4) (配列番号4)
を含み、
ここで、
XaaA14がAsp、His、Lys、Arg、Pro、Gln及びGluから独立して選択され;
XaaA15がGln及びGluから独立して選択され;
XaaA21がAsn、Gln、Gly及びAlaから独立して選択され;
XaaA22が存在しないか又はLysであり;
XaaB3がAsn、Gln、Gly及びAlaから独立して選択され;
XaaB16がTyr、Asp、His及びGluから独立して選択され;
XaaB22が存在しないか又はArg及びLysから独立して選択され;
XaaB24が存在しないか又はPhe、Gly及びHisから独立して選択され;
XaaB25が存在しないか又はPhe、Asn、Ala及びHisから独立して選択され;
XaaB26が存在しないか又はTyr、Gly、Lys及びGluから独立して選択され;
XaaB27が存在しないか又はGly、Lys及びThrから独立して選択され;
XaaB28が存在しないか又はPro、Gly、His、Lys、Asp及びGluから独立して選択され;
XaaB29が存在しないか又はLysであり;
C末端がアミドとして誘導体化されていてもよく;
ここで、A鎖アミノ酸配列及びB鎖アミノ酸配列がA鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており;
ここで、インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み;
インスリンアナログのB鎖における変異がB30位のアミノ酸の欠失とB25位のアミノ酸のHisへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのA鎖のA14位の少なくとも一の変異がLys、Arg及びProからなる群から選択される、インスリンアナログ。
実施態様25. 式5のA鎖アミノ酸配列:
Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−XaaA14−Gln−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−XaaA21−XaaA22
式(5) (配列番号5)
及び式6のB鎖アミノ酸配列:
Phe−Val−XaaB3−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−XaaB16−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−XaaB24−XaaB25−XaaB26−XaaB27−XaaB28−XaaB29
式(2) (配列番号6)
を含み、
ここで、
XaaA14がAsp、His、Lys、Arg、Pro、Gln及びGluから独立して選択され;
XaaA21がAsn、Gln、Gly及びAlaから独立して選択され;
XaaA22が存在しないか又はLysであり;
XaaB3がAsn、Gln、Gly及びAlaから独立して選択され;
XaaB16がTyr、Asp、His及びGluから独立して選択され;
XaaB24が存在しないか又はPhe、Gly及びHisから独立して選択され;
XaaB25が存在しないか又はPhe、Asn、Ala及びHisから独立して選択され;
XaaB26が存在しないか又はTyr、Gly、Lys及びGluから独立して選択され;
XaaB27が存在しないか又はGly、Lys及びThrから独立して選択され;
XaaB28が存在しないか又はPro、Gly、His、Lys、Asp及びGluから独立して選択され;
XaaB29が存在しないか又はLysであり;
C末端がアミドとして誘導体化されていてもよく;
ここで、A鎖アミノ酸配列及びB鎖アミノ酸配列がA鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており;
ここで、インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み;
インスリンアナログのB鎖における変異がB30位のアミノ酸の欠失とB25位のアミノ酸のHisへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのA鎖のA14位の少なくとも一の変異がLys、Arg及びProからなる群から選択される、インスリンアナログ。
実施態様26. 式7のA鎖アミノ酸配列::
Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−XaaA14−Gln−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−Asn−XaaA22
式(7) (配列番号7)
及び式8のB鎖アミノ酸配列:
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−XaaB16−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−XaaB24−XaaB25−XaaB26−XaaB27−XaaB28−XaaB29
式(8) (配列番号8)
を含み、
ここで、
XaaA14がAsp、His、Lys、Arg、Pro及びGluから独立して選択され;
XaaA22が存在しないか又はLysであり;
XaaB16がTyr、Asp、His及びGluから独立して選択され;
XaaB24がPhe及びHisから独立して選択され;
XaaB25がPhe及びHisから独立して選択され;
XaaB26がTyr、Gly及びGluから独立して選択され;
XaaB27が存在しないか又はGly、Lys及びThrから独立して選択され;
XaaB28が存在しないか又はPro、Gly、His、Lys、Asp及びGluから独立して選択され;
XaaB29が存在しないか又はLysであり;
C末端がアミドとして誘導体化されていてもよく;
ここで、A鎖アミノ酸配列及びB鎖アミノ酸配列がA鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており;
ここで、インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み;
インスリンアナログのB鎖における変異がB30位のアミノ酸の欠失とB25位のアミノ酸のHisへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのA鎖のA14位の少なくとも一の変異がLys、Arg及びProからなる群から選択される、インスリンアナログ。
実施態様27. 式9のA鎖アミノ酸配列:
Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−XaaA14−Gln−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−Asn
式(9) (配列番号9)
及び式10のB鎖アミノ酸配列:
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−XaaB24−XaaB25−XaaB26−XaaB27−XaaB28−XaaB29
式(10) (配列番号10)
を含み、
ここで、
XaaA14がAsp、His、Lys、Arg、Pro、Glu及びGlnから独立して選択され;
XaaB24がPhe、Gly及びHisから独立して選択され;
XaaB25がPhe及びHisから独立して選択され;
XaaB26がTyr、Gly、Glu及びLysから独立して選択され;
XaaB27が存在しないか又はGly、Lys及びThrから独立して選択され;
XaaB28が存在しないか又はPro、Gly、His、Lys、Asp及びGluから独立して選択され;
XaaB29が存在しないか又はLysであり;
C末端がアミドとして誘導体化されていてもよく;
ここで、A鎖アミノ酸配列及びB鎖アミノ酸配列がA鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており;
ここで、インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み;
インスリンアナログのB鎖における変異がB30位のアミノ酸の欠失とB25位のアミノ酸のHisへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのA鎖のA14位の少なくとも一の変異がLys、Arg及びProからなる群から選択される、インスリンアナログ。
実施態様28. インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Lys、Glu、Arg、Asp、Pro、Gln及びHisからなる群から選択されるアミノ酸に置換される一変異がA14位に存在し;かつ
・インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異が、B27、B28、B29及びB30位のアミノ酸の欠失、又はB30位のアミノ酸の欠失と、B24位をGly又はHisへ、B25位をHisへ、B26位をGly、Glu又はLysへ、B27位をGly、His、Thr又はLysへ、及びB28位をHis、Gly、Lys又はGluへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり、
B25H,desB26,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B26G,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン、及び
B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択され:
ここで、インスリンアナログが、
A14E
A14D
A14H
A14E,A22K
A14D,A22K
A14H,A22K
A14D,B16H
A14E,B16H
A14H,B16H
A14E,A22K,B16H
A14H,A22K,B16H,及び
A14D,A22K,B16H
からなる群から選択される置換を更に含むインスリンアナログ。
実施態様29. インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Lys、Glu、Arg、Asp、Pro、Gln及びHisからなる群から選択されるアミノ酸に置換される一変異がA14位に存在し;かつ
・インスリンアナログのB鎖親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異が、B27、B28、B29及びB30位のアミノ酸の欠失、又はB30位のアミノ酸の欠失と、B24位をGly又はHisへ、B25位をHisへ、B26位をGlyへ、B27位をGly、His、Thr又はLysへ、及びB28位をHis、Gly、Lys又はGluへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり、
desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
desB27,desB30ヒトインスリン
desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B24H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
B24G,desB30ヒトインスリン
B25H,desB26,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26E,B27E,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27T,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B29R,desB27,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,desB30ヒトインスリン
B25H,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,desB30ヒトインスリン
B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B26G,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
B28E,desB29,desB30ヒトインスリン
B28E,desB30ヒトインスリン
B28H,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択され、
ここで、インスリンアナログが、
A14D
A14E
A14H
A14P
A14Q
A14D,A22K
A14D,B16E
A14D,B16H
A14E,A15E
A14E,A21G
A14E,A22K
A14E,B10E
A14E,B16D
A14E,B16E
A14E,B16H
A14E,B22K
A14H,A22K
A14H,B16E
A14H,B16H
A14P,A22K
A14P,B16E
A14P,B16H
A14Q,A22K
A14Q,B16E
A14Q,B16H
A8H,A14E,A22K
A8H,A14E,B10E
A8H,A14E,B10E
A8H,A14E,B10H
A8H,A14E,B22K
A8H,A14H,A22K
A8H,A14H,B16H
A14D,A22K,B16E
A14D,A22K,B16H
A14E,A22K,B16E
A14E,A22K,B16H
A14P,A22K,B16E
A14P,A22K,B16H
A14Q,A22K,B16E
A14Q,A22K,B16H
A14E,B16E,B22K
A14E,B16H,B22K
A14E,B16H,B24H
A14E,A18Q,A21G,B3Q
A14E,desB1,desB2,des3
からなる群から選択される置換を更に含むインスリンアナログ。
実施態様30. インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Lys、Glu、Arg、Asp、Pro、Gln及びHisからなる群から選択されるアミノ酸に置換される一変異がA14位に存在し;かつ
・インスリンアナログのB鎖親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異が、B27、B28、B29及びB30位のアミノ酸の欠失、又はB30位のアミノ酸の欠失と、B24位をGly又はHisへ、B25位をHisへ、B26位をGlyへ、B27位をGly、His、Thr又はLysへ、及びB28位をHis、Gly、Lys又はGluへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり、
desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
desB27,desB30ヒトインスリン
desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B24H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
B24G,desB30ヒトインスリン
B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
B25H,B26E,B27E,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27T,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,desB30ヒトインスリン
B25H,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,desB30ヒトインスリン
B28E,desB29,desB30ヒトインスリン
B28E,desB30ヒトインスリン
B28H,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択され、
ここで、インスリンアナログが、
A14D
A14E
A14P
A14E,A15E
A14E,A21G
A14E,A22K
A14E,B10E
A14E,B16D
A14E,B16E
A14E,B16H
A14E,B22K
A14H,B16H
A8H,A14E,A22K
A8H,A14E,B10E
A8H,A14E,B10E
A8H,A14E,B10H
A8H,A14E,B22K
A8H,A14H,A22K
A8H,A14H,B16H
A14E,A22K,B16E
A14E,A22K,B16H
A14E,B16E,B22K
A14E,B16H,B22K
A14E,B16H,B24H
A14E,A18Q,A21G,B3Q
A14E,desB1,desB2,des3
からなる群から選択される置換を更に含むインスリンアナログ。
実施態様31. 実施態様38−30の何れかに記載のインスリンアナログにおいて、
A14E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,desB26,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン、又は
A14E,B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
ではないインスリンアナログ。
実施態様32. 実施態様29に記載のインスリンアナログにおいて、
A14D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB30ヒトインスリン
A14E,B28H,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB29,desB30ヒトインスリン
A14P,B25H,desB30ヒトインスリン
A14K,B25H,desB30ヒトインスリン
A14H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様33. 実施態様29に記載のインスリンアナログにおいて、
A8H,A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,A22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B10E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14H,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14H,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,A15E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A18Q,A21G,B3Q,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A21G,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A21G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B10E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26E,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27G B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27T,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB30ヒトインスリン
A14E,B28H,desB30ヒトインスリン
A14E,desB1,desB2,desB3,B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,B25H,desB30ヒトインスリン
A21G,desB27,desB30ヒトインスリン
B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様34. 実施態様29に記載のインスリンアナログにおいて、
A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様35. 実施態様29に記載のインスリンアナログにおいて、
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様36. 生物学的に活性な量の実施態様1−35の何れかに記載のインスリンアナログと薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
実施態様37. 実施態様1−35の何れかに記載の二以上のインスリンアナログを含有し、各アナログが、存在しないか又は他方の変異体の何れかのものと異なる少なくとも一の変異を有することによって定まる、薬学的組成物。
実施態様38. 薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤と場合によってはアジュバントを更に含有する実施態様36−37の何れかに記載の薬学的組成物。
実施態様39. 患者における真性糖尿病の治療方法において、実施態様1−35の何れかに記載のインスリンアナログ又は実施態様36−37の何れかに記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む方法。
実施態様40. 実施態様1−35の何れかに記載のインスリンアナログ又は実施態様36−37の何れかに記載の薬学的組成物の治療的に活性な用量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物における血糖値を低下させる方法。
実施態様41. 経口投与である実施態様39又は40に記載の方法。
実施態様42. 非経口投与である実施態様39又は40に記載の方法。
実施態様43. 気管内投与である実施態様39又は40に記載の方法。
実施態様44. ストレス誘発高血糖症を含む高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び火傷、手術創傷及び同化効果が治療で必要とされる他の疾患又は傷害、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患及び他の心疾患障害の治療又は予防及び危篤状態の糖尿病及び非糖尿病患者の治療のための医薬として使用するための実施態様1−35の何れかに記載のインスリンアナログ。
実施態様45. 2型糖尿病における疾患の進行を遅延させ又は防止するための医薬として使用するための実施態様1−35の何れか一に記載のインスリンアナログ。
実施態様46. ストレス誘発高血糖症を含む高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び火傷、手術創傷及び同化効果が治療で必要とされる他の疾患又は傷害、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患及び他の心疾患障害の治療又は予防のための医薬として使用するための実施態様1−35の何れかに記載のインスリンアナログ。
実施態様47. 実施態様1−35の何れかに記載のインスリンアナログをコードする核酸、その誘導体、その部分配列、その縮重配列又はストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズする配列。
実施態様48. 実施態様1−35の何れかに記載のインスリンアナログの前躯体をコードする核酸、その誘導体、その部分配列、その縮重配列又はストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズする配列。
実施態様49. 実施態様1−35の何れか一に記載のインスリンアナログの発現のための実施態様47−48の何れかに記載の核酸を含んでなるベクター。
実施態様50. 実施態様1−35の何れか一に記載のインスリンアナログを生産するための実施態様49のベクターを含んでなる宿主細胞。
実施態様51. 対象のインスリンアナログをコードする実施態様47−48の核酸配列を適切な宿主細胞中で発現させることにより、実施態様1−35の何れかに記載のインスリンアナログを製造する方法。
該ホルモンは、立体配置:プレペプチド−B−Arg Arg−C−Lys Arg−A(ここで、Cは31のアミノ酸の連結ペプチドである)において、24のアミノ酸のプレペプチドに86のアミノ酸を含むプロインスリンが続いてなる単鎖前駆体プロインスリン(プレプロインスリン)として合成される。Arg−Arg及びLys−Argは、A鎖及びB鎖から連結ペプチドを切断するための切断部位である。
ここで、A1、A2、A3等の用語は、それぞれ(N末端から数えた)インスリンのA鎖の位置1、2及び3を示す。同様に、B1、B2、B3等の用語は、それぞれ(N末端から数えた)インスリンのB鎖の位置1、2及び3を示す。アミノ酸用の1文字コードを使用すると、A21A、A21G及びA21Q等の用語は、A21位にあるアミノ酸が、それぞれA、G及びQであることを示す。アミノ酸用の3文字コードを使用すると、対応する表現は、それぞれA21Ala、A21Gly及びA21Glnとなる。よって、A14D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリンは、A鎖の14位がアスパラギン酸に変異され、B鎖の25位がヒスチジンに変異され、B鎖の27、28、29及び30位の全てが欠失されているヒトインスリンのアナログである。
疾患の「治療」なる用語は、疾患の治療、予防又は軽減を含む。
本発明の一実施態様では、インスリンアナログは、経口投与に特に適している。
本発明に係る「インスリン」はここではヒトインスリン、インスリンアナログ又はインスリン誘導体として理解されなければならない。
一実施態様では、本発明に係る親インスリンはヒトインスリンである。
本発明に係るインスリンアナログはタンパク質分解的に安定したインスリンアナログでありうる。
インスリンの効能を測定するための標準的アッセイは、当業者に知られており、とりわけ(1)インスリンの相対的効力が、ラットの肝臓細胞膜分画等の細胞膜に存在するインスリンレセプターに特異的に結合する125I−インスリンの50%が置き換えられるのに必要なインスリンアナログに対するインスリンの比率として定義されるインスリンラジオレセプターアッセイ;(2)インスリンの相対的有効性が、有機抽出可能物(例えば脂質)への[3−3H]グルコースの最大転換率が50%に達するのに必要なインスリンアナログに対するインスリンの比率として定義される、ラット脂肪細胞などを用いて実施される脂質生合成アッセイ;(3)インスリンアナログの相対的効力が、グルコース−1−[14C]の[14CO2]への最大転換率が50%に達するためのインスリンアナログに対するインスリンの比率として定義される、単離脂肪細胞におけるグルコース酸化アッセイ;(4)特異的抗インスリン抗体への結合についてインスリン又はインスリンアナログが125I−インスリンと競合する効果を測定する、インスリンアナログの免疫原性を測定可能なインスリンラジオイムノアッセイ;及び(5)特異的インスリン抗体を有するELISAアッセイ等の動物の血漿サンプルにおける抗体へのインスリン又はインスリンアナログの結合性を測定する他のアッセイが含まれる。経口投与後のインスリンアナログの生物学的利用能は、例えば静脈内投与後の血漿中のインスリンアナログ濃度に対する、経口投与後の血漿中のインスリンアナログ濃度の比として測定することができる。別法として、静脈投与を皮下投与に置き換えることができる。インスリンアナログ濃度は、例えば上に列挙した方法(5)によって決定することができる。
B鎖のC末端の伸長に加えて、インスリン分子は、かかる修飾が標的インスリン分子のインスリン活性に有害作用を及ぼさない限り、A鎖及び/又はB鎖が更に修飾されうる。
また更なる実施態様では、本発明は、(i)インスリン前躯体をコードする核酸配列を含む宿主細胞を培養し;(ii)培養培地からインスリン前躯体を単離し;及び(iii)インスリン前躯体をインビトロ酵素転換によって本発明のインスリンアナログに転換することを含むインスリンアナログの製造方法に関する。
本発明の一実施態様では、宿主細胞は酵母宿主細胞であり、更なる実施態様では、酵母宿主細胞はサッカロマイセス属から選択される。 更なる実施態様では、酵母宿主細胞は、出芽酵母種から選択される。
本発明の他の目的は、0.1mg/ml〜500mg/mlの濃度で存在する本発明に係るインスリンアナログを含有する薬学的製剤を提供することにあり、ここで該製剤は、2.0〜10.0のpHを有する。該製剤は、プロテアーゼインヒビター、バッファー系、保存料、等張化剤、キレート剤、安定剤及び界面活性剤を更に含有しうる。本発明の一実施態様では、薬学的製剤は水性製剤、つまり水を含有する製剤である。このような製剤は、典型的には溶液又は懸濁剤である。本発明の更なる実施態様では、薬学的製剤は水溶液である。「水性製剤」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有する製剤と定義される。同様に「水溶液」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有する溶液と定義され、「水性懸濁剤」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有する懸濁剤と定義される。
他の実施態様では、薬学的製剤は、何ら事前に溶解することなく使用準備が整った乾燥した製剤(例えば凍結乾燥又は噴霧乾燥)である。
本発明の一実施態様では、本発明の薬学的組成物は、錠剤及びカプセル等、固形投与形態で投与されうる。錠剤は湿式造粒、乾式造粒、直接圧縮、又は溶融造粒により調製されうる。
本発明の更なる実施態様では、製剤は、プロテアーゼインヒビターを更に含有する。
本発明の組成物は、制御、徐放性、持続性、遅延性及び低速放出性の薬剤送達系の製剤に特に有用である。限定されるものではないが、より詳細には、組成物は、当業者によく知られている非経口用の制御放出性及び徐放性系(双方の系では、投与の数が数倍低下する)製剤に有用である。更により好ましいのは、皮下投与される制御放出性及び徐放性系のものである。本発明の範囲を制限するものではないが、有用な制御放出性及び組成物の有用な例は、ヒドロゲル、油性ゲル、液晶、ポリマー性ミセル、ミクロスフィア、ナノ粒子である。
「安定化された製剤」なる用語は、増加した物理的安定性、増加した化学的安定性又は増加した物理的及び化学的安定性を有する製剤を意味する。
本発明の別の実施態様では、インスリンアナログ化合物を含有する薬学的製剤は、4週間以上の使用と、3年以上の保存に対して安定している。
本発明のまた更なる実施態様では、インスリンアナログ化合物を含有する薬学的製剤は、2週間以上の使用と、2年以上の保存に対して安定している。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含みうる。前記のような甘味剤及び香味剤を加えて、快い経口調製物とすることもできる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることにより保存することもできる。
インスリン依存性糖尿病(IDDM)及び若年発症型糖尿病とも呼ばれる1型糖尿病は、B細胞破壊によって引き起こされ、通常は絶対的インスリン欠乏に至る。
インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)及び成人発症型糖尿病としても知られている2型糖尿病は、主としてインスリン耐性、よって相対的なインスリン欠乏及び/又はインスリン耐性を伴う主なインスリン分泌欠陥に関連している。
本発明の一実施態様では、ストレス誘発高血糖症を含む高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び火傷、手術創傷及び同化効果が治療で必要とされる他の疾患又は傷害、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患及び他の心疾患障害の治療又は予防のための医薬として使用するための本発明に係るインスリンアナログが提供される。
全ての表題及び副題は、ここでは便宜的に使用され、決して本発明を限定するものと解してはならない。
ここに提供される任意かつ全ての例、又は例示的言語(例えば「等」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特に請求項に記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語句も請求項に記載していない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものと解してはならない。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び/又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。
この発明は、適用される法律に容認される、ここに添付した特許請求の範囲に記載された主題事項の全ての修正物及び均等物を含む。
ペプシンに対するインスリンアナログ及びヒトインスリンのタンパク分解安定性(半減期)
ペプシン(0.34−3.4μg)(Pepsin A , Sigma P6887)に対するヒトインスリン及びインスリンアナログ(0.06mM、10μL)のタンパク質分解安定性を、100mMのHCl、pH2.0、及び37℃において、最終容量100μLでインキュベートした後に測定した。様々な時間(0、5、15、30及び60分)に、試料を、等量の0.1MのトリスHCl,pH8.0(最終pH7.7)でクエンチし、5℃に移した。参照試料(0分)を、酵素を添加しないで調製した。ヒトインスリン及びインスリンアナログをRP-HPLCにより214nmで直ちに分析し、無傷のタンパク質に相当するピーク下の面積を決定した。曲線から分で測定した半減期(T1/2)を得、(各実験で内部基準として使用した)ヒトインスリンに対する増加/減少倍数を算出した(安定性の相対倍数)。
本発明のインスリンアナログのインスリンレセプター親和性
ヒトインスリンレセプターに対する本発明のインスリンアナログの親和性を、SPAアッセイ(シンチレーション近接アッセイ)マイクロタイタープレート抗体捕捉アッセイにより決定した。SPA-PVT抗体-結合ビーズ、抗マウス試薬(Amersham Biosciences、カタログ番号 PRNQ0017)を、25mlの結合バッファー(100mMのHEPES,pH7.8;100mMの塩化ナトリウム、10mMのMgSO4、0.025%のトゥイーン(Tween)-20)と混合した。単一のPackard Optiplate(Packard No.6005190)用の試薬混合物は、2.4μlの1:15000に希釈された精製組換えヒトインスリンレセプター(エクソン11を持つか又は持たない)、100μlの試薬混合物当たり5000cpmに相当するA14Tyr[125I]-ヒトインスリンの所定量の原液、12μlの1:1000に希釈されたF12抗体、3mlのSPA-ビーズ、全体を12mlにする結合バッファーからなる。ついで、全体で100μlの試薬混合物を、Packard Optiplateの各ウェルに添加し、インスリン誘導体の一連の希釈物を、適切な試料からOptiplateにおいて作製した。ついで、穏やかに振揺させつつ、試料を16時間インキュベートした。ついで、1分間遠心分離することにより相を分離させ、プレートをトップカウンターで計測した。GraphPad Prism 2.01(GraphPad Software, San Diego、CA)で非線形回帰アルゴリズムを使用し、ヒトインスリンの親和性に結合データを適合させた。
十二指腸管腔酵素を使用するインスリンアナログの分解
SPDラットからの(十二指腸管腔内容物の濾過によって調製した)十二指腸管腔内容物インスリンアナログの分解。該アッセイは、インスリンアナログ及び標準物に対して16ウェルが利用できる96ウェルプレート(2ml)においてロボットによって実施した。インスリンアナログ〜15μMを、37℃で100mMのHepes,pH=7.4中で十二指腸酵素と共にインキュベートし、試料を1、15、30、60、120及び240分後に採取し、TFAの添加により反応をクエンチさせた。各時点でのインタクトなインスリンアナログをRP−HPLCにより決定した。分解半減期はデータの指数適合により決定し、各アッセイにおいて基準インスリン又はヒトインスリンに対して決定した半減期に対して正規化した。分解のために加えた酵素の量は、基準インスリンの分解に対する半減期が60及び180分の間となるようなものであった。結果は、ラット十二指腸におけるインスリンアナログの分解半減期を同じ実験からの基準インスリンの分解半減期で割ったものとして与えた。
Claims (11)
- インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Lys、Glu、Arg、Asp、Pro、Gln及びHisからなる群から選択されるアミノ酸に置換されている一変異がA14位に存在し、
・インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異がB27、B28、B29及びB30位のアミノ酸の欠失、又はB30位のアミノ酸の欠失とB24位をGly又はHisへ、B25位をHisへ、B26位をGly、Glu又はLysへ、B27位をGly、Glu又はLysへ、及びB28位をAsp、His、Gly、Lys又はGluへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり;
desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
desB27,desB30ヒトインスリン
desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B24H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
B24G,desB30ヒトインスリン
B25H,desB26,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26E,B27E,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27T,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,B27G,desB30ヒトインスリン
B25H,B26G,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
B25H,B29R,desB27,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B27G,desB30ヒトインスリン
B25H,B28G,desB30ヒトインスリン
B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
B25H,desB30ヒトインスリン
B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B26G,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
B27G,B28G,B29K,desB30ヒトインスリン
B28E,desB29,desB30ヒトインスリン
B28E,desB30ヒトインスリン
B28H,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択され、
ここで、該インスリンアナログが
A14D
A14E
A14H
A14P
A14Q
A14D,A22K
A14D,B16E
A14D,B16H
A14E,A15E
A14E,A21G
A14E,A22K
A14E,B10E
A14E,B16D
A14E,B16E
A14E,B16H
A14E,B22K
A14H,A22K
A14H,B16E
A14H,B16H
A14P,A22K
A14P,B16E
A14P,B16H
A14Q,A22K
A14Q,B16E
A14Q,B16H
A8H,A14E,A22K
A8H,A14E,B10E
A8H,A14E,B10E
A8H,A14E,B10H
A8H,A14E,B22K
A8H,A14H,A22K
A8H,A14H,B16H
A14D,A22K,B16E
A14D,A22K,B16H
A14E,A22K,B16E
A14E,A22K,B16H
A14P,A22K,B16E
A14P,A22K,B16H
A14Q,A22K,B16E
A14Q,A22K,B16H
A14E,B16E,B22K
A14E,B16H,B22K
A14E,B16H,B24H
A14E,A18Q,A21G,B3Q
A14E,desB1,desB2,des3
からなる群から選択される置換を更に含み、
但し、インスリンアナログが
A14E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,desB26,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B27G,B28K,desB29,desB30ヒトインスリン、又は
A14E,B27G,B28G,desB29,desB30ヒトインスリン
ではないインスリンアナログ。 - インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのA鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Lys、Glu、Arg、Asp、Pro、Gln及びHisからなる群から選択されるアミノ酸に置換されている一変異がA14位に存在し、
・インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異がB27、B28、B29及びB30位のアミノ酸の欠失、又はB30位のアミノ酸の欠失とB24位をGly又はHisへ、B25位をHisへ、B26位をGly、Glu又はLysへ、B27位をGly、Glu又はLysへ、及びB28位をAsp、His、Gly、Lys又はGluへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり;
A8H,A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,A22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B10E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A8H,A14E,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14H,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A8H,A14H,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B28E,desB30ヒトインスリン
A14E,B28H,desB30ヒトインスリン
A14E,desB1,desB2,desB3,B25H,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14P,B25H,desB30ヒトインスリン
A21G,desB27,desB30ヒトインスリン
B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,A15E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A18Q,A21G,B3Q,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A21G,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A21G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B10E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B16D,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B22K,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B24G,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26E,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27GB28K,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27K,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,B27T,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B26G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B27G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B24H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B16H,B25H,desB27,desB28,desB29,desB30ヒトインスリン
A14H,B24H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B27E,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B27E,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27G,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,B26G,B27E,B28G,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14E,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14P,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14D,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,B29R,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,A22K,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,B16H,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
A14Q,B16E,B25H,desB27,desB30ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログ。 - A8H、A18Q、A21A、A21G、A21Q、A22K、B3G、B3A、B3Q、B10E、B10D、B16H、B16E、B16D及びB22Kからなる群から選択される一又は複数の変異を更に含む請求項2に記載のインスリンアナログ。
- 請求項1から3の何れか一項に記載の生物学的に活性な量のインスリンアナログと薬学的に許容可能な担体とを含有する薬学的組成物。
- 請求項1から3の何れか一項に記載のインスリンアナログ又は請求項4に記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む患者における糖尿病の治療方法。
- 請求項1から3の何れか一項に記載のインスリンアナログ又は請求項4に記載の薬学的組成物の治療的に活性な用量を、治療を必要とする患者に投与することにより、哺乳動物における血糖値を低減させる方法。
- ストレス誘発高血糖症を含む高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び火傷、手術創傷及び同化効果が治療で必要とされる他の疾患又は傷害、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患及び他の心疾患障害の治療又は予防及び危篤状態の糖尿病及び非糖尿病患者の治療のための医薬として使用される請求項1から3の何れか一項に記載のインスリンアナログ。
- 2型糖尿病における疾患の進行を遅延させ又は防止するための医薬として使用するための請求項1から3の何れか一項に記載のインスリンアナログ。
- ストレス誘発高血糖症を含む高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、及び火傷、手術創傷及び同化効果が治療で必要とされる他の疾患又は傷害、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患及び他の心疾患障害の治療又は予防のための医薬として使用するための請求項1から3の何れか一項に記載のインスリンアナログ。
- 請求項1から3の何れか一項に記載のインスリンアナログをコードする核酸配列、その誘導体、その部分配列、その縮重配列又はストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズする配列。
- 請求項1から3の何れか一項に記載のインスリンアナログの前躯体をコードする核酸配列、その誘導体、その部分配列、その縮重配列又はストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズする配列。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08102598.3 | 2008-03-14 | ||
EP08102598 | 2008-03-14 | ||
PCT/EP2009/053019 WO2009112583A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-03-13 | Protease-stabilized insulin analogues |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011512856A true JP2011512856A (ja) | 2011-04-28 |
JP2011512856A5 JP2011512856A5 (ja) | 2015-04-02 |
JP5762001B2 JP5762001B2 (ja) | 2015-08-12 |
Family
ID=40756161
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010550214A Expired - Fee Related JP5762001B2 (ja) | 2008-03-14 | 2009-03-13 | プロテアーゼ安定化インスリンアナログ |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9260502B2 (ja) |
EP (1) | EP2254905B1 (ja) |
JP (1) | JP5762001B2 (ja) |
CN (1) | CN101970477B (ja) |
ES (1) | ES2618073T3 (ja) |
WO (1) | WO2009112583A2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018526001A (ja) * | 2015-08-28 | 2018-09-13 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規なインスリンアナログ及びその用途 |
JP2019535733A (ja) * | 2016-11-21 | 2019-12-12 | ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティCase Westernreserve University | 安定性が増強された速効性インスリン類似体 |
US11396534B2 (en) | 2016-09-23 | 2022-07-26 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analogs with reduced affinity to insulin receptor and use thereof |
US11752216B2 (en) | 2017-03-23 | 2023-09-12 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analog complex with reduced affinity for insulin receptor and use thereof |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101699370B1 (ko) | 2006-09-22 | 2017-02-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 프로테아제 내성 인슐린 유사체 |
EP2254905B1 (en) | 2008-03-14 | 2016-12-14 | Novo Nordisk A/S | Protease-stabilized insulin analogues |
WO2009115469A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
JP2012511506A (ja) * | 2008-12-09 | 2012-05-24 | ノヴォ・ノルディスク・アー/エス | 新規インスリンアナログ |
CA2802510A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives containing additional disulfide bonds |
WO2011161124A1 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogues containing additional disulfide bonds |
US8883722B2 (en) | 2010-06-23 | 2014-11-11 | Novo Nordisk A/S | Human insulin containing additional disulfide bonds |
WO2013153000A2 (en) | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin formulations |
WO2015010927A1 (en) * | 2013-07-24 | 2015-01-29 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition for oral insulin administration comprising a tablet core and an anionic copolymer coating |
AU2014333979B2 (en) | 2013-10-07 | 2018-02-15 | Novo Nordisk A/S | Novel derivative of an insulin analogue |
MA46146A1 (fr) * | 2014-01-20 | 2020-12-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Insuline a action prolongée et utilisation associée |
AR099569A1 (es) * | 2014-02-28 | 2016-08-03 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina y los usos médicos de estos |
AR105616A1 (es) | 2015-05-07 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Proteínas de fusión |
JP2018531900A (ja) | 2015-08-25 | 2018-11-01 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規インスリン誘導体及びその医学的使用 |
CN108026156A (zh) * | 2015-08-25 | 2018-05-11 | 诺和诺德股份有限公司 | 新型胰岛素衍生物及其医学用途 |
JP2018531899A (ja) * | 2015-08-25 | 2018-11-01 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規インスリン誘導体及びその医学的使用 |
HUE055231T2 (hu) | 2016-12-16 | 2021-11-29 | Novo Nordisk As | Inzulint tartalmazó gyógyászati készítmények |
EP3668892A1 (en) | 2017-08-17 | 2020-06-24 | Novo Nordisk A/S | Novel acylated insulin analogues and uses thereof |
ES2956032T3 (es) | 2017-11-09 | 2023-12-12 | Novo Nordisk As | Derivados de unión a albúmina sensibles a la glucosa |
KR20200017078A (ko) | 2018-08-08 | 2020-02-18 | 주식회사 대웅제약 | 지속형 인슐린 아날로그 및 그 복합체 |
AU2019398402A1 (en) | 2018-12-11 | 2021-07-29 | Sanofi | Insulin analogs having reduced insulin receptor binding affinity |
CN109735589B (zh) * | 2019-01-02 | 2020-07-10 | 珠海冀百康生物科技有限公司 | 一种胰岛素DesB30的制备方法 |
PE20220380A1 (es) * | 2019-03-29 | 2022-03-18 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina sensibles a la glucosa |
CN114787184A (zh) | 2019-12-11 | 2022-07-22 | 诺和诺德股份有限公司 | 新型胰岛素类似物及其用途 |
WO2023144277A1 (en) * | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Sanofi | Insulin conjugates |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03504240A (ja) * | 1988-05-11 | 1991-09-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インシュリン類似物質 |
JPH11502110A (ja) * | 1995-03-17 | 1999-02-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インスリン誘導体 |
WO2008015099A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Novo Nordisk A/S | Pegylated, extended insulins |
WO2008034881A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
Family Cites Families (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2832685A (en) * | 1952-05-24 | 1958-04-29 | Crest Foods Co Inc | Solubilization of milk proteins |
US3528960A (en) * | 1968-10-07 | 1970-09-15 | Lilly Co Eli | N-carboxyaroyl insulins |
US3719655A (en) * | 1969-12-05 | 1973-03-06 | Lilly Co Eli | Process for the crystallization of the ammonium and alkali metal salts in insulin |
US3950517A (en) * | 1970-05-08 | 1976-04-13 | National Research Development Corporation | Insulin derivatives |
US3869437A (en) * | 1970-05-08 | 1975-03-04 | Nat Res Dev | Mono-, di, and N{HD A1{B , N{HU B1{B , N{HU B29{B -tri-acylated insulin |
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4033941A (en) * | 1975-12-17 | 1977-07-05 | Eli Lilly And Company | Process for purifying glucagon |
GB1492997A (en) | 1976-07-21 | 1977-11-23 | Nat Res Dev | Insulin derivatives |
JPS5767548A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-24 | Shionogi & Co Ltd | Insulin analog and its preparation |
PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
JPH01254699A (ja) | 1988-04-05 | 1989-10-11 | Kodama Kk | インスリン誘導体及びその用途 |
DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
AU616205B2 (en) | 1988-07-20 | 1991-10-24 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogs and preparations containing them |
US5716927A (en) * | 1988-12-23 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogs having a modified B-chain |
KR910700262A (ko) | 1988-12-23 | 1991-03-14 | 안네 제케르 | 사람 인슐린 유사체 |
DE3844211A1 (de) * | 1988-12-29 | 1990-07-05 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
AU631868B2 (en) | 1989-04-20 | 1992-12-10 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York, The | Hepatospecific insulin analogues |
CA1340994C (en) | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
AU628674B2 (en) * | 1989-10-19 | 1992-09-17 | Nippon Oil And Fats Company, Limited | Polymer complexes of a sugar response type |
US5179189A (en) * | 1990-01-19 | 1993-01-12 | Nova Pharmaceutical Corporation | Fatty acid terminated polyanhydrides |
DK45590D0 (ja) | 1990-02-21 | 1990-02-21 | Novo Nordisk As | |
DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
DK158390D0 (da) | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
AU8091091A (en) | 1990-07-26 | 1992-02-18 | University Of Iowa Research Foundation, The | Novel drug delivery systems for proteins and peptides using albumin as a carrier molecule |
DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
US5336782A (en) | 1991-04-24 | 1994-08-09 | Kuraray Co., Ltd. | Long chain carboxylic acid imide ester |
CA2268476A1 (en) * | 1991-07-03 | 1998-04-30 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Use of hyaluronan in gene therapy |
US5268453A (en) * | 1991-08-08 | 1993-12-07 | Scios Inc. | Tissue-selective insulin analogs |
WO1994008599A1 (en) | 1992-10-14 | 1994-04-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
US5359030A (en) * | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US6869930B1 (en) * | 1993-09-17 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
ATE204882T1 (de) | 1993-09-17 | 2001-09-15 | Novo Nordisk As | Acyliertes insulin |
GB9323588D0 (en) | 1993-11-16 | 1994-01-05 | Cortecs Ltd | Hydrophobic preparation |
ES2218543T3 (es) | 1994-03-07 | 2004-11-16 | Nektar Therapeutics | Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar. |
US6500645B1 (en) * | 1994-06-17 | 2002-12-31 | Novo Nordisk A/S | N-terminally extended proteins expressed in yeast |
US5646242A (en) | 1994-11-17 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Selective acylation of epsilon-amino groups |
US5693609A (en) | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
US6251856B1 (en) * | 1995-03-17 | 2001-06-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
US20030104981A1 (en) * | 1995-11-03 | 2003-06-05 | Jelena Mandic | Human insulin analogues |
US6451970B1 (en) * | 1996-02-21 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
WO1998001473A1 (en) | 1996-07-05 | 1998-01-15 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of precursors of insulin, precursors of insulin analogues, and insulin like peptides |
EP0938502B1 (en) | 1996-07-11 | 2004-10-06 | Novo Nordisk A/S | Selective acylation method |
ES2218622T3 (es) * | 1996-07-26 | 2004-11-16 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Derivados de insulina con actividad de union al zinc incrementada. |
US5898067A (en) * | 1997-02-07 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Crystallization of proteins |
US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
EP1039920A4 (en) | 1997-10-24 | 2003-05-28 | Lilly Co Eli | INSULIN ANALOGS ACYLATED BY FATTY ACID |
PL195845B1 (pl) | 1997-10-24 | 2007-10-31 | Novo Nordisk As | Rozpuszczalny w wodzie agregat pochodnych insuliny |
ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
CN1278737A (zh) | 1997-11-12 | 2001-01-03 | 阿尔萨公司 | 减少多肽自结合的方法 |
US6531448B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-03-11 | Eli Lilly And Company | Insoluble compositions for controlling blood glucose |
JP2002518408A (ja) | 1998-06-12 | 2002-06-25 | キングス・カレツジ・ロンドン | インスリン類似体 |
GB9814172D0 (en) | 1998-06-30 | 1998-08-26 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
AU758351B2 (en) | 1998-08-25 | 2003-03-20 | Alkermes, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
TW570805B (en) | 1998-09-01 | 2004-01-11 | Hoffmann La Roche | Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex |
US7030083B2 (en) * | 1998-09-09 | 2006-04-18 | University Of Washington | Treatment of eclampsia and preeclampsia |
DK1121144T3 (da) | 1998-10-16 | 2002-09-23 | Novo Nordisk As | Stabile koncentrerede insulinpræparater til pulmonar indgivelse |
US6660715B2 (en) * | 1998-11-19 | 2003-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Nonaqueous solutions and suspensions of macromolecules for pulmonary delivery |
ES2180511T3 (es) | 1999-01-26 | 2003-02-16 | Lilly Co Eli | Formulaciones monodispersas de analogos de insulina acilados hexamericos. |
WO2000061178A1 (en) | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
AU4450700A (en) | 1999-04-27 | 2000-11-10 | Eli Lilly And Company | Insulin crystals for pulmonary administration |
WO2000069901A2 (en) | 1999-05-19 | 2000-11-23 | Xencor, Inc. | Proteins with insulin-like activity useful in the treatment of diabetes |
US6746853B1 (en) * | 1999-05-19 | 2004-06-08 | Xencor, Inc. | Proteins with insulin-like activity useful in the treatment of diabetes |
US6309633B1 (en) | 1999-06-19 | 2001-10-30 | Nobex Corporation | Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same |
CN1141974C (zh) * | 2000-06-07 | 2004-03-17 | 张昊 | 结肠定位释放的口服生物制剂 |
US6867183B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
CN1160122C (zh) * | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
BR0209896A (pt) | 2001-05-21 | 2004-08-17 | Nektar Therapeutics | Composição de insulina para administração pulmonar, e, métodos para suprir insulina a um indivìduo mamìfero, para prover uma composição de insulina não-imunogênica e uma composição de insulina de efeito prolongado para administração ao pulmão de um indivìduo |
US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6858580B2 (en) | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
JP2004537580A (ja) | 2001-08-10 | 2004-12-16 | エピックス メディカル, インコーポレイテッド | 延長された循環半減期を有するポリペプチド結合体 |
US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
ATE446971T1 (de) | 2001-09-07 | 2009-11-15 | Biocon Ltd | Verfahren zur synthese von insulinpolypeptid- oligomer-konjugaten und proinsulinpolypeptid- oligomer-konjugaten und verfahren zu deren synthese |
JP2005526009A (ja) | 2001-12-02 | 2005-09-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規グルコース依存性インスリン |
EP1460992B1 (en) | 2001-12-03 | 2009-03-11 | Dor Biopharma, Inc. | Stabilized reverse micelle compositions and uses thereof |
WO2003050276A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-19 | Dow Global Technologies Inc. | Method for immobilizing a biologic in a polyurethane-hydrogel composition, a composition prepared from the method, and biomedical applications |
EP1545460A4 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-16 | Lilly Co Eli | INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT |
ES2360182T3 (es) | 2002-05-07 | 2011-06-01 | Novo Nordisk A/S | Formulaciones solubles que comprenden insulina monomérica e insulina acilada. |
AU2003218635A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir |
US20030229794A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Sutton James A. | System and method for protection against untrusted system management code by redirecting a system management interrupt and creating a virtual machine container |
AU2003236521A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Nobex Corporation | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
CN1165549C (zh) | 2002-06-15 | 2004-09-08 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | 胰岛素的纯化方法 |
WO2004105790A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
WO2005005477A2 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
ES2328579T3 (es) | 2003-07-25 | 2009-11-16 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Derivados de insulina de larga duracion y procedimientos asociados. |
BRPI0413276B8 (pt) * | 2003-08-05 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | derivado de insulina, complexo de zinco do mesmo, e, composição farmacêutica |
CN102552917A (zh) | 2003-08-13 | 2012-07-11 | 比奥孔有限公司 | 用于治疗剂的微-粒子脂肪酸盐固体剂量制剂 |
JP2007532096A (ja) | 2003-11-14 | 2007-11-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | アシル化されたインスリンの製造方法 |
CN104826116A (zh) | 2003-11-20 | 2015-08-12 | 诺沃挪第克公司 | 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂 |
US7371381B2 (en) | 2003-12-12 | 2008-05-13 | Amgen Inc. | Anti-galanin antibodies and uses thereof |
DE10358387A1 (de) | 2003-12-13 | 2005-07-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulver enthaltend niedermolekulares Dextran und Verfahren zu deren Herstellung |
US7625865B2 (en) | 2004-03-26 | 2009-12-01 | Universita Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
AU2005247369A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Mdrna, Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone |
CA2580313C (en) * | 2004-07-19 | 2016-03-15 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
PL1791542T3 (pl) | 2004-08-23 | 2015-11-30 | Mannkind Corp | Sole diketopiperazyny do dostarczania leków |
CA2587601C (en) | 2004-12-03 | 2017-11-07 | Rhode Island Hospital | Diagnosis and treatment of alzheimer's disease |
EP1843790A2 (en) | 2005-01-27 | 2007-10-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives conjugated with structurally well defined branched polymers |
WO2006082204A1 (en) | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
US20080171695A1 (en) | 2005-02-02 | 2008-07-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin Derivatives |
US20100216690A1 (en) | 2005-03-18 | 2010-08-26 | Novo Nordisk A/S | Pegylated Single-Chain Insulin |
WO2007006320A1 (en) | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Sherine Hassan Abbas Helmy | Drinkable oral insulin liquid and capsules |
US20070086952A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
JP4710533B2 (ja) * | 2005-10-07 | 2011-06-29 | 株式会社豊田自動織機 | 牽引車両のドローバー装置 |
CA2626357A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Intranasal administration of rapid acting insulin |
EP2505593A1 (en) | 2005-12-28 | 2012-10-03 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions |
WO2007081824A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
JP2009527526A (ja) | 2006-02-21 | 2009-07-30 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 単鎖インスリンのアナログとその製薬的製剤 |
ATE482977T1 (de) * | 2006-02-27 | 2010-10-15 | Novo Nordisk As | Insulinderivate |
JP2009530242A (ja) | 2006-03-13 | 2009-08-27 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | アシル化単鎖インスリン |
US8796205B2 (en) | 2006-05-09 | 2014-08-05 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
KR101441444B1 (ko) | 2006-05-09 | 2014-09-18 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린 유도체 |
EP2514412A1 (en) * | 2007-04-30 | 2012-10-24 | Novo Nordisk A/S | Highly Concentrated Insulin Solutions and Compositions |
WO2008145730A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Novo Nordisk A/S | Stable non-aqueous pharmaceutical compositions |
CN101743252A (zh) * | 2007-07-16 | 2010-06-16 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 蛋白酶稳定化的、peg化的胰岛素类似物 |
ES2526924T3 (es) | 2007-08-15 | 2015-01-16 | Novo Nordisk A/S | Insulinas con una fracción acilo que comprende unidades repetitivas de aminoácidos que contienen alquilenglicol |
EP2178912B1 (en) | 2007-08-15 | 2015-07-08 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogues with an acyl and aklylene glycol moiety |
EP2254905B1 (en) | 2008-03-14 | 2016-12-14 | Novo Nordisk A/S | Protease-stabilized insulin analogues |
WO2009115469A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
-
2009
- 2009-03-13 EP EP09721144.5A patent/EP2254905B1/en not_active Not-in-force
- 2009-03-13 CN CN200980109927.6A patent/CN101970477B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-13 US US12/922,106 patent/US9260502B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-13 WO PCT/EP2009/053019 patent/WO2009112583A2/en active Application Filing
- 2009-03-13 ES ES09721144.5T patent/ES2618073T3/es active Active
- 2009-03-13 JP JP2010550214A patent/JP5762001B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03504240A (ja) * | 1988-05-11 | 1991-09-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インシュリン類似物質 |
JPH11502110A (ja) * | 1995-03-17 | 1999-02-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インスリン誘導体 |
WO2008015099A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Novo Nordisk A/S | Pegylated, extended insulins |
WO2008034881A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013059999; J.Biol.Chem.,1989 Dec 5,264(34),p.20275-82 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018526001A (ja) * | 2015-08-28 | 2018-09-13 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規なインスリンアナログ及びその用途 |
JP2021168687A (ja) * | 2015-08-28 | 2021-10-28 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規なインスリンアナログ及びその用途 |
JP7252280B2 (ja) | 2015-08-28 | 2023-04-04 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規なインスリンアナログ及びその用途 |
US11396534B2 (en) | 2016-09-23 | 2022-07-26 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analogs with reduced affinity to insulin receptor and use thereof |
JP2019535733A (ja) * | 2016-11-21 | 2019-12-12 | ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティCase Westernreserve University | 安定性が増強された速効性インスリン類似体 |
JP7286160B2 (ja) | 2016-11-21 | 2023-06-05 | ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティ | 安定性が増強された速効性インスリン類似体 |
US11752216B2 (en) | 2017-03-23 | 2023-09-12 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analog complex with reduced affinity for insulin receptor and use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2254905A2 (en) | 2010-12-01 |
WO2009112583A3 (en) | 2010-01-21 |
US20110092419A1 (en) | 2011-04-21 |
JP5762001B2 (ja) | 2015-08-12 |
CN101970477A (zh) | 2011-02-09 |
WO2009112583A2 (en) | 2009-09-17 |
CN101970477B (zh) | 2014-12-31 |
ES2618073T3 (es) | 2017-06-20 |
US9260502B2 (en) | 2016-02-16 |
EP2254905B1 (en) | 2016-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5762001B2 (ja) | プロテアーゼ安定化インスリンアナログ | |
JP5864834B2 (ja) | プロテアーゼ耐性のインスリンアナログ | |
AU2007298919B2 (en) | Protease resistant insulin analogues | |
JP6581606B2 (ja) | 選択的グルカゴン受容体アゴニストとしてのエキセンジン−4誘導体 | |
TWI642682B (zh) | 升糖素類似物 | |
US8603972B2 (en) | Extended GLP-1 compounds | |
DK2254906T3 (en) | Protease-stabilized acylated insulin analogues | |
EP2256129B1 (en) | Insulin derivatives | |
KR20060135661A (ko) | 신규 glp-1 화합물 | |
JP2013523620A (ja) | 新規のグルカゴンアナログ | |
WO2009133099A2 (en) | Insulin precursors for diabetes treatment | |
JP6013330B2 (ja) | 追加のジスルフィド結合を含有するヒトインスリン | |
US20110152183A1 (en) | Derivatised hybrid peptides of amylin and salmon calcitonin | |
KR20210141748A (ko) | 신규한 인슐린 유사체 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131210 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140307 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140314 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140409 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140416 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140512 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141111 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under section 19 (pct) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20150212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150512 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150609 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5762001 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |