CN109320509B - Fxr受体激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，R1、R2、R3、R4、W、A、Z、E、X、Y、n如说明书及权利要求书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂及在用于制备治疗和/或预防由FXR受体介导的非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及FXR激动剂、其药学上可接受的盐及其立体异构体，含有这些化合物的药物制剂，以及该化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体在制备预防和/或治疗由FXR介导的非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的应用。
背景技术
FXR受体(法尼醇X受体)属于配体激活转录因子核受体家族成员，具有典型的核受体结构，即氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD)，羧基末端配体结合区(LBD)，氨基末端配体非依赖性转录激活功能区(AF1)，羧基末端配体依赖性转录激活功能区(AF2)和脚链区。FXR可与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，当配体与FXR的LBD区域结合后，FXR构象可发生改变，DNA的结合区结合到靶基因启动子的FXR反应元件(IR-1)上面，释放辅抑制因子(如NCOR)，招募了辅激活因子，从而发挥转录调控作用。
FXR在多个器官组织中均有表达，包括脂肪组织、肝脏、胃肠道、肾脏等，其中肝脏中表达量最为丰富。FXR信号通路，可直接或间接调节多个下游基因的表达，如BSEP、SHP、CYP7A1、FGFR4、OSTα/β、SREBP-1C等基因，进而调节多种代谢途径，如：甘油三酯、胆固醇、血糖及能量稳定性代谢胆酸的代谢，具有治疗癌症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、代谢紊乱、炎症等疾病的功能。通过抑制胆酸的合成、结合及转运，调节其代谢，是体内胆酸平衡的主要调节者。
部分天然胆酸类化合物可激动FXR受体，如鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)及牛磺酸和这些胆酸的甘氨酸结合物。除去天然的化合物，目前国际上研发的FXR激动剂可主要分为两大类，一类是甾体类，以Intercept公司的奥贝胆酸为代表(obeticholic acid，OCA)，于2016年5月份批准原发性胆管性肝硬化适应症，针对非酒精性脂肪肝炎适应症，处于临床III期，该类产品在临床研发期间有皮肤瘙痒等不良反应；另一类是新型分子实体，早期研发的化合物如GW4604(WO2000/037077)，虽然具有较强的激动活性，但其对光不稳定性且生物利用度较低。Phenex公司的PX-104(WO2011020615A1)已转让给Gilead公司，目前处于临床II期研究阶段。
另有Gilead公司研发的GS-9674和Novartis研发的LJN-452均处于临床II期，适应症为原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎，结构未知。
本专利涉及的发明为具有新型分子实体的化合物，可有效激动FXR受体，提升BSEP及SHP基因表达水平，同时有效抑制CYP7A1基因的表达。为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能够开发出高效低毒且稳定性较好的FXR受体激动剂。本发明将提供一种新型结构的FXR受体激动剂，并发现此类结构的化合物具有很好的药效，为FXR受体激动剂用于治疗非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤提供了可能性。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有良好的体内外药效和动力学特性的FXR激动剂，其可用于治疗非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等FXR介导的相关疾病。
在一方面，本发明提供了作为FXR激动剂的化合物，具体技术方案如下：
方案1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R3选自氢原子，任选被P取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、6-14元并环基、5-12元桥环基或5-12元螺环基，所述的6-14元并环基、5-12元桥环基或5-12元螺环基上的碳原子任选被N、O、S、SO和/或SO2替代；
P选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羧基氧基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基氨基磺酰基；
W选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
A选自NH、O或S；
Z选自任选被1～4个Q取代的杂环基或环烷基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
E选自C、CH、CH2、N、NH、O、S、SO、SO2或CO；
X选自C、CH或N；
Y选自C、CH、CH2、N、NH、CO、O或S；
E、X、Y之间的连接方式分别独立地选自单键或双键；
n选自0～4的整数。
方案2、如方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R3选自任选被P取代的3-6元环烷基或3-6元杂环基；
P选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羧基C1-4烷基、羧基氧基C1-4烷基、羧基氨基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氨基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基氨基磺酰基；
W选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
A选自NH、O或S；
Z选自任选被1～4个Q取代的3-8元杂环基或3-8元环烷基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E选自C、CH、CH2、N、NH、CO、O或S；
X选自C、CH或N；
Y选自C、CH、CH2、N、NH、O、CO或S；
E、X、Y之间的连接方式分别独立地选自单键或双键；
n选自0～4的整数。
方案3、如方案2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、乙酰基、三氟甲基、三氟乙基或三氟甲氧基；
R3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙炔基、甲氨基、乙氨基、乙酰基、乙酰氨基、甲磺酰基或二甲氨基；
n选自0～2的整数；
Z选自任选被1～2个Q取代的含有O、S和/或N原子的饱和5-6元杂环基，或者饱和5-6元环烷基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E、X、Y共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
方案4、如方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、甲基氨基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3选自环丙基、环丁基、环戊基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙氧基羰基、、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基或乙酰氨基；
W选自NH、O或S；
A选自NH、O或S；
n选自0～2的整数；
Z选自任选被1～2个Q取代的环戊基，环己基、四氢吡咯基、四氢吡唑基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E、X、Y共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
方案5、如方案4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基；
R3选自环丙基、环丁基、环戊基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙氧基羰基、；
W选自NH、O或S；
A选自NH、O或S；
n选自0～1的整数；
Z选自任选被2个Q取代的环己基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
Q选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E、X、Y共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
方案6、如方案5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
Z选自任选被2个Q取代的
Q选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基；
E、X、Y共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
上述各实施方案之间以及各实施方案所涉及的各特征之间可以任意组合，所得到的技术方案均记载于本文中，属于本发明的技术方案。
本发明的部分化合物
另一方面，本发明涉及包含通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体与一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂的药物制剂，其可以制成药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服方式给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
另一方面，本发明还涉及通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗FXR介导的疾病及相关疾病的药物中的应用。
所述的疾病包括：
(1)脂质或脂蛋白紊乱，包括动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、良性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、血脂异常、纤维化相关疾病、慢性肝炎、非病毒性肝炎、炎症性肠病、肠道菌群失调、肝脏移植、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆石病、非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病、心肌梗塞、中风、血栓等。
(2)I型或II型糖尿病的临床并发症，包括糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、及其临床显性长期糖尿病的其他观察到的结果。
(3)非恶性过度增殖性疾病或过度增殖性疾病，包括肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌和其他形式的胃肠道和肝脏肿瘤性疾病。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
发明详述
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“C2-8烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-8的直链或支链或环状的烯基，包括例如“C2-6烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6环烯基”等，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1,3-丁二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、1,5-庚二烯基、2,5-庚二烯基、2,6-辛二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基等。
本发明所述的“C2-8炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-6炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-甲基-2-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-甲基-3-己炔基、5-甲基-3-己炔基、2-甲基-4-己炔基4-甲基-5-己炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、4-甲基-2-庚炔基、5-甲基-3-庚炔基、6-甲基-3-庚炔基、2-甲基-4-庚炔基、2-甲基-5-庚炔基、3-甲基-6-庚炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基”，是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-NH-SO2-、(C1-6烷基)2-N-SO2-、C1-6烷基-SO2-NH-、C1-6烷基-SO2-O-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、(C1-4烷基)2氨基磺酰基”，是指以C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-、C1-4烷基-S-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-O-、C1-4烷基-SO2-、C1-4烷基-NHSO2-、(C1-4烷基)2-N-SO2-方式形成的基团，其中“C1-4烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、羧基氧基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基”，是指一至多个，例如1～4个、1～3个、1～2个卤素原子、羟基、氨基、磺酰基、羧基、羧基氧基、羧基氨基、氨基羰基、C1-6烷氧基分别取代C1-6烷基、C1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、羧基C1-4烷氧、羧基氧基C1-4烷基、羧基氨基C1-4烷基、氨基羰基C1-4烷基”，是指一至多个，例如1～4个、1～3个、1～2个卤素原子、羟基、氨基、磺酰基、羧基、羧基氧基、羧基氨基、氨基羰基、C1-4烷氧基分别取代C1-4烷基、C1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。
“环烷基”是指碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的饱和或部分饱和的单环环状烷基，包括例如“3～6元环烷基”、“3～8元环烷基”、“4～7元环烷基”、“4～6元环烷基”、“5～6元环烷基”等。其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基等。
“杂环基”是指含有至少一个杂原子(例如1、2、3、4或5个杂原子)饱和或部分饱和的单环杂环化合物除去一个氢原子得到的基团。所述的杂原子选自N、S和/或O。包括例如“3～8元杂环基”、“3～7元杂环基”、“3～6元杂环基”、“3～5元杂环基”、“4～7元杂环基”、“4～6元杂环基”、“5～6元杂环基”、6～7元杂环基”、“6～8元杂环基”等。具体可以为：“含2个O、S和/或N原子的3～5元杂环基”、“含1～2个O、S和/或N原子的6～8元杂环基”、“含1～2个O、S和/或N的4～6元杂环基”、“含2个O、S和/或N原子的4～5元杂环基”，“含1～2个O、S和/或N原子的6～7元杂环基”、“含2个O、S和/或N原子的5元杂环基”、“含1～2个O、S和/或N原子的6元杂环基”、“含2个N原子的5元杂环基”、“含1～2个N原子的6元杂环基”、“含2个O原子的5元杂环基”、“含1～2个O原子的6元杂环基”。
本发明所述的“饱和5-6元杂环基”，优选为环戊基，环己基、四氢吡咯基、四氢吡唑基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，特别优选为哌啶基。
本发明所述的“6-14元并环基”，是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子(即共用一个键)连接起来形成的6-14个环原子的并环结构，所述的环原子选自C、N、S和/或O，包括例如“8-11元稠环基”、“6-11元稠杂环基”、“6-10元稠杂环基”、“7-10元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”、“6-10元含氮稠杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：萘、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶、八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪、十氢-2,6-萘、四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基等。
本发明所述的“5-12元桥环基”，是指任意两个环共用两个不相邻的原子形成的含有5-12个环原子的桥环结构，所述的环原子选自C、N、S和/或O。其中包括例如“7-11元桥环基”“6-11元桥杂环基”、“6-9元桥杂环基”、“7-10元桥杂环基”、“7-9元桥杂环基”、“7-9元含氮桥杂环基”、“7-8元桥杂环基”、“8元桥杂环基”、“8元含氮桥杂环基”等。其具体实例包括但不限于：
本发明所述的“5-12元螺环基”，是指至少有两个环共享一个原子形成的含有5-12个环原子的螺环结构，所述的环原子选自C、N、S和/或O等。其中包括例如“7-11元螺环基”、“6-11元螺杂环基”、“7-11元螺杂环基”、“7-11元含氮螺杂环基”、“7-10元螺杂环基”、“7-9元螺杂环基”、“7-8元螺杂环基”等。其实例包括但不仅限于：
等。
本发明所述的“杂原子”是指N、O、S、SO和/或SO2等，优选N、O、S。
本发明通式(Ⅰ)(Ⅱ)中的
是指单键或者双键。
本发明所述的“部分饱和”是指相关基团至少包含一个双键。
本发明还提供了式(I)化合物的制备方法，其包括但不限于下述工艺路线：
各缩写所代表的定义如下：
THF：四氢呋喃；EA：乙酸乙酯；PE：石油醚；MeOH：甲醇。
R1、R2、R3、R4、W、A、Z、E、X、Y、n如前文所述，a'代表氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
具体的示例性步骤如下：
1、原料1：购买或制备。
2、原料2：购买或制备。
3、中间体1的制备
将原料2用酸酸化后，和原料1溶于有机溶剂中，于100℃反应12小时，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到中间体1。其中酸优选为盐酸，有机溶剂优选为异丙醇。
4、中间体2的制备
将中间体3，溶于有机溶剂中，于0℃下慢慢加入硼氢化钠，然后于25℃下反应1小时，加入水后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下一步反应或者制备硅胶板分离(流动相为PE:EA)。其中有机溶剂优选为四氢呋喃，其中流动性优选为PE:EA＝3:1。
5、式(I)化合物的制备
将中间体2与原料3，叔丁醇钾和18-冠-6，加入到四氢呋喃中，80℃反应10小时，冷却，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化，将纯化所得物质，一水合氢氧化锂加入到甲醇，THF，和水的混合溶液中，25℃下搅拌反应5小时，用稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取，浓缩，反相制备得式(I)化合物。
本发明式(I)所示化合物的“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物中存在的酸性官能团与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及式(I)化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸，与有机羧酸。
本发明式(I)所示化合物的“酯”是指，当式(I)化合物存在羧基时，可以与醇发生酯化反应而形成的酯，当式(I)化合物存在羟基时，可以与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。
“立体异构”分为构象异构和构型异构，构型异构还可分为顺反异构和旋光异构(即光学异构)，构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，每个不对称中心会产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明化合物具有以下优点：
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体具有优异的FXR受体激动活性，能被安全的用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病；
(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体显示出良好的代谢稳定性，作用更持久，生物利用度高。
(3)本发明化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体显示出较低的毒性，耐药性好，安全性高。
实验方案
以下提供本发明的部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物的有益活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。本领域技术人员在本说明书的教导下，能够对本发明的技术方案进行适当的修改或改变，而不背离本发明的精神和范围。
实验例1：本发明化合物对HepG2细胞和人源肝细胞BSEP mRNA相对表达量的影响
(1)测试物：本发明化合物，其化学名称和制备方法见各个化合物的制备实施例。
PBS：磷酸盐缓冲液。
(2)实验方法：
1、铺细胞，加化合物和收集细胞
使用胰酶消化、收集细胞，测定细胞浓度；根据计数结果，重悬细胞至7.5e5cell/mL密度；6孔细胞培养板，每孔接种2mL细胞；将培养板至于培养箱中，于37℃，5％CO2条件培养24小时。
使用DMSO稀释化合物至3，0.3mM；取上一步稀释得到的储液5ul分别加到5ml培养基中。得到的工作液浓度分别为3，0.3μM。
对照组培养基使用等体积的DMSO代替储液配制；移除细胞培养板的培养基，加入工作液和对照培养基；将培养板放回培养箱，于37℃，5％CO2条件培养24小时。
处理24小时后，移除细胞培养板的培养基，用预冷(4℃)的PBS润洗细胞3次；每孔加入200μL胰酶(预热至37℃)，轻轻晃动使得胰酶均匀覆盖板底。将培养板放回培养箱温育直至细胞脱离板底。加入1mL培养基终止消化。用移液器轻轻吹打几次后，将孔中所有物质吸入到1.5mL的Rnase-free的离心管中，200×g离心5分钟；移除上清，收集细胞样品。
2、从细胞样品中提取和纯化RNA
细胞裂解：准备新鲜的RNA裂解液(1mL裂解液加10μL 2-巯基乙醇)；向细胞样品加入600μL裂解液；剧烈涡旋1-2分钟，使细胞完全裂解；将细胞裂解液于12,000×g离心5分钟；取上清转移至RNase-free的1.5mL离心管中。
RNA提取纯化：添加等量的70％的乙醇到细胞裂解液中；剧烈震荡离心管，充分混合，尽量分散加入乙醇后可能形成的微粒沉淀；将吸附柱置于收集管上，转移混合物至吸附柱中。每次最多转移700μL；室温离心15秒。弃掉收集管中的溶液，将剩余的混合物全部转移到吸附柱中。加700μL洗脱液I至吸附柱中；室温离心15秒。加500μL洗脱液II到吸附柱中；室温离心15秒。弃掉收集管中的溶液，加500μL洗脱液II到吸附柱中；室温离心1-2分钟，将吸附柱放置于RNA收集管上；加入50μL RNase-free水至吸附柱的中心位置，室温孵育1分钟；室温离心2分钟，将RNA洗脱至收集管中。
测量提取的RNA的浓度和质量。RNA存储于-80℃。
3、RNA逆转录为cDNA
将第二步骤中提取的RNA在70℃孵育5分钟使RNA变性。处理后将样品置于冰上；使用RNAse-free水稀释RNA样品至200ng/μL；按照下表配制10μL的逆转录溶液，并和10μL变性RNA混合。逆转录反应中RNA的总量为2μg。实验过程中，所有试剂均放置于冰上。
逆转录在G-Storm GS1thermal cycler PCR热循环仪上进行。逆转录过程设置如下：
25℃10分钟→37℃120分钟→85℃5分钟→4℃∞。逆转录产物(cDNA)存储于-20℃。
4、样品qPCR实验
根据qPCR扩增效率，选择合适的cDNA浓度进行样品的qPCR实验。第三步骤逆转录得到的cDNA样品，取10μL加60μL Rnase-free水稀释7倍。
按照下表准备80μL的反应混合物，用移液器取20μL到96孔PCR反应板中，3个重复(每个反应孔加7μL 100ng)cDNA样品。
qPCR在QuantStudioTMDx实时定量PCR仪上进行，程序设置如下：50℃2分钟→95℃10分钟→95℃15秒→60℃60秒，其中95℃15秒与60℃60秒之间设置40个循环。
(3)实验结果及结论：
表1.本发明化合物处理的HepG2细胞中BSEP mRNA相对表达量的检测
(3)实验结论：
由表1可知本发明化合物对HepG2细胞中BSEP mRNA有较好的表达作用，对于治疗非酒精性脂肪肝具有重要的意义。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：2-((2R,4r,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
1.(2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮的制备
将3-羰基戊二酸(40.0g,0.28mol)和40％的乙醛(60.5g,1.37mol)25℃下搅拌10min，然后慢慢加入苄胺(30mL,0.28mol)，反应液在25℃下搅拌78h，1N盐酸调pH至2，再搅拌1h，然后用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝9:1)得顺式标题化合物(2g,产率:3.4％)。
2.(2R，6S)-2，6-二甲基哌啶-4-酮的制备
将(2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(2g,9.2mol)和20％的氢氧化钯(2g)加入甲醇(30mL)中，在氢气氛围下反应10h，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.07g,产率:91.3％)。
3.2-((2R,6S)-2,6-二甲基-4-氧代哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯的制备
将2-氯-苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(362mg,1.5mol)经盐酸气酸化后和(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-酮(127mg,1.0mmol)溶于异丙醇(30mL)中，于100℃反应12小时，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物(80mg,产率:24.1％)。
4.2-((2R,4r,6S)-4-羟基-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯的制备
将2-((2R,6S)-2,6-二甲基-4-氧代哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(80mg,0.24mmol)，溶于THF(10mL)中，于0℃下慢慢加入硼氢化钠(14mg,0.37mmol)，然后于25℃下反应1小时，加入水后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备硅胶板分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到36mg,收率44.8％。
5.2-((2R,4r,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯的制备
将2-((2R，4r，6S)-4-羟基-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(36mg,0.11mmol)、4-氯甲基-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(39mg,0.13mmol)、叔丁醇钾(18mg,0.16mmol)和18-冠-6(42mg,0.16mmol)，加入到20mL四氢呋喃中，80℃反应10小时，冷却，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到标题化合物(30mg,产率46.8％)。6.2-((2R,4r,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-
基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-((2R,4r,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(30mg,0.05mmol)，一水合氢氧化锂(11mg,0.25mmol)加入到甲醇(5mL),THF(5mL)，和水(2mL)的混合溶液中，25℃下搅拌反应5小时，用稀盐酸调pH至5，浓缩，析出白色固体，抽滤得目标产物(20mg，收率70.2％)。分子式：C28H27Cl2N3O4S分子量：571.1LC-MS(m/z)：572.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.32(s,1H),8.03(d,1H),7.53(d,1H),7.43-7.28(m,3H),4.42-4.36(m,4H),3.78-3.71(m,1H),2.28-2.15(m,1H),1.96-1.81(m,4H),1.55-1.38(m,4H),1.35-1.15(m,4H),0.98-0.81(m,2H).
实施例2：2-((2R,4s,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
1.2-((2R,4s,6S)-4-羟基-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯的制备
2-((2R,6S)-2,6-二甲基-4-氧代哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯制备方法同实施例1，将2-((2R,6S)-2,6-二甲基-4-氧代哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(80mg,0.24mmol)，溶于THF(10mL)中，于0℃下慢慢加入硼氢化钠(14mg,0.37mmol)，然后于25℃下反应1小时，加入水后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备硅胶板分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到22mg,收率27.5％。
2.2-((2R,4s,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯的制备
将2-((2R,4s,6S)-4-羟基-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(22mg,0.06mmol)、4-氯甲基-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(24mg,0.079mmol)、叔丁醇钾(11mg,0.099mmol)和18-冠-6(26mg,0.099mmol)，加入到20mL四氢呋喃中，80℃反应10小时，冷却，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到标题化合物(18mg,产率50％)。
3.2–((2R,4s,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌嗪-1-
基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-((2R,4s,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(18mg,0.03mmol)，一水合氢氧化锂(6mg,0.15mmol)加入到甲醇(5mL),THF(5mL)，和水(2mL)的混合溶液中，25℃下搅拌反应5小时，用稀盐酸调pH至5，浓缩，析出白色固体，抽滤后经反相制备得目标产物(8mg,收率47％)。分子式：C28H27Cl2N3O4S分子量：571.1LC-MS(m/z)：572.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05(s,1H),8.03(d,1H),7.52(d,1H),7.51-7.34(m,3H),5.36(t,1H),5.30(s,1H),4.52-4.49(m,1H),4.44(s,1H),3.91-3.81(m,1H),2.30-2.28(m,1H),2.21-2.16(m,1H),2.12-2.01(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.75-1.60(m,1H),1.49-1.46(m,6H),1.35-1.15(m,2H).
实施例3：2-((2S,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
1.(2S,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮的制备
将3-羰基戊二酸(40.0g,0.28mol)和40％的乙醛(60.5g,0.55mol)25℃下搅拌10min，然后慢慢加入苄胺(30mL,0.28mol)，反应液在25℃下搅拌78h，1N盐酸调pH至2，再搅拌1h，然后用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝9:1)得反式标题化合物(10g,产率:16.8％)。
2.(2S,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-酮的制备
将(2S,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(3.2g,14.7mmol)和20％的氢氧化钯(3.2g)加入甲醇(50mL)中，在氢气氛围下反应10h，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.78g,产率:95.1％)。
3.2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-氧代哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯的制备
将2-氯-苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(362mg,1.5mmol)经盐酸(gas)酸化后和(2S,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-酮(127mg,1.0mmol)溶于异丙醇(30mL)中，于100℃反应12小时，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物(53mg,产率:16.1％)。
4.2-((2S,6S)-4-羟基-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯的制备
将2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-氧代哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(53mg,0.16mmol)，溶于THF(10mL)中，于0℃下慢慢加入硼氢化钠(9mg,0.24mmol)，然后于25℃下反应1小时，加入水后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下一步反应。
5.2-((2S,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯的制备
将(2S,6S)-2,6-二甲基-4-羟基基哌啶基苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(53mg,0.16mmol)、4-氯甲基-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(57.5mg,0.19mmol)、叔丁醇钾(27mg,0.24mmol)和18-冠-6(63mg,0.24mmol)，加入到20mL四氢呋喃中，80℃反应10小时，冷却，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化，得到标题化合物(9mg,产率9％)。6.2-((2S,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-((2S,6S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(9mg,0.015mmol)，一水合氢氧化锂(3mg,0.075mmol)加入到甲醇(3mL)，THF(3mL)，和水(1mL)的混合溶液中，25℃下搅拌反应5小时，用稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取，浓缩，通过反相制备得目标产物(5mg，收率58％)。分子式：C28H27Cl2N3O4S分子量：571.1LC-MS(m/z)：572.2(M+H+)
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.32(s,1H),8.03(d,1H),7.53(d,1H),7.46(d,2H),7.36-7.28(m,1H),5.36(t,1H),4.36(s,2H),4.31-4.26(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.91-3.86(m,1H),2.30-2.28(m,1H),2.21-2.16(m,1H),2.12-2.01(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.75-1.60(m,1H),1.49-1.46(m,6H),1.35-1.15(m,2H).
Claims (9)
1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R3选自3-6元环烷基或3-6元杂环基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基氨基磺酰基；
W选自O；
A选自O或S；
Z选自被2个Q取代的
Q选自甲基；
E、X、Y共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
n选自0～4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、乙酰基、三氟甲基、三氟乙基或三氟甲氧基；
R3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、乙酰基、乙酰氨基、甲磺酰基或二甲氨基；
n选自0～2的整数；
E、X、Y共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、甲基氨基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3选自环丙基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基或乙酰氨基；
W选自O；
A选自O或S；
n选自0～2的整数；
E、X、Y共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
R1、R2分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子；
R3选自环丙基；
R4选自氢原子、卤素原子、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基；
W选自O；
A选自O；
n选自1。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
E、X、Y共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述化合物选自：
7.一种药物组合物，其含有权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
8.如权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防FXR介导的疾病及相关疾病的药物中的用途，所述的疾病包括动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、纤维化相关疾病、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆结石病、心肌梗塞、中风、血栓、I型或II型糖尿病的临床并发症、过度增殖性疾病和炎性肠道疾病。
9.如权利要求8所述的用途，其中，所述疾病选自酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、原发性胆管性肝硬化、慢性肝炎、非病毒性肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、良性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、肝外胆汁郁积病症、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、高胆固醇血症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌和其他形式的胃肠道和肝脏肿瘤性疾病。
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