JP2010533721A - 糖尿病および代謝疾患の治療のためのRUP3またはGPRl19受容体のアゴニストとしてのN−アザ環状置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体 - Google Patents
糖尿病および代謝疾患の治療のためのRUP3またはGPRl19受容体のアゴニストとしてのN−アザ環状置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法§119(e)の下、2007年7月19日に出願された米国仮特許出願第60/950,859号の利益を主張し、この出願はその全体を参考として援用される。
糖尿病は、1型糖尿病と2型糖尿病という2種類の臨床的症候群に分けることができる。1型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病は、インスリンを産生する、膵ランゲルハンス島のβ細胞(以下、「膵島細胞」または「島細胞」と呼ぶ)が広範囲に失われることを特徴とする慢性の自己免疫疾患である。これらの細胞が進行的に破壊されるにつれて、分泌されるインスリンの量が減少し、分泌量が正常血糖(正常な血中グルコースレベル)に必要とされるレベルより下がると、最終的には高血糖(血中グルコースが異常に高いレベル)になる。この免疫応答の厳密な誘因は不明であるが、1型糖尿病の患者では膵β細胞(以下「β細胞」)に対する抗体の値が高い。しかし、これらの抗体の値が高い患者のすべてが1型糖尿病を発症するとは限らない。
まったく意外なことに、本発明者らは、別のGタンパク質共役受容体(「GPCR」)、IC−GPCR2の新規なアゴニストが細胞内のcAMPレベルを上げることができることを見出した(生物学的実施例1の表1生体外活性を参照されたい)。IC−GPCR2は、RUP3およびGPRl19とも呼ばれる。こうした高いcAMPレベルは、グルコースに依存してインスリン分泌を高めることにより(生物学的実施例2および3を参照)、とりわけ2型糖尿病の有用な治療法を提供する。本発明に記載する新規なアゴニストは経口的に有効であり(生物学的実施例3を参照)、エキセナチドに対して著しく差別化した特徴を提供するものである。生物学的実施例4は、GPR119の組織特異的発現を示している。さらに、生物学的実施例5は、インクレチンの分泌に対するGPR119アゴニストの作用を求める方法について説明している。生物学的実施例6は、ZDFネズミを使用した動物の糖尿病モデルにおいて、当業者によって広く認められている糖尿病パラメーターの改善を求める方法を示している。さらに、本発明者らは、IC−GPCR2に対応する核酸プローブが、膵島(その大多数はβ細胞である)において非常に増加し、調査した他の組織では検出されないことを見出した(図1および2を参照)。この驚くべき出来事は、本発明に記載する新規なアゴニストが、糖尿病などの、膵島(β細胞を含めて)に作用する疾患の診断に有用であることを意味する。細胞内のcAMPレベルを上げることができるIC−GPCR2のアゴニストを、細胞ベースのスクリーニングを用いて同定した(生物学的実施例1を参照)。
略語および定義
本明細書において使用される略語は、別段の定めのない限り、通常のものである:
AcOH:酢酸;nBuLi:n−ブチルリチウム;Cs2CO3:炭酸セシウム;CH2Cl2またはDCM:ジクロロメタン;CH3MgI:ヨウ化メチルマグネシウム;CuCl2:塩化銅;DAST:(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド;DEAD:ジエチルアゾジカルボキシラート;DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMSO:ジメチルスルホキシド;Et3N:トリエチルアミン;EtOAc:酢酸エチル;H2:水素;HBr:臭化水素;HCl:塩化水素;H2O:水;H2O2:過酸化水素;HPLC:高性能液体クロマトグラフィー;KCN:シアン化カリウム;LHMDS:ヘキサメチルジシラザンリチウム;LiAlH4:水素化アルミニウムリチウム;LiOH:水酸化リチウム;MeCN:アセトニトリル;MeI:ヨウ化メチル;MeOH:メタノール;MgSO4:硫酸マグネシウム;MgCO3:炭酸マグネシウム;MsCl:メシルクロリド;NaHSO3:亜硫酸水素ナトリウム;mCPBA:メタクロロ過安息香酸;N2:窒素;Na2CO3:炭酸ナトリウム;NaHCO3:重炭酸ナトリウム;NaNO2:亜硝酸ナトリウム;NaOH:水酸化ナトリウム;Na2S2O3:重硫酸ナトリウム;Na2SO4:硫酸ナトリウム;NBS:N−ブロモスクシンイミド;NH4Cl:塩化アンモニウム;NH4OAc:酢酸アンモニウム;NMR:核磁気共鳴;Pd/C:炭素担持パラジウム;PPh3:トリフェニルホスフィン;iPrOH:イソプロピルアルコール;SOCl2:塩化チオニル;THF:テトラヒドロフラン;TLC:薄層クロマトグラフィー。
(1)その疾患にかかるリスクを予防するか低下させること、即ち、その疾患に晒されるかまたは罹患する恐れはあるが、まだその疾患の症状を経験または示していない哺乳動物に、その疾患の臨床症状が発症しないようにすること、
(2)その疾患を抑制すること、即ち、その疾患またはその臨床症状の発症を抑えることまたは低下させること、あるいは
(3)その疾患を取り除くこと、即ち、その疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと。
(1)家族性高カイロミクロン血症:脂肪分子を分解する酵素LPリパーゼの不足を引き起こす、稀な遺伝的障害。LPリパーゼの不足は、血中における大量の脂肪またはリポタンパク質の蓄積を引き起こす恐れがある;
(2)家族性高コレステロール血症:根源的欠陥がLDL受容体の機能不全および/またはLDL受容体の欠如をもたらす、LDL受容体遺伝子の一連の突然変異である場合に引き起こされる比較的よくある遺伝的障害。これによりLDL受容体によるLDLのクリアランスが無効となり、血漿中のLDLおよび総コレステロールレベルの上昇が起こる;
(3)家族性複合型高脂血症:多種リポタンパク質型高脂血症としても知られる。患者およびその罹患一親等親族が様々な時点で高コレステロールおよび高トリグリセリドを示しうる遺伝性障害。HDLコレステロールのレベルは中等度に低下することが多い;
(4)家族性アポリポタンパク質B−100欠損は、比較的よくある常染色体優性遺伝子異常である。この欠損は、アルギニンの代わりにグルタミンへの置換を引き起こす1個のヌクレオチドの突然変異によって起こり、LDL粒子のLDL受容体への親和性を低下させる恐れがある。その結果、血漿中のLDLおよび総コレステロールレベルの上昇を引き起こす可能性がある;
(5)家族性異常βリポタンパク質血症は、III型高リポタンパク質血症とも呼ばれ、アポリポタンパク質E機能の異常を伴う、血清TGおよびコレステロールレベルの中等度から重度の上昇を来す、まれな遺伝性障害である。HDLレベルは通常は正常である;ならびに
(6)家族性高トリグリセリド血症は、血漿VLDLの濃度が上昇する、よくある遺伝性障害である。これは軽度から中等度のトリグリセリド(TG)レベルの上昇を引き起こすことがあり(通常はコレステロールレベルの上昇は見られない)、血漿HDLレベルは低いことが多い。
本発明は、細胞ベースのスクリーニングを使用して、IC−GPCR2(配列番号1)のアゴニストとして働く化合物が発見されたことに由来する。CMV促進剤の制御の下でIC−GPCR2を発現する安定なCHO細胞株を使用し、ホモジニアス時間分解蛍光分析法を用いて細胞中のcAMPレベルを測定した。親CHO細胞株を対照として用いて、cAMPレベルの上昇を測定することができた。また、エキセナチドのように細胞のcAMPレベルを上げる化合物を確認した(生物学的実施例1における生体外活性の表を参照されたい)。β細胞の細胞内cAMPレベルが上昇するとグルコースに依存してインスリン分泌が増加するので(生物学的実施例2および3を参照)、本発明は、とりわけ、2型糖尿病および血糖制御不良に伴うその他の疾患の治療に有用である。本発明に記載の新規なアゴニストは、経口的に有効であり(生物学的実施例3を参照)、エキセナチドに対して大きな差別化特徴を提供するものである。さらに、本発明の新規なアゴニストの受容体の膵島特異的発現(生物学的実施例4を参照)により、本発明は、糖尿病およびβ細胞の健康に伴うその他の疾患の診断に有用である。
化合物
本発明の化合物は、式Iで表される:
本発明の化合物は、有機合成の分野の技術者によく知られているいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物の合成経路は、以下に概説した方法、または実施例で示した方法に限定されない。個々の化合物は、様々な官能基を組み込むために条件の調節を必要とすることがあり、保護基の適切な使用が必要となることがある。必要な場合は、適切な有機溶媒系で溶出されるシリカゲルカラムで精製を行うことができる。さらに、逆位相HPLCまたは再結晶を使用することもできる。
本発明は、1型糖尿病、2型糖尿病およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される疾患または状態を治療する方法を提供する。本方法は、こうした治療を必要とする被験体に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
前述のとおり、本発明の化合物は、いくつかの場合には、所望の効果をもたらすために他の治療薬と併用することになる。追加の薬剤の選択は、大部分において、所望の標的療法に依存する(例えば、Turner Nら、Prog Drug Res(1998年)51巻:33〜94頁;Haffner S、Diabetes Care(1998年)21巻:160〜178頁;およびDeFronzo Rら編、Diabetes Reviews(1997年)第5巻、第4号を参照されたい)。いくつかの研究により、経口薬との併用療法の利点が調べられている(Mahler R、J Clin Endocrinol Metab(1999年)84巻:1165〜71頁;United Kingdom Prospective Diabetes Study Group:UKPDS 28、Diabetes Care(1998年)21巻:87〜92頁;Bardin CW編、CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM、第6版(Mosby−Year Book, Inc.、St. Louis、MO 1997年);Chiasson Jら、Ann Intern Med(1994年)121巻:928〜935頁;Coniff Rら、Clin Ther(1997年)19巻:16〜26頁;Coniff Rら、Am J Med(1995年)98巻:443〜451頁;およびIwamoto Yら、Diabet Med(1996年)13巻:365〜370頁;Kwiterovich P、Am J Cardiol(1998年)82巻(12A):U〜17U)。これらの研究は、糖尿病の調節が、治療計画に第2の薬剤を加えることによってさらに改善できることを示している。併用療法としては、式Iの一般構造を有する化合物と1種または複数種の追加の活性薬剤とを含む単一の薬学的投薬製剤の投与のほか、それぞれ別々の薬学的投薬製剤中での式Iの化合物および各活性薬剤の投与が挙げられる。例えば、式Iの化合物およびDPPIV阻害剤は、錠剤またはカプセルなどの、単一の経口投薬組成物中で一緒にヒト被験者に投与してもよく、あるいは各薬剤は別々の経口投薬製剤中で投与してもよい。別々の投薬製剤が使用される場合、式Iの化合物および1種または複数種の追加の活性薬剤は、実質的に同じ時点で(即ち、同時に)、または別々に時間をずらして(即ち、逐次的に)投与することができる。併用療法はこれらの計画のすべてを含むと理解される。
本発明の化合物は、診断および/または画像診断の方法に有用である。薬剤の体内分布を求めるために、核磁気共鳴映像法(「MRI」)、ポジトロン断層撮影法(「PET」)およびシングルフォトン断層撮影法(「SPECT」)などの多くの直接的な方法が利用可能である。これらの方法の各々は、化合物が適切な核特性を有する原子を含んでいる場合、体内の化合物の分布を検出することができる。MRIは常磁性の核を検出する;PETおよびSPECTは、放射性核の崩壊からの粒子の放出を検出する。
(a)こうした疾患または状態を持っているまたはそのリスクがある被験者に、本発明の化合物の画像診断量を投与するステップであって、前記化合物が同位元素で標識付けされているステップと;
(b)前記被験者を画像診断して、膵臓のβ細胞または膵島内分泌細胞の数、質量または容積を求める、あるいは、膵臓のβ細胞または膵島内分泌細胞の機能を評価するステップと
を含む。
さらに、本発明は、経口または注射用量の式Iの化合物の単位用量を含むキットを提供する。単位用量を含む容器に加えて、2型糖尿病、肥満症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症およびメタボリックシンドローム、ならびに/あるいはそれぞれの関連した症状、合併症および障害の治療における薬剤の使用法および付随する利点を記載した説明書が添付されることになる。好ましい化合物および単位用量は本明細書に上記されたものである。
湿気および/または酸素の影響を受けやすい材料を扱うすべての操作は、あらかじめ乾燥したガラス容器中ドライ窒素環境下で行った。特別の指示がない限り、材料は市販のものであり、それ以上の精製なしで使用した。
スキーム1
ステップ3:(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルピバラート
4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−テトラゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
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4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−エチル−2−{4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−ブチル−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
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5−クロロ−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−{4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン
2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン
5−クロロ−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−クロロ−2−{4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−テトラゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−(4−(4−((4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−5−エチルピリミジン
5−エチル−2−(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−メチル−ピリミジン
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン
5−クロロ−2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
1−[3−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン
1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン
4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン
5−{2−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ}−2−テトラゾール−1−イル−ピリジン
5−(2−{1−[3−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−4−イル}−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ)−2−テトラゾール−1−イル−ピリジン
5−{2−[1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ}−2−テトラゾール−1−イル−ピリジン
5−フルオロ−2−(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロピリミジン
2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−エチルピリミジン
5−クロロ−2−((trans)−3−フルオロ−4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
2−((trans)−3−フルオロ−4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
イソプロピル4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(4−((2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
イソプロピル4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
5−エチル−2−((trans)−3−フルオロ−4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
5−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イルスルホニル)−2,4−ジメチルチアゾール
5−((2−(1−(1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン
5−((2−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン
5−((2−(1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン
4−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イルスルホニル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
5−((2−(1−(シクロヘキシルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン
5−((2−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン
5−((2−(1−(ブチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン
5−((2−(1−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン
2−(4−(4−((2−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
(trans)−tert−ブチル3−フルオロ−4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(2−(4−(−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)エタノンヒドロクロリド
メチル2−(2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)アセタート
(S)−tert−ブチル1−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート
(S)−tert−ブチル1−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート
(S)−1−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−アミノプロパン−1−オンヒドロクロリド
(S)−tert−ブチル4−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバマート
(S)−1−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オンヒドロクロリド
エチル4−(2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ブタノアート
(trans)−1−tert−ブチル2−メチル4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1,2−ジカルボキシラート
(実施例60)
エチル4−(2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキシラート
2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)(モルホリノ)メタノン
(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)(5−ブロモピリミジン−2−イル)メタノン
tert−ブチル4−(4−((6(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)オクタヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシラート
2−(4−(4−((2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
5−エチル−2−(4−(4−((2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
5−エチル−2−(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
5−エチル−2−(4−(4−((2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
5−エチル−2−(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
5−クロロ−2−(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン
2−(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
exo−3−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
endo−tert−ブチル3−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート
exo−tert−ブチル3−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート
endo−3−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
exo−3−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
アリル4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
アリル4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−ペンチルピリミジン
メチル2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキシレート
2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリミジン
エチル2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキシレート
2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン
tert−ブチル4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン
2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−イル)−5−エチルピリミジン
2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピリミジン
2−(4−(4−((6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−イル)−5−クロロピリミジン
2−(4−(4−((4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−クロロピリミジン
5−クロロ−2−(4−(4−((2−メチル−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
2−((2−(1−(5−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチル−4−(ピリジン−3−イル)チアゾール
2−((2−(1−(5−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチル−4−(ピリジン−4−イル)チアゾール
2−(4−(4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−クロロピリミジン
2−(4−(4−((4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−クロロピリミジン
2−(4−(4−((4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−クロロピリミジン
5−クロロ−2−(4−(4−((4−(メチルスルホニル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
5−クロロ−2−{4−[4−(2−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェノキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−クロロ−2−{4−[4−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−クロロ−2−{4−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イルオキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
1−(4−{2−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ピロリジン−2−オン
2−[4−(4−ベンジルオキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジンの合成
イソブチル4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソブチル4−(4−((2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル4−(4−((2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
エチル2−(4−(4−((2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート
エチル2−(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート
5−フルオロ−2−(4−(4−((2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メタノン
(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メタノン
(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3−メチルピリジン−2−イル)メタノン
(4−(4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン
5−エチル−2−(4−(3−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
cAMPの刺激
IC−GPCR2安定細胞株の生成
IC−GPCR2の受容体活性化作用を実証するアッセイにおいて本発明の化合物を評価した。このアッセイは、以下のようにして生成された、IC−GPCR−2を発現する安定細胞株を使用して開発された。製造者の指示に従ってGatewayクローニング系(invitrogen)を使用して、IC−GPCR2(配列番号1)をGateway pDEST 40ベクター(Invitrogen)にクローニングした。Transit−CHOトランスフェクションキット(Mirus)を使用して、この作成物8ugを10cmプレートのCHO細胞(ソース)にトランスフェクトすることにより安定細胞株を生成した。CHO細胞は、3,000,000個/プレートの密度でトランスフェクションの前日に播種した。クローンは、500ug/mlの抗生物質G418を使用して選択した。23個のクローンを取り、IC−GPCR2アゴニスト(Arena 51)に応答した細胞内cAMPレベルの変化を測定することにより受容体の発現をアッセイした。
化合物を、100%のDMSOにl0uMの濃度で溶解して原液を得た。IC−GPCR2に対する活性を定量するために、化合物を、96ウェルプレートの50ulのハムF12培地(Hams F12 media)に、0.00003〜10ミクロモルの範囲の濃度6〜8点で、安定してIC−GPCR2を発現する細胞(上記)とともに、30分間インキュベートした。細胞は、アッセイを行う1日前に1ウェル当たり17500個の細胞を播種した。すべての化合物は、親CHO細胞に対してもスクリーニングした。Cis Bio(Bedford,MA)のcAMPダイナミックキットを使用し、製造者の指示に従ってcAMPを測定した。手短に言えば、細胞を溶解し、D2標識cAMPおよびユウロピウムクリプテート標識抗cAMP抗体を使用した競合イムノアッセイによってcAMPレベルを定量した。至近距離にある場合、D2とユウロピウムクリプテートは蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)を行う。これは、螢光比(665nm/620nm)として測定される。細胞ライセート中の未標識cAMPは、ユウロピウムクリプテート標識抗体に対して、D2標識cAMPと競合した。得られたFRETシグナルの低下は、細胞内のcAMPレベルに対応していた。
インスリン分泌(膵島灌流)
膵島からのインスリン分泌に対するIC−GPCR2アゴニストの効果を求めるために、スプラーグドーリーラットからの膵島を摘出する。通常の餌(Purina 5001)で200〜250gのスプラーグドーリーラット(Charles River研究所)を養う。処置の前に、ラットに、200mg/kgのペントバルビタールの腹膜内注射で麻酔をかける。十二指腸に入るところで胆管をクランプした後、肝臓と膵臓の間の胆管にカテーテルを置く。膵臓に、カテーテルを介して、コラゲナーゼP(Roche)0.75mg/mlのHBSSバッファー(Biowhitaker)溶液を注入する。この溶液には0.1%のグルコースと0.02%のBSAが加えてある。次いで、ラットから膵臓を切除し、37℃の水浴中に入れたコラゲナーゼP溶液5ml中に8分間入れて置く。8分後、消化された膵臓を30秒間手で激しく振とうする。得られた消化物は、HBSSバッファーで4回洗った後、不連続フィコールグラジエントにかける。グラジエントを作るために、消化物は、15mlの管に入れた密度1.108のフィコールDL400溶液(Sigma)7.5mlに再懸濁する。次いで、密度勾配を作り出すために管に密度を低下させた2mlのフィコール溶液(1.096、1.069、1.037)の層3つを加える。グラジエントを1500rpmで15分間遠心分離した後、上部の2層から膵島を取る。膵島は、HBSSバッファーで4回洗った後、1%のウシ胎仔血清を加えたRPMI 1640培地(Gibco)で培養する。翌日、サイズを合わせた膵島25個を灌流チャンバーに置き、Cellex Acu−sys S灌流培養系を使用して1ml/分の速度でKrebs Ringer Buffer(KRB;119mMのNaCl、4.7mMのKCl、25mMのNaHCO3、2.5mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4、1.2mMのKH2PO4)に暴露する。膵島は、0.1〜l00uMのIC−GPCR2アゴニストまたは媒体(DMSO)の存在下、2mMのグルコースを含むKRBに30分間暴露し、続いて16mMのグルコースを含むバッファーに30分間暴露した後、2mMのグルコースに戻してさらに30分間暴露する。灌流液は、フラクションコレクターを使用して1分間隔で採取し、ELISAキット(Mercodia Ultrasensitive Rat Insulin ELISA Kit、ALPCO)を使用してインスリンをアッセイした。グルコースに応答したインスリン分泌速度を時間に対してプロットし、30分灌流時の16mMのグルコースに対するインスリン分泌応答を定量するために、そのカーブのAUCを求めた。処理した膵島と未処理の膵島の間のAUCの違いの統計的有意差を対応スチューデントt検定によって求める。
経口耐糖能
通常の餌(Purina 5001)で年齢8〜10週のオスC57/6Jマウス(Harlan)を養った。実験の日、マウスは、6時間断食され、次いで無作為に群(n=8)に分け、用量0.3〜30mg/kgの試験済みIC−GPCR2アゴニストまたは媒体(CMC 1%、TWEEN80 2%)を受けた。化合物は、10ml/kgで胃管栄養法によって経口的に送達した。血中グルコースレベルを0時間(化合物投与前)に血糖値計(Ascensia Elite XL,Bayer)で測定した。30分後に血中グルコースを再び測定し、次いでマウスに10ml/kgのグルコース2g/kgを経口的に投与した。血糖値計(Ascensia Elite XL,Bayer)により、グルコース投与の15、30、60、90および120分後に血中グルコースの測定を行った。
組織特異的発現
摘出したラットおよびマウスの膵島からRNAを抽出し、これを用い、標準的な技術(Sambrookら、Molecular Cloning、A Laboratory Manual(第3版、2001年);Current Protocols in Molecular Biology(Ausubelら編集、1994年)を参照)を使用して二本鎖cDNAを作製した。このcDNAを、pZL1ベクター(Invitrogen)にクローニングし、複数回のシークエンス反応で個々のクローンの3’末端の配列を決定した。およそ12,000個の独立したクローンを表すシーケンスデータを使用してGENECHIP(登録商標)(Affymetrix Inc.、Santa Clara、CA)上で合成されたオリゴヌクレオチドプローブを構築し、マウスおよびラットの膵島チップを作製した。ラットのチップに、5個のラット膵島標本(異なるマウスからの各標本)およびラット組織パネルの標本からのRNAをハイブリダイズした。発現データをAffymetrix MAS 4.0アルゴリズムで分析し、平均差スコアとして相対的遺伝子発現値および存在−不存在の判定を得た。マウスのチップに、マウスβ細胞株BHC−9からの2つの標本、4個のマウス膵島標本(異なるマウスからの各標本)、およびマウス組織パネルの標本からのRNAをハイブリダイズした。発現データをAffymetrix MAS 5.0アルゴリズムで分析し、シグナルとして相対的遺伝子発現値および存在−不存在の判定を得た。
atggaatcatctttctcatttggagtgatccttgctgtcctggcctccctcatcattgct
actaacacactagtggctgtggctgtgctgctgttgatccacaagaatgatggtgtcagt
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配列番号2
MESSFSFGVILAVLASLIIATNTLVAVAVLLLIHKNDGVSLCFTLNLAVADTLIGVAISG
LLTDQLSSPSRPTQKTLCSLRMAFVTSSAAASVLTVMLITFDRYLAIKQPFRYLKIMSGF
VAGACIAGLWLVSYLIGFLPLGIPMFQQTAYKGQCSFFAVFHPHFVLTLSCVGFFPAMLL
FVFFYCDMLKIASMHSQQIRKMEHAGAMAGGYRSPRTPSDFKALRTVSVLIGSFALSWTP
FLITGIVQVACQECHLYLVLERYLWLLGVGNSLLNPLIYAYWQKEVRLQLYHMALGVKKV
LTSFLLFLLARNCGPERPRESSCHIVTISSSEFDG
(生物学的実施例5)
インクレチン測定
インスリン分泌に対するIC−GPCR2アゴニストの作用、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびC57/6Jマウス中のGIPを以下のようにして求める。
メスのZDFラットにおける糖尿病パラメーターの改善
年齢6週間のメスのZDFラット(Charles River研究所)を得、1週間順応させた後、高脂肪食(RD 13004、Research Diets)を与えた。毎日の胃管栄養により、1%のCMCと2%のTWEEN80を含む溶液中0.3〜300mg/kgの濃度でラットに化合物を投与する。体重および食物摂取量を毎日監視する。14日間の薬注の後、一晩絶食させた動物から血液サンプルを採取してグルコースおよびインスリンを測定する。血糖値計(Ascensia Elite XL、Bayer)を使用してグルコースを測定し、ラットインスリンELISAキット(ALPCO)を使用してインスリンを測定する。インスリンおよびグルコースのレベルを媒体で処理した動物のレベルと比較して有効性を判断する。
Claims (30)
- 式(I)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、およびエステル
X、YおよびZは、それぞれ独立に、NおよびC(R3)からなる群から選択され;
下付き文字rは、0、1、2または3であり;
下付き文字sは、0、1、2または3であり、かつ、r+sの和は≦4であり;
下付き文字qは、0、1、2、3または4であり;
Lは、−(CH2)n−であり、下付き文字nは、2、3または4であり、任意選択で少なくとも1個のCH2は、O、C(O)、NR5、S、S(O)またはS(O)2によって置き換えられており、任意の残りのCH2は、ハロ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって任意選択で置換されており;
Arは、アリールまたはヘテロアリール基であり、1、2、3、4または5個のR6置換基によって任意選択で置換されており;
R1は、H、C1−10アルキル、C1−10置換アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7置換シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−X1−C(O)Ra、−X1−C(O)ORa、−X1−C(O)NRaRb、−S(O)2Ra、4〜7員ヘテロシクリル基、アリールおよび5〜10員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、C1−10アルキル、C1−10置換アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NO2、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、および−S(O)2NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基によって任意選択で置換されており、あるいは任意選択でRaとRbは一緒になって、4、5または6員環を形成しており、X1は、結合、C1−4アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、−C(O)−、および−C(O)(CH2)1−4−からなる群から選択され、X1の脂肪族部分は、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4置換アルキルからなる群から選択される1、2または3個の基によって任意選択で置換されており;
R2は、それぞれ独立に、ハロ、C1−5アルキル、C1−5置換アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7置換シクロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−S(O)Ra、−S(O)2Raおよび−S(O)2NRaRbからなる群から選択され、下付き文字qが、2、3、または4である場合、2個のR2基は任意選択で環化して環を形成することができ;
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、アリールおよび−ORaからなる群から選択され;
R4は、H、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6置換アルキルからなる群から選択され;
R5は、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−C(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から選択され;
R6は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1−10アルキル、C1−10置換アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、S(O)2Ra、−NRaSRb、−NRaS(O)Rb、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、4〜7員ヘテロシクリル基、アリールおよび5〜10員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基、前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、オキソ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NRaS(O)Rb、−NRaS(O)2Rbおよび−S(O)2NRaRbからそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって任意選択で置換されており、あるいは任意選択でRaとRbは一緒になって、4、5または6員環を形成しており;
RaおよびRbは、それぞれ独立に、H、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、5〜6員ヘテロアリールおよびアリールC1−4アルキルからなる群から選択され、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OC(O)Rn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−C(O)ORn、−NRnC(O)ORn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群から選択される1〜3個の基によって任意選択で置換されており、Rnは、それぞれ独立に、H、C1−3ハロアルキルまたは非置換C1−6アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールの部分は、ハロ、―ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−C(O)ORm、−NRmC(O)ORm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2から選択される1〜3個の基によって任意選択で置換されており、Rmは、それぞれ独立に、H、C1−3ハロアルキルまたは非置換C1−6アルキルである]。 - R6が、それぞれ独立に、H、ハロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、それぞれ独立に、H、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−CF3、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- Arが、1〜3個のR6置換基によって任意選択で置換された6員アリール、または1〜3個のR6置換基によって任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Arが、任意選択で置換された6員アリール、任意選択で置換されたピリジル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたピラジニル、および任意選択で置換されたピリダジニルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
- 下付き文字nが2である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−X1−C(O)Ra、−X1−C(O)ORa、任意選択で置換されたアリール基および任意選択で置換されたヘテロアリール基からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−C(O)ORa、ハロ、C3−6シクロアルキル、C1−10アルキル、およびC1−10置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって任意選択で置換されたピリミジン、またはハロ、C3−6シクロアルキル、C1−10アルキル、およびC1−10置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって任意選択で置換されたオキサジアゾールである、請求項9に記載の化合物。
- 式(II)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、およびエステル
X、Y、Z、DおよびGは、それぞれ独立に、NおよびC(R3)からなる群から選択され;
下付き文字qは、0、1、2、3または4であり;
下付き文字kは、0、1、2または3であり;
R1は、H、C1−10アルキル、C1−10置換アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7置換シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−X1−C(O)Ra、−X1−C(O)ORa、−X1−C(O)NRaRb、−S(O)2Ra、4〜7員ヘテロシクリル基、アリールおよび5〜10員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、C1−10アルキル、C1−10置換アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NO2、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、および−S(O)2NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって任意選択で置換されており、あるいは任意選択でRaとRbは一緒になって、4、5または6員環を形成しており、X1は、結合、C1−4アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、−C(O)−、および−C(O)(CH2)1−4−からなる群から選択され、X1の脂肪族部分は、ハロ、C1−4アルキル、およびC1−4置換アルキルからなる群から選択される1〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R2は、それぞれ独立に、ハロ、C1−5アルキル、C1−5置換アルキル、C3−7シクロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−S(O)RaRb、−S(O)2Raおよび−S(O)2NRaRbからなる群から選択され、下付き文字qが、2、3、または4である場合、2個のR2基は任意選択で環化して環を形成することができ;
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、アリールおよびORaからなる群から選択され;
R6は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1−10アルキル、C1−10置換アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、S(O)2Ra、−NRaS(O)Rb、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、4〜7員ヘテロシクリル基、アリールおよび5〜10員ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基、前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、オキソ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)2Rb、−NRaC(O)NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、および−S(O)2NRaRbからそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって任意選択で置換されており、あるいは任意選択でRaとRbは一緒になって4、5または6員環を形成しており;
RaおよびRbは、それぞれ独立に、H、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、5〜6員ヘテロアリールおよびアリールC1−4アルキルからなる群から選択され、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OC(O)Rn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−C(O)ORn、−NRnC(O)ORn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群から選択される1〜3個の基によって任意選択で置換されており、Rnは、それぞれ独立に、H、C1−3ハロアルキルまたは非置換C1−6アルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキルからなる群から選択される]。 - qが0または1であり、R7およびR8の両方がHである、請求項11に記載の化合物。
- R3がHである、請求項13に記載の化合物。
- R1が、−X1−C(O)Ra、−X1−C(O)ORa、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリール基からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R1が、−C(O)ORa、ハロ、C3−6シクロアルキル、C3−6置換シクロアルキル、C1−10アルキル、およびC1−10置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって任意選択で置換されたピリミジン、またはハロ、C3−6シクロアルキル、C1−10アルキルおよびC1−10置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって任意選択で置換されたオキサジアゾールである、請求項15に記載の化合物。
- 下付き文字kが1または2である、請求項11に記載の化合物。
- R6が、それぞれ独立に、ハロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
- kが2であり、R6が、それぞれ独立に、H、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−CF3、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R1が、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって任意選択で置換されたヘテロアリール基であり、かつ、R6が、それぞれ独立に、ハロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
- R1が、置換ピリミジニルまたは置換オキサジアゾリル基であり、かつ、R6が、それぞれ独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−CF3、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。
- kが2であり、R1が、ハロ、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって任意選択で置換されたピリミジニル基であり、かつ、R6が、それぞれ独立に、H、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−CF3、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
- 実施例1〜113に開示された化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはエステル。
- サイクリックAMP(cAMP)の細胞内レベルを上げる方法であって、GPR119を発現する細胞に請求項11に記載の化合物をさらすステップを含む方法。
- 前記細胞が、膵細胞、膵島細胞、β細胞、腸内分泌細胞、L細胞およびK細胞からなる群から選択される細胞である、請求項24に記載の方法。
- 哺乳動物のインスリン産生を刺激する方法であって、請求項11に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
- 哺乳動物の血中グルコースを低下させる方法であって、請求項11に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
- 哺乳動物のグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)またはグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)の産生を刺激する方法であって、請求項11に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
- 哺乳動物の糖尿病を治療する方法であって、請求項11に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
- 哺乳動物の2型糖尿病を治療する方法であって、請求項11に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
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