JP2010529088A5 - - Google Patents

Description

本明細書のすべての式は、また、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を示すことを意図する。同位体標識化合物は１個以上の原子が選択される原子質量または質量数を有する原子により置換されている以外は本明細書に記載されている式により示される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、各々^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉを含む。種々の本発明の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃを包含するもの。このような同位体標識化合物は代謝研究（好ましくは、^１４Ｃ）、反応速度論研究（例えば、^２Ｈまたは^３Ｈ）、薬剤または基質組織分布アッセイを含む検出または画像化技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または、患者の放射性処置において有用である。特に、^１８Ｆまたは標識化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために特に好ましいであろう。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、^２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療利益、例えば、インビボで半減期の増加または必要用量の減少を提供し得る。本発明およびそのプロドラッグの同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識剤を容易に利用できる同位体標識剤に置き換える下記スキームまたは実施例および製造に記載されている製造法を実施することにより製造することができる。

投与するための活性成分の用量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状；処置される状態の重症度；投与形路；患者の腎臓および肝臓機能；使用される個々の化合物を含む様々な因子に依存し得る。通常の医師、臨床医または獣医は容易に状態の進行を予防、対抗または阻止するために必要な薬物の有効量を決定および処方できる。毒性のない有効性を生む範囲内の薬物の濃度での最適精度は、標的部位への薬物の有効性の動力学に基づくレジメンが必要である。これは薬物の分配、平衡および排出の考慮を含む。一般的に、本発明の化合物は約１ｍｇから１０００ｍｇの１日用量で適用され得る。

製造９７：
１−シクロプロピル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン

表題化合物は４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−１−シクロプロピル−ピペリジン（製造９６で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。

出発物質は下記のとおりに製造できる：
ａ）８−ブロモ−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン

丸底フラスコに１ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを入れ、２７ｍｌのＥｔＯＨに溶解する。次に１．２３ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）の３，４，５−トリメチルフェニルグリオキサール一水和物を加え、混合物を６０℃に１時間加熱する。０℃に冷却後、表題化合物を濾過により回収し、さらなる精製なしに次の工程に使用する。

実施例１７５：軟カプセル
活性成分として０．０５ｇの前記実施例に記載されている式Ｉの化合物をそれぞれ含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する：
２５０ｇの微粉活性成分を２ＬのＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿性粉砕器で磨砕する。次に０．４１９ｇ分の混合物をカプセル−充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに導入する。