JP2018525371A - アリール置換された二環式ヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで一方のＲ３がＨであり、他方のＲ３が０ないし３個のＲ３ａで置換されるアリール基であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３ａが本明細書に定義されるとおりである、化合物が開示される。かかる化合物を血小板凝集の阻害または防止において、あるいは血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次予防においてＰＡＲ４阻害剤として用いる方法も開示される。かかる化合物をヒトパピローマウイルスの処理において用いる方法も開示される。加えて、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物も開示される。

Description

本発明は、一般に、病気の治療にて有用なアリール置換のヘテロアリール化合物に関する。本明細書において、アリール置換のヘテロアリール化合物、かかる化合物を含む組成物、およびその使用方法が提供される。本発明はさらに、血栓塞栓性障害、ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）新生物形成およびがんを含む、疾患の防止または治療において有用な本発明に係る少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物に関する。
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成五糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。
現行の抗血小板治療薬には、出血する危険性が増加すること、ならびに効能が部分的であること（心血管リスクの減少が相対的に２０ないし３０％の範囲であること）を含め、限界がある。かくして、広範な血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全かつ効果的な経口または非経口用抗血栓剤を見つけ、開発することが依然として重要な目標である。
アルファ−トロンビンは血小板凝集および脱顆粒の最も強力かつ既知の活性化因子である。血小板の活性化はアテローム血栓性血管閉塞と因果関係にある。トロンビンは、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）と称されるＧタンパク質結合受容体を切断することで、血小板を活性化する。ＰＡＲは、Ｎ−末端細胞外ドメインに存在するその固有の隠れたリガンドであって、タンパク質分解切断によりその実体が明らかにされ、その後の受容体との分子内結合によりシグナル伝達を誘発するリガンドを提供する（連結配位子機構；Coughlin, S.R.、Nature, 407：258-264（2000））。タンパク質分解活性化で新たに形成されるＮ−末端の配列を模倣する合成ペプチドは受容体切断とは無関係のシグナル伝達を誘発しうる。血小板がアテローム血栓性事象での中心的存在である。ヒト血小板は少なくとも２つのトロンビン受容体（一般に、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４と称される）を発現する。ＰＡＲ１の阻害剤は広く研究されており、ボラパキサルおよびアトパキサルを含め、数種の化合物が後期臨床試験に入っている。最近では、ＡＣＳ患者のトレーサー（TRACER）フェーズＩＩＩ試験にて、ボラパキサルが心血管事象を有意に減少させることなく、大出血のリスクを有意に増加させた（Tricoci, P.ら、N. Eng. J. Med., 366（1）：20-33（2012）。かくして、効能が大きく、出血の副作用が小さい、新たな抗血小板剤を見出すことに対する要求がなお存在する。
ＰＡＲ４阻害剤の前臨床試験について初期のレポートがいくつかある。Lee, F-Y.らは、「新規な抗血小板剤としての１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾール類似体の合成（Synthesis of １-Benzyl-3-（5’-hydroxymethyl-2’-furyl）indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents）」、J. Med. Chem., 44（22）：3746-3749（2001）の要約にて、
Figure 2018525371
 で示される化合物が「プロテアーゼ活性化受容体４型（ＰＡＲ４）依存性血小板活性化の選択的かつ強力な阻害剤であることが判明した」と開示する。
化合物５８は、Wu, C-C.ら、「ＹＤ−３によるプロテアーゼ活性化受容体４に依存する血小板活性化の選択的阻害（Selective inhibition of protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3）」, Thromb. Haemost., 87：1026-1033（2002）において、ＹＤ−３とも言われている。Chen, H.S.ら、「合成および血小板活性（Synthesis and platelet activity）」、J. Bioorg. Med. Chem., 16：1262-1278（2008）も参照のこと。
ＥＰ１１６６７８５Ａ１およびＥＰ０６６７３４５は、血小板凝集の阻害剤として有用である種々のピラゾール誘導体を開示する。
ＰＣＴ公開公報のＷＯ ２０１３／１６３２７９、ＷＯ ２０１３／１６３２４４、およびＷＯ ２０１３／１６３２４１は、血小板凝集の阻害剤として有用である種々のＰＡＲ４アンタゴニストを開示する。
血小板凝集の阻害剤として有用な化合物に対する要求が依然として残っている。
本発明者らはＰＡＲ４阻害剤として強力な活性を有する化合物を見出した。これら化合物の薬物能に重要である、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬として有用である化合物が提供される。
子宮頸がんは世界中の１５−４４歳の女性におけるがんによる第２の死亡原因であり、年間で新たに２６０,０００件より多くの子宮頸がんの死亡が発生している。子宮頸がんは形質転換しているか、高リスク型のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の存在と関連付けられる（Bruni L.、Barrionuevo-Rosas L.、Serran B.、Brotons M.、Cosano R.、Munoz J.、Bosch F.X.、de Sanjose S.、Castellsague X.、ICO Information Centre on HPV and Cancer（HPV Information Centre）；Human Papillomavirus and Related Diseases in World; Summary Report 2014-04-08［データ・アクセス 2014-05-27］）、（Bosch FX、Munoz N、de sanjose Sら、Int J Cancer 1992; 52; 750-758）、（Munoz N、Bosch FX、de Sanjose Sら、Int J Cancer 1992；52：743-749）。７０％より多くの子宮頸がんが、高リスクの遺伝子型ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８と、ＨＰＶ−３１、−３３、−４５および−５８を含め、残りのほとんどすべてのケースを考慮して、あまり流行していない遺伝子型と関連付けられる（Bruni L.、Barrionuevo-Rosas L.、Serran B.、Brotons M.、Cosano R.、Munoz J.、Bosch F.X.、de Sanjose S.、Castellsague X.、ICO Information Centre on HPV and Cancer（HPV Information Centre）; Human Papillomavirus and Related Diseases in World; Summary Report 2014-04-08 ［データ・アクセス 2014-05-27］）。ＨＰＶゲノムの宿主細胞ゲノムへの組み込みは、細胞形質転換に必要とされ、かつＨＰＶ形質転換細胞の複製に必要とされる、２つのウイルスのがん遺伝子、Ｅ６およびＥ７の発現におけるアップレギュレーションと同時に起こる（Munger, K.、Phelps, W.C.、Bubb, V.、Howley, P.M.、Schlegel, R.、J. Virol. 1989；63：4417-4421）、（Magaldi, T.G.、Almstead, L.L.、Bellone, S.、Prevatt, E.G.、Santin, A.D.、DiMaio, D.、Virology 2012；422：114-124）。
ＨＰＶ新生物およびがんの治療は大きな満たされていない医学的要求を示す。市販のワクチンのセルバリックス（Cervarix）（登録商標）およびガルダシル（Gardasil）（登録商標）はＨＰＶの新たな感染を防止するのに効果的であることが証明されており、将来、子宮頸がんの割合を下げると期待される（Darus, C.J、Mueller, J.J.、Clin. Obstet. Gynecol. 2013; 56: 10-16を参照のこと）。しかしながら、これらのワクチンは子宮頸がんの治療用の治療薬としては効果的でない。加えて、米国などのいくつかの市場にてワクチンに対する取り組みが十分でないと、高リスクのＨＰＶが感染し、その結果として生じる子宮頸がんが問題であり続けることを意味する。ＨＰＶ Ｅ１／Ｅ２タンパク質複合体の小分子阻害剤が同定されたが、大部分は高度にＨＰＶ型特異的であり、低リスクのＨＰＶ型を標的とする（Wang, Y.、Coulombe, T.、Cameron, D.R.ら、J. Biol. Chem. 2004; 279: 6976-6985）（White, P.W.、Faucher, A.M.、Massariol, M.J.ら、Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49: 4834-4842）。ＨＰＶ Ｅ１およびＥ２タンパク質はＨＰＶゲノムの初期の複製に重要であるが、これらの遺伝子産物は組み込まれた後の細胞形質転換を維持するのにもはや必要とされず、従ってこれらの潜在的治療は新生物形成の後期段階では有用でないであろう（Munger, K.、Phelps, W.C.、Bubb, V.、Howley, P.M.、Schlegel, R.、J. Virol. 1989; 63: 4417-4421）。等級の高いＨＰＶ新生物が子宮頸部にて同定されると、治療における現在の標準は、ループ電気外科的切除操作（ＬＥＥＰ）として知られる、病変を外科的に切除することを含む（Massad, L.S.、Einstein, M.H.、Huh, W.K.ら、J. Low Genit. Tract Dis. 2013; 17: S1-S27）。ＬＥＥＰ操作は侵襲的であり、出血、感染を含む、望ましくない副作用のリスクが増加しなくないこともなく、子宮頚部を弱める可能性があり、将来、妊娠して出産する女性の能力に影響を及ぼすかもしれない（Samson SL、Bentley JR、Fahey TJ、McKay DJ、Gill GH、Obstet Gynecol 2005; 105: 325-332）。切除が完全でないと、新生物形成を再発することともなる。
多くの証拠も、ＨＰＶと、肛門、外陰、膣、および陰茎のがんを強く結び付ける（Bruni L.、Barrionuevo-Rosas L.、Serran B.、Brotons M.、Cosano R.、Munoz J.、Bosch F.X.、de Sanjose S.、Castellsague X.、ICO Information Centre on HPV and Cancer（HPV Information Centre）; Human Papillomavirus and Related Diseases in World; Summary Report 2014-04-08; ［データ・アクセス２０１４−０５−２７］）。子宮頸がんよりも一般的というわけではないが、それらとＨＰＶとの結びつきはこれらのがんがＨＰＶ関連の子宮頸がんを標的とする治療薬でも治療できる可能性のあることを示唆する。
現在、ＨＰＶに特異的な市販されている小分子阻害剤は存在しない。従って、ＨＰＶ形質転換の細胞を選択的に死滅させることのできる阻害剤の同定は、ＨＰＶ関連のがんの治療において極めて有益であろう。当該分野において、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、多数の異なるがんと強く関連付けられるウイルスによって形質転換される細胞に対して選択的な抗増殖活性を有する化合物が要求されている。
本発明を下記の添付した図面を参考にすることで説明する。
カスパーゼ−３／７アッセイにおける実施例１５の活性を示す。実施例１５は、ＨＰＶ−１６によって形質転換された細胞株（Caski細胞またはSiHa細胞）またはＨＰＶ−１８により形質転換された細胞株（Hela細胞またはSCHPV-18細胞）の増殖をＨＰＶ−陰性細胞株（Saos-2、C33a、HaCat、またはC33a）と比べて阻害した。
本発明に係るアリール置換ヘテロアリール化合物が、ガンマ−トロンビン誘発性血小板凝集アッセイにおいて、血小板凝集を阻害するＰＡＲ４アンタゴニストであることが見出された。従って、本発明は、ＰＡＲ４アンタゴニストであり、血小板凝集の選択的阻害剤として有用である、新規なアリール置換ヘテロアリール化合物（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む）を提供する。
本発明に係る特定のアリール置換のヘテロアリール化合物がＨＰＶ形質転換細胞の複製についての選択的阻害剤であることも見出された。従って、本発明は、ＨＰＶによって形質転換された細胞に対して抗増殖性活性のある、アリール置換のヘテロアリール化合物（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む）を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、ヒトパピローマウイルスを処理するための方法であって、かかる処理を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明はまた、ヒトパピローマウイルスの処理用の医薬を製造するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2018525371
 ［式中：
一方のＲ１はＨであり、他方のＲ１はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはＣ１−３アルキルチオであり；
一方のＲ２はＨであり、他方のＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、あるいはフェニル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員のヘテロ環より選択される環状基であり、その環状基はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換され；
一方のＲ３はＨであり、他方のＲ３は０ないし３個のＲ３ａで置換されるアリール基であり；
Ｒ３ａは、各々独立して：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３ないし６員のヘテロサイクリル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（ヘテロアリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（チアゾリル）、−Ｏ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）０−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨＲａＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール置換のイミダゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（フラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（ピラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−４（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（ピラニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（アリール）、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（フラニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されるか；
（ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｗであり、ここでＲｗはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびＣ１−３フルオロアルキルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか；または
（ｉｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒｄ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、または−ＯＣＨ（Ｒｄ）ＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘであり、ここでＲｘはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−ＣＨ２（ヘテロアリール）より選択され、アリールおよびヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
２個のＲｂは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし７員のヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｃは、各々独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか、あるいは２個のＲｃが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、単環式または二環式ヘテロサイクリルを形成し；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−２フルオロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）、アリール（Ｃ１−２アルキレン）、ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）、アリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、またはヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）である］
で示される少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する：ただし、式：
Figure 2018525371
 で示される化合物を除く。
本発明の第２の態様は、医薬的に許容される担体と、式（Ｉ）：
Figure 2018525371
 ［式中：
一方のＲ１はＨであり、他方のＲ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはＣ１−３アルキルチオであり；
一方のＲ２はＨであり、他方のＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換され；
一方のＲ３はＨであり、他方のＲ３は０ないし３個のＲ３ａで置換されるアリール基であり；
Ｒ３ａは、各々独立して：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３ないし６員のヘテロサイクリル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（ヘテロアリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（チアゾリル）、−Ｏ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）０−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨＲａＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール置換のイミダゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（フラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（ピラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−４（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（ピラニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（アリール）、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（フラニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されるか；
（ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｗであり、ここでＲｗはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびＣ１−３フルオロアルキルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
（ｉｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒｄ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、または−ＯＣＨ（Ｒｄ）ＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘであり、ここでＲｘはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−ＣＨ２（ヘテロアリール）より選択され、ここでアリールおよびヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし７員のヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｃは、各々独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか、あるいは２個のＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式または二環式のヘテロサイクリルを形成し；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−２フルオロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）、アリール（Ｃ１−２アルキレン）、ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）、アリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、またはヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
本発明の第３の態様は、血栓塞栓性障害を治療するか、または血栓塞栓性障害を一次予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）：
Figure 2018525371
 ［式中：
一方のＲ１はＨであり、他方のＲ１はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはＣ１−３アルキルチオであり；
一方のＲ２はＨであり、他方のＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、あるいはフェニル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換され；
一方のＲ３はＨであり、他方のＲ３は０ないし３個のＲ３ａで置換されるアリール基であり；
Ｒ３ａは、各々独立して：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３ないし６員のヘテロサイクリル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（ヘテロアリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（チアゾリル）、−Ｏ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）０−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨＲａＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール置換のイミダゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（フラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（ピラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−４（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（ピラニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（アリール）、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（フラニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されるか；
（ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｗであり、ここでＲｗは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびＣ１−３フルオロアルキルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
（ｉｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒｄ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、または−ＯＣＨ（Ｒｄ）ＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘであり、ここでＲｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−ＣＨ２（ヘテロアリール）より選択され、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし７員のヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｃは、各々独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか、あるいは２個のＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式または二環式ヘテロサイクリルを形成し；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−２フルオロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）、アリール（Ｃ１−２アルキレン）、ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）、アリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、またはヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含み、
ここで該血栓塞栓性障害は、心臓動脈血管血栓塞栓性障害、心臓静脈血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択されるところの、方法を提供する。
本発明の第４の態様は、血小板凝集を阻害または防止するための方法であって、それを必要とする対象に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）：
Figure 2018525371
 ［式中：
一方のＲ１はＨであり、他方のＲ１はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはＣ１−３アルキルチオであり；
一方のＲ２はＨであり、他方のＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換され；
一方のＲ３はＨであり、他方のＲ３は０ないし３個のＲ３ａで置換されるアリール基であり；
Ｒ３ａは、各々独立して：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３ないし６員のヘテロサイクリル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（ヘテロアリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（チアゾリル）、−Ｏ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）０−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨＲａＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール置換のイミダゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（フラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（ピラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−４（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（ピラニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（アリール）、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（フラニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されるか；
（ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｗであり、ここでＲｗは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびＣ１−３フルオロアルキルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
（ｉｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒｄ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、または−ＯＣＨ（Ｒｄ）ＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘであり、ここでＲｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−ＣＨ２（ヘテロアリール）より選択され、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし７員のヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｃは、各々独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか、あるいは２個のＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式または二環式ヘテロサイクリルを形成し；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−２フルオロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）、アリール（Ｃ１−２アルキレン）、ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）、アリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、またはヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
本発明の第５の態様は、ヒトパピローマウイルスを処理する方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）：
Figure 2018525371
 ［式中：
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはＣ１−３アルキルチオであり；
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換され；
Ｒ３は０ないし３個のＲ３ａで置換されるアリール基であり；
Ｒ３ａは、各々独立して：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３ないし６員のヘテロサイクリル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（ヘテロアリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（チアゾリル）、−Ｏ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）０−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨＲａＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール置換のイミダゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（フラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（ピラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−４（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（ピラニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（アリール）、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（フラニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されるか；
（ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｗであり、ここでＲｗはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびＣ１−３フルオロアルキルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
（ｉｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒｄ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、または−ＯＣＨ（Ｒｄ）ＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘであり、ここでＲｘはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ヘテロアリール、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、および−ＣＨ２（ヘテロアリール）より選択され、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし７員のヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｃは、各々独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか、あるいは２個のＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式または二環式ヘテロサイクリルを形成し；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−２フルオロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）、アリール（Ｃ１−２アルキレン）、ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）、アリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、またはヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
１の実施態様は、構造式（ＩＩ）ないし（ＩＶ）：
Figure 2018525371
 ［式中：Ｒ１は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は０ないし２個のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；およびＲ３ａは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシである］
で示される式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Figure 2018525371
 で示される化合物を除く、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；Ｒ３が１または２のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；およびＲ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であるところの化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ３がフェニルである化合物も含まれる。
１の実施態様は、構造式（ＩＩ）ないし（ＩＶ）で示される式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、Ｒ１が−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３が０ないし２個のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；およびＲ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであるところの化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；Ｒ３が１または２のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；およびＲ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であるところの化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ３がフェニルであるところの化合物も含まれる。
１の実施態様は、Ｒ３が１ないし２個のＲ３ａで置換されるフェニルであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３ａが第１の態様にて定義されるとおりであるところの、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであるところの化合物が含まれる。Ｒ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であるところの、化合物も含まれる。
１の実施態様は、Ｒ３が１ないし２個のＲ３ａで置換されるナフタレニルであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３ａが第１の態様にて定義されるとおりであるところの、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであるところの化合物が含まれる。Ｒ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であるところの、化合物も含まれる。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ３ａが、各々独立して：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３ないし６員のヘテロサイクリル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（ヘテロアリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（チアゾリル）、−Ｏ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）０−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨＲａＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール置換のイミダゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（フラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（ピラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−４（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（ピラニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（アリール）、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（フラニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールが、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されるか；
（ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｗであり、ここでＲｗがＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびＣ１−３フルオロアルキルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
（ｉｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒｄ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、または−ＯＣＨ（Ｒｄ）ＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘであって、ここでＲｘがＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、および−ＣＨ２（ヘテロアリール）より選択され、ここでフェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびヘテロアリールが、各々、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるところの、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（ＩＩ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１が−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３が０ないし２個のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；およびＲ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであるところの、化合物（ただし、該化合物は
Figure 2018525371
 で示される化合物を除く）を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；Ｒ３が１または２のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；Ｒ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であるところの、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ３がフェニルであるところの、化合物も含まれる。
１の実施態様は、医薬的に許容される担体と、
Figure 2018525371
 ［式中：Ｒ１は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は０ないし２個のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；Ｒ３ａは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシである］
より選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；Ｒ３が１または２のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；Ｒ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であるところの、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ３がフェニルであるところの、化合物も含まれる。
１の実施態様は、医薬的に許容される担体と、式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩とを含み、ここでＲ１が−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３が０ないし２個のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；Ｒ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであるところの、医薬組成物を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；Ｒ３が１または２のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；Ｒ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であるところの、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ３がフェニルであるところの、化合物も含まれる。
１の実施態様は、３−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−６−カルボニトリル（１）；７−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン（２）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−ビニルキノキサリン（３）；メチル ３−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−６−カルボキシラート（４）；２−（ジフルオロメトキシ）−７−エチニル−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン（５）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチルキノキサリン（６）；２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（７）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（８）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（９）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１０）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１１）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１２）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１３）；２−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１４）；５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１５）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキノキサリン（１６）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキノキサリン（１７）；５−（３−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン（１８）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチルキノキサリン（２１）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３,４−ジフルオロフェニル）−７−メチルキノキサリン（２２）；５−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン（２３）；５−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン（２４）；２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン（２５）；２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン（２６）；および７−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン（２７）より選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
１の実施態様は、医薬的に許容される担体と、３−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−６−カルボニトリル（１）；７−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン（２）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−ビニルキノキサリン（３）；メチル ３−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−６−カルボキシラート（４）；２−（ジフルオロメトキシ）−７−エチニル−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン（５）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチルキノキサリン（６）；２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（７）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（８）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（９）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１０）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１１）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１２）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１３）；２−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１４）；５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１５）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキノキサリン（１６）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキノキサリン（１７）；５−（３−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン（１８）；２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン（１９）；２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン（２０）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチルキノキサリン（２１）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３,４−ジフルオロフェニル）−７−メチルキノキサリン（２２）；５−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン（２３）；５−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン（２４）；２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン（２５）；２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン（２６）；および７−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン（２７）より選択される式（Ｉ）の化合物とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、いずれかの他の実施態様と組み合わせてさらなる実施態様を記載しうると理解される。また、該実施態様の各々個々の要素はいずれかの実施態様から由来のありとあらゆる他の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載することも理解されるものとする。
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むと、当業者のよってより容易に理解され得る。明瞭にするために、別個の実施態様に関連して上記および下記される本発明の特定の特徴を合わせ、単一の実施態様を形成してもよいことを理解すべきである。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載されるように、発明の種々の特徴はまた、そのサブコンビネーションを形成するために組み合わされてもよい。本明細書にて典型的または好ましいものとして同定される実施態様は例示的であり、限定することを意図としない。
本明細書にて特記されない限り、単数形での言及は複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１、あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。
本明細書にて使用される場合の「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の２またはそれ以上の化合物を包含する。
特に断りがなければ、原子価が満たされないヘテロ原子はいずれも原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものと考えらえる。
本明細書に記載の定義は、出典明示により本明細書に組み込まれている特許、特許出願、および／または特許出願刊行物のいずれに記載されている定義にも優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を下記に列挙する。これらの定義は、個々に、またはより大きな基の部分として、いずれであっても、（特定の場合に限定されると特記されない限り）それらが明細書を通して使用されるものとして、該用語に適用される。
明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように、当業者によって選択されてもよい。
本明細書で使用される場合の「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩをいう。
「シアノ」なる語は基−ＣＮをいう。
「アミノ」なる語は基−ＮＨ２をいう。
本明細書で使用される場合の「アルキル」なる語は、例えば、１ないし１２個の炭素原子、１ないし６個の炭素原子、および１ないし４個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例として、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字がある場合、その下付き文字は特定の基が有する炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は１ないし４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合の「フルオロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１または複数のフッ素原子で置換される、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３を包含する。
本明細書で使用される場合の「アミノアルキル」なる語は、１またはそれ以上のアミノ基で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４アミノアルキル」は、１または複数のアミノ基で置換される、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。アミノアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３を包含する。
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。
「ヒドロキシ−デューテロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換され、１または複数の重水素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。ヒドロキシ−デューテロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＤ２ＯＨおよび−ＣＨ（ＣＤ３）２ＯＨを包含する。
「ヒドロキシ−フルオロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換され、１または複数のフッ素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。ヒドロキシ−フルオロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＦ２ＯＨおよび−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨを包含する。
本明細書で使用される場合の「アルキレン」なる語は、一般式：−（ＣＨ２）ｎ、（式中、ｎは１ないし１０である）で示される二価のアルキル基をいう。限定されないが、例として、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。例えば、「Ｃ１−６アルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルキレン基を意味する。さらに、例えば、「Ｃ０−４アルキレンは、結合手、ならびに１ないし４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキレン基を意味する。
本明細書で使用される場合の「デューテロアルキレン」なる語は、１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられているところのアルキレン基をいう。例えば、「Ｃ１−６デューテロアルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のデューテロアルキレン基を意味する。
本明細書で使用される場合の「フルオロアルキレン」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換されるアルキレン基をいう。例えば、「Ｃ１−６フルオロアルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のフルオロアルキレン基を意味する。
「アルケニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。代表的なかかる基として、エテニルまたはアリルが挙げられる。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルケニル基を意味する。
「アルキニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。代表的なかかる基として、エチニルが挙げられる。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルキニル基を意味する。
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」なる語は、炭素原子の飽和環より１個の水素原子を取り除くことによって非芳香族単環または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。記号「Ｃ」の後に下付きで数字がある場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が有する炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
「フルオロシクロアルキル」なる語は、１または複数の水素原子がフルオロ基と置き換えられているところのシクロアルキル基をいう。
「シクロアルキルアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して、親分子の一部に結合するシクロアルキル基をいう。例えば、「（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）」は、結合手またはＣ１−２アルキレンを通して、親分子の一部に結合するＣ３−６シクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の一部に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」は１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」なる語は、酸素連結（−Ｏ−）を通して結合した上記のフルオロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を包含するものとする。
「ヒドロキシアルコキシ」なる語は、酸素連結（−Ｏ−）を通して結合した上記のヒドロキシアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４ヒドロキシアルコキシ基を包含するものとする。
本明細書で使用される場合の「シクロアルコキシ」なる語は、酸素原子を通して親分子の一部と結合したシクロアルキル基、例えば、シクロプロポキシ基（−Ｏ（シクロプロピル））をいう。
本明細書で使用される場合の「アルコキシアルコキシ」なる語は、アルコキシ基を通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）」は、Ｃ１−３アルコキシ基を通して親分子の一部と結合したＣ１−６アルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「アルコキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）」はＣ１−３アルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３アルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「フルオロアルコキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して結合したフルオロアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−２フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−２フルオロアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「アルコキシ−フルオロアルキレン」なる語は、フルオロアルキレンを通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）」は、Ｃ１−３フルオロアルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３アルコキシを意味する。
本明細書で使用される場合の「デューテロアルコキシ−デューテロアルキレン」なる語は、デューテロアルキレン基を通して親分子の一部と結合したデューテロアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）」はＣ１−３デューテロアルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３デューテロアルコキシを意味する。
本明細書で使用される場合の「アルキルチオ」なる語は、硫黄原子を介して親分子の一部と結合したアルキル基、例えば、メチルチオ基（−ＳＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−３アルキルチオ」は、１ないし３個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「アリール」なる語は、芳香族環と結合する１つの水素を取り外すことにより、芳香族環を含有する分子から誘導される基をいう。アリール基の代表例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、および１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−５−イルを包含する。
本明細書で使用される場合の「ベンジル」なる語は、１の水素原子がフェニル基により置き換えられているところのメチル基をいう。
「アリールオキシ」なる語は、酸素基を通して結合したアリール基をいう。
本明細書で使用される場合の「フェノキシ」なる語は、酸素基を通して結合したフェニル基（−Ｏ−フェニル）をいう。
「ヘテロ原子」なる語は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）をいう。
「ヘテロシクロ」または「ヘテロサイクリル」なる語は互換的に使用されてもよく、非芳香族の３ないし７員の単環基および６ないし１１員の二環基をいい、ここで該環の少なくとも１つは少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、そのヘテロ原子含有の環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有するのが好ましい。ヘテロ原子を含有するそのような基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、さらには該環は少なくとも１個の炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素原子は、所望により、四級化されてもよい。二環基で完成する縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は利用可能ないずれかの窒素または炭素原子と結合してもよい。ヘテロシクロ環は置換されていなくても、あるいは結合価が許す限り、１または複数の置換基を含有してもよい。
代表的な単環式ヘテロサイクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルを包含する。代表的な二環式ヘテロシクロ基はキニクリジニルを包含する。
「ヘテロアリール」なる語は、置換および非置換の５または６員の単環基、ならびに９または１０員の二環基であって、該環の少なくとも１つにおいて少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、そのヘテロ原子含有の環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含有する。。二環基で完成する縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素原子は、所望により、四級化されてもよい。二環または三環であるヘテロアリールは少なくとも１つの完全な芳香族環を含んでいなければならないが、他の縮合環は芳香族であっても芳香族でなくてもよい。ヘテロアリール基はいずれかの環の利用可能ないずれかの窒素または炭素原子と結合してもよい。ヘテロアリール環系は置換されていなくても、あるいは１または複数の置換基を含有してもよい。
代表的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルを包含する。
代表的な二環式ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルを包含する。
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールオキシ」なる語は、酸素基を通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリール基をいう。
「アリールアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合した、アリール基をいう。例えば、「アリール（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合した、アリール基をいう。
「ヘテロアリールアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリール基をいう。例えば、「ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通してしたヘテロアリール基をいう。
「アリールオキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したアリールオキシ基をいう。例えば、「アリールオキシ−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合したアリールオキシ基をいう。
「ヘテロアリールオキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したヘテロアリールオキシ基をいう。例えば、「ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリールオキシ基をいう。
本発明の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥操作を利用して該化合物を非晶質固体として提供され得る。
さらには、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあることを理解すべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）の化合物と、１または複数の有機または無機溶媒のいずれかの溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。ある場合には、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて知られている。
加えて、式（Ｉ）の化合物は、その調製の後に、単離し、精製して、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（実質的に純粋な）組成物を得ることができ、次にそれを本明細書に記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物も、本発明の一部として本明細書に記載されるものと考えられる。
「安定した化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離し、効能のある治療剤に処方して活性であるのに十分に頑強である化合物を示すものとする。本発明は安定した化合物を具現化するものとする。
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般例であり、制限することを目的としないで、水素の同位体として、重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）が挙げられる。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃである。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の慣用的技法により、あるいはさもなければ利用される標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を用い、本明細書に記載の方法と同様の方法により調製され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）はまた、ＣＤ３などの重水素化メチル基を包含する。
生物学
「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語は、ＰＡＲ４と結合し、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル化を阻害する血小板凝集の阻害剤を意味する。典型的には、ＰＡＲ４活性は、対照細胞でのかかる活性と比べて、用量依存的に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％まで下げられる。対照細胞は該化合物で処理されていない細胞である。ＰＡＲ４活性は、本明細書に記載の方法（例えば、ＰＡＲ４発現細胞でのカルシウム動員、血小板凝集、例えば、カルシウム動員、ｐ−セレクチンまたはＣＤ４０Ｌ放出を測定する血小板活性化アッセイ、あるいは血栓形成および止血モデル）を含め、当該分野にて標準的ないずれかの方法により測定される。「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語はまた、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を阻害する化合物を包含する。
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数の以下のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体と活性である薬物の濃度を上げる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を下げる因子；（ｇ）選択性ｖｓ.他の生物学的標的を含む、有害な副作用の可能性を低減する因子；（ｈ）出血する傾向の小さな治療指数の改善、および（ｉ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知の抗血小板剤と比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すことが望ましい。
本明細書で使用される時の「化合物」なる語は、天然に存在するか、または人工的に誘導される、化合物を意味する。化合物は、例えば、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然に存在する有機分子、核酸分子、ペプチド核酸分子、ならびにその成分および誘導体を包含しうる。
本明細書で使用される時の「患者」なる語はすべての哺乳動物種を包含する。
本明細書で使用される時の「対象」なる語は、ＰＡＲ４アンタゴニストを用いる処理から利益を受ける可能性のあるいずれのヒトまたはヒト以外の生物をもいう。典型的な対象として、心血管疾患についての危険因子を有するどのような年齢のヒトも、あるいは心血管疾患の１のエピソードを既に経験した患者が挙げられる。共通する危険因子は、限定されないが、年齢、男性であること、高血圧、喫煙または喫煙の経歴、トリグリセリドが高いこと、総合コレステロールまたはＬＤＬコレステロールが高いことを包含する。
ある実施態様において、対象は二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。本明細書で使用する時の「二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー」なる語は、対象が血小板またはその先駆体でＰＡＲ１およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する典型的な対象として、ヒト、ヒト以外の霊長類、およびモルモットが挙げられる。
他の実施態様において、対象は二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。本明細書で使用する時の「二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー」なる語は、対象が血小板またはその先駆体でＰＡＲ３およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する典型的な対象として、齧歯動物およびウサギが挙げられる。
本明細書にて用いられる場合、「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を止めること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
本明細書中で用いられる場合、「予防」または「防止」は、臨床的疾患状態の発症の可能性を減少させることを目的として、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性疾患状態の防止処置に及ぶ。患者は、防止治療のために、一般的集団と比べて、臨床的な疾患状態に罹患する危険性を増大させることが分かっている因子に基づいて選択される。「予防」治療は（ａ）一次防止および（ｂ）二次防止に分類できる。一次防止は、未だ臨床的疾患状態を発症していない対象における処置と定義され、それに対して二次防止は、同じまたは類似の臨床的疾患状態の２回目の発症を防止するものとして定義される。
本明細書中で用いられ場合の「リスクの軽減」は、臨床的疾患状態の発症率を低下させる治療に及ぶ。一次および二次防止の治療それ自体がリスク軽減の例である。
「治療上の有効量」は、ＰＡＲ４を阻害および／または拮抗するように、および／または本明細書に列挙示される障害を防止もしくは治療するように単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで防止または治療効果をもたらす活性成分を組み合わせた量をいう。
本明細書中で使用される場合の「血栓症」なる語は、血管により供給される組織にて虚血または梗塞を惹起し得る、血管内での血栓の形成または出現をいう。本明細書で用いられる場合の「塞栓形成」なる語は、血流によりその堆積部位に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。本明細書で使用される場合の「血栓塞栓形成」なる語は、血流によりその起源部位から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
本明細書で使用される場合の「血栓塞栓性障害」なる語は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。本明細書で使用される場合の「血栓塞栓性障害」なる語はまた、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露する操作による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、血管アクセスポート、心室補助装置、および人工心臓もしくは心臓チャンバー、ならびに血管移植片である。操作は、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析を包含する。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
本明細書で使用される場合の「脳卒中」なる語は、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中をいう。
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことに留意する。血栓塞栓性障害は、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、がん、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
血栓塞栓性障害はアテローム動脈硬化症の患者と関連付けられることが多い。アテローム動脈硬化症の危険因子は、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病を包含する。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
同様に、心房細動は血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症を包含する。
真性糖尿病はアテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。よく見られる２型のものの危険因子は、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験におけるこれまでの異常、妊娠真性糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群を包含する。
血栓症は、様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓がん、乳がん、脳腫瘍、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連付けられる。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプのがんの頻度を反映することが示唆された（Levitan,N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285-291 (1999)；Levine M.ら、N.Engl.J.Med., 334 (11)：677-681 (1996)；Blom,J.W.ら、JAMA, 293 (6)：715-722 (2005)）。即ち、男性において血栓症に付随する最も多いがんは前立腺がん、大腸がん、脳がんおよび肺がんであり、女性においては、乳がん、卵巣がん、および肺がんである。がん患者において観察される静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は有意である。異なる腫瘍型の間でのＶＴＥ速度の違いは、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクのあるがん患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）がんの段階（即ち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテルの存在、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗がん療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を防止するために腫瘍の進行した患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは一般的な臨床的業務である。多くの低分子量ヘパリン製剤がこれらの症状のためにＦＤＡで認可されている。
本明細書で使用される場合の「医薬組成物」なる語は、少なくとも１つの治療的または生物学的に活性な薬剤を含有し、患者に投与するのに適するいずれの組成物も意味する。これらの製剤はいずれも当該分野にて周知の方法および許容された方法により調製され得る。例えば、Gennaro, A.R.編、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa.（2000）を参照のこと。
医薬的に許容される担体として、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、Ｄ−ａ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化薬物デリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、ＴＷＥＥＮ界面活性剤（ICI Americas, Inc., Delaware）などの医薬剤形に使用される界面活性剤または他の類似するポリマーデリバリーマトリックス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスファートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する、本発明の医薬組成物に用いることのできる、希釈剤、アジュバントおよびビヒクルが挙げられる。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体もまた、有利に、本明細書に記載される式の化合物のデリバリーを強化するのに使用されてもよい。
本発明は、ＰＡＲ４に結合し、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル伝達を阻害する化合物（本明細書において「ＰＡＲ４アンタゴニスト」または「治療用化合物」と称される）を含む、医薬組成物を対象に投与することを含む。
医薬組成物は当該分野において既知の方法を用いて投与される。好ましくは、該化合物は、経口的に、経直腸的に、経鼻的に、吸入により、局所的に、または非経口的に、例えば、皮下的に、腹腔内に、筋肉内に、および静脈内に投与される。該化合物は、所望により、血栓塞栓性障害を治療するための治療薬のカクテルの成分として処方されてもよい。１の実施態様において、医薬組成物は経口的に投与される。
本明細書に記載の治療用化合物は慣用的方法を利用して医薬組成物に処方される。例えば、ＰＡＲ４アンタゴニストは経口投与用のカプセルまたは錠剤に処方される。カプセルは、ゼラチンまたはセルロースなどの標準的ないずれの医薬的に許容される材料を含有してもよい。錠剤は治療用化合物と固形担体または滑沢剤との混合物を圧縮することで慣用的操作に従って処方されてもよい。固形担体の例として、澱粉および糖、ベントナイトが挙げられる。化合物は、結合剤、例えば、ラクトースまたはマンニトール、慣用的な充填剤、および錠剤化剤を含有する、ハード殻錠剤またはカプセルの形態にて投与される。他の製剤は、軟膏、坐剤、ペースト、スプレー、パッチ、クリーム、ゲル、吸収性スポンジ、または泡沫体を包含する。かかる製剤は当該分野にて周知の方法を用いて生成される。本発明の組成物はまた、静脈内、皮下、筋肉内、および腹腔内などの非経口投与にも有用である。非経口投与に適する製剤の例として、活性成分の等張生理食塩水中、５％グルコース溶液中、または他の標準的な医薬的に許容される賦形剤中水溶液が挙げられる。ＰＶＰまたはシクロデキストリンなどの標準的可溶化剤も治療用化合物をデリバリーするための医薬賦形剤として利用される。
ＰＡＲ４アンタゴニストの好ましい用量は、生物学的に活性な用量である。生物学的に活性な用量は、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル伝達を阻害し、抗血栓形成作用を有するであろう用量である。望ましくは、ＰＡＲ４アンタゴニストは、ＰＡＲ４の活性を、未処理の対照レベルよりも下で、少なくとも、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または１００％以上低下させる能力を有する。ＰＡＲ４の血小板中レベルは、例えば、受容体結合アッセイ、血小板凝集、血小板活性化アッセイ（例えば、ＦＡＣＳによるｐ−セレクチン発現）、ＰＡＲ切断感受的抗体を用いるウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡ解析を含め、当該分野にて公知のいずれかの方法により測定される。あるいはまた、ＰＡＲ４の生物学的活性は、ＰＡＲ４により惹起される細胞シグナル伝達を評価することにより測定される（例えば、カルシウム動員または他の第２メッセンジャーアッセイ）。
ある実施態様において、ＰＡＲ４化合物の効果的な量は、好ましくは、約１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ未満である。より好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療的に効果的な量は５ｍｇ／ｋｇ未満である。最も好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療的に効果的な量は１ｍｇ／ｋｇ未満である。効果的な用量は、当業者により理解されるように、投与経路および賦形剤の利用に応じて変化する。
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性は種々のインビトロアッセイにて測定され得る。代表的なアッセイを以下に示す。
ＦＬＩＰＲアッセイは、本発明のＰＡＲ４アンタゴニスト活性を測定するための、代表的なインビトロアッセイである。このアッセイにおいては、細胞内カルシウム動員がＰＡＲ４アゴニストによりＰＡＲ４発現細胞にて誘導され、 カルシウム動員をモニター観察する。
ＡＹＰＧＫＦは既知のＰＡＲ４アゴニストである。別のＰＡＲ４アゴニストがＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である。下記の実施例Ｂに示されるように、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２がＦＬＩＰＲアッセイにてＰＡＲ４アゴニストであると確認された。約１８０種の化合物のＩＣ５０値のサイド・バイ・サイド比較をＡＹＰＧＫＦ ｖｓ． Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を用いて行った。結果は２つのアッセイの間に強い相関関係のあることを示した。加えて、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＥＣ５０が、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＡＹＰＧＫＦのＥＣ５０よりも１０倍低い、改善されたアゴニスト活性を有する。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は当業者に周知の方法を用いて合成され得る。
ＦＬＩＰＲアッセイは、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を発現する細胞株において、アゴニスト活性またはＰＡＲ１アンタゴニスト活性を試験するためのカウンタースクリーンとしても使用され得る。ＰＡＲ１アンタゴニスト活性は、該化合物の、ＰＡＲ１アゴニストペプチドＳＦＬＬＲＮまたは他のＰＡＲ１アゴニストペプチドにより誘発されるカルシウム動員の阻害能により試験され得る。
本発明の化合物は、実施例Ｃにより示されるように、ガンマ−トロンビンにより誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験され得る。ガンマ−トロンビンは、ＰＡＲ１ともはや相互作用しない、アルファ−トロンビンのタンパク質分解生成物であり、ＰＡＲ４を選択的に切断し、活性化する（Soslau, G.ら、「糖タンパク質Ｉｂによって媒介されるトロンビン誘発の血小板凝集の独特な経路（Unique pathway of thrombin−induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib）」、J. Biol. Chem., 276：21173-21183（2001））。血小板凝集は９６ウェルマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて、または標準的な血小板凝集計を用いてモニター観察され得る。凝集アッセイを利用して、化合物の、ＰＡＲ４アゴニストペプチド、ＰＡＲ１アゴニストペプチド、ＡＤＰ、またはトロンボキサンアナログＵ４６６１９により誘発される血小板凝集を阻害することについてその選択性を試験することもできる。
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性はまた、種々のインビボアッセイにて測定され得る。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの抗血栓剤としての効能を試験するための血栓形成および止血のモデルを提供しうる典型的な哺乳類として、限定されないが、モルモットおよび霊長類が挙げられる。関連する効能のモデルとして、限定されないが、電気誘発性頸動脈血栓形成、ＦｅＣｌ３誘発性頸動脈血栓形成、および動静脈シャント血栓形成が挙げられる。腎臓にて出血する時間、腎出血時間および他の出血時間を測定する実験を用いて本発明に記載の抗血栓剤の出血のリスクを評価することができる。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、発がん性のリスクの高いＨＰＶにより惹起される新生物またはがんの治療方法を提供する。ＨＰＶ−関連のがんは、パップスメア試験により、あるいは細胞内にあるＨＰＶ ＤＮＡゲノムの存在を測定する臨床的ＨＰＶ検出キットを用いることにより、診断され得る。ＨＰＶ誘発性新生物は、子宮頚部、外陰部、膣、陰茎、および肛門に影響を及ぼす、ＨＰＶ陽性肛門性器がんを包含する。ＨＰＶはほとんどすべての子宮頚がん、＞７０％の膣および肛門がん、４０％の外陰がんおよび４９％の陰茎がんと関連付けられる（Bruni L.、Barrionuevo-Rosas L.、Serran B.、Brotons M.、Cosano R.、Munoz J.、Bosch F.X.、de Sanjose S.、Castellsague X.、ICO Information Centre on HPV and Cancer（HPV Information Centre）; Human Papillomavirus and Related Diseases in World; Summary Report 2014-04-08; ［データ・アクセス２０１４−０５−２７］）。肛門生殖器新生物は、細胞学に従って、等級付けすることができ、低等級の扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）、高等級の扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）、インサイチューカルシノーマ（ＣＩＳ）および侵襲性がんを包含し、異常細胞の大きさ、形状、および数の細胞学的変化により定義される。本発明は、ＨＳＩＬ、ＣＩＳ、およびＨＰＶ感染と関連付けられる侵襲性がんを治療する方法を提供する。大抵の頭頸部がんはタバコまたはアルコールの使用と関連付けられるが、頭頸部がんは高パーセントでＨＰＶとも関連付けられる。これらの頭頸部がんは、扁桃腺がん、舌根がん、および口腔咽頭がんを包含し、本発明の方法を用いて治療することができる。
ＨＰＶにより形質転換される細胞を選択的に死滅し、あるいはその増殖を選択的に阻害するであろう化合物を見出すことが望ましい。ＨＰＶ誘導性のがんの生存および増殖は、一意的に、２つのウイルス遺伝子産物、ＨＰＶ Ｅ６およびＥ７タンパク質の作用に依存する。これらタンパク質の統合されたＨＰＶゲノムからの発現はＨＳＩＬおよびがん進行の後期段階と相関関係にあり、制御されない細胞増殖を正常に防止するであろう工程の、アポトーシスまたは老化から感染した細胞を保護する。ＨＰＶ感染の細胞を死滅させるか、その増殖を阻害するが、感染しておらず、がんでない細胞に悪影響を及ぼさない化合物の同定は、望みもしない副作用の可能性を最小限としながら、ＨＰＶ関連のがんを治療する手段を提供しうる。
言及されるＨＰＶウイルスは、ＨＰＶ−１６、−１８、−２６、−３１、−３３、−３５、−３９、−４５、−５１、−５２、−５３、−５６、−５８、−５９、−６６、−６７、−６８、−７０、−７３、および−８２を含め、すべての発がん性またはリスクの高いＨＰＶ型を包含する。
生物学的アッセイ
材料
１）ＰＡＲ１およびＰＡＲ４アゴニストペプチド
ＳＦＦＬＲＲは既知のアフィニティの高いＰＡＲ１選択的アゴニストペプチドである。（Reference：Seiler, S.M., 「トロンビン受容体アンタゴニスト（Thrombin receptor antagonists）」, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22（3）：223-232（1996））。ＰＡＲ４アゴニストペプチドであるＡＹＰＧＫＦおよびＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を合成した。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＦＬＩＰＲアッセイにて（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について８μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて６０μＭのＥＣ５０値）、および洗浄血小板凝集アッセイ（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について０.９μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて１２μＭのＥＣ５０値）にて、改善されたＰＡＲ４アゴニスト活性を示した。
２）ＰＡＲ４発現細胞
ＰＡＲ４を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＰＡＲ４（Ｆ２Ｒ２３）ｃＤＮＡ発現ベクターをトランスフェクトする標準的方法によって産生し、ＰＡＲ４タンパク質発現またはｍＲＮＡ発現に基づいて選択した。これらの細胞がＰＡＲ４アゴニストペプチド誘発の細胞内カルシウム上昇に対して機能的応答を示すことをＦＬＩＰＲ（登録商標）（Fluorometric Imaging Plate Reader；Molecular Devices Corp.）を用いて明らかにした。これらの細胞はまた、内因性ＰＡＲ１を発現し、ＰＡＲ１アゴニストペプチドでの刺激に対してカルシウムシグナルを惹起しうる。従って、その同じ細胞はＰＡＲ１に拮抗する選択性および両方の受容体に対するアゴニスト活性を測定するのにも使用された。ＨＥＫ２９３ ＰＡＲ４クローン１.２Ａからの細胞（ＢＭＳ Ａｒｃｔｉｃ ＩＤ３８３９４０）を増殖させてカルシウム動員実験に用いた。
３）血小板に富む血漿（ＰＲＰ）の調製
ヒト血液を血液（９ｍｌ）に付き１ｍｌの割合で３.８％クエン酸ナトリウム中に集め、ソルバール（Sorvall）（登録商標）ＲＴ６０００Ｂ遠心分離機で室温にて１５分間にわたって９００の毎分回転数（ｒｐｍ）で遠心分離に付した。ＰＲＰを集め、凝集アッセイに用いた。レフルダン（Refludan）（Berlex Labs, Wayne, NJ）、組換えヒルジンを１単位／ｍＬの最終濃度で試料に加え、残りのアルファ−トロンビン汚染により誘発されるＰＡＲ１活性化を選択的に防止した。残りの血液試料を室温で５分間にわたって２５００ｒｐｍで遠心分離に付し、血小板に乏しい血漿（ＰＰＰ）を集めた。
４）洗浄血小板（ＷＰ）の調製
ヒト血液を血液（１０ｍｌ）に付き１.４ｍｌの割合でＡＣＤ（８５ｍＭ クエン酸トリナトリウム、７８ｍＭクエン酸、１１０ｍＭ Ｄ−グルコース、ｐＨ４．４）中に集めた。１７０ｇで１４分間遠心分離に付すことでＰＲＰを単離し、１３００ｇで６分間遠心分離に付すことで血小板をさらにペレット状にした。１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有するＡＣＤ（１０ｍｌ）で血小板を１回洗浄した。血小板をタイロード緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１.０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４）に約２．５ｘ１０８／ｍｌで再懸濁させた。
ＰＡＲ４発現性ＨＥＫ２９３細胞でのＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲをベースとするカルシウム動員アッセイをＨＥＫ２９３細胞にて用い、ＰＡＲ４アンタゴニスト、アゴニスト作用およびＰＡＲ１に拮抗する選択性を測定した。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を、ＰＡＲ４を発現する細胞にて、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２誘発の細胞内カルシウム動員をモニター観察することにより試験した。アゴニスト活性およびＰＡＲ１アンタゴニスト活性についてのカウンタースクリーンも行った。簡単には、ＰＡＲ１／ＰＡＲ４発現のＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活化ＴＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、および１００μｇ／ｍＬのゼオシン（Zeocin）を含有するＤＭＥＭ（Life Technology, Grand Island, NY）中、３７℃にて５％ＣＯ２と共に培養した。実験の前に、細胞を、黒色の３８４ウェルのピュアコートアミン（Purecoat Amine）透明底部プレート（Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA）に１００００細胞／ウェルで３０μＬの成長培地に一夜置き、加湿チャンバーにて３７℃で５％ＣＯ２と共に一夜インキュベートした。化合物を添加する前に、細胞培地を４０μｌの１Ｘカルシウムおよびマグネシウム含有のハンク平衡生理食塩水溶液（ＨＢＳＳ）（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む）および１：１０００希釈の蛍光性カルシウムインジケータ（Cordex Biosolutions, Gaithersburg, MD）と交換した。３７℃で３０分間インキュベートし、さらに室温で３０分間インキュベートし、平衡時間を経過した後、（１Ｘ ＨＢＳＳ緩衝液中に希釈した）２０μＬの試験化合物を様々な濃度で、０.１７％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の最終濃度で添加した。蛍光強度の変化を機能的薬物スクリーニングシステム（Functional Drug Screening System）（FDSS, Hamamatsu, Japan）を用いて測定し、アゴニスト活性を決定した。次に、細胞を室温で３０分間インキュベートし、つづいてアンタゴニスト活性の測定のために２０μｌのアゴニストペプチドを添加した。ＰＡＲ４アゴニストペプチド（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）およびＰＡＲ１アゴニストペプチド（ＳＦＦＬＲＲ）を規定通りに試験し、該アッセイにおける適切な応答をＥＣ５０値（ＰＡＲ４アゴニストペプチドについては約５μＭおよびＰＡＲ１アゴニストペプチドについては約２μＭ）で確保した。化合物の強度は１１点の濃度応答曲線より誘導された。
ガンマトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
本発明の化合物の、ガンマトロンビンによって誘発される血小板凝集の阻害能を、９６ウェルのマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて試験した。簡単に言えば、９０μＬのＰＲＰまたは洗浄血小板を３倍で連続して希釈した試験化合物と共に３７℃で５分間プレインキュベートし、それをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１００倍ストック溶液として調製した。１０μＬのガンマトロンビン（Haematologic Technologies, Inc. Essex Junction, VT）を添加し、５０−１００ｎＭの最終濃度で凝集が始まり、それを日々滴定して、８０％の血小板凝集を達成した。次にプレートをスペクトラマックス（登録商標）プラスプレートリーダー（Spectra Max R Plus Plate Reader）に３７℃で置いた。血小板凝集を動態解析モードを用いて４０５ｎｍの波長でモニター観察した。最初のデータを収集する時点の前に、プレートを１０秒間震盪し、完全に混合させた。その後で１０秒毎に合計で７分間にわたってデータを収集した。データはソフトマックス（SoftMax）（登録商標）５.４.１ソフトウェアを用いて収集し、解析するのにマイクロソフトエクセルに転送した。アゴニスト単独で７５％の血小板の活性化を達成する時点での光学密度（ＯＤ）値を解析するのに用いた。何ら処置していないＰＲＰ試料からのＯＤ値をＯＤ最大とし、血小板不含のＰＰＰ試料からのＯＤ値をＯＤ最小とした。血小板凝集の阻害（ＩＰＡ）は、式：
Figure 2018525371
 に基づいて算定された。試験化合物のＩＣ５０値は、％ＩＰＡ値をワン−サイト濃度応答式：
Figure 2018525371
 に、３２ビットのエクセル（とうろくしょう）バージョン２ビルド３０（ID Business Solutions Limited）に適合するＸＬを用いて、適合させることにより算定された。
凝集アッセイはまた、ＰＡＲ１に対してＳＦＦＬＲＲを、コラーゲン受容体に対してコラーゲン（Chrono-Log、Havertown, PA）を、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２に対してＡＤＰを、およびトロンボキサン受容体に対してＵ４６６１９（Cayman Chemical、Ann Arbor, MI）を用いることで、他の血小板受容体に対する化合物の選択性を試験した。
アルファトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ４アンタゴニストの、アルファトロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能は、ヒト洗浄血小板を用いて試験され得る。アンタゴニストを洗浄血小板と一緒に２０分間プレインキュベートする。１.５ｎＭのアルファトロンビン（Haematologic Technologies、Essex Junction, VT）を、１０００ｒｐｍの攪拌速度の洗浄血小板（３００μｌ）に添加することで凝集を開始させる。光学凝集測定装置（Optical Aggregometer）（Chrono-Log、Havertown, PA）を用いて血小板凝集をモニター観察し、６分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を測定する。ＩＣ５０値をベヒクル対照を０％阻害として用いて計算する。
組織因子誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ１またはＰＡＲ４アンタゴニストの、内因性トロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能は、組織因子を用いる凝集アッセイにて試験され得る。ＣａＣｌ２および組換えヒト組織因子を添加することにより凝集が始まり、それが血漿中の血液凝固経路を活性することでトロンビンの生成がもたらされる。コーン・トリプシン阻害剤（Haematologic Technologies、Essex Junction, VT）などの抗凝血剤を５０μｇ／ｍｌで、およびＰＥＦＡＢＬＯＣ（登録商標）ＦＧ（Centerchem、Norwalk, CT）もサンプルに加え、実験の間のフィブリン血塊形成を防止した。血小板凝集を光学凝集測定装置またはインピーダンス凝集測定装置を含む標準的な装置類を用いてモニター観察する。
以下の表は、ＰＡＲ４ ＦＬＩＰＲアッセイにて試験した、本発明の種々の化合物を用いて得られた結果を示す。
表Ａ
Figure 2018525371
以下の表は、ＰＲＰガンマトロンビンアッセイにて試験した、実施例６を用いて得られた結果を示す。
表Ｂ
Figure 2018525371
ＨＰＶアッセイ
細胞培養物
Ｃａｓｋｉ細胞（カタログ番号ＣＲＬ−１５５０）、ＳｉＨａ細胞（カタログ番号ＨＴＢ−３５）、Ｃ３３Ａ細胞（カタログ番号ＨＴＢ−３１）、Ｓａｏｓ−２細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−８５）およびＨｅｌａ細胞（カタログ番号ＣＣＬ−２）をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）より入手した。ヒト子宮頸がん細胞株のＣａｓｋｉ、ＳｉＨａ、ＨｅｌａおよびＣ３３Ａ、およびヒト骨肉腫細胞株のＳａｏｓ−２、およびヒトケラチノサイト細胞株のＨａＣａＴを、１０％ウシ胎児血清を補足したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ、インビトロゲン、カタログ番号１１９６５−０９２）で培養した。大腸がん細胞株のＨＣＴ−１１６を、１０％ＦＢＳを補足したロズウェル・パーク・メモリアル・インスチテュート−１６４０培地（インビトロゲン、カタログ番号１１８７５−０９３）で培養した。すべての細胞を３７℃の加湿雰囲気下にて空気中５％ＣＯ２でインキュベートした。ＳＣＨＰＶ−１８細胞株を確立するために、ＫＢＭゴールド−ケラチノサイト細胞基底培地（ロンザ（Lonza）、カタログ番号１９２０６０）中で培養した１００万個の一次新生児ヒト***ケラチノサイト（インビトロゲン、カタログ番号Ｃ−００１−５Ｃ）を、Ｔ−００７に設定したAmaxa Nucleofector IIを用いて５μｇのＨＰＶ−１８プラスミドＤＮＡ（ＡＴＣＣ、カタログ番号４５１５２Ｄ）でエレクトロポレーションに付した。細胞を、Ｇ４１８レジスタンスをコードする、２μｇのプラスミド ｐＺＳＧｒｅｅｎ１−Ｎ１（クロンテック、カタログ番号６３２４４８）と共トランスフェクションに付し、細胞を１００μｇ／ｍｌのＧ４１８中で４日間選択し、選択した後で取り出した。化合物試験に付す前に細胞を培養液中で６ヶ月間維持した。ＨＰＶ１８ゲノムの融合をサザンブロットにより確認した。ｐＺＳＧｅｅｎ１−Ｎ１単独と並行してトランスフェクトされた対照細胞は選択の４日後に老化し、培養は拡張できなかった。ＳＣＨＰＶ−１８細胞はＥ培地に維持された（Fehrmann F, Laimins LA.、Human papillomavirus type 31 life cycle：methods for study using tissue culture models. Methods Mol Biol 2005；292：317-330）。
細胞生存能試験
増殖アッセイのために、CellTiter Glo生存能アッセイでは白色のポリスチレン製９６ウェルプレート（コスター（Costar）、カタログ番号３９１７）に、またはCellTiter Blue生存能アッセイでは９６ウェルスペシャルオプティックプレート（コスター、カタログ番号３６１４）に細胞を置いた。細胞は抗生物質不含の適切な培養培地に置かれた。細胞を配置して２時間経過した後、ＤＭＳＯ中に２００ｘに希釈した化合物のストック溶液を０.５％の最終濃度まで添加した。プレートを３７℃で４日間インキュベートし、次に細胞生存能を、製造業者の指示に従って、CellTiter Blue（プロメガ（Promega）カタログ番号Ｇ８０８１）またはCellTiter Glo（プロメガ、カタログ番号Ｇ７５７２）を用いて評価した。CellTiter Blue生存能アッセイでは、SpectraMax Gemini EM（Molecular Devices）を用い、５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長でのデータを集めた。CellTiter Glo生存能アッセイでは、Envision Mulitlabel Reader（パーキンエルマー（Perkin Elmer）カタログ番号２１０４−００１０）を用いてデータを集めた。ＩＣ５０およびＥＣ５０値を計算するために、４パラメーターロジスティック方程式：
Figure 2018525371
 式中、ＡおよびＢは、各々、最小および最大％阻害を意味し、ＣはＩＣ５０値であり、Ｄは ヒル勾配であり、ｘは化合物濃度を意味する。
化合物のＨＰＶ形質転換細胞の増殖を阻害する能力は、インビトロにて確立された細胞株を用いて試験され得る。以下の表Ｃは、かかる細胞の増殖に対するその効果について試験した本発明の種々の化合物を利用して得られた結果を示す。ＨＰＶにより形質転換されたＣａｓｋｉまたはＳｉＨａ細胞、ＨＰＶ１８により形質転換されたＨｅｌａ細胞、またはＨＰＶ陰性対照細胞株（Ｓａｏｓ−２またはＣ３３Ａ）を種々の化合物で処理した。ＩＣ５０値は、細胞増殖において５０％の減少が観察される、濃度の計算値を意味する。ＨＰＶ陰性Ｓａｏｓ−２またはＣ３３ａ細胞株とは異なり、ＨＰＶで形質転換された細胞株はその増殖の持続についてＨＰＶの存在に依存する。従って、ＨＰＶで形質転換された細胞株からのＩＣ５０値と、ＨＰＶ陰性細胞株より得られたＩＣ５０値とを比較し、化合物の選択性について試験するのに用いることができる。
表Ｃ
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ＋）１８および１６型を発現する細胞についての選択的抗増殖性活性
Figure 2018525371
アポトーシスアッセイ
アポトーシスは、タンパク質分解切断事象により調整される、一連の事象が、クロマチン縮合、細胞膜のブレブ形成、細胞ＤＮＡの断片化、および細胞死をもたらす、細胞プロセスである。カスパーゼ−３および−７はアポトーシスの後期の開始を制御する酵素である。従って、カスパーゼ−３／−７活性は化合物処理に応答するアポトーシスの誘発基準として使用され得る。カスパーゼ−３／−７活性アッセイでは、化合物処理を行う２時間前に、細胞を９６ウェルプレート（コスター・カタログ番号３９１７）にて１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中に入れた。細胞を０.５％ＤＭＳＯの最終濃度の化合物で処理し、次にカスパーゼ−グロ（Glo）３／７アッセイ（プロメガ・カタログ番号Ｇ８０９０）を製造業者の指示に従って行った。該アッセイは、カスパーゼにより標的とされるアミノルシフェリン基質のＤＥＶＤアミノ酸配列からの放出に対するルシフェラーゼ活性を測定する（McStay, G.Plら、Cell Death Differ 15：322-331（2008））。開口直径が６ｍｍで、高さが４.２ｍｍのEnVision Multilabel Reader（パーキンエルマー・カタログ番号２１０４−００１０）を用い、発光をウェル当たり０.１秒の測定時間で測定した。
３種のＨＰＶ形質転換細胞株（Ｃａｓｋｉ、ＳｉＨａ、ａｎｄ ＳＣＨＰＶ−１８）および４種のＨＰＶ陰性細胞株（ＨＣＴ−１１６、ＨａＣａｔ、Ｃ３３ａ、ａｎｄ Ｓａｏｓ−２）を用い、アポトーシスアッセイにて実施例１５を試験した。その細胞株を一連の範囲の濃度の化合物で試験し、ベヒクル（ＤＭＳＯ）処理対照と比べたカスパーゼ−３／−７活性の誘発を測定した。図１に示される結果は、実施例１５での処理がＨＰＶ陽性の細胞株において、カスパーゼ−３／−７活性が１０倍以上増加することにより明らかにされるように、アポトーシスを選択的に誘発することを示す。
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれに変形を加えて合成することができる。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を包含する。該反応は、使用される試薬および材料に適し、変換がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換に適合する必要のあることは有機合成の分野における当業者によって理解される。このことは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、一の特定のプロセスのスキームを他のスキームの中から選択する判断を要求することとなる。
この分野における合成経路の計画にて別に主として考慮することは、本発明の化合物にある反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。多くの変形を熟練者に示す信頼できる文献が、Wutsら（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience（2006））である。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように、式Ｉａのハロゲン化アリールと、有機金属種のＲ３−Ｍとのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応により得ることができる。
スキーム１
Figure 2018525371
あるいはまた、式Ｉの化合物は、スキーム２に示されるように、式Ｉｂのアリールボロン酸と、ハライドのＲ３−Ｘとのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応からも調製され得る。
スキーム２
Figure 2018525371
式ＩａおよびＩｂのキノキサリンを調製するための１の方法が、スキーム３に示されるように、ジアミンＩｃと、ケトアルデヒドのＩｄとの縮合反応を介するものである。一般に、該縮合によりクロマトグラフィーにより分離され得る２つの位置異性体が得られるであろう。式Ｉａの構造はスズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）反応を介してボロン酸Ｉｂに変換され得る。
スキーム３
Figure 2018525371
式ＩａおよびＩｂのキノキサリンの位置特異的合成がスキーム４に示される。適宜保護されたオルト−ニトロアニリンＩｅをブロモ酢酸メチルでアルキル化に付し、化合物Ｉｆを得る。化合物Ｉｆを脱保護に、そして化合物Ｉｇを還元に供し、環化を生じさせ、化合物Ｉｈを生成する。化合物Ｉｈは式ＩＩのキノキサリン−２−オンに酸化され得、それはオキソリンハロゲン化物で中間体Ｉｊに変換され得る。化合物ＩｊにあるハライドはＲ１基含有の求核剤と置き換えられて化合物Ｉａとし、式Ｉａの化合物はスズキ−ミヤウラ反応を介して式Ｉｂの対応するボロン酸に変換され得る。中間体Ｉｉはまた、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下にてクロロジフルオロ酢酸ナトリウムとの縮合反応によりＩｋに変換され得る。そのジフルオロアルコキシをＲ１基含有の求核剤と置き換えて化合物Ｉａにしてもよい。
スキーム４
Figure 2018525371
一般的方法
以下の方法は、特記される場合を除き、実施例にて使用された。
生成物は、ディスカバリー（Discovery）ＶＰソフトウェアを実行する、島津分析性ＨＰＬＣシステムで次の方法：
方法Ａ：フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）を、２、４または８分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分にて溶出した。
方法Ｂ：フェノメネックス（登録商標）ルナ Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍ）を、４分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分で溶出した。
の１つを用いて逆相分析性ＨＰＬＣを実施することにより解析された。
逆相分取性ＨＰＬＣは、ディスカバリーＶＰソフトウェアを実行する、島津分取性ＨＰＬＣシステムで次の方法：
方法Ａ：フェノメネックス（登録商標）アキシア・ルナ（Axia Luna）５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ７５ｍｍカラムを１０分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配で４０ｍＬ／分にて溶出する（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）
方法Ｂ：ＹＭＣサンファイアー（Sunfire）５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラムを１０分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配で４０ｍＬ／分にて溶出する（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）
の１つを用いて実施された。
ＬＣＭＳクロマトグラムは、ディスカバリーＶＰソフトウェアを実行する島津ＨＰＬＣシステムを、マスリンクス（MassLynx）バージョン３.５ソフトウェアを実行するウォーターズ（Waters）ＺＱ質量分析計とカップリングさせ、次の方法を用いて得られた：
方法Ａ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで１分間保持する：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ ３μ Ｃ１８（２）（２.０ｘ３０ｍｍ）：流速は５ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｂ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；４分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで１分間保持する：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ ５μ Ｃ１８（４.５ｘ３０ｍｍ）：流速は４ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
加えて、次のＨＰＬＣ直交条件を用いて化合物の純度をチェックした：
２つの解析性ＬＣ／ＭＳ注入を用いて最終純度を測定した。注入条件１：線形勾配：溶媒Ａ（５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）を用い；１０分間にわたって１０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで５分間保持する：カラム：サンファイアー Ｃ１８ ３.５μｍ（４.６ｘ１５０ｍｍ）：流速は２ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。注入条件２：線形勾配：溶媒Ａ（５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）を用い；１０分間にわたって１０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで５分間保持する：エックスブリッジ・フェニル（Xbridge Phenyl）３.５μｍ（４.６ｘ１５０ｍｍ）：流速は２ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
実施例
本発明は次の実施例にてさらに限定される。実施例は単なる例示として提供されると理解すべきである。上記の説明および実施例から、当業者は、発明の精神および範囲を逸脱することなく、その本質的特徴を解明し、発明を種々の使用およい条件に適応させるように種々の変形および修飾を行うことができる。結果として、本発明は、本明細書にて下記される例示としての実施例により限定されるものではなく、むしろ本明細書に添付した特許請求の範囲により制限される。
Figure 2018525371
中間体Ｉ−１
２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
Figure 2018525371
中間体Ｉ−１Ａ：tert−ブチル Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート
Figure 2018525371
２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロアニリン（９.６ｇ、４１.６ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０.５０８ｇ、４.１６ミリモル）を、つづいてＢＯＣ２Ｏ（２２.６７ｇ、１０４ミリモル）を固体として添加した。その混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２０ｇのシリカゲルカートリッジ（２分離カラム）に充填し、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで４分間、次に１２分間の勾配で５％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−１Ａ（１７.１２ｇ、３９.７ミリモル、収率９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７.８０−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０.０および２３２.０（Ｍ−２Ｂｏｃ）＋
中間体Ｉ−１Ｂ：tert−ブチル （２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）カルバマート
Figure 2018525371
中間体Ｉ−１Ａ（１７.１ｇ、３９.６ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６.１１ｍＬ、７９ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１.０時間攪拌した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウムを添加することでクエンチさせ、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−１Ｂを黄色の固体として得た（１２.８８ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.５３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１.０および２３３.０（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
中間体Ｉ−１Ｃ：メチル ２−（（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート
Figure 2018525371
中間体Ｉ−１Ｂ（１２ｇ、２６.３ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かし、水浴で冷却した。Ｃｓ２ＣＯ３（２５.８ｇ、７９ミリモル）を添加した。その暗褐色溶液を室温で１０分間攪拌し、次に２−ブロモ酢酸メチル（４.３７ｍＬ、４７.６ミリモル）を滴下して加えた。ブロモ酢酸メチルを添加した後、その色彩は褐色から黄色へと薄れた。混合物を室温で１.０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチさせた。有機相を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、３３０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで５分間、ついでヘキサン中５％ないし５０％ＥｔＯＡｃの勾配で１２分間溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮し、中間体Ｉ−１Ｃ（１５.２ｇ、３７.７ミリモル、収率９５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）（回転異性体の混合物を示唆した）：δ ７.７５−７.６７（ｍ，２Ｈ）、４.６１−３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.７６および３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４８および２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.５５および１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.７０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３.０および３０５.０（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
中間体Ｉ−１Ｄ：メチル ２−（（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
Figure 2018525371
中間体Ｉ−１Ｃ（１５.２ｇ、３７.７ミリモル）に、ジオキサン中４.０Ｎ ＨＣｌ（４７.１ｍｌ、１８８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で処理し、中間体Ｉ−１Ｄ（１３.６ｇ、４０.１ミリモル、収率１０６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.８８（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３.１および３０５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１Ｅ：５−ブロモ−７−メチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2018525371
水浴で冷却した１Ｌのフラスコにおける中間体Ｉ−１Ｄ（１３.６ｇ、４０.１ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１３.３５ｍＬ、１６０ミリモル）を、つづいて塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（３６.１ｇ、１６０ミリモル）を添加した。混合物を６８℃で２.５時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去した。粗製物を水（１００ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配し、そのｐＨを４.０Ｎ ＮａＯＨ（約９０ｍＬ）で中性に調整した。形成した白色の沈殿物は濾過によって取り出すのが非常に困難である極めて細かな粒子であった。その混合物を分離漏斗に移した。有機層を集めた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ）およびブライン（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−１Ｅ（８.３６ｇ、３４.７ミリモル、収率８７％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.３７（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，Ｊ＝１.１、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.６６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１.０および２４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１Ｆ：５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オール
Figure 2018525371
１Ｌのフラスコにおける中間体Ｉ−１Ｅ（６.７ｇ、２７.８ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液に、３０％過酸化水素（２８.４ｍＬ、２７８ミリモル）を、つづいて４.０Ｎ ＮａＯＨ（２０.８４ｍＬ、８３ミリモル）を添加した。混合物を室温で５分間攪拌し、次に６０℃で穏やかに加熱した。１５分間加熱した後、反応物は、反応の開始を示唆する、強く発熱するようになった。熱浴を取り外し、混合物が完全に透明となるまで、攪拌を３０分間続けた。水浴で室温に冷却した後、ＭｅＯＨを真空下で除去した。次に混合物を２.０Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ２−３）で中和して氷冷した。形成した沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空下にて室温で１.０時間、次に真空状態にて６０℃で２.０時間、そして高真空下で乾燥させ、中間体Ｉ−１Ｆ（６.５５ｇ、２７.４ミリモル、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２.５２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.６２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９.０および２４１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１Ｇ：５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン
Figure 2018525371
中間体Ｉ−１Ｆ（７.４ｇ、２６.９ミリモル）および炭酸カリウム（１８.５６ｇ、１３４ミリモル）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中混合物を１００℃で５分間加熱した。２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１６.４０ｇ、１０７.６ミリモル）を一度に添加し、その混合物を１００℃で１０分間攪拌した。混合物は黄色から褐色のスラリーに変わった。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルム／トルエンに溶かし、３３０ｇのＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中５％ジクロロメタンで３分間、ついで５−７０％ＤＣＭ／ヘキサンで４０分間（１２分間の勾配時間）で溶出して精製した。所望とするフラクションを合わせ、、濃縮して中間体Ｉ−１Ｇ（６.０ｇ、２０.７６ミリモル、収率７７％）を少し黄色がかった固体として得た、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.６４（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，ＪＨＦ＝７１.８０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ −８９.８２（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.０９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９.０および２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１：
中間体Ｉ−１Ｇ（１.０４ｇ、３.６０ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１.３７０ｇ、５.４０ミリモル）、酢酸カリウム（０.８８３ｇ、８.９９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１４７ｇ、０.１８０ミリモル）のジオキサン（１４ｍＬ）中混合物にアルゴンを１０分間通気することで脱気処理に付した。反応バイアルを密封し、マイクロ波反応器中にて１３５℃で３０分間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶性材料を濾過で除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のトルエンに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで２分間、ついでヘキサン中５％〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で１８分間溶出した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥に付し、中間体Ｉ−１（０.９３ｇ、収率７２％）を淡色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは２セットのシグナルが存在するために複雑となった。１９Ｆ ＮＭＲは単一の化合物の存在を示唆した。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ −８９.６４（ｓ.，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.０１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５.０（ボロン酸）＋
実施例１
３−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−６−カルボニトリル
Figure 2018525371
中間体１Ａ：４−ブロモ−２−ヨード−６−ニトロアニリン
Figure 2018525371
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１.４ｇ、６.４５ミリモル）をヨウ素（１.８０１ｇ、７.１０ミリモル）／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に加え、つづいて硫酸銀（２.２１３ｇ、７.１０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを５％で３分間、次に５％〜４０％の勾配で１８分間溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮し、中間体１Ａ（１.８ｇ、５.２５ミリモル、収率８１％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.２５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.０８分、ＭＳ（ＥＳＩ）は観察されなかった。
中間体１Ｂ：５−ブロモ−３−ヨードベンゼン−１,２−ジアミン
Figure 2018525371
中間体１Ａ（４.５ｇ、１３.１２ミリモル）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（５.４７ｍＬ、６５.６ミリモル）を、つづいて塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１.８４ｇ、５２.５ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で一夜攪拌した。室温に冷却した後、それを氷冷した４.０Ｎ ＮａＯＨ（１８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ／水で処理した。１０分間攪拌した後、白色固体を濾過で取り除いた。濾液を分離し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、８０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを５％で３分間、ついで５％〜５０％の勾配で１２分間溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮し、中間体１Ｂ（３.３ｇ、１０.５５ミリモル、収率８０％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７.３３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、３.５４（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.８２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２.８および３１３.８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１Ｃ：７−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−ヨードキノキサリン
Figure 2018525371
中間体１Ｂ（３.３ｇ、１０.５５ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液に、２−オキソ酢酸エチル（ＰｈＭｅ中５０％）（２.５８ｍＬ、１２.６５ミリモル）を添加した。その混合物を４５℃で２.０時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過で集め、ＥｔＯＨで洗浄し、７−ブロモ−５−ヨードキノキサリン−２−オールと６−ブロモ−８−ヨードキノキサリン−２−オールの混合物（２.８３ｇ、８.０６ミリモル、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは２つの異性体の混合物を示唆した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.８０および１.８８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１.０および３５３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；その異性体の混合物は次の工程に使用された。
７−ブロモ−５−ヨードキノキサリン−２−オールと６−ブロモ−８−ヨードキノキサリン−２−オール（２.８２ｇ、８.０４ミリモル）および炭酸カリウム（２２.２１ｇ、１６１ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）中混合物を９０℃で４分間加熱し、次に２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（４.９０ｇ、３２.１ミリモル）を加えた。９０℃で１５分間経過した後、もう一つ別の部分の２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（４.９０ｇ、３２.１ミリモル）を添加した。９０℃で１５分後、第３の部分の２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（４.９０ｇ、３２.１ミリモル）を添加した。９０℃で１５分経過した後、第４の部分の２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（４.９０ｇ、３２.１ミリモル）を添加した。反応の完了後、それを室温に冷却し、ジクロロメタン／水で希釈した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、不溶性材料を濾過で取り除いた。濾液を集め、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のトルエンに溶かし、１２０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを５％で５分間、次に５％〜４０％の勾配で１８分間溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮して中間体１Ｃ（０.６２５ｇ、１.５５９ミリモル、収率１９.４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジクロロメタン−ｄ２）δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，ＪＨＦ＝７１.２５Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ジクロロメタン−ｄ２）δ −９０.２８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.２９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ＭＳを検出せず
中間体１Ｄ：７−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン
Figure 2018525371
中間体１Ｃ（７２５ｍｇ、１.８０８ミリモル）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（３０２ｍｇ、１.９８９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８９ｍｇ、０.１０８ミリモル）のトルエン（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４.００ｍＬ）中混合物をアルゴンで脱気処理に付した。この溶液に炭酸ナトリウム（２Ｍ、１.５８２ｍＬ、３.１６ミリモル）を添加した。該混合物を圧力フラスコ中にて７５℃で一夜加熱した。ＨＰＬＣは反応の終了を示唆した。それをＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物を少量のトルエンに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを５％で３分間、ついで５％〜６０％の勾配で１５分間溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮して中間体１Ｄ（５４０ｍｇ、１.４１７ミリモル、収率７８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６７（ｍ，２Ｈ）,７.４８（ｔ，ＪＨＦ＝７１.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.０７（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ −９０.４４（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.４０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１.０および３８３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１：
中間体１Ｄ（３７ｍｇ、０.０９７ミリモル）、シアン化亜鉛（６.８４ｍｇ、０.０５８ミリモル）、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセタート（２.５８ｍｇ、７.７７マイクロモル）および亜鉛末（１.２６９ｍｇ、０.０１９ミリモル）のＤＭＡ（１.０ｍＬ）中混合物にアルゴンを５分間通気して脱気処理に供した。次にラセミ体−２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（６.１９ｍｇ、０.０１６ミリモル）を添加した。反応容器を密封し、室温で１０分間攪拌し、９０℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。不溶性材料を濾過で除去した。濾液を集め、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって４０−１００％Ｂとする；４０ｍＬ／分の流速）を用いて精製した。所望とするフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて実施例１（１６ｍｇ、０.０４７ミリモル、収率４８.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｔ，ＪＨＦ＝７１.４６Ｈｚ，１Ｈ）７.６２−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.０９−７.０５（ｍ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ −９０.２４（ｄ，ＪＨＦ＝６８.３６Ｈｚ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.１３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度：９６％
実施例２
７−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン
Figure 2018525371
中間体２Ａ：２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
Figure 2018525371
中間体１Ｄ（１４０ｍｇ、０.３６７ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１０７ｍｇ、０.４２２ミリモル）、酢酸カリウム（９０ｍｇ、０.９１８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２４.００ｍｇ、０.０２９ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物にアルゴンを５分間通気して脱気処理に付した。それを９０℃で２.５時間、および８０℃で一夜加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶性材料を濾過で除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のトルエンに溶かし、１２ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを５％で３分間、ついで５％〜４０％の勾配で１２分間溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮し、中間体２Ａ（１４２ｍｇ、０.３３２ミリモル、収率９０％）を少し黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｔ，ＪＨＦ＝７２.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.０８−７.０４（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ −８９.８４（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.３６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２：
マイクロ波バイアルにおいてＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）に溶かした中間体２Ａ（１５.５ｍｇ、０.０３６ミリモル）に、水（０.６ｍＬ）に溶かした塩化銅（ＩＩ）（１６ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加した。その混濁した溶液を９０℃で３.０時間加熱し、ついで室温で一夜攪拌させた。その混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その組残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって６０−１００％Ｂとする、４０ｍＬ／分の流速）を用いて精製した。所望とするフラクションをスピードバック（SpeedVac）に一夜置き、溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例２（９ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率７２.４％）を白色の凍結乾燥体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ ８.６４（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，ＪＨＦ＝７１.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.１１−７.０７（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ −９０.２３（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.３５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度：９８％
実施例３
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−ビニルキノキサリン
Figure 2018525371
中間体１Ｄ（５０ｍｇ、０.１３１ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７.５８ｍｇ、６.５６マイクロモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液をアルゴンで３分間脱気処理に付した。トリブチル（ビニル）スタンナン（０.０４６ｍＬ、０.１５７ミリモル）をシリンジより添加した。その混合物を密封し、マイクロ波反応器にて１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空下で除去した。その粗残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって５５−１００％Ｂとする、４０ｍＬ／分の流速）を用いて精製した。所望とするフラクションをスピードバックに一夜入れ、溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例３（３７ｍｇ、０.１１２ミリモル、収率８５％）を白色の凍結乾燥体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ ８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，ＪＨＦ＝７１.８０Ｈｚ，１Ｈ）；７.６５−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.１０−７.０６（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝１７.７、１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ −９０.００（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.３３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度：９９％
実施例４
メチル ３−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−６−カルボキシラート
Figure 2018525371
中間体１Ｄ（１１５ｍｇ、０.３０２ミリモル）のＤＭＳＯ（４.０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２.０００ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０.８４ｍｇ、０.０４８ミリモル）、ｄｐｐｐ（１９.９１ｍｇ、０.０４８ミリモル）およびＴＥＡ（０.１２６ｍＬ、０.９０５ミリモル）を添加した。得られた混合物を加圧バトルにて一酸化炭素でパージ（３ｘ）し、４０ｐｓｉで充填し、７０℃で一夜攪拌した。反応物をブライン／ＥｔＯＡｃでクエンチさせた。有機層をブライン（３ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルム／トルエンに溶かし、４ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを５％で２分間、次に５％〜６０％の勾配で１０分間溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮して実施例４（１０８ｍｇ、０.２８８ミリモル、収率９５％）を少し黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，ＪＨＦ＝７１.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.１０−７.０６（ｍ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ −８９.９０（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.０４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度：９６％
実施例５
２−（ジフルオロメトキシ）−７−エチニル−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン
Figure 2018525371
中間体５Ａ：２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（（トリメチルシリル）エチニル）キノキサリン
Figure 2018525371
中間体１Ｄ（４７.５ｍｇ、０.１２５ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８.７５ｍｇ、０.０１２ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（２.３７３ｍｇ、０.０１２ミリモル）／ＴＥＡ（１.０４２ｍＬ、７.４８ミリモル）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）に、エチニルトリメチルシラン（０.０３１ｍＬ、０.２１８ミリモル）を添加した。その混合物をアルゴンで２分間脱気処理に付し、次に密封して７０℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３.０ｍＬ）で希釈し、濾過して固体材料を除去した。濾液を濃縮し、少量のクロロホルムに溶かし、４ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを５％で２分間、次に５％〜５０％の勾配で１０分間溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮して中間体５Ａ（５０ｍｇ、０.１２５ミリモル、収率１０１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｔ，ＪＨＦ＝７１.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.２６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ −９０.０９（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.９９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５：
中間体５Ａ（５０ｍｇ、０.１２５ミリモル）／ＴＨＦ（０.７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２.１ｍＬ）に、炭酸カリウム（５２.０ｍｇ、０.３７６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１.０時間攪拌した。溶媒を除去した。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／０.２Ｎ ＨＣｌの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、４ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを５％で２分間、次に５％〜５０％の勾配で１０分間溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮し、実施例５（１０ｍｇ、０.０３０ミリモル、収率２３.６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，ＪＨＦ＝７１.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.１０−７.０６（ｍ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ −９０.１５（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.１０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度：９９％
実施例６
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチルキノキサリン
Figure 2018525371
中間体Ｉ−１Ｇ（２０ｍｇ、０.０６９ミリモル）および（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１５.７７ｍｇ、０.１０４ミリモル）に、トルエン（０.７５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を固体が溶解するまで室温で攪拌し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（３.３９ｍｇ、４.１５マイクロモル）を加えた。フラスコを脱気処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。最後に、炭酸ナトリウム（０.０４２ｍＬ、２Ｍ、０.０８３ミリモル）を滴下して加えた。反応容器を密封し、アルゴンを５分間通気し、ついでマイクロ波反応器に１２０℃で３０分間入れた。ＬＣＭＳは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗試料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分保持する）を用いて精製した。所望とするフラクションをスピードバックに一夜入れ、溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例６（１２ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率５３.７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.４９（ｍ，５Ｈ）、７.１０−７.０２（ｍ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ −９０.４３（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ＲＴ＝４.３１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度：９９％
特記されない限り、２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入条件を用いて生成物の最終純度を測定した。条件１：カラム：ウォーターズ（Waters）ＢＥＨ Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；勾配：０％Ｂで０.５分間、４分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；条件２：カラム：ウォーターズＢＥＨ Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ エタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；勾配：０％Ｂで０.５分間、４分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分
実施例７
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン
Figure 2018525371
中間体７Ａ：６−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2018525371
４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１,２−ジアミン（J. Med. Chem.、2006, 49（12）, 3719-3742）（４ｇ、１５.６８ミリモル）、エタノール（４０ｍＬ）および２−オキソ酢酸エチル（３.８４ｇ、１８.８２ミリモル）をマイクロ波バイアル中で合わせた。反応混合物をマイクロ波にて８０℃で２時間加熱した。この操作を３回繰り返し、粗材料を合わせて濾過した。白色の固体をエタノールで洗浄し、１０.５ｇを得た。該材料を５０ｍＬのＤＭＦ中８０℃で１０分間攪拌し、直ちに濾過した。その白色の固体をエタノールで再び洗浄し、５.１ｇの７−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。濾液を合わせ、濃縮し、シリカゲルでヘキサン中２５％酢酸エチルを用いて精製し、異性体混合物を得た。６−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーで単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２４（３、１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（条件１）１.８分、Ｍ−１：２９３.０および２９１.０、正確な質量：２９３.９および２９１.９
中間体７Ｂ：６−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オール
Figure 2018525371
６−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オール（１１７ｍｇ、０.３９９ミリモル）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（９１ｍｇ、０.５９９ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（１９.５６ｍｇ、０.０２４ミリモル）のトルエン（２９９４μｌ）およびエタノール（９９８μｌ）中混合物をアルゴン下に置いた。この溶液に２Ｍ水性炭酸ナトリウム（３９９μｌ、０.７９９ミリモル）を添加した。次に該混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬの酢酸エチルおよび５ｍＬの水で希釈した。有機部をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。粗生成物を最少量のジクロロメタンに溶かし、１２ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、ヘキサン中２０−８０％酢酸エチルで溶出した。出発材料と所望の生成物の混合物を単離した。さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ（条件１）２.７分、Ｍ−１：３１９.５、正確な質量：３２０.３
実施例７：
２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１２２ｍｇ、０.８００ミリモル）、６−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オール（６４.１ｍｇ、０.２ミリモル）および炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０.５００ミリモル）をＤＭＦ（２０００μｌ）中に合わせ、マイクロ波にて９５℃で２０分間加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：メタノール；緩衝液：０.１％ＴＦＡ；勾配：１９.５分間にわたって４０−９５％Ｂとし、次に９５％Ｂで１４.０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発に付して乾燥させた。生成物の収量は１５.４ｍｇであり、その純度をＬＣＭＳ分析により判断すると９８％であった。ＬＣＭＳ（条件２）４.５分、Ｍ＋１＝３７１.５、ＥＭ＝３７０.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.０７−９.０２（ｍ，１Ｈ）、８.３８−８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.０９−８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｔ，Ｊ＝７１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０３（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）
実施例８
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン
Figure 2018525371
中間体８Ａ：５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オール
Figure 2018525371
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１,２−ジアミン（３４００ｍｇ、１２.９３ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）中溶液に、２−オキソ酢酸エチル（２９０４ｍｇ、１４.２２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で二晩攪拌した。その混合物を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。濾液を分取性ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ、フェノメネックス−ルナ（Phenomenex-Luna）カラム、３０ｘ１００ｍｍ（２０％Ｂ−１００％Ｂ、１５分間））に付して精製し、所望の生成物を白色の固体として集めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）で、約２０％の望ましくない８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オールを含有した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.１９−８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.０５−７.９９（ｍ，１Ｈ）
中間体８Ｂ：５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オール
Figure 2018525371
５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オール（１ｇ、３.４１ミリモル）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（０.５７０ｇ、３.７５ミリモル）およびリン酸カリウム水溶液（２Ｎ、５.１２ｍＬ、１０.２４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をアルゴン下に充填した。テトラキストリフェニルホスフィン パラジウム（０.０７９ｇ、０.０６８ミリモル）を添加し、該混合物を７０℃で２時間加熱した。冷却した後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を５０ｇのシリカゲルカラムで５：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いて精製した。フラクションを集め、６３０ｍｇ（５５％）の所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（条件２）２.１分、Ｍ＋１＝３２１.１、ＥＭ＝３２０.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.４８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０８（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −６０.２８（ｓ，３Ｆ）
実施例８：
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリンは、実施例８Ｂの５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オールから収率１６％で白色の凍結乾燥体として調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｔ，ＪＨＦ＝７１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ −６３.１８（ｓ，３Ｆ）、−９０.３６（ｓ，２Ｆ）；ＬＣＭＳ：（フェノム・ルナ（Phenom. Luna） Ｃ１８ ３０ｘ４.６ｍｍ ５ｍ；Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ５ｍＬ／分；勾配時間 ２分間；０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.３９分）；Ｍ＋１＝３７１.０、ＥＭ＝３７０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.０３（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（条件２）４.６分、Ｍ＋１＝４３９.２、ＥＭ＝４３８.１
実施例１０
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（条件２）４.６分、Ｍ＋１＝３７１.１、ＥＭ＝３７０.１
実施例１１
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.２１−８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.１１−７.０６（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（条件２）４.７分、Ｍ＋１＝４２１.１、ＥＭ＝４２０.１
実施例１２
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.０３（ｓ，１Ｈ）、８.３０−８.２５（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（条件２）４.５分、Ｍ＋１＝３８９.１、ＥＭ＝３８８.１
実施例１３
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.０３（ｓ，１Ｈ）、８.３８−８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.２２−８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（条件２）４.７分、Ｍ＋１＝４３９.２、ＥＭ＝４３８.１
実施例１４
２−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｔ，ＪＨＦ＝７１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.０６（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ −６２.５４（ｓ，３Ｆ）、−９０.６５（ｓ，２Ｆ）；ＬＣＭＳ：（フェノム・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ４.６ｍｍ ５ｍ；Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４Ａｃ；Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４Ａc；波長 ２２０ｎｍ；流速 ５ｍＬ／分；勾配時間 ２分間；４０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.１５分）２.２分、Ｍ＋１＝３７１.２、ＥＭ＝３７０.１
実施例１５
５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン
Figure 2018525371
臭化カリウム（３２.１ｍｇ、０.２７０ミリモル）および二臭素（１７.２６ｍｇ、０.１０８ミリモル）の水（１ｍｌ）中溶液に、２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（実施例９、２０ｍｇ、０.０５４ミリモル）を０℃で添加した。該混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で一夜攪拌した。ＬＣ／ＭＳは約８０％の変換を示した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１３分間にわたって６０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。
所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させた。生成物の収量は４.７ｍｇであり、ＬＣＭＳ解析によればその推定される純度は１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.０３（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（条件２）４.６分、Ｍ＋１＝４４９.１、ＥＭ＝４４７.９
実施例１６
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキノキサリン
Figure 2018525371
中間体１６Ａ：５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オール
Figure 2018525371
中間体１６Ａは、中間体９Ａの一般的操作を用い、３−ブロモ−５−メチルベンゼン−１,２−ジアミンより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ９.１８−８.９６（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（条件１）２.０分、Ｍ＋１＝２３９.０、ＥＭ＝２３８.０
実施例１６：
実施例１６は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、７.９６−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７６−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（条件２）４.６分、Ｍ＋１＝３８５.１、ＥＭ＝３８４.１
実施例１７
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.０６−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.９０（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.６４（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（条件２）４.６分、Ｍ＋１は観察されなかった。
実施例１８
５−（３−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）
実施例１９
２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，５Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.６１（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）
実施例２０
２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，３Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.３３（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）
実施例２１
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチルキノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３−６.８９（ｍ，１Ｈ）、６.７４−６.６９（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）
実施例２２
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３,４−ジフルオロフェニル）−７−メチルキノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）
実施例２３
５−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）
実施例２４
５−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.４８（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）
実施例２５
２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７９−８.７５（ｍ，１Ｈ）、７.９９−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.７９−７.７２（ｍ，２Ｈ）、２.６（ｓ，３Ｈ）
実施例２６
２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン
Figure 2018525371
表記化合物は、操作５および３を用い、５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オールおよび適切なボロン酸より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７７−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝７１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）
実施例２７
７−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン
Figure 2018525371
中間体２７Ａ：５−ブロモ−３−ヨードベンゼン−１,２−ジアミン
Figure 2018525371
４−ブロモ−２−ヨード−６−ニトロアニリン（４.５ｇ、１３.１２ミリモル）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（５.４７ｍＬ、６５.６ミリモル）を添加し、つづいて塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１.８４ｇ、５２.５ミリモル）をくわえた。その混合物を６０℃で一夜にわたって攪拌した。次に該混合物を室温に冷却し、氷冷した水性４.０Ｎ ＮａＯＨ（１８ｍＬ）および酢酸エチルで処理した。１０分間攪拌した後、その白色の固形材料を濾過で除去した。濾液を分離した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、８０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中５％ないし５０％酢酸エチルで溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮して生成物（３.３ｇ、１０.５５ミリモル、収率８０％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７.３３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、３.５４（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（フェノム・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ４.６ｍｍ ５ｍ；Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ５ｍＬ／分；勾配時間 ２分間；０〜１００％Ｂ）１.８２分、Ｍ＋１＝３１３.８、ＥＭ＝３１２.８
中間体２７Ｂ：７−ブロモ−５−ヨードキノキサリン−２−オール
Figure 2018525371
５−ブロモ−３−ヨードベンゼン−１,２−ジアミン（３.３ｇ、１０.５５ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液に、２−オキソ酢酸エチル（トルエン中５０％）（２.５８ｍＬ、１２.６５ミリモル）を添加した。その混合物を４５℃で２.０時間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の終了を示唆した。冷却した後、沈殿物を濾過で集め、エタノールで洗浄し、中間体２７Ｂ（２.８３ｇ、８.０６ミリモル、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは２つの異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１.０および３５３.０（Ｍ＋Ｈ）＋の混合物であることを示す。ＬＣＭＳ：（フェノム・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ４.６ｍｍ ５ｍ；Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ５ｍＬ／分；勾配時間 ２分間；０〜１００％Ｂ）１.８０および１.８８分、Ｍ＋１＝３５１.０および３５３.０、ＥＭ＝３５０.０
中間体２７Ｃ：７−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−ヨードキノキサリン
Figure 2018525371
６−および７−ブロモ−５−ヨードキノキサリン−２−オール（２.８２ｇ、８.０４ミリモル）および炭酸カリウム（２２.２１ｇ、１６１ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）中混合物を９０℃で４分間加熱し、次に２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（４.９０ｇ、３２.１ミリモル）を添加した。９０℃で１５分間経過した後、もう一つ別の部分の２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（４.９０ｇ、３２.１ミリモル）を添加した。９０℃で１５分経過した後、第３部の２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（４.９０ｇ、３２.１ミリモル）を添加した。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン ６：９）を用いて反応の進行をモニター観察した。９０℃で１５分経過した後、第４部の２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（４.９０ｇ、３２.１ミリモル）を添加した。該混合物を濾過し、固体を１０ｍＬのＤＭＦで洗浄した。その濾液を約５.０当量の炭酸カリウムおよび５.０当量のクロロジフルオロ酢酸ナトリウムとの上記される反応に再び供した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。その混合物を１５分間攪拌し、不溶性材料を濾過で除去した。濾液を集め、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物を少量のトルエンに溶かし、１２０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中５％ないし４０％ジクロロメタンで溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮して生成物（０.６２５ｇ、１.５５９ミリモル、収率１９.４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジクロロメタン−ｄ２）δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，ＪＨＦ＝７１.２５Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ジクロロメタン−ｄ２）δ −９０.２８（ｓ，１Ｆ）
実施例２７：
７−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−ヨードキノキサリン（７２５ｍｇ、１.８０８ミリモル）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（３０２ｍｇ、１.９８９ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（８９ｍｇ、０.１０８ミリモル）のトルエン（１２ｍＬ）およびエタノール（４.００ｍＬ）中混合物をアルゴンで脱気処理に付した。この溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム（１.５８２ｍＬ、３.１６ミリモル）を添加した。次に該混合物を圧力フラスコ中にて７５度で一夜加熱した。ＨＰＬＣは反応物に他の材料が含まれないことを示唆した。それを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のトルエンに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中５％ないし６０％ジクロロメタンで溶出した。所望とするフラクションを合わせ、濃縮して生成物（５４０ｍｇ、１.４１７ミリモル、収率７８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６７（ｍ，２Ｈ）,７.４８（ｔ，ＪＨＦ＝７１.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.０７（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ −９０.４４（ｓ，２Ｆ）；ＲＴ＝２.４０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１.０および３８３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ：（フェノム・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ４.６ｍｍ ５ｍ；Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ５ｍＬ／分；勾配時間 ２分間；０〜１００％Ｂ）２.４０分；Ｍ＋１＝３８１.０および３８３.０、ＥＭ＝３８０.０

Claims (12)

  1. 医薬的に許容される担体と、式（Ｉ）：
    Figure 2018525371
     ［式中：
    一方のＲ１はＨであり、他方のＲ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはＣ１−３アルキルチオであり；
    一方のＲ２はＨであり、他方のＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換され；
    一方のＲ３はＨであり、他方のＲ３は０ないし３個のＲ３ａで置換されるアリール基であり；
    Ｒ３ａは、各々独立して：
    （ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３ないし６員のヘテロサイクリル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（ヘテロアリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（チアゾリル）、−Ｏ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）０−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨＲａＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール置換のイミダゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（フラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（ピラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−４（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（ピラニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（アリール）、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（フラニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されるか；
    （ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｗであり、ここでＲｗはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびＣ１−３フルオロアルキルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
    （ｉｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒｄ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、または−ＯＣＨ（Ｒｄ）ＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘであり、ここでＲｘはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、および−ＣＨ２（ヘテロアリール）より選択され、ここでアリールおよびヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    ２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし７員のヘテロシクロ環を形成し；
    Ｒｃは、各々独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか、あるいは２個のＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式または二環式のヘテロサイクリルを形成し；および
    Ｒｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−２フルオロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）、アリール（Ｃ１−２アルキレン）、ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）、アリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、またはヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）である］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2018525371
     ［式中：
    Ｒ１は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
    Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；
    Ｒ３は０ないし２個のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；および
    Ｒ３ａは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシである］
    で示される化合物より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩であるところの、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ｒ１が−ＯＣＨＦ２であり；
    Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
    Ｒ３が１または２のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；および
    Ｒ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であるところの、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. Ｒ３がフェニルであるところの、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 式（Ｉ）：
    Figure 2018525371
     ［式中：
    一方のＲ１はＨであり、他方のＲ１はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはＣ１−３アルキルチオであり；
    一方のＲ２はＨであり、他方のＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、あるいはフェニル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員のヘテロ環より選択される環状基であり、その環状基はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換され；
    一方のＲ３はＨであり、他方のＲ３は０ないし３個のＲ３ａで置換されるアリール基であり；
    Ｒ３ａは、各々独立して：
    （ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３ないし６員のヘテロサイクリル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（ヘテロアリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（チアゾリル）、−Ｏ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）０−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨＲａＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール置換のイミダゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（フラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（ピラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−４（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（ピラニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（アリール）、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（フラニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されるか；
    （ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｗであり、ここでＲｗはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびＣ１−３フルオロアルキルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか；または
    （ｉｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒｄ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、または−ＯＣＨ（Ｒｄ）ＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘであり、ここでＲｘはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−ＣＨ２（ヘテロアリール）より選択され、アリールおよびヘテロアリールは、各々、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    ２個のＲｂは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし７員のヘテロシクロ環を形成し；
    Ｒｃは、各々独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか、あるいは２個のＲｃが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、単環式または二環式ヘテロサイクリルを形成し；および
    Ｒｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−２フルオロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）、アリール（Ｃ１−２アルキレン）、ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）、アリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、またはヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）である］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩：ただし、式：
    Figure 2018525371
     で示される化合物を除く。
  6. 式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2018525371
     ［式中：
    Ｒ１は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
    Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；
    Ｒ３は０ないし２個のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；および
    Ｒ３ａは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシである］
    で示される化合物より選択されるところの、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ１が−ＯＣＨＦ２であり；
    Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
    Ｒ３が１または２のＲ３ａで置換されるフェニルまたはナフタレニルであり；および
    Ｒ３ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である
    ところの、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. ３−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−６−カルボニトリル（１）；７−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン（２）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−ビニルキノキサリン（３）；メチル ３−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−６−カルボキシラート（４）；２−（ジフルオロメトキシ）−７−エチニル−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン（５）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチルキノキサリン（６）；２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（７）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（８）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（９）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１０）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１１）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１２）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１３）；２−（ジフルオロメトキシ）−８−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１４）；５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１５）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキノキサリン（１６）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキノキサリン（１７）；
    ５−（３−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン（１８）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチルキノキサリン（２１）；２−（ジフルオロメトキシ）−５−（３,４−ジフルオロフェニル）−７−メチルキノキサリン（２２）；５−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン（２３）；５−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン（２４）；２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン（２５）；２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン（２６）；または７−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）キノキサリン（２７）であるところの、請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. 血栓塞栓性障害を治療するか、または血栓塞栓性障害を一次予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）：
    Figure 2018525371
     ［式中：
    一方のＲ１はＨであり、他方のＲ１はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはＣ１−３アルキルチオであり；
    一方のＲ２はＨであり、他方のＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、あるいはフェニル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換され；
    一方のＲ３はＨであり、他方のＲ３は０ないし３個のＲ３ａで置換されるアリール基であり；
    Ｒ３ａは、各々独立して：
    （ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３ないし６員のヘテロサイクリル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（ヘテロアリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（チアゾリル）、−Ｏ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）０−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨＲａＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール置換のイミダゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（フラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（ピラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−４（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（ピラニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（アリール）、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（フラニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されるか；
    （ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｗであり、ここでＲｗは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびＣ１−３フルオロアルキルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
    （ｉｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒｄ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、または−ＯＣＨ（Ｒｄ）ＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘであり、ここでＲｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ヘテロアリール、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、および−ＣＨ２（ヘテロアリール）より選択され、その各アリール、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ヘテロアリール、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびヘテロアリールは、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    ２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし７員のヘテロシクロ環を形成し；
    Ｒｃは、各々独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか、あるいは２個のＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式または二環式ヘテロサイクリルを形成し；および
    Ｒｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−２フルオロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）、アリール（Ｃ１−２アルキレン）、ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）、アリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、またはヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）である］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含み、
    ここで該血栓塞栓性障害が、心臓動脈血管血栓塞栓性障害、心臓静脈血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択されるところの、方法。
  10. 血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が人工物の表面に曝され、血栓形成を促進する医療用移植片、デバイスおよび操作よりもたらされる血栓症からなる群より選択されるところの、請求項９に記載の方法。
  11. 血小板凝集を阻害または防止するための方法であって、それを必要とする対象に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）：
    Figure 2018525371
     ［式中：
    一方のＲ１はＨであり、他方のＲ１はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはＣ１−３アルキルチオであり；
    一方のＲ２はＨであり、他方のＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換され；
    一方のＲ３はＨであり、他方のＲ３は０ないし３個のＲ３ａで置換されるアリール基であり；
    Ｒ３ａは、各々独立して：
    （ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３ないし６員のヘテロサイクリル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（ヘテロアリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（チアゾリル）、−Ｏ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）０−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨＲａＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール置換のイミダゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（フラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（ピラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−４（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（ピラニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（アリール）、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（フラニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されるか；
    （ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｗであり、ここでＲｗは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびＣ１−３フルオロアルキルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
    （ｉｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒｄ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、または−ＯＣＨ（Ｒｄ）ＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘであり、ここでＲｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ヘテロアリール、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、および−ＣＨ２（ヘテロアリール）より選択され、各々、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    ２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし７員のヘテロシクロ環を形成し；
    Ｒｃは、各々独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか、あるいは２個のＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式または二環式ヘテロサイクリルを形成し；および
    Ｒｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−２フルオロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）、アリール（Ｃ１−２アルキレン）、ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）、アリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、またはヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）である］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
  12. ヒトパピローマウイルスを処理する方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）：
    Figure 2018525371
     ［式中：
    Ｒ１はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、フラニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはＣ１−３アルキルチオであり；
    Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルコキシ、および−ＣＮより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換され；
    Ｒ３は０ないし３個のＲ３ａで置換されるアリール基であり；
    Ｒ３ａは、各々独立して：
    （ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３ないし６員のヘテロサイクリル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（ヘテロアリール）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（チアゾリル）、−Ｏ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）０−３（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨＲａＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ヘテロアリール）、−Ｏ（アリール置換のイミダゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（フラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）（ピラニル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−４（アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（ピラニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（アリール）、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−４（フラニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃより独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されるか；
    （ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｗであり、ここでＲｗはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびＣ１−３フルオロアルキルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
    （ｉｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒｄ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘ、または−ＯＣＨ（Ｒｄ）ＣＨ（Ｒｄ）（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｘであり、ここでＲｘはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ヘテロアリール、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、および−ＣＨ２（ヘテロアリール）より選択され、各々、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    ２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし７員のヘテロシクロ環を形成し；
    Ｒｃは、各々独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか、あるいは２個のＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式または二環式ヘテロサイクリルを形成し；および
    Ｒｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−２フルオロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）、アリール（Ｃ１−２アルキレン）、ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）、アリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）、またはヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−２アルキレン）である］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
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