CN103391932B - 用于抑制pask的杂环化合物 - Google Patents

用于抑制pask的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103391932B
CN103391932B CN201280010685.7A CN201280010685A CN103391932B CN 103391932 B CN103391932 B CN 103391932B CN 201280010685 A CN201280010685 A CN 201280010685A CN 103391932 B CN103391932 B CN 103391932B
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinoline
base
tetrahydroquinoline
compound
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280010685.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103391932A (zh
Inventor
J·M·迈考尔
D·L·罗梅罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioenergenix LLC
Original Assignee
Bioenergenix LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioenergenix LLC filed Critical Bioenergenix LLC
Publication of CN103391932A publication Critical patent/CN103391932A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103391932B publication Critical patent/CN103391932B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本文中公开了新型杂环化合物和组合物以及它们作为药物用于治疗疾病的用途。还提供在人或动物受试者中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治疗如糖尿病的多种疾病。

Description

用于抑制PASK的杂环化合物
本申请要求2011年1月5日提交的美国临时申请号61/430,013和2011年3月3日提交的美国临时申请号61/449,020的优先权益，所述文献的公开内容通过引用的方式如其中所书写那样完整并入。
本文中公开了新型杂环化合物和组合物以及它们作为药物用于治疗疾病的用途。还提供在人或动物受试者中抑制PAS激酶（PASK）活性的方法用于治疗如糖尿病的多种疾病。
调节糖原代谢对维持哺乳动物中的葡萄糖和能量稳态至关重要。糖原，一种庞大分枝的葡萄糖聚合物，在多种生物中充当碳和能量的储备。在哺乳动物中，最重要的储备物存在于肝脏和骨骼肌中（1）。需要肝糖原以高效缓冲禁食期间的血糖水平，而肌糖原主要局部用作肌肉收缩的燃料（2）。糖原代谢失调已经涉及许多疾病的形成，包括II型糖尿病（3、4）。
主要通过调节催化本体糖原合成的糖原合酶（GYS，各种同工型）控制糖原的合成（5、6、7）。糖原合酶的肌肉同工型（GYS1）因可逆磷酸化失活，所述可逆磷酸化在该酶内部的9个不同位点发生（8、9、10）。在表征最充分的糖原合酶形式中，磷酸化位点簇集在N和C末端（14）。糖原合酶激酶-3（GSK-3）（一种胰岛素依赖性激酶）长久以来已经参与糖原合酶C末端中4关键位点的逐步磷酸化，所述关键位点包括Ser-640（哺乳动物糖原合酶中最重要的内源性调节型磷酸化位点之一（15,32）和Ser-644（10,11-13,24,25）。然而，GSK-3不是使C端调节位点磷酸化的唯一激酶；也存在GSK-3非依赖性机制，因为在Ser-7和Ser-10处的丝氨酸置换阻断重要调节位点Ser-640和Ser-644的GSK-3介导的磷酸化，并且仍出现在这些位点处的磷酸化。
PASK（嘌呤类似物敏感性激酶，PAS激酶）是一种含有PAS结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且在酿酒酵母（S.cerevisiae）中遗传实验酵母提示PASK作为糖原合酶和糖原积累的生理调节物（16、17）。与完整糖原合酶调节***一样，PASK从酵母至人类是高度保守的。人PASK（hPASK）主要使糖原合酶在Ser-640处磷酸化，造成几乎完全失活。有趣地指出，PASK依赖性磷酸化的确切位点是在酵母和哺乳动物糖原合酶中相似但是不相同的（18、19）；酵母PASK使糖原合酶在类似于Ser-644的位点（C端4残基）处磷酸化（18）。似乎对于糖原合酶的体外高效磷酸化和细胞中与糖原合酶相互作用而言需要PASK中部区域（残基444-955）：缺少非催化性N末端的hPASK突变体（Δ955）不能高效地使糖原合酶磷酸化。由于对于磷酸化类属性非生理底物如组蛋白和合成肽而言不需要这个区域，已经提出hPASK的中部区域是底物必需的。已经在许多蛋白激酶中找到相似的底物区域（26-29）。不同于GSK-3，hPASK的活性已经显示与胰岛素无关并且可能反而受更直接的代谢信号调节（23）。
使用酵母PASK的遗传筛选和蛋白质组筛选鉴定到众多底物并且这种激酶参与糖类代谢和翻译的调节（18）。先前已经显示，酵母PASK在体外使糖原合酶磷酸化，并且缺少PASK基因（PSK1和PSK2）的菌株具有升高的糖原合酶活性和相对于野生型菌株，大约5至10倍的糖原积累，这与体内磷酸化糖原合酶能力受损一致（18）。因为糖原合成和翻译是响应于养分利用率而受紧密调节的两个过程并且因为PAS结构域频繁参与代谢感知，所以已经提出PASK在针对代谢状态的细胞反应中的作用。实际上，最经已经展示哺乳动物PASK在针对养分的细胞反应中发挥作用。胰岛β-细胞中PASK的催化活性应答于葡萄糖添加而快速增加，并且PASK是一些β-细胞基因（包括前胰岛素原）的葡萄糖反应性表达所要求的（23）。
然而PASK催化活性并不应答于单独的葡萄糖。hPASK中部区域和糖原合酶之间的相互作用受至少两个因素调节。首先，PAS激酶的PAS结构域在调节这种相互作用中发挥负向作用。如果缺失或破坏PAS结构域，则hPASK更稳定地与糖原合酶结合。PAS结构域功能通常受宿主细胞的代谢状态控制，如已经对PASK PAS结构域所提出（23）。这种观察结果提出令人好奇的可能性：hPASK-糖原合酶相互作用受细胞的代谢状态调节，因而可能实现代谢性调节糖原合成的额外层次。其次，糖原负向调节hPASK-糖原合酶相互作用，这将起初似乎是组成型的，因为糖原将因而刺激其自身的持续合成。然而，可能的是这种机制存在以空间协调糖原合成。变得日益地明确的是，糖原在细胞中以高度组织化的空间样式合成（30）。hPASK的一个功能可能是将游离、未局限化的糖原合酶以磷酸化、非活性形式维持直至将它恰当地定位至已存在的正确组织的糖原粒子。这些数据强烈地提示，hPASK中部区域在将hPASK催化活性靶向细胞内部的特定底物方面发挥重要作用。
由于已经使hPASK涉及葡萄糖感知和葡萄糖反应性转录，所以葡萄糖信号传导似乎可能借助hPASK影响体内糖原代谢。充分确立糖原代谢紊乱是1型和II型糖尿病（20）和相关病状（21）（包括全部致命性心血管病(22)）的标志之一。使用PASK1小鼠，已经进一步展示PASK实际上是胰腺β细胞正常分泌胰岛素所需要的，并且缺失PASK导致几乎完全抵抗由高脂膳食引起的表型，包括肥胖症、胰岛素抵抗和肝脏脂肪积累。因此，PASK抑制将包括用于代谢性控制哺乳动物细胞中的葡萄糖利用和储存的***，并且提供新方法以治疗代谢性疾病，包括但不限于糖尿病和其并发症、代谢综合征、胰岛素抵抗和各种心血管病。
已经发现了新化合物和药物组合物（已经发现其中的某一些抑制PASK），连同合成并使用这些化合物的方法，包括通过给药所述化合物治疗患者中PASK介导的疾病的方法。
在本发明的某些实施方案中，一种化合物具有结构式I或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
R1选自芳基和杂芳基，其中之一者可以任选地以选自以下的一个或多个取代基取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、CN、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基、CF3、CHF2、CH2F、SO2R12、SO2NHR12、OCF3、OCHF2和OCH2F；
R3选自氢和羟基；
R12、R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，或者一并考虑，R12a和R12b可以形成杂环烷基或杂芳基，其中任一者可以任选地被取代；
R19选自氢、低级烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、-COOH、OCF3、OCHF2、OCH2F、卤素、烷基磺酰基、氰基、硝基、烷氨基、二烷氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、SO2NR12aR12b、芳基和杂芳基；
X3选自CH2、NR12和O；并且
n是从0-4的整数。
本文中公开的某些化合物可以拥有可用的PASK调节活性，并且可以用于治疗或预防其中PASK发挥活跃作用的疾病或病状。因此，在广义方面，某些实施方案也提供药物组合物包含本文中公开的一种或多种化合物连同药学上可接受的载体，以及制造和使用所述化合物及组合物的方法。某些实施方案提供用于调节PASK的方法。其他实施方案提供了在需要这类治疗的患者中治疗PASK介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物。还提供本文中公开的某些化合物的用途，用于制造治疗通过抑制PASK改善的疾病或病状的药品。
在一个实施方案中，提供式I的化合物，其中n是从0-2的整数。
在一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R1是苯基。
在一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R1以一个或多个卤素取代基取代。
在一个实施方案中，提供式I的化合物，其中所述卤素取代基是氟。
在一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R1是4-氟苯基。
在一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R3是氢。
在一个实施方案中，提供式I的化合物，其中X3是CH2。
还提供如上文公开的用作药品的化合物。
还提供如上文公开的化合物，其用于制造预防或治疗通过抑制PASK改善的疾病或病状的药品。
还提供一种药物组合物，其包含如上文提及的化合物连同药学上可接受的载体。
还提供一种抑制PASK的方法，所述方法包括使PASK与如上文公开的化合物接触。
还提供一种治疗疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上文公开的化合物给药至有需要患者。
还提供如上文提及的方法，其中所述疾病选自癌症和代谢性疾病。
还提供如上文提及的方法，其中所述疾病是代谢性疾病。
还提供如上文提及的方法，其中所述代谢性疾病选自代谢综合征、糖尿病、血脂异常、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和胰岛素抵抗。
还提供上文公开的方法其中所述糖尿病是II型糖尿病。
还提供如上文公开的方法，其中所述血脂异常是高脂血症。
还提供一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上文公开的化合物给药至患者，其中所述效果选自由减少甘油三酯、减少胆固醇和减少血红蛋白A1c所组成的组中。
还提供如上文公开的方法，其中所述胆固醇选自LDL和VLDL胆固醇。
还提供如上文公开的方法，其中所述甘油三酯选自血浆甘油三酯和肝脏甘油三酯。
还提供一种治疗PASK介导的疾病的方法，包括给药：
a.治疗有效量的如上文公开的化合物；和
b.另一种治疗药。
如本文所用，以下术语具有所示的意思。
当公开值的范围并且使用符号“从n1…至n2”（其中n1和n2是数字）时，则除非另外说明，否则这种符号意在包括数字本身和在它们之间的范围。这个范围可以是末端值之间完整或连续的并且包括末端值。以举例方式，范围“从2至6碳”意在包括2、3、4、5和6个碳，因为碳以整数单位计。以举例方式，比较范围“从1至3μM（微摩尔）”，其意在包括1μM、3μM，和任何数目的有效数字之间的任何一个（例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等）。
如本文所用，术语“约”意在对它修饰的数值定性，意味这种值作为误差幅度范围内的变量。当未引用具体误差幅度，如相对于图或数据表中给出的均值的标准偏差时，术语“约”应当理解为意指将包括所引用值的范围，和考虑到有效数字，也将因四舍五入（rounding up or down）至该数字而纳入的范围。
如本文所用，术语“酰基”单独或在组合下，指与烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环连接的羰基，或其中与羰基连接的原子是碳的任何其他部分。“乙酰基”指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”指经羰基与母体分子部分连接的烷基。这类基团的例子包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的例子包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文所用，术语“烯基”单独或在组合下，指具有一个或多个双键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基（alkenylene）”指在两个或更多个位置连接的碳-碳双键***如乙烯[(-CH=CH-)、(-C::C-)]。合适烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外说明，否则术语“烯基”可以包括“亚烯基”。
如本文所用，术语“烷氧基”单独或在组合下，指烷基醚基，其中术语烷基如下文定义。合适的烷基醚基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“烷基”单独或在组合下，指含有1至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述烷基将包含1至10个碳原子。在其他实施方案中，所述烷基将包含1至6个碳原子。烷基可以如本文定义任选地被取代。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基（noyl）等。如本文所用，术语“亚烷基”单独或在组合下，指在两个或更多个位置的连接的团源自直链或支链链饱和烃的饱和脂族基，如亚甲基（-CH2-）。除非另外说明，否则术语“烷基”可以包括“亚烷基”。
如本文所用，术语“烷氨基”单独或在组合下，指经氨基与母体分子部分连接的烷基。合适的烷基氨基可以是单烷基化或二烷基化的，形成多种基团，例如N-甲氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲氨基、N,N-乙基甲氨基等。
如本文所用，术语“次烷基（alkylidene）”单独或在组合下，指一种烯基，其中碳-碳双键的一个碳原子属于与烯基连接的部分。
如本文所用，术语“烷基硫代（alkylthio）”单独或在组合下，指烷基醚基，其中术语烷基如下文定义并且其中硫可以被单次或两次氧化。合适的烷基硫醚基的例子包括甲基硫代、乙基硫代、正丙硫代基、异丙基硫代、正丁基硫代、异丁基硫代、仲丁基硫代、叔丁基硫代、甲磺酰基、乙亚磺酰基等。
如本文所用，术语“炔基”单独或在组合下，指具有一个或多个叁键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述炔基包含2至6个碳原子。在某些实施方案中，所述炔基包含2至4个碳原子。术语“炔基”指在两个位置连接的碳-碳叁键如乙炔（-C:::C-、-C≡C-）。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，否则术语“炔基”可以包括“亚炔基”。
如本文所用，术语“酰氨基”和“氨基甲酰基”单独或在组合下，指如下文描述的经羰基与母体分子部分连接的氨基或反之亦然。如本文所用，术语“C-酰氨基”单独或在组合下，指-C(=O)-NR2基，R如本文定义。如本文所用，术语“N-酰氨基”单独或在组合下，指RC(=O)NH-基，R如本文定义。如本文所用，术语“酰氨基”单独或在组合下，包括经氨基与母体部分连接的酰基。“酰氨基”的例子是乙酰基（CH3C(O)NH-）。
如本文所用，术语“氨基”单独或在组合下，指-NRR'，其中R和R'独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中任一者可以自身任选地被取代。额外地，R和R'可以合并以形成杂环烷基，其中之一者可以任选地被取代。
如本文所用，术语“芳基”单独或在组合下意指含有1个、2个或3个环的碳环状芳族***，其中这类多环***稠合在一起。术语“芳基”包括芳基如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文所用，术语“芳基烯基”或“芳烯基”单独或在组合下，指经烯基与母体分子部分连接的芳基。
如本文所用，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”单独或在组合下，指经烷氧基与母体分子部分连接的芳基。
如本文所用，术语“芳基烷基”或“芳烷基”单独或在组合下，指经烷基与母体分子部分连接的芳基。
如本文所用，术语“芳基炔基”或“芳炔基”单独或在组合下，指经炔基与母体分子部分连接的芳基。
如本文所用，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”单独或在组合下，指源自芳基取代的链烷羧酸的酰基、如苯甲酰基、萘酰基、苯乙酰基）、3-苯丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基等。
如本文所用，术语“芳氧基”单独或在组合下，指经氧代与母体分子部分连接的芳基。
如本文所用，术语“苯并（benzo）”和“苯并（benz）”单独或在组合下，指源自苯的二价基团C6H4=。例子包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文所用，术语“氨基甲酸酯”单独或在组合下，指氨基甲酸（-NHCOO-）的酯，所述酯可以从氮或酸末端与母体分子部分连接并且可以如本文定义那样任选地被取代。
如本文所用，术语“O-氨甲酰基”单独或在组合下，指-OC(O)NRR'基，R和R'如本文定义。
如本文所用，术语“N-氨甲酰基”单独或在组合下，指ROC(O)NR'-基，R和R'如本文定义。
如本文所用，术语“羰基”，当单独时，包括甲酰基[-C(O)H]，并且在组合下，是-C(O)-基团。
如本文所用，术语“羧基”或“羧基”指-C(O)OH或相应的“羧酸盐”阴离子，如羧酸盐中。“O-羧基”基团指RC(O)O-基团，其中R如本文定义。“C-羧基”基团指-C(O)OR基团，其中R如本文定义。
如本文所用，术语“氰基”单独或在组合下，指-CN。
如本文所用，术语“环烷基”或可选地“碳环”单独或在组合下，指饱和或部分饱和的单环、双环或三环状烷基，其中每个环状部分含有3至12个碳原子环成员并且可以任选地是苯并稠合环***，其任选地如本文定义那样被取代。在某些实施方案中，所述环烷基将包含3至7个碳原子。这类环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用的“双环”和“三环状”意在包括稠合环***，如十氢萘、八氢萘以及多环（多中心）饱和的或部分不饱和的类型。后一类型的异构体通常例举为双环并[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环并[3,2,1]辛烷。
如本文所用，术语“酯”单独或在组合下，指桥接在碳原子处连接的两个部分的羧基。
如本文所用，术语“醚”单独或在组合下，指桥接在碳原子处连接的两个部分的氧代。
如本文所用，术语“卤（halo）”或“卤素（halogen）”单独或在组合下，指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”单独或在组合下，指经氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。
如本文所用，术语“卤代烷基”单独或在组合下，指具有如上文定义的含义的烷基，其中一个或多个氢替换为卤素。具体包括是单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。在卤代烷基当中，作为一个例子，可以在基团内部具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可以具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基的组合。卤代烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代烷基”指在两个或更多个位置连接的卤代烷基。例子包括氟亚甲基（-CFH-）、二氟亚甲基（-CF2-）、氯亚甲基（-CHCl-）等。
如本文所用，术语“杂烷基”单独或在组合下，指稳定的直链或支链烃基，或其组合，其是完全饱的和或含有1至3个不饱和度，由所述数目的碳原子和1至3个选自O、N和S的杂原子组成，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被取代或季铵化。可以将杂原子O、N和S置于杂烷基的任何内部位置处。至多到两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3。
如本文所用，术语“杂芳基”单独或在组合下，指3至7元不饱和杂单环，或稠合的单环、双环或三环状环***，其中稠合环的至少一个环是芳族的，其含有至少一个选自O、S和N的原子。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含5至7个碳原子。本术语也包括其中杂环与芳基环融合团、其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合、其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合的稠合多环基团。杂芳基的例子包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并***基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基（chromonyl）、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基（tetrazolopyridazinyl）、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基包括咔唑基、苯并吲哚基（benzidolyl）、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
如本文所用，术语“杂环烷基”和可互换地，“杂环”单独或在组合下，各自指饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、双环或三环状杂环基，其含有至少一个杂原子作为环成员，其中每种所述杂原子可以独立地选自氮、氧和硫。在某些实施方案中，所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在其他实施方案中，所述杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至8个环成员。在其他实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至7个环成员。在进一步的其他实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物，和碳环稠合环***及苯并稠合环***；另外，这两个术语也包括其中杂环与如本文定义的芳基或额外杂环基稠合的***。杂环基的例子包括氮丙啶基、吖丁啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢二烯基、二氢[1,3]唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基、3,4-亚甲二氧苯基等。除非特别禁止，否则杂环基团可以任选地被取代。
如本文所用，术语“肼基”单独或在组合下，指由单键即-N-N-连接并且在环中不体现出来的两个氨基。
如本文所用，术语“羟基”单独或在组合下，指-OH。
如本文所用，术语“羟烷基”单独或在组合下，指经烷基与母体分子部分连接的羟基。
如本文所用，术语“亚氨基”单独或在组合下，指=N-。
如本文所用，术语“亚氨基羟基”单独或在组合下，指=N(OH)和=N-O-。
短语“在主链中”指碳原子的最长连续或相邻链，其始于某基团与本文中公开的任一式的化合物连接的点。
术语“异氰酸基”指-NCO基团。
术语“异硫氰酸基”指-NCS基团。
短语“线性原子链”指独立选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。
在不另外专门定义的情况下，如本文所用，术语“低级”单独或在组合下意指含有从1至6个碳原子并包括6个碳原子。
如本文所用，术语“低级芳基”单独或在组合下，意指苯基或萘基，所述基团可以据此任选地被取代。
如本文所用，术语“低级杂芳基”单独或在组合下，意指1）包含5或6个环成员的单环杂芳基，其中1个和4个之间的所述成员可以是选自O、S和N的杂原子，或2）双环杂芳基，其中每个稠合环包含5或6个环成员，在它们之间包含1个至4个选自O、S和N的杂原子。
如本文所用，术语“低级环烷基”单独或在组合下，意指具有3个和6个之间环成员的单环状环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“低级杂环烷基”单独或在组合下，意指具有3个和6个之间环成员的单环状杂环烷基，其中1个和4个之间的环成员可以是选自O、S和N的杂原子。低级杂环烷基的例子包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
如本文所用，术语“低级氨基”单独或在组合下，指-NRR'，其中R和R'独立地选自氢、低级烷基和低级杂烷基，其中任一者可以任选地被取代。额外地，低级氨基的R和R'可以合并以形成五元或六元杂环烷基，其中之一者可以任选地被取代。
如本文所用，术语“巯基”单独或在组合下，指RS-基团，R如本文定义。
如本文所用，术语“硝基”单独或在组合下，指-NO2。
如本文所用，术语“氧代”或“氧杂”单独或在组合下，指-O-。
如本文所用，术语“氧代”单独或在组合下，指=O。
术语“全卤代烷氧基”指其中全部氢原子由卤原子替换的烷氧基。
如本文所用，术语“全卤代烷基”单独或在组合下，指其中全部氢原子由卤原子替换的烷基。
如本文所用，术语“磺酸酯”、“磺酸”、和“磺基”单独或在组合下，指-SO3H基团和其阴离子，如磺酸以盐形式使用。
如本文所用，术语“硫基”单独或在组合下，指-S-。
如本文所用，术语“亚磺酰”单独或在组合下，指-S(O)-。
如本文所用，术语“磺酰”单独或在组合下，指-S(O)2-。
如本文所用，术语“N-氨磺酰”单独或在组合下，指RS(=O)2NR'-基团，R和R'如本文定义。
如本文所用，术语“S-氨磺酰”单独或在组合下，指-S(=O)2NRR'-基团，R和R'如本文定义。
如本文所用，术语“硫杂”和“硫代”单独或在组合下，指-S-基团或其中氧用硫替换的醚。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰和磺酰，包含于定义“硫杂”和“硫代”中。
如本文所用，术语“巯基”单独或在组合下，指-SH基团。
如本文所用，术语“硫代羰基”，当单独时，包括硫代甲酰基-C(S)H，并且在组合下，是-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨甲酰基”指ROC(S)NR'-基团，其中R和R'如本文定义。
术语“O-硫代氨甲酰基”指OC(S)NR'-基团，其中R和R'如本文定义。
术语“硫代异氰酸基”指-CNS基团。
术语“三卤甲氧基”指X3CO-基团，其中X是卤素。
本文中的任何定义可以与任何其他定义组合使用以便描述复合结构基团。按常规，任何这类定义的缀后要素（trailing element）是与其母体部分连接的要素。例如，复合基团烷基酰氨基将代表经酰氨基与亲本分子连接的烷基，并且术语“烷氧烷基”将代表经烷基与亲本分子连接的烷氧基。
当基团定义为“空白”时，意指所述基团不存在。
术语“任选地取代的”意指前述基团可以是取代或未取代的。当取代时，“任选取代”的基团的取代基可以单独或在组合下包括而不限于独立选自以下基团或特定指定的基团集合中的一个或多个取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基）、芳基、芳烷基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级羰酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基、芳氨基、酰氨基、硝基、巯基、低级烷基、低级卤代烷基硫代、低级全卤代烷基硫代、芳基硫代、磺酸酯、磺酸、三取代甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可以接合在一起以形成稠合五元、六元或七元碳环或由零至3个杂原子组成的杂环，例如形成亚甲二氧基或乙烯二氧基。任选取代的基团可以是未取代的（例如，-CH2CH3）、完全取代的（例如，-CF2CF3）、单取代的（例如，-CH2CH2F）或在完全取代和单取代之间任意的某个水平上取代（例如，-CH2CF3）。在不就取代方面的限定条件提到取代基的情况下，包括取代的和未取代的形式。将取代基限定为“取代”的情况下，特别意指取代的形式。另外，如需要，可以对特定部分定义不同组的任选取代基；在这些情况下，这种任选的取代将如定义那样经常紧跟有“任选地以……取代”。
术语R或术语R'，在自身出现或没有数字命名的情况下，除非否则限定，否则指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，其中任一者可以任选地被取代。R和R'基团应当理解为如本文定义任选地被取代。无论R基团是否具有数字命名，每个R基团，包括R、R'和Rn其中n=（1、2、3、…N），每个取代基，和每个术语应当就选自某个群组而言，理解为与其他无关独立。如果任何变量、取代基或术语（例如芳基、杂环、R等）在某式或族性结构中出现多于一次，则在每种情况下其定义与其余情况下出现的定义无关。本领域技术人员将进一步认识到某些基团可以与母体分子连接或可以从如所书写的任何一端占据元素链中的一个位置。因此，仅通过举例，一个非对称基团如-C(O)N(R)-可以在碳或氮处与母体部分连接。
非对称中心存在于本文公开的化合物中。这些中心由符号“R”或“S”命名为，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解本发明包括全部立体化学异构形式，包括非对映异构、对映异构和差向异构形式，以及d-异构体和l-异构体，及其混合物。化合物的各个立体异构体可以从含有手性中心的市售原料或通过以下方式合成地制备：制备对映异构产物的混合物，随后借助色谱技术、在手性色谱柱上直接拆分对映异构体，或本领域已知的任何其他适宜方法，拆分（如转化）非对映异构体的混合物，随后拆分或再结晶。具有特定立体化学的起始化合物是市售的或可以通过本领域已知的技术制得并拆分。额外地，本文中公开的化合物可能作为几何异构体存在。本发明包括全部顺式、反式、同、反、反侧（entgegen）（E）和同侧（zusammen）（Z）异构体及其适宜的混合物。另外，化合物可以作为互变异构体存在；全部互变异构型异构体由本发明提供。另外，本文中公开的化合物可以按非溶剂化形成以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起的溶剂化形式存在。通常，将溶剂化形式视为等同于非溶剂化形成。
术语“键”指两个原子之间的共价键或由该键连接的原子视为更大子结构的部分时，在两个部分之间的共价键。除非另外说明，否则键可以是单键、双键或叁键。在分子的图示中两个原子之间的短划线表示可以在这个位置存在的或不存额外的键。
如本文所用的术语“疾病”意在总体上同义于术语“病症”和“病状”（如在医学病状下）并且与之互换使用，在于这些术语均反映人身体或动物身体或其部分之一的异常状况，所述异常状况损害正常功能，一般通过区别性体征和症状表现并且造成人或动物具有降低的持续期或生活质量。
术语“联合疗法”意指给药两种或更多治疗药以治疗本公开中描述***状或病症。这种给药包括以基本上同时的方式共给药这些治疗药，如以具有固定的有效成分比率的单个胶囊、每种有效成分的单独胶囊剂给药。此外，这类给药也包括以顺序方式使用每种类型的治疗药。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病状或病症方面提供药物联合的有益作用。
如本文所用，“PASK抑制剂”指就PASK活性方面显示不多于约100μM和更一般地不多于约50μM的（IC50/EC50）的化合物，如下文总体描述的PASK测定法中所测量。IC50是减少PASK活性至最大水平一半的抑制剂浓度。已经发现本文中公开的某些化合物显示针对PASK的抑制作用。
短语“治疗有效的”意在限定治疗疾病或病症时所用的有效成分的量。这种量将实现减少或消除所述疾病或病症的目的。
术语“治疗性可接受的”指适合用于接触于患者组织，而无不当毒性、刺激作用和***反应并且与合理收益/风险比相称并有效用于其预期用途的那些化合物（或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等）。
如本文所用，对“治疗”患者的提及意在包括预防。术语“患者”意指全部哺乳动物，包括人类。患者的例子包括人、牛、犬、猫、山羊、羊、猪和兔。优选地，患者是人。
术语“前药”指在体内变得更有活性的化合物。本文中公开的某些化合物也可以作为前药存在，如Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology（药物和前药代谢：化学，生物化学和酶学）（Testa、Bernard和Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,瑞士苏黎世（Zurich,Switzerland）2003）中所述。本文所述的化合物的前药是该化合物的结构修饰形式，所述结构修饰形式在生理条件下轻易发生化学变化以提供所述化合物。额外地，前药可以通过化学或生物化学过程在离体环境转化成所述化合物。例如，在含有合适酶或化学试剂的透皮储库贴剂（transdermal patch reservoir）放置时，前药可以缓慢转化成化合物。前药经常有用，因为，在一些情况下，它们可能比所述化合物或母药更易给药。例如通过口服给药，它们可以是生物可用的，而母药则不能。前药也可以在药物组合物中具有胜过母药的改进溶解度。多种前药衍生物是本领域已知的，如依赖于前药的水解性裂解或氧化激活的那些。前药的一个例子（而不限于）将是作为酯（“前药”）给药，但是随后以代谢方式水解成羧酸（活性实体）的化合物。额外的实例包括化合物的肽酰基衍生物。
本文中公开的化合物可能作为治疗性可接受的盐存在。本发明包括上文所列的处于盐形式（包括酸加成盐）的化合物。合适的盐包括与有机酸和无机酸形成的那些。这种加成盐正常情况下将是药学上可接受的的。然而，不非药学上可接受的的盐可以用于制备和纯化所讨论的化合物。也可以形成碱加成盐并且是药学上可接受的的。对于制备和选择盐的更完整讨论，参见药用盐：性能、选择和使用（Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use）（Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,瑞士苏黎世（Zurich,Switzerland）,2002）。
如本文所用，术语“治疗可接受的盐”代表本文中公开的化合物的盐或两性离子形式，它们是水溶性或油溶性或可分散的并且如本文定义是治疗性可接受的。这些盐可以在最后分离和纯化本发明中所述的化合物期间制备，或者通过游离碱形式的适宜化合物与合适酸反应独立地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（besylate）、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐（羟乙基磺酸盐）、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、重碳酸盐、对甲苯磺酸盐（p-tosylate）和十一酸盐。另外、本文公开的化合物中的碱性基团可以用下述物质进行季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；和苄基溴和苯乙基溴。可以用来形成治疗性可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如草酸酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可以通过所述化合物与碱金属或碱土金属离子复合来形成。因此，本发明构思了本文中公开的化合物的钠、钾、镁和钙盐等。
碱加成盐可以在最后分离和纯化所述化合物期间制备，通过羧基与合适的碱（如可金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐）或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。治疗性可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁、锌和铝，以及无毒季胺阳离子，如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-联苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
尽管主题发明的化合物可以作为粗制化学品给药，但也可能将它们作为药物制剂呈现。因此，本文中提供药物制剂，所述药物制剂包含以下一种或多种：本文中公开的某些化合物或一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，连同一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一个或多个其他治疗性成分。载体必须在兼容于制剂的其他成分的意义上是可接受的并且无损于其接受者。正确的制剂取决于所选的给药途径。可以使用如本领域中（例如，在雷明登氏药学全书（Remington's Pharmaceutical Sciences）中）适用和理解的任何熟知技术、载体和赋形剂。本文中公开的药物组合物可以按本领域已知的任何方式制造，例如，通过常规混合、分散、造粒、糖丸剂制造法（dragee-making）、粉碎、乳化、封胶或携裹（entrapping）或压制方法制造。
制剂包括适合于口服、肠胃外（包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内）、腹内、透粘膜、透皮、直肠和局部（包括皮肤、颊部、舌下和眼球内）给药的那些，不过最合适的途径可以取决于例如接受者的状况和病症。制剂可以便利地以单位剂量形式提供，并且可以采用制药领域熟知的任何方法制备。一般地，这些方法包括包括使主题发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物（“有效成分”）与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过以下方式制备制剂：使有效成分与液态载体或精细分散的固态载体或这两者均匀并且密切地结合，并且随后（根据需要）将产物成形为所需要的制剂。
本文中公开的化合物的适于口服给药的制剂可以作为分立单元，如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每个分立单元含有预定量的有效成分；作为散剂或颗粒剂；作为含水液体或不含水液体中的溶液剂或混悬剂；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂等提供。有效成分也可以作为大丸剂、干药糖剂或糊剂提供。
可以经口使用的药物制品包括片剂、由明胶制成的硬胶囊剂（push-fit capsule）、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的柔软密封胶囊剂。可以通过压制或模制，任选地连同一种或多种辅助成分一起，产生片剂。可以通过以下方式制备压制的片剂：在合适的机器中压制处于自由流动形式的有效成分如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物，产生模制的片剂。片剂可以任选地包衣或刻痕和可以如此配制，从而提供其中的有效成分缓慢或受控释放。用于口服给药的全部制剂应当处于适于这种给药的剂量。硬胶囊剂可以含有与填料如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选地与稳定剂混合的有效成分。在软胶囊剂中，活性化合物可以溶解于或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。为锭剂芯提供合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或锭剂包衣以便鉴定或表征不同的活性化合物剂量组合。
可以将这些化合物配制用于通过注射（例如，通过快速浓注或连续输注）进行肠胃外给药。用于注射的制剂可以按单位剂量形式提供，例如，在安瓿或多剂量容器中，伴有添加的防腐剂。这些组合物可以采用多种形式如在油质或水质溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可以含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可以在单位剂量或多剂量容器例如密闭的安瓿和小瓶中提供，并且可以以粉末形式或在冷冻-干燥（冻干）状况下储存，仅在临用前马上添加无菌液态（例如，盐水或无菌无热原水）载体。现场用注射溶液剂和混悬剂可以从前述种类的无菌散剂、颗粒剂和片剂中准备。
用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的含水和不含水（油质）的无菌注射溶液剂，其中所述无菌注射溶液剂可以含有使该制剂与预定接受者的血液等渗的抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质；以及含水和不含水的无菌混悬剂，所述的无菌混悬剂可以含有助悬剂和增稠剂。合适的亲脂溶剂或运载体包括脂肪油如芝麻油，或合成性脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬剂可以含有增加混悬剂黏度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬剂也可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液剂的物质。
除先前所述的制剂之外，也可以将所述化合物配制为贮库制剂。这种长效制剂可以通过（例如皮下或肌内）植入或通过肌内注射给药。因此，例如，可以将所述化合物用合适的聚合材料和疏水材料（例如作为可接受油中的乳液）或离子交换树脂配制或配制为微溶性衍生物，例如微溶性盐。
对于颊部或舌下给药，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、糖锭剂、圆颗粒剂或凝胶剂的形式。这类组合物可以包含在增香基料如蔗糖和阿位伯树胶或黄蓍胶中的有效成分。
所述化合物也可以配制于直肠用组合物如栓剂或停留灌肠剂中，所述直肠用组合物例如含有常规栓剂基料如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯类。
本文中公开的某些化合物可以局部给药，即通过非全身性给药法给药。这包括在表皮或颊腔外部施加本文中公开的化合物和滴注这种化合物至耳、眼和鼻中，从而化合物不明显进入血流。相反，全身性给药指口服、静脉内、腹内和肌内给药。
适于局部给药的制剂包括适合于渗透穿过皮肤至炎症部位的液体制剂或半液体制剂，如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、油膏剂或糊剂和适于给药眼、耳或鼻的滴剂。用于局部给药的有效成分可以占例如制剂的0.001%至10%w/w（以重量计）。在某些实施方案中，有效成分可以占到多达10%w/w。在其他实施方案中，它可以占到小于5%w/w。在某些实施方案中，有效成分可以占到2%w/w至5%w/w。在其他实施方案中，它可以占制剂的0.1%至1%w/w。
为了通过吸入给药，化合物可以便利地从递送气溶胶喷雾的吹入器、雾化器加压包或其他便利的手段递送。加压包可以包含合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供递送计量的量的阀门确定剂量单位。可选地，为了通过吸入或吹入给药，本发明的化合物可以采取干散剂组合物的形式，例如所述化合物和合适的散剂基料（如乳糖或淀粉）的粉末混合物。散剂组合物可以按单位剂量形式提供，例如在可以借助吸入器或吹入器从中给药所述散剂的胶囊剂、套筒剂（cartridge）、明胶包装或泡罩包装中提供。
优选的单位剂量形式是这些制剂，它们含有如下文所述的有效剂量或其适宜分数的有效成分。
应当理解除了上文提到的具体成分之外，上文描述的制剂可以包括本领域中就所讨论制剂的类型而言常规拥有的其他物质，例如，适合于口服给药的那些制剂可以包含矫味剂。
化合物可以经口或通过注射以每日0.1至500mg/kg的剂量施。拥有成人的剂量范围通常是5mg至2g/日。以分立单元提供的片剂或其他呈递形成可以便利地含有一种或多种化合物的这样一种量，所述量在这种剂量是有效，或作为多个相同量，例如，含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg的单位。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的有效成分的量将根据正在治疗的受试者和具体给药模式变动。
所述化合物可以按各种模式给药，例如经口、局部或通过注射给药。向患者给药的化合物的精确量将由巡诊医生负责。针对任何具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、膳食、给药时间、给药途径及***速率、药物联合、正在治疗的确切病症和正在治疗的适应症或病状的严重性。另外，给药途径可以根据病状及其严重性变动。
在某些情况下，可能适宜的是给药与另一个治疗药组合的至少一种本文所述的化合物（或其药学上可接受的盐、酯或前药）。仅以举例方式，如果由患者在接受本文中化合物之一时体验到的副作用之一是高血压，则可能适宜的是给药与初始治疗药组合的抗高血压药。或，仅以举例方式，可以增强本文所述的化合物之一的治疗作用通过给药辅助药（即，辅助药本身可能仅具有最小治疗益处，但是与另一种治疗药组合时，对患者总体治疗益处增强）。或，仅以举例方式，可以通过给药本文所述的化合物之一连同另一种也具有治疗益处的治疗药（其也包括治疗方案），增加由患者体验到的益处。仅以举例方式，在涉及给药本文所述的化合物之一的糖尿病疗法中，增加的治疗益处可以因向患者提供用于糖尿病的另一种治疗药而产生。在任何情况下，无论正在治疗的疾病、病症或病状是什么，由患者体验到的总体益处可以单纯地是两种治疗药的加合作用或患者可以体验到协同益处。
可能的组合疗法的具体非限制性例子包括使用如本文中公开的化合物，和至少一种其他药物，所述药物选自以下组：
a）抗糖尿病药，如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌物，如磺酰脲类，例如，格列吡嗪、格列本脲和亚莫（Amaryl）；促胰岛素释放的磺酰脲受体的配体如氯茴苯酸类，例如，那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化物，如蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制剂，如PTP-112；GSK3（糖原合酶激酶-3）抑制剂，如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂，如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂如BAY R3401；双胍类，如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；GLP-1（胰高血糖素样肽-1）、GLP-1类似物，如艾塞那肽-4和GLP-1模拟物；DPPIV（二肽基肽酶IV）抑制剂，如DPP728、LAF237（维格列汀-WO00/34241的实施例1），MK-0431、沙格列汀、GSK23A；晚期糖基化终产物裂解剂；噻唑烷二酮衍生物（格列酮），如吡格列酮或罗格列酮；和非格列酮型PPARδ激动剂，例如GI-262570；
b）降血脂药，如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀（cerivastatin）、美伐他汀、维洛他汀（velostatin）、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和瑞伐他汀（rivastatin）；鲨烯合酶抑制剂；FXR（类法尼醇X受体）和LXR（肝脏X受体）配体；考来烯胺；贝特类；尼克酸和阿司匹林；
c）抗肥胖症药或食欲调节药，如芬特明、瘦蛋白、溴隐亭、右旋***、***、芬氟拉明（fenfluramine）、右芬氟拉明、***、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或***素受体拮抗药；
d）抗高血压药，例如，环利尿药如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；利尿药如噻嗪类衍生物、***、氢***、阿米洛利；血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，如地高辛；中性内肽酶（NEP）抑制剂，例如塞奥芬（thiorphan）、特提奥塞奥芬（terteo-thiorphan）、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素拮抗药，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦、尤其缬沙坦；肾素抑制剂，如阿利吉仑（aliskiren）、特拉吉仑、地替吉仑、RO66-1132、RO-66-1168；-肾上腺素能受体阻滞剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、***、索他洛尔和噻吗洛尔；收缩药（inotropic agent），如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛他平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗药；和醛固酮合酶抑制剂；
e）增加HDL的化合物；
f）胆固醇吸收调节物如依替***和KT6-971；
g）Apo-Al类似物和模拟物；
h）凝血酶抑制剂如希美加群；
i）醛固酮抑制剂如阿那曲唑、法曲唑（fadrazole）和依普利酮；
j）血小板聚集抑制剂如阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷；
k）***、睾酮、选择性***受体调节物和选择性雄激素受体调节物；
1）化疗药如芳香酶抑制剂例如弗隆（femara）、抗***药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性药物、烷基化剂、抗肿瘤性抗代谢物、铂化合物和降低蛋白激酶活性的化合物如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼（miatinib）；和
m）与5-HT3受体相互作用的药物和/或与5-HT4受体相互作用的药物，如美国专利第5510353号中作为实施例13描述的替加色罗、马来酸替加色罗、西沙必利和西兰司琼。
在任何情况下，多种治疗药（其中至少一种是本文中公开的化合物）可以按任何顺序或甚至同时给药。如果同时使用，多种治疗药可以按单个、统一形式或按多种形式提供（仅以举例方式，或者作为单一丸剂或作为两种独立丸剂）。治疗药之一可以按多次给药给予，或两者均可以作为多次给药给予。如果不同时给予，则多次给药之间的时间可以是范围从几分钟至4周的任何时间持续期。
因此，在另一个方面，某些实施方案提供用于治疗需要这类治疗的人类或动物受试者中涉及PASK介导的病症的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效减少或预防该受试者中所述病症的量的本文中公开的化合物，所述化合物任选地与本领域已知的至少一种额外药物组合。在一个相关方面，某些实施方案提供了包含本文中公开的至少一种化合物的治疗性组合物，所述至少一种化合物与用于治疗PASK-介导的病症的一种或多种额外药物组合。
最近研究已经发现升高的中等葡萄糖浓度造成PASK的翻译后活化。也已经展示，PASK活性是葡萄糖刺激的胰岛素表达所要求的，如PASK1小鼠中的研究显示。也已经展示，缺失PASK导致几乎完全抵抗由高脂膳食引起的表型，包括肥胖症、胰岛素抵抗和肝脏脂肪积累。已经推测，这种保护作用可能归因于每种相关组织中AMPK表达增加。PASK缺失近乎消除与高脂膳食相关的全部不适合表型，可能部分地借助维持AMPK表达来做到。增加AMPK信号传导是一种经证明的治疗策略，如通过二甲双胍所示，二甲双胍通过增加AMPK的磷酸化和激活发挥作用。抑制PASK信号传导激发出相似的有益作用，但是借助不同的机制达到。这种互补性治疗策略，单独或在组合下，可以有效治疗代谢性疾病。在任何情况下，似乎PASK抑制可以为治疗多种疾病例如II型糖尿病、广义胰岛素抵抗和代谢综合征提供有效治疗策略。
代谢综合征（也称作代谢综合征X）以具有以下症状中至少三个为特征：胰岛素抵抗；腹部脂肪-在男性中，这定义为40英寸或更大腰围，在女性中，定义为35英寸或更大腰围；高血糖水平-禁食后至少110毫克/分升（mg/dL）；高甘油三酯-血流中至少150mg/dL；低HDL-小于40mg/dL；血栓前状态（例如血液中的高纤维蛋白原或纤维蛋白溶酶原激活物抑制物）；或130/85mmHg或更高的血压。已经发现代谢综合征和其他病状如肥胖症、高血压和高水平LDL胆固醇之间联系，后者均是心血管疾病的风险因子。例如，已经证实代谢综合征和动脉粥样硬化之间增加联系。具有代谢综合征的人也更易形成II型糖尿病，以及女性中的PCOS（***）和男性中的***癌。
如上文所述，胰岛素抵抗可以以几种方式（包括II型糖尿病）表现。II型糖尿病是与胰岛素抵抗最明显关联的病状。在明显的糖尿病形成之前，代偿性超高胰岛素血症辅助维持正常葡萄糖水平-经常持续数十年。最终，胰腺的β细胞不能借助过度分泌来克服胰岛素抵抗。葡萄糖水平上升，并且可以建立糖尿病诊断。II型糖尿病患者任然保持高胰岛素血症直至他们处于疾病晚期。如上文所述的，胰岛素抵抗也可能与高血压相关。一半的原发性高血压患者存在胰岛素耐药性和高胰岛素血症，并且存在血压与胰岛素抵抗程度关联的证据。高脂血症也与胰岛素抵抗相关。II型糖尿病患者的脂质谱包括增加的血清极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平以及偶尔下降的低密度脂蛋白胆固醇水平。已经在具有低水平高密度脂蛋白的人中发现胰岛素抵抗。胰岛素水平也已经与极低密度脂蛋白合成和血浆甘油三酯水平关联。
因此，还公开了治疗受试者中胰岛素抵抗的方法，所述方法包括选择需要治疗胰岛素抵抗的受试者；并且向所述受试者给药有效量的抑制PASK的化合物。
借助本文公开的化合物、组合物和方法待治疗的具体疾病是至少部分地由PASK介导的那些。因此，本文中公开了减少受试者中的糖原积累的方法；升高高密度脂蛋白（HDL）或HDLc、降低LDL或LDLc、使LDL粒度从小而致密变成正常低密度脂蛋白（LDL），降低极低密度脂蛋白（VLDL）、降低甘油三酯、或抑制受试者中的胆固醇吸收的方法；在受试者中减少胰岛素抵抗、增强葡萄糖利用或降低血压的方法；受试者中减少内脏脂肪的方法；在受试者中减少血清转氨酶；或治疗疾病的方法；全部方法均包括向有需要的患者给药治疗量的如本文所述的化合物。在其他实施方案中，待治疗的疾病可以是代谢性疾病。在又一个实施方案中，代谢性疾病可以选自肥胖症、糖尿病、尤其II型糖尿病、高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、代谢综合征X、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和脂肪肝。在其他实施方案中，待治疗的疾病可以选自心血管疾病，包括血管疾病、动脉粥样硬化、冠状动脉心脏病、脑血管病、心力衰竭和外周血管疾病。在优选的实施方案中，以上方法不导致低血糖状态的诱导或维持。
另外，本文中公开的PASK调节物可以用来治疗增殖性病症如癌症。可以治疗和预防的血液学癌症和非血液癌症包括但不限于多发性骨髓瘤、急性和慢性白血病，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和慢性髓性白血病（CLL）、淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（低等级、中度等级和高等级）、脑、头和颈、乳腺、肺、生殖道、上消化道、胰、肝脏、肾的、膀胱、***和结/直肠的恶性肿瘤。
除了可用于人类治疗，本文中公开的某些化合物和制剂也可以用于伴侣动物、外来动物和家畜（包括哺乳动物）、啮齿类等的兽医治疗。更优选动物包括马、犬和猫。
援引的参考文献
以下是本文中援引的参考文献的清单，尽管不必然是全面的，但是为读者方便而提供。本文中援引的全部参考文献、专利或专利申请因而通过引用方式如其中所书写那样完整并入。当这些参考文献的教授内容抵触本文明确提出的教授内容时，以本公开内容为主。
1.Roach,P.J.等人,(2001)引自The Endocrine Pancreas and Regulation ofMetabolism（内分泌胰腺与新陈代谢调节）,编者Cherrington,A.D.和Jefferson,L.S.(Oxford Univ.Press（牛津大学出版社）,New York（纽约）),第609-647页.
2.Bergstrom,J.等人,(1967)Acta Physiol.Scand.（斯堪的纳维亚生理学报）71:140-150.
3.Cline,G.W.等人,(1994)J.Clin.Invest.（临床研究杂志）94:2369-2376.
4.Shulman,G.I.等人,G.(1990)N.Engl.J.Med.（新英格兰医学杂志）322:223-228.
5.Cohen,P.(1982)Nature（自然）296:613-620.
6.Roach,P.J.(1986)引自The Enzymes（酶）,编者Boyer,P.D.和Krebs,E.G.(Academic,Orlando,FL（学术出版社，奥兰多，佛罗里达州）),第17卷:第499-539页.
7.Cohen,P.(1986)引自The Enzymes（酶）,编者Boyer,P.D.和Krebs,E.G.(Academic,Orlando,FL),第17卷:第4461-497页.
8.Friedman,D.L.和Larner,J.(1963)Biochemistry（生物化学）128:669-675.
9.Larner,J.(1990)Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.（酶学及相关领域分子生物学进展）63:173-231.
10.Roach,P.J.(1990)FASEB J.（美国实验生物学会联合会会志）4:2961-2968.
11.Skurat,A.V.等人,(1994)J.Biol.Chem.（生物化学杂志）269:25534-25542.
12.Flotow,H.和Roach,P.J.(1989)J.Biol.Chem.（生物化学杂志）264:9126-9128.
13.Nakielny,S.,Campbell,D.G.和Cohen,P.(1991)Eur.J.Biochem.（欧洲生物化学杂志）199:713-722.
14.Wilson WA等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.（美国科学院院报）2005Nov15;102(46):16596-601,图6
15.Skurat,A.V.和Roach,P.J.(1995)J.Biol.Chem.（生物化学杂志）270:12491-12497.
16.Hardy,T.A.和Roach,P.J.(1993)J.Biol.Chem.（生物化学杂志）268:23799-23805
17.Francois,J.和Parrou,J.L.(2001)FEMS Microbiol.Rev.（欧洲微生物学会联合会微生物评论）25:125-145.
18.Rutter,J.,Probst,B.L.和McKnight,S.L.(2002)Cell（细胞）111:17-28.
19.Rutter,J等人,(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA（美国科学院院报）98:8991-8996.
20.Roden M,Bernroider E:Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.（临床内分泌学与新陈代谢最佳实践与研究）20039月（Sept）:17(3):365-83
21.Van Steenbergen W,Lanckmans S:Int Journal Obes Relat MetabDisorder（肥胖以及相关新陈代谢紊乱国际杂志）19959月（Sept）:19Suppl（副刊）3:S27-36.
22.Arad M等人,Circ Res.（循环研究）2007Mar2;100(4):474-88
23.da Silva Xavier,G.等人,(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.USA（美国科学院院报）101,8319-8324.
24.33Picton,C.等人,(1982)FEBS Lett.（欧洲生化学会联合会快报）150:191-196.
25.DePaoli-Roach,A.A.等人,(1983)J.Biol.Chem.（生物化学杂志）258:10702-10709.
26.Elia,A.E.等人,(2003)Science（科学）299:,1228-1231.
27.Gao,T.等人,(1997)Neuron（神经元）19:,185-196.
28.Wilson,W.A.等人,(1999)Mol.Cell.Biol.（分子与细胞生物学）19:,7020-7030.
29.Yedovitzky,M.等人,(1997)J.Biol.Chem.（生物化学杂志）272:,1417-1420.
30.Fernandez-Novell,J.M.等人,(2002)FEBS Lett.（欧洲生化学会联合会快报）531:,222-228.
用于制备化合物的一般合成方法
以下方案可以总体上用来实施本发明。
方案I
步骤1.4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的合成将亚硫酰氯（6.5g，54.62mmol，1.01当量）在0℃搅拌下滴加至250-mL圆底烧瓶中4-氟-3-硝基苯甲酸（10g，54.05mmol，1.00当量）的甲醇溶液（60mL），然后在回流下于油浴中搅拌3小时。将所得到的混合物在真空下浓缩，用100mL EtOAc稀释，并用（饱和）NaHCO3水溶液调节溶液的pH至7-8。然后将该溶液用6×50mL乙酸乙酯提取，将有机层合并，在无水硫酸钠上干燥，并且在真空下浓缩，提供作为白色固体的12.42g（粗品）4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯。
步骤2.4-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯乙基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯的 合成使2-氨基-2-苯乙酸甲酯盐酸盐（2.5g，12.38mmol，1.00当量）在DMF（30mL）中的溶液、4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（5g，25.13mmol，2.00当量）和DIEA（5g，38.76mmol，3.13当量）在30℃在100-mL圆底烧瓶中反应过夜。然后通过添加200mL水使反应猝灭；并且借助过滤收集固体。借助硅胶柱（石油醚/EtOAc(50:1)）的纯化产生3.82g（90%）作为黄色固体的4-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯乙基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯。LC-MS(ES,m/z)：345[M+H]+。
步骤3.3-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹 啉-6-羧酸甲酯的合成将铁（34.89g，623.04mmol，5.00当量）逐份添加至4-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯乙基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯（42.87g，124.62mmol，1.00当量）和含水NH4Cl（32.1g，600.00mmol，5.00当量，80mL）在甲醇（300mL）中的搅拌溶液。将所得到的溶液在回流下加热5小时。一旦冷却，则滤除固体。将所得到的滤液在真空下浓缩，提供19.81g（56%）作为黄色固体的3-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯的合成。LC-MS(ES，m/z)：283[M+H]+。
步骤4.3-氧代-2-苯基-3,4--二氢喹 啉-6-羧酸甲酯的合成将DDQ（21.25g，93.6mmol，2.62当量）添加至3-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯（10.07g，35.7mmol，1.00当量）在二烷（750mL）中的搅拌溶液并允许在室温搅拌下反应过夜。借助过滤收集固体。将滤饼用2×500mL（饱和）K2CO3水溶液洗涤。这产生7.29g（粗品）作为米白色固体的3-氧代-2-苯基-3,4--二氢喹啉-6-羧酸甲酯。LC-MS(ES,m/z)：281[M+H]+.
步骤5.3-溴-2-苯基喹 啉-6-羧酸甲酯的合成将1000-mL圆底烧瓶中3-氧代-2-苯基-3,4--二氢喹啉-6-羧酸甲酯（2.1g，7.50mmol，1.00当量）和POBr3（21.5g，74.91mmol，10.00当量）在CH3CN（120mL）中的溶液在回流下于油浴中加热过夜。将所得到的混合物在真空下浓缩；将pH值用（饱和）碳酸氢钠水溶液调节至7-8，并且将溶液用4×100mL二氯甲烷提取。将有机层合并，在无水硫酸钠上干燥，并且在真空下浓缩，产生2g（78%）作为白色固体的3-溴-2-苯基喹啉-6-羧酸甲酯。LC-MS(ES,m/z)：343[M+H]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)8.620-8.615(d,J=1.5Hz,1H),8.38-8.35(q,J=3.3Hz,1H),8.28-8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.85-7.82(q,J=6Hz,2H),7.60-7.58(t,J=2.4Hz,3H),3.99(s,3H)。
方案II
其中R5和R6和R2各自独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和氨基，其中任一者可以任选地被取代；并且R3选自氢和任选地取代烷基。
方案III
试剂和条件：（a）SOCI2，MeOH，回流，3小时，93%；（b）PMBNH2，DIEA，DMF，室温，3小时，78%；（c）Pd/C，H2，MeOH，室温，0.5h，73%；（d）回流，3小时，74%；（E）POCI3，N,N-二甲基苯胺，甲苯，回流，过夜，72%；（f）H2SO4（浓），室温，10分钟；（g）150℃，3小时，42.6%；（h）Tf2O，吡啶，DCM，室温，过夜；（i）K3PO4，Pd(PPh3)4，二烷，90℃，40分钟；（j）NaOH，H2O，MeOH，室温，过夜。
本发明进一步通过以下实施例说明，所述实施例可以通过本文所述的方法或由本领域技术人员在不要过多实验的情况下产生，或可以从商业来源购买。在实验操作方案通篇范围内，可以使用以下缩写。以下清单为便利而提供并且不意在是涵盖性的。
缩写/首字母缩写词 含义
Ar 芳基
Pd2(dba)3 三(二亚芐基丙酮)二钯(0)
BINAP 2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-双萘基
NaOt-Bu 叔丁氧钠
PE 石油醚
EA 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
TFA 三氟乙酸
AcOH 乙酸
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DIEA N,N-二异丙基乙胺
MeOH 甲醇
THF 四氢呋喃
BOC N-叔丁氧羰基
Tol 甲苯
DMSO 二甲基亚砜
PCy3 三环己基膦
TLC 薄层层析
X-Phos 2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰苯醌
中间体1.
3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯
步骤1.4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯（191.4g，1.61mol）在0℃添加至4-氟-3-硝基苯甲酸(150.0g，810.81mmol）在甲醇（500mL）中的溶液。将所得到的溶液加热以回流过夜，在真空下浓缩，通过添加石油醚（200ml）使产物沉淀，并且借助过滤收集固体以提供作为淡黄色固体的4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（150g，93%）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74-8.77(m,1H),8.31-8.37(m,1H),7.37-7.43(m,1H),3.99(s,3H)。
步骤2.4-(4-甲氧苄氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将DIEA（389.0g，3.02mol）在室温添加至4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（200.0g，1.00mol）在N,N-二甲基甲酰胺（2L）的溶液。然后滴加(4-甲氧苯基)甲胺（275g，2.00mol）。5小时后，将反应用水（5L）稀释，借助过滤收集固体以提供作为黄色固体的4-(4-甲氧苄氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯（250g，78%）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(d,J=1.8Hz,1H),8.64(b,1H),8.02-8.06(m,1H),7.26-7.30(m,2H),6.88-6.95(m,3H),4.53(d,J=5.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H)。
步骤3.3-氨基-4-(4-氨基)苯甲酸甲酯
将4-(4-甲氧苄氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯（35.0g，110.65mmol）和钯碳（5g）在甲醇（3L）中的混合物在室温氢化30分钟。借助过滤移除催化剂，并且将滤液在真空下浓缩以提供作为白色固体的3-氨基-4-(4-氨基)苯甲酸甲酯（23.1g，76%）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.60(m,1H),7.44(d,J=1.8Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),6.90-6.94(m,2H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),4.33(s,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H)。
步骤4.1-(4-甲氧苄基)-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯
将3-氨基-4-(4-氨基)苯甲酸甲酯（3g，10.48mmol）和草酸二乙酯（100ml）的混合物在回流下搅拌3小时并且随后用水/冰浴冷却，并用醚（500ml）稀释。借助过滤收集产物以提供作为绿色固体的1-(4-甲氧苄基)-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯（2.64g，74%）。
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ12.22(s,1H),7.80(s,1H),7.61-7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.25-7.33(m,3H),6.86-6.89(d,J=8.7Hz,1H),5.31(s,2H),3.83(s,3H),3.70(s,3H)。
步骤5.3-氯-1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
将POCl3（2g，13.25mmol）和N,N-二甲基苯胺（2.13g，17.60mmol）添加至1-(4-甲氧苄基)-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯（3g，8.81mmol）在甲苯（100mL）中的溶液。将所得到的反应在110℃搅拌过夜并且在真空下浓缩。将残余物随甲醇（50ml）一起粉碎并借助过滤收集，以提供作为绿色固体的3-氯-1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（2.27g，72%）。
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.25(d,J=1.8Hz,1H),8.07-8.11(m,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.27-7.30(d,J=8.7Hz,2H),6.86-6.90(m,2H),5.46(s,2H),3.83(s,3H),3.71(s,3H)。
步骤6.3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸酯
将3-氯-1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（13g，36.31mmol）以几个批次在室温搅拌下添加至硫酸（浓硫酸，15ml），并且随后搅拌额外10分钟。将所产生的溶液用冰水（100ml）猝灭，用氢氧化钠水溶液（10N）调节至PH=7，并用1-丁醇（3×200ml）提取。将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥并在真空下浓缩以提供提供作为黄色固体的3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（12.4g，粗品）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ13.20(b,1H),8.21(d,J=1.8Hz,1H),8.10-8.12(m,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),3.88(s,3H)。
步骤7.3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
将3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（300mg，1.26mmol）添加至8mL1,2,3,4-四氢喹啉并且在150℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，通过添加乙酸乙酯使产物沉淀，并且借助过滤收集固体以提供作为淡黄色固体的3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸酯（180mg，42.6%）。
C19H17N3O3的计算分子量：335.13。(ES,m/Z）：[M+H]+336.0.
1H-NMR(300MHz,DMSO)：δ12.49(s,1H),7.99(d,J=1.8Hz,1H),7.84-7.88(m,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.13-7.16(m,1H),6.89-7.04(m,3H),3.88-3.93(t,J=6.3Hz,2H),3.85(s,3H),2.73-2.78(t,J=6.6Hz,2H),1.91-1.99(m,2H)。
步骤8.3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯
将三氟甲磺酸酐（315.6mg，1.12mmol）添加至3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（200.0mg，粗品）和吡啶（176.8mg，2.24mmol）在二氯甲烷（50ml）中的溶液。在室温搅拌过夜后，将反应用水（50ml）猝灭并用二氯甲烷提取（3×80ml）。然后将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥并在真空下浓缩以提供提供作为红色油的3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯（300mg，粗品），其直接用于下一步步骤中。
实施例1
3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
步骤1.3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯
将4-氟苯基硼酸（188.8mg，1.35mmol）、K3PO4（284.8mg，1.35mmol）和Pd(PPh3)4（25.9mg，0.02mmol）添加至3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯（中间体1，210mg，0.45mmol）在二烷（5.0ml）和三滴水中的溶液。将反应在95℃同时在惰性氮气氛下于油浴中搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩并且通过快速柱层析用石油中的2%乙酸乙酯纯化，以提供作为红色固体的3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（70mg，36%）。
C25H20FN3O2的计算分子量：413.15。(ES,m/z)：[M+H]+414.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.74(s,1H),8.21-8.24(dd,J1=J2=1.5Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.72-7.76(m,2H),6.93-7.02(m,3H),6.79-6.83(m,2H),6.62(s,1H),4.02(s,3H),3.93-3.97(t,J=6.0Hz,2H),2.79-2.84(t,J=6.3Hz,2H),2.09-2.14(t,J=6.3Hz,2H)
步骤2.3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
向3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（70mg，0.17mmol）在水（1ml）和四氢呋喃（15ml）中的溶液添加氢氧化钠（27mg，0.68mmol），伴以室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（30ml）中，用氯化氢（3N）调节至pH4以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为淡黄色固体的3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸（50mg，70%）。
C24H18FN3O2的计算值：399.14(ES,m/z)：[M+H]+400.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)：δ8.36(s,1H),8.09(d,J=2.10Hz,2H),7.72-7.78(m,2H),7.06-7.12(t,J=9.0Hz,2H),6.98-7.00(m,1H),6.69-6.73(m,2H),6.57-6.59(m,1H),3.81-3.85(t,J=6.3Hz,2H),2.70-2.81(t,J=6.3Hz,2H),1.98-2.02(t,J=6.3Hz,2H)
实施例2
2-(苯并呋喃-2-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸
步骤1.2-(苯并呋喃-2-基)-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸甲酯
将苯并呋喃-2-基硼酸（217.2mg，1.35mmol）、K3PO4（284.8mg，1.35mmol）和Pd(PPh3)4（25.9mg，0.02mmol）和水（3滴）添加至3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯（中间体1，210mg，粗品）在二烷（5.0ml）中的溶液，并且将反应在95℃在惰性氮气氛下于油浴中搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩并且通过硅胶柱层析用石油中的2%乙酸乙酯纯化，以提供作为红色固体的2-(苯并呋喃-2-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸甲酯（60mg）。
C27H21N3O3的计算分子量：435.16。(ES,m/z)：[M+H]+436.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.75(s,1H),8.18-8.28(m,2H),7.35-7.42(m,2H),7.17-7.20(m,1H),7.04-7.07(m,2H),6.74-6.76(t,J=4.5Hz,2H),6.57(s,1H),4.11-4.18(m,5H),3.00-3.03(t,J=6.6Hz,2H),2.22-2.26(t,J=6.0Hz,2H)
步骤2.2-(苯并呋喃-2-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸
向2-(苯并呋喃-2-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸甲酯（60mg，0.14mmol）在甲醇（25ml）和水（1ml）中的溶液添加氢氧化钠（22mg，0.55mmol），伴以室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（30ml）中，用氯化氢（3N）调节至pH4以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为红色固体的2-(苯并呋喃-2-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸（45mg，74%）。
C26H19N3O3的计算分子量：421.14。(ES,m/z)：[M+H]+422.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.36(s,1H),8.16-8.20(dd,J1=J2=1.8Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.53-7.66(m,3H),7.33-7.38(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.06-7.09(m,1H),6.66-6.73(m,2H),6.50-6.53(dd,J1=J2=0.9Hz,1H),3.87-3.92(t,J=6.0Hz,2H),2.90-3.00(t,J=6.3Hz,2H),2.08-2.17(m,2H)
实施例3
3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(5-氟苯并呋喃-2-基)喹啉-6-羧酸
步骤1.2-(苯并呋喃-2-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)甲基3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(5-氟苯并呋喃-2-基)喹啉-6-羧酸甲酯
将5-氟苯并呋喃-2-基硼酸（242.8mg，1.35mmol）、K3PO4（284.8mg，1.35mmol）和Pd(PPh3)4（25.9mg，0.02mmol）和水（3滴）添加至3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯（中间体1,210mg，0.45mmol）在二烷（5.0ml）中的溶液。将反应在95℃在惰性氮气氛下于油浴中搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩并且通过硅胶柱层析用石油醚中的2%乙酸乙酯纯化，以提供作为红色固体的3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(5-氟苯并呋喃-2-基)喹啉-6-羧酸甲酯（70mg，33%）。
C27H20FN3O3的计算分子量：453.15。(ES,m/z):[M+H]+454.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.65(d,J=1.5Hz,1H),8.19-8.27(m,2H),7.50-7.56(m,3H),7.34-7.37(m,1H),7.19-7.25(m,1H),7.09-7.13(m,1H),6.75-6.80(m,2H),6.59-6.61(m,1H),4.02(s,3H),3.96-3.98(t,J=6.0Hz,2H),3.00-3.04(t,J=6.6Hz,2H),2.19-2.24(t,J=6.0Hz,2H)
步骤2.3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(5-氟苯并呋喃-2-基)喹啉-6-羧酸
将氢氧化钠（24.7mg，0.62mmol）添加至3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(5-氟苯并呋喃-2-基)喹啉-6-羧酸甲酯（70mg，0.15mmol）在甲醇（25ml）和水（1ml）中的溶液。在室温下搅拌反应过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（30ml）中，用氯化氢（3N）调节至pH4以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为红色固体的3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(5-氟苯并呋喃-2-基)喹啉-6-羧酸（50mg，70%）。
C26H18FN3O3的计算分子量：439.13。(ES,m/z):[M+H]+440.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),8.36(s,1H),8.15(s,2H),7.44-7.59(m,3H),7.17-7.22(t,J=6.9Hz,1H),7.06(d,J=5.4Hz,1H),6.57-6.69(m,3H),3.85-3.92(m,2H),2.85-2.93(m,2H),212-2.22(m,2H)
实施例4
2-(2,3-二氢-1,4-苯并二因-6-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
步骤1.2-(2,3-二氢-1,4-苯并二因-6-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯
将3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲（中间体1，300mg，粗品）、（(2,3-二氢-1,4-苯并二因-6-基)硼酸（231.0mg，1.29mmol）、Pd(PPh3)4（37.0mg，0.03mmol）和K3PO4（405.1mg，1.92mmol）在二烷（5.0ml）和水（3滴）中的混合物在90℃于氮气氛下搅拌40分钟。将反应混合物在真空下浓缩并且通过硅胶柱层析用石油醚中的1%乙酸乙酯纯化，以提供作为淡黄色固体的2-(2,3-二氢-1,4-苯并二因-6-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（65mg，粗品）。
C27H23N3O4的计算分子量：453.17。(ES,m/z):[M+H]+454.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.70(s,1H),8.14-8.22(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.05-7.25(m,2H),6.83-6.86(m,2H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),4.21-4.25(m,4H),4.01(s,3H),3.87-3.91(t,J=6.3Hz,2H),2.82-2.86(t,J=6.6Hz,2H),2.07-2.11(t,J=6.0Hz,2H)
步骤2.2-(2,3-二氢-1,4-苯并二因-6-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
将氢氧化钠（21.6mg，0.54mmol）添加至2-(2,3-二氢-1,4-苯并二因-6-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（65mg，粗品）在甲醇（5ml）和水（1ml）中的溶液，并且将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，将残余物溶解于水（30ml）中，用氢氯酸（3N）调节至pH=5，并且通过收集过滤收集沉淀以提供作为淡黄色固体的2-(2,3-二氢-1,4-苯并二因-6-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸（31.8mg）。
C26H21N3O4的计算分子量：439.15。(ES,m/z):[M+H]+440.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)：δ13.25(b,1H),8.31(d,J=1.2Hz,1H),8.03-8.11(m,2H),7.25-7.30(m,2H),7.02-7.05(t,J=3.6Hz,1H),6.75-6.79(m,3H),6.61-6.64(m,1H),4.19(d,J=2.1Hz,4H),3.70-3.74(t,J=6.0Hz,2H),2.73-2.77(t,J=6.3Hz,2H),1.94-1.98(t,J=6.0Hz,2H)
实施例5
2-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
步骤1.3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
向3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（700mg，粗品）在NMP（2ml）中的溶液添加至6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉（1.0g，6.13mmol），伴以150℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温。通过添加乙酸乙酯使产物沉淀，并且借助过滤收集固体以提供作为淡黄色固体的3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（450mg），其用于下一个步骤无需进一步纯化。
(ES,m/z)：[M+H]+366.0
步骤2.3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（250mg，0.68mmol）在二氯甲烷（50ml）中的溶液添加吡啶（161.88mg，2.05mmol）和Tf2O（288.91mg，1.02mmol），伴以过夜搅拌，随惰性氮气氛维持在室温。然后将反应用水（20ml）猝灭，用二氯甲烷（3×20ml）提取，将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥，并且在真空下浓缩以提供作为红色油的3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（350mg，粗品），其直接用于下一个步骤。
步骤3.2-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（350mg，粗品）在二烷（5.0ml）和水（三滴）中的溶液添加4-氟苯基硼酸（140.85mg，1.01mmol）、K3PO4（318.4mg，1.51mmol）和Pd(PPh3)4（29.02mg，0.03mmol），伴以在90℃于油浴中搅拌1小时，随惰性氮气氛维持。将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱用石油中的2%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为红色固体的2-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（80mg）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+444.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(d,J=1.8Hz,1H),8.17-8.21(dd,J1=J2=1.8Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.68-7.73(m,2H),6.93-6.99(t,J=8.7Hz,2H),6.56-6.60(m,2H),6.35-6.39(m,1H),4.01(s,3H),3.93-3.97(t,J=6.0Hz,2H),2.75-2.79(t,J=6.6Hz,2H),2.06-2.12(m,2H)
步骤4.2-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
向2-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（80mg，0.18mmol）在水（1ml）和MeOH（15ml）中的溶液添加氢氧化钠（27mg，0.68mmol），伴以室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（30ml）中，用氯化氢（3N）调节至pH5以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为淡黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸（50mg，64.6%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+430.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),8.04(s,2H),7.71-7.76(m,2H),7.07-7.13(t,J=8.7Hz,2H),6.57-6.62(m,2H),6.30-6.33(m,2H),3.74-3.79(t,J=6.6Hz,2H),3.61(s,3H),2.68-2.73(t,J=6.3Hz,2H),1.94-1.99(t,J=6.3Hz,2H)
实施例6
3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
步骤1.6-氟--1,2,3,4-四氢喹啉
将氰基硼氢化钠（6.45g，103mmol）在环境温度逐渐添加至6-氟喹啉（5g，34mmol）在冰醋酸（100ml）中的溶液。在搅拌12小时后，将反应混合物在水中猝灭并用EtOAc（3×50ml）提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并且在硫酸钠上干燥，过滤和在真空下蒸发，通过硅胶柱用石油醚中的1%至5%乙酸乙酯纯化残余物，以提供作为淡黄色液体的6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉（3.65g，71.6%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+152.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.68-6.74(m,2H),6.43-6.48(m,1H),3.27-3.31(m,2H),2.74-2.79(t,J=6.6Hz,2H),1.91-1.99(m,2H)
步骤2.3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
向3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（500.0mg，2.10mmol）的溶液中添加6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉（1.5g，9.9mmol），伴以150℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。通过添加乙酸乙酯使产物沉淀，并且借助过滤收集固体以提供3-（6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸酯（369.0mg，50%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+354.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),7.98(d,J=1.5Hz,1H),7.83-7.87(m,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),6.95-7.03(m,2H),6.83-6.89(m,1H),3.85-3.93(m,5H),2.73-2.77(t,J=6.6Hz,2H),1.91-1.95(t,J=6.3Hz,2H)
步骤3.3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（200mg，0.54mmol）在二氯甲烷（40ml）中的溶液添加吡啶（180mg，2.28mmol）和Tf2O（321mg，1.14mmol），伴以过夜搅拌，随惰性氮气氛维持在室温。然后将反应用水（50ml）猝灭，用二氯甲烷（3×50ml）提取，将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥，并且在真空下浓缩以提供3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯（274mg，粗品），其直接用于下一个步骤。
步骤4.3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯（274mg，粗品）在二烷（5.0ml）和水（3滴）中的溶液添加4-氟苯基硼酸（200mg，1.43mmol）、K3PO4（360mg，1.71mmol）和Pd(PPh3)4（33mg，0.03mmol），伴以在90℃于油浴中搅拌1小时，随惰性氮气氛维持。将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱用石油醚中的1%至2%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为黄色固体的3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（88mg）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+432.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.19-8.23(m,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),7.72-7.77(m,2H),6.96-7.14(m,2H),6.74-6.78(m,1H),6.49-6.60(m,2H),4.02(s,3H),3.86-3.90(t,J=6.0Hz,2H),2.77-2.81(t,J=6.3Hz,2H),2.07-2.11(t,J=6.9Hz,2H)
步骤5.3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
向3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（88mg，0.18mmol）在甲醇（25ml）和水（1ml）中的溶液添加氢氧化钠（24.5mg，0.61mmol），伴以室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（10ml）中，用氢氯酸（3N）调节至pH4以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为黄色固体的3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸（63mg，79%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+418.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.34(d,J=1.2Hz,1H),8.05-8.11(m,2H),7.72-7.77(m,2H),7.09-7.16(m,2H),6.85-6.89(m,1H),6.64-6.69(m,1H),6.51-6.57(m,1H),3.77-3.82(t,J=6.3Hz,2H),2.71-2.76(t,J=6.6Hz,2H),1.95-2.00(t,J=6.3Hz,2H)
实施例7
2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
步骤1.3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（100mg，0.27mmol）在二氯甲烷（50ml）中的溶液添加吡啶（64.8mg，0.82mmol）和Tf2O（115.6mg，0.41mmol），伴以过夜搅拌，随惰性氮气氛维持在室温。然后将反应用水（20ml）猝灭，用二氯甲烷（3×15ml）提取，将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥，并且在真空下浓缩以提供作为红色油的3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（150mg，粗品），其直接用于下一个步骤。
步骤2.2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（150mg，粗品）在二烷（5.0ml）和水（三滴）中的溶液添加(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)硼酸（94mg，0.52mmol）、K3PO4（165.8g，781.08mmol）和Pd(PPh3)4（15.3mg，13.08mmol），伴以在90℃于油浴中搅拌1小时，随惰性氮气氛维持。将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱用石油中的2%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为红色固体的2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（40mg）。
(ES,m/z)：[M+H]+484.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(d,J=1.8Hz,1H),8.13-8.22(m,2H),7.36-7.42(m,2H),7.17-7.21(m,1H),7.01-7.08(m,1H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,1H),6.33-6.37(m,1H),4.01(s,3H),3.95-3.99(t,J=6.3Hz,2H),3.63(s,3H),2.93-2.98(t,J=6.6Hz,2H),2.13-2.21(m,2H)
步骤3.2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
向2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（40mg，0.083mmol）在甲醇（20ml）和水（三滴）中的溶液添加氢氧化钠（16.5mg，0.41mmol），伴以室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（30ml）中，用氯化氢（3N）调节至pH5以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为淡黄色固体的2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸（23mg，44%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+470.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ13.38(s,1H),8.30(s,1H),8.07-8.13(t,J=8.7Hz,2H),7.55-7.59(m,1H),7.42-7.46(m,2H),7.16-7.23(m,1H),6.67(d,J=2.7Hz,1H),6.59(d,J=8.7Hz,1H),6.30-6.34(m,1H),3.84-3.88(t,J=6.3Hz,2H),3.53(s,3H),2.87-2.91(t,J=6.3Hz,2H),2.01-2.09(m,2H)
实施例8
2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
步骤1.3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（150mg，0.43mmol）在二氯甲烷（40ml）中的溶液添加吡啶（136mg，1.72mmol）和Tf2O（242mg，0.86mmol），伴以过夜搅拌，随惰性氮气氛维持在室温。然后将反应用水（50ml）猝灭，用二氯甲烷（3×10ml）提取，将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥，并且在真空下浓缩以提供3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯（274mg，粗品），其直接用于下一个步骤。
步骤2.2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（274mg，粗品）在二烷（5.0ml）和水（0.5ml）中的溶液添加(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)硼酸（210mg，1.07mmol）、K3PO4（272mg，1.29mmol）和Pd(PPh3)4（25mg，0.02mmol），伴以在90℃搅拌1小时，随惰性氮气氛维持。将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱用石油醚中的1%至5%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为淡红色固体的2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（53mg）。
(ES,m/z)：[M+H]+488.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.63(d,J=1.5Hz,1H),8.18-8.26(m,2H),7.53(d,J=2.1Hz,1H),7.37-7.41(t,J=4.2Hz,2H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),6.81-6.85(m,1H),6.46-6.58(m,2H),4.02(s,3H),3.96-4.00(m,2H),2.96-3.00(t,J=6.6Hz,2H),2.15-2.24(m,2H)
步骤3.2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
向2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（53mg，0.11mmol）在甲醇（25ml）和水（1ml）中中的溶液添加氢氧化钠（12.0mg，0.30mmol），伴以室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（10ml）中，用氯化氢（3N）调节至pH为5以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供2-(苯并呋喃-2-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸（37.5mg，73%）。
(ES,m/z)：[M+H]+374.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.30(d,J=1.5Hz,1H),8.07-8.17(m,2H),7.75(d,J=2.1Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.36-7.39(m,1H),6.91-6.96(m,1H),6.52-6.68(m,1H),3.85-3.89(t,J=6.0Hz,2H),2.90-2.95(t,J=6.6Hz,2H),2.05-2.10(t,J=6.0Hz,2H)
实施例9
2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
步骤1.2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（来自实施例5，步骤2，130mg，粗品）在二烷（5.0ml）和水（三滴）中的溶液添加(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)硼酸（103mg，0.52mmol）、K3PO4（165.8mg，0.78mmol）和Pd(PPh3)4（15.2mg，0.01mmol），伴以在90℃于油浴中搅拌1小时，随惰性氮气氛维持。将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱用石油醚中的2%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为红色固体的2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（40mg）。
(ES,m/z)：[M+H]+500.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(d,J=1.5Hz,1H),8.13-8.22(m,2H),7.51(d,J=2.1Hz,1H),7.25-7.40(m,3H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,1H),6.32-6.36(m,1H),4.01(s,3H),3.96-3.99(t,J=6.3Hz,2H),2.93-2.98(t,J=6.6Hz,2H),2.13-2.21(m,2H)
步骤2.2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
向2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（40mg，0.08mmol）在甲醇（25ml）和水（1ml）中的溶液添加氢氧化钠（12.6mg，0.32mmol），伴以室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（5ml）中，用氢氯酸（3N）调节至pH5以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为淡黄色固体的2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸（30.0mg，77%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+486.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ13.35(s,1H),8.30(d,J=1.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.34-7.38(m,1H),6.67(d,J=2.7Hz,1H),6.59(d,J=8.7Hz,1H),6.29-6.33(m,1H),3.84-3.88(t,J=6.3Hz,2H),3.53(s,3H),2.86-2.90(t,J=6.30Hz,2H),2.03-2.09(m,2H)。
实施例10
2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-1,2-二氢喹啉-6-羧酸
2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-1,2-二氢喹啉-6-羧酸
向2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（50mg，0.15mmol）在甲醇（30ml）中的溶液添加氢氧化钾（33.33mg，0.60mmol）和水（1ml），伴以室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（30ml）中，用HCl（3N）调节至pH4以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为淡黄色固体的2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-1,2-二氢喹啉-6-羧酸（40.0mg，79%）。
(ES,m/z)：[M+H]+322.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)7.98(d,J=1.5Hz,1H),7.83-7.86(dd,J1=J2=1.80Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.13-7.15(dd,J1=J2=1.5Hz,1H),6.87-7.04(m,3H),3.88-3.92(t,J=6.3Hz,2H),2.73-2.78(t,J=6.6Hz,2H),1.91-1.99(s,2H)
实施例11
3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(5-氟苯并呋喃-2-基)喹啉-6-羧酸
步骤1.2-(5-氟-1H-茚-2-基)-3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯（来自实施例6，步骤3，200mg，粗品）在二烷（5.0ml）和三滴水中的溶液添加5-氟苯并呋喃-2-基硼酸（210mg，1.07mmol）、K3PO4（272mg，1.29mmol）和Pd(PPh3)4（25mg，0.02mmol）。将反应在90℃在惰性氮气氛下于油浴中搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱用石油中的1%至5%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为淡红色固体的2-(5-氟-1H-茚-2-基)-3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸甲酯（59mg）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+472.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=1.5Hz,1H),8.16-8.27(m,2H),7.37-7.43(m,2H),7.19-7.23(m,1H),7.03-7.10(m,1H),6.80-6.84(m,1H),6.47-6.59(m,2H),4.02(s,3H),3.98-4.00(m,2H),2.96-3.01(t,J=6.6Hz,2H),2.15-2.24(m,2H)
步骤2.3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(5-氟苯并呋喃-2-基)喹啉-6-羧酸
将氢氧化钠（15.6mg，0.39mmol）添加至2-(5-氟-1H-茚-2-基)-3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸甲酯（59mg，0.13mmol）在甲醇（25ml）和四氢呋喃（5ml）中的溶液。将反应在室温搅拌过夜，在真空下浓缩，溶解于水（30ml）中，并用氯化氢（3N）调节至pH5。借助过滤收集析出物以提供3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(5-氟苯并呋喃-2-基)喹啉-6-羧酸（32.5mg，57%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+458.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.33(s,1H),8.10-8.17(m,2H),7.57-7.62(m,1H),7.52(s,1H),7.45-7.49(m,1H),7.17-7.25(m,1H),6.92-6.96(m,1H),6.66-6.71(m,1H),6.53-6.59(m,1H),3.85-3.90(t,J=6.0Hz,2H),2.90-2.95(t,J=6.6Hz,2H),2.06-2.09(m,2H)
实施例12
3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸羧酸
向3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（来自实施14，步骤5，50mg，0.11mmol）在甲醇（20ml）和水（1ml）中的溶液添加氢氧化锂（10mg，0.40mmol），伴以室温搅拌过夜。将所得到的混合物在真空下浓缩，溶解于水（10ml）中，并用AcOH调节至pH7以产生沉淀，借助过滤收集所述沉淀以产生作为黄色固体的3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸（14.7mg，30%）。
[M+H]+425.1
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.56(d,J=1.2Hz,1H),8.30-8.33(m,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),7.77-7.82(m,2H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),7.06-7.12(m,3H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),3.92-3.96(t,J=6.0Hz,2H),2.84-2.88(t,J=6.6Hz,2H),2.08-2.12(t,J=6.0Hz,2H)
实施例13
7-(6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-6-(4-氟苯基)喹啉-2-羧酸
步骤1.2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
向1,2,3,4-四氢喹啉（1.0g，7.51mmol）在NMP（20ml）中的溶液添加3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（670mg，2.81mmol），伴以在130℃于油浴中搅拌3小时。将产物用水（80ml）沉淀，由过滤收集以提供作为黄色固体的2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（700mg，28%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+338.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),7.93-7.96(m,1H),7.14(d,J=2.1Hz,1H),7.02-7.09(m,3H),6.88-6.93(m,1H),4.10-4.14(m,2H),3.96(s,3H),2.84-2.89(t,J=6.6Hz,2H),1.99-2.15(m,2H)。
步骤2.3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯
向2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（700mg，2.09mmol）在二氯甲烷（40ml）中的溶液添加吡啶（660mg，8.34mmol）并且随后，在氮气氛下逐滴添加Tf2O（1179mg，4.18mmol）。将反应在室温搅拌过夜并且然后通过添加冰水（300ml）猝灭。分离有机层，并将水层用二氯甲烷（3×50ml）提取，并且将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥并且在低温于真空下浓缩，以提供作为黄色固体的3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（1.33g，粗品），其直接用于下一步步骤中。
步骤3.2-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（1.33g，粗品）在1,4-二烷（20ml）和水（1ml）中的溶液添加(4-氟苯基)硼酸（1.19g，8.55mmol）、K3PO4(1.20g，5.65mmol）和Pd(PPh3)4(164mg，0.14mmol），伴以在90℃氮气氛下搅拌1小时。将反应混合物浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱用石油醚中的2%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（560mg，48%2个步骤）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+416
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=1.5Hz,1H),8.19-8.23(m,1H),8.08(d,J=8.7Hz,1H),7.72-7.79(m,2H),7.02-7.05(m,3H),6.76-6.82(m,2H),6.59-6.63(m,1H),4.02(s,3H),3.86-3.90(m,2H),2.79-2.84(t,J=6.3Hz,2H),2.08-2.12(t,J=6.3Hz,2H)
步骤4.3-(6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯
向2-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（300mg，0.73mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（20ml）中的溶液在惰性氮气氛下添加NBS(193mg，1.08mmol）。将所得到的溶液在-10℃搅拌1.5小时。然后添加水（150ml）并且将反应用乙酸乙酯（3×50ml）提取。将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥和在真空下浓缩以产生残余物，其中通过用石油醚中1%-2%乙酸乙酯洗脱的硅胶层析法纯化所述残余物，以提供作为黄色固体的3-(6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（200mg，56%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+495
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J=1.8Hz,1H),8.22-8.25(m,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.76-7.81(m,2H),7.18(s,1H),7.00-7.05(m,2H),6.92-6.95(m,1H),6.51(d,J=8.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.77-3.81(t,J=6.3Hz,2H),2.78-2.79(t,J=6.6Hz,2H),2.05-2.10(m,2H)
步骤5.7-(6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-6-(4-氟苯基)喹啉-2-羧酸
将氢氧化钠（39mg，0.97mmol）添加至7-(6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-6-(4-氟苯基)喹啉-2-羧酸甲酯（120mg，0.24mmol）在甲醇（30ml）和水（2ml）中的溶液。将所得到的溶液在室温搅拌过夜并且在真空下浓缩。将残余物溶解于水（20ml）中并且用氢氯酸（3N）调节至pH4以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为黄色固体的7-(6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-6-(4-氟苯基)喹啉-2-羧酸（80mg，69%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+480.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),8.07-8.36(m,2H),7.75-7.80(m,2H),7.13-7.20(m,3H),6.85-6.89(m,1H),6.58(d,J=8.7Hz,1H),3.76-3.80(t,J=6.0Hz,2H)，2.73-2.77(t,J=6.3Hz,2H),1.95-1.99(t,J=6.0Hz,2H)
实施例14
3-(6-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
步骤1.6-溴-1,2,3,4-四氢喹)啉
将NBS（28g，158mmol）添加至1,2,3,4-四氢喹啉（20g，150.16mmol）在四氯化碳（200ml）中的溶液。将所得到的溶液在0℃搅拌3小时，用二氯甲烷O（3×50Fml）提取并且在真空下浓缩以产生残余物，其中将所述残余物施加到硅胶柱上，采用石油醚中的1%乙酸乙酯，以产生作为黄色固体的6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉（11g，35%）。
LC/MS(ES,m/z):[M+H]+212.1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03-7.07(m，2H)，6.35-6.38(m，1H)，3.51-3.55(m,2H),2.73-2.80(m,2H),1.89-1.99(m,2H)
步骤2.1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈
向6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉（10g，47.15mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（80ml）中的溶液添加Pd(PPh3)4（2.8g，2.42mmol）和二甲腈锌（6.4g，54.49mmol），并且将反应在120℃于油浴中搅拌6小时。将反应通过添加水（400ml）来猝灭并用二氯甲烷（3×50ml）提取，并且在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶层析用石油醚中的1%-20%乙酸乙酯纯化所述残余物，以产生作为黄色固体的1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈（6g，80%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+159.1
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20-7.23(m,2H),6.40(d,J=8.1Hz,1H),3.36-3.40(t,J=5.7Hz,2H),2.72-2.77(t,J=6.3Hz,2H),1.90-1.97(m,2H)
步骤3.3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
向3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（300mg，1.26mmol）在NMP（0.5ml）中的溶液添加1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈（597mg，3.77mmol），伴以在150℃于油浴中搅拌1小时。将所得到的溶液用水（100ml）稀释，并且借助过滤收集固体以提供作为黄色固体的3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（200mg，44%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+361.1
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ12.67(s,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),7.92-7.96(m,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.35-7.43(m,2H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),3.89-3.94(m,2H),3.87(s,3H),2.80-2.83(t,J=6.6Hz,2H),1.95-1.99(t,J=6.9Hz,1H)
步骤4.3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-F氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸F甲酯（350mg，0.97mmol）在二氯甲烷（20ml）中的溶液添加吡啶（547mg，6.92mmol）并且然后添加(三氟甲烷)磺酰三氟甲磺酸酯（307mg，1.09mmol），并且将反应在室温搅拌2小时。将所得到的混合物在真空下浓缩以提供残余物，其中通过硅胶层析用石油醚中的1%-6%乙酸乙酯纯化所述残余物，以产生作为黄色固体的3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（440mg，粗品）。
步骤5.3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（440mg，粗品）在1,4-二烷（8ml）中溶液添加(4-氟苯基)硼酸（251mg，1.79mmol）、K3PO4（360mg，1.71mmol）和Pd(PPh3)4（33mg，0.03mmol），伴以在90℃于油浴中搅拌1小时。然后将反应通过添加水（30ml）猝灭，用氯甲烷（3×20ml）提取，并且在真空下浓缩以产生作为黄色固体的3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（200mg，47%2个步骤）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+439.1
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J=1.8Hz,1H),8.30-8.33(m,1H),8.15(d,J =8.7Hz,1H),7.78-7.82(m,2H),7.33(s,1H),6.93-7.14(m,3H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),4.13(s,3H),3.78-3.82(t,J=6.0Hz,2H),2.84-2.88(t,J=6.6Hz,2H),2.03-2.11(m,2H)
步骤6.3-(6-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
向3-(6-氰-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（150mg，0.34mmol）在/DMSO（1.6ml）和ETOH（6.4ml）中的i的溶液添加H2O2(1.2mL，40%)、NaOH（0.4mL，1M），伴以室温搅拌过夜。将所得到的混合物在真空下浓缩，用水（15ml）稀释，用AcOH调节pH至7。借助过滤收集固体以提供作为固体的3-(6-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸（131mg，87%）。
(ES,m/z)：[M+H]+443.1
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.40(d,J=1.2Hz,1H),8.11-8.19(m,2H),7.79-7.83(m,2H),7.66(s,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.27-7.30(m,1H),7.12-7.18(m,2H),7.03(s,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),3.80-3.84(t,J=6.0Hz,2H),2.74-2.81(m,J=6.6Hz,2H),1.99-2.03(m,J=6.60Hz,2H)
实施例15
2-(4-氟苯基)-3-[6-[(吗啉-4-基)羰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]喹啉-6-羧酸
步骤1.2-(4-氟苯基)-3-[6-[(吗啉-4-基)羰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（130mg，0.26mmol）在二烷（25ml）中的溶液添加吗啉（35mg，0.40mmol）和Pd(dppf)2Cl2（6.7mg，0.05mmol），伴以搅拌过夜，维持在100℃处于5Atm的CO(g)气氛。将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中将所述残余物施加到硅胶上柱，采用二氯甲烷中的1%甲醇，以提供作为黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-[6-[(吗啉-4-基)羰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]喹啉-6-羧酸甲酯（107mg，77%）。
(ES,m/z)：[M+H]+527.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)：δ8.43(s,1H),8.13(s,2H),7.68-7.73(m,2H),7.04-7.12(m,3H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),3.96(s,5H),3.57(s,4H),2.74-2.78(t,J=6.6Hz,2H),2.02-2.06(t,J=5.7Hz,2H)
步骤2.2-(4-氟苯基)-3-[6-[(吗啉-4-基)羰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]喹啉-6-羧酸
向2-(4-氟苯基)-3-[6-[(吗啉-4-基)羰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]喹啉-6-羧酸甲酯（107mg，0.20mmol）在甲醇（30ml）和水（2.0ml）中的溶液添加氢氧化钠（32mg，0.8mmol），伴以室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（20ml）中，并用氯化氢（3N）调节至pH4。借助过滤收集固体以提供作为淡黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-[6-[(吗啉-4-基)羰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]喹啉-6-羧酸（90mg，86%）。
(ES,m/z)：[M+H]+513.2
1H-NMR(300MHz,DMSO)：δ8.41(s,1H),8.12(s,2H),7.66-7.71(m,2H),7.02-7.10(m,3H),6.68(d,J=6.6Hz,1H),6.53(d,J=8.4Hz,1H),3.93-3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.56(s,4H),3.38(s,3H),2.73-2.77(m,2H),2.01-2.05(m,2H)
实施例16
3-[6-(二甲基氨磺酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
步骤1.3-[6-(氯磺酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯
向2-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（300mg，0.73mmol）在氯仿（50ml）中的溶液添加硫酸（213.6mg，2.18mmol），并且逐滴添加亚硫酰氯（514mg，4.36mmol），伴以在85℃于油浴中搅拌3小时。然后将反应通过添加冰水猝灭，用二氯甲烷（3×80ml）提取，将有机层合并并且在上干燥硫酸镁，在真空下浓缩以产生残余物，其中将所述残余物施加到硅胶上柱，采用石油中的2%乙酸乙酯，以提供作为黄色固体的3-[6-(氯磺酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（260mg，70%）。
(ES,m/z)：[M+H]+512.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.70(d,J=1.5Hz,1H),8.35-8.38(m,1H),8.18(d,J=4.2Hz,1H),7.77-7.82(m,2H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.48-7.52(m,1H),7.11-7.16(m,2H),6.67(d,J=9.0Hz,1H),4.04(s,3H),3.76-3.80(t,J=6.0Hz,2H),2.92-2.96(t,J=6.3Hz,2H),2.07-2.12(m,2H)
步骤2.3-[6-(二甲基氨磺酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯
向盐酸二甲胺（49.66mg，0.61mmol）在二氯甲烷（50ml）中的溶液添加三乙胺（102mg，1.01mmol）并且搅拌10分钟。然后逐滴添加二氯甲烷（20ml）中的3-[6-(氯磺酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（260mg，0.51mmol），伴以室温搅拌30分钟。将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中将所述残余物施加到硅胶上柱，采用石油醚中的2%-5%乙酸乙酯，以提供作为黄色固体的3-[6-(二甲基氨磺酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（240mg，91%）。
(ES,m/z)：[M+H]+521.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.68(d,J=1.5Hz,1H),8.28-8.31(m,1H),8.14(d,J=5.7Hz,1H),7.72-7.78(m,2H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),6.96-7.02(m,2H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),4.04(s,3H),3.95-3.99(t,J=6.0Hz,2H),2.87-2.91(t,J=6.9Hz,2H),2.61(s,6H),2.09-2.18(m,2H)
步骤3.3-[6-(二甲基氨磺酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
向3-[6-(二甲基氨磺酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（120mg，0.23mmol）在甲醇（30ml）和水（2ml）中的溶液添加氢氧化钠（36.9mg，0.92mmol），伴以室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（30ml）中，并用氯化氢（3N）调节至pH5。借助过滤收集固体以提供作为淡黄色固体的3-[6-(二甲基氨磺酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸（43.5mg，37%）。
(ES,m/z)：[M+H]+507.1
1H-NMR(300MHz,DMSO)：δ8.43(s,1H),8.22-8.25(m,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.70-7.75(m,2H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),7.08-7.14(t,J=9.0Hz,2H),6.97-7.01(m,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),3.99-4.03(t,J=6.0Hz,2H),2.82-2.86(t,J=6.0Hz,2H),2.51(s,6H),2.04-2.18(m,2H)
实施例17
3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
步骤1.N-(喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向喹啉-6-羧酸（5g，28.87mmol）在甲苯（250ml）中的溶液添加三乙胺（14.6g，144.28mmol），DPPA（15.9g，57.78mmol），伴以在0℃于水/冰浴中搅拌1小时。然后，添加2-甲基丙-2-醇（6.4g，86.34mmol），伴以在90oC于油浴中搅拌过夜，并且随后用水（300ml）稀释，用二氯甲烷（3×100ml）提取，在无水硫酸镁上干燥并且在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱用石油醚中的1%-5%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为黄色固体的N-(喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯（1.3g，18%）。
(ES,m/z):[M+H]+245.1
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80-8.82(m,1H),8.01-8.14(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.30-7.38(m,1H),6.90-7.10(m,1H),1.56(s,9H)
步骤2.喹啉-6-胺
向N-(喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯（1.3g，5.32mmol）在DCM（40ml）中的溶液添加TFA（10ml），伴以室温搅拌。将所得到的混合物在真空下浓缩，用水（30ml）稀释，用NaHCO3溶液调节pH至8，用二氯甲烷（2×20ml）提取，在硫酸镁上干燥并且在真空下浓缩以产生作为黄色固体的喹啉-6-胺（666mg，87%）。
LC/MS(ES,m/z):[M+H]+145.1
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67-8.69(m,1H),7.91-7.95(m,2H),7.28-7.31(m,1H),7.16-7.20(m,1H),6.92(s,1H),3.96(s,2H)
步骤3.N,N-二甲基喹啉-6-胺
向喹啉-6-胺（666mg，4.62mmol）在CH3OH（15ml）中的溶液添加40%含水甲醛（1ml）、NaBH3CN（400mg，6.37mmol），伴以室温搅拌3日，并且用水（150ml）稀释，用乙酸乙酯x30ml）提取，在硫酸镁上干燥并且在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶层析用石油醚中的5%-20%乙酸乙酯纯化所述残余物，以产生作为固体的N,N-二甲基喹啉-6-胺（400mg，50%）。
LC/MS(ES,m/z):[M+H]+173.1
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59-8.61(m,1H),7.94-8.00(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.27-7.32(m,1H),6.81(d,J=2.7Hz,1H),3.07(s,6H)
步骤4.N,N-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉基-6-胺盐酸盐
向N,N-二甲基喹啉-6-胺（400mg，2.32mmol）在甲醇（20ml）中的溶液在氢气下添加PtO2（10mg）和HCl（浓盐酸，1滴）并且将反应在室温搅拌过夜。将反应过滤并在真空下浓缩以产生作为红色油的N,N-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉基-6-胺盐酸盐（400mg，粗品）。
LC/MS(ES,m/z):[M+H]+177.1
步骤5.3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
向3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（420mg，1.76mmol）在NMP（3ml）中的溶液添加DIEA（343mg，2.65mmol）、N,N-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉基-6-胺盐酸盐（400mg，粗品），并且将反应在130℃于油浴中搅拌2小时。将所得到的溶液用水（100ml）稀释，并且借助过滤收集固体以提供红色固体的3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯作为（260mg，39%）。
LC/MS(ES,m/z):[M+H]+378.1
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.28(d,J=1.5Hz,1H),7.84-7.91(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.62(s,2H),4.06-4.16(m,2H),3.95(s,3H),2.98(s,6H),2.81-2.91(m,2H),2.38-2.41(m,2H)
步骤6.3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯
向3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（260mg，0.69mmol）在二氯甲烷（50ml）中的溶液添加吡啶（270mg，3.41mmol）和(三氟甲烷)磺酰三氟甲磺酸酯（390mg，1.38mmol），并且将反应在室温搅拌2小时并然后用水（100ml）洗涤，在无水硫酸镁上干燥并且在真空下浓缩以产生作为红色固体的3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（400mg，粗品）。
步骤7.3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（400mg，0.78mmol）在1,4-二烷（3ml）中的溶液添加K3PO4（331mg，1.56mmol）、Pd(PPh3)4（45mg，0.04mmol）和(4-氟苯基)硼酸（214mg，1.53mmol），并且将反应在90℃于油浴中搅拌2小时。将所得到的溶液在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中的1%-20%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为红色固体的3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（30mg，8%）。
LC/MS(ES,m/z):[M+H]+456.1
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.56(s,1H),8.13-8.20(m,1H),8.02-8.05(m,1H),7.73-7.85(m,2H),6.91-6.99(m,3H),6.75-6.85(m,1H),6.30-6.40(m,2H),4.01-4.03(s,3H),3.75-3.80(m,2H),2.86(s,6H),2.75-2.79(m,2H),2.02-2.06(m,2H)
步骤8.3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
向3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（30mg，0.07mmol）在甲醇（20ml）和水（2ml）中的溶液添加氢氧化钠（10mg，0.25mmol），并且将反应在室温搅拌过夜。将所得到的溶液用水（100ml）稀释，用AcOH调节至pH至5，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，在无水硫酸镁上干燥并在真空下浓缩以提供作为红色固体的3-[6-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸（3mg，10%）。
LCMS(ES,m/z):[M+H]+443.1
1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.48(s,1H),8.11-8.15(m,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.67-7.71(m,2H),6.91-6.97(t,J=9.0Hz,2H),6.20-6.60(m,3H),3.85-4.05(m,2H),2.60-2.90(m,8H),2.07-2.11(t,J=6.6Hz,2H)
实施例18
3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
步骤1.6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉
向6-氯喹啉（1.5g，9.17mmol）在C2H5OH（50ml）中的溶液在氢气氛下添加PtO2（41.5mg，0.18mmol）和浓HCl（0.1ml）。将反应在室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩，用水（10ml）稀释，用碳酸氢钠水溶液调节至pH8。将所得到的溶液用二氯甲烷（3×80ml）提取，并且将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥，在真空下浓缩以提供作为无色油的6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉（1.2g，78%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+168.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.90-6.98(m,2H),6.39-6.42(t,J=1.2Hz,1H),3.23-3.35(m,2H),2.73-2.81(m,2H),1.91-1.96(m,2H)
步骤2.3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
向3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（1.0g，4.19mmol）在NMP（10.0ml）中的溶液添加6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉（1.20g，7.16mmol），并且将反应在150℃于油浴中搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水（100ml）沉淀。将固体借助过滤收集并在烘箱中于减压下干燥以提供作为灰色固体的3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（1.0g，粗品）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+370.0
步骤3.3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（1.0g，粗品）在二氯甲烷（80ml）中的溶液添加吡啶（850mg，10.75mmol）和Tf2O（1.50g，5.32mmol），伴以室温在氮气氛下搅拌过夜。然后将反应混合物用水（100ml）猝灭，用二氯甲烷（3×20ml）提取，并且将有机层合并，以及在无水硫酸镁上干燥，将有机层在真空下浓缩以提供作为黄色固体的3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（1.0g，粗品），其直接用于下一个步骤。
步骤4.3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（400mg，粗品）在DME（5.0ml）和水（1ml）中的溶液添加(4-氟苯基)硼酸（134mg，0.96mmol）、Pd(PPh3)4（45.5mg，0.04mmol）、Na2CO3(251mg，2.37mmol），伴以在95℃在氮气氛下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中的1%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为淡黄色固体的3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（125mg）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+448.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),8.12(d,J=1.2Hz,2H),7.75-7.80(m,2H),7.07-7.18(m,3H),6.65-6.77(m,2H),3.95(s,3H),3.79-3.92(m,2H),2.72-2.77(t,J=6.6Hz,2H),1.94-2.02(m,2H)
步骤5.3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
向3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（125mg，0.28mmol）在甲醇（30ml）和水（1.0ml）中的溶液添加氢氧化钠（44.6mg，1.11mmol）。在室温下搅拌反应过夜。然后，将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（30ml）中，用氢氯酸水溶液（3N）调节至pH5以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为淡黄色固体的3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸（90mg，74%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+434.0
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),8.05-8.16(m,2H),7.75-7.79(m,2H),7.07-7.19(m,3H),6.62-6.70(m,1H),6.73-6.77(m,1H),3.77-3.81(t,J=6.0Hz,2H),2.72-2.77(t,J=6.3Hz,2H),1.95-2.01(m,2H)
实施例19
3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
步骤1.5-氟喹啉
向5-氨基喹啉（10.0g，0.069mol）在48%HBF4（40ml）中的悬液在0℃逐份添加亚硝酸钠。将这种悬液搅拌1小时并随后倾入1:1乙酸乙酯/二***（50ml）。过滤所得到的悬液并将固体干燥。将这种固体逐份添加至正在回流的二甲苯（80ml）并且搅拌2小时，然后使之冷却。将二甲苯滗析去并将残余物溶解于1N氢氯酸水溶液（100ml）中。用碳酸钠中和后，将混合物用乙酸乙酯（3×80ml）提取。将提取物在硫酸钠上干燥，过滤，并且在真空下移除挥发性物质。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用石油醚中的2%乙酸乙酯洗脱，以提供以提供作为无色油的5-氟喹啉（2.5g，24.5%）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93-8.98(m,1H),8.43-8.46(m,H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.78(m,1H),7.41-7.49(m,1H),7.22-7.26(m,1H)
步骤2.5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉
将钯碳（10%，1.25g)添加至5-氟喹啉（2.5g，16.99mmol）在甲醇中的溶液，并且使反应在室温在氢气氛下过夜进行。将反应混合物经Celite过滤并且在真空下浓缩以提供作为无色油的5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉（1.80g，70%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+152.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.87-6.95(m,2H),6.26-6.40(m,2H),3.28-3.31(m,2H),2.72-2.77(t,J=6.60Hz,2H),1.92-1.98(m,2H)
步骤3.3-(5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
向3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（1.0g，4.19mmol）在NMP（10.0ml）中的溶液添加5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉（1.5g，9.92mmol），伴以在150℃于油浴中搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水（100ml）沉淀。将固体借助过滤收集并在烘箱中于减压下干燥以提供作为灰色固体的3-(5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（1.0g，粗品）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+354.0
步骤4.3-(5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（1.0g，粗品）在二氯甲烷（80ml）中的溶液添加吡啶（890mg，11.25mmol）和Tf2O（1.58g，5.60mmol），并且将反应在室温在氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物用水（50ml）猝灭，用二氯甲烷提取(3×80ml）。然后将有机层合并，并且在无水硫酸镁上干燥，在真空下浓缩以提供提供作为黄色固体的3-(5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（1.0g)，其直接用于下一步步骤中。
步骤5.3-(5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（200mg，0.41mmol）在二烷（5.0ml）和水（3滴）中的溶液添加(4-氟苯基)硼酸（173mg，1.24mmol）、Pd(PPh3)4（23.77mg，0.02mmol）和K3PO4（262mg，1.23mmol）。将反应在95℃在气氛下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中的1%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为淡黄色固体的3-(5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（140mg，78%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+432.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J=1.8Hz,1H),8.22-8.26(m,1H),8.09(d,J=2.7Hz,1H),7.82-7.88(m,2H),7.01-7.09(m,2H),6.76-6.84(m,1H),6.45-6.58(m,2H),4.01(s,3H),3.71-3.77(m,2H),2.81-2.85(t,J=6.9Hz,2H),2.02-2.10(m,2H)
步骤6.3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
将氢氧化钠（52.0mg，1.30mmol）添加至3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（140mg，0.32mmol）在甲醇（30ml）和水（1.0ml）中的溶液。将反应在室温搅拌过夜并且然后在真空下浓缩，溶解于水（30ml）中，并用氢氯酸水溶液（3N）调节至pH5以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为淡黄色固体的3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸（100mg，74%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+418.1
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),8.09-8.38(m,2H),7.81-7.90(m,2H),7.16-7.22(m,2H),6.73-6.80(m,1H),6.46-6.59(m,2H),3.73-3.76(t,J=6.0Hz,2H),2.71-2.75(t,J=6.6Hz,2H),1.97-2.06(m,2H)
实施例20
3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-6-羧酸
步骤1.2-溴-3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（1.0，2.06mmol）在甲苯（30ml）中的溶液添加Bu4NBr（1.33g，4.12mmol）。将反应在120℃在惰性氮气氛下搅拌5小时。将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱用石油醚中的1%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为黄色固体的2-溴-3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（540mg，63%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+417.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.60(d,J=1.5Hz,1H),8.20-8.23(m,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),6.93-6.98(m,1H),6.78-6.85(m,1H),6.57(d,J=4.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.92-3.96(m,2H),2.87-2.92(m,2H),2.13-2.17(m,2H)
步骤2.3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-6-羧酸甲酯
向2-溴-3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（200mg，0.48mmol）在乙二醇二甲醚（7ml）中的溶液添加2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚（124mg，0.48mmol）、碳酸钠（101.8mg，0.96mmol）和Pd(PPh3)4（28mg，0.02mmol）和水（3ml）。将反应在90℃搅拌40分钟。将它用乙酸乙酯（3×50ml）提取并且将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥和在真空下浓缩以提供残余物，其中通过硅胶柱用石油醚中的2%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为淡红色固体的3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-6-羧酸甲酯（118mg，53%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+467.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.62(d,J=1.5Hz,1H),8.20-8.26(m,2H),7.99-8.02(m,2H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.22(d,J=6.6Hz,1H),6.79-6.83(m,1H),6.72-6.75(m,1H),6.57-6.71(m,1H),6.23(s,1H),4.01(s,3H),3.68-3.72(m,2H),2.72-2.83(m,2H),2.46(s,3H),1.98-2.02(m,2H)
步骤3.3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-6-羧酸
向3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-6-羧酸甲酯（118mg，0.25mmol）在甲醇（20ml）和水（1.0ml）中的溶液添加氢氧化钠（40mg，1.00mmol）。在室温下搅拌反应过夜。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（20ml）中，并用氯化氢（3N）调节至pH4。借助过滤收集固体以提供淡黄色固体的3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-6-羧酸作为（81mg，71%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+453.1
1H-NMR(300MHz,DMSO)：δ10.99(s,1H),8.24(s,1H),8.09-8.12(m,1H),7.91-7.95(m,2H),7.51(d,J=1.5Hz,1H),7.48(d,J=1.5Hz,1H),6.81-6.85(m,1H),6.71-6.75(m,1H),6.56-6.62(m,1H),6.15(s,1H),3.61-3.68(m,2H),2.74-2.81(m,2H),2.49(s,3H),1.92-1.95(m,2H)
实施例21
3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基)喹啉-6-羧酸
步骤1.3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（150mg，0.43mmol）在二氯甲烷（30ml）中的溶液添加吡啶（136mg，1.72mmol）并且随后，在0℃搅拌下逐滴添加Tf2O（243mg，0.86mmol）。将所得到的溶液在室温搅拌4小时并且然后用水（3×50ml）洗涤，在无水硫酸钠上干燥并且在真空下浓缩以提供作为红色油的3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯（200mg，粗品）。
步骤2.3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（200mg，粗品）在乙二醇二甲醚（5ml）中的溶液添加5-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(282mg，0.82mmol）、Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmol）、碳酸钠（109mg，1.03mmol）和水（2ml）。将所得到的溶液在90℃搅拌1小时并且然后通过添加CH2Cl2（20ml）来猝灭，用水（3×50ml）洗涤，在无水硫酸钠上干燥并且在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中的5%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供提供作为黄色固体的3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基)喹啉-6-羧酸甲酯（60mg）。
LC/MS(ES,m/z):[M+H]+454.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.61(d,J=1.8Hz,1H),8.19-8.26(m,2H),8.08-8.18(m,2H),7.87-7.95(m,1H),7.43-7.49(m,1H),6.66-6.71(m,2H),6.47-6.53(m,1H),4.02(s,3H),3.76-3.80(t,J=6.0Hz,2H),2.78-2.82(t,J=6.3Hz,2H),2.01-2.09(m,2H)
步骤3.3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基)喹啉-6-羧酸
向3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基)喹啉-6-羧酸甲酯（60mg，0.13mmol）在甲醇（20ml）中的溶液添加氢氧化钠（15.8mg，0.40mmol）和水（1ml）。将所得到的溶液在室温搅拌3小时并且在真空下浓缩。将残余物溶解于水（20ml）中，并用氢氯酸（3N）调节至pH5。借助过滤收集固体以提供作为黄色固体的3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基)喹啉-6-羧酸（27mg，47%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+440.1
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ13.11(s,1H),8.33(s,1H),8.20(s,1H),8.05-8.10(m,3H),7.74-7.77(m,1H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),6.72-6.81(m,2H),6.49-6.56(m,1H),3.71-3.75(t,J=6.0Hz,2H),2.74-2.78(t,J=6.3Hz,2H),1.93-1.97(t,J=6.3Hz,2H)
实施例22
2-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
步骤1.7-甲氧基喹啉
向氢化钠（5.5g，137.50mmol，60%）在N,N-二甲基甲酰胺（150ml）中的溶液添加喹啉-7-醇（8g，55.11mmol）。将反应在0℃于水/冰浴中搅拌1小时。然后添加CH3I（7.84g，55.23mmol）并且将溶液在室温搅拌额外的1小时。然后将反应通过添加水/冰（700ml）猝灭并且用乙酸乙酯（3×200ml）提取。将有机层合并，在无水硫酸钠上干燥，并且在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱用石油醚中的6%乙酸乙酯洗脱纯化所述残余物，以提供作为红色油的7-甲氧基喹啉（5.5g，63%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+160.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.84-8.86(m,1H),8.07-8.11(m,1H),7.70-7.73(t,J=5.1Hz,1H),7.44(d,J=2.4Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),3.95(s,3H)
步骤2.7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉
向7-甲氧基喹啉（2.0g，12.56mmol）在甲醇（60ml）中的溶液添加PtO2（180mg，0.79mmol）。将H2(g)导入以上溶液中，并且将反应在室温搅拌过夜，并且随后滤出固体。将有机层在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中的3%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为浅黄色油的7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉（1.5g，73%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+164.0
1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.09-6.17(m,2H),3.69(s,1H),3.19-3.23(m,2H),2.64-2.69(t,J=6.6Hz,2H),1.85-1.93(m,2H)
步骤3.3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
向7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉（1.34g，8.21mmol）在NMP（5ml）中的溶液添加3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（1.1g，4.61mmol）。将所得到的溶液在150℃在油浴中搅拌1小时并且然后用水（300ml）稀释。借助过滤收集固体以提供作为红色固体的3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（844mg，28%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+366.1
1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.21(d,J=1.8Hz,1H),7.93-7.96(m,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.60-6.63(m,1H),6.43(d,J=2.4Hz,1H),3.92-4.02(m,1H),3.88(s,3H),3.69(s,3H),2.76-2.81(t,J=6.6Hz,2H),1.99-2.09(m,2H)
步骤4.3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（690mg，1.89mmol）在二氯甲烷（80ml）中的溶液添加二异丙基乙胺（DIEA）（1.5g，11.61mmol）。然后逐滴添加Tf2O（1.4g，4.96mmol）。将所得到的溶液在室温搅拌过夜并且然后通过添加水/冰（100ml）猝灭，用二氯甲烷（3×20ml）提取。然后，将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥，并且在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中的2%乙酸乙酯洗脱纯化所述残余物，以提供作为红色油的3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（870mg，93%）。
步骤5.2-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(7-甲氧基)喹啉-6-羧酸甲酯（400mg，0.80mmol）在1,4-二烷（3ml）中的溶液添加K3PO4（338mg，1.59mmol）、Pd(PPh3)4（47mg，0.04mmol）和(4-氟苯基)硼酸（224mg，1.60mmol）。将所得到的溶液在90℃在油浴中搅拌1小时并且然后通过添加水（80ml）猝灭，用二氯甲烷（3×30ml）提取，有机层合并，在无水硫酸镁上干燥并在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中的5%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（100mg，28%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+444.0
1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.64(d,J=1.8Hz,1H),8.19-8.23(m,1H),8.08(d,J=2.1Hz,1H),7.72-7.80(m,2H),6.92-7.02(m,3H),6.35-6.39(m,1H),6.13(d,J=2.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.77-3.90(m,2H),3.59(s,3H),2.74-2.78(t,J=6.6Hz,2H),2.02-2.11(m,2H)
步骤6.2-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸
向2-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯（88mg，0.20mmol）在甲醇（30ml）中的溶液添加氢氧化钠（32mg，0.80mmol）和水（2ml）。将反应在室温搅拌2日。将所得到的溶液用水（15ml）稀释，用AcOH调节至pH5，用乙酸乙酯（2×20ml）提取，并且将有机层合并，并且在真空下浓缩以提供作为黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸（59mg，69%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+430.1
1H-NMR(300MHz,DMSO)：δδ8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.73-7.78(m,2H),7.08-7.14(m,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.28-6.31(m,1H),6.13(d,J=2.4Hz,1H),3.80-3.85(m,2H),3.47(s,3H),2.65-2.71(m,2H),1.90-2.10(m,2H)
实施例23
3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
步骤1.3-氯-N-(3-氟苯基)丙酰胺
向3-氟苯胺（10g，90.00mmol）在丙酮（40ml）中的溶液添加吡啶（18g，227.56mmol）和3-氯丙酰氯（13.73g，108.14mmol），并且将反应在55℃搅拌3小时。将所得到的溶液用乙酸乙酯（3×50ml）提取，并且将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥并在真空下浓缩以提供作为黄色固体的3-氯-N-(3-氟苯基)丙酰胺（13.21g，73%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+202.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.51-7.62(m,1H),7.31-7.41(m,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),6.83-6.89(m,1H),3.89-3.93(m,2H),2.82-2.87(m,2H)
步骤2.7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮
向3-氯-N-(3-氟苯基)丙酰胺固体（3g，14.88mmol）添加AlCl3（6.3g，0.047mmol）并且用惰性氮气氛维持，同时在120℃搅拌5小时。然后将反应用冰水猝灭，用乙酸乙酯（3×50ml）提取，并且将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析用石油醚中的4%乙酸乙酯纯化，以提供作为白色固体的7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮（1.5g，61%）。
LCMS(ES,m/z)：[M+H]+166.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.73(s,1H),7.10-7.19(m,1H),6.71-6.79(m,1H),6.56-6.70(m,1H),2.98-3.05(m,2H),2.64-2.69(m,2H)
步骤3.7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉
向7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮（1.5g，9.08mmol）在四氢呋喃（50ml）中的溶液逐滴添加THF（1M，90ml）中的BH3，将溶液在60℃搅拌24小时。将反应混合物冷却并且随后通过添加甲醇（15ml）和HCl（浓）（5ml）猝灭，然后在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并用氢氧化钠（4mol/L)调节至pH12，用乙酸乙酯（3×15ml）提取，并且将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥，在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中的3%乙酸乙酯洗脱纯化所述残余物，以提供作为黄色固体的7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉（0.9g，66%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+152.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ6.86-6.94(m,1H),6.15-6.26(m,1H),6.27-6.35(m,1H),3.92(s,1H),3.29-3.33(m,2H),2.72-2.78(m,2H),1.91-2.00(m,2H)
步骤4.3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
向7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉（1g，6.61mmol）在NMP（30ml）中的溶液添加3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（900mg，3.77mmol），并且然后在150℃搅拌2小时。将所得到的溶液用水（900ml）稀释。借助过滤收集固体以提供作为棕色固体的3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（900mg，39%）。
步骤5.3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯
向3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（900mg，2.55mmol）在二氯甲烷（50ml）中的溶液添加吡啶（802mg，10.14mmol），将反应冷却至0℃。然后逐滴添加Tf2O（2149mg，7.62mmol），并且将反应在室温搅拌过夜。然后混合物用水（100ml）洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并且在真空下浓缩以提供残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中1%-2%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为黄色固体的3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（819mg，66%）。
步骤6.3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯
将K3PO4（682mg，3.21mmol）在水（2ml）中的溶液添加至3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（500mg，1.03mmol）(4-氟苯基)硼酸（173mg，1.24mmol）且在二烷（25ml）中的溶液。然后添加Pd(PPh3)4（60mg，0.05mmol），并且将反应在90℃搅拌20分钟。将所得到的混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中的1%-3%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为黄色固体的3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（200mg，45%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+432.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.67(d,J=1.8Hz,1H),8.23-8.27(m,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.76-7.81(m,2H),6.93-7.05(m,2H),6.46-6.53(m,1H),6.28-6.33(m,1H),4.03(s,3H),3.81-3.85(m,2H),2.76-2.81(m,2H),2.03-2.11(m,2H)
步骤7.3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
向3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（120mg，0.28mmol）在甲醇（20ml）中的溶液添加氢氧化钠（44mg，1.10mmol）在水（3ml）中的溶液。在室温下搅拌反应过夜。将所得到的混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中所述残余物溶解于水（20ml）中并用氯化氢（3N）调节至pH4。借助过滤收集固体以提供作为黄色固体的3-(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸（101mg，87%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+418.1
1H-NMR(300MHz,DMSO)：δ8.39(d,J=1.2Hz,1H),8.09-8.17(m,2H),7.76-7.81(m,2H),7.14-7.20(m,2H),6.98-7.03(m,1H),6.49-6.54(m,2H),6.75-6.79(m,2H),2.70-2.74(m,2H),1.94-1.98(m,2H)
实施例24
3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-5-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
步骤1.2-(三苯基-[5]-正膦亚烯基)乙酸乙酯
将PPh3（57g，217.32mmol）添加至2-溴乙酸乙酯（30g，179.64mmol）在CH3CN（200ml）中的溶液。将反应在120℃搅拌过夜。然后将它在真空下浓缩，并且将残余物溶解于水（200ml）中并用碳酸氢钠（水溶液）调节至pH8，用乙酸乙酯（3×150ml）提取，将有机层合并并且在真空下浓缩以提供作为淡黄色固体的2-(三苯基-[5]-正膦亚烯基)乙酸乙酯（41g，粗品）。
步骤2.(E）-乙基3-(6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸酯
向6-硝基-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醛在苯（100ml）中的溶液添加2-(三苯基-[5]-正膦亚烯基)乙酸乙酯（36g，103.34mmol），并且将反应在回流下搅拌6小时。将反应混合物在真空下浓缩以提供残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中的1%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为黄色固体的(E）-乙基3-(6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸酯（7.5g，55%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+266.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.10(d,J=15.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.01(s,1H),6.25(d,J=15.6Hz,1H),6.15(d,J=8.7Hz,2H),4.27-4.34(m,2H),1.34-1.39(t,J=7.2Hz,3H)
步骤3.2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-酮
将钯碳（340mg）添加至(E)-乙基3-(6-硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸酯（500mg，1.89mmol）在AcOH（60ml）中的溶液。然后，将H2(g)以5Atm导入，并且将反应在70℃搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH8并用乙酸乙酯（3×80ml）提取。将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥并在真空下浓缩以提供提供作为棕色固体的2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-酮（316mg，粗品）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+192.0
1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ6.69(s,1H),6.45(d,J=5.4Hz,1H),5.90(s,2H),2.83-2.88(m,2H),2.49-2.55(m,2H)
步骤4.5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉
向2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6-酮（250mg，粗品）在四氢呋喃（50ml）中的溶液逐滴添加THF（1N，26ml）中的BH3。将反应在60℃搅拌过夜。然后将反应混合物用氯化氢（3N）猝灭，用碳酸氢钠调节至pH8，用乙酸乙酯（3×50ml）提取。将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥并在真空下浓缩以提供提供作为固体的5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉（180mg）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+178.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ6.48(s,1H),6.12(s,1H),5.82(s,2H),3.24-3.27(m,2H),2.68-2.72(t,J=6.3Hz,2H),1.88-1.96(m,2H)
步骤5.3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-5-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯
向3-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（161mg，0.67mmol）在NMP（5ml）中的溶液添加2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉（180mg，1.02mmol），并且将反应在140℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并且通过添加水使产物并滤出，以提供作为棕色固体的3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-5-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（140mg，55%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+380.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ10.31(s,1H),8.30-8.36(m,1H),7.92-9.95(m,1H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),6.68(d,J=9.0Hz,1H),6.50(d,J=7.5Hz,1H),5.92(s,2H),4.02-4.08(m,2H),3.96(s,3H),2.75-2.79(t,J=6.3Hz,2H),2.00-2.08(m,2H)
步骤6.3-(7,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-5(6H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-5-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯（140mg，0.37mmol）在二氯甲烷（80ml）中的溶液添加吡啶（175mg，2.21mmol）和Tf2O（510mg，1.81mmol）。反应在室温在氮气氛下搅拌过夜。然后，将反应混合物用水（200ml）猝灭，用二氯甲烷（3×20ml）提取，将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥并在真空下浓缩以提供提供作为红色油的3-(7,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-5(6H)-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉-6-羧酸甲酯（150mg，粗品），其直接用于下一步步骤中。
步骤7.3-(7,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]-5(6H)-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯
向3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-5-基]-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-6-羧酸甲酯（150mg，粗品）在二烷（5.0ml）和水（3滴）中的溶液添加(4-氟苯基)硼酸（124mg，0.89mmol）、Pd(PPh3)4（17mg，0.01mmol）、K3PO4(186mg，0.88mmol）。将反应在90℃在氮气氛下搅拌40分钟。然后，将反应混合物在真空下浓缩以产生残余物，其中通过硅胶柱层析用石油醚中的1%乙酸乙酯纯化所述残余物，以提供作为淡黄色固体的3-(7,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]-5(6H)-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（100mg）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+458.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.69(d,J=1.5Hz,1H),8.17-8.21(m,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),7.72-7.76(m,2H),6.98-7.04(m,2H),6.53(s,1H),6.19(s,1H),5.80(s,2H),4.02(s,3H),3.80-3.85(t,J=6.6Hz,2H),2.68-2.73(t,J=6.3Hz,2H),2.02-2.06(t,J=6.6Hz,2H)
步骤8.3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-5-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸
将氢氧化钠（35mg，0.88mmol）添加至[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-5-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸甲酯（100mg，0.22mmol）在甲醇（30ml）和水（1.0ml）中的溶液，并且将反应在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水（30ml）中，并且用氢氯酸（3N）调节至pH5以产生沉淀，其中借助过滤收集所述沉淀以提供作为淡黄色固体的3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-5-基]-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸（70.0mg，72%）。
LC/MS(ES,m/z)：[M+H]+444.1
1H-NMR(300MHz,DMSO)：δ8.30(s,1H),8.08(d,J=8.7l Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.77(m,2H),7.13-7.19(m,2H),6.61(s,1H),6.39(s,1H),5.79(s,2H),3.62-3.66(t,J=6.3Hz,2H),2.61-2.66(t,J=6.3Hz,2H),1.87-1.91(t,J=6.3Hz,2H)
可以总体上使用本领域已知和上文描述的方法产生以下化合物。预期在产生时，这些化合物具有的活性将与已经在以上实施例中产生的那些化合物的活性相似。
在以下测定法中显示实施例1-24中的化合物作为PASK调节物的活性。预测上文所列的仍未不产生和/或测试的其他化合物也在这些测定法中具有活性。在以下测定法中具有活性的化合物预期也在WO2011/028947中所示的其他体外和体内测定法中具有活性，所述专利的公开内容通过引用的方式并入本文。
hPASK活性的生物化学测定法
PAS激酶FRET测定法
荧光共振能量转移（FRET）测定法的主要目的以确定试验化合物对靶定激酶的抑制潜力。这个分析平台提供了通过量化激酶反应后溶液中磷酸-底物的量而测量激酶活性的均相筛选方法。
在激酶和ATP存在的情况下，Ulight-肽被磷酸化并且由抗磷酸-底物抗体捕获，这导致Eu螯合物供体和Ulight接纳体染料充分靠近。一旦在340nm激发，Eu螯合物转移其能量至Ulight染料，导致在665nm发射荧光光线。
通过以下操作方案实现在5mM ATP对激酶的滴定。跨过整块平板在反应缓冲液中产生PASK（Invitrogen）的连续三倍稀释物后；将5μl激酶稀释物和5μl底物混合物添加至白色Optiplate-384（PerkinElmer）的孔。将平板的内容物在室温孵育1小时。通过添加5μl终止溶液至每个测试孔，随后混合并在室温孵育10分钟，终止反应。添加5μl检测混合物（稀释于检测缓冲液中的检测抗体）；将平板的内容物混合并且随后在室温于黑暗下孵育1小时。以TR-FRET模式（665nm/615nm）记录信号。将结果作图以计算EC50。
使用以下方法在激酶的EC50浓度滴定ATP以确定ATP表观Km。在产生ATP（英杰(Invitrogen)）的连续稀释物后，将5μlATP稀释物和5μl底物/激酶混合物添加至白色Optiplate-384（珀金埃尔默(PerkinElmer)）的孔。将平板的内容物在室温孵育1小时。通过添加5μl终止溶液至每个测试孔，随后混合并在室温孵育10分钟，终止反应。添加5μl检测混合物（稀释于检测缓冲液中的检测抗体）；将平板的内容物混合并且随后在室温于黑暗下孵育1小时。以TR-FRET模式（665nm/615nm）记录信号。将结果作图以计算作为表观ATP Km的EC50。
通过以下方法进行化合物筛选。通过以下方式制备10mM在DMSO中的试验化合物母液：将试验化合物在室温溶解于DMSO中1小时并且随后以100%输出超声处理8分钟。如果化合物在这种情况下不可溶，则将它稀释至3mM。制备激酶反应缓冲液，其含有10mM MgCl2，50mM HEPES，1mM EGTA，0.01%Tween-20，2mM DTT。使用分配***，以4×分析终浓度将试验化合物的连续稀释物如下制备：12×10-5M、4×10-5M、1.33×10-5M、4.44×10-6M、1.48×10-6M、4.92×10-7M、1.65×10-7M、5.48×10-7M、1.82×10-8M、6.09×10-9、2.03×10-9M。使用分配***，将试验化合物(2.5μl，4×分析终浓度)添加至多个孔。作为阳性对照，将2.5μl阳性化合物添加至分析孔，并且2.5μl DMSO添加至分析孔作为溶媒对照。在反应缓冲液中以2×分析终浓度制备激酶溶液。将激酶溶液（5μl）添加至测定平板的每个孔。在激酶反应缓冲液中以4×分析终浓度制备底物和ATP溶液。通过添加2.5μl底物+ATP混合溶液至测定平板的每个孔，启动激酶反应。将平板在平板摇床上混合；然后覆盖并且允许在25℃于黑暗下无振摇时反应2小时。通过添加5μl终止溶液至每个测试孔，随后混合并在室温于黑暗下孵育10分钟，终止反应。添加5μl检测混合物（稀释于检测缓冲液中的检测抗体）；将平板的内容物混合并且随后在室温于黑暗下孵育1小时。以TR-FRET模式（665nm/615nm）记录信号。
下文在表1中显示结果。
表1.
从以上描述中，本领域技术人员可以容易地确定本发明的实质特征，并且在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明作出各种变化和修改以使之适应各种用法和条件。

Claims (13)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸；
2-(苯并呋喃-2-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸；
3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1(2H)-基)-2-(5-氟苯并呋喃-2-基)喹啉-6-羧酸；
2-(2,3-二氢-1,4-苯并二因-6-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸；
2-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸；
3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸；
2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸；
2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸；
2-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸；
2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-1,2-二氢喹啉-6-羧酸；
3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(5-氟苯并呋喃-2-基)喹啉-6-羧酸；
3-(6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸；
2-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)喹啉-6-羧酸；
2.如权利要求1中所述的化合物，其中所述化合物是3-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸。
3.一种药物组合物，包含如权利要求1中所述的化合物及其药学上可接受的载体。
4.权利要求1-2中任意一项所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备抑制PASK的药物中的用途，所述用途包括使PASK与权利要求1-2中任意一项所述的化合物或权利要求3所述的组合物接触。
5.权利要求1-2中任意一项所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备治疗疾病的药物中的用途，所述用途包括将治疗有效量的如权利要求1-2中任意一项所述的化合物或权利要求3所述的组合物给药至有需要患者，其中所述疾病选自癌症和代谢性疾病。
6.如权利要求5中所述的用途，其中所述疾病是代谢性疾病。
7.如权利要求6中所述的用途，其中所述代谢性疾病选自代谢综合征、糖尿病、血脂异常、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和胰岛素抵抗。
8.如权利要求7中所述的用途，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
9.如权利要求7中所述的用途，其中所述血脂异常是高脂血症。
10.权利要求1-2中任意一项所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备在患者中实现效果的药物中的用途，所述用途包括将治疗有效量的权利要求1-2中任意一项所述的化合物或权利要求3所述的组合物给药至患者，其中所述效果选自由减少甘油三酯、减少胆固醇和减少血红蛋白A1c所组成的组中。
11.如权利要求10中所述的用途，其中所述胆固醇选自LDL和VLDL胆固醇。
12.如权利要求10中所述的用途，其中所述甘油三酯选自血浆甘油三酯和肝脏甘油三酯。
13.权利要求1-2中任意一项所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备治疗PASK介导的疾病的药物中的用途，所述用途包括给药：
a.治疗有效量的如权利要求1-2中任意一项所述的化合物或权利要求3所述的组合物；和
b.另一种治疗药。
CN201280010685.7A 2011-01-05 2012-01-05 用于抑制pask的杂环化合物 Active CN103391932B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161430013P 2011-01-05 2011-01-05
US61/430,013 2011-01-05
US201161449020P 2011-03-03 2011-03-03
US61/449,020 2011-03-03
PCT/US2012/020281 WO2012094462A2 (en) 2011-01-05 2012-01-05 Heterocyclic compounds for the inhibition of pask

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103391932A CN103391932A (zh) 2013-11-13
CN103391932B true CN103391932B (zh) 2015-10-14

Family

ID=46457961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280010685.7A Active CN103391932B (zh) 2011-01-05 2012-01-05 用于抑制pask的杂环化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9073902B2 (zh)
EP (1) EP2661431B1 (zh)
JP (1) JP5980812B2 (zh)
KR (1) KR101858292B1 (zh)
CN (1) CN103391932B (zh)
AU (1) AU2012204353B2 (zh)
BR (1) BR112013017164B1 (zh)
CA (1) CA2823753C (zh)
WO (1) WO2012094462A2 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010289397B2 (en) 2009-09-03 2016-05-26 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
WO2012119046A2 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
US20150374687A1 (en) 2013-02-07 2015-12-31 Merck Patent Gmbh Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
JP6510556B2 (ja) 2014-04-18 2019-05-08 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． キノキサリン化合物及びその使用
EP3247705B1 (en) 2015-01-20 2019-11-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and quinoline compounds and uses thereof as nampt inhibitors
BR112019011758A2 (pt) 2016-12-21 2019-10-29 Jiangsu Hengrui Medicine Co derivado de azaciclobutil triazol de grupo de anel condensado, método de preparação do mesmo e uso do mesmo em medicina
CA3125900A1 (en) * 2019-01-08 2020-07-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 15-pgdh inhibitor
KR102543789B1 (ko) * 2021-03-08 2023-06-20 주식회사 온코크로스 토르세미드 및 크로몰린을 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CN102656163A (zh) * 2009-09-03 2012-09-05 拜奥埃内杰尼克斯公司 抑制pask的杂环化合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH419399A (de) 1962-07-18 1966-08-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Küpenfarbstoffe
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
US6319679B1 (en) 2001-01-26 2001-11-20 Board Of Regents, The University Of Texas System PAS kinase
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
US7189724B2 (en) 2003-04-15 2007-03-13 Valeant Research And Development Quinoxaline derivatives having antiviral activity
WO2005007099A2 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
CA2542329A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Chiron Corporation 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of raf kinase for treatment of cancer
JP2008527002A (ja) 2005-01-13 2008-07-24 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 神経変性障害および血液凝固障害を予防および処置するための新規組成物
AU2006206274A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain
CA2597456A1 (en) 2005-02-14 2006-08-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
WO2007146747A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 University Of Utah Research Foundation Pas kinase regulates energy homeostasis
AR066879A1 (es) * 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
DK2440545T3 (da) 2009-06-12 2019-07-22 Abivax Forbindelser, der er anvendelige til behandling af cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CN102656163A (zh) * 2009-09-03 2012-09-05 拜奥埃内杰尼克斯公司 抑制pask的杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2661431B1 (en) 2018-07-11
BR112013017164A2 (pt) 2016-09-20
EP2661431A2 (en) 2013-11-13
JP2014505053A (ja) 2014-02-27
CN103391932A (zh) 2013-11-13
KR20140034747A (ko) 2014-03-20
US20120220589A1 (en) 2012-08-30
EP2661431A4 (en) 2014-06-25
CA2823753C (en) 2019-03-12
US9073902B2 (en) 2015-07-07
WO2012094462A3 (en) 2012-08-23
CA2823753A1 (en) 2012-07-12
KR101858292B1 (ko) 2018-05-15
BR112013017164B1 (pt) 2021-05-04
JP5980812B2 (ja) 2016-08-31
AU2012204353B2 (en) 2016-12-08
NZ613181A (en) 2015-07-31
WO2012094462A2 (en) 2012-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103391932B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
CN101595102B (zh) 二芳基醚脲化合物
CN104030987B (zh) 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
CN105814067B (zh) 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药
JP6002785B2 (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体
CN102656163B (zh) 抑制pask的杂环化合物
CN102348697B (zh) 磺酰胺衍生物
TW202019900A (zh) Ptpn11抑制劑
CN103459382B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
CN104968647A (zh) 作为钠通道调节剂的酰胺
TWI599562B (zh) 作爲ｔｔｘ－ｓ阻斷劑之醯胺衍生物
CN101790527A (zh) Rho激酶的苯并噻吩抑制剂
CN103958481A (zh) 可用于治疗的哒嗪衍生物
CN105683157A (zh) 用作钠通道调节剂的磺酰胺类
TW201211038A (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
CN103619841A (zh) 杂芳基化合物及其使用方法
AU2012204353A1 (en) Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
US11154544B2 (en) Amide derivatives as Nav1.7 and Nav1.8 blockers
TWI552750B (zh) 作為ｋｃｎｑ２／３鉀離子通道調節劑之經取代之２－氧基－及2－硫基－二氫喹啉－３－羧醯胺
US20220047563A1 (en) Combination therapy for the treatment of estrogen-receptor positive breast cancer
NZ613181B2 (en) Heterocyclic compounds for the inhibition of pask

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant