JP2010525084A - 薬理シャペロンを用いたリソソーム蓄積症治療のための投薬計画 - Google Patents
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Abstract
Description
「ゴーシェ病」とは、1型、2型、および3型ゴーシェ病を意味する。
ゴーシェ病(GD)は、主要代謝酵素β−グルコセレブロシダーゼ(GCase)の活性低下によって引き起こされるリソソーム蓄積障害である。GCase活性の低下により、肝臓、骨髄および脾臓の細胞、特にマクロファージ内のリソソームの内部にグルコセレブロシドと呼ばれるスフィンゴ糖脂質が蓄積されることになる。GD患者は、血液学的徴候、例えば、貧血症および血小板減少症ならびに肝脾腫大症、骨格機能障害、そして場合によっては神経学的機能障害を示す。症候、重症度、そして発症年令は、一部には疾病に内在する突然変異に左右される。GBA遺伝子内において200超の突然変異が同定されているが、大部分の患者において発見されている突然変異は4つである。これらの突然変異のうちの2つ、すなわちN370SおよびL444Pは、ゴーシェ集団の90%超において発見されるアミノ酸置換である。他の2つの突然変異(84insGおよびIVS2)は、それぞれDNAの挿入および欠失突然変異である。
ファブリー病は、リソソーム酵素α−ガラクトシダーゼA(α−GAL)の欠損の結果としてのリソソーム蓄積障害である。症候は、腎不全そして心臓発作および卒中の危険性の増大を含め、重篤で衰弱性のものであり得る。ファブリー病患者におけるα−GALの欠損は、遺伝性の遺伝子突然変異によって引き起こされる。これらの突然変異のいくつかは、α−GALのアミノ酸配列の変化を引き起こし、その結果、その正しい3次元形状へ折畳まれない安定性の低いα−GALが生産される可能性がある。患者の細胞内で生産されるα−GALは、多くの場合、生物活性レベルに対する潜在力を多少保持しているものの、細胞の品質管理機序は、小胞体つまりER内の誤って折畳まれたα−GALが分解および除去のため細胞の別の部分まで最終的に移動させられるまでそれらを認識し保持する。したがって、α−GALは、通常GL−3を破壊することになるリソソームまで移動することがほとんどまたは全く無い。このため、細胞内にGL−3が蓄積することになり、これがファブリー病の症候の原因であると考えられている。さらに、ER内の誤って折畳まれたα−GAL酵素の蓄積は、細胞に対するストレスおよび炎症様の応答を導き、これが細胞の機能不全および疾病に寄与し得る。
本発明によると、試験管内および生体内評価によって同定されるある種の観察可能な因子に左右される単純化されたモデルを用いて、投薬が決定される。かかる因子には、血漿および組織内の候補薬理シャペロンの薬物動態、リソソーム内の酵素蓄積速度;酵素代謝回転(リソソーム内の半減期);および試験管内で決定される酵素に対する薬物の結合親和力が含まれる。投薬計画をモデリングするために以上のパラメータを使用する論理的根拠は、以下で記述するように動物における前臨床試験、およびヒトにおける第I相および第II相試験ならびに試験管内試験の後に酒石酸イソファゴミンを用いて決定された。
GCaseのための候補シャペロンであるIFGの安全性を評価するための健常な成人の対象における第I相試験においては、最高300mgの単回用量および7日間最高225mg/日の反復用量が、無作為化2重盲検プラセボ対照試験において経口投与された。複数回用量試験においては、8人の対象(1コホートあたり6人が被験薬、2人がプラセボ)からなる3つのコホートが、7日間の無治療安全性評価期間を伴って、7日間25、75または225mgのIFGまたはプラセボの1日経口用量を受けた。1日目の初期薬物投与の前、(5、6および7日目の)第5、6、7の用量(Cminの決定用)の前そして第1(1日目)および第7(7日目)の用量後0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、15、18および24時間の時点で、薬物動態分析の目的で血液試料を収集した。さらに、最後の用量(9日目)の48時間後に単一の血液試料を収集し、IFGの存在について検定した。さらに、薬物力学的測定のためすなわちWBC GCaseレベルの分析のために、1日目、3日目、5日目および7日目の投薬の前および9日目、14日目および21日目の再受診の際に、血液試料を収集した。
IFGなどの薬理シャペロンは意図された標的酵素の強力な阻害物質であることから、標的酵素が持続的に阻害されるのを防止するために「ピーク」と「トラフ」が関与する投薬計画が必要となるということが仮定された。したがって、日用量投薬に対立するものとしての非日用量投薬が必要になると思われ、この場合の最終目的は、当初(細胞酵素活性検定により試験管内で決定される)細胞EC50より高い薬物の血漿濃度を一定期間中達成して、リソソームに輸送される酵素の量を最大にし、その後(5.2というリソソームpHで細胞溶解物を用いて試験管内で決定される)IC50より低く薬物の濃度が下降する一定期間が続くようにすることにある。したがって、(i)EC50より高い血漿濃度を達成すると共に(ii)血漿濃度をIC50より低く下降させるような投薬計画を推定するために一部のPKおよびPDパラメータを使用できる単純なモデルが考案された。
以上のことに基づき、150mgのIFGが1日1回投与された投薬計画の結果として、血漿濃度はGCaseについての観察されたEC50に到達するかまたはこれを超え、かくして有意な期間シャペロニング(ERからリソソームまでの輸送)が促進されることが判定された。しかしながら、この日用量では、蓄積された基質の最大代謝回転のために必要とされるIC50未満までのGCaseの血漿濃度下降は予想されない(図3A)。したがって、この投薬計画は、基質のクリアランスを可能にし得ないことから、試験管内で最適な応答を提供しない可能性がある。
(28日間)1日1回IFGの用量を25mgまで低下させることで、EC50を超える時間が削減されると予想されるが、それでもIC50を下回る濃度は得られない(図3B)。したがって、濃度が一定期間IC50未満に低く下降できるようにしながらEC50を超える時間を最大限にするためには、用量が高くなるのに合わせてより長い間隔を用いるべきであるということが提案された。
以上のことを考えると、4日おきに150mgのIFGを(28日間)投与すると、ほぼ等しい期間にわたりEC50を超える血漿濃度およびIC50を下回る血漿濃度が得られるものと予測される(図3C)。経験的に、ゴーシェ病患者由来の線維芽細胞、リンパ芽球およびマクロファージ内の最大シャペロニング(Emax)が約10〜100μMのIFG範囲内で発生と判定された(図4)。したがって「EC50を超える」時限中のGCase蓄積速度は、CmaxがEmaxに近づくにつれて増大することが予想される。
したがって、単純化したモデルを用いて、初期期間中に1日用量のIFGを投与することでリソソームへのGCase輸送量を最大限にするという最終目的が達成されること、すなわちこの用量によりEC50を超えるシャペロンの血漿濃度が得られることが発見された。この期間中、この用量は、酵素に対する特異的結合を可能にし、その安定性を増大し、酵素からリソソームまでの輸送および局在化を誘発する。この初期用量を、「初期酵素集積期」と呼ぶ。
1. 初期酵素集積期無しの2つの異なる維持投薬計画
a. 3日おきに150mgのIFG投与(図5A)、
b. 4日おきに150mgのIFG投与(図5A)、
2. 初期酵素集積期とそれに続く2つの異なる維持投薬計画
a. 7日間毎日150mgのIFG投与とそれに続く4日おきに150mgのIFG投与(図5B)、
b. 7日間毎日150mgのIFG投与とそれに続く7日おきに150mgのIFG投与(図5B)、
3. 「無投薬」期により分離された反復的酵素集積期
a. 4日間毎日150mgのIFG投与とそれに続くIFG投与無しの3日間(図5C)、
b. 3日間毎日150mgのIFG投与とそれに続くIFG投与無しの4日間(図5C)。
1. 突然変異酵素の半減期:一部の突然変異では、N370S GCaseよりも短い半減期を有し得る酵素が得られることから、これらの突然変異体にはさらに短い投薬間隔が必要とされるかもしれない。
2. シャペロンの組織半減期:血漿半減期よりも長い組織半減期を有するシャペロンについては、各用量間により長い間隔が必要とされるかもしれない。
3. EC50/IC50:異なる突然変異酵素は、IFGに対する親和力が低減している可能性があり、したがって用量の増加(必要に応じてEC50およびIC50を調整すること)が必要であるかもしれない。
4. 突然変異体のタイプ:数多くの患者が2つの異なる突然変異対立遺伝子(複合へテロ接合体)を有する可能性がある。両方の突然変異がIFGに対し応答性をもつと考えられる場合には、両方の突然変異にとって最適である投薬計画を選択すべきである。用量の最適化は、最高のEC50に基づいていなければならず、一方投薬間隔または無投薬期の長さを選択する場合には最短の半減期を考慮に入れるべきである。さらに最適化の優先度は、GCase活性の合計増加に対し最大の寄与を提供すると予想されている突然変異体に与えられるべきである。
上述のモデルは、その他の酵素のためのその他の特異的薬理シャペロンのための投薬計画を推定する上でも容易に応用可能である。先に記した通り、1−デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩(DGJ)をファブリー病治療のためのα−ガラクトシダーゼA(α−GalA)用シャペロンとして使用することは臨床的試験において評価されつつある。
以下の投薬計画は、ゴーシェ病、ファブリー病およびポンペ病向けに具体的に提供されているが、これらを、以下で記述する薬理シャペロンでの治療に適しているあらゆるリソソーム蓄積障害の治療のために使用することも可能である。
本発明の一実施形態においては、初期酵素集積(投入)期または薬理シャペロン(例えば、酒石酸IFG)が毎日経口投与される投薬計画の第1期は、約4日〜約10日間、または約5日〜約8日間または約7日間である。
本発明の一実施形態において、初期酵素集積(投入)相、または薬理シャペロン(例えば、DGJ塩酸塩)が毎日経口投与される投薬計画の第1期は、約4日〜約10日、または約5日〜約8日、または約7日間である。
一実施形態において、1〜7日の期間中1日1回1日あたり約1000mg〜約8000mgの薬理シャペロン(例えば、DNJ)、または約2000mg〜約6000mg、または2500mgまたは5000mgの薬理シャペロンが経口投与され、その後等しいまたは実質的に等しい長さの休薬期間が続く。例えば、投薬計画は、3日または4日の「投薬」(薬理シャペロンの毎日投与)とそれに続く4日または3日の「休薬」(薬理シャペロンの投与無し)で構成されていてよい。或いは、投薬計画は、投薬7日と休薬7日で構成されてもよい。
イソファゴミンは、例えば、錠剤、カプセルまたは液剤の形での経口投与または注射用無菌水溶液の形での投与を含めたあらゆる投与経路に適した形で投与可能である。それは、任意には即効、遅延、修正、持続、パルス型、または制御型放出の用途のため任意には着香および着色剤を伴って錠剤、カプセル、胚珠剤(ovule)、エリキシル剤、溶液または懸濁液、ジェル、シロップ、うがい薬または使用前に水またはその他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥粉末の形で経口投与され得る。錠剤、カプセル、口中錠、トローチ、丸薬、ボーラス剤、粉末、ペースト、顆粒、弾丸状カプセル、またはプレミックス調合物などの固体組成物も使用してよい。経口用途向けの固体または液体組成物は、当該技術分野において周知の方法にしたがって調製可能である。かかる組成物は同様に、固体または液体形態でありうる1つ以上の薬学的に許容できる担体および賦形剤も含有していてよい。化合物を経口投与向けに調合する場合、錠剤またはカプセルは、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容できる賦形剤を用いて従来の手段により調製可能である。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によりコーティングされてよい。
医薬組成物は、候補化合物(薬理シャペロン)と組合せてその他の生物活性ある物質を含んでいてよく、またはその他の生物活性物質と組合せて投与されてもよい、かかる併用療法としては、Cerezyme(登録商標)、Fabrazyme(登録商標)、Aldurazyme(登録商標)、Myozyme(登録商標)およびReplagal(登録商標)などの補充酵素との組合せ;Zavesca(登録商標)または参照により本明細書に援用されている米国特許第6,916,802号明細書および6,051,598号明細書などに開示されている分子などの基質還元療法(基質抑制療法としても公知である)との組合せ;およびGCaseのための遺伝子を含む遺伝子療法ベクターまたは細胞との組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
試験の主要な目標は、1型GDを患う患者における経口投与型酒石酸IFGの2つの投薬計画の安全性、耐容性および薬力学を評価することにある。以上で記した通り、1型GDにおいて一般的な突然変異はN370Sである。
1. 酒石酸イソファゴミン、1週間毎日経口で150mgとその後23週間4日おきに150mg
2. 酒石酸イソファゴミン、1週間毎日経口で150mgとその後23週間7日おきに150mg。
・ 白血球中のβ−グルコセレブロシダーゼ(GCase)レベル
・ 白血球中のグルコセレブロシド(GlcCer)レベル
・ 血漿中のα−シヌクラインレベル
・ 血漿中の血漿(BAP)活性中の骨特異的アルカリホスファターゼ活性
・ 血漿中のキトトリオシダーゼ活性
・ 血漿中のインターロイキン8レベル
・ 血漿中のインターロイキン17レベル
・ 血漿中のマクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP−1α)レベル
・ 血漿中の肺および活性化調節ケモカイン(PARC)活性
・ 血漿中の酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ5b(TRACP5b)活性、
・ 血漿中の血管内皮成長因子(VEGF)レベル、
・ ベースラインからの肝臓体積変化、
・ ベースラインからの脾臓体積変化、
・ ベースラインからのヘモグロビンレベルの変化、
・ ベースラインからのヘマトクリットレベルの変化、
・ ベースラインからの血小板数の変化、
・ ベースラインからの左または右大腿骨の骨ミネラル密度の変化、
・ ベースラインからの脊椎の骨ミネラル密度の変化、
・ ベースラインからの左または右大腿骨のX線写真所見の変化
・ ベースラインからの脊椎のX線写真所見の変化。
試験の主要な目標は、1型GDを患う患者における経口投与型酒石酸IFGの1つの投薬計画の安全性、耐容性および薬力学を評価することにある。
この実施例は、健常なボランティアにおける安全性、耐容性、薬物動態およびα−ガラクトシダーゼA(α−GAL)酵素活性に対するDGJの影響を評価するためのDGJの1日2回の経口用量の無作為化された2重盲検プラセボ対照第Ib相試験について記述している。
この試験は、経口投与後のDGJの経口投与後のDGJの安全性、耐容性、薬物動態およびα−GAL酵素活性に対する影響を評価するためのヒト初回投与、単一施設、第Ib相、無作為化、2重盲検、1日2回用量、プラセボ対照試験であった。この試験では、7日間の追訪を伴って連続7日間経口投与された、50または150mg1日2回の用量をDGJまたはプラセボを受けた8人の対象(6人が被験薬で2人がプラセボ)からなる2つのグループをテストした。対象は、投薬の14時間前から投薬終了24時間後まで、治療施設内に収容された。食事を予定表により制御し、薬物投与後4時間は対象が自由に行動できるようにした。
対象は、一般社会人からなり、施設に収容されたことのない19才以上50才以下の年令の健常な非喫煙男性ボランティアであった。
バイタルサイン、臨床検査パラメータ(血清化学、血液学および尿検査)、ECG、身体検査を評価することによっておよび治療期間中の有害事象を記録することによって安全性を判定した。
投薬の前およびその後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11および12時間の時点でEDTAの入った血液収集試験管内に血液試料(各10mL)を収集した。血液試料を氷浴中で冷却し、可能なかぎり早く冷却下で遠心分離した。血漿試料を2つのアリコートに分割し、検定中20±10℃で保管した。試験の終了時に、全ての試料を分析のためMDS Pharma Services Analytical Laboratories(Lincoln)に移送した。1日目と7日目にDGJ投与後の最初の12時間の腎クリアランスを判定するためにDGJを分析する目的で各対象から完全な尿排出量を収集した。
投薬前およびその後100時間、150時間および336時間の時点で抽出されたEDTAおよびWBCを含有する血液収集試験管内に、血液試料(各10mL)を収集した。上述の通りに試料を処理し、Desnick, R.J. (ed) Enzyme therapy in genetic diseases. Vol 2. Alan R Liss, New York, pp 17-32.の中で記述されている通りに、WBCα−GAL酵素活性レベルを決定した。統計的分析。臨床検査評価、身体検査、有害事象、ECG監視およびバイタルサイン査定を含む安全性データを、治療グループおよび収集時点別にまとめた。定量的安全性データならびにベースラインとの差異について、記述統計データ(算術平均、標準偏差、中央値、最小および最大値)を計算した。定性的安全性データの分類のために、頻度計数値をコンパイルした。さらに、正常範囲外シフトを記載したシフト表を、臨床検査結果について提供した。身体検査の結果およびECGについても、正常−異常シフト表を提示した。
プラセボで治療された対象はいずれもAEを有さず、50mg1日2回または150mg1日2回のDGJを受けたいかなる対象もAEを示さなかった。50mg1日2回および150mg1日2回で用量が投与された場合、健常な男性対象のこのグループにとって、DGJは安全で充分な耐容性があると思われた。
以下の表は、試験中に得られた薬物動態データをまとめている。
試験中に得たα−GAL酵素活性データは、図1に示されている。DGJは、50mg1日2回又は150mg1日2回の投薬量で対象におけるWBCα−GAL酵素活性を阻害しなかった。その上、DGJは、健常なボランティアにおけるWBCα−GAL活性増加の用量依存的傾向を作り出した。α−GAL酵素レベルは、プラセボ、50mg1日2回のDGJおよび150mg1日2回のDGJが投与された対象のWBCで測定した。プラセボは、WBCα−GAL酵素レベルに全く影響を及ぼさなかった。プラセボに応答した酵素レベルの変動は、臨床的に有意なものではなかった。50mg1日2回および150mg1日2回のDGJは共に、正規化されたWBCα−GAL酵素レベルを増加させた。50mg1日2回のDGJに応答して、WBCα−GAL酵素活性は、それぞれ投薬後100時間、150時間および336時間で投薬前レベルの120%、130%および145%まで増大した。150mg1日2回のDGJに応答して、WBCα−GAL酵素活性は、それぞれ投薬後100時間、150時間および336時間で、投薬前レベルの150%、185%および185%まで増大した。
この実施例は、ファブリー病患者の治療のために企図されているDGJを用いた投薬計画について記述している。
(遺伝子型によって確認された)α−GAL中の公知のミスセンス突然変異を有するファブリー病患者;最高6ヵ月間ERTを中止する意志のある、現在ERT(Fabrazyme(登録商標))を受けている患者;またはこれまでERT治療を受けたことのない新たに診断された患者。
患者には、250mg/日の用量で7日間DGJ塩酸塩またはプラセボを経口投与する。これが初期酵素集積期である。第1期の完了後、維持期が開始され、1日おきに150mgの維持用量でDGJまたはプラセボを投与する。
ベースライン、3ヵ月および6ヵ月の時点で、皮膚、腎臓および心臓の生検を実施し、皮膚線維芽細胞、心筋細胞およびさまざまな腎細胞内のGL−3沈着物について評価する。GL−3のクリアランスが全ての細胞において観察されることが予想されている。従来のERTによる治療では心筋細胞または腎有足細胞または皮膚組織内のクリアランスは、示されなかった(ただし、ERT6ヵ月目および18ヵ月目での尿沈渣の変化は、酵素補充により腎組織内のスフィンゴ糖脂質の蓄積のクリアランスがあったことを示唆していた:Clin Chim Acta. 2005;360(1-2):103-7))。
さらに、生検から得た分画された組織内および(ベースラインでおよび毎月収集される血液からの)血液白血球および血漿内で、α−GAL活性を査定する。単独療法としてまたはERTと組合せたDGJ治療は、白血球、線維芽細胞および血漿中で、ベースラインよりも約2倍〜約10倍、α−GAL活性を増大させるものと予想されている。同様に、ERT治療で実証されなかったα−GAL活性の増加が組織内で観察されることも予想されている。
α−GALおよびGL−3についてベースラインおよび毎月、尿と尿沈渣を分析する。さらに、CTH、ラクトシルセラミド、セラミドなどのその他の脂質の異常な存在およびグルコシルセラミドおよびスフィンゴミエリンの異常な減少または不在も同様に評価される。
心臓形態(例えば、左心室肥大)および心臓機能(例えば、うっ血性心不全、虚血、梗塞、不整脈)を査定するために、上述の生検に加えて、ひずみ速度評価を伴うMRIおよび心エコー図を、ベースライン、3ヵ月目および6ヵ月目に実施する。その他の治療では、左心室肥大の直接的減少または左心室駆出の増大が実証されたことはない。(腎不全に関連する)高血圧が出血性脳卒中のリスクを増大し得ることから、高血圧も同様に評価した。
GL−3のクリアランスについて光学顕微鏡および電子顕微鏡を用いて、腎有足細胞を評価する。
虚血性卒中の原因となり得る虚血領域の削減について査定するため、ベースラインおよび試験の終了時点で、MRIおよびMRAを実施する。DGJによるGL−3集積の削減は、卒中の罹患率を低減させることが予想されている。補充酵素は、血液脳関門を横断できないことから、ERTで脳虚血の改善が達成されたことは全く無い。
眼科検査は、白内障などの角膜および水晶体混濁の減少を査定するために実施される。
肢端感覚異常の減少を評価するために、ベースラインにおいておよび毎月の診察毎に患者に対し主観的な患者アンケート調査を行なう。これは、末梢神経細胞の微小血管系内のGL−3クリアランスの証拠であり得る。
末梢神経障害を評価するためには、定量的官能試験(CASE試験)を使用する。
エクリン汗腺に連結されている小神経線維を査定する定量的発汗刺激性軸索反射試験(QSART)を用いて、汗腺を評価する。汗腺の改善は発汗増加と相関関係を有するはずであり、同様に、末梢神経細胞の微小血管系内のGL−3クリアランスの証拠でもあり得る。この分析は、ベースラインおよび3ヵ月目および6ヵ月目で実施される。
この実施例は、ファブリー病患者におけるDGJの第II相試験について記述している。
公知のα−GAL内ミスセンス突然変異(遺伝子型によって確認されたもの)を有するファブリー病患者;現在ERT(Fabrazyme(登録商標))を受けており、最高6ヵ月間ERTを中止する意志のある患者;またはERTでの治療を全く受けたことのない新たに診断された患者。
試験内の8人の患者に6週間にわたり1日2回25、100そして250mgという逐次漸増用量を与え、その後試験の残りの期間について50mg/日の用量を与えた。試験内の3人の患者に、全試験期間にわたり1日おきに150mgのDGJを与えた。
α−GAL活性
少なくとも12週間DGJで治療した最初の11人の患者から得られるデータは、DGJが、11人の患者のうちの10人においてファブリー病で欠損している酵素の活性の増加を導くということを示唆している。試験中の8人の患者が、6週間にわたって25、100そして次に250mg1日2回の逐次漸増用量を受け、その後試験の残りの期間50mg/日を受けた(黒丸で表わされている)(図7)。試験中、3人の患者は、試験全体を通して1日おきに150mgのDGJを受けた(黒丸で表わされている)。表中の正常の百分率を計算する目的で、複数回用量第I相試験の15人の健常なボランティアの白血球中のα−GALのレベルの平均を使用し正常なα−GALのレベルを導出した。11人の患者は、10の異なる遺伝子突然変異を示し、ゼロから正常の30%までの範囲にあるα−GALのベースラインレベルを有していた。
腎臓のGL−3レベルは第三者専門機関によって電子顕微鏡検査法を用いて査定された。これまで2人の患者について入手されたデータは、12週間の治療の後1人の患者の腎臓の多数の細胞型においてGL−3の減少が見られることを示した(メサンギウム細胞および糸球体内皮および遠位尿細管の細胞)。2人目の患者は、24週間の治療後に同じ腎細胞型の中でGL−3レベルの減少を示したが、これらの減少は、患者のベースラインにおけるGL−3のレベルが比較的低いことから、それ単独で決定的なものではなかった。両方の患者共、間質毛細血管の細胞を含めたその他の腎細胞型の中のGL−3レベルの減少を示したが、これらの減少は治療後でさえ1単位未満であった。これらの初期結果は、欠陥あるヒトα−GALを生産するマウスに対するAmigalの経口投与後に観察されたGL−3の減少と一貫性を有するものである。
DGJ塩酸塩を用いたファブリー病治療のための投薬計画
この実施例は、ファブリー病患者におけるDGJ(1−デオキシガラクトノジリマイシンの試験について記述する。
α−GAL内に公知のミスセンス突然変異を伴う(遺伝子型で確認)18人の男性および9人の女性ファブリー病患者が登録された。(男性患者の1人は試験を完了しなかった)。これらの患者のうち13人がERTの治療を受けておらず、一方14人は以前にERT(Fabrazyme(登録商標))を受けていたが、試験に先立ち21〜274日間ERTを中断していた。この試験に登録した患者のファブリー病は、ファブリー遺伝子内の以下のミスセンス突然変異の1つによって引き起こされた:A143T、T411、A97V、M51K、G328A、S276G、L300P、L415P、P259R、R301Q、N215S、P205T、F295C、C94S、またはR112C。
試験内の9人の男性(1人の男性は試験を完了しなかった)に、6週間(各投薬レベルで2週間)1日2回25、100そして次に250mgの逐次漸増用量を与え、その後1日2回25mgを6週間与えるかまたは試験の残りの期間50mg/日を与えた(グループA)。4人の男性患者に12週間単回150mgのQ.O.Dを与え(グループB)、一方5人の男性患者に24週間150mgのQ.O.D.を与えた(グループC)。最後に9人の女性患者を無作為化し、12週間50、150または250mgのQ.O.Dという3つの投薬量のうちの1つを与えた(グループD)(図8)。
患者の白血球(leukocytes)(白血球(white blood cells;WBC)中のα−Galの酵素活性を、15人の健常なボランティアの白血球中の平均α−Gal活性の百分率として測定した。生検材料から得た分割組織中、および白血球および血漿(ベースラインでそして毎月収集する血液由来のもの)の中でα−GAL活性を査定した。
ベースライン、治療後12週間および24週間目に腎正検を行ない、さまざまな腎細胞の中のGL−3被着物について評価した。組織内のGL−3の存在を組織学的にならびに質量分析法を使用して検査した。腎生検材料の光学顕微鏡分析を実施し、そこでは、参照により本明細書に援用されているKidney International, Vol. 62 (2002), pp. 1933-1946内で実施されている分類分析に類似した形で、組織内のGL−3の蓄積を分類した。細胞は、GL−3蓄積(「0」)無し;軽度GL−3蓄積有り(「1」);中度GL−3蓄積有り(「2」);または重度GL−3蓄積有り(「3」)として分類された。
尿は、GL−3についてベースラインで、および2〜6週間おきに周期的に分析された。
上述の生検に加えて、ひずみ速度評価を伴うMRI、心電図および心エコー図をベースラインにおいて、そして試験全体を通して周期的に実施し、心臓形態(例えば、左心室肥大)および心機能(例えば、駆出率および伝導/調律異常)を査定した。
糸球体ろ過率(GFR)を用いて、腎機能を評価した。
特に肢端感覚異常の減少を評価するための12週間または24週間の治療の終了時における症候の患者自己申告変化。これは、末梢神経細胞の微小血管系内のGL−3のクリアランスの証拠となり得る。
男性患者
α−GAL活性
グループAのプロトコルによる治療を受ける8人の男性患者からのα−Gal活性データが図9に示されている。患者は、治療後に正常なα−GA1活性の3%超であった酵素活性の絶対的増加を示し、さらに、かかる増加が突然変異体の治療前α−GAL活性レベルに比べて33%を超えた場合、患者を「高度」応答者として分類した。同じく突然変異体の治療前α−GAL活性レベルに比べて33%よりも大きい、正常なα−GAL活性の1〜3%より大きい絶対増加を示した場合に、患者を「中度」の応答者として分類した。
治療を受けた患者の尿中のGL−3は、主として腎臓から流出した尿細管細胞から得られたものである。高いGL−3レベルが全てのファブリー病患者において検出可能である。「高度」応答者としての特徴を示す男性患者において、患者は治療後尿中GL−3レベルの38%の平均減少を示し、11人の高度応答者のうちの8人に10%超の減少が見られた。「中度」応答者および「非」応答者は両者共治療後尿中GL−3の全体的増加を示したが、中度グループ内の1人の患者は、治療後10%超のGL−3レベルの減少を示した(図14)。
組織学的分析および質量分光分析を用いて腎臓GL−3レベルを査定した。腎生検材料を、「高度」応答者のうち4人、「中度」応答者のうちの2人、そして「非」応答者のうちの2人において検査した。間質毛細管、遠位尿細管および有足細胞という3つの異なる腎細胞型において、GL−3の蓄積を検査した。高度応答者に関しては、1人の患者は、間質毛細管GL−3の減少を示し、1人の患者には、間質毛細管GL−3の検出不能の変化が見られ、1つの患者には間質毛細管GL−3の変化が全く見られなかった。遠位尿細管に関しては、高度応答者のうち3人にGL−3の減少が見られ、1人の高度応答者にGL−3の増加が見られた。有足細胞の治療後のGL−3レベルについては、4人の高度応答者全員にGL−3レベルの変化が全く見られなかった(図15Aを参照)。
治療に先立ち、全ての患者のうち約半数が、治療に先立つベースラインにおいておよび治療後の最後の来診(最後の来診は試験が始まってから12〜24週後であった)においてFCGを介して査定された通り伝導/リズム異常を有していた(データ示さず)。「高度」応答者のうち3人が、治療に先立ち異常に高い左心室質量を有していた。これらの患者のうち1人が12週間の治療後に左心室質量の8%の減少を示し、一方2人が48週間の治療後も左心室質量の変化を全く示さなかった(データ示さず)。左心室質量の減少および維持は両方共、ファブリー病患者が典型的には経時的に左心室質量の増大を示すことから、興味深いことである。その上、高度応答者のうちの3人は、治療の前に異常な駆出率を提示していたが、患者の2人は治療後に正常範囲(>55%)内の駆出率を示した(図18)。
患者は、12週または24週の治療期間の終了時に、そして延長12週おきに、ファブリー病に関連する肢端感覚異常などの症候の変化を自己申告した。「高度」応答者のうち7人は、胃腸機能の改善および疼痛の軽減;歩行、運転および睡眠の能力の増大;および発汗の改善を申告した。高度応答者のうちの2人は、ファブリー症候の変化を全く申告しなかった。「中度」および「非」応答者のうち、1人は疼痛の持続と共に発汗の増大を申告し、3人はファブリー症候の変化を全く申告しなかった(図19)。
女性の細胞内のX染色体が不活性であるため、突然変異ファブリー遺伝子を発現する組織試料内の罹患した細胞の表現型は、試料中の健常な細胞により隠される。したがって、罹患した細胞内で予想される酵素応答を査定するため、女性患者が示した各々の突然変異を構築し、試験管内でテストした。かくして、試験管内分析に基づいて、異なる突然変異を「予想される高度応答者」および「予想される非応答者」として分類した。患者のうち5人は予想される高度応答者として分類され、一方4人の患者は予想される非応答者として分類された(データ示さず)。
試験において治療された女性患者9人は全員、グループDの治療プロトコルによる治療の後WBC α−Gal活性の増加を示した(治療前のベースライン酵素レベルに比べ146%の平均的増加)(データ示さず)。
「予想される高度」応答者として特徴づけされた女性患者においては、患者は、治療の後尿中GL−3レベルの20%の平均減少を示し、一方5人の予想される高度応答者のうちの3人に10%超の減少が見られた。「非」応答者は治療後尿中GL−3レベルの全体的増加を示したが、1人の患者は、治療後10%超のGL−3減少を示した(図20)。
尿検査において観察された結果と同様、「予想される高度」応答者からの腎生検材料の質量分光分析は、治療後、腎臓GL−3レベルの平均減少(20%)を示し、ここで5人の予想される高度応答者のうち2人は、治療後10%超の減少を提示した(図21)。
患者は、12週または24週の治療期間の終了時に、そして延長12週おきに、ファブリー病に関連する肢端感覚異常などの症候の変化を自己申告した。「予想される高度」応答者のうち4人は、疼痛の軽減;歩行、運転および睡眠の能力の増大;および発汗の改善を申告した。予想される高度応答者のうちの1人は、ファブリー症候の変化を全く申告しなかった。「非」応答者のうち、1人は疼痛の軽減を申告し、一方3人はファブリー症候の変化を全く申告しないか、または不安症、うつ病または睡眠困難といった症候の出現を申告した(図22)。
マウスに対して100mg/kgの1−デオキシノジリマイシンを28日間無制限に投与する。心臓内のα−グルコシダーゼ活性(GAA)が、全組織溶解物(左)についてかつ免疫沈降GAAに基づいて(右)図23に示されている。このデータは1−デオキシノジリマイシンに応答した腓腹筋分析からの予備結果と類似であるように思われる。
この実施例は、ミスセンスファブリー突然変異を発現するDGJ(1−デオキシガラクトノジリマイシン)遺伝子導入マウスの試験について記述する。この実施例は同様に、さまざまなファブリーミスセンス突然変異を発現する細胞系列に対するDGJの影響の試験についても記述する。
正常なマウスに対して、100mg/kgの酒石酸イソファゴミンの単回用量を投与した。試験グループおよび未治療の対照グループの両方について、大腿骨内および骨髄でGCase活性(F460/μgのタンパク質)を測定した。結果は図27に示されている。
イソファゴミン600mg/kgの単回用量を経口(PO)強制飼養を介してラットに投与した。血漿、肝臓、脾臓および脳組織中のイソファゴミン濃度(μM)を、投薬時点(t=0)から投薬後48時間に至るまで規則的時間間隔をおいて逐次漸増させた。結果は図28に示されている。
8週令の雄hR301Q GLA Tg/KOマウスを、毎日(休薬期間無し)または「比較的低い頻度で」(投薬4日/休薬3日)、飲料水に入れた300mg/kgのDGJを用いて4週間治療した。皮膚、心臓、腎臓および血漿から溶解物を調製した。LC/MS/MS(組織重量1gあたりのmg単位または血漿1mLあたりのmg単位で表現)により、GL−3レベルを測定した。結果は、図29に示されている。LC−MS/MSデータは、組織ならびに血漿中のDGJ投薬頻度が比較的低い状態で、GL−3レベルのより大きな削減を示した(*p<0.05対未治療;#p<0.05毎日対より低頻度、t検定)。各棒は、1グループあたり10〜16匹のマウスの平均±SEMを表わす。
8週令の雄のhR301Q GLA Tg/KOマウスを4週間、飲料水中のDGJ3、10、30、100または300mg/kg/日で治療した。皮膚、心臓および腎臓由来の組織溶解物を調製し、GLA活性(基質として4−MUGを使用、1時間タンパク質1mgあたりのnmol数で表現)、GLAタンパク質(抗ヒトGLA抗体での50mgの組織溶解物の免疫ブロット法を使用)そしてGL−3レベル(LC−MS/MSを使用、組織重量1gあたりのmg単位で表現)についてテストした。結果は図31に示されている。DGJ治療の後、GLA活性(*p<0.05対未治療、ANOVA)およびGLAタンパク質(挿入図、GLAは約45KDのバンドとして延在)の有意かつ用量依存性の増大およびGL−3レベル(*p<0.05対未治療ANOVA)の有意な減少が見られた。ウエスタンブロット内の各レーンは、各グループに属する1匹のマウスを表わす。
4週間100mg/kg/日のDGJ(飲料水)をhR301Q GLA Tg/KOの雄マウスに投薬し、その後7日の休薬期間(飲料水中にDGJ無し)を設けることにより、上昇したhR301Q GLAおよびDGJの半減期を推定した。DGLの使用中止後0、1、3、5および7日目にマウスを安楽死させ、4−MUGを用いてGLAレベル(皮膚、心臓および腎臓内、実線)を測定した。同時に、LC−MS/MCにより、DGJ濃度を測定した(皮膚、心臓および腎臓内、破線)。結果は図32に示されている。
健常な男性ボランティアに対してDGJを経口投与(7日間1日2回50mgおよび150mg;治療グループはn=6、全てのプラセボはn=4)したところ、白血球溶解物中で4−MUGによって測定される通りGLAレベルが増大する結果となった。DGJは経口的に利用可能であり、全ての用量で一般的に充分耐容され、いずれの治療グループにおいても、重大な有害事象は全く発生しなかった。データを、各グループの投薬前値に正規化した(投薬前値は、それぞれプラセボ、50mgおよび150mgについて1時間タンパク質1mgあたり24.6、23.3および14.1nmolesである)。結果は図33に示されている。
Claims (116)
- タンパク質の誤った折畳みに関連する疾患の治療のために、治療が必要な患者に対し薬理シャペロンを投与する方法であって、約4日〜約10日間1日1回約75〜300mgの日用量を経口投与するステップと、それに続いて約3日〜約8日おきに1回約75〜225mgの維持用量を経口投与するステップとを含む方法。
- 投与される日用量が約125〜225mgである、請求項1に記載の方法。
- 日用量が約5日〜約8日間1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 投与される維持用量が、約125mg〜約175mgである、請求項1に記載の方法。
- 維持用量が約4日〜約7日おきに1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 投与される日用量が約150mgである、請求項1に記載の方法。
- 日用量が約7日間1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 投与される維持用量が約150mgである、請求項1に記載の方法。
- 維持用量が約4日おきに1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 維持用量が約7日おきに1回投与される、請求項1に記載の方法。
- ゴーシェ病の治療のために治療が必要な患者に対してイソファゴミンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約5日〜約8日間1日1回約125〜225mgの日用量を経口投与するステップと、それに続いて約4〜7日おきに1回約125〜175mgの維持用量を経口投与するステップとを含む方法。
- ゴーシェ病の治療のために治療が必要な患者に対してイソファゴミンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約7日間1日1回約150mgの日用量を経口投与するステップと、それに続いて約4日おきに1回約150mgの維持用量を経口投与するステップとを含む方法。
- ゴーシェ病の治療のために治療が必要な患者に対してイソファゴミンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約7日間1日1回約150mgの日用量を経口投与するステップと、それに続いて約7日おきに1回約150mgの維持用量を経口投与するステップとを含む方法。
- ゴーシェ病の治療のために治療が必要な患者に対してイソファゴミンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約4日〜約14日間1日1回約75〜300mgの最初の日用量を経口投与するステップと、それに続いて1日に約25〜約50mgの間の維持日用量を経口投与するステップとを含む方法。
- 投与される最初の日用量が約125〜225mgである請求項14に記載の方法。
- 最初の日用量が、約5日〜約10日間1日1回投与される、請求項14に記載の方法。
- 投与される最初の日用量が約150mgである、請求項14に記載の方法。
- 維持日用量が約7日間1日1回投与される、請求項14に記載の方法。
- 維持日用量が約25mgである、請求項14に記載の方法。
- ゴーシェ病の治療のために治療が必要な患者に対してイソファゴミンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約2〜3日おきに約75〜約300mgの間の用量を経口投与するステップを含む方法。
- 投与されるイソファゴミン用量が約125mg〜約225mgの間である、請求項24に記載の方法。
- 投与されるイソファゴミンの用量が約150mgである、請求項24に記載の方法。
- ゴーシェ病の治療のために治療が必要な患者に対してイソファゴミンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約5日〜約10日間1日1回約125〜225mgの最初の日用量を経口投与するステップと、それに続いて約25〜約50mgの間の維持日用量を経口投与するステップとを含む方法。
- ゴーシェ病の治療のために治療が必要な患者に対してイソファゴミンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約7日間1日1回約150mgの最初の日用量を経口投与するステップと、それに続いて約25〜約50mgの間の維持日用量を経口投与するステップとを含む方法。
- ゴーシェ病の治療のために治療が必要な患者に対してイソファゴミンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約3日おきに150mgの用量を経口投与するステップを含む方法。
- 投与されるイソファゴミン塩が酒石酸イソファゴミンである、請求項1に記載の方法。
- 投与されるイソファゴミン塩が酒石酸イソファゴミンである、請求項14に記載の方法。
- 投与されるイソファゴミン塩が酒石酸イソファゴミンである、請求項20に記載の方法。
- 投与されるイソファゴミン塩が酒石酸イソファゴミンである、請求項23に記載の方法。
- 投与されるイソファゴミン塩が酒石酸イソファゴミンである、請求項24に記載の方法。
- 投与されるイソファゴミン塩が酒石酸イソファゴミンである、請求項25に記載の方法。
- ファブリー病の治療のために、治療が必要な患者に対し1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約4日〜約10日間1日1回約200〜約500mgの日用量を経口投与するステップと、それに続いて約2日〜約3日おきに1回約75〜225mgの維持用量を経口投与するステップとを含む方法。
- 投与される日用量が約250〜300mgである、請求項32に記載の方法。
- 日用量が約5日〜約8日間1日1回投与される、請求項32に記載の方法。
- 投与される維持用量が、約75mg〜約225mgである、請求項32に記載の方法。
- 投与される日用量が約250mgである、請求項32に記載の方法。
- 日用量が約7日間1日1回投与される、請求項32に記載の方法。
- 投与される維持用量が、約100〜200mgである、請求項32に記載の方法。
- 維持用量が、約2日おきに1回投与される、請求項32に記載の方法。
- 投与される維持用量が約150mgである、請求項32に記載の方法。
- ゴーシェ病の治療のために治療が必要な患者に対してイソファゴミンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約4日〜約10日間1日1回約75〜300mgの日用量を経口投与するステップと、それに続いて約2〜8日の期間1日1回約75〜350mgの維持用量を経口投与し、その後実質的に等しい長さの休薬期間が続くステップとを含む方法。
- 約100〜約200mgの用量が約7日間1日1回経口投与され、その後3日間1日1回約200〜250mgの維持用量が経口投与され、次に実質的に等しい長さの休薬期間が続く、請求項41に記載の方法。
- 約150mgの用量が約7日間1日1回経口投与され、その後3日間1日1回約225mgの維持用量が経口投与され、次に実質的に等しい長さの休薬期間が続く、請求項41に記載の方法。
- 約100〜約200mgの用量が約7日間1日1回経口投与され、その後7日間1日1回約200〜250mgの維持用量が経口投与され、次に実質的に等しい長さの休薬期間が続く、請求項41に記載の方法。
- 約150mgの用量が約7日間1日1回経口投与され、その後7日間1日1回約225mgの維持用量が経口投与され、次に実質的に等しい長さの休薬期間が続く、請求項41に記載の方法。
- ファブリー病の治療のために、治療が必要な患者に対し1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約5日〜約8日間1日1回約250〜300mgの最初の日用量を経口投与するステップと、それに続いて2〜3日おきに約1回約100〜200mgの維持用量を経口投与するステップとを含む方法。
- ファブリー病の治療のために、治療が必要な患者に対し1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約7日間1日1回約250mgの最初の日用量を経口投与するステップと、それに続いて2日おきに約1回約150mgの維持用量を経口投与するステップとを含む方法。
- ファブリー病の治療のために、治療が必要な患者に対し1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約7日間1日1回約250mgの最初の日用量を経口投与するステップと、それに続いて毎日約1回約25〜50mgの維持用量を経口投与するステップとを含む方法。
- ファブリー病の治療のために、治療が必要な患者に対し1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約2〜3日おきに約50〜300mgの間の1−デオキシガラクトノジリマイシンを経口投与するステップを含む方法。
- 2〜3日おきに約125〜約225mgの1−デオキシガラクトノジリマイシンが投与される、請求項49に記載の方法。
- 約50mg、150mgまたは250mgの1−デオキシガラクトノジリマイシンが2日おきに投与される、請求項49に記載の方法。
- ファブリー病の治療のために治療が必要な患者に対し1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約2〜8日の期間1日1回約100〜1000mgの日用量を経口投与し、その後実質的に等しい長さの休薬期間が続くステップを含む方法。
- 日用量が約150〜600mgである、請求項52に記載の方法。
- 日用量が約250mgである、請求項52に記載の方法。
- 日用量が約500mgである、請求項54に記載の方法。
- 日用量が3日間投与される、請求項52〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される1−デオキシガラクトノジリマイシン塩が1−デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩である、請求項46〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 特異的薬理シャペロンを用いたリソソーム蓄積症治療のための投薬計画であって、特異的薬理シャペロンが、この疾病において欠損している酵素に対する競合阻害物質であり、リソソーム内の酵素蓄積速度が最大になる血漿濃度を提供する最初の日用量を一定の期間投与するステップと、それに続いてリソソーム内の阻害物質の解離を可能にする維持用量を残りの治療期間中、間隔をとって投与するステップとを含む投薬計画。
- 最初の日用量が、一定期間にわたりEC50を超える血漿濃度を提供するものである、請求項58に記載の方法。
- 維持用量が、一定期間にわたりIC50を下回る血漿濃度を提供するものである、請求項58に記載の方法。
- 最初の日用量が1日用量である請求項58に記載の方法。
- 維持用量が1日用量でない、請求項58に記載の方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、A143Tミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、T41Iミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、A97Vミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、M51Kミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、G328Aミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、S276Gミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、L300Pミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、R259Rミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、R301Qミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、N215Sミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、P205Tミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、F259Cミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、R112Cミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、R112Hミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、N215Sミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、P409Aミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、M296Iミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩を有効量投与するステップを含む、S235Cミスセンス突然変異を有する対象におけるファブリー病の治療方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンが送達される、請求項57〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩が投与される、請求項57〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンまたはその薬学的に許容できる塩が、本出願の明細書または請求項中に記載されている投薬量計画を介して投与される、請求項57〜74のいずれか一項に記載の方法。
- ポンペ病治療のために治療が必要な患者に対し1−デオキシノジリマイシンまたはその薬理学的に許容できる塩を投与する方法であって、約2〜8日の期間1日1回約1000〜10000mgの日用量を経口投与し、その後実質的に等しい長さの休薬期間が続くステップを含む方法。
- 日用量が約2000〜6000mgである、請求項78に記載の方法。
- 日用量が約2500mgである、請求項78に記載の方法。
- 日用量が約5000mgである、請求項78に記載の方法。
- 日用量が3日間投与される、請求項78〜82のいずれか一項に記載の方法。
- 日用量が7日間投与される、請求項78〜82のいずれか一項に記載の方法。
- 誤って折畳まれたタンパク質に関連する疾患の治療のために、治療が必要な患者に対し薬理シャペロンを投与する方法であって、約1〜7日間1日1回約75〜300mgの最初の日用量を経口投与し、その後は、用量が一切投与されない約1〜10日の最初の休薬期間が続くステップと、それに続いて約1〜10日間1日1回約75〜300mgの間の維持日用量を経口投与し、その後に用量が一切投与されない1〜8日の間の第2の休薬期間が続くステップとを含む方法。
- 投与される日用量が約125〜225mgである、請求項85に記載の方法。
- 投与される日用量が約225mgである、請求項85に記載の方法。
- 日用量が約5〜8日間1日1回投与される、請求項85に記載の方法。
- 日用量が約7日間1日1回投与される、請求項85に記載の方法。
- 最初の休薬期間が約2〜8日である、請求項85に記載の方法。
- 最初の休薬期間が約7日である、請求項85に記載の方法。
- 投与される維持用量が約125〜275mgである、請求項85に記載の方法。
- 投与される維持用量が約225mgである、請求項85に記載の方法。
- 維持用量が約4〜7日間1日1回投与される、請求項85に記載の方法。
- 維持用量が約3日間1日1回投与される、請求項85に記載の方法。
- 第2の休薬期間が約2〜8日である、請求項85に記載の方法。
- 第2の休薬期間が約4日である、請求項85に記載の方法。
- 維持用量および第2の休薬期間が約1週間〜約30週間の間の期間にわたって反復される、請求項85に記載の方法。
- 維持用量および第2の休薬期間が、約22週間の期間にわたり反復される、請求項85に記載の方法。
- 誤って折畳まれたタンパク質に関連する疾患の治療のために、治療が必要な患者に対し薬理シャペロンを投与する方法であって、約1〜7日間1日1回約75〜300mgの最初の日用量を経口投与し、その後に用量が一切投与されない約1〜10日の休薬期間が続くステップを含む方法。
- 投与される日用量が約125〜225mgである、請求項100に記載の方法。
- 投与される日用量が約225mgである、請求項100に記載の方法。
- 日用量が約5〜8日間1日1回投与される、請求項98に記載の方法。
- 日用量が約7日間1日1回投与される、請求項100に記載の方法。
- 休薬期間が約2〜8日である、請求項98に記載の方法。
- 休薬期間が約7日である、請求項100に記載の方法。
- 日用量と休薬期間が約1週間〜約30週間の間の期間にわたり反復される、請求項100に記載の方法。
- 日用量と休薬期間が約24週間の期間にわたり反復される、請求項100に記載の方法。
- 患者が、投薬量の投与の前後約0.5〜24時間の間の期間、食物を摂取しない、請求項1〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、投薬量の投与の前後約1〜12時間の間の期間、食物を摂取しない、請求項1〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、投薬量投与の前後約2時間の期間、食物を摂取しない、請求項1〜110のいずれか一項に記載の方法。
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015519329A (ja) * | 2012-05-03 | 2015-07-09 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | ポンペ病の処置のための投与計画 |
JP2017511372A (ja) * | 2014-04-14 | 2017-04-20 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 脳アミロイドーシスを処置及び/又は予防する投与計画 |
JP2017161528A (ja) * | 2011-06-06 | 2017-09-14 | セントジーン アーゲー | ゴーシェ病の診断のための方法 |
JP2018528953A (ja) * | 2015-08-31 | 2018-10-04 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | リソソーム障害及び中枢神経系の変性障害の治療及び予防のための(3r,4r,5s)−5−(ジフルオロメチル)ピペリジン−3,4−ジオールを含むレジメン |
US10208299B2 (en) | 2014-09-30 | 2019-02-19 | Amicus Therapeutics, Inc. | Highly potent acid alpha-glucosidase with enhanced carbohydrates |
US10227577B2 (en) | 2016-03-30 | 2019-03-12 | Amicus Therapeutics, Inc. | Method for selection of high M6P recombinant proteins |
US10512676B2 (en) | 2016-03-30 | 2019-12-24 | Amicus Therapeutics, Inc. | Formulations comprising recombinant acid alpha-glucosidase |
JP2020507562A (ja) * | 2017-05-30 | 2020-03-12 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 腎機能障害を有するファブリー患者の治療方法 |
US10857212B2 (en) | 2015-12-30 | 2020-12-08 | Amicus Therapeutics, Inc. | Augmented acid alpha-glucosidase for the treatment of Pompe disease |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040180419A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-09-16 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Combination therapy for treating protein deficiency disorders |
SI2533050T1 (sl) | 2006-05-16 | 2014-07-31 | Amicus Therapeutics, Inc. | MoĹľnosti zdravljenja Fabrijeve bolezni |
US9999618B2 (en) | 2007-04-26 | 2018-06-19 | Amicus Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones |
PT2252313E (pt) | 2008-02-12 | 2015-08-26 | Amicus Therapeutics Inc | Método para previsão da resposta ao tratamento farmacológico de doenças com chaperonas |
ES2963910T3 (es) | 2008-06-26 | 2024-04-03 | Zevra Denmark As | Uso de Hsp70 como regulador de la actividad enzimática |
US8321148B2 (en) | 2008-10-24 | 2012-11-27 | Amicus Therapeutics, Inc. | Multiple compartment dosing model |
US20100119502A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-13 | Amicus Therapeutics, Inc. | Therapy regimens, dosing regimens and stable medicaments for the treatment of pompe disease |
GB0906159D0 (en) * | 2009-04-09 | 2009-05-20 | Summit Corp Plc | Drug combination for the treatment of proteostatic diseases |
CA2758271C (en) * | 2009-04-09 | 2018-06-05 | Robert Boyd | Methods for preventing and/or treating lysosomal storage disorders |
ES2549504T3 (es) * | 2009-10-19 | 2015-10-28 | Amicus Therapeutics, Inc. | Método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer utilizando chaperonas farmacológicas para aumentar la actividad de gangliosidasas |
CN105193802A (zh) | 2009-10-19 | 2015-12-30 | 阿米库斯治疗学公司 | 用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调的新颖组合物 |
DK2490532T3 (en) | 2009-10-19 | 2017-02-27 | Amicus Therapeutics Inc | Hitherto UNKNOWN COMPOSITIONS FOR PREVENTION AND / OR TREATMENT OF DEGENERATIVE DISORDERS IN THE CENTRAL Nervous System |
HUE029150T2 (hu) * | 2009-10-27 | 2017-02-28 | Erytech Pharma | Készítmény specifikus immuntolerancia indukálására |
US9066939B2 (en) * | 2009-11-17 | 2015-06-30 | Baylor Research Institute | Urinary triaosylceramide (GB3) as a marker of cardiac disease |
SG10201407881WA (en) | 2009-11-27 | 2015-01-29 | Genzyme Corp | An amorphous and a crystalline form of genz 112638 hemitartrate as inhibitor of glucosylceramide synthase |
CN105296447A (zh) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | 阿米库斯治疗学公司 | 具有增强的稳定性和增强的保留催化活性的变体重组β-葡萄糖脑苷脂酶蛋白 |
EP2646044B1 (en) | 2010-11-30 | 2019-08-28 | Orphazyme A/S | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 |
CN103974619B (zh) * | 2011-03-11 | 2017-02-15 | 阿米库斯治疗学公司 | 治疗法布里病的给药方案 |
KR20230066482A (ko) | 2012-03-07 | 2023-05-15 | 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 폼페병의 치료를 위한 고농도 알파-글루코시다제 조성물 |
EP2831043B1 (en) | 2012-03-27 | 2022-07-27 | Amicus Therapeutics, Inc. | Novel compounds for preventing and/or treating lysosomal storage disorders and/or degenerative disorders of the central nervous system |
US9694056B2 (en) | 2012-07-17 | 2017-07-04 | Amicus Therapeutics, Inc. | α-galactosidase A and 1-deoxygalactonojirimycin co-formulation |
US10155027B2 (en) | 2012-07-17 | 2018-12-18 | Amicus Therapeutics, Inc. | Alpha-galactosidase A and 1-deoxygalactonojirimycin co-formulation for the treatment of fabry disease |
AU2015317447B2 (en) | 2014-09-15 | 2021-02-25 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol formulation |
GB201508025D0 (en) | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Ucl Business Plc | Fabry disease gene therapy |
WO2017041051A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Sqz Biotechnologies Company | Intracellular delivery of biomolecules to cells comprising a cell wall |
JP6438421B2 (ja) * | 2016-02-17 | 2018-12-12 | ファナック株式会社 | 電動機のステータ |
US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
HUE052158T2 (hu) | 2016-04-29 | 2021-04-28 | Orphazyme As | Arimoklomol a glükocerebroszidázzal társult rendellenességek kezeléséhez |
NL2017294B1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-14 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides. |
KR20190134807A (ko) | 2017-04-25 | 2019-12-04 | 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 중추 신경계의 퇴행성 질환 및/또는 리소솜 저장병을 예방 및/또는 치료하기 위한 신규한 조성물 |
EP4062915A1 (en) * | 2017-05-30 | 2022-09-28 | Amicus Therapeutics, Inc. | Migalastat bound to alpha galactosidase a |
KR20200128676A (ko) | 2018-02-06 | 2020-11-16 | 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 임신 환자의 파브리병 치료를 위한 미갈라스타트의 용도 |
KR20220019796A (ko) * | 2019-06-11 | 2022-02-17 | 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 신장 손상을 갖는 환자에서 파브리 질병을 치료하는 방법 |
AU2020327019A1 (en) | 2019-08-07 | 2022-03-03 | Amicus Therapeutics, Inc. | Methods of treating Fabry disease in patients having a mutation in the GLA gene |
JP2024500632A (ja) | 2020-11-19 | 2024-01-10 | ゼブラ デンマーク エー/エス | アリモクロモルクエン酸塩及びその中間体の調製プロセス |
US11623916B2 (en) | 2020-12-16 | 2023-04-11 | Amicus Therapeutics, Inc. | Highly purified batches of pharmaceutical grade migalastat and methods of producing the same |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003528799A (ja) * | 1998-06-01 | 2003-09-30 | マウント シナイ スクール オブ メディシン オブ ニューヨーク ユニバーシティー | リソソームα−ガラクトシダーゼAの増強方法 |
JP2006516645A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-07-06 | マウント シナイ スクール オブ メディシン オブ ニューヨーク ユニバーシティー | タンパク質欠損性障害の治療のための併用療法 |
WO2006125141A2 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Amicus Therapeutics, Inc. | A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin derivatives |
WO2006133446A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Amicus Therapeutics, Inc. | Treatment of cns disorders associated with mutations in genes encoding lysosomal enzymes |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7446098B2 (en) * | 2003-02-18 | 2008-11-04 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Combination therapy for treating protein deficiencies |
US7955262B2 (en) | 2005-07-26 | 2011-06-07 | Syneron Medical Ltd. | Method and apparatus for treatment of skin using RF and ultrasound energies |
JP2009502954A (ja) * | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション,インコーポレイティド | タンパク質のミスフォールディングを修正する小分子及びその使用 |
SI2533050T1 (sl) * | 2006-05-16 | 2014-07-31 | Amicus Therapeutics, Inc. | MoĹľnosti zdravljenja Fabrijeve bolezni |
EP2142197A4 (en) * | 2007-03-30 | 2010-11-10 | Amicus Therapeutics Inc | PROCESS FOR THE TREATMENT OF FABRY DISEASE USING PHARMACOLOGICAL CHAPERONS |
-
2008
- 2008-04-28 US US12/597,238 patent/US9056101B2/en active Active
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2009
- 2009-10-25 IL IL201733A patent/IL201733A0/en unknown
-
2015
- 2015-05-15 US US14/713,821 patent/US20150352093A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003528799A (ja) * | 1998-06-01 | 2003-09-30 | マウント シナイ スクール オブ メディシン オブ ニューヨーク ユニバーシティー | リソソームα−ガラクトシダーゼAの増強方法 |
JP2006516645A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-07-06 | マウント シナイ スクール オブ メディシン オブ ニューヨーク ユニバーシティー | タンパク質欠損性障害の治療のための併用療法 |
WO2006125141A2 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Amicus Therapeutics, Inc. | A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin derivatives |
WO2006133446A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Amicus Therapeutics, Inc. | Treatment of cns disorders associated with mutations in genes encoding lysosomal enzymes |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
岡野定輔, 新.薬剤学総論, vol. 改訂第3版, JPN6013011899, 1987, pages 240 - 248, ISSN: 0002481224 * |
Cited By (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017161528A (ja) * | 2011-06-06 | 2017-09-14 | セントジーン アーゲー | ゴーシェ病の診断のための方法 |
JP2020045346A (ja) * | 2012-05-03 | 2020-03-26 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | ポンペ病の処置のための投与計画 |
JP2018109003A (ja) * | 2012-05-03 | 2018-07-12 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | ポンペ病の処置のための投与計画 |
JP7046241B2 (ja) | 2012-05-03 | 2022-04-01 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | ポンペ病の処置のための投与計画 |
JP2021088561A (ja) * | 2012-05-03 | 2021-06-10 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | ポンペ病の処置のための投与計画 |
JP2015519329A (ja) * | 2012-05-03 | 2015-07-09 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | ポンペ病の処置のための投与計画 |
JP2017511372A (ja) * | 2014-04-14 | 2017-04-20 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 脳アミロイドーシスを処置及び/又は予防する投与計画 |
US11753632B2 (en) | 2014-09-30 | 2023-09-12 | Amicus Therapeutics, Inc. | Highly potent acid alpha-glucosidase with enhanced carbohydrates |
US11591583B2 (en) | 2014-09-30 | 2023-02-28 | Amicus Therapeutics, Inc. | Highly potent acid alpha-glucosidase with enhanced carbohydrates |
US10961522B2 (en) | 2014-09-30 | 2021-03-30 | Amicus Therapeutics, Inc. | Highly potent acid alpha-glucosidase with enhanced carbohydrates |
US10208299B2 (en) | 2014-09-30 | 2019-02-19 | Amicus Therapeutics, Inc. | Highly potent acid alpha-glucosidase with enhanced carbohydrates |
JP2018528953A (ja) * | 2015-08-31 | 2018-10-04 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | リソソーム障害及び中枢神経系の変性障害の治療及び予防のための(3r,4r,5s)−5−(ジフルオロメチル)ピペリジン−3,4−ジオールを含むレジメン |
US10857212B2 (en) | 2015-12-30 | 2020-12-08 | Amicus Therapeutics, Inc. | Augmented acid alpha-glucosidase for the treatment of Pompe disease |
US11278601B2 (en) | 2015-12-30 | 2022-03-22 | Amicus Therapeutics, Inc. | Augmented acid alpha-glucosidase for the treatment of Pompe disease |
US11441138B2 (en) | 2016-03-30 | 2022-09-13 | Amicus Therapeutics, Inc. | Method for selection of high M6P recombinant proteins |
US10512676B2 (en) | 2016-03-30 | 2019-12-24 | Amicus Therapeutics, Inc. | Formulations comprising recombinant acid alpha-glucosidase |
US10227577B2 (en) | 2016-03-30 | 2019-03-12 | Amicus Therapeutics, Inc. | Method for selection of high M6P recombinant proteins |
US11491211B2 (en) | 2016-03-30 | 2022-11-08 | Amicus Therapeutics, Inc. | Formulations comprising recombinant acid alpha-glucosidase |
JP2020203886A (ja) * | 2017-05-30 | 2020-12-24 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 腎機能障害を有するファブリー患者の治療方法 |
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