JP2020203886A

JP2020203886A - 腎機能障害を有するファブリー患者の治療方法

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Publication number: JP2020203886A
Application number: JP2020123392A
Authority: JP
Inventors: ジェフカステリ; Jeff Castelli
Original assignee: Amicus Therapeutics Inc
Current assignee: Amicus Therapeutics Inc
Priority date: 2017-05-30
Filing date: 2020-07-20
Publication date: 2020-12-24
Also published as: US11666564B2; US20210085661A1; US20220168290A1; US10806727B2; CA3065298A1; CO2019015026A2; US20210393603A1; US20200206207A1; KR20240017110A; AU2018277756A1; US11278537B2; US10874656B2; US20210038581A1; US20210386723A1; US11813255B2; KR20200011487A; CA3224537A1; MX2022004137A; US11357761B2; US20210379034A1

Abstract

【課題】腎機能障害及び／又は高タンパク尿を有する患者のファブリー病の治療方法の提供。【解決手段】患者に約１００〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含む。特定の方法はまた、患者の腎機能の安定化、左室重量係数の低下、血漿グロボトリアオシルスフィンゴシンの減少及び／又はα−ガラクトシダーゼＡ活性の増加ももたらす。【選択図】図１１

Description

本発明の原理及び実施形態は、概して、特に様々な程度の腎機能障害を有する患者におけるファブリー病の治療への薬理学的シャペロンの使用に関する。

多くのヒト疾患は、突然変異が引き起こすタンパク質のアミノ酸配列の変化によりタンパク質の安定性が低下し、その適切な折り畳みが妨げられ得ることに起因する。タンパク質は概して、小胞体、又はＥＲとして知られる細胞の特異的な領域内で折り畳まれる。細胞は、概してタンパク質トラフィッキングと称されるプロセスである、タンパク質がその正しい三次元形状に折り畳まれた後にＥＲから細胞内の適切な行き先へと移動できることを確実にする品質管理機構を有する。誤って折り畳まれたタンパク質は、当初ＥＲに保持された後に品質管理機構によって排除されることが多い。場合によっては、誤って折り畳まれたタンパク質が排除される前にＥＲに蓄積し得る。誤って折り畳まれたタンパク質がＥＲに保持されていると、その適切なトラフィッキングの妨げになり、結果として生物学的活性が低下することにより細胞機能が損なわれ、最終的に疾患につながり得る。加えて、誤って折り畳まれたタンパク質がＥＲに蓄積すると、細胞に各種のストレスがかかることになる可能性もあり、これもまた細胞機能不全及び疾患の一因となり得る。

かかる突然変異は、リソソーム酵素をコードする遺伝子の突然変異に起因するリソソーム酵素の欠損を特徴とするリソソーム蓄積障害（ＬＳＤ）につながり得る。結果として生じる疾患が、脂質、炭水化物、及び多糖類を含めたこの酵素の基質の病的蓄積を引き起こす。それぞれのＬＳＤに関連して多くの異なる突然変異遺伝子型が存在するが、これらの突然変異の多くは、安定性の低い酵素の産生につながり得るミスセンス突然変異である。こうした安定性の低い酵素は、時にＥＲ関連分解経路によって早まって分解される。その結果、リソソームに酵素欠損が起こり、基質が病的に蓄積する。かかる突然変異酵素は、時に関連技術分野において「フォールディング突然変異体」又は「コンホメーション突然変異体」と称される。

ファブリー病は、酵素α−ガラクトシダーゼＡ（α−ＧａｌＡ）をコードするＧＬＡ遺伝子の突然変異によって引き起こされるＬＳＤである。α−ＧａｌＡはスフィンゴ糖脂質代謝に必要である。この突然変異は様々な組織及び器官において基質グロボトリアオシルセラミド（ＧＬ−３）の蓄積を引き起こす。疾患遺伝子はＸ染色体にコードされるため、ファブリー病の男性はヘミ接合体である。ファブリー病は４０，０００人及び６０，０００人に１人の男性に発症すると推定され、女性では発生頻度が低い。

ファブリー病の治療手法は幾つか存在している。ファブリー病の治療に承認されている一つの療法は酵素補充療法（ＥＲＴ）であり、これは典型的には精製された形態の対応する野生型タンパク質の静脈内注入を伴う。ファブリー病の治療には、現在２つのα−ＧａｌＡ製剤：アガルシダーゼアルファ（Ｒｅｐｌａｇａｌ（登録商標）、ＳｈｉｒｅＨｕｍａｎＧｅｎｅｔｉｃＴｈｅｒａｐｉｅｓ）及びアガルシダーゼベータ（Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）；ＳａｎｏｆｉＧｅｎｚｙｍｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が利用可能である。しかしながら、ＥＲＴには幾つかの欠点がある。ＥＲＴが複雑化する主な要因の一つは、注入されたタンパク質の急速な分解であり、これは何回もの高額な費用のかかる高用量注入につながる。ＥＲＴには更に注意しておくべき点が幾つかあり、例えば、適切に折り畳まれたタンパク質の大規模な産生、精製、及び貯蔵が困難；グリコシル化された天然タンパク質の入手；抗タンパク質免疫応答の発生；及びタンパク質が血液脳関門を通過できず、中枢神経系の病変を軽減できないこと（即ち、低いバイオアベイラビリティ）などである。加えて、補充酵素は、ファブリー病変に顕著にみられる腎タコ足細胞又は心筋細胞における基質蓄積を減少させるのに十分な量を心臓又は腎臓に浸透させることができない。

ある種の酵素欠損についての別の治療手法は、小分子阻害薬を使用して欠損酵素タンパク質の天然基質の産生を抑え、それにより病変を軽減することを伴う。この「基質抑制」手法は、特にスフィンゴ糖脂質貯蔵障害を含む約４０のＬＳＤのクラスについて記載されている。療法として使用が提案されている小分子阻害薬は、糖脂質の合成に関わる酵素の阻害に特異的であり、欠損酵素によって分解される必要のある細胞性糖脂質の量を減少させる。

３つ目のファブリー病治療手法は、薬理学的シャペロン（ＰＣ）と呼ばれるものによる治療となっている。かかるＰＣはα−ＧａｌＡの小分子阻害薬を含み、これはα−ＧａｌＡに結合して突然変異酵素及び対応する野生型の両方の安定性を増加させることができる。

現行の治療の一つの問題は、腎機能障害を呈する患者の治療が困難なことであり、腎機能障害はファブリー患者に極めてよく見られ、疾患と共に進行する。平均して、患者が正常な腎機能から重度腎機能障害に悪化するまでに約１０〜２０年かかり、一部の国では更に速い悪化の報告もある。ある推定によれば、ＥＲＴを受けているファブリー患者の約１０％が中等度の腎機能障害を有し得る。ＥＲＴを受けている更に２５％の男性及び５％の女性が、重度腎臓機能障害又は更には腎不全に対応する３０未満の推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する。このうち約半数が重度腎臓機能障害を有し、約半数が透析を受けている。

残念ながら、腎機能障害はＥＲＴ治療に関わらず進行することになる。ｅＧＦＲが３０の患者は２〜５年で透析が必要になるまでに増悪し得る。ＥＲＴを受けている患者の約３０％が、最後にはＥＲＴの開始時期次第で透析を受けることになるか、又は腎移植が必要になる。ＥＲＴの開始が早いほど腎機能が長く保たれ得るが、ファブリー病は希少で誤診されることが多いため、ＥＲＴの開始は遅れ得る。

更に、及び上記で考察したとおり、ＥＲＴは多くの場合に基質蓄積を減少させるだけ十分に腎臓に浸透せず、そのため疾患進行中に更なる損害がもたらされる。ＰＣ治療では、腎臓は、多くの場合に薬物がいかに体から除去されるかであり、腎機能障害は薬物の薬物動態学及び／又は薬物の薬力学に影響を及ぼし得る。従って、腎機能障害を有するファブリー患者の治療がなおも必要とされている。

本発明の様々な態様は、ミガラスタットを使用した腎機能障害及び／又は高タンパク尿を有するファブリー患者の治療に関する。かかる治療は、患者の腎機能を安定化させること、左室重量係数（ＬＶＭｉ）を低下させること、血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３）を低下させること、及び／又はα−ＧａｌＡ活性を増加させることを含み得る。

本発明の一態様は、腎機能障害を有する患者におけるファブリー病の治療方法に関し、この方法は、患者に有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）である。

１つ以上の実施形態において、患者は軽度又は中等度腎機能障害を有する。

１つ以上の実施形態において、患者は軽度腎機能障害を有する。

１つ以上の実施形態において、患者は中等度腎機能障害を有する。

１つ以上の実施形態において、患者は重度腎機能障害を有する。

１つ以上の実施形態において、患者はＥＲＴ経験患者である。

１つ以上の実施形態において、患者はＥＲＴ未経験患者である。

１つ以上の実施形態において、患者はミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００ｍｇ／２４ｈｒ未満のタンパク尿レベルを有する。

１つ以上の実施形態において、患者はミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する。

１つ以上の実施形態において、患者はミガラスタット又はその塩の投与開始前に１，０００ｍｇ／２４ｈｒより高いタンパク尿レベルを有する。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は患者のα−ＧａｌＡ活性を増強する。１つ以上の実施形態において、α−ＧａｌＡ活性は白血球（ＷＢＣ）α−ＧａｌＡ活性である。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩の投与は患者のＬＶＭｉを低下させるのに有効である。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩の投与は患者の血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を安定化させるのに有効である。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩の投与は患者の腎機能を安定化させるのに有効である。

１つ以上の実施形態において、有効量は約１２３ｍｇＦＢＥである。

１つ以上の実施形態において、有効量は約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタットの塩はミガラスタット塩酸塩である。

１つ以上の実施形態において、有効量は約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は経口剤形である。１つ以上の実施形態において、経口剤形は、錠剤、カプセル又は溶液を含む。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は少なくとも２８日間投与される。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は少なくとも６ヵ月間投与される。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は少なくとも１２ヵ月間投与される。

本発明の別の態様は、ファブリー病と診断された且つ腎機能障害を有する患者の腎機能を安定化させるためのミガラスタットの使用に関する。様々な実施形態において、本方法は、患者に約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥのミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含む。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩はα−ＧａｌＡ活性を増強する。

１つ以上の実施形態において、軽度又は中等度腎機能障害を有する患者群への有効量のミガラスタット又はその塩の投与は、−１．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす。

１つ以上の実施形態において、軽度腎機能障害を有する患者群への有効量のミガラスタット又はその塩の投与は、−１．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす。

１つ以上の実施形態において、中等度腎機能障害を有する患者群への有効量のミガラスタット又はその塩の投与は、−１．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす。

本発明の別の態様は、ファブリー病と診断された且つ腎機能障害を有する患者の血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を安定化させるためのミガラスタットの使用に関する。様々な実施形態において、本方法は、患者に約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥのミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含む。

１つ以上の実施形態において、中等度腎機能障害を有するＥＲＴ未経験患者群への有効量のミガラスタット又はその塩の投与は、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月の投与後に少なくとも約５ｎｍｏｌ／Ｌの血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の平均減少をもたらす。

本発明の別の態様は、ファブリー病と診断された且つ腎機能障害を有する患者のＬＶＭｉを低下させるためのミガラスタットの使用に関する。様々な実施形態において、本方法は、患者に約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥのミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含む。

１つ以上の実施形態において、中等度腎機能障害を有するＥＲＴ未経験患者群への有効量のミガラスタット又はその塩の投与は、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月の投与後に少なくとも約２ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

１つ以上の実施形態において、中等度腎機能障害を有するＥＲＴ経験患者群への有効量のミガラスタット又はその塩の投与は、ミガラスタット又はその塩の１８ヵ月の投与後に少なくとも約２ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

本発明の別の態様は、ファブリー病と診断された且つ腎機能障害を有する患者のＷＢＣ α−ＧａｌＡ活性を増加させるためのミガラスタットの使用に関する。様々な実施形態において、本方法は、患者に約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥのミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含む。

１つ以上の実施形態において、中等度腎機能障害を有するＥＲＴ未経験患者群への有効量のミガラスタット又はその塩の投与は、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月の投与後に少なくとも約１４ＭＵ／ｈｒ／ｍｇのＷＢＣ α−ＧａｌＡ活性の平均増加をもたらす。

１つ以上の実施形態において、中等度腎機能障害を有するＥＲＴ経験患者群への有効量のミガラスタット又はその塩の投与は、ミガラスタット又はその塩の１８ヵ月の投与後に少なくとも約１４ＭＵ／ｈｒ／ｍｇのＷＢＣ α−ＧａｌＡ活性の平均増加をもたらす。

本発明の別の態様は、ファブリー病と診断された且つ高タンパク尿を有する患者の腎機能を安定化させるためのミガラスタットの使用に関する。様々な実施形態において、本方法は、患者に約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥのミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含む。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する患者群への有効量のミガラスタット又はその塩の投与は、−２．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１，０００ｍｇ／２４ｈｒより高いタンパク尿レベルを有する患者群への有効量のミガラスタット又はその塩の投与は、−５．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす。

本発明の別の態様は、高タンパク尿を有する患者におけるファブリー病の治療方法に関し、この方法は、患者に有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥである。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する患者群への有効量のミガラスタット又はその塩の投与は、−２．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす。

以下に様々な実施形態を挙げる。以下に挙げる実施形態は、以下に挙げるとおりに限らず、本発明の範囲における他の好適な組み合わせで組み合わされてもよいことは理解されるであろう。

様々な程度の腎機能障害を有する非ファブリー患者についてのＣＬ_ＣＲの関数としてのミガラスタット血漿濃度を示す；Ｂは、様々な程度の腎機能障害を有する非ファブリー患者についての投与後時間の関数としてのミガラスタット血漿濃度を示す；Ｃは、様々な程度の腎機能障害を有する非ファブリー患者についての曲線下面積（ＡＵＣ）を示す；中等度から重度の腎機能障害を有する患者についての時間の関数としてのミガラスタット濃度を示す；様々な程度の腎機能障害を有する非ファブリー患者についての４８時間後のＡＵＣ_０−∞とミガラスタット濃度との間の相関を示す；様々な程度の腎機能障害を有する非ファブリー患者及び腎機能障害を有する２人のファブリー患者についてのｅＧＦＲ_ＭＤＲＤの関数としての４８時間後の血漿ミガラスタット濃度を示す；様々な程度の腎機能障害を有する非ファブリー患者及び腎機能障害を有する２人のファブリー患者についての血漿ＡＵＣ_０−∞を示す；それぞれ、正常、重度、軽度及び中等度腎機能障害対象についての時間に対するシミュレーション上のミガラスタット濃度中央値及び実測値を示す；正常、軽度、中等度及び重度腎機能障害対象についての、それぞれ、シミュレーション上のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ、Ｃ_ｍｉｎ及びＣ_４８を示す；それぞれ、正常、重度、軽度及び中等度腎機能障害対象についてのＱＯＤの定常状態予測を示す；正常、軽度、中等度及び重度腎機能障害対象についての、それぞれ、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ、Ｃ_ｍｉｎ及びＣ_４８を示す；ファブリー患者におけるミガラスタットの使用について調べる２つの試験の試験デザインを示す；ファブリー患者におけるミガラスタットの使用について調べる２つの試験の試験デザインを示す；正常腎機能並びに軽度及び中等度腎機能障害を有するミガラスタット療法を受けているファブリー患者についてのｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}年間変化率を示す；正常腎機能及び腎機能障害を有するミガラスタット療法及びＥＲＴを受けているファブリー患者についての、それぞれｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}及びｍＧＦＲ_{イオヘキソール}の年間変化率を示す；正常腎機能並びに軽度及び中等度腎機能障害を有するミガラスタット療法及びＥＲＴを受けているファブリー患者についてのｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の年間変化率を示す；ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子の完全ＤＮＡ配列（配列番号１）を示す；及び野生型ＧＬＡタンパク質（配列番号２）を示す。

本発明の幾つかの例示的実施形態を説明する前に、本発明が以下の説明に示される構築又は方法ステップの詳細に限定されないことが理解されるべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、及び様々な方法で実施されること又は実行されることが可能である。

意外にも、ミガラスタット療法が、軽度及び中等度腎機能障害を有するファブリー患者の腎機能を安定化させ、ＬＶＭｉを低下させ、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を低下させ、及びＷＢＣ α−ＧａｌＡ活性を増加させることが発見された。従って、本発明の様々な態様は、腎機能障害を有するファブリー患者のための特定のミガラスタット投与レジメンに関する。ミガラスタットは、ファブリー病の治療に使用される薬理学的シャペロンである。この薬理学的シャペロンは、通常は腎臓によって体から除去される。しかしながら、腎機能障害（ファブリー患者によく見られる問題）を有する患者は体からミガラスタットを除去できないことがあり、ファブリー病及び腎機能障害の両方を有する患者がミガラスタット療法にどのように応答し得るかは、これまで分かっていなかった。薬理学的シャペロンはまた阻害薬でもあるため、ミガラスタットなどの薬理学的シャペロンは酵素増強及び阻害効果の均衡をとることが極めて難しい。更に、ファブリー病と腎機能との間の複雑な相互作用、及び薬理学的シャペロンの役割に関する知識不足に起因して、腎機能障害を有するファブリー患者に対するミガラスタットの用量設定は、有効な臨床データ及び／又はコンピュータモデリングなしには確認するのが難しい。

従って、本発明の態様は、ミガラスタット又はその塩を使用して患者の腎機能を安定化させ、ＬＶＭｉを低下させ、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を低下させ、及び／又はα−ＧａｌＡ活性を増加させるなどすることにより、腎機能障害及び／又は高タンパク尿を有するファブリー患者を治療する方法に関する。

１つ以上の実施形態において、本方法は、患者に約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥのミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含む。患者は軽度、中等度又は重度腎機能障害を有し得る。１つ以上の実施形態において、患者は軽度又は中等度腎機能障害を有する。具体的な実施形態において、患者は軽度腎機能障害を有する。他の具体的な実施形態において、患者は中等度腎機能障害を有する。

定義
本明細書で使用される用語は、本発明の文脈の中で、及び各用語が使用される具体的な文脈において、概して当該技術分野におけるその通常の意味を有する。本発明の組成物及び方法並びにそれをどのように作成及び使用すればよいかを説明するにおいて実施者に更なる手引きを与えるため、特定の用語を以下で、又は本明細書中の他の箇所で考察する。

用語「ファブリー病」は、リソソームα−ＧａｌＡ活性欠損に起因するスフィンゴ糖脂質異化作用のＸ連鎖性先天異常を指す。この欠陥により、心臓、腎臓、皮膚、及び他の組織の血管内皮リソソームに基質グロボトリアオシルセラミド（「ＧＬ−３」、別名Ｇｂ_３又はセラミドトリヘキソシド）及び関連するスフィンゴ糖脂質の蓄積が引き起こされる。この酵素の別の基質は血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（「血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３」）である。

「保因者」は、一方のＸ染色体が欠陥α−ＧａｌＡ遺伝子を含んで一方のＸ染色体が正常な遺伝子を含む、且つ１つ以上の細胞型に正常な対立遺伝子のＸ染色体不活性化が存在する女性である。保因者は多くの場合にファブリー病と診断される。

「患者」は、特定の疾患と診断されているか、又はそれを有する疑いがある対象を指す。患者はヒト又は動物であってよい。

「ファブリー患者」は、ファブリー病と診断されているか、又はそれを有する疑いのある、以下に更に定義するとおりの突然変異型α−ＧａｌＡを有する個体を指す。ファブリー病の特徴マーカーはヘミ接合男性及び女性保因者に同じ有病率で出現し得るが、典型的には女性の方が発症しても重症度が低い。

用語「ＥＲＴ未経験患者」は、ＥＲＴを一度も受けたことがない、又はミガラスタット療法の開始前少なくとも６ヵ月間はＥＲＴを受けたことがないファブリー患者を指す。

用語「ＥＲＴ経験患者」は、ミガラスタット療法の開始直前にＥＲＴを受けていたファブリー患者を指す。一部の実施形態において、ＥＲＴ経験患者はミガラスタット療法の開始直前の少なくとも１２ヵ月間にＥＲＴを受けた。

ヒトα−ガラクトシダーゼＡ（α−ＧａｌＡ）は、ヒトＧＬＡ遺伝子によってコードされる酵素を指す。イントロン及びエクソンを含むα−ＧａｌＡの完全ＤＮＡ配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ１４４４８．１で利用可能であり、配列番号１及び図１４Ａ〜図１４Ｅに示される。ヒトα−ＧａｌＡ酵素は４２９アミノ酸からなり、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ１４４４８．１及びＵ７８０２７．１で利用可能であり、配列番号２及び図１５に示される。

用語「突然変異タンパク質」は、タンパク質をコードする遺伝子に、ＥＲに通常存在する条件下ではそのタンパク質が安定したコンホメーションを実現できなくなるような突然変異を有するタンパク質を含む。安定したコンホメーションを実現できないと、相当量の酵素がリソソームに輸送されず、むしろ分解されることになる。かかる突然変異は時に「コンホメーション突然変異体」と呼ばれる。かかる突然変異としては、限定はされないが、ミスセンス突然変異、及びインフレーム小欠失及び挿入が挙げられる。

本明細書で一実施形態において使用されるとき、用語「突然変異α−ＧａｌＡ」は、α−ＧａｌＡをコードする遺伝子に、ＥＲに通常存在する条件下ではその酵素が安定したコンホメーションを実現できなくなるような突然変異を有するα−ＧａｌＡを含む。安定したコンホメーションを実現できないと、相当量の酵素がリソソームに輸送されず、むしろ分解されることになる。

本明細書で使用されるとき、用語「特異的薬理学的シャペロン」（「ＳＰＣ」）又は「薬理学的シャペロン」（「ＰＣ」）は、タンパク質に特異的に結合する、且つ以下の効果のうちの１つ以上を有する：（ｉ）タンパク質の安定した分子コンホメーションの形成を増進する；（ｉｉ）ＥＲから別の細胞部位、好ましくは天然の細胞部位へのタンパク質のトラフィッキングを誘導し、即ちタンパク質のＥＲ関連分解を防止する；（ｉｉｉ）誤って折り畳まれたタンパク質の凝集を防止する；及び／又は（ｉｖ）タンパク質に少なくとも一部の野生型機能及び／又は活性を回復させる又は増強する、小分子、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物等を含めた任意の分子を指す。例えばα−ＧａｌＡに特異的に結合する化合物とは、それが一般的な関連する又は無関係の酵素群でなく、その酵素に結合してシャペロン効果を及ぼすことを意味する。より具体的には、この用語は、ＢｉＰなどの内因性シャペロン、又はグリセロール、ＤＭＳＯ若しくは重水など、様々なタンパク質に対する非特異的シャペロン活性を実証している非特異的作用物質、即ち化学的シャペロンは指さない。本発明の１つ以上の実施形態において、ＰＣは可逆的競合阻害薬であってもよい。

酵素の「競合阻害薬」は、酵素基質の化学構造及び分子構造に構造的に類似していて、基質とほぼ同じ位置でその酵素に結合する化合物を指し得る。従って、阻害薬は基質分子と同じ活性部位に関して競合し、ひいてはＫｍを増加させる。競合阻害は、通常、阻害薬に取って代わるのに十分な基質分子が利用可能であるならば可逆的であり、即ち競合阻害薬は可逆的に結合することができる。従って、酵素阻害の量は、阻害薬濃度、基質濃度、並びに活性部位に対する阻害薬及び基質の相対的親和性に依存する。

本明細書で使用されるとき、用語「特異的に結合する」は、薬理学的シャペロンとα−ＧａｌＡなどのタンパク質との相互作用、具体的には、薬理学的シャペロンとの接触に直接関与するタンパク質中のアミノ酸残基との相互作用を指す。薬理学的シャペロンは標的タンパク質、例えばα−ＧａｌＡに特異的に結合して、一般的な関連する又は無関係のタンパク質群でなく、そのタンパク質にシャペロン効果を及ぼす。所与の薬理学的シャペロンと相互作用するタンパク質中のアミノ酸残基は、タンパク質の「活性部位」の範囲内にあっても、又はなくてもよい。特異的結合は、ルーチンの結合アッセイによるか、又は構造研究、例えば共結晶化、ＮＭＲなどによって評価することができる。α−ＧａｌＡの活性部位は基質結合部位である。

「α−ＧａｌＡ活性欠損」は、ファブリー病又は任意の他の疾患（特に血液疾患）を有しない又はそれを有する疑いがない正常な個体の活性と（同じ方法を用いて）比較したとき正常範囲を下回る患者からの細胞のα−ＧａｌＡ活性を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「α−ＧａｌＡ活性を増強する」又は「α−ＧａｌＡ活性を増加させる」は、α−ＧａｌＡに特異的な薬理学的シャペロンと接触していない細胞（好ましくは同じ細胞型のもの、又は同じ細胞であって、例えばより早い時期のもの）における量と比べて、α−ＧａｌＡに特異的な薬理学的シャペロンと接触した細胞において安定したコンホメーションをとるα−ＧａｌＡの量を増加させることを指す。この用語はまた、そのタンパク質に特異的な薬理学的シャペロンと接触していないα−ＧａｌＡのトラフィッキングと比べて、α−ＧａｌＡに特異的な薬理学的シャペロンと接触した細胞においてリソソームへのα−ＧａｌＡのトラフィッキングを増加させることも指す。これらの用語は、野生型及び突然変異体の両方のα−ＧａｌＡを指す。一実施形態において、細胞におけるα−ＧａｌＡ量の増加は、ＰＣで処理した細胞からのライセート中の人工基質の加水分解を測定することにより測定される。加水分解の増加がα−ＧａｌＡ活性の増加の指標である。

用語「α−ＧａｌＡ活性」は、細胞における野生型α−ＧａｌＡの正常な生理学的機能を指す。例えば、α−ＧａｌＡ活性にはＧＬ−３の加水分解が含まれる。

「奏効例」は、例えばファブリー病など、リソソーム蓄積障害と診断された、又はそれ有する疑いがある個体であって、その細胞がＰＣとの接触に応答して、それぞれ、α−ＧａｌＡ活性の十分な増加、及び／又は症状の軽減又は代用マーカーの増強を呈する個体である。ファブリーの代用マーカーの増強の非限定的な例は、ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３及び米国特許出願公開第２０１０／０１１３５１７号明細書（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示されるものである。

米国特許出願公開第２０１０／０１１３５１７号明細書に開示されるファブリー病の代用マーカーの改善の非限定的な例としては、細胞（例えば、線維芽細胞）及び組織におけるα−ＧａｌＡレベル又は活性の増加；ＧＬ−３蓄積の減少；ホモシステイン及び血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の血漿濃度の低下；心筋細胞及び弁線維細胞内におけるＧＬ−３蓄積の低下；血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の減少；心肥大（特に左心室）の減少、弁閉鎖不全、及び不整脈の軽減；タンパク尿の軽減；ＣＴＨ、ラクトシルセラミド、セラミドなどの脂質の尿中濃度の低下、並びにグルコシルセラミド及びスフィンゴミエリンの尿中濃度の増加；糸球体上皮細胞に層状封入体（ゼブラ小体）なし；腎機能の改善；発汗低下の緩和；被角血管腫なし；及び高周波感音難聴、進行性難聴、突発性難聴、又は耳鳴りなどの聴力異常の改善が挙げられる。神経症状の改善としては、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）又は脳卒中の予防；及び先端感覚異常（肢端の灼熱痛又は刺痛）として現れる神経因性疼痛の軽減が挙げられる。ファブリー病を判定し得る別種の臨床マーカーは、有害心血管症状の有病率である。ファブリー病によく見られる心臓関連の徴候及び症状としては、左室肥大、弁膜症（特に僧帽弁逸脱及び／又は逆流）、早期冠動脈疾患、アンギナ、心筋梗塞、伝導異常、不整脈、うっ血性心不全が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、語句「腎機能の安定化」及び類似の用語は、中でも特に、腎機能悪化の抑制及び／又は腎機能の回復を指す。未治療のファブリー患者は腎機能が大きく低下していると予想されるため、腎機能増悪速度の改善及び／又は腎機能の改善は、本明細書に記載されるとおりのミガラスタット療法の有益性を実証する。詳細には、腎機能の安定化は、ファブリー患者において、腎機能の重症度、及びＥＲＴ未経験者か、それとも経験者かに関わらず、本発明の療法で治療されない類似の患者と比較したとき、例えばある特定の患者集団について０．２ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２もの高さの、腎機能の改善又は腎機能増悪速度の遅延となって現れ得る。治療なし（シャペロン又はＥＲＴ治療なし）又はＥＲＴ治療と比較した本明細書に開示される治療方法の利点は、本発明で治療されるファブリー患者がその腎機能の悪化をほとんど又は全く呈しないことである。例えば、初めはＥＲＴ治療による改善が認められ得るが、療法を始めて最初の２又は３年が過ぎると、ＥＲＴ治療患者の腎機能は急激な悪化−ＥＲＴ治療前に認められた悪化と同程度の−を起こす。対照的に、本明細書に記載される療法はリソソームＧＬ−３をより効率的に除去し、改善が予想されない患者、例えばＥＲＴ経験患者に改善を生じさせることが示されている（例えば実施例５を参照）。現時点での本明細書に記載される療法を使用した臨床データからは、治療後２年経っても患者転帰の継続的な改善がもたらされるものと予想される。従って、一部の実施形態において、本明細書に記載される療法で治療される患者は、（例えば、患者の糸球体濾過率（ＧＦＲ）の改善又はＧＦＲの悪化速度の遅延により）治療後２年を超えて腎機能が安定し続ける。

「腎機能障害」は、ＧＦＲが９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２未満の患者を指す。血清クレアチニンから推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を計算するために最も一般的に用いられる式のうちの２つは、それぞれｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}及びｅＧＦＲ_ＭＤＲＤと称される、慢性腎臓病疫学共同研究（ＣｈｒｏｎｉｃＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ：ＣＫＤ−ＥＰＩ）式及び腎疾患の食事改善療法（ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＤｉｅｔｉｎＲｅｎａｌＤｉｓｅａｓｅ：ＭＤＲＤ）である。慢性腎臓病の重症度は６段階のステージに定義されている：
ａ．（ステージ０）正常腎機能−ＧＦＲが９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２を上回り、且つタンパク尿がない；
ｂ．（ステージ１）−ＧＦＲが９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２を上回り、腎臓損傷のエビデンスがある；
ｃ．（ステージ２）（軽度）−ＧＦＲが６０〜８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２であり、腎臓損傷のエビデンスがある；
ｄ．（ステージ３）（中等度）−ＧＦＲが３０〜５９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２である；
ｅ．（ステージ４）（重度）−ＧＦＲが１５〜２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２である；
ｆ．（ステージ５）腎不全−ＧＦＲが１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２未満である。

「高タンパク尿」は、正常範囲を上回る尿タンパク質レベルを指す。尿タンパク質の正常範囲は１日０〜１５０ｍｇであり、そのため高タンパク尿は１日約１５０ｍｇの尿タンパク質レベルである。

本明細書で使用されるとき、語句「血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を安定化させる」及び類似の用語は、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の増加を抑えること及び／又は血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を減少させることを指す。未治療のファブリー患者は血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３が大幅に増加していると予想されるため、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３蓄積速度の改善及び／又は血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の改善は、本明細書に記載されるとおりのミガラスタット療法の有益性を実証する。

前述の応答のうちの１つ以上を実現する用量が、「治療有効用量」である。

語句「薬学的に許容可能」は、生理学的に忍容可能な、且つ典型的にはヒトへの投与時に有害な反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。一部の実施形態において、本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用が連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認されている、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方に掲載されていることを意味する。医薬担体に関して用語「担体」は、化合物がそれと共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は媒体を指す。かかる医薬担体は、水及び油などの滅菌液であってもよい。担体としては好ましくは、特に注射溶液用に、水又は水溶液、生理食塩溶液並びにデキストロース及びグリセロール水溶液が利用される。好適な医薬担体については、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ” ｂｙＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ、又は他の版に記載されている。

用語「酵素補充療法」又は「ＥＲＴ」は、非天然の精製酵素をかかる酵素が欠損した個体に導入することを指す。投与されるタンパク質は、天然の供給源から又は組換え発現によって（以下に更に詳細に記載するとおり）入手されてもよい。この用語はまた、本来であれば精製酵素の投与が必要な、又はそれから利益を得る個体、例えば酵素欠乏を患っている個体において精製酵素を導入することも指す。導入される酵素は、インビトロで作製された精製組換え酵素であってもよく、又は単離された組織又は体液、例えば胎盤又は動物乳などから精製された、又は植物から精製されたタンパク質であってもよい。

本明細書で使用されるとき、用語「単離された」は、言及されている材料が、それが通常見出される環境から取り出されることを意味する。従って、単離された生物学的材料は、細胞成分、即ちその材料が見出される又は産生される細胞の構成成分を含まないものであり得る。核酸分子の場合、単離核酸には、ＰＣＲ産物、ゲル上のｍＲＮＡバンド、ｃＤＮＡ、又は制限酵素断片が含まれる。別の実施形態において、単離核酸は、好ましくは、それが見出され得る染色体から切り出され、より好ましくは、染色体中に見出されるときその単離核酸分子に含まれる遺伝子の上流又は下流に位置する非調節領域、非コード領域、又は他の遺伝子ともはやつながっていない。更に別の実施形態において、単離核酸は１つ以上のイントロンを欠いている。単離核酸は、プラスミド、コスミド、人工染色体などに挿入される配列を含む。従って、具体的な実施形態において、組換え核酸は単離核酸である。単離タンパク質は、他のタンパク質又は核酸、又は両方と、細胞においてそれが結び付いているものと、又はそれが膜結合性タンパク質である場合には細胞膜と結び付いていてもよい。単離細胞小器官、細胞、又は組織は、生物においてそれが見出される解剖学的部位から取り出される。単離材料は、必須ではないが、精製されてもよい。

用語「約」及び「近似的に」は、概して、計測の性質又は精度を所与として、計測した量の許容可能な誤差程度を意味するものとする。典型的な例示的誤差程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、及びより好ましくは５％以内である。或いは、特に生体系において、用語「約」及び「近似的に」は、所与の値のオーダー内、好ましくは１０倍又は５倍以内、及びより好ましくは２倍以内の値を意味し得る。本明細書に提供される数量は、特に明記しない限り近似であり、つまり、明示的に記載されないときも用語「約」又は「近似的に」が暗示され得る。

本明細書で使用されるとき、用語「遊離塩基当量」又は「ＦＢＥ」は、ミガラスタット又はその塩に存在するミガラスタットの量を指す。換言すれば、用語「ＦＢＥ」は、ミガラスタット遊離塩基の量、又はミガラスタットの塩によって提供されるミガラスタット遊離塩基の当量のいずれかを意味する。例えば、塩酸塩の重量に起因して、僅か１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩が、１２３ｍｇの遊離塩基形態のミガラスタットと同程度のミガラスタットを提供する。他の塩は、塩の分子量に応じて異なる換算係数を有することが予想される。

用語「ミガラスタット」は、具体的に反する旨が指示されない限り、ミガラスタット遊離塩基又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、ミガラスタットＨＣｌ）を包含する。

ファブリー病
ファブリー病は、まれな進行性の重篤なＸ連鎖性リソソーム蓄積障害である。ＧＬＡ遺伝子の突然変異が、スフィンゴ糖脂質代謝に必要なリソソーム酵素α−ＧａｌＡの欠損を引き起こす。幼児期に始まるα−ＧａｌＡ活性の低下が、ＧＬ−３及び血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を含めたスフィンゴ糖脂質の蓄積を引き起こし、疼痛、胃腸症状、腎不全、心筋症、脳血管イベント、及び早期の死亡を含めたファブリー病の症状及び致死的続発症につながる。早期の療法開始及び生涯にわたる治療が、疾患の進行を遅らせ、平均余命を延ばす機会を提供する。

ファブリー病は様々な疾患重症度及び発症年齢を包含するが、従来、２つの主要な表現型、「古典型」及び「遅発型」に分けられている。古典型表現型は主に、α−ＧａｌＡ活性が検出不能乃至低く、且つ腎臓、心臓及び／又は脳血管症状の発症が早い男性のものと見なされている。遅発型表現型は主に、残存α−ＧａｌＡ活性がより高く、これらの疾患症状の発症がより遅い男性のものと見なされている。ヘテロ接合女性保因者は、典型的には遅発型表現型を発現するが、Ｘ染色体不活性化のパターンに応じて古典型表現型もまた呈し得る。

ファブリー病の原因となるＧＬＡ突然変異は８００超同定されている。約６０％が、α−ＧａｌＡ酵素に単一アミノ酸置換をもたらすミスセンス突然変異である。ミスセンスＧＬＡ突然変異は、多くの場合に、異常に折り畳まれた不安定な形態のα−ＧａｌＡの産生をもたらし、その大部分が古典型表現型に関連している。小胞体における正常な細胞品質管理機構は、これらの異常なタンパク質がリソソームに移動するのを阻止し、それらを早期分解及び除去の標的とする。多くのミスセンス突然変異形態が、α−ＧａｌＡ特異的薬理学的シャペロンであるミガラスタットの標的である。

ファブリー病の臨床症状は幅広い重症度にわたり、患者の残存α−ＧＡＬレベルとおおよそ相関している。現在治療を受けている患者の大多数は古典型ファブリー病患者と称され、そのほとんどが男性である。これらの患者は、腎臓、心臓及び脳を含む様々な器官に疾患を生じ、疾患症状は初め青年期に出現し、典型的には３０歳代又は４０歳代に死亡するまで重症度が進行する。幾つもの最近の研究から、心機能又は腎機能障害及び脳卒中など、通常は成人期に初めて出現する様々なファブリー病症状を有する診断未確定の男性及び女性が多数いることが示唆される。遅発型ファブリー病と称されるこの種のファブリー病者は、古典型ファブリー病患者よりも残存α−ＧＡＬレベルが高い傾向がある。遅発型ファブリー病者は、典型的には成人期に初めて疾患症状を経験し、左心室の肥大又は進行性腎不全など、単一の器官に集中した疾患症状を有することが多い。加えて、遅発型ファブリー病はまた、原因不明の脳卒中の形でも見られ得る。

ファブリー患者は進行性腎臓機能障害を有し、未治療の患者は４０歳代までに末期腎機能障害を呈する。α−ＧａｌＡ活性の欠損は、腎臓の細胞を含め、多くの細胞型におけるＧＬ−３及び関連するスフィンゴ糖脂質の蓄積につながる。ＧＬ−３は、タコ足細胞、遠位尿細管及びヘンレ係締の上皮細胞及び尿細管細胞に蓄積する。腎機能の機能障害はタンパク尿及び糸球体濾過率の低下として現れ得る。

ファブリー病は進行性の腎機能悪化を引き起こし得るため、腎機能障害者における候補治療剤の薬物動態（ＰＫ）を理解することが重要であり、主に腎***によって除去される治療剤については特にそうである。腎機能の機能障害は、毒性となるレベルに至る治療剤の蓄積につながり得る。

ファブリー病はまれであり、多くの臓器が関わり、発症年齢の範囲が幅広く、及び不均一であるため、適切な診断は難題である。医療専門家の間でも認知度が低く、誤診が頻繁に起こる。ファブリー病の診断は、ほとんどの場合、患者が症状を示した後に、突然変異解析と併せて血漿又は末梢白血球（ＷＢＣ）におけるα−ＧａｌＡ活性の低下に基づき確認される。女性では、保因者の一部の細胞におけるランダムなＸ染色体不活性化に起因して保因者女性の酵素的同定の信頼性が低いため、診断は更に一層難題である。例えば、一部の絶対的保因者（古典型罹患男性の娘）は、正常から極めて低い活性にまで及ぶα−ＧａｌＡ酵素活性を有する。保因者は白血球では正常なα−ＧａｌＡ酵素活性を有し得るため、正確な保因者同定及び／又は診断を与えるのは、遺伝子検査によるα−ＧａｌＡ突然変異の同定のみである。

ミガラスタットが適用可能と見なされるα−ガラクトシダーゼＡの突然変異形態は、優良試験所基準（ＧＬＰ）でバリデーションされたインビトロアッセイ（ＧＬＰＨＥＫ又はミガラスタット適用可能性アッセイ）に従いＨＥＫ−２９３細胞で突然変異形態のα−ガラクトシダーゼＡを発現させたとき（「ＨＥＫアッセイ」と称される）、野生型の≧１．２０倍の相対的増加（＋１０μＭミガラスタット）及び≧３．０％の絶対的増加（＋１０μＭミガラスタット）を示すものとして定義される。かかる突然変異は、本明細書では「ＨＥＫアッセイ適用可能」突然変異とも称される。

治療開始前に酵素の増強を判定する先行のスクリーニング方法が提供されている。例えば、ＨＥＫ−２９３細胞を使用したアッセイが、所与の突然変異が薬理学的シャペロン（例えばミガラスタット）治療に応答性かどうかを予測するため臨床試験において利用されている。このアッセイでは、ｃＤＮＡコンストラクトを作成する。ＨＥＫ−２９３細胞において対応するα−ＧａｌＡ突然変異形態を一過性に発現させる。次に細胞を±ミガラスタット（１７ｎＭ〜１ｍＭ）で４〜５日間インキュベートする。その後、合成蛍光発生基質（４−ＭＵ−α−Ｇａｌ）を使用するか、又はウエスタンブロットにより、細胞ライセート中のα−ＧａｌＡレベルを測定する。これは、疾患を引き起こす公知のミスセンス又は小型インフレーム挿入／欠失突然変異について行われている。これまでにこれらの方法を用いてＰＣ（例えばミガラスタット）に応答性であると同定されている突然変異が、米国特許第８，５９２，３６２号明細書（本明細書によって全体として参照により援用される）に列挙されている。

薬理学的シャペロン
ＬＳＤに関連する酵素の小分子阻害薬の結合は、突然変異酵素及び対応する野生型酵素の両方の安定性を増加させることができる（米国特許第６，２７４，５９７号明細書；同第６，５８３，１５８号明細書；同第６，５８９，９６４号明細書；同第６，５９９，９１９号明細書；同第６，９１６，８２９号明細書、及び同第７，１４１，５８２号明細書を参照のこと、全て参照により本明細書に援用される）。詳細には、幾つかの標的リソソーム酵素の特異的で選択的な競合阻害薬であるグルコース及びガラクトースの小分子誘導体を投与すると、インビトロで細胞内の酵素の安定性が有効に増加し、ひいてはリソソームへの酵素のトラフィッキングが増加した。従って、リソソーム内の酵素量が増加することにより、酵素基質の加水分解が増加するものと予想される。この戦略の背後にあった当初の理論は以下のとおりであった：突然変異酵素タンパク質はＥＲにおいて不安定であるため（Ｉｓｈｉｉｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９６；２２０：８１２−８１５）、酵素タンパク質は正常な輸送経路（ＥＲ→ゴルジ体→エンドソーム→リソソーム）において遅れ、早まって分解される。従って、突然変異酵素に結合してその安定性を増加させる化合物が酵素の「シャペロン」として働き、ＥＲを出てリソソームに移ることのできる量を増加させ得る。加えて、一部の野生型タンパク質のフォールディング及びトラフィッキングは不完全で、場合によっては一部の野生型タンパク質の最大７０％がその最終的な細胞部位に到達する前に分解されるため、シャペロンを野生型酵素の安定化に使用して、ＥＲを出てリソソームに輸送されることのできる酵素の量を増加させることができる。

１つ以上の実施形態において、薬理学的シャペロンはミガラスタット又はその塩を含む。１−デオキシガラクトノジリマイシン（１−ＤＧＪ）又は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）−３，４，５−トリオールとしても知られる化合物ミガラスタットは、以下の化学式を有する化合物である：

本明細書で考察するとおり、ミガラスタットの薬学的に許容可能な塩もまた本発明において使用し得る。ミガラスタットの塩が使用されるとき、塩の投薬量は、ミガラスタット遊離塩基が使用されたならば受け取ったであろう量と等価な用量のミガラスタットを患者が受け取るように調整されることになる。ミガラスタットの薬学的に許容可能な塩の一例は、ミガラスタットＨＣｌである：

ミガラスタットは低分子量イミノ糖であり、ＧＬ−３の末端ガラクトースの類似体である。インビトロ及びインビボでの薬理学的研究から、ミガラスタットが薬理学的シャペロンとして働き、野生型α−ＧａｌＡ及び特異的突然変異形態のα−ＧａｌＡ（その遺伝子型はＨＥＫアッセイ適用可能突然変異と称される）の活性部位に高親和性で選択的且つ可逆的に結合することが実証されている。ミガラスタットが結合すると、これらの突然変異形態のα−ＧａｌＡが小胞体において安定し、リソソームへのその適切なトラフィッキングが促進され、リソソームでミガラスタットが解離することにより、α−ＧａｌＡがＧＬ−３及び他の基質レベルを低下させることが可能になる。ファブリー病患者の約３０〜５０％がＨＥＫアッセイ適用可能突然変異を有する；その大多数がこの疾患の古典型表現型に関連する。ＨＥＫアッセイ適用可能突然変異のリストには、少なくとも以下の表１に掲載される突然変異が含まれる。１つ以上の実施形態において、同じ染色体上に二重突然変異が存在する場合（男性及び女性）、当該の患者は、表１の１つのエントリにその二重突然変異が存在する場合に（例えば、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ）、ＨＥＫアッセイ適用可能と見なされる。一部の実施形態において、二重突然変異が異なる染色体上に存在する場合（女性のみ）、当該の患者は、表１に個々の突然変異のいずれか一方が存在する場合にＨＥＫアッセイに適用可能と見なされる。以下の表１に加えて、ＨＥＫアッセイ適用可能突然変異についてはまた、ＧＡＬＡＦＯＬＤ（商標）が使用を承認されている様々な国におけるＧＡＬＡＦＯＬＤ（商標）の製品特性及び／又は処方情報の概要、又はウェブサイトｗｗｗ．ｇａｌａｆｏｌｄａｍｅｎａｂｉｌｉｔｙｔａｂｌｅ．ｃｏｍ（これらの各々は本明細書によって全体として参照により援用される）も参照することができる。

ファブリー患者の腎機能
進行性の腎機能悪化はファブリー病の主要な合併症である。例えば、古典型ファブリー表現型に関連する患者は、最終的には透析又は腎移植が必要となり得る進行性腎機能障害を呈する。

当該技術分野において腎機能の評価によく用いられる方法はＧＦＲである。概して、ＧＦＲは、単位時間当たりに腎糸球体毛細血管からボーマン嚢へとろ過される体液容積である。臨床では、血清からのクレアチニンのクリアランスに基づきＧＦＲの推算が行われる。ＧＦＲは、尿を採取して、所与の時間間隔で血液から取り除かれたクレアチニンの量を決定することにより推算し得る。年齢、体の大きさ及び性別もまた因子として含まれ得る。ＧＦＲ数値が低いほど、腎臓損傷が進行している。

一部の研究では、未治療のファブリー患者は平均して１年に７．０〜１８．９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２のＧＦＲの悪化を経験し、一方、ＥＲＴを受けている患者は平均して１年に２．０〜２．７ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２のＧＦＲの悪化を経験し得ることが指摘されているが、より深刻なタンパク尿又はより重篤な慢性腎臓病を有する患者では、より急速な悪化が起こり得る。

推算ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）は、同位体希釈質量分析（ＩＤＭＳ）のトレーサブルな式を使用して血清クレアチニンから計算される。血清クレアチニンからの糸球体濾過率（ＧＦＲ）の推算に最も一般的に用いられる式のうちの２つは、慢性腎臓病疫学共同研究（ＣｈｒｏｎｉｃＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ：ＣＫＤ−ＥＰＩ）式及び腎疾患の食事改善療法（ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＤｉｅｔｉｎＲｅｎａｌＤｉｓｅａｓｅ：ＭＤＲＤ）研究式である。ＭＤＲＤ研究式及びＣＫＤ−ＥＰＩ式の両方とも、年齢、性別、及び人種についての変数を含み、これにより提供者は、血清クレアチニン濃度が正常基準範囲内にあるか又はそれを少し上回るだけのように見えるにも関わらずＣＫＤが存在することを観察可能となり得る。

ＣＫＤ−ＥＰＩ式は２つの傾きの「スプライン」を使用してＧＦＲと血清クレアチニン、年齢、性別、及び人種との間の関係をモデル化する。ＣＫＤ−ＥＰＩ式は単一の式として表される：
ＧＦＲ＝１４１×ｍｉｎ（Ｓ_ｃｒ／κ，１）α×ｍａｘ（Ｓ_ｃｒ／κ，１）−１．２０９×０．９９３^年齢×１．０１８［女性の場合］×１．１５９［黒人の場合］
式中：
Ｓ_ｃｒはｍｇ／ｄＬ単位の血清クレアチニンであり、
κは女性では０．７、及び男性では０．９であり、
αは女性では−０．３２９、及び男性では−０．４１１であり、
ｍｉｎはＳ_ｃｒ／κの最小値又は１を示し、及び
ｍａｘはＳ_ｃｒ／κの最大値又は１を示す。

以下は、ＩＤＭＳトレーサブルＭＤＲＤ研究式（ＩＤＭＳ基準方法にキャリブレーションしたクレアチニン方法について）である：
ＧＦＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）＝１７５×（Ｓ_ｃｒ）^{−１．１５４}×（年齢）^{−０．２０３}×（女性の場合０．７４２）×（アフリカ系アメリカ人の場合１．２１２）

この式は、一般に認められた平均成人体表面積である１．７３ｍ^２体表面積に正規化した結果が報告されるため、体重又は身長の変数が不要である。この式は、１８〜７０歳の腎機能障害を有する（ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）白人及びアフリカ系アメリカ人集団で十分にバリデートされており、腎臓病のあらゆる一般的な原因を有する患者について良好な成績を示している。

クレアチニンクリアランス率（ｅＣ_Ｃｒ）の一つの推算方法はコッククロフト・ゴールト式を用いるものであり、これが次にはｍＬ／ｍｉｎ単位のＧＦＲを推算する：
クレアチニンクリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ）＝［（１４０−年齢）×体重（Ｋｇ）^＊］÷７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）
［^＊女性の場合、０．８５を乗じる］

コッククロフト・ゴールト式は、食品医薬品局（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって腎機能障害研究に使用が推奨されている式である。コッククロフト・ゴールト式によって計算されるクレアチニンクリアランスは、１．７３ｍ^２の体表面積で正規化することが一般的である。従って、この式は、ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２単位の推算ｅＧＦＲとして表すことができる。体表面積で調整したＧＦＲの正常範囲は、４０歳より若い男性で１００〜１３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、及び女性で９０〜１２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２である。

慢性腎臓病の重症度は６段階のステージに定義されている（表２もまた参照のこと）：（ステージ０）正常腎機能−ＧＦＲが９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２を上回り、且つタンパク尿がない；（ステージ１）−ＧＦＲが９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２を上回り、腎臓損傷のエビデンスがある；（ステージ２）（軽度）−ＧＦＲが６０〜８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２であり、腎臓損傷のエビデンスがある；（ステージ３）（中等度）−ＧＦＲが３０〜５９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２である；（ステージ４）（重度）−ＧＦＲが１５〜２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２である；（ステージ５）腎不全−ＧＦＲが１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２未満である。以下の表２は、様々な腎臓病ステージを対応するＧＦＲレベルと共に示す。

用量設定、製剤化及び投与
本明細書に記載される投与レジメンのうちの１つ以上は、何らかの程度の腎機能障害を有するファブリー患者に特に好適である。幾つかの研究で、ファブリー患者における１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩、１日おき（ＱＯＤ）の使用が調査されている。一つの研究は、６７人のＥＲＴ未経験患者における６ヵ月間の二重盲検プラセボ対照期間を含む２４ヵ月試験であった。別の研究は、１２ヵ月非盲検延長（ＯＬＥ）を伴う５７人のＥＲＴ経験患者における実薬対照１８ヵ月試験であった。両方の研究とも、推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が≧３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２の患者が含まれた。従って、両方の研究とも正常腎機能のファブリー患者並びに軽度及び中等度腎機能障害患者が含まれたが、いずれの研究も重度腎機能障害の患者は含まなかった。

ファブリー患者のミガラスタット治療の研究から、１日おきの１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩が、代用マーカーによって示されるとおり疾患の進行を遅らせることが確立された。

従って、１つ以上の実施形態において、ファブリー患者にミガラスタット又はその塩が１日おきに１回（「ＱＯＤ」とも称される）の頻度で投与される。様々な実施形態において、本明細書に記載される用量は、ミガラスタット塩酸塩又は等価な用量のミガラスタット若しくは塩酸塩以外のその塩に関する。一部の実施形態において、これらの用量はミガラスタットの遊離塩基に関する。代替的実施形態において、これらの用量はミガラスタットの塩に関する。更なる実施形態において、ミガラスタットの塩はミガラスタット塩酸塩である。ミガラスタット又はミガラスタットの塩の投与は、本明細書では「ミガラスタット療法」と称される。

ミガラスタット又はその塩の有効量は約１００ｍｇＦＢＥ〜約１５０ｍｇＦＢＥの範囲であり得る。例示的用量としては、約１００ｍｇＦＢＥ、約１０５ｍｇＦＢＥ、約１１０ｍｇＦＢＥ、約１１５ｍｇＦＢＥ、約１２０ｍｇＦＢＥ、約１２３ｍｇＦＢＥ、約１２５ｍｇＦＢＥ、約１３０ｍｇＦＢＥ、約１３５ｍｇＦＢＥ、約１４０ｍｇＦＢＥ、約１４５ｍｇＦＢＥ又は約１５０ｍｇＦＢＥが挙げられる。

ここでもまた、１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩は１２３ｍｇの遊離塩基形態のミガラスタットと等価であることが注記される。従って、１つ以上の実施形態において、用量は、１日おきに１回の頻度で投与される１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩又は等価な用量のミガラスタット若しくは塩酸塩以外のその塩である。上記に示されるとおり、この用量は１２３ｍｇＦＢＥのミガラスタットと称される。更なる実施形態において、用量は、１日おきに１回の頻度で投与される１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である。他の実施形態において、用量は、１日おきに１回の頻度で投与される１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である。

様々な実施形態において、有効量は、約１２２ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４６ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５９ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７１ｍｇ、約１７７ｍｇ又は約１８３ｍｇのミガラスタット塩酸塩である。

従って、様々な実施形態において、ミガラスタット療法は、１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩を１日おきなど、１２３ｍｇＦＢＥを１日おきに１回の頻度で投与することを含む。

ミガラスタット又はその塩の投与は、ある一定の期間にわたり得る。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は、少なくとも２８日、例えば少なくとも３０、６０又は９０日又は少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、２４、３０又は３６ヵ月又は少なくとも１、２、３、４又は５年の継続期間にわたって投与される。様々な実施形態において、ミガラスタット療法は、少なくとも６ヵ月、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、２４、３０又は３６ヵ月又は少なくとも１、２、３、４又は５年の長期ミガラスタット療法である。

本発明に係るミガラスタット又はその塩の投与は、任意の投与経路に好適な製剤であってよく、しかし好ましくは、錠剤、カプセル又は溶液などの経口剤形で投与される。一例として、患者には、各々１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩又は等価な用量のミガラスタット若しくは塩酸塩以外のその塩を含有するカプセルが経口投与される。

一部の実施形態において、ＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）は経口投与される。１つ以上の実施形態において、ＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）は注射によって投与される。ＰＣは薬学的に許容可能な担体を伴うこともあり、これは投与方法に依存し得る。

１つ以上の実施形態において、ＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）は単剤療法として投与され、例えば、錠剤又はカプセル又は液体の形態で経口的に、又は注射用に滅菌水溶液でなど、任意の投与経路に好適な形態であり得る。他の実施形態において、ＰＣは、投与前にインビトロで酵素凝集を防ぐため再構成中又は再構成直後に補充酵素の製剤に加えられる凍結乾燥粉末で提供される。

ＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）が経口投与用に製剤化される場合、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に従来手段によって錠剤又はカプセルが調製されてもよい。錠剤は当該技術分野において周知の方法によってコーティングされてもよい。経口投与用の液体調合物は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとってもよく、又は使用前に水又は別の好適な媒体で構成するための乾燥製剤として調製されてもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性媒体（例えば、扁桃油、油性エステル類、エチルアルコール又は分画植物油）；及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤と共に従来手段によって調製されてもよい。調合物はまた、緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤も適宜含有し得る。経口投与用の調合物は、活性シャペロン化合物の制御放出をもたらすように好適に製剤化されてもよい。

非経口／注射使用に好適なＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）の医薬製剤としては、概して、滅菌水溶液（水溶性の場合）、又は滅菌注射用溶液若しくは分散液の即時調製用の分散液及び滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合にも、形態は無菌でなければならず、及び易注射針通過性が存在する程度の流動性がなければならない。これは製造及び保管条件下で安定していなければならず、且つ細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合に必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸などによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖類又は塩化ナトリウムを含めることが妥当となり得る。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することにより、注射用組成物の持続的吸収をもたらすことができる。

滅菌注射用溶液は、適切な溶媒中に必要な量の精製酵素（存在する場合）及びＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）を、必要に応じて上記に列挙される種々の他の成分と共に配合し、続いてろ過又は最終滅菌することにより調製される。概して、分散液は、基礎分散媒及び上記に列挙されるものからの他の必要な成分を含有する滅菌媒体中に様々な滅菌活性成分を配合することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分＋任意の追加的な所望の成分の粉末を予め滅菌ろ過されたその溶液から生じさせる真空乾燥法及び凍結乾燥法である。

製剤は賦形剤を含有し得る。製剤に含まれ得る薬学的に許容可能な賦形剤は、緩衝液、例えば、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、重炭酸塩緩衝液、アミノ酸、尿素、アルコール類、アスコルビン酸、及びリン脂質；血清アルブミン、コラーゲン、及びゼラチンなどのタンパク質；ＥＤＴＡ又はＥＧＴＡなどの塩、及び塩化ナトリウム；リポソーム；ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）；デキストラン、マンニトール、ソルビトール、及びグリセロールなどの糖類；プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００）；グリセロール；グリシン又は他のアミノ酸；及び脂質である。製剤と使用する緩衝液系としては、クエン酸塩；酢酸塩；重炭酸塩；及びリン酸塩緩衝液が挙げられる。リン酸塩緩衝液が好ましい実施形態である。

シャペロン化合物の投与経路は、静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、眼内、筋肉内、頬側、直腸、腟内、眼窩内、脳内、皮内、頭蓋内、脊髄内、脳室内、髄腔内、大槽内、嚢内、肺内、鼻腔内、経粘膜、経皮、又は吸入によることを含め、経口又は非経口であってよい。

上述の非経口製剤のシャペロン化合物の投与は、調合物のボーラスの定期的注射によってもよく、又は外部（例えば、点滴静注バッグ）若しくは内部（例えば、生体内分解性インプラント）のリザーバからの静脈内若しくは腹腔内投与によって投与されてもよい。

医薬製剤及び投与に関する実施形態は、本発明の他の実施形態、例えば、ファブリー病患者を治療する方法、ＥＲＴ未経験ファブリー病患者を治療する方法、腎臓ＧＬ−３を低下させる方法、腎機能を安定化させる方法、ＬＶＭ又はＬＶＭｉを低下させる方法、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を低下させる方法及び／又は胃腸症状（例えば下痢）を治療する方法、ファブリー病と診断された又はそれを有する疑いがある患者においてα−ＧａｌＡを増強する方法、ファブリー病と診断された患者の治療用医薬品を製造するためのα−ＧａｌＡに対する薬理学的シャペロンの使用に関する、又はファブリー病と診断された患者の治療において使用するためのα−ＧａｌＡに対する薬理学的シャペロンに関する実施形態並びに適用可能突然変異、ＰＣ及びその好適な投薬量に関する実施形態のいずれかと組み合わされてもよい。

１つ以上の実施形態において、ＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）はＥＲＴと併用して投与される。ＥＲＴは、野生型酵素又は生物学的に機能性の酵素を注入によって外因的に導入することによりタンパク質の量を増加させる。この療法は、上述のとおり、ファブリー病などのＬＳＤを含めた多くの遺伝的障害向けに開発された。注入後、外因性酵素は非特異的又は受容体特異的機構を介して組織により取り込まれるものと想定される。一般に、取込み効率は高くなく、外因性タンパク質の循環時間は短い。加えて、外因性タンパク質は不安定で、急速な細胞内分解を受けるとともに、続く治療との有害な免疫反応の可能性もある。１つ以上の実施形態において、シャペロンは補充酵素（例えば、補充α−ＧａｌＡ）と同時に投与される。一部の実施形態において、シャペロンは補充酵素（例えば、補充α−ＧａｌＡ）と共に製剤化される。

１つ以上の実施形態において、患者はＥＲＴからミガラスタット療法に切り換えられる。一部の実施形態において、ＥＲＴを受けている患者が同定され、患者のＥＲＴが中断され、患者はミガラスタット療法を受け始める。ミガラスタット療法は、本明細書に記載される方法のいずれかに従うものであり得る。

腎機能の安定化
本明細書に記載される投与レジメンは、様々な程度の腎機能障害を有するファブリー患者の腎機能を安定化させることができる。１つ以上の実施形態において、腎機能障害を有するファブリー患者には、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥのミガラスタット又はその塩が１日おきに１回の頻度で投与される。１つ以上の実施形態において、患者には、１２３ｍｇのミガラスタット又は１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩など、１２３ｍｇＦＢＥのミガラスタット又はその塩が１日おきに投与される。１つ以上の実施形態において、患者は軽度又は中等度腎機能障害を有する。具体的な実施形態において、患者は軽度腎機能障害を有する。他の具体的な実施形態において、患者は中等度腎機能障害を有する。患者はＥＲＴ未経験者又はＥＲＴ経験者であり得る。

ミガラスタットの投与は、ある一定の期間にわたり得る。１つ以上の実施形態において、ミガラスタットは、少なくとも２８日、例えば少なくとも３０、６０又は９０日又は少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０又は２４ヵ月又は少なくとも１、２、３、４又は５年にわたって投与される。様々な実施形態において、ミガラスタット療法は、少なくとも６ヵ月、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０又は２４ヵ月又は少なくとも１、２、３、４又は５年の長期ミガラスタット療法である。

ミガラスタット療法は、ミガラスタット療法による治療のない同じ患者と比較してファブリー患者の腎機能悪化を抑制し得る。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、−５．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きい（即ちそれよりプラスの）、例えば、−４．５、−４．０、−３．５、−３．０、−２．５、−２．０、−１．５、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２、−０．１より大きいか又は更には０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の年間変化を患者にもたらす。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、−５．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きい、例えば、−４．５、−４．０、−３．５、−３．０、−２．５、−２．０、−１．５、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２、−０．１より大きいか又は更には０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きいｍＧＦＲ_{イオヘキソール}の年間変化を患者にもたらす。従って、ミガラスタット療法は患者の腎機能の悪化を抑制し、又は更には改善もし得る。これらの年間変化率は、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、２４ヵ月、３０ヵ月、３６ヵ月、４８ヵ月又は６０ヵ月にわたるなど、特定の期間にわたって測定することができる。

ミガラスタット療法は、様々な程度の腎機能障害を有するファブリー患者の部分集団など、あるファブリー患者群について腎機能悪化を抑制し得る。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、軽度、中等度又は重度腎機能障害を有するファブリー患者において、−５．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きい、例えば、−４．５、−４．０、−３．５、−３．０、−２．５、−２．０、−１．５、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２、−０．１より大きいか又は更には０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、軽度、中等度又は重度腎機能障害を有する患者において、−５．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きい、例えば、−４．５、−４．０、−３．５、−３．０、−２．５、−２．０、−１．５、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２、−０．１より大きいか又は更には０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きいｍＧＦＲ_{イオヘキソール}の平均年間変化率をもたらす。これらの年間変化率は、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、２４ヵ月、３０ヵ月、３６ヵ月、４８ヵ月又は６０ヵ月にわたるなど、特定の期間にわたって測定することができる。

左室容積
本明細書に記載される投与レジメンは、ファブリー患者のＬＶＭｉを改善することができる。表現型に関わらず、未治療のファブリー患者におけるＬＶＭｉ及び心肥大の自然歴は（Ｐａｔｅｌ，Ｏ’Ｍａｈｏｎｙｅｔａｌ．２０１５）、＋４．０７〜＋８．０ｇ／ｍ^２／年の進行性のＬＶＭｉの増加である（Ｋａｍｐｍａｎｎ，Ｌｉｎｈａｒｔｅｔａｌ．２００８；Ｗｙａｔｔ，Ｈｅｎｌｅｙｅｔａｌ．２０１２；Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｗｅｉｄｅｍａｎｎｅｔａｌ．２０１３）。未治療のファブリー患者は典型的には時間の経過に伴いＬＶＭｉの増加を呈するため、ＬＶＭｉの低下及びその維持の両方が、ミガラスタット療法の利益の指標である。

ミガラスタット療法は、ミガラスタット療法による治療のない同じ患者と比較してファブリー患者のＬＶＭｉ増加を抑制し得る。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、０ｇ／ｍ^２未満の（即ち、それよりマイナスの）、例えば、約−０．５、−１、−１．５、−２、−２．５、−３、−３．５、−４、−４．５、−５、−５．５、−６、−７、−８、−９、−１０、−１１、−１２、−１３、−１４、−１５、−１６、−１７、−１８、−１９又は−２０ｇ／ｍ^２以下のＬＶＭｉの変化を患者にもたらす。別の言い方をすれば、１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、０ｇ／ｍ^２より大きいＬＶＭｉの減少、例えば少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０ｇ／ｍ^２の減少をもたらす。１つ以上の実施形態において、患者は軽度又は中等度腎機能障害を有する。具体的な実施形態において、患者は軽度腎機能障害を有する。他の具体的な実施形態において、患者は中等度腎機能障害を有する。患者はＥＲＴ未経験者又はＥＲＴ経験者であり得る。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、ＥＲＴ経験患者群においてミガラスタット又はその塩の１８ヵ月の投与後に少なくとも約１ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均低下をもたらす。様々な実施形態において、ミガラスタット又はその塩の１８ヵ月の投与後のＥＲＴ経験患者群における平均低下は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ｇ／ｍ^２である。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、中等度腎機能障害を有するＥＲＴ経験患者群においてミガラスタット又はその塩の１８ヵ月の投与後に少なくとも約１ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均低下をもたらす。様々な実施形態において、ミガラスタット又はその塩の１８ヵ月の投与後のＥＲＴ経験患者群における平均低下は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ｇ／ｍ^２である。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、ＥＲＴ未経験患者群においてミガラスタット又はその塩の２４ヵ月の投与後に少なくとも約１ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均低下をもたらす。様々な実施形態において、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月の投与後のＥＲＴ未経験患者群における平均低下は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ｇ／ｍ^２である。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、中等度腎機能障害を有するＥＲＴ未経験患者群においてミガラスタット又はその塩の２４ヵ月の投与後に少なくとも約１ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均低下をもたらす。様々な実施形態において、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月の投与後のＥＲＴ未経験患者群における平均低下は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ｇ／ｍ^２である。

本明細書全体を通じて、「一実施形態」、「特定の実施形態」、「様々な実施形態」、「１つ以上の実施形態」又は「ある実施形態」という表現は、その実施形態に関連して記載される詳細な特徴、構造、材料、又は特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体を通じて様々な場所に「１つ以上の実施形態において」、「特定の実施形態において」、「様々な実施形態において」、「一実施形態において」又は「ある実施形態において」などの語句が出現するが、それが本発明の同じ実施形態に言及しているとは限らない。更に、詳細な特徴、構造、材料、又は特性は、１つ以上の実施形態において任意の好適な方法で組み合わされてもよい。

本明細書では本発明が詳細な実施形態を参照して記載されているが、これらの実施形態は単に本発明の原理及び応用の例示に過ぎないことが理解されるべきである。当業者には、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の方法及び装置に様々な改良及び変形がなされ得ることは明らかであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内にある改良例及び変形例を包含することが意図される。

本願全体を通じて特許、特許出願、刊行物、製品説明、及びプロトコルが引用され、これらの開示はあらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される。

実施例１：腎機能障害を有する非ファブリー患者におけるミガラスタットの薬物動態
腎機能障害を有する非ファブリー対象においてミガラスタットＨＣｌの薬物動態及び安全性を調べるため臨床試験を実施した。軽度、中等度、及び重度腎機能障害、及び正常腎機能を有する対象に単回１５０ｍｇミガラスタットＨＣｌ用量を投与した。腎機能障害研究に関するＦＤＡガイダンスに従いｅＧＦＲをコッククロフト・ゴールト式によって推算した。

ボランティアは、クレアチニンクリアランス（ＣＬ_ＣＲ）についてコッククロフト・ゴールト式を用いて計算した腎機能で層別化した２つのコホートに登録した。対象はスクリーニング時にコッククロフト・ゴールト式を用いて計算したときの推算ＣＬ_ＣＲに基づき群に割り付けた。各対象について、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェア（ＰｈａｒｓｉｇｈｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バージョン５．２）によるノンコンパートメント解析により以下の血漿ミガラスタットＰＫパラメータを決定した。
Ｃ_ｍａｘ最高実測濃度
ｔ_ｍａｘ最高濃度到達時間
ＡＵＣ_０−ｔ漸増濃度については線形台形公式及び漸減濃度については対数公式を用いて計算した、時間０から最終計測可能濃度までの濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ_０−∞ 以下の式を用いて計算した、無限大まで外挿した濃度−時間曲線下面積：
ＡＵＣ０−∞＝ＡＵＣ０−ｔ＋Ｃｔ／λＺ
［式中、Ｃｔは最終計測可能濃度であり、及びλＺは見かけの終末消失速度定数である］
λｚ見かけの終末消失速度定数、式中、λＺは終末相における対数濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
ｔ_１／２見かけの終末消失半減期（可能な場合）、式中
ｔ_１／２＝（ｌｎ２）／λＺ
ＣＬ／Ｆ用量／ＡＵＣ０−∞として計算した、経口クリアランス
Ｖｄ／Ｆ用量／ＡＵＣ０−∞・λＺとして計算した、経口分布容積
Ｃ_４８投与後４８時間濃度

決定する薬物動態パラメータは以下とした：時間０から投与後最終計測可能濃度までの（ＡＵＣ_０−ｔ）及び無限大まで外挿した（ＡＵＣ_０−∞）濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最高実測濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘ到達時間（ｔ_ｍａｘ）、投与後４８時間濃度（Ｃ_４８）、終末消失半減期（ｔ_１／２）、経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、及び見かけの終末消失速度定数（λｚ）。

試験対象は、コッククロフト・ゴールト式を用いて決定したときクレアチニンクリアランス（ＣＬ_ＣＲ）が９０ｍＬ／ｍｉｎ未満（即ちＣＬ_ＣＲ＜９０ｍＬ／ｍｉｎ）であった場合に腎機能障害を有すると定義した。対象は腎機能不全の程度によって分類した：軽度（ＣＬｃｒ≧６０及び＜９０ｍＬ／ｍｉｎ）、中等度（ＣＬ_ＣＲ≧３０及び＜６０ｍＬ／ｍｉｎ）、又は重度（ＣＬ_ＣＲ≧１５及び＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）

ミガラスタットの血漿中及び尿中薬物動態が健常ボランティア及び正常乃至軽度の腎機能障害を有するファブリー患者で調査されている。単回用量試験では、ミガラスタットは、試験した全用量範囲で経口投与後約３時間（範囲、１〜６時間）で最高濃度に到達する中程度の吸収速度を有した。平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−ｔ値は７５ｍｇ〜１２５０ｍｇミガラスタットの経口用量後に用量比例的に増加した。平均消失半減期（ｔ_１／２）は３．０４〜４．７９時間の範囲であった。単回用量漸増（ＳＡＤ）試験で評価した用量から尿中に回収された用量の割合の平均値は、２５ｍｇ、７５ｍｇ、２２５ｍｇ、及び６７５ｍｇ用量群についてそれぞれ３２．２％、４３．０％、４９．３％、及び４８．５％であった。複数回用量漸増試験では、血漿ミガラスタットの最小限の蓄積のみが観察された。ＴＱＴ試験では、ミガラスタットは１５０ｍｇ及び１２５０ｍｇ単回用量で心再分極に負の効果を及ぼした（Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ．，ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＤｒｕｇＤｅｖ．２０１３Ａｐｒ；２（２）：１２０−３２）。

非ファブリー対象で実施されたこの単回用量腎機能障害試験では、単回用量ミガラスタットＨＣｌ１５０ｍｇの血漿濃度は、正常腎機能の対象と比較して腎不全の程度の増加に伴い増加した。ミガラスタットＨＣｌ１５０ｍｇの単回経口用量後、平均血漿ミガラスタットＡＵＣ_０−∞は、健常対照対象と比較して、軽度、中等度、又は重度腎機能障害の対象でそれぞれ１．２倍、１．８倍、及び４．５倍に増加した。血漿ミガラスタットＡＵＣ_０−∞値の増加は、単回用量投与後、正常腎機能の対象と比較して中等度又は重度腎機能障害の対象では統計的に有意であったが、軽度腎機能障害の対象では有意でなかった。ミガラスタットｔ_ｍａｘは重度群でやや遅れた；Ｃ_ｍａｘは、健常対照対象と比較して様々な程度の腎機能障害を有する対象においてミガラスタットＨＣｌ１５０ｍｇの単回経口用量後に群のいずれにかけても増加しなかった。血漿ミガラスタットＣ_４８レベルは、健常対照対象と比較して中等度（主に、Ｃｒ_ＣＬ＜５０ｍＬ／ｍｉｎの対象から）及び重度腎機能障害の対象で上昇した。血漿中のミガラスタットのｔ_１／２は、腎機能障害の程度が増加するにつれ増加した（正常腎機能の対象及び軽度、中等度、又は重度腎機能障害の対象で、それぞれ、算術平均［最小、最大］：６．４［３．６６、９．４７］、７．７［３．８１、１３．８］、２２．２［６．７４、４８．３］、及び３２．３［２４．６、４８．０］時間）。平均ＣＬ／Ｆは、腎不全の程度の増加に伴い低下し、軽度〜重度腎機能障害で１２．１〜２．７Ｌ／ｈｒの範囲であった（Ｊｏｈｎｓｏｎ，ｅｔａｌ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４．４（２０１５）：２５６−２６１）。

ミガラスタットクリアランスは腎機能障害の増加に伴い低下し、正常腎機能の対象と比較してミガラスタットＨＣｌ血漿ｔ_１／２、ＡＵＣ_０−∞、及びＣ_４８が増加する結果となった。有害事象の発生率は全ての腎機能群で同等であった。

１５０ｍｇミガラスタットＨＣｌの単回経口用量後、血漿曝露量（ＡＵＣ_０−ｔとして表される）は腎機能障害の程度が増加するに従い増加した。図１Ａは、ＣＬ_ＣＲ値が低下するに従いミガラスタットＡＵＣ_０−ｔ値が増加することを示す。図１Ｂは、各腎機能群の平均（ＳＥ）血漿ミガラスタット濃度−時間プロファイルを示す。ＢＬＱ値は０として入力し、平均値の計算に含めた。

図１Ｃに示されるとおり、腎機能障害が悪化するに従い血漿ミガラスタットＡＵＣ_０−ｔ値が非線形的に増加する。結果から、特に重度腎機能障害の対象において、腎機能障害が悪化するに従い血漿ミガラスタットのクリアランスが低下し、結果としてｔ_１／２が長くなり、Ｃ_４８値が高くなり、及び全体的な血漿曝露量（ＡＵＣ_０−∞）が多くなることが実証された。ミガラスタットは主に尿中に変化しないまま***される。従って、血漿ミガラスタット曝露量の増加は腎機能障害の悪化と一致する。

結論：腎機能障害の程度が増加するに従い血漿ミガラスタットクリアランスは低下した。

ＰＫ結果の概要を以下の表３に示す。

実施例２：腎機能障害対象に対する複数回用量シミュレーション
実施例１の腎機能障害試験では、正常腎機能の対象と比べてｅＧＦＲ値≦３５ｍＬ／ｍｉｎで、曲線下面積（ＡＵＣ）及びＱＯＤ用量に続く投与後４８時間におけるミガラスタットのトラフ濃度（Ｃ_４８）の２倍〜４倍の一貫した増加が観察された。

母集団ＰＫモデルを作成して、様々な程度の腎機能障害を有するファブリー患者におけるＩＣ_５０を上回る曝露量及び時間を予測した。この例は、実施例１の腎機能障害対象への投与のコンピュータシミュレーションを提供する。重要な仮定は、腎機能障害を有する非ファブリー対象に特徴付けられる曝露量が腎機能障害を有するファブリー患者と同じであることであった。ソフトウェアプログラムはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、バージョン５．２以上であった。モデルの条件は以下に記載する。モデリング演習にはＢＳＡ調整済みｅＧＦＲ_{コッククロフト・ゴールト}≦３５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２の１１人の対象を組み入れた；３人は中等度腎機能障害を有したが、≧３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２及び≦３５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２であり、及び８人は≧１４ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２及び＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２であった。７番目の用量までに定常状態を仮定した。

単回用量データから２コンパートメントモデルを使用してＶｄ及び消失速度定数を推定した。これらの推定値を各分子用量シミュレーションレジメンに入力した。

図２は、１５０ｍｇミガラスタットＨＣｌＱＯＤの投与レジメンの平均シミュレーションプロットを示す。以下の表４は曝露量及び蓄積比を示す。

図３は、実施例１からのＡＵＣ対Ｃ_４８を示す。このスティックプロットは、あらゆる腎機能レベルにわたるＡＵＣとＣ_４８濃度の視覚的相関を提供し、これらの２つの値が良好に視覚的に相関することを実証している。

実施例３：腎機能障害を有するファブリー患者におけるミガラスタットの薬物動態
上記のコンピュータモデリングは血漿ミガラスタット曝露のシナリオを提供するが、ファブリー患者の腎機能障害は考慮しない。即ち、データは薬力学的成分（血漿ｌｙｓｏ−ＧＢ_３）を含まない。従って、２人の腎機能障害を有するファブリー患者を評価した。一方の患者（Ｐ１）は中等度腎機能障害を有したとともに、他方の患者（Ｐ２）は重度腎機能障害を有した。以下の表５は、ＥＲＴ未経験ファブリー患者の試験及び実施例１の腎機能障害試験からの中等度障害の対象と比較したＰ１の血漿ミガラスタット濃度を示す。６ヵ月の間隔をあけてとった２組のミガラスタット濃度計測値があり、患者は過去にミガラスタットで治療されたことがあった。表６はＰ２についての同様の情報を示し、但し、実施例１の腎機能障害試験からの重度障害を有する患者と比較した。適用可能突然変異を有するファブリー患者においてＥＲＴ未経験者試験を行い、ここではまばらな血液試料採取から母集団ＰＫを実施した。ＥＲＴ未経験者試験の結果と比較することにより、大部分が正常な、しかし一部は軽度に、及び幾人かは中等度に障害されたファブリー患者を含むファブリー母集団のＰＫを比較することが可能となる。重度腎機能障害を有する患者は試験から除外したため、ＥＲＴ未経験者試験にこれらの患者はいなかった。

表５に見られるとおり、Ｃ_４８濃度は、４９％増加したが、実施例１の中等度腎機能障害を有する非ファブリー対象と同様に留まる。Ｃ_ｍａｘは３３％増加しているが、実施例１と同様に留まる。Ｃ_２４は中等度腎機能障害についての実施例１と同様である。ｅＧＦＲ_ＭＤＲＤもまた、中等度機能障害の範囲内に留まる（３２ｍＬ／ｍｉｎ）。

括弧内の百分率は変動係数であり、これは比較的高く、時間０ｈ又は時間４８ｈ濃度の変動性に対応する。この結果は、中等度腎機能障害を有する実施例１からの対象の半分が低濃度を有し、その半分が高濃度を有することに起因するものと思われる。

Ｐ１について４８時間における濃度は０時間における濃度よりも高いが（３列目及び４列目）、実施例１からの中等度機能障害を有する人については、４８時間における濃度は０時間と同じである。これは、Ｐ１では時間０及び時間４８に別々に血液試料が採取されたことが理由である。しかしながら、実施例１では単回投与データからの反復投与モデリングシミュレーション出力を使用しており、従って値は全く同一である。

表６からも同様の傾向を見ることができる。従って、表５及び表６により、同様の腎機能障害を有するファブリー患者及び非ファブリー患者で同様のミガラスタット薬物動態が確認される。

図４は、実施例１の腎機能障害試験に対するファブリー患者の血漿ミガラスタットトラフ濃度（Ｃ_４８）を示す。図５は、ファブリー患者推定ＡＵＣに対する平均（ＳＤ）腎機能障害試験曝露量を示す。この図に見られるとおり、Ｐ１及びＰ２は非ファブリー患者における腎機能障害試験結果の一般的な傾向に従った。

以下の表７は、Ｐ１についてのＬｙｓｏ−ＧＢ_３／ｅＧＦＲを示す。

３２ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲに至るまでの腎機能の継続的な悪化にも関わらず、血漿ｌｙｓｏ−ＧＢ_３は、前回のビジットから臨床的に関連性のある変化を示しておらず、血漿ミガラスタット濃度は中等度腎機能障害を有する非ファブリー患者で観察されるものと同様のままである。

この試験は、ファブリー患者における腎機能障害及び薬物動態の傾向が非ファブリー患者の傾向と相関することを実証している。

実施例４：腎機能障害対象に関する追加的なシミュレーション
本例は、実施例１の腎機能障害対象のミガラスタット投与の追加的なコンピュータシミュレーションを提供する。

図６Ａ〜図６Ｄは、それぞれ、正常、重度、軽度及び中等度腎機能障害対象における時間に対するミガラスタット濃度のシミュレーション上の中央値及び実測値を示す。以下の表８にデータを示す：

図７Ａ〜図７Ｄは、正常、軽度、中等度及び重度腎機能障害対象についての、それぞれ、シミュレーション上のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ、Ｃ_ｍｉｎ及びＣ_４８を示す。

図８Ａ〜図８Ｄは、ＱＯＤの定常状態予測を示す。破線はＱＴ試験からの平均値である。図９Ａ〜図９Ｄは、同じシミュレーションについての、それぞれ、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ、Ｃ_ｍｉｎ及びＣ_４８を示す。

実施例５：腎機能障害及び／又は高タンパク尿を有するファブリー患者におけるミガラスタット療法の臨床結果
上記に記載したとおり、ファブリー患者において１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩、１日おき（ＱＯＤ）を使用して幾つかの試験が実施された。一つの試験は、６７人のＥＲＴ未経験患者における６ヵ月の二重盲検プラセボ対照期間を含む２４ヵ月試験であった。他の試験は、１２ヵ月非盲検延長（ＯＬＥ）を伴う５７人のＥＲＴ経験患者における実薬対照１８ヵ月試験であった。ＥＲＴ未経験者試験及びＥＲＴ経験者試験の両方とも、ｅＧＦＲが≧３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２のファブリー患者を含んだ。これらの試験の試験デザインを図１０Ａ〜図１０Ｂに示す。

ＥＲＴ経験者試験では、主要有効性パラメータは、イオヘキソールクリアランスを使用したＧＦＲ計測値（ｍＧＦＲ_{イオヘキソール}）及び慢性腎臓病疫学共同研究（ＣｈｒｏｎｉｃＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ：ＣＫＤ−ＥＰＩ）式を使用したｅＧＦＲ（ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}）のベースラインから１８ヵ月目までの年間変化（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年）であった。腎疾患の食事改善療法（ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＤｉｅｔｉｎＲｅｎａｌＤｉｓｅａｓｅ）を使用したｅＧＦＲ（ｅＧＦＲ_ＭＤＲＤ）の年間変化もまた計算した。

ＥＲＴ未経験者試験では、主要有効性パラメータは、腎間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体数であった。ｍＧＦＲ_{イオヘキソール}、ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}及びｅＧＦＲ_ＭＤＲＤによってもまた腎機能を評価した。

ＥＲＴ未経験者試験からのデータの事後分析により、中等度腎機能障害（３０〜＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）、軽度腎機能障害（６０〜＜９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）、及び正常腎機能（≧９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）を有する適用可能患者についてベースライン時のｅＧＦＲに基づくサブ群におけるｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}年間変化率を調べた。ベースライン〜１８／２４ヵ月のｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}年間変化率を図１１に示す。図１１から分かるとおり、中等度腎機能障害の患者はｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}平均年間変化率±ＳＥＭが−０．７±３．９７ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年であり、軽度腎機能障害の患者はｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}平均年間変化率が−０．８±１．０１ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年であり、及び正常腎機能の患者はｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}平均年間変化率が０．２±０．９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年であった。このデータは、ベースラインｅＧＦＲに関わらずミガラスタット治療による腎機能の安定化が観察されたことを示している。

ＥＲＴ経験者試験からのデータの事後分析により、軽度／中等度腎機能障害（３０〜＜９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）及び正常腎機能（≧９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）を有する患者についてベースライン時のｅＧＦＲに基づくサブ群におけるｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}及びｍＧＦＲ_{イオヘキソール}年間変化率を調べた。ミガラスタット療法を受けている患者（適用可能突然変異を有する患者）及びＥＲＴを受けている患者のベースライン〜１８ヵ月の年間変化率を、それぞれｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}及びｍＧＦＲ_{イオヘキソール}について図１２Ａ〜図１２Ｂに示す。図１２Ａから分かるとおり、正常腎機能の患者はｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}平均年間変化率が、ミガラスタット療法で−０．４ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年及びＥＲＴで−１．０３ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年であった。軽度又は中等度腎機能障害の患者は、ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}平均年間変化率がミガラスタット療法で−３．３３ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年及びＥＲＴで−９．０５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年であった。図１２Ｂから分かるとおり、正常腎機能の患者はｍＧＦＲ_{イオヘキソール}平均年間変化率がミガラスタット療法で−４．３５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年及びＥＲＴで−３．２４ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年であった。軽度又は中等度腎機能障害の患者はｍＧＦＲ_{イオヘキソール}平均年間変化率がミガラスタット療法で−３．５１ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年及びＥＲＴで−７．９６ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年であった。このデータは、ミガラスタット療法及びＥＲＴが、両方のＧＦＲ方法を用いて腎機能に対して同等の好ましい効果を有したことを示している。

ＥＲＴ経験者試験からのデータの別の事後分析により、中等度腎機能障害（３０〜＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）、軽度腎機能障害（６０〜＜９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）、及び正常腎機能（≧９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）を有する患者についてベースライン時のｅＧＦＲに基づくサブ群におけるｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}年間変化率を調べた。ミガラスタット療法を受けている患者（適用可能突然変異を有する患者）及びＥＲＴを受けている患者についてのベースライン〜１８ヵ月の年間変化率を図１３に示す。図１３から分かるとおり、正常腎機能の患者はｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}年間変化率平均値±ＳＥがミガラスタット療法で−２．０±０．５７ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年及びＥＲＴで−２．１±１．６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年であった。軽度腎機能障害の患者はｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}年間変化率平均値±ＳＥがミガラスタット療法で−０．２±１．２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年及びＥＲＴで−７．３±６．０１ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年であった。中等度腎機能障害の患者はｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}年間変化率平均値±ＳＥがミガラスタット療法で−４．５±２．６８ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年及びＥＲＴで１．３ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年であった。このデータは、患者が正常腎機能を有するか、それとも軽度腎機能障害を有するかに関わらず、ミガラスタットが腎機能を安定化させたことを示している。この分析に含まれた中等度腎機能障害患者の数は２人であるが（ＥＲＴ未経験者試験の３人と比較して）、データは、何らかの形の腎機能障害を有する患者に投与したときのミガラスタットの有効性を裏付けている。

これらの試験からのデータの更なる分析により、ベースライン時の腎機能に基づくｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}年間変化率、ＬＶＭｉ、ＷＢＣ α−ＧａｌＡ活性及び血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３レベルを調べた。各腎臓サブ群の結果を以下の表９に示し、ここでＥＲＴ未経験者試験サブ群はｅＧＦＲ_ＭＤＲＤに基づき、及びＥＲＴ経験者試験サブ群はｍＧＦＲ_{イオヘキソール}に基づく。

表９から分かるとおり、ＥＲＴ未経験者試験では、両方の腎臓サブ群で２４ヵ月目にミガラスタットによって血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３及びＬＶＭｉが低下し、ＷＢＣ α−ＧａｌＡ活性が増加した。更に、腎機能に関わらず、ＥＲＴ未経験者試験では、ミガラスタットによってベースライン〜６ヵ月目に腎間質毛細血管ＧＬ−３封入体の減少があったが（ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２、−０．３９、ｎ＝３；ｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２、−０．３０、ｎ＝２２）、プラセボではなかった（＜６０、０．０４、ｎ＝２；≧６０、０．０７、ｎ＝１８）。表９はまた、ＥＲＴ経験者試験において、両方の腎臓サブ群でミガラスタットによる１８ヵ月間の治療中にＬＶＭｉが低下し、ＷＢＣ α−ＧａｌＡ活性が増加し、及びｌｙｓｏ−Ｇｂ_３が低く安定したまま留まったことも示している。表９はまた、ＥＲＴ未経験試験及びＥＲＴ経験者試験の両方でベースラインｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２の患者において腎機能が安定化したことも示している。このデータは、何らかの形の腎機能障害を有する患者に投与したときのミガラスタットの有効性を更に裏付けている。

上記に記載される試験に加えて、他の患者がまた用量探索及び／又は長期延長試験などの他の試験でミガラスタット療法を受けた。幾つかの試験を完了した患者は、別個の延長試験で非盲検ミガラスタットＨＣｌ１５０ｍｇ、１日おきを継続するのに適格とした。

複数の試験を完了した１２人の患者を更に分析した。線形回帰を用いてベースラインからのｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の年間変化率を計算した。この分析時点で、これらの１２人の患者のミガラスタットを受けている時間の平均値は８．２（標準偏差［ＳＤ］、０．８３）年であり、治療を受けている時間の中央値は８．４（範囲、６．３〜９．３）年であり、及び１１人の患者が≧１７ヵ月にわたってミガラスタットＨＣｌ１５０ｍｇＱＯＤを受けた。これらの１２人の患者のベースライン時の人口統計学的特性を以下の表１０に示す：

これらの患者のｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の年間変化を以下の表１１に示す：

表１１から分かるとおり、これらの１２人の患者の間では、全ミガラスタット治療期間（平均曝露、８．２年）にわたって腎機能は安定したままであった（ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の年間平均変化、−０．６７ｍＬ／ｍｉｎ／１．７２ｍ^２［９５％ＣＩ −１．３２、−０．０２］）。腎機能はまた、ミガラスタットＨＣｌ１５０ｍｇＱＯＤを≧１７ヵ月間（平均曝露、４〜５年）受けた１１人の患者の分析においても安定したままであった（ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の年間平均変化、０．２４ｍＬ／ｍｉｎ／１．７２ｍ^２［９５％ＣＩ −１．７、２．２］）。性別及びベースラインタンパク尿レベルに基づくこれらの１１人の患者の腎臓転帰を以下の表１２に示す：

これらの結果は、最長９年にわたってミガラスタットで治療されたファブリー病及び適用可能突然変異を有する男性及び女性患者において腎機能の安定化が実証されたことを示している。この効果は幅広いベースラインタンパク尿範囲にわたって観察された。

ミガラスタットの使用に関する複数の試験に参加した患者に関して別の分析を実施した。ベースライン時のタンパク尿（＜１００、１００〜１０００、＞１０００ｍｇ／２４ｈｒ）に基づき患者のｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}及びｅＧＦＲ_ＭＤＲＤの年間変化率を計算した。ミガラスタットＨＣｌ１５０ｍｇＱＯＤを≧１７ヵ月間受けた合計５２人の適用可能突然変異を有するＥＲＴ未経験患者を分析した。以下の表１３は、これらの患者のベースラインタンパク尿及びミガラスタット治療の継続期間を示す。

表１３から分かるとおり、ほとんどの患者（６７％）がベースライン時に１００〜１０００ｍｇ／２４ｈのタンパク尿レベルであった；患者の２３％がベースラインタンパク尿レベル＜１００ｍｇ／２４ｈであり、１０％がレベル＞１０００ｍｇ／２４ｈであった。治療継続期間中央値は、全ベースラインタンパク尿サブ群にわたって３．５〜４．８年の範囲（最大値、５．３年）であった。

これらの患者のベースラインタンパク尿別のミガラスタット治療によるｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の年間平均変化を以下の表１４に示す。

表１４から分かるとおり、ミガラスタット治療中、ベースラインタンパク尿≦１０００ｍｇ／２４ｈのほとんどの患者でｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}は安定したままであった。ベースライン時にタンパク尿レベル＞１０００ｍｇ／２４ｈの患者では、ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の悪化が観察された。

ｅＧＦＲ_ＭＤＲＤの結果を、文献に未治療のファブリー病患者について報告されるｅＧＦＲ_ＭＤＲＤの変化（自然歴コホート；ＳｃｈｉｆｆｍａｎｎＲｅｔａｌ．ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００９；２４：２１０２−１１）と比較した。以下の表１５に示す：

表１５に示されるとおり、ｅＧＦＲの平均年間変化は、全タンパク尿カテゴリで自然歴コホートで観察されたものと比べるとミガラスタットで治療した患者において総じて小さかった。ｅＧＦＲ平均値は全ての未治療サブ群で悪化したが、ベースラインタンパク尿＜１００ｍｇ／２４ｈ（男性）及び１００〜１０００ｍｇ／２４ｈ（男性及び女性）の患者においてはミガラスタットによる増加が見られた。治療に関わらず、ベースラインタンパク尿＞１０００ｍｇ／２４ｈの患者ではｅＧＦＲが低下した；しかしながら、ミガラスタットで治療した患者は自然歴コホートと比較して低下が小さかった。従って、長期ミガラスタット治療は、ベースラインタンパク尿レベルに関わらず、ファブリー病及び適用可能突然変異を有する患者において概して安定した腎機能と関連付けられた。

本明細書において言及される特許及び科学論文は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書に引用される全ての米国特許及び公開されている又は未公開の米国特許出願は、参照によって援用される。本明細書に引用される全ての公開されている外国特許及び特許出願は、本明細書によって参照により援用される。本明細書に引用される他の全ての公開されている参考文献、文書、論稿及び科学論文は、本明細書によって参照により援用される。

本発明は特にその好ましい実施形態を参照して図示及び説明されているが、当業者は、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなくそれらにおいて形態及び詳細の様々な変更を行い得ることを理解するであろう。

Claims

ファブリー病と診断された且つ腎機能障害を有する患者の腎機能を安定化させる方法であって、前記患者に有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、及び前記ミガラスタット又はその塩の投与が前記患者の腎機能を安定化させるのに有効である、方法。
前記患者が軽度又は中等度腎機能障害を有する、請求項１に記載の方法。
前記患者が軽度腎機能障害を有する、請求項１に記載の方法。
前記患者が中等度腎機能障害を有する、請求項１に記載の方法。
前記患者が重度腎機能障害を有する、請求項１に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）未経験患者である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００ｍｇ／２４ｈｒ未満のタンパク尿レベルを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１，０００ｍｇ／２４ｈｒより高いタンパク尿レベルを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が固形剤形である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも２８日間投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも１２ヵ月間投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
軽度又は中等度腎機能障害を有する患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、−１．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
軽度腎機能障害を有する患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、−１．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
中等度腎機能障害を有する患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、−１．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
前記患者がα−ガラクトシダーゼＡにＨＥＫアッセイ適用可能突然変異を有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
ファブリー病と診断された且つ腎機能障害を有する患者のファブリー病を治療する方法であって、前記患者に有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
前記患者が軽度又は中等度腎機能障害を有する、請求項２３に記載の方法。
前記患者が軽度腎機能障害を有する、請求項２３に記載の方法。
前記患者が中等度腎機能障害を有する、請求項２３に記載の方法。
前記患者が重度腎機能障害を有する、請求項２３に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）未経験患者である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００ｍｇ／２４ｈｒ未満のタンパク尿レベルを有する、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１，０００ｍｇ／２４ｈｒより高いタンパク尿レベルを有する、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が固形剤形である、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口投与される、請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも２８日間投与される、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間投与される、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも１２ヵ月間投与される、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩の投与が前記患者のα−ガラクトシダーゼＡ（α−ＧａｌＡ）活性を増加させるのに有効である、請求項２３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
前記α−ＧａｌＡ活性が白血球（ＷＢＣ）α−ＧａｌＡ活性である、請求項３８に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩の投与が前記患者の左室重量係数（ＬＶＭｉ）を低下させるのに有効である、請求項２３〜３９のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩の投与が前記患者の血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３）を安定化させるのに有効である、請求項２３〜４０のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩の投与が前記患者の腎機能を安定化させるのに有効である、請求項２３〜４１のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項２３〜４２のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項２３〜４３のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項２３〜４３のいずれか一項に記載の方法。
前記患者がα−ガラクトシダーゼＡにＨＥＫアッセイ適用可能突然変異を有する、請求項２３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
ファブリー病と診断された且つ腎機能障害を有する患者の血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３）を安定化させる方法であって、前記患者に有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、及び前記ミガラスタット又はその塩の投与が前記患者の血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を安定化させるのに有効である、方法。
前記患者が軽度又は中等度腎機能障害を有する、請求項４７に記載の方法。
前記患者が軽度腎機能障害を有する、請求項４７に記載の方法。
前記患者が中等度腎機能障害を有する、請求項４７に記載の方法。
前記患者が重度腎機能障害を有する、請求項４７に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者である、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）未経験患者である、請求項４７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００ｍｇ／２４ｈｒ未満のタンパク尿レベルを有する、請求項４７〜５３のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する、請求項４７〜５３のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１，０００ｍｇ／２４ｈｒより高いタンパク尿レベルを有する、請求項４７〜５３のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が固形剤形である、請求項４７〜５６のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口投与される、請求項４７〜５７のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも２８日間投与される、請求項４７〜５８のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間投与される、請求項４７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも１２ヵ月間投与される、請求項４７〜６０のいずれか一項に記載の方法。
中等度腎機能障害を有するＥＲＴ未経験患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月の投与後に少なくとも約５ｎｍｏｌ／Ｌの血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の平均減少をもたらす、請求項４７〜６１のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項４７〜６２のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項４７〜６３のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項４７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
前記患者がα−ガラクトシダーゼＡにＨＥＫアッセイ適用可能突然変異を有する、請求項４７〜６５のいずれか一項に記載の方法。
ファブリー病と診断された且つ腎機能障害を有する患者の左室重量係数（ＬＶＭｉ）を低下させる方法であって、前記患者に有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、及び前記ミガラスタット又はその塩の投与が前記患者のＬＶＭｉを低下させるのに有効である、方法。
前記患者が軽度又は中等度腎機能障害を有する、請求項６７に記載の方法。
前記患者が軽度腎機能障害を有する、請求項６７に記載の方法。
前記患者が中等度腎機能障害を有する、請求項６７に記載の方法。
前記患者が重度腎機能障害を有する、請求項６７に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者である、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）未経験患者である、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００ｍｇ／２４ｈｒ未満のタンパク尿レベルを有する、請求項６７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する、請求項６７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１，０００ｍｇ／２４ｈｒより高いタンパク尿レベルを有する、請求項６７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が固形剤形である、請求項６７〜７６のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口投与される、請求項６７〜７７のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも２８日間投与される、請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間投与される、請求項６７〜７９のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも１２ヵ月間投与される、請求項６７〜８０のいずれか一項に記載の方法。
中等度腎機能障害を有するＥＲＴ未経験患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月の投与後に少なくとも約２ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項６７〜８１のいずれか一項に記載の方法。
中等度腎機能障害を有するＥＲＴ経験患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の１８ヵ月の投与後に少なくとも約２ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項６７〜８２のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項６７〜８３のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項６７〜８４のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項６７〜８４のいずれか一項に記載の方法。
前記患者がα−ガラクトシダーゼＡにＨＥＫアッセイ適用可能突然変異を有する、請求項６７〜８６のいずれか一項に記載の方法。
ファブリー病と診断された且つ腎機能障害を有する患者の白血球（ＷＢＣ）α−ガラクトシダーゼＡ（α−ＧａｌＡ）活性を増加させる方法であって、前記患者に有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、及び前記ミガラスタット又はその塩の投与が前記患者のＷＢＣ α−ＧａｌＡ活性を増加させるのに有効である、方法。
前記患者が軽度又は中等度腎機能障害を有する、請求項８８に記載の方法。
前記患者が軽度腎機能障害を有する、請求項８８に記載の方法。
前記患者が中等度腎機能障害を有する、請求項８８に記載の方法。
前記患者が重度腎機能障害を有する、請求項８８に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者である、請求項８８〜９２のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）未経験患者である、請求項８８〜９２のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００ｍｇ／２４ｈｒ未満のタンパク尿レベルを有する、請求項８８〜９４のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する、請求項８８〜９４のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１，０００ｍｇ／２４ｈｒより高いタンパク尿レベルを有する、請求項８８〜９４のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が固形剤形である、請求項８８〜９７のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口投与される、請求項８８〜９８のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも２８日間投与される、請求項８８〜９９のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間投与される、請求項８８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも１２ヵ月間投与される、請求項８８〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
中等度腎機能障害を有するＥＲＴ未経験患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月の投与後に少なくとも約１４ＭＵ／ｈｒ／ｍｇのＷＢＣ α−ＧａｌＡ活性の平均増加をもたらす、請求項８８〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
中等度腎機能障害を有するＥＲＴ経験患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の１８ヵ月の投与後に少なくとも約１４ＭＵ／ｈｒ／ｍｇのＷＢＣ α−ＧａｌＡ活性の平均増加をもたらす、請求項８８〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項８８〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項８８〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項８８〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
前記患者がα−ガラクトシダーゼＡにＨＥＫアッセイ適用可能突然変異を有する、請求項８８〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
ファブリー病と診断された且つ高タンパク尿を有する患者の腎機能を安定化させる方法であって、前記患者に有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、及び前記ミガラスタット又はその塩の投与が前記患者の腎機能を安定化させるのに有効である、方法。
前記患者が腎機能障害を有する、請求項１０９に記載の方法。
前記患者が軽度腎機能障害を有する、請求項１１０に記載の方法。
前記患者が中等度腎機能障害を有する、請求項１１０に記載の方法。
前記患者が重度腎機能障害を有する、請求項１１０に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者である、請求項１０９〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）未経験患者である、請求項１０９〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する、請求項１０９〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１，０００ｍｇ／２４ｈｒより高いタンパク尿レベルを有する、請求項１０９〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が固形剤形である、請求項１０９〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口投与される、請求項１０９〜１１８のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも２８日間投与される、請求項１０９〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間投与される、請求項１０９〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも１２ヵ月間投与される、請求項１０９〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、−２．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす、請求項１０９〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１，０００ｍｇ／２４ｈｒより高いタンパク尿レベルを有する患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、−５．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす、請求項１０９〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項１０９〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項１０９〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項１０９〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
前記患者がα−ガラクトシダーゼＡにＨＥＫアッセイ適用可能突然変異を有する、請求項１０９〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
ファブリー病と診断された且つ高タンパク尿を有する患者のファブリー病を治療する方法であって、前記患者に有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
前記患者が腎機能障害を有する、請求項１２９に記載の方法。
前記患者が軽度腎機能障害を有する、請求項１３０に記載の方法。
前記患者が中等度腎機能障害を有する、請求項１３０に記載の方法。
前記患者が重度腎機能障害を有する、請求項１３０に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者である、請求項１２９〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が酵素補充療法（ＥＲＴ）未経験患者である、請求項１２９〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する、請求項１２９〜１３４のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１，０００ｍｇ／２４ｈｒより高いタンパク尿レベルを有する、請求項１２９〜１３４のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が固形剤形である、請求項１２９〜１３７のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口投与される、請求項１２９〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも２８日間投与される、請求項１２９〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間投与される、請求項１２９〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも１２ヵ月間投与される、請求項１２９〜１４１のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１００〜１，０００ｍｇ／２４ｈｒのタンパク尿レベルを有する患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、−２．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす、請求項１２９〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に１，０００ｍｇ／２４ｈｒより高いタンパク尿レベルを有する患者群への前記有効量の前記ミガラスタット又はその塩の投与が、−５．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率をもたらす、請求項１２９〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項１２９〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項１２９〜１４５のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項１２９〜１４６のいずれか一項に記載の方法。
前記患者がα−ガラクトシダーゼＡにＨＥＫアッセイ適用可能突然変異を有する、請求項１２９〜１４７のいずれか一項に記載の方法。