KR20220150902A - 파브리 질병을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
복합 임상 결과의 위험을 감소시키는 것과 같은, 환자에서 파브리 질병의 치료를 위한 방법이 제공된다. 또한, 위장 증상과 같은 파브리 질병의 다양한 증상을 평가하기 위한 방법이 제공된다. 또한, 파브리 질병에 대한 치료 요법을 평가하는 방법이 제공된다.
Description
기술 분야
본 발명의 원리 및 구현예는 일반적으로 파브리 질병의 치료에 관한 것이다.
서열 목록에 대한 상호-참조
2021년 2월 10일에 생성된 "AT20-01_Sequence_Listing.txt"(21,991 바이트)로 식별되는 서열 목록은 본원에 참조로 포함된다.
파브리 질병은 리소좀 효소인 α-갈락토시다제 A(α-Gal A)의 α-Gal A 유전자(GLA) 내 변이로 인한 결핍에 의해 야기되는, 글리코스핑고리피드 대사의 진행성, X-연관된 선천적 오류이다. X-연관된 장애임에도 불구하고, 여성은 다양한 정도의 임상 징후를 나타낼 수 있다. 파브리는 발생률이 남성에서는 40,000명 중 1명, 전체 인구에서는 117,000명 중 1명으로 추산되는 희귀 질병이다. 더욱이, 파브리 질병의 후기 발병 표현형의 변이체가 존재하는데, 이들은 전형적인 징후 및 증상으로 나타나지 않기 때문에 진단되지 않을 수 있다. 파브리 질병에 대한 이와 같은 신생의 선별은 파브리 질병의 실제 발생률이 현재 추산되고 있는 것 보다 높을 수 있다는 것을 암시한다.
파브리 환자에 있어서 치료받지 않는 경우의 예상 수명은 단축되며, 신장, 심장 및/또는 중추 신경계에 영향을 미치는 혈관 질환으로 인해 대체로 40대 또는 50대에 사망에 이른다. 효소 결핍은 전신에 걸쳐 혈관 내피 및 내장 조직에 기질인 글로보트리아오실세라미드(GL-3)의 세포내 축적을 일으킨다. 글리코스핑고리피드 침적에 기인한 점진적인 신기능 퇴화와 질소혈증의 발생은 대체로 30대 내지 50대에 나타나지만, 빠르게는 20대에 나타날 수도 있다. 신장 병변은 반접합체(남성)와 이형접합체(여성) 환자 둘 모두에서 나타난다.
파브리 질병으로 인한 심장 질환은 대부분의 남성 및 다수의 여성에서 발생한다. 조기 심장 질환 소견은 좌심실 확대, 판막 침범 및 전도 이상을 포함한다. 승모판폐쇄부전증은 전형적으로 아동기 또는 청소년기에 나타나는 가장 빈도가 높은 판막 병변이다. 뇌혈관 징후는 주로 다병소성 소혈관 침범에 기인하며, 혈전증, 일과성 뇌허혈성 발작, 뇌기저동맥 허혈증 및 동맥류, 발작, 편측마비, 편측 감각소실, 실어증, 미로장애 또는 뇌출혈을 포함할 수 있다. 뇌혈관 징후의 평균 발병 연령은 33.8세이다. 성격 변화 및 정신병적 행동은 나이가 들면서 나타날 수 있다.
파브리 질병을 치료하기 위한 하나의 승인된 치료법은 효소 대체 치료법(ERT)으로, 여기에는 전형적으로 정제된 형태의 대응 야생형 단백질의 정맥내 주입이 수반된다. 2개의 α-Gal A 제품: 아갈시다제 알파(Replagal®, Shire Human Genetic Therapies) 및 아갈시다제 베타(Fabrazyme®; Sanofi Genzyme Corporation)가 파브리 질병의 치료를 위해 현재 이용 가능하다. ERT는 다수 환경에서 효과적이지만, 치료에는 또한 제한이 있다. ERT는 뇌졸중의 위험을 감소시키는 것으로 입증된 바가 없으며, 심장 근육은 느리게 반응하고, 신장의 세포 유형 일부에서 GL-3 제거는 제한적이다. 일부 환자는 또한 ERT에 대한 면역 반응을 나타낸다.
따라서, 파브리 질병 치료 요법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명의 다양한 양태는 파브리 질병의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 파브리 질병을 갖는 환자에서 복합 임상 결과(CCO)의 위험을 감소시키는 방법으로서, 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 포함하는 제형을 적어도 18개월 동안 격일로 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 100 mg 내지 약 150 mg의 자유 염기 등가물(FBE)인, 방법에 관한 것이다.
하나 이상의 구현예에서, CCO는 신장 사건, 심장 사건, 뇌혈관 사건 및 사망을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 신장 사건은 기준선에 비해 감소된 eGFR이 90 mL/분/1.73 m2 미만인 15 mL/분/1.73 m2 이상의 eGFRCKD-EPI 감소; 또는 기준선에 비해 상승된 단백질이 300 mg 이상인 33% 이상의 24시간 요단백질 증가 중 하나 이상을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 심장 사건은 심근경색; 불안정한 심장 협심증; 항부정맥 약물, 직류 심장율동전환, 심박조율기, 또는 제세동기 이식을 필요로 하는 새로운 증상성 부정맥; 또는 울혈성 심부전[뉴욕 협회(New York Association) 클래스 III 또는 IV] 중 하나 이상을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 뇌혈관 사건은 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 중 하나 이상을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-Gal A 활성을 향상시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 격일로 미갈라스타트 또는 이의 염의 FBE 약 123 mg을 투여받는다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 격일로 약 123 mg의 미갈라스타트 자유 염기를 투여받는다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 격일로 약 150 mg의 미갈라스타트 하이드로클로라이드를 투여받는다.
하나 이상의 구현예에서, 제형은 경구 투여형을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 2년 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 3년 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 4년 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 18개월 동안 미갈라스타트 치료법 시 환자 그룹에 대한 CCO 발생률은 환자ㆍ년 당 1.0 미만이다. 하나 이상의 구현예에서, 18개월 동안 미갈라스타트 치료법 시 환자 그룹에 대한 CCO 발생률은 환자ㆍ년 당 0.5 미만이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 남성이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 여성이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 α-갈락토시다제 A에서 HEK 검정에 적합한 돌연변이를 갖는다. 하나 이상의 구현예에서, 돌연변이는 약리학적 참조 표에 개시되어 있다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 파브리 질병의 치료를 위해 승인된 미갈라스타트 제품에 대한 제품 라벨에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 GALAFOLD®에 대한 제품 라벨에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 웹사이트에서 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 웹사이트는 www.galafoldamenabilitytable.com 또는 www.fabrygenevariantsearch.com 중 하나 이상이다.
본 발명의 또 다른 양태는 파브리 질병을 갖는 환자에서 위장(GI) 결과를 평가하는 방법으로서, 환자의 질병-관련 GI 증상 중증도를 평가하는 단계; 환자의 배변 빈도를 평가하는 단계; 환자의 설사 빈도를 평가하는 단계; 및 환자의 설사의 일관성을 평가하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자의 질병-관련 GI 증상 중증도를 평가하는 것은 팽만감, 복통, 경련, 메스꺼움, 위산 역류, 속쓰림, 변비, 또는 설사 중 하나 이상의 중증도를 평가하는 것을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 환자의 질병-관련 GI 증상 중증도를 평가하는 것은 일정 기간 동안 최악의 팽만감; 일정 기간 동안 최악의 복통; 일정 기간 동안 최악의 경련; 또는 일정 기간 동안 최악의 메스꺼움 중 하나 이상의 중증도를 평가하는 것을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, GI 결과는 24시간 기간에 기초하여 평가된다. 다른 구현예에서, 평가는 6시간, 8시간, 12시간, 36시간, 48시간, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 기간에 기초한다.
하나 이상의 구현예에서, GI 결과는 환자-보고 증상에 기초하여 평가된다.
하나 이상의 구현예에서, 각각의 항목은 0 내지 10 등급의 점수를 사용하여 평가된다.
본 발명의 또 다른 양태는 파브리 질병에 대한 치료 요법을 평가하는 방법으로서, 기준선에서 GI를 평가하는 단계, 치료 요법의 기간 후 GI 결과를 평가하는 단계, 및 기준선에서의 GI 결과를 치료 요법의 기간 후 GI 결과와 비교하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 파브리 질병을 치료하는 방법으로서, GI를 평가하여 제1 GI 점수를 얻는 단계, 일정 기간 동안 파브리 질병에 대한 치료 요법을 개시하거나 계속하는 단계, 치료 요법의 기간 후 치료 요법의 일정 기간 후 GI 결과를 평가하여 제2 GI 결과 점수를 얻는 단계, 및 제1 GI 결과 점수와 제2 GI 결과 점수를 비교하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
하나 이상의 구현예에서, 치료 요법은 ERT를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 치료 요법은 기질 감소 치료법을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 치료 요법은 유전자 치료법을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 치료 요법은 약리학적 샤페론 치료법을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 샤페론 치료법은 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 격일로 투여된다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 mg 내지 약 150 mg의 FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 격일로 미갈라스타트 또는 이의 염의 FBE 약 123 mg을 투여받는다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 격일로 약 123 mg의 미갈라스타트 자유 염기를 투여받는다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 격일로 약 150 mg의 미갈라스타트 하이드로클로라이드를 투여받는다.
하나 이상의 구현예에서, 제형은 경구 투여형을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 2년 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 3년 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 4년 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 남성이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 여성이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 α-갈락토시다제 A에서 HEK 검정에 적합한 돌연변이를 갖는다. 하나 이상의 구현예에서, 돌연변이는 약리학적 참조 표에 개시되어 있다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 파브리 질병의 치료를 위해 승인된 미갈라스타트 제품에 대한 제품 라벨에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 GALAFOLD®에 대한 제품 라벨에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 웹사이트에서 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 웹사이트는 www.galafoldamenabilitytable.com 또는 www.fabrygenevariantsearch.com 중 하나 이상이다.
본 발명의 또 다른 양태는 파브리 질병에 대한 치료 요법을 평가하는 방법으로서, 치료 요법으로 치료를 받은 환자 집단에서 하나 이상의 파라미터를 평가하는 단계로서, 하나 이상의 파라미터는 파브리 징후 및 증상 발생률; 신장 파라미터; 및 심장 파라미터 중 하나 이상을 포함하는 단계; 및 비치료 환자 집단에서 하나 이상의 파라미터를 평가하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
하나 이상의 구현예에서, 파브리 징후 및 증상은 지단촉각이상; GI 징후 및 증상; 청력 상실; 각막 소용돌이; 혈관각화종; 다한증; 폐 변화; 림프부종; 또는 뇌 MRI 변화 중 하나 이상을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 신장 파라미터는 eGFRCKD-EPI; 크레아티닌 수준; 요단백질 수준; 또는 검출 가능한 요단백질 발생률 중 하나 이상을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 심장 파라미터는 좌심실 질량 지수(LVMi) 또는 좌심실 비대의 발생률 중 하나 이상을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 방법은 파브리 질병에 대한 상이한 치료 요법으로 치료를 받은 환자 집단에서 하나 이상의 파라미터를 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 방법은 각각의 환자 집단에서 환자 연령을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 방법은 각각의 환자 집단에서 환자 유전자형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 방법은 각각의 환자 집단에서 환자 성별을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 치료 요법은 ERT를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 치료 요법은 기질 감소 치료법을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 치료 요법은 유전자 치료법을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 치료 요법은 약리학적 샤페론 치료법을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 샤페론 치료법은 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 격일로 투여된다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 mg 내지 약 150 mg의 FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 격일로 미갈라스타트 또는 이의 염의 FBE 약 123 mg을 투여받는다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 격일로 약 123 mg의 미갈라스타트 자유 염기를 투여받는다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 격일로 약 150 mg의 미갈라스타트 하이드로클로라이드를 투여받는다.
하나 이상의 구현예에서, 제형은 경구 투여형을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 2년 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 3년 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 4년 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 남성이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 여성이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 α-갈락토시다제 A에서 HEK 검정에 적합한 돌연변이를 갖는다. 하나 이상의 구현예에서, 돌연변이는 약리학적 참조 표에 개시되어 있다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 파브리 질병의 치료를 위해 승인된 미갈라스타트 제품에 대한 제품 라벨에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 GALAFOLD®에 대한 제품 라벨에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 웹사이트에서 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 웹사이트는 www.galafoldamenabilitytable.com 또는 www.fabrygenevariantsearch.com 중 하나 이상이다.
하나 이상의 구현예에서, 방법은 ERT로 치료를 받은 환자 집단에서 하나 이상의 파라미터를 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 하나 이상의 파라미터는 적어도 1년의 기간 동안 평가된다.
본 발명의 추가 특징은 하기 기재된 설명 및 첨부된 도면으로부터 명백해질 것이다.
도 1a 내지 도 1e는 인간 야생형 GLA 유전자의 전체 DNA 서열(SEQ ID NO: 1)을 나타낸다.
도 2는 야생형 α-Gal A 단백질(SEQ ID NO: 2)을 나타낸다.
도 3은 야생형 α-Gal A 단백질(SEQ ID NO: 3)을 인코딩하는 핵산 서열을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 현재 followME 레지스트리에 등록된 환자의 파브리 질병 이력(안전성 집단)을 나타낸다.
도 5a는 현재 followME 레지스트리에 등록된 환자에서 파브리 질병 징후 및 증상을 나타내고, 도 5b는 성별에 따른 파브리 징후 및 증상의 첫 발생 시 중앙값 연령(안전성 집단)을 나타낸다.
도 1a 내지 도 1e는 인간 야생형 GLA 유전자의 전체 DNA 서열(SEQ ID NO: 1)을 나타낸다.
도 2는 야생형 α-Gal A 단백질(SEQ ID NO: 2)을 나타낸다.
도 3은 야생형 α-Gal A 단백질(SEQ ID NO: 3)을 인코딩하는 핵산 서열을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 현재 followME 레지스트리에 등록된 환자의 파브리 질병 이력(안전성 집단)을 나타낸다.
도 5a는 현재 followME 레지스트리에 등록된 환자에서 파브리 질병 징후 및 증상을 나타내고, 도 5b는 성별에 따른 파브리 징후 및 증상의 첫 발생 시 중앙값 연령(안전성 집단)을 나타낸다.
본 발명의 몇몇 예시적인 구현예를 기재하기 전에, 본 발명이 하기 설명에 나타낸 구성 또는 공정 단계의 상세사항에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 본 발명은 다른 구현예가 가능하며, 다양한 방식으로 실시되거나 수행될 수 있다.
본 발명의 다양한 양태는 파브리 질병의 치료를 위한 약리학적 샤페론, 예컨대, 미갈라스타트의 투여에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 다른 양태는 위장(GI) 증상과 같은 파브리 환자의 다양한 증상을 평가하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 다른 양태는 파브리 질병에 대한 치료 요법을 평가하는 방법에 관한 것이다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명의 맥락 내에서 그리고 각각의 용어가 사용되는 특정한 맥락에서, 일반적으로 당분야에서의 이의 일반적 의미를 갖는다. 소정 용어는 아래에서 또는 명세서 내 다른 곳에서 논의되어 실시자에게 본 발명의 조성물 및 방법을 설명하고 이를 어떻게 제조하고 사용하는지에 대한 추가 지침을 제공한다.
용어 "파브리 질병"은 결핍 리소좀 α-Gal A 활성으로 인한 글리코스핑고지질 이화작용의 X-연관 선천성 오류를 나타낸다. 상기 결함은 심장, 신장, 피부 및 다른 조직의 혈관 내피 리소좀에서 기질 글로보트리아오실세라마이드("GL-3", Gb3 또는 세라마이드 트리헥소사이드로도 알려져 있음) 및 관련 글리코스핑고지질의 축적을 유도한다. 효소의 또 다른 기질은 혈장 글로보트리아오실스핑고신("혈장 라이소-Gb3")이다.
용어 "비정형성 파브리 질병"은 α-Gal A 결핍으로 인한 주로 심장 징후, 즉, 심근 세포에서 점진적인 GL-3 축적으로 인해, 심장, 특히 좌심실의 현저한 비대를 초래하는 환자를 지칭한다.
"보인자"는 결함 α-Gal A 유전자를 갖는 하나의 X 염색체 및 정상 유전자를 갖는 하나의 X 염색체를 가지며, 그에서의 정상 대립유전자의 X 염색체 불활성화가 하나 이상의 세포 유형에 존재하는 여성이다. 보인자는 종종 파브리 질병으로 진단된다.
"환자"는 특정 질병으로 진단된 또는 이를 갖는 것으로 추정되는 대상체를 나타낸다. 환자는 인간 또는 동물일 수 있다.
"파브리 환자"는 파브리 질병으로 진단되거나 이를 갖는 것으로 추정되며 아래에 추가 정의된 바와 같은 돌연변이된 α-Gal A를 갖는 개체를 나타낸다. 파브리 질병의 특징적 마커는 남성 반접합체 및 여성 보인자에서 동일한 유병률로 일어날 수 있지만, 여성이 전형적으로 덜 심한 영향을 받는다.
인간 α-갈락토시다제 A(α-Gal A)는 인간 GLA 유전자에 의해 인코딩되는 효소를 나타낸다. 인트론 및 엑손을 포함하는, α-Gal A의 전장 DNA 서열은 GenBank Accession No. X14448.1에서 이용 가능하며 도 1a 내지 도 1e에 나타낸다(SEQ ID NO: 1). 인간 α-Gal A 효소는 429개 아미노산으로 구성되며 GenBank Accession No. X14448.1 및 U78027.1에서 이용 가능하고 도 2에 나타나 있다(SEQ ID NO: 2). SEQ ID NO: 1의 코딩 영역(즉, 엑손)만을 포함하는 핵산 서열은 도 3(SEQ ID NO: 3)에 나타나 있다.
용어 "돌연변이체 단백질"에는 통상 소포체(ER)에 존재하는 조건 하에서 단백질의 안정한 입체형태의 달성 불능을 일으키는 단백질을 인코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 단백질이 포함된다. 안정한 입체형태의 달성 실패는 상당한 양의 효소가 리소좀으로 수송되기보다는 분해되도록 한다. 이러한 돌연변이는 때때로 "입체형태 돌연변이체"로 불린다. 이러한 돌연변이에는 비제한적으로 미스센스 돌연변이 및 프레임-내 소규모 결실 및 삽입이 포함된다.
하나의 구현예에서 본원에서 사용되는 용어 "돌연변이체 α-Gal A"에는 통상 ER에 존재하는 조건 하에 효소의 안정한 입체형태의 달성 불능을 일으키는 α-Gal A를 인코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 α-Gal A가 포함된다. 안정한 입체형태의 달성 실패는 상당한 양의 효소가 리소좀으로 수송되기보다는 분해되도록 한다.
본원에서 사용되는 용어 "약리학적 샤페론"("PC")은 단백질에 특이적으로 결합하며 다음 효과 중 하나 이상을 갖는 소분자, 단백질, 펩타이드, 핵산, 탄수화물 등을 포함하는 임의의 분자를 나타낸다: (i) 단백질의 안정한 분자 입체형태의 형성을 증강시킴; (ii) ER로부터 또 다른 세포 위치, 바람직하게는 원상태 세포 위치로의 단백질 수송을 유도함, 즉 단백질의 ER-연관 분해를 방지함; (iii) 잘못 폴딩된 단백질의 응집을 방지함; 및/또는 (iv) 단백질에 적어도 부분적인 야생형 기능 및/또는 활성을 복원하거나 증강시킴. 예컨대, α-Gal A에 특이적으로 결합하는 화합물은 이것이 효소에 결합하며 관련 또는 미관련 효소의 일반 그룹에서가 아니라 효소 상에서 샤페론 효과를 발휘함을 의미한다. 보다 구체적으로, 상기 용어는 내인성 샤페론, 예컨대 BiP 또는 다양한 단백질, 예컨대 글리세롤, DMSO 또는 중수소화수에 대해 비-특이적 샤페론 활성을 실증한 비-특이적 제제, 즉 화학적 샤페론을 나타내지 않는다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서, PC는 가역적인 경쟁적 억제제일 수 있다. 일 구현예에서, PC는 미갈라스타트 또는 이의 염이다. 또 다른 구현예에서, PC는 미갈라스타트 자유 염기(예를 들어, 123 mg의 미갈라스타트 자유 염기)이다. 추가의 또 다른 구현예에서, PC는 미갈라스타트의 염기(예를 들어, 150 mg의 미갈라스타트 HCl)이다.
효소의 "경쟁적 억제제"는 기질과 대략 동일한 위치에서 효소에 결합하기 위해 효소 기질의 화학적 구조 및 분자 기하구조와 구조적으로 유사한 화합물을 나타낼 수 있다. 따라서, 억제제는 기질 분자와 동일한 활성 부위에 대해 경쟁하여, Km을 증가시킨다. 경쟁적 억제는 충분한 기질 분자가 억제제를 변위하기 위해 이용 가능한 경우, 즉 경쟁적 억제제가 가역적으로 결합할 수 있는 경우 통상 가역적이다. 따라서, 효소 억제량은 억제제 농도, 기질 농도, 및 활성 부위에 대한 억제제 및 기질의 상대 친화도에 의존한다.
본원에서 사용되는 용어 "특이적으로 결합하는"은 약리학적 샤페론과 단백질, 예컨대 α-Gal A의 상호작용, 구체적으로 약리학적 샤페론과의 접촉에 직접 참여하는 단백질의 아미노산 잔기와의 상호작용을 나타낸다. 약리학적 샤페론은 표적 단백질, 예컨대 α-Gal A에 특이적으로 결합하여, 관련 또는 미관련 단백질의 일반 그룹이 아니라 단백질 상에서 샤페론 효과를 발휘한다. 임의의 주어진 약리학적 샤페론과 상호작용하는 단백질의 아미노산 잔기는 단백질의 "활성 부위" 내에 있을 수도 있거나 없을 수도 있다. 특이적 결합은 일상적인 결합 검정을 통해 또는 구조 연구, 예컨대 공동-결정화, NMR 등을 통해 평가될 수 있다. α-Gal A에 대한 활성 부위는 기질 결합 부위이다.
"결핍 α-Gal A 활성"은 파브리 또는 임의의 다른 질병(특히 혈액 질병)을 갖지 않거나 갖는 것으로 추정되는 정상 개체에서의 활성에 비해(동일한 방법을 사용하여) 정상 범위 미만인 환자로부터의 세포 내 α-Gal A 활성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "α-Gal A 활성을 증강시키는" 또는 "α-Gal A 활성을 증가시키는"은 α-Gal A에 대해 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉되지 않은 세포에서의 양(바람직하게는 동일한 세포-유형 또는 동일한 세포의, 예컨대, 더 이른 시기의 양)에 비해, α-Gal A에 대해 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉된 세포에서 안정한 입체형태를 채택하는 α-Gal A의 양 증가를 나타낸다. 상기 용어는 또한 단백질에 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉되지 않은 α-Gal A의 수송에 비해, α-Gal A에 대해 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉된 세포에서 리소좀으로의 α-Gal A의 수송 증가를 나타낸다. 이들 용어는 야생형 및 돌연변이체 α-Gal A 둘 모두를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 세포 내 α-Gal A의 양 증가는 PC로 처리된 세포로부터 용해액 중 인공 지질의 가수분해를 측정함으로써 측정된다. 가수분해의 증가는 증가된 α-Gal A 활성을 시사한다.
용어 "α-Gal A 활성"은 세포에서 야생형 α-Gal A의 정상적인 생리적 기능을 나타낸다. 예를 들어, α-Gal A 활성에는 GL-3의 가수분해가 포함된다.
"반응체"는 리소좀 저장 질병(LSD), 예컨대 파브리 질병으로 진단된 또는 이를 갖는 것으로 추정되는 개체이며, 그 세포는 PC와의 접촉에 반응하여 각각 충분히 증가된 α-Gal A 활성 및/또는 증상의 완화 또는 대리 마커의 증강을 나타낸다. 파브리에 대한 대리 마커 증강의 비제한적 예는 리소-GB3 및 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 공개 제U.S. 2010/0113517호에 개시된 것들이다.
U.S. 2010/0113517에 개시된 파브리 질병에 대한 대리 마커 개선의 비제한적 예에는 세포(예컨대, 섬유아세포) 및 조직 내 α-Gal A 수준 또는 활성의 증가; GL-3 축적 감소; 호모시스테인 및 VCAM-1(혈관 세포 접착 분자-1)의 감소된 혈장 농도; 심근 세포 및 판막 섬유세포 내 감소된 GL-3의 축적; 혈장 라이소-Gb3의 감소; 심장 비대(특히 좌심실)의 감소, 판막 기능부전 및 부정맥의 완화; 단백뇨의 완화; 지질, 예컨대 CTH, 락토실세라마이드, 세라마이드의 감소된 소변 농도 및 글루코실세라마이드 및 스핑고미엘린의 증가된 소변 농도; 사구체 상피 세포 내 라미네이트된 봉입체(제브라 바디)의 부재; 신장 기능의 개선; 땀감소증의 경감; 혈관각화종의 부재; 및 청각 이상, 예컨대 고주파수 감각신경 청각 손실 진행성 청각 손실, 돌발 난청 또는 이명의 개선이 포함된다. 신경학적 증상 개선에는 일시적 허혈성 발작(TIA) 또는 뇌졸중의 방지; 및 말단감각이상(화상 또는 사지 저림)으로서 자체 발현되는 신경병 통증의 완화가 포함된다. 파브리 질병에 대해 평가될 수 있는 또 다른 유형의 임상 마커는 유해한 심혈관 발현의 유병률이다. 파브리 질병의 일반적인 심장-관련 징후 및 증상에는 좌심실 비대, 판막 질병(특히 승모판 탈출증 및/또는 역류), 조기 관상 동맥 질병, 협심증, 심근 경색, 전도 이상, 부정맥, 울혈성 심부전이 포함된다.
하나 이상의 상기 언급된 반응을 달성하는 용량은 "치료 유효 용량"이다.
어구 "약학적으로 허용 가능한"은 인간에게 투여되는 경우 생리적으로 관용 가능하며 전형적으로 원치 않는 반응을 생성하지 않는 분자적 실체 및 조성물을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 동물, 보다 구체적으로 인간에서의 사용을 위해 연방 정부 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 승인되거나 U.S. 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 등재됨을 의미한다. 약제학적 담체에 대한 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제 또는 비히클을 나타낸다. 이러한 약제학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일일 수 있다. 물 또는 수용액 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 특히, 주사용 용액을 위해, 담체로서 바람직하게 채택된다. 적합한 약제학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin, 18th Edition, 또는 다른 편집판]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단리된"은 언급되는 물질이 통상 확인되는 환경으로부터 제거되어 있음을 의미한다. 따라서, 단리된 생물학적 물질에는 세포 성분, 즉 물질이 확인되거나 생성되는 세포 성분이 없을 수 있다. 핵산 분자의 경우, 단리된 핵산에는 PCR 산물, 겔 상의 mRNA 밴드, cDNA 또는 제한효소 단편이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 단리된 핵산은 바람직하게는 확인될 수 있는 염색체로부터 절제되며, 보다 바람직하게는 염색체에서 확인되는 경우 단리된 핵산 분자에 의해 함유되는 유전자의 상류 또는 하류에 위치하는 비-조절, 비-코딩 영역, 또는 다른 유전자에 더 이상 연결되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 단리된 핵산에는 하나 이상의 인트론이 없다. 단리된 핵산에는 플라스미드, 코스미드, 인공 염색체 등으로 삽입된 서열이 포함된다. 따라서, 특정 구현예에서, 재조합 핵산은 단리된 핵산이다. 단리된 단백질은 다른 단백질 또는 핵산 또는 둘 모두와 연관될 수 있고, 이는 세포에서 연관되거나, 막-연관된 단백질인 경우 세포막과 연관된다. 단리된 소기관, 세포 또는 조직은 유기체에서 확인되는 해부학적 부위로부터 제거된다. 단리된 물질은 정제될 수 있으나 반드시 그러할 필요는 없다.
용어 "효소 대체 치료법" 또는 "ERT"는 이러한 효소 결핍을 갖는 개체 내로의 비-원상태, 정제 효소의 도입을 나타낸다. 투여되는 단백질은 천연 원천으로부터 또는 재조합 발현에 의해(아래에서 더 상세히 기재됨) 수득될 수 있다. 이 용어는 또한 다른 경우 정제된 효소의 투여를 필요로 하거나 이로부터 이익을 얻을, 예컨대 효소 부족을 겪는 개체에서의 정제된 효소의 도입을 나타낸다. 도입된 효소는 시험관내 생성된 정제된 재조합 효소, 또는 단리된 조직 또는 유체, 예컨대 태반 또는 동물 모유로부터, 또는 식물로부터 정제된 단백질일 수 있다.
용어 "ERT-미경험 환자"는 ERT를 받은 적이 전혀 없거나 미갈라스타트 치료법을 개시하기 전 적어도 6개월 동안 ERT를 받지 않은 파브리 환자를 지칭한다.
용어 "ERT-경험 환자"는 미갈라스타트 치료법을 개시하기 직전에 ERT를 받은 파브리 환자를 지칭한다. 일부 구현예에서, ERT-경험 환자는 미갈라스타트 치료법을 개시하기 직전에 적어도 12개월 동안 ERT를 받았다.
본원에서 사용되는 용어 "자유 염기 등가물" 또는 "FBE"는 미갈라스타트 또는 이의 염에 존재하는 미갈라스타트의 양을 나타낸다. 달리 말하면, 용어 "FBE"는 미갈라스타트 자유 염기의 양, 또는 미갈라스타트 염에 의해 제공되는 미갈라스타트 자유 염기의 동등량을 의미한다. 예를 들어, 하이드로클로라이드 염의 중량으로 인해, 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드는 123 ㎎의 미갈라스타트의 자유 염기 형태만큼의 미갈라스타트만을 제공한다. 다른 염은 염의 분자량에 따라 상이한 전환 인자를 가질 것으로 예상된다.
용어 "미갈라스타트"는 구체적으로 반대로 나타내지 않는 한, 미갈라스타트 자유 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 미갈라스타트 HCl)을 포괄한다.
용어 "돌연변이" 및 "변이체"(예를 들어, "적합한 돌연변이 또는 변이체"에서와 같이)는 유전자 또는 염색체의 뉴클레오타이드의 변화를 나타낸다. 예를 들어, "돌연변이 또는 변이체"와 같이 본원에서 언급되는 두 개의 용어는 전형적으로 이전 문장에서 명시된 뉴클레오타이드 서열의 변화를 언급할 때 함께 사용된다. 어떤 이유로 두 용어 중 하나만이 인용되는 경우, 누락된 용어는 포함되도록 의도되었으며, 포함된 것으로서 이해되어야 한다. 또한, 용어 "적합한 돌연변이" 및 "적합한 변이체"는 PC 치료법에 적합한 돌연변이 또는 변이체, 예를 들어, 미갈라스타트 치료법에 적합한 돌연변이를 나타낸다. 적합한 돌연변이 또는 변이체의 특정 유형은 "HEK 검정에 적합한 돌연변이 또는 변이체"이며, 이는 본원 및 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 번호 제8,592,362호에 기재된 시험관내 HEK 검정의 기준에 따라 미갈라스타트 치료법에 적합한 것으로 결정된 돌연변이 또는 변이체다.
용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대해 허용되는 정도의 오차를 의미한다. 전형적인 예시적인 정도의 오차는 주어진 값 또는 값의 범위의 20 퍼센트(%) 이내, 바람직하게는 10% 이내, 및 더욱 바람직하게는 5% 이내이다. 대안적으로, 그리고 특히 생물학적 계통에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 10배 이내, 바람직하게는 10배 또는 5배, 및 더욱 바람직하게는 2배 이내인 값을 의미할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 제공된 수치는 대략적인 것으로, 용어 "약" 또는 "대략"은 명시적으로 언급되지 않을 때, 추론될 수 있음을 의미한다.
파브리 질병
파브리 질병은 희귀하고, 진행성이며, 파괴적인 X-연관 LSD이다. GLA 유전자의 돌연변이는 글리코스핑고지질 대사에 요구되는 리소좀 효소, α-Gal A의 결핍을 일으킨다. 생애 초기에 시작되며, α-Gal A 활성의 감소는 GL-3 및 혈장 라이소-Gb3을 포함하는 글리코스핑고지질의 축적을 일으키고, 통증, 위장관 증상, 신장 부전, 심근병증, 뇌혈관 이벤트, 및 조기 사망을 포함하는 파브리 질병의 증상 및 생명을 위협하는 후유증을 야기한다. 치료법의 조기 개시 및 일생 동안의 치료는 질병 진행을 늦추고 예상 수명을 연장할 기회를 제공한다.
파브리 질병은 질병 중증도 스펙트럼 및 개시 연령을 포괄하지만, 전통적으로는 2개의 주요 표현형인 "전통적" 및 "후기-개시"로 구분되었다. 전통적 표현형은 검출 불가능 내지 낮은 α-Gal A 활성 및 신장, 심장 및/또는 뇌혈관 발현의 더 이른 개시를 갖는 남성이 주로 부여받았다. 후기-개시 표현형은 더 높은 잔여 α-Gal A 활성 및 이러한 질병 발현의 더 후기 개시를 갖는 남성이 주로 부여받았다. 이형접합성 여성 보인자는 전형적으로 후기-개시 표현형을 발현하지만 X-염색체 불활성화 패턴에 따라 전통적 표현형을 나타낼 수도 있다.
1,000개를 초과하는 파브리 질병-유도 GLA 돌연변이가 확인되었다. 대략 60%는 미스센스 돌연변이로, α-Gal A 효소의 단일 아미노산 치환을 일으킨다. 미스센스 GLA 돌연변이는 종종 비정상적으로 폴딩되고 불안정한 형태의 α-Gal A의 생성을 일으키며, 대부분 전통적 표현형과 연관된다. ER에서 정상 세포 품질 제어 기전이 이들 비정상 단백질의 리소좀으로의 이동을 차단하며 이들을 조기 분해 및 제거를 위해 표적화한다. 여러 미스센스 돌연변이체 형태가 α-Gal A-특이적 약리학적 샤페론인 미갈라스타트에 대한 표적이다.
파브리 질병의 임상적 발현은 광범위한 중증도 스펙트럼에 걸쳐 있고 환자의 잔여 α-Gal A 수준과 대략적으로 관련된다. 대부분의 현재 치료받고 있는 환자는 전통적 파브리 환자로 언급되며, 이들 대부분이 남성이다. 이들 환자는 신장, 심장 및 뇌를 포함하는 다양한 기관의 질병을 경험하며, 질병 증상은 사춘기에 처음 나타나고 전형적으로 40대 또는 50대에 사망 전까지 중증도가 증가한다. 여러 최근 연구에서 보통 사춘기에 처음 나타나는 다양한 파브리 질병 증상, 예컨대 손상된 심장 또는 신장 기능 및 뇌졸중을 갖는 진단되지 않은 남성 및 여성이 다수 존재함을 제시한다. 후기-개시 파브리 질병으로 언급되는, 상기 유형의 파브리 질병을 갖는 개체는 전통적 파브리 환자보다 높은 잔여 α-Gal A 수준을 갖는 경향성이 있다. 후기-개시 파브리 질병을 갖는 개체는 전형적으로 사춘기에 처음 질병 증상을 경험하며, 종종 단일 기관, 예컨대 좌심실 확대 또는 진행성 신장 부전에 집중된 질병 증상을 갖는다. 또한, 후기-개시 파브리 질병은 또한 원인이 알려지지 않은 뇌졸중 형태로도 존재할 수 있다.
파브리 환자는 진행성 신장 손상을 가지며, 미치료 환자는 50대 경 최종-것 신장 손상을 나타낸다. α-Gal A 활성의 결핍은 신장 내 세포를 포함하는 여러 세포 유형에서 GL-3 및 관련된 글리코스핑고지질의 축적을 야기한다. GL-3은 발세포, 상피 세포, 그리고 원위 세관 및 헨레 고리의 관상 세포에 축적된다. 신장 기능의 손상은 단백뇨 및 감소된 사구체 여과율로 발현될 수 있다.
파브리 질병은 희귀하고, 여러 기관이 관여되며, 개시의 연령 범위가 넓고, 반접합성이므로, 적절한 진단이 난제이다. 헬스 케어 전문가 간의 인식이 낮고 오진단이 빈번하다. 환자가 증상성이고 돌연변이 분석과 커플링되면, 파브리 질병의 진단은 혈장 또는 말초 백혈구(WBC)에서 감소된 α-Gal A 활성에 기반하여 가장 자주 확인된다. 여성에서, 보인자 여성의 효소 확인은 보인자의 일부 세포에서 무작위 X-염색체 불활성화로 인해 신뢰도가 덜하므로, 진단이 더욱 더 어렵다. 예를 들어, 일부 절대 보인자(전통적으로 영향을 받는 남성의 딸)는 정상 내지 매우 낮은 활성 범위의 α-Gal A 효소 활성을 갖는다. 보인자는 백혈구에서 정상 α-Gal A 효소 활성을 가질 수 있으므로, 유전 평가에 의한 α-Gal A 돌연변이의 확인만이 정확한 보인자 확인 및/또는 진단을 제공한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트에 적합한 것으로 간주되는 α-Gal A의 돌연변이체 형태는 α-Gal A의 돌연변이체 형태가 의약품 임상시험 관리기준(GLP; Good Laboratory Practice)-검증된 시험관내 검정(GLP HEK 또는 미갈라스타트 적합성 검정)에 따라 HEK-293 세포에서 발현되는 경우("HEK 검정"으로 언급됨), 1.20배 이상의 상대 증가(+10 μM 미갈라스타트) 및 야생형(WT)의 3.0% 이상의 절대 증가(+10 μM 미갈라스타트)를 나타내는 것으로 정의된다. 이러한 돌연변이는 또한 본원에서 "HEK 검정에 적합한" 돌연변이로 지칭된다.
치료 개시 전에 효소 증강을 평가하는 사전 스크리닝 방법이 제공되었다. 예를 들어, 주어진 돌연변이가 약리학적 샤페론(예컨대 미갈라스타트) 치료에 반응성일 것인지 여부를 예측하기 위해 HEK-293 세포를 사용하는 검정이 임상 시험에서 사용되었다. 상기 검정에서, cDNA 작제물이 생성된다. 대응 α-Gal A 돌연변이체 형태가 HEK-293 세포에서 일시적으로 발현된다. 이어서 세포는 4일 내지 5일 동안 미갈라스타트(17 nM 내지 1 mM)를 포함하거나 포함하지 않고 인큐베이션된다. 이후, α-Gal A 수준이 합성 형광발생 기질(4-MU-α-Gal)을 사용하여 또는 웨스턴 블롯에 의해 세포 용해액에서 측정된다. 이는 공지된 질병-유도 미스센스 또는 소규모 프레임-내 삽입/결실 돌연변이에 대해 수행되었다. 이러한 방법을 사용하여 PC(예컨대 미갈라스타트)에 반응성인 것으로 이전에 확인된 돌연변이는 미국 특허 제8,592,362호에 기재되어 있다.
약리학적 샤페론
LSD와 연관된 효소의 소분자 억제제의 결합은 돌연변이체 효소 및 대응하는 야생형 효소 둘 모두의 안정성을 증가시킬 수 있다(모두 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,274,597호; 제6,583,158호; 제6,589,964호; 제6,599,919호; 제6,916,829호, 및 제7,141,582호 참고). 특히, 몇몇 표적 리소좀 효소에 대한 특이적이고 선택적인 경쟁적 억제제인 글루코스 및 갈락토스의 소분자 유도체의 투여는 시험관내 세포에서 효소의 안정성을 효과적으로 증가시키며, 이에 따라 리소좀으로의 효소 수송을 증가시켰다. 따라서, 리소좀에서 효소의 양을 증가시킴으로써, 효소 기질의 가수분해가 증가할 것으로 예상된다. 상기 전략 배후의 원래의 이론은 하기와 같았다: 돌연변이체 효소 단백질이 ER에서 불안정하므로(Ishii et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996; 220: 812-815), 효소 단백질은 정상 수송 경로(ER→골지 기구→엔도좀→리소좀)에서 지연되며 조기 분해된다. 따라서, 돌연변이체 효소에 결합하고 그 안정성을 증가시키는 화합물은 효소에 대한 "샤페론"으로서 작용하고 ER에서 배출되어 리소좀으로 이동할 수 있는 양을 증가시킬 수 있다. 또한, 일부 야생형 단백질의 폴딩 및 수송이 불완전하므로, 최대 70%의 일부 야생형 단백질은 일부 경우 이의 최종 세포 위치에 도달하기 전에 분해되고, 샤페론은 야생형 효소를 안정화하고 ER에서 배출되어 리소좀으로 이동할 수 있는 효소의 양을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 약리학적 샤페론은 미갈라스타트 또는 이의 염을 포함한다. 1-데옥시갈락토노지리마이신(1-DGJ) 또는 (2R,3S,4R,5S)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올로도 알려져 있는 화합물 미갈라스타트는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:
본원에서 논의된 바와 같이, 미갈라스타트의 약학적으로 허용 가능한 염이 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 미갈라스타트의 염이 사용되는 경우, 염의 투여량은 환자가 수여받는 미갈라스타트의 용량이 미갈라스타트 자유 염기가 사용되었을 때 수여받았을 양과 동등하도록 조정될 것이다. 미갈라스타트의 약학적으로 허용 가능한 염의 하나의 예는 미갈라스타트 HCl이다:
미갈라스타트는 저분자량 이미노당이며 GL-3의 말단 갈락토스의 유사체이다. 시험관내 및 생체내 약리학적 연구는 미갈라스타트가, 유전자형이 HEK 검정에 적합한 돌연변이로 지칭되는, 야생형 α-Gal A 및 α-Gal A의 특정 돌연변이체 형태의 활성 부위에 대해 고친화도로 선택적이고 가역적으로 결합하는 약리학적 샤페론으로서 작용한다는 것을 실증하였다. 미갈라스타트 결합은 소포체에서 α-Gal A의 이러한 돌연변이체 형태를 안정화하여 미갈라스타트의 해리가 α-Gal A로 하여금 GL-3 및 다른 기질의 수준을 감소시킬 수 있도록 하는 리소좀으로의 이의 적절한 수송을 촉진한다. 파브리 질병 환자의 대략 30% 내지 50%는 HEK 검정에 적합한 돌연변이를 가지고; 이의 대부분은 질병의 고전적인 표현형과 관련이 있다.
HEK 검정에 적합한 돌연변이는 적어도 약리학적 참조 표에 열거된 돌연변이(예를 들어, GALAFOLD®와 같이 미갈라스타트 제품에 대한 미국 또는 국제 제품 라벨에 언급된 것들)를 포함한다. 본원에서 사용되는 "약리학적 참조 표"는 미갈라스타트 제품(예컨대, GALAFOLD®)의 포장재 내의 제품 라벨 또는 의료인이 접근할 수 있는 웹사이트에 포함된 공개적으로 접근할 수 있는 임의의 서면 또는 전자 기록을 나타내며, 이는 특정 돌연변이 또는 변이체가 미갈라스타트(예컨대, GALAFOLD®) PC 치료법에 반응하는지 여부를 전달하며, 반드시 표 형식으로 제시된 서면 기록으로 제한되지는 않는다. 따라서 본 발명의 일 구현예에서, "약리학적 참조 표"는 하나 이상의 적합한 돌연변이 또는 변이체를 포함하는 정보의 임의의 보관소를 나타낸다. HEK 검정에 적합한 돌연변이에 대한 예시적인 약리학적 참조 표는 GALAFOLD® 사용이 승인된 여러 국가의 GALAFOLD®에 대한 제품 특성 요약 및/또는 처방 정보, 또는 웹사이트 예컨대 www.galafoldamenabilitytable.com 또는 www.fabrygenevariantsearch.com(이들 각각은 본원에 그 전문이 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
HEK 검정에 적합한 돌연변이에 대한 예시적인 약리학적 참조 표는 하기 표 1에 제공되어 있다. 하나 이상의 구현예에서, 이중 돌연변이가 동일한 염색체 상에 존재하는 경우(남성 및 여성), 그 환자는 이중 돌연변이가 표 1에서 하나의 항목(예컨대, D55V/Q57L)에 존재하는 경우 HEK 검정에 적합한 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 이중 돌연변이가 상이한 염색체 상에 존재하는 경우(여성에서만), 그 환자는 개별 돌연변이 중 어느 하나가 표 1에 존재하는 경우 HEK 검정에 적합한 것으로 간주된다.
[표 1]
HEK 검정에 적합한 돌연변이
투약, 제형화 및 투여
하나 이상의 구현예에서, 파브리 환자에 2일 1회의 빈도로("QOD"로도 언급됨) 미갈라스타트 또는 이의 염이 투여된다. 다양한 구현예에서, 본원에 기재된 용량은 미갈라스타트 하이드로클로라이드 또는 동등 용량의 미갈라스타트 또는 하이드로클로라이드 염 이외의 이의 염에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이들 용량은 미갈라스타트의 자유 염기에 관한 것이다. 대안적인 구현예에서, 이들 용량은 미갈라스타트의 염에 관한 것이다. 추가 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다. 미갈라스타트 또는 미갈라스타트의 염의 투여는 본원에서 "미갈라스타트 치료법"으로 언급된다.
미갈라스타트 또는 이의 염의 유효량은 약 100 ㎎ FBE 내지 약 150 ㎎ FBE의 범위일 수 있다. 예시적인 용량에는 약 100 ㎎ FBE, 약 105 ㎎ FBE, 약 110 ㎎ FBE, 약 115 ㎎ FBE, 약 120 ㎎ FBE, 약 123 ㎎ FBE, 약 125 ㎎ FBE, 약 130 ㎎ FBE, 약 135 ㎎ FBE, 약 140 ㎎ FBE, 약 145 ㎎ FBE 또는 약 150 ㎎ FBE가 포함된다.
또한, 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드는 123 ㎎의 미갈라스타트의 자유 염기 형태와 동등한 것임이 주지된다. 따라서 하나 이상의 구현예에서, 용량은 2일 1회의 빈도로 투여되는 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드 또는 동등 용량의 미갈라스타트 또는 하이드로클로라이드 염 이외의 이의 염이다. 상기 나타낸 바와 같이, 상기 용량은 123 ㎎ FBE의 미갈라스타트로 언급된다. 추가 구현예에서, 용량은 2일 1회의 빈도로 투여되는 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다. 다른 구현예에서, 용량은 2일 1회의 빈도로 투여되는 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
다양한 구현예에서, 유효량은 약 122 mg, 약 128 mg, 약 134 mg, 약 140 mg, 약 146 mg, 약 150 mg, 약 152 mg, 약 159 mg, 약 165 mg, 약 171 mg, 약 177 ㎎ 또는 약 183 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
따라서 다양한 구현예에서, 미갈라스타트 치료법에는 2일 1회의 빈도로 123 ㎎ FBE, 예컨대 2일마다 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드를 투여하는 것이 포함된다.
미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 소정 시기 동안일 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 28일의 기간, 예컨대 적어도 30일, 60일 또는 90일 또는 적어도 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 16개월, 20개월, 24개월, 30개월 또는 36개월 또는 적어도 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 적어도 약 2년, 3년, 4년 또는 5년의 장기 미갈라스타트 치료법이다.
본 발명에 따른 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 임의의 투여 경로를 위해 적합한 제형물로일 수 있으나, 바람직하게는 경구 투여량 형태, 예컨대 정제, 캡슐 또는 용액으로 투여된다. 일례로서, 환자에게는 각각 150 ㎎ 미갈라스타트 하이드로클로라이드 또는 동등 용량의 미갈라스타트 또는 하이드로클로라이드 염 이외의 이의 염을 함유하는 캡슐이 경구 투여된다.
일부 구현예에서, PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)는 경구 투여된다. 하나 이상의 구현예에서, PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)는 주사에 의해 투여된다. PC는 약학적으로 허용 가능한 담체가 수반될 수 있으며, 이는 투여 방법에 의존할 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)은 단독치료법으로서 투여되며, 예컨대 경구로 정제 또는 캡슐 또는 액체 형태, 또는 주사용 멸균 수용액을 포함하는 임의의 투여 경로에 적합한 형태일 수 있다. 다른 구현예에서, PC는 투여 전 시험관내 효소 응집을 방지하기 위해 재구성 동안 또는 직후 대체 효소의 제형물에 첨가될 건조 동결건조된 분말로 제공된다.
PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)가 경구 투여를 위해 제형화되는 경우, 정제 또는 캡슐은 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 결합제(예컨대, 사전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예컨대, 락토스, 미세결정형 셀룰로스 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트); 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예컨대, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 수화제(예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 통상적 수단에 의해 제조될 수 있다. 정제는 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 조제물은, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수도 있고, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수도 있다. 이러한 액체 조제물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예컨대 현탁화제(예컨대, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예컨대, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분획화된 식물성 오일); 및 보존제(예컨대, 메틸-p-하이드록시벤조에이트 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적 수단에 의해 제조될 수 있다. 조제물은 또한 적절한 바에 따라 완충 염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 조제물은 활성 샤페론 화합물의 제어 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다.
비경구/주사용 용도에 적합한 PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)의 약학 제형물에는 일반적으로 멸균 수용액(수용성인 경우), 또는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 체외 제조를 위한 분산액 및 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에서, 형태는 멸균성이어야 하며, 용이한 주사 가능성이 존재하는 정도까지 유체여야 한다. 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하며 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유체성은, 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 벤질 알코올, 소르브산 등에 의해 일으킬 수 있다. 여러 경우에서, 등장성 제제, 예를 들어, 당 또는 나트륨 클로라이드를 포함시키는 것이 합리적일 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물 중 사용에 의해 일으킬 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 바에 따라, 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 요구되는 양으로 정제된 효소(존재하는 경우) 및 PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)을 혼입한 후 필터 또는 말기 멸균화에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 다양한 멸균화 활성 성분을 혼입하여 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가적인 요망되는 성분의 분말을 산출하는 진공 건조 및 냉동-건조 기법이다.
제형물은 부형제를 함유할 수 있다. 제형물에 포함될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제는 완충제, 예컨대 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 바이카보네이트 완충제, 아미노산, 요소, 알코올, 아스코르브산 및 인지질; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 콜라겐 및 젤라틴; 염, 예컨대 EDTA 또는 EGTA, 및 나트륨 클로라이드; 리포좀; 폴리비닐피롤리돈; 당, 예컨대 덱스트란, 만니톨, 소르비톨 및 글리세롤; 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG-4000, PEG-6000); 글리세롤; 글리신 또는 다른 아미노산; 및 지질이다. 제형물과 함께 사용하기 위한 완충제 시스템에는 시트레이트; 아세테이트; 바이카보네이트; 및 포스페이트 완충제가 포함된다. 포스페이트 완충제가 바람직한 구현예이다.
샤페론 화합물의 투여 경로는 정맥내, 피하, 동맥내, 복강내, 안구, 근육내, 협측, 직장, 질, 안와내, 뇌내, 피내, 두개내, 척추내, 심실내, 경막내, 수조내, 관절낭내, 폐내, 비강내, 경점막, 경피부, 또는 흡입을 통하는 것을 포함하는 경구 또는 비경구일 수 있다.
샤페론 화합물의 상술된 비경구 제형의 투여는 제제의 볼루스의 주기적 주사에 의해 이루어질 수 있거나, 외부(예를 들어, i.v. 백) 또는 내부(예를 들어, 생체침식성 임플란트)에 있는 저장소로부터 정맥내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다.
약학적 제형 및 투여에 관한 구현예는 본 발명의 임의의 다른 구현예, 예를 들어, 파브리 질병이 있는 환자를 치료하는 방법, ERT-미경험 파브리 환자를 치료하는 방법, ERT-경험 파브리 환자를 치료하는 방법, CBV 사건의 위험을 감소시키는 방법, 복합 임상 결과의 위험을 감소시키는 방법, 환자 또는 환자 그룹의 증상 또는 결과를 평가하는 방법, 치료 요법을 평가하는 방법, 파브리 질병으로 진단되거나 이를 갖는 것으로 의심되는 환자에서 α-Gal A를 향상시키는 방법, 파브리 질병으로 진단된 환자를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 α-Gal A에 대한 약리학적 샤페론의 용도 또는 파브리 질병으로 진단된 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 α-Gal A에 대한 약리학적 샤페론에 관한 구현예, 뿐만 아니라 적합한 돌연변이, PC 및 이의 적합한 투여량에 관한 구현예와 조합될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)는 ERT와의 조합으로 투여된다. ERT는 야생형 또는 생물학적으로 기능적인 효소를 주입에 의해 외인성으로 도입함으로써 단백질의 양을 증가시킨다. 상기 치료법은 상기 언급된 바와 같이, LSD, 예컨대 파브리 질병을 포함하는 여러 유전 장애를 위해 개발되었다. 주입 후, 외인성 효소는 비-특이적이거나 수용체-특이적인 기전을 통해 조직에 의해 섭취될 것으로 예상된다. 일반적으로, 섭취 효율은 높지 않으며, 외인성 단백질의 순환 시간은 짧다. 또한, 외인성 단백질은 불안정하며, 신속한 세포내 분해를 거칠뿐만 아니라 후속 치료로 유해한 면역학적 반응 가능성을 갖는다. 하나 이상의 구현예에서, 샤페론은 대체 효소(예컨대, 대체 α-Gal A)와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 샤페론은 대체 효소(예컨대, 대체 α-Gal A)와 공동-제형화된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT에서 미갈라스타트 치료법으로 전환된다. 일부 구현예에서, ERT 중인 환자가 확인되고, 환자의 ERT가 중단되고, 환자는 미갈라스타트 치료법을 받기 시작한다. 미갈라스타트 치료법은 본원에 기재된 임의의 방법에 따를 수 있다.
복합 임상 결과
본원에 기재된 투여 치료법은 파브리 환자에서 복합 임상 결과(CCO)의 위험을 감소시킬 수 있다. 하기 실시예에 추가로 상세히 기재된 바와 같이, 3상 연구에 의해 미갈라스타트 치료법은 파브리 환자에서 CCO의 발생률을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 미갈라스타트 치료법은 심혈관, 신장 또는 뇌혈관 사건의 이력이 있는 환자 또는 이들 사건의 이력이 없는 환자를 포함하여 파브리 환자에서 CCO의 위험을 감소시키고/감소시키거나 CCO의 위험이 높은 파브리 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, CCO는 신장 사건, 심장 사건, 뇌혈관 사건 및 사망을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 신장 사건은 기준선에 비해 감소된 eGFR이 90 mL/분/1.73 m2 미만인 15 mL/분/1.73 m2 이상의 eGFRCKD-EPI 감소; 또는 기준선에 비해 상승된 단백질이 300 mg 이상인 33% 이상의 24시간 요단백질 증가 중 하나 이상을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 심장 사건은 심근경색; 불안정한 심장 협심증; 항부정맥 약물, 직류 심장율동전환, 심박조율기, 또는 제세동기 이식을 필요로 하는 새로운 증상성 부정맥; 또는 울혈성 심부전[뉴욕 협회(New York Association) 클래스 III 또는 IV] 중 하나 이상을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 뇌혈관 사건은 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 중 하나 이상을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, CCO의 발생률은 환자ㆍ년 당 1.0 미만, 예컨대, 환자ㆍ년 당 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5 또는 0.4 미만이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 상이한 치료 요법보다 더 낮은 CCO 발생률을 제공한다. 하나 이상의 구현예에서, 다른 치료 요법은 ERT, 기질 감소 치료법 또는 유전자 치료법 중 하나 이상을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 다른 치료 요법은 ERT이다.
하나 이상의 구현예에서, CCO 발생률은 치료 18개월 후에 평가된다. 하나 이상의 구현예에서, CCO 발생률은 적어도 2년, 3년, 4년 또는 그 초과의 장기 치료 기간에 걸쳐 평가된다.
하나 이상의 구현예에서, 첫 CCO까지의 중앙값 시간은 0.5년 초과, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 1년 초과이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 상이한 치료 요법보다 첫 CCO까지의 시간이 더 길다. 하나 이상의 구현예에서, 다른 치료 요법은 ERT, 기질 감소 치료법 또는 유전자 치료법 중 하나 이상을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 다른 치료 요법은 ERT이다.
실시예
실시예 1:
미갈라스타트 치료법 동안의 복합 임상 결과
본 실시예는 이전에 ERT로 치료를 받은 미갈라스타트-치료 환자에서 복합 임상 결과(CCO)의 발생률을 설명한다.
연구 설계
분석은 하기에 나타낸 바와 같이 2019년 5월 25일의 데이터 컷오프를 갖는 3개의 3상 임상 시험으로부터의 데이터를 포함하였다. 분석에는 ATTRACT 및 후속 공개-라벨 연장(OLE) 연구(AT1001-041 [NCT01458119] 및/또는 AT1001-042, [NCT02194985])에서 미갈라스타트를 받은 적이 있는 미갈라스타트-적합 GLA 변이체가 있는 ERT-경험 환자가 포함되었다. 환자는 연구 ≥12개월 전에 ERT를 개시하였다.
ATTRACT(AT1001-012, NCT01218659)는 미갈라스타트-적합 GLA 변이체가 있는 ERT-치료 환자에서, 18개월의 미갈라스타트 HCl 150 mg QOD 대 ERT, 및 이어서 12개월의 미갈라스타트의 OLE의 효능 및 안전성을 비교하기 위한 3상, 공개-라벨, 활성-대조 연구였다.
AT1001-041(NCT01458119)은 이전의 미갈라스타트 연구를 완료한 환자에서 미갈라스타트의 장기 안전성 및 효능을 평가하는 장기 OLE 연구였다.
AT1001-042(NCT02194985)는 AT1001-012 또는 AT1001-041에 참여한 환자에서 미갈라스타트의 장기 안전성 및 효능을 평가하는 진행 중인 장기 OLE 연구이다.
분석에 포함된 임상 연구
CCO는 계획된 분석 전에 규정되었고 하기를 포함하였다:
● 신장 사건(기준선에 비해 감소된 eGFR이 90 mL/분/1.73 m2 미만인 15 mL/분/1.73 m2 이상의 eGFRCKD-EPI 감소; 또는 기준선에 비해 상승된 단백질이 300 mg이상인 33% 이상의 24시간 요단백질 증가)
● 심장 사건(심근경색; 불안정한 심장 협심증; 항부정맥 약물, 직류 심장율동전환, 심박조율기, 또는 제세동기 이식을 필요로 하는 새로운 증상성 부정맥; 울혈성 심부전[뉴욕 협회(New York Association) 클래스 III 또는 IV])
● 뇌혈관 사건(뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작)
● 사망
데이터 분석
미갈라스타트에 대한 노출은 첫 투여일로부터 마지막 이용 가능한 데이터 포인트 또는 중단일까지 계산되었고; 이러한 분석을 위해, ERT에 대한 노출은 ATTRACT 연구에 참여하는 기간을 포함하였고, 18개월까지 지속되었다.
신장, 뇌혈관 및 심장 사건에 대해 개별적으로 및 복합 임상 결과에 대해 발생률을 계산하였다. 발생률을 계산할 때 모든 개별 사건을 고려하였다. 첫 임상 사건까지의 중앙값 시간은 발생률에 사용된 동일한 데이터에 기초하여 계산하였다.
미갈라스타트와 ERT 간의 직접적인 비교는 18개월 노출에 기초하였고(ERT 데이터는 ATTRACT에서만 처음 18개월로부터의 것이었음); 또한, 전체 추적 기간 동안 CCO의 발생률은 미갈라스타트에 대해 계산하였다(ATTRACT 및 후속 OLE 연구)
미갈라스타트에 대한 장기 발생률은 미갈라스타트에 대한 모든 이용 가능한 데이터에 기초하여 계산하였다.
결과
인구통계 및 기준선 특징
환자의 평균(표준 편차) 연령은 49.4(14.1)세였고; 평균적으로, 환자는 미갈라스타트 치료 전에 3.4년의 ERT를 받았다(표 2). 중앙값(Q1-Q3) 미갈라스타트 노출은 4.8(2.1, 5.5)년이었고; 개별 환자 값은 0.1년 내지 7.2년의 범위였다. 환자는 ATTRACT 개시 시 미갈라스타트를 받았거나 18개월 후에 ERT로부터 전환하였다.
[표 2]
환자 인구통계 및 기준선 특징
a
임상 사건의 발생률
미갈라스타트 또는 ERT 치료의 처음 18개월 동안, CCO의 발생률은 미갈라스타트의 경우 환자ㆍ년 당 0.41 및 ERT의 경우 환자ㆍ년 당 0.85였다. 미갈라스타트 치료를 받은 남성 및 여성 환자에서, 처음 18개월 동안 CCO의 발생률은 각각 환자·년 당 0.50 및 0.34였다(표 3).
CCO의 발생률은 장기 추적 동안 낮게 유지되었고 데이터 컷오프에서 환자ㆍ년 당 0.45였다. 장기 추적 동안, CCO의 발생률은 남성 및 여성 환자의 데이터 컷오프에서 각각 환자ㆍ년 당 0.56 및 0.37이었다(표 3).
[표 3]
치료 및 성별에 따른 복합 임상 결과의 발생률
임상 사건까지의 시간
전반적으로, 첫 CCO까지의 중앙값 시간은 미갈라스타트 및 ERT의 경우 각각 1.17년 및 0.25년이었다. 치료 및 성별에 따른 첫 CCO까지의 중앙값 시간은 표 4에 제시되어 있다.
[표 4]
치료 및 성별에 따른 첫 복합 임상 결과까지의 중앙값 시간
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, ATTRACT 연구에서 18개월 치료 기간 동안 ERT와 비교하여 미갈라스타트에 대한 환자에서 CCO의 발생률은 더 낮았고 미갈라스타트로 첫 CCO까지의 시간은 더 길었다. 이러한 CCO 발생률은 공개 라벨 연장에서 최대 7.2년(중앙값 추적: 4.8년) 동안 미갈라스타트를 지속한 환자에서 유지되었다. 이들 데이터는 파브리 질병 및 적합한 GLA 돌연변이를 갖는 ERT-경험 환자에서 미갈라스타트 치료의 장기 이점을 입증하였다.
실시예 2:
파브리 질병 환자-보고 결과-위장(FABPRO-GI)
본 실시예는 새로운 파브리 질병-특정 위장(GI) 결과 도구의 개발을 설명한다.
현재 GI 도구
위장 증상 평가 척도는 미갈라스타트의 임상 시험에서 GI 증상을 평가하는 데 사용되어 왔지만; 파브리 질병-관련 GI 증상에 대한 치료의 영향을 철저히 평가하기 위한 검증된 파브리 질병-특정 도구는 이용 가능하지 않다(표 5).
[표 5]
파브리 질병이 있는 환자에서 GI 증상을 평가하는 데 사용되는 도구
이러한 다른 도구의 결점에 기초하여, 파브리 질병 환자-보고 결과-위장(FABPRO-GI) 도구는 파브리 질병이 있는 환자에서 GI 증상을 평가하도록 설계된 문헌 검토- 및 정량 분석-기반 도구로 개발되었다.
방법
FABPRO-GI 도구는 측정 모범 사례 및 규제 지침에 부합하는 포괄적인 문헌 검토, 전문가 조언 회의, 및 환자 개념 도출 인터뷰로부터의 결과에 기초하여 작성되었다.
파브리-질병 관련 GI 증상에 관한 환자 관점은 개념 도출 인터뷰를 통해 얻었다. 자가-보고 파브리 질병을 갖고, 영어가 유창하고, 연구 등록 14일 전에 1 이상의 자가-보고 GI 증상을 갖는 16세 이상의 연령인 15명의 환자가 연구에 포함되었다. 초기 FABPRO-GI 도구의 개발 후, 추가 15명의 환자와 인지 면담 인터뷰를 수행하여 이의 내용을 평가하고 최종 FABPRO-GI 도구를 생성하였다. 개념 도출 인터뷰 및 인지 면담 인터뷰에서 인터뷰한 환자의 인구통계는 표 6에 제시되어 있다.
[표 6]
CEI 및 CDI에 참여한 파브리 질병이 있는 환자의 인구통계 및 질병 특징
세 가지 세트의 개념적 모델은 대체로 중복되는 GI 증상을 나타내는 문헌 검토, 전문가 조언 회의, 및 환자 개념 도출 인터뷰로부터 도출되었다:
초기 FABPRO-GI 도구는 최종 11-항목 FABPRO-GI 도구를 생성하기 위해 인지 면담 인터뷰로부터의 피드백에 기초하여 수정되었다(표 7).
[표 7]
최종 FABPRO-GI 도구의 최종 항목
a
전문가에 의해 확인된 파브리 질병-관련 GI 증상 중에서, 복통, 설사, 및 조기 포만감은 치료 동안 표적화하는 가장 중요한 표적 중 일부로 간주되었다. 개념 도출 인터뷰 동안 환자에 의해 언급된 파브리 질병-관련 GI 증상 중에서, 가장 흔히 보고된 증상은 설사, 및 팽만감을 포함하였다. 0 내지 10 등급에서, 점수가 높을수록 성가심, 근심, 및 영향이 더 많다는 것을 지시하며, 환자는 가장 빈번하게 설사, 팽만감, 및 변비를 최고 증상으로 순위를 매겼다(표 8).
[표 8]
GI 증상 및 이들의 성가심, 근심, 및 영향
상기에 기초하여, FABPRO-GI는 파브리 질병이 있는 환자에서 24시간 회상 기간에 걸쳐 GI 증상을 평가하는 데 사용될 수 있는 문헌 검토, 전문가 조언, 및 환자 관점에 기초하여 개발된 새로운 콘텐트-검증 도구이다. FABPRO-GI 도구의 일반적인 이해성, 관련성, 및 포괄성은 파브리 질병이 있는 환자의 서브세트에서 검증되었다.
실시예 3: 미갈라스타트, ERT, 및 자연력 코호트를 평가하는 새로운 환자-중심, 전향적, 관찰 파브리 레지스트리인 followME의 기준선 환자 특징
본 실시예는 안전성, 유효성, 및 환자-보고 결과(PRO)를 통해 미갈라스타트 치료의 실제 영향을 평가하도록 고유의 환자-중심, 전향적, 관찰, 다국적 레지스트리인 followME를 설명한다. 현재 followME 레지스트리에 등록된 환자의 인구통계 및 기준선 특징을 분석하였고, 하기에 제시되어 있다.
연구 설계
미갈라스타트, ERT를 받거나 파브리-질병 특정 치료법을 받지 않은 환자(자연력 대조군)를 등록하고 최대 5년 동안 추적하였다. 적격성 기준은 하기에 제시되어 있다:
방법
환자 동의서 확인 후, 의사는 레지스트리에 등록할 때 각각의 환자에 대한 기준선 데이터를 수집하며, 이는 인구통계, 유전자형, 및 병력(예를 들어, 파브리 질병 이력 및 임상 사건 이력)을 포함한다.
안전성 집단은 레지스트리에 참여하는 데 동의하고 적어도 1회 용량의 미갈라스타트 또는 ERT를 받았거나 치료를 받은 적이 없는 파브리 질병을 갖는 모든 환자를 포함한다.
인구통계, 기준선 특징, 및 병력(예를 들어, 파브리 질병 이력 및 임상 사건 이력)은 초기 치료군에 의해 요약된다.
결과
환자 인구통계
북미 및 유럽의 15개 센터로부터의 총 144명의 환자(미갈라스타트: 67명; ERT: 35명; 비치료: 42명)가 레지스트리에 등록되었다. 환자 인구통계는 표 9에 제시되어 있다. 여성 환자는 각각 41.8%, 48.6%, 및 88.1%의 미갈라스타트, ERT, 및 비치료 코호트를 포함한다.
[표 9]
followME 레지스트리에 현재 등록된 환자의 인구통계(안전성 집단)
파브리 질병 이력
전반적으로, 증상 시작 시 중앙값 연령은 치료군에 걸쳐 남성에서 45.5세, 및 여성에서 28세였고; 치료군 및 성별에 따른 증상 시작 연령의 분포는 도 4a에 도시되어 있다. 가장 이른 증상 개시와 진단 사이의 중앙값 시간은 남성에서 1.2년 및 여성에서 1.4년이었다(도 4b).
미갈라스타트 코호트에서, 진단과 치료 개시 사이의 중앙값 시간은 남성에서 2.4년 및 여성에서 1.8년이었고; ERT 코호트에서, 진단과 치료 개시 사이의 중앙값 시간은 남성에서 0.6년 및 여성에서 9.6년이었다(도 4b).
치료 이력
미갈라스타트 코호트에서, 환자의 3.0%는 이전에 ERT로 치료를 받았다.
ERT 코호트에서, 85.7%가 등록 전에 ERT로 치료를 받았다(중앙값[범위] ERT 치료 기간: 1.3(0 내지 15.6)년).
환자 유전자형
GLA 유전자형은 미갈라스타트, ERT, 및 비치료 코호트의 각각 86.6.1%, 82.9%, 및 100%에서 평가되었다. 17개의 변이체가 1명 초과의 환자에서 발생하였고, 알려진 유전자형을 갖는 환자의 74.2%를 차지한다(표 10). 가장 흔한 변이체는 파브리 질병의 후기-발병 표현형과 관련된 변이체인 p.N215S(n=24[18.8%])였다.
[표 10]
followME 레지스트리에서 1명 이상의 환자가 나타낸 환자 유전자형(안전성 집단)
a
파브리 징후 및 증상
환자에 의해 보고된 파브리 징후 및 증상은 다수의 기관계를 포함한다(도 5a). 남성 환자들 중에서 가장 흔히 보고된 징후 및 증상은 치료군 전반에 걸쳐 지단촉각이상(37.7%), 청력 상실(36.1%), 및 GI 징후 및 증상(32.8%)이었다. 여성 환자 중에서 가장 흔히 보고된 징후 및 증상은 GI 징후 및 증상(40.2%), 각막 소용돌이(34.1%) 및 지단촉각이상(34.1%)이었다.
환자의 한 서브세트만이 특정 징후 및 증상에 대한 발병 연령을 제공하였다(도 5b). 데이터가 있는 남성 환자 중에는 다한증, 위장 징후 및 증상, 및 지단촉각이상이 가장 이른 징후 및 증상이었다. 데이터가 있는 여성 환자 중에는 각막 소용돌이, GI 징후 및 증상, 및 지단촉각이상이 가장 이른 징후 및 증상이었다.
도 5a 및 도 5b에서, a = 백질 병변; b = 환자의 작은 서브세트에 대한 증상 데이터는 수집되지 않았다: 각막 소용돌이(1명의 ERT 및 1명의 미갈라스타트 환자), 혈관각막종(4명의 미갈라스타트 환자), GI 징후 및 증상(1명의 미갈라스타트 환자), MRI 변화(4명의 미갈라스타트 환자), 림프부종(7명의 미갈라스타트 환자), 폐 변화(5명의 미갈라스타트 환자); c = 1명의 비치료 환자 및 1명의 미갈라스타트 환자의 증상 데이터는 각막 소용돌이, 혈관각막종, 지단촉각이상, 다한증, GI 징후 및 증상, 청력 상실, 림프부종, 및 폐 변화에 대해 수집되지 않았다. 1명의 비치료 환자 및 3명의 미갈라스타트 환자에 대한 뇌 MRI 이력은 수집되지 않았다.
심장 징후
좌심실 질량 지수(LVMi)에 대한 요약 통계는 표 11에 제시되어 있다. 비치료 여성 환자는 평균 LVMi와 좌심실 비대(LVH)가 있는 환자의 백분율 둘 모두에서 가장 낮은 심장 관여를 가졌다. 그러나, 미갈라스타트 및 ERT 그룹에서 여성 환자의 약 40%가 LVH를 나타냈다.
[표 11]
followME 레지스트리에 등록된 환자의 심장 파라미터(안전성 집단)
신장 징후
대부분의 환자는 각각 비치료, ERT, 및 미갈라스타트 코호트에서 검출 가능한 요단백질(1명의 ERT-치료 환자를 제외한 모두) 및 감소된 추정 사구체 여과율(33.3% 내지 55%)을 갖는 환자의 백분율에 기초한 신장 관여를 가졌다(표 12). 등록 시 투석을 받고 있는 환자는 없었고; 1명의 여성 ERT 환자가 신장 이식을 받았다.
[표 12]
followME 레지스트리에 등록된 환자의 신장병(안전성 집단)
심장, 신장, 및 뇌혈관 사건의 이력
남성 환자에서, 이전 심장 사건(18.0%)은 신장(8.2%) 또는 뇌혈관 사건(1.6%)보다 더 흔했고; 여성 환자에서, 이전의 신장 사건(7.3%)은 심장(4.9%) 또는 뇌혈관 사건(4.9%)보다 더 흔했다(표 13).
[표 13]
followME 레지스트리에 등록 전 임상 사건의 이력(안전성 집단)
현재 등록된 환자의 기준선 특징의 분석은 followME 레지스트리의 환자가 실제 환경에서 파브리 질병이 있는 환자를 대변한다는 것을 보여준다.
지단촉각이상 및 GI 징후 및 증상은 가장 흔하고 가장 이른 파브리 징후 및 증상 중 하나이다. 대부분의 환자는 신장 관여가 있었고 환자의 약 26%는 LVH를 경험하였다.
남성 환자와 비교하여, 여성 환자는 일부가 고전적인 파브리 징후 및 증상을 경험하더라도 치료받지 않을 가능성이 더 높다. 여성 환자는 남성 환자보다 진단과 ERT 치료 개시 사이에 훨씬 더 긴 지연을 경험하였다.
이들 환자의 추적은 미갈라스타트, ERT, 및 파브리 질병의 자연력에 대한 장기 결과 데이터를 생성할 것이며, 이는 미갈라스타트 및 파브리 질병에 대한 다른 치료의 실제 경험에 관한 가치 있는 통찰력을 제공할 것이다.
본원에 기재된 구현예는 본 발명의 조성물 및 방법을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 전반적으로 설명에 부합하고 당업자에게 용이하게 명백한 다양한 변형 및 변경이 포함되는 것으로 의도된다. 첨부된 청구범위는 실시예에 기재된 특정 구현예에 의해 한정되어서는 안되며, 전반적으로 설명에 부합하는 최광의로 해석되어야 한다.
특허, 특허 출원, 간행물, 제품 설명서, 진뱅크 기탁번호, 및 프로토콜이 본 출원 전반에 걸쳐 인용되었으며, 이들의 개시 내용은 모든 목적 상 그 전문이 본원에 포함된다.
Claims (57)
- 파브리 질병을 갖는 환자에서 복합 임상 결과(CCO)의 위험을 감소시키는 방법으로서, 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 포함하는 제형을 적어도 18개월 동안 격일로 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 100 mg 내지 약 150 mg의 자유 염기 등가물(FBE)인, 방법.
- 제1항에 있어서, CCO는 신장 사건, 심장 사건, 뇌혈관 사건 및 사망을 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 신장 사건은 기준선에 비해 감소된 eGFR이 90 mL/분/1.73 m2 미만인 15 mL/분/1.73 m2 이상의 eGFRCKD-EPI 감소; 또는 기준선에 비해 상승된 단백질이 300 mg 이상인 33% 이상의 24시간 요단백질 증가 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 심장 사건은 심근경색; 불안정한 심장 협심증; 항부정맥 약물, 직류 심장율동전환, 심박조율기, 또는 제세동기 이식을 필요로 하는 새로운 증상성 부정맥; 또는 울혈성 심부전[뉴욕 협회(New York Association) 클래스 III 또는 IV] 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌혈관 사건은 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 향상시키는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 격일로 미갈라스타트 또는 이의 염의 FBE 약 123 mg을 투여받는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 격일로 약 123 mg의 미갈라스타트 자유 염기를 투여받는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 격일로 약 150 mg의 미갈라스타트 하이드로클로라이드를 투여받는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 경구 투여형을 포함하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 3년 동안 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 4년 동안 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 18개월 동안 미갈라스타트 치료법 시 환자 그룹에 대한 CCO 발생률은 환자ㆍ년 당 1.0 미만인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 18개월 동안 미갈라스타트 치료법 시 환자 그룹에 대한 CCO 발생률은 환자ㆍ년 당 0.5 미만인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 남성인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 여성인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 효소 대체 치료법(ERT)-미경험 환자인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 ERT-경험 환자인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 α-갈락토시다제 A에서 HEK 검정에 적합한 돌연변이를 갖는, 방법.
- 제20항에 있어서, 돌연변이는 약리학적 참조 표에 개시되어 있는, 방법.
- 제21항에 있어서, 약리학적 참조 표는 파브리 질병의 치료를 위해 승인된 미갈라스타트 제품에 대한 제품 라벨에 제공되는, 방법.
- 제22항에 있어서, 약리학적 참조 표는 GALAFOLD®에 대한 제품 라벨에 제공되는, 방법.
- 제22항에 있어서, 약리학적 참조 표는 웹사이트에서 제공되는, 방법.
- 제24항에 있어서, 웹사이트는 www.galafoldamenabilitytable.com 또는 www.fabrygenevariantsearch.com 중 하나 이상인, 방법.
- 파브리 질병을 갖는 환자에서 위장(GI) 결과를 평가하는 방법으로서,
환자의 질병-관련 GI 증상 중증도를 평가하는 단계;
환자의 배변 빈도를 평가하는 단계;
환자의 설사 빈도를 평가하는 단계; 및
환자의 설사의 일관성을 평가하는 단계를 포함하는, 방법. - 제26항에 있어서, 환자의 질병-관련 GI 증상 중증도를 평가하는 것은 팽만감, 복통, 경련, 메스꺼움, 위산 역류, 속쓰림, 변비, 또는 설사 중 하나 이상의 중증도를 평가하는 것을 포함하는, 방법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 환자의 질병-관련 GI 증상 중증도를 평가하는 것은 일정 기간 동안 최악의 팽만감; 일정 기간 동안 최악의 복통; 일정 기간 동안 최악의 경련; 또는 일정 기간 동안 최악의 메스꺼움 중 하나 이상의 중증도를 평가하는 것을 포함하는, 방법.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, GI 결과는 24시간 기간에 기초하여 평가되는, 방법.
- 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, GI 결과는 환자-보고 증상에 기초하여 평가되는, 방법.
- 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 항목은 0-10 등급의 점수를 사용하여 평가되는, 방법.
- 파브리 질병에 대한 치료 요법을 평가하는 방법으로서,
기준선에서 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항의 GI 결과를 평가하는 단계;
치료 요법의 기간 후에 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항의 GI 결과를 평가하는 단계; 및
기준선에서의 GI 결과를 치료 요법의 기간 후 GI 결과와 비교하는 단계를 포함하는, 방법. - 파브리 질병을 치료하는 방법으로서,
제26항 내지 제31항 중 어느 한 항의 GI 결과를 평가하여 제1 GI 결과 점수를 얻는 단계;
일정 기간 동안 파브리 질병에 대한 치료 요법을 개시하거나 계속하는 단계;
치료 요법의 기간 후 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항의 GI 결과를 평가하여 제2 GI 결과 점수를 얻는 단계; 및
제1 GI 결과 점수와 제2 GI 결과 점수를 비교하는 단계를 포함하는, 방법. - 제32항 또는 제33항에 있어서, 치료 요법은 효소 대체 치료법(ERT)를 포함하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 치료 요법은 기질 감소 치료법을 포함하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 치료 요법은 유전자 치료법을 포함하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 치료 요법은 약리학적 샤페론 치료법을 포함하는, 방법.
- 제37항에 있어서, 약리학적 샤페론 치료법은 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 포함하는, 방법.
- 제38항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 격일로 투여되는, 방법.
- 제39항에 있어서, 유효량은 약 100 mg 내지 약 150 mg의 자유 염기 등가물(FBE)인, 방법.
- 파브리 질병에 대한 치료 요법을 평가하는 방법으로서,
치료 요법으로 치료를 받은 환자 집단에서 하나 이상의 파라미터를 평가하는 단계로서, 하나 이상의 파라미터는 파브리 징후 및 증상 발생률; 신장 파라미터; 및 심장 파라미터 중 하나 이상을 포함하는 단계; 및
비치료 환자 집단에서 하나 이상의 파라미터를 평가하는 단계를 포함하는, 방법. - 제41항에 있어서, 파브리 징후 및 증상은 지단촉각이상; 위장(GI) 징후 및 증상; 청력 상실; 각막 소용돌이; 혈관각화종; 다한증; 폐 변화; 림프부종; 또는 뇌 MRI 변화 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 신장 파라미터는 eGFRCKD-EPI; 크레아티닌 수준; 요단백질 수준; 또는 검출 가능한 요단백질 발생률 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 심장 파라미터는 좌심실 질량 지수(LVMi) 또는 좌심실 비대의 발생률 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 파브리 질병에 대한 상이한 치료 요법으로 치료를 받은 환자 집단에서 하나 이상의 파라미터를 평가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 환자 집단에서 환자 연령을 평가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 환자 집단에서 환자 유전자형을 평가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 환자 집단에서 환자 성별을 평가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제41항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법은 효소 대체 치료법(ERT)를 포함하는, 방법.
- 제41항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법은 기질 감소 치료법을 포함하는, 방법.
- 제41항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법은 유전자 치료법을 포함하는, 방법.
- 제41항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법은 약리학적 샤페론 치료법을 포함하는, 방법.
- 제52항에 있어서, 약리학적 샤페론 치료법은 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 포함하는, 방법.
- 제53항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 격일로 투여되는, 방법.
- 제54항에 있어서, 유효량은 약 100 mg 내지 약 150 mg의 자유 염기 등가물(FBE)인, 방법.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, ERT로 치료를 받은 환자 집단에서 하나 이상의 파라미터를 평가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제41항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 파라미터는 적어도 1년의 기간 동안 평가되는, 방법.
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