JP2010513257A - 免疫調節剤としての8−オキソアデニン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C2−C5アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、またはC6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリールまたはC3−C8シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C5アルコキシカルボニル、アミノ(NH2)および(ジ)−C1−C6アルキルアミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
Y1は単結合またはC1−C6アルキレンであり;
X1は単結合または酸素または硫黄原子またはスルホニル(SO2)またはNR3であり;
Z1はC2−C6アルキレンまたはC3−C8シクロアルキレン基であり、その各々は、所望により少なくとも1個のヒドロキシルで置換されていてよく;
X2はNR4、CONR4、NR4CO、SO2NR4、NR4CONR5またはNR5CONR4、SO2、CO、NR5CSNR5であり;
Y2は単結合またはC1−C6アルキレンであり;
nは整数0、1または2であり;
各R2基は、独立してハロゲン、シアノ、S(O)mR9、OR10、SO2NR10R11、CONR10R11、NR7R8、NR10SO2R9、NR10CO2R9、NR10COR9、C6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール基、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、後6者は、所望によりハロゲン、シアノ、S(O)mR12、OR13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR7R8、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C1−C6アルキルまたはC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R3は水素またはC1−C6アルキルであり;
R4は水素または、環基OまたはNR6を含む3−8員飽和ヘテロ環式環であるか;
またはR4は所望によりNR7R8またはR6から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
R5は水素またはC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびNR7R8から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
(i) C6−C10アリールまたはC5−C10ヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシル、S(O)mR12、OR13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR13R14、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C1−C6アルキルおよびC1−C3ハロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
(ii) C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、C3−C8シクロアルキル、OR15、S(O)pR16、CO2R16、NR17R18、CONR17R18、NR17COR16、SO2NR17R18、NR17SO2R16および上記(i)において定義の基から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R7、R8、R13、R14、R15、R19、R20、R22、R23、R24およびR25は、各々独立して水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであるか;
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい3−8員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR21、S(O)qR21、NR22R23、C1−C6アルキルおよびC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R9、R16およびR21は、各々独立してC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルおよびNR19R20から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R10は水素またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR21、S(O)qR21、NR22R23およびC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そして
R11は水素またはC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびNR24R25から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいか、または
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも1個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む3−8員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR21、S(O)qR21、NR22R23、C1−C6アルキルおよびC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R12はC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R17およびR18は各々R10およびR11について定義の通りであり;
m、pおよびqは、各々独立して0、1または2の整数であり;そして
Aは単環式もしくは二環式C6−C10アリールまたは1−3ヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式C5−C12ヘテロアリール基である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
好ましくはY1はC1−C6アルキレン、より好ましくはC4アルキレンである。
好ましくはX1は酸素である。
好ましくはZ1はC2−C6アルキレン、より好ましくは(CH2)3である。
好ましくはY2はC1−C6アルキレン、より好ましくはCH2基である。
好ましくはAはフェニルである。
好ましくはR2は水素またはC1−C6アルコキシである。
6−アミノ−9−{3−[ベンジル(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−2−ブトキシ−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(4−イソプロポキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(4−メトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3,4−ジメトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(4−モルホリン−4−イルベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)(4−ピリミジン−2−イルベンジル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[[4−(メチルチオ)ベンジル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−(3−{(3−モルホリン−4−イルプロピル)[(2−オキソ−2H−クロメン−6−イル)メチル]アミノ}プロピル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−(3−{(3−モルホリン−4−イルプロピル)[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)メチル]アミノ}プロピル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)(4−プロポキシベンジル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3,5−ジメトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(2,4−ジメトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
(4−{[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセトニトリル
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)(4−ピロリジン−1−イルベンジル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−(3−{(3−モルホリン−4−イルプロピル)[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]アミノ}プロピル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[[4−(メチルスルホニル)ベンジル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
4−{[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]メチル}−N−(tert−ブチル)ベンゼンスルホンアミド
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−9−(3−{ベンジル[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)−2−ブトキシ−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−9−{3−[ベンジル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]プロピル}−2−ブトキシ−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
(a) 式
の化合物と、式
の化合物を、適当な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)の存在下で反応させるか;または
の化合物を、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)の存在下で反応させる
ことを含む、方法を提供する。
1. 呼吸器:次のものを含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、間欠性および永続性両方の、および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス性感染;
(i) 内科的腫瘍学において使用される、他の抗増殖性/抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド(temozolamide)およびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えばゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア);抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸***阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドおよびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドおよびポロキナーゼ阻害剤);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(i) 内科的腫瘍学において使用される、抗増殖/抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸***阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
ヒトTLR7アッセイ
組み換えヒトTLR7を、すでにpNiFty2−SEAPレポータープラスミドを安定に発現するHEK293細胞株に安定に発現させた;レポーター遺伝子の統合は、抗生物質ゼオシンでの選択により維持した。ヒトTLR7の最も一般的な変異配列(EMBL配列AF240467により示される)を、哺乳動物細胞発現ベクターpUNOにクローン化し、このレポーター細胞系にトランスフェクトした。安定な発現をするトランスフェクタントを抗生物質ブラスチシジンを使用して選択した。このレポーター細胞系において、選択したアルカリホスファターゼ(SEAP)の発現を、近位ELAM−1プロモーターと組み合わせた5つのNFkB部位を含むNFkB/ELAM−1複合性プロモーターにより制御する。TLRシグナル伝達はNFkBの転座を導き、プロモーターの活性化はSEAP遺伝子の発現をもたらす。TLR7特異的活性化は、細胞の0.1%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)存在下で、37℃での標準化合物との一夜インキュベーション後に産生されたSEAPのレベルの測定により評価した。化合物による濃度依存的SEAP生成誘発を、化合物がSEAP放出を誘発する最小有効濃度の対数(pMEC)として示した。
特記しない限り有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させた。RPHPLCは、アセトニトリルと、水性酢酸アンモニウム、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のいずれかを、緩衝剤として適宜使用する、Waters Symmetry C8、XterraまたはPhenomenex Geminiカラムを使用した逆相分取HPLCを意味する。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルで行った。SCXでの処理は、混合物をSCX上に吸着させ、適当な溶媒、例えばメタノールまたはアセトニトリルで溶出し、次いで遊離塩基生成物が水性アンモニア/メタノールで溶出することを意味する。
6−アミノ−9−{3−[ベンジル(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−2−ブトキシ−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(55g)をメタノール中7N−水性アンモニア(500ml)に溶解し、100℃で密閉フラスコ中6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、一夜静置した。濾過により副題化合物を得た。収量40g。
1H NMR δ (CDCl3)8.02(1H, s), 5.94(2H, brs), 5.71(1H, dd), 4.15-4.22(1H, m), 3.75-3.82(1H, m), 1.27-2.12(6H, m)。
工程(i)からの生成物(40g)を19%(w/w)−ナトリウムブトキシドのブタノール溶液(250ml)に溶解した。反応混合物を、還流下6時間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。副題化合物をジエチルエーテル/イソヘキサン(1/1、300ml)から結晶化させ、濾過により得た。収量19g。
1H NMR δ (CDCl3)7.87(1H, s), 5.56-5.68(3H, m), 4.31-4.35(2H, t), 4.14-4.17(1H, m), 3.76-3.80(1H, m), 1.49-2.08(10H, m), 0.98(3H, t)。
工程(ii)からの生成物(30g)を乾燥ジクロロメタン(200ml)に溶解した。溶液を室温で撹拌しながら、N−ブロモスクシンアミド(27g)を少しずつ添加した。混合物を、環境温度で一夜撹拌した。20%(w/v)−硫酸ナトリウム(200ml)を添加し、分離した水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。真空で濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液をシリカゲルを通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびイソヘキサン(1/1、200ml)でトリチュレートし、次いで濾過して、副題化合物(26g)を得た。濾液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソヘキサン)で精製して、さらに2.5gの生成物を得た。固体を合わせて、副題化合物を黄色固体として得た。収量28.5g。mp 148−50℃。
1H NMR δ (CDCl3)5.59-5.64(3H, m), 4.32(2H, m), 4.17(1H, m), 3.74(1H, m), 3.08(1H, m), 2.13(1H, d), 1.48-1.83(8H, m), 0.98(3H, t)。
ナトリウム(3.7g)を、無水メタノール(400ml)に窒素雰囲気下添加した。この溶液に、工程(iii)からの生成物(28.5g)を添加し、混合物を65℃で9時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、500mlの水を添加した。水性相を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させた。副題化合物をジエチルエーテルからの結晶化後に得た。収量14.2g。
1H NMR δ (CDCl3)5.51(1H, dd), 5.28(2H, brs), 4.29(2H, t), 4.11-4.14(4H, m), 3.70(1H, m), 2.76-2.80(1H, m), 2.05(1H, d), 1.47-1.81(8H, m), 0.97(3H, t)。
工程(iv)からの生成物(24g)を無水メタノール(300ml)に溶解し、30mlのトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を環境温度で3日間撹拌し、真空で濃縮した。副題化合物をメタノール/酢酸エチルでのトリチュレーション後、白色結晶性固体として得た。収量21g。
1H NMR δ (CD3OD)4.48(2H, t), 4.15(3H, s), 1.80(2H, quintet), 1.50(2H, sextet), 0.99(3H, t)。
工程(v)の生成物(20g)を、10分間にわたり、急速に撹拌している炭酸カリウム(40g)および1,3−ジブロモプロパン(34ml)のN,N−ジメチルホルムアミド(250ml)中の混合物に環境温度で添加し、混合物を1.5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた。混合物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量16g。
1H NMR δ (CDCl3)5.19(2H, s), 4.28(2H, J = 6.7 Hz, t), 4.12(3H, s), 4.09(2H, J = 9.4 Hz, t), 3.37(2H, J = 13.3Hz, t), 2.39-2.30(2H, m), 1.81-1.72(2H, m), 1.55-1.43(2H, m), 0.96(3H, J = 11.4 Hz, t)。
工程(vi)の生成物(35.8g)をメタノール(400ml)に溶解し、ジオキサン中4M 塩化水素(100ml)で処置した。混合物を環境温度で6時間撹拌し、真空で濃縮した。ジクロロメタン(500ml)を添加し、真空で濃縮し、それにより泡状物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。収量38g。
1H NMR δ (DMSO-d6)10.60(1H, s), 4.45(2H, m), 3.84(2H, m), 3.65(2H, m), 2.19(2H, m), 1.66-1.73(2H, m), 1.36-1.47(2H, m), 0.96(3H, m)。
工程(vii)の生成物(4g)をアセトニトリル(40ml)に懸濁し、4−(3−アミノプロピル)モルホリン(15ml)を添加した。混合物を還流下14時間撹拌し、次いで混合物を減圧下蒸発させた。残渣をRPHPLCで精製した。収量3.59g。
MS:APCI(+ve):408(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−プロピル]−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン(0.1g)、ベンズアルデヒド(0.03125g、0.03005ml)をNMP(1.5mL)中で合わせ、RTで15分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.078g)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、RPHPLCで精製して、表題化合物(0.068g)を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.31-1.42(2H, m), 1.44-1.54(2H, m), 1.56-1.67(2H, m), 1.77-1.88(2H, m), 2.14-2.30(6H, m), 2.32-2.44(4H, m), 3.43-3.52(6H, m), 3.64-3.72(2H, m), 4.06-4.17(2H, m), 6.37(2H, s), 7.17-7.29(5H, m), 9.80(1H, s)
MS:APCI(+ve):498(M+H)
実施例2
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(4−イソプロポキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):556(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(4−メトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):528(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):556(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3,4−ジメトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):558(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(4−モルホリン−4−イルベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):583(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)(4−ピリミジン−2−イルベンジル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):576(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[[4−(メチルチオ)ベンジル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):544(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−(3−{(3−モルホリン−4−イルプロピル)[(2−オキソ−2H−クロメン−6−イル)メチル]アミノ}プロピル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):566(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−(3−{(3−モルホリン−4−イルプロピル)[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)メチル]アミノ}プロピル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):571(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)(4−プロポキシベンジル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):556(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3,5−ジメトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):558(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(2,4−ジメトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):558(M+H)
(4−{[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセトニトリル
MS:APCI(+ve):553(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)(4−ピロリジン−1−イルベンジル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):567(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−(3−{(3−モルホリン−4−イルプロピル)[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]アミノ}プロピル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):565(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[[4−(メチルスルホニル)ベンジル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1H NMR δ (DMSO-d6)0.82-0.98(3H, m), 1.27-1.43(2H, m), 1.43-1.55(2H, m), 1.56-1.68(2H, m), 1.79-1.91(2H, m), 2.13-2.30(6H, m), 2.33-2.42(4H, m), 3.18(4H, s), 3.41-3.54(2H, m), 3.61(2H, s), 3.66-3.79(2H, m), 4.12(2H, t), 6.38(2H, s), 7.57(2H, d), 7.83(2H, d), 8.14(1H, s), 9.82(1H, s)
MS:APCI(+ve):576(M+H)
4−{[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]メチル}−N−(tert−ブチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR δ (DMSO-d6)0.89(3H, t), 1.06(9H, s), 1.32-1.43(2H, m), 1.40-1.51(2H, m), 1.54-1.69(2H, m), 1.76-1.91(2H, m), 2.11-2.24(6H, m), 2.25-2.40(4H, m), 3.42-3.50(4H, m), 3.57(2H, s), 3.64-3.78(2H, m), 4.12(2H, t), 6.38(2H, s), 7.39-7.53(3H, m), 7.74(2H, d), 8.15(1H, s)
MS:APCI(+ve):633(M+H)
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
MS:APCI(+ve):528(M+H)
6−アミノ−9−(3−{ベンジル[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)−2−ブトキシ−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
実施例1工程(v)の生成物(50g)を、10分間にわたり、急速に撹拌している炭酸カリウム(60g)および1−ブロモ−3−クロロプロパン(21ml)のジメチルホルムアミド(400ml)中の混合物に環境温度で少しずつ添加し、混合物を3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をアセトニトリルから再結晶した。収量29.83g。
MS:ESI(+ve):314
工程(i)の生成物(29.8g)をメタノール(60ml)に溶解し、ジオキサン中4M 塩化水素(60ml)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、0℃に冷却し、3.5%水性アンモニア溶液で中和した。固体を濾取し、水、次いでメタノールで洗浄し、乾燥させた。収量27.2g。
1H NMR δ (DMSO-d6)9.88(1H, s), 6.41(2H,s), 4.15(2H, t), 3.80(2H, t), 3.65(2H, t), 2.14-2.07(2H, m), 1.68-1.61(2H, m), 1.43-1.34(2H, m), 0.92(3H, t)。
工程(ii)の生成物(16g)、DMSO(16ml)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(120ml)を80℃で4時間加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をアセトニトリルと共沸させ、次いで、アセトニトリル(250ml)中、30分間還流し、次いで、0℃で1時間冷却した。固体を濾取し、乾燥させた。収量15.32g。
1H NMR δ (DMSO-d6)10.60(1H, brs), 6.68(2H, s), 4.15(2H, t), 3.74(2H, t), 2.96(2H, t), 2.97(2H, t), 2.54-2.51(2H, m), 2.22(6H, s), 2.02 - 1.95(2H, m), 1.68-1.61(2H, m), 1.44-1.35(2H, m), 0.92(3H, t)。
MS:ESI(+ve):352
工程(iii)からの生成物(0.1g)およびベンズアルデヒド(0.0362g、0.0347ml)をNMP(4mL)中で合わせ、RTで15分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.0904g)を添加した。反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、RP−prep−HPLC 75:05 NH3:アセトニトリルで15分間にわたり精製して、表題化合物(0.068g)を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.31-1.42(2H, m), 1.54-1.65(2H, m), 1.77-1.88(2H, m), 2.04(6H, s), 2.21-2.28(2H, m), 2.39-2.47(4H, m), 3.53(2H, s), 3.64-3.72(2H, m), 4.12(2H, t), 6.40(2H, s), 7.15-7.25(1H, m), 7.28(4H, s)
MS:APCI(+ve):442(M+H)
6−アミノ−9−{3−[ベンジル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]プロピル}−2−ブトキシ−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1H NMR δ (DMSO-d6)0.83-0.98(3H, m), 1.30-1.54(4H, m), 1.54-1.67(3H, m), 1.67-1.80(3H, m), 2.09(4H, s), 2.31-2.47(4H, m), 2.70-2.80(2H, m), 3.55(2H, s), 3.59-3.69(2H, m), 4.12(2H, t), 6.36(2H, s), 7.12-7.33(5H, m), 9.78(1H, s)
MS:APCI(+ve):468(M+H)
Claims (20)
- 式(I):
R1は水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C2−C5アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、またはC6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリールまたはC3−C8シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C5アルコキシカルボニル、アミノ(NH2)および(ジ)−C1−C6アルキルアミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
Y1は単結合またはC1−C6アルキレンであり;
X1は単結合または酸素または硫黄原子またはスルホニル(SO2)またはNR3であり;
Z1はC2−C6アルキレンまたはC3−C8シクロアルキレン基であり、その各々は、所望により少なくとも1個のヒドロキシルで置換されていてよく;
X2はNR4、CONR4、NR4CO、SO2NR4、NR4CONR5またはNR5CONR4、SO2、CO、NR5CSNR5であり;
Y2は単結合またはC1−C6アルキレンであり;
nは整数0、1または2であり;
各R2基は、独立してハロゲン、シアノ、S(O)mR9、OR10、SO2NR10R11、CONR10R11、NR7R8、NR10SO2R9、NR10CO2R9、NR10COR9、C6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール基、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、後6者は、所望によりハロゲン、シアノ、S(O)mR12、OR13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR7R8、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C1−C6アルキルまたはC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R3は水素またはC1−C6アルキルであり;
R4は水素または環基OまたはNR6を含む3−8員飽和ヘテロ環式環であるか;
またはR4は所望によりNR7R8またはR6から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
R5は水素またはC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびNR7R8から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R6は水素、CO2R9、SO2R9、COR9、SO2NR10R11、CONR10R11、環基NR9を含む3−8員飽和ヘテロ環式環であるか;または
(i) C6−C10アリールまたはC5−C10ヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシル、S(O)mR12、OR13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR13R14、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C1−C6アルキルおよびC1−C3ハロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
(ii) C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、C3−C8シクロアルキル、OR15、S(O)pR16、CO2R16、NR17R18、CONR17R18、NR17COR16、SO2NR17R18、NR17SO2R16および上記(i)において定義の基から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R7、R8、R13、R14、R15、R19、R20、R22、R23、R24およびR25は、各々独立して水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであるか;
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい3−8員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR21、S(O)qR21、NR22R23、C1−C6アルキルおよびC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R9、R16およびR21は、各々独立してC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルおよびNR19R20から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R10は水素またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR21、S(O)qR21、NR22R23およびC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そして
R11は水素またはC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびNR24R25から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいか、または
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも1個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む3−8員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR21、S(O)qR21、NR22R23、C1−C6アルキルおよびC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R12はC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R17およびR18は各々R10およびR11について定義の通りであり;
m、pおよびqは、各々独立して0、1または2の整数であり;そして
Aは単環式もしくは二環式C6−C10アリールまたは1−3ヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式C5−C12ヘテロアリール基である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - X1が酸素である、請求項1記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1記載の化合物。
- Y1がC1−C6アルキレンである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- Z1がC2−C6アルキレンである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- X2がN−R4である、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- Y2がC1−C6アルキレンである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- Aがフェニルである、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- 次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
6−アミノ−9−{3−[ベンジル(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−2−ブトキシ−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(4−イソプロポキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(4−メトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3,4−ジメトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(4−モルホリン−4−イルベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)(4−ピリミジン−2−イルベンジル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[[4−(メチルチオ)ベンジル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−(3−{(3−モルホリン−4−イルプロピル)[(2−オキソ−2H−クロメン−6−イル)メチル]アミノ}プロピル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−(3−{(3−モルホリン−4−イルプロピル)[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)メチル]アミノ}プロピル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)(4−プロポキシベンジル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3,5−ジメトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(2,4−ジメトキシベンジル)(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
(4−{[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセトニトリル
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)(4−ピロリジン−1−イルベンジル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−(3−{(3−モルホリン−4−イルプロピル)[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]アミノ}プロピル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[[4−(メチルスルホニル)ベンジル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
4−{[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]メチル}−N−(tert−ブチル)ベンゼンスルホンアミド
6−アミノ−2−ブトキシ−9−{3−[[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−9−(3−{ベンジル[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)−2−ブトキシ−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
6−アミノ−9−{3−[ベンジル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]プロピル}−2−ブトキシ−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - X2がNR4である式(I)の化合物の製造方法であって、
(a) 式
の化合物と、式
の化合物を、適当な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)の存在下で反応させるか;または
(b) 上記(a)で定義の式(II)の化合物と、式
所望によりその後次の一つ以上を行う:
・得られた化合物を本発明の別の化合物に変換し
・任意の保護基を除去し
・本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。 - 請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項9に記載の医薬組成物の製造方法。
- 治療に使用するための、請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
- TLR7活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
- アレルギー性またはウイルス性疾患または癌の処置用医薬の製造における、請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
- 喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染および皮膚病の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
- TLR7活性の調節が有益である、疾患または状態を処置する、またはリスクを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
- アレルギー性またはウイルス性疾患または癌を処置する、またはリスクを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
- 閉塞性気道疾患または状態を処置する、またはリスクを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
- 請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物である第一成分、および:
− ホスホジエステラーゼ阻害剤
− β2アドレナリン受容体アゴニスト;
− ケモカイン受容体機能モジュレーター;
− キナーゼ機能阻害剤;
− プロテアーゼ阻害剤
− グルココルチコイド;
− 抗コリン剤;
− 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される第二活性成分を含む、2種以上の活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
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